他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明の開示の技術分野の当業者により共通して理解されている意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版、1994年);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988年); The Glossary of Genetics、第5版、R. Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年);およびHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)。本明細書で使用される場合、他に特定されていない限り、以下の用語はこれらに帰属する以下の意味を有する。
本開示では、「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」「含有する」および「有する」などは、米国特許法においてこれらに帰属する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含めた(including)」などを意味することができる。「~から本質的になっている」または「~から本質的になる」は同様に米国特許法に帰属する意味を有し、用語は制限がなく、列挙されたものより多くの存在が可能となるが、ただし、これは列挙されたものの基本的または新規の特徴が、列挙されたものより多くの存在により変わらない場合に限るものとし、従来の技術の実施形態は含まれない。
具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「または」という用語は包括的であると理解される。具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「a」、「an」、および「the」という用語は単数または複数であると理解される。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルC(O)NH-で表すことができる。
「アルコキシ」という用語は、1個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびtert-ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の1個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、1つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない1個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、1~約20個の炭素原子、好ましくは1~約10個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。C1~C6直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」(または「低級アルキル」)という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の1個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル,ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネートおよびホスフィネートを含む)、スルホニル(スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む)およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む)、-CF3、および-CNなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、および-CNなどでさらに置換され得る。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の1個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、1個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない1個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は5~7員環、より好ましくは6員環である。「アリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも1つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
「炭素環」という用語は、5~7員の単環式環および8~12員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、1、2、もしくは3個、または3個より多い原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と2個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5-シクロオクタジエン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インデンおよびビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の1つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、3~約10個の炭素原子、より典型的には3~8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、1、2、もしくは3個、または3個より多い原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と2個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル-O-であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環-O-ヘテロ環およびアリール-O-ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル-O-アルキルで表すことができる。
「ヘタラルキル(hetaralkyl)」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール(hetaryl)基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖(2個のヘテロ原子が隣接することはない)を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは5~7員環、より好ましくは5~6員環を含み、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1~4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは3~10員環、より好ましくは3~7員環を指し、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1~4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、=Oまたは=S置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも1つの炭素-水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、2-ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル(連結する炭素上に=O置換基を有する)およびエトキシ(炭素ではなく、酸素を介して連結している)などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に10個以下、好ましくは6個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、10個以下、好ましくは6個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか(例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで(この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない))にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、2つ以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリル)を指し、この場合、2個以上の原子が2つの隣接する環に共通している(例えば、この環は「縮合環」である)。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に3~10個、好ましくは5~7個の原子を含有する。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の1個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して1つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および/またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「保護基」という用語は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第3版、1999年、John Wiley & Sons、NYおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、1~8巻、1971~1996頁、John Wiley & Sons、NYに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、およびニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化(エステル化)またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPS基)、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は1種のエナンチオマーで富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約30%より高いee、約40%より高いee、約50%より高いee、約60%より高いee、約70%より高いee、約80%より高いee、約90%より高いee、または約95%もしくはそれより高いeeさえ有してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約30%より高いde、約40%より高いde、約50%より高いde、約60%より高いde、約70%より高いde、約80%より高いde、約90%より高いde、または約95%もしくはそれより高いdeさえ有してもよい。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物(例えば、式(I)のもの)の主に1種のエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約60モルパーセントの1種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約75、約90、もしくは約95モルパーセントの、または約99モルパーセントもの1種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、1種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、問題になっている物質が約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が約98グラムの第1のエナンチオマーおよび約2グラムの第2のエナンチオマーを含有する場合、これは、約98モルパーセントの第1のエナンチオマーおよびほんの約2%の第2のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物(例えば、式(I)のもの)の主に1種のジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約60モルパーセントの1種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約75、約90、約95、または約99モルパーセントもの1種のジアステレオマーを含むことができる。
投与が想定されている「対象」という用語は、これらに限定されないが、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象(例えば、乳児、幼児、青年)もしくは成人対象(例えば、若年成人、中年成人または高齢成人))および/または他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル);商業用途で飼育される哺乳動物を含む哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/もしくはイヌなど;ならびに/または、商業用途で飼育される鳥を含む鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および/もしくはシチメンチョウなどが挙げられる。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的および/または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、1種または複数種の開示組成物の対象への投与を含む。望ましくない状態(例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態)の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的(すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する)であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的(すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する)である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤(例えば、式(I)の化合物)へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、1つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート)は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式(I)の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、がんの少なくとも1つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
処置の方法に対する「応答」として、中でも、陰性症状の低減または回復、疾患またはその症状の進行の低減、有益な症状または臨床成績の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療を挙げることができる。
特定の実施形態では、XはOである。特定の実施形態では、YはOである。特定の実施形態では、Yを保有する置換基はR-立体配置にある。他の実施形態では、Yを保有する置換基はS-立体配置にある。特定の実施形態では、ZはOである。他の実施形態では、ZはNHである。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか(例えば、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物など)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。
細胞においてCD73を阻害する方法であって、細胞を、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩などと接触させることを含む方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、細胞を接触させることは、それを必要とする対象において生じ、これによってアデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する。
アデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する方法であって、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含む方法もまた本明細書で開示されている。
アデノシンは様々な免疫細胞に作用して免疫抑制を誘発し、アデノシンレベルを増強するエクトヌクレオチダーゼの免疫抑制効果はまた、寄生生物、真菌、細菌、およびウイルスによる哺乳動物細胞の感染症の増強を伴う。免疫抑制効果とは別に、アデノシンはまた心血管系(血管拡張剤および心抑制剤として)、中枢神経系(CNS)(鎮静、抗不安および抗てんかん効果を誘発する)、呼吸器系(気管支収縮を誘発する)、腎臓(二相性作用を有する;低濃度で血管収縮を誘発し、高用量で血管拡張を誘発する)、脂肪細胞(脂肪分解を阻害する)、および血小板(抗凝集剤として)をモジュレートする役割を有する。さらに、アデノシンはまた様々な組織において線維症(過剰なマトリックス産生)を促進する。したがって、CD73を標的とする改善された処置は、がんに加えて、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害(例えば、炎症性腸運動障害)、神経系、神経変性およびCNSの障害および疾患(例えば、うつ病、パーキンソン病)、ならびに睡眠障害を含めた広範囲な状態を処置するための療法を提供する。
一部の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、脳の虚血性疾患、がん、心臓の虚血性疾患、うつ病、線維症、免疫障害、炎症性障害(例えば、炎症性腸運動障害)、神経系の障害または疾患、神経変性障害または疾患(例えば、パーキンソン病)、CNS障害および疾患、ならびに睡眠障害から選択される。
本明細書中に記載されている方法は、膀胱がん、骨がん、脳がん(神経膠芽細胞腫を含む)、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん(腎細胞腺癌を含む)、白血病、肝がん、肺がん(非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および粘膜表皮性肺癌を含む)、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん(卵巣腺癌を含む)、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫、および胸腺癌である。
一部の実施形態では、対象は、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択されるがんを有する。特定の実施形態では、対象は、乳がん、結腸がん、線維肉腫、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択されるがんを有する。他の実施形態では、対象は、脳がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、および卵巣がんから選択されるがんを有する。さらに他の実施形態では、対象は乳がんを有する。一部の実施形態では、乳がんは乳房腺癌である。特定の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。
特定の実施形態では、がんを処置または予防するための方法は、1つまたは複数の応答、例えば、アポトーシスの増加、腫瘍成長の阻害、腫瘍転移の減少、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の減少、新血管新生の低減、腫瘍移動の阻害、腫瘍退縮、および対象の生存の増加などにより実証することができる。
特定の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、CD73活性により媒介される疾患または障害である。一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などは、CD73の阻害剤として有用である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている方法は、CD73の阻害剤を使用して心血管疾患を処置または予防する。CD73をコードしている突然変異体遺伝子は下肢動脈および小さな関節包の大規模な石灰化をもたらし、これは、心血管疾患のより高い危険性を伴う(Hilaireら、N. Engl. J. Med.、364巻(5号):432~442頁、2011年)。
一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、CD73の阻害剤を使用してがんを処置または予防する。CD73小分子干渉RNAおよび抗CD73モノクローナル抗体は、がんの処置または予防において顕著な効果を示した(Antonioliら、Nat. Rev. Cancer、13巻:842~857頁、2013年)。密接な相関関係が、CD73発現と、がん細胞が細胞外マトリクス(ECM)に移動、侵入、および接着する能力との間に存在する(Antonioli、2013年;Antonioliら、Trends Cancer、2巻(2号):95~109頁、2016年)。
一部の実施形態では、CD73の阻害剤によるがんの処置または予防は、腫瘍特異的T細胞の活性化、クローンの増大、およびホーミングから選択される1つまたは複数の応答により実証することができる(Antonioli、2016年)。他の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、エフェクターTリンパ球(例えば、細胞溶解性エフェクターTリンパ球)の数を増加させる。
一部の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、CD39阻害剤を1種または複数種の他の化学療法剤(単数または複数)と共投与することを含むことができる。一実施形態では、CD73阻害剤は、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などである。他の化学療法剤は、全体的な免疫系活性の増加により(より低いT-調節機能およびより高いT-エフェクター機能など)、他の抗体および療法の効果を増強するCD73特異的モノクローナル抗体を含むことができる(Antonioli、2016年)。
特定の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、本発明の化合物を、1種または複数種の他の化学療法剤(単数または複数)と共投与することを含むことができる。
本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、1-アミノ-4-フェニルアミノ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート(アシッドブルー25)、1-アミノ-4-[4-ヒドロキシフェニル-アミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-アミノフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[1-ナフチルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-フルオロ-2-カルボキシフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[2-アントラセニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、ABT-263、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、APCP、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメットゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β-メチレン-ADP(AOPCP)、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、GSK1120212、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK-2206、ムタマイシン、N-(4-スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、NF279、NF449、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド(pemexetred)、ペントスタチン、ペリホシン、PF-04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、PPADS、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー2、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、ABT-263、デキサメタゾン、5-フルオロウラシル、PF-04691502、ロミデプシン、およびボリノスタット(SAHA)が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、1-アミノ-4-フェニルアミノ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート(アシッドブルー25)、1-アミノ-4-[4-ヒドロキシフェニル-アミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-アミノフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[1-ナフチルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-フルオロ-2-カルボキシフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[2-アントラセニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、APCP、β-メチレン-ADP(AOPCP)、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、N-(4-スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、NF279、NF449、PPADS、ケルセチン、反応性ブルー2、ロロフィリン 2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、CD39阻害剤を含む。CD39またはエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(E-NTPDase1またはENTPD1)は、細胞外アデノシン三リン酸(ATP)および/またはADP(アデノシン二リン酸)のアデノシン一リン酸(AMP)への変換を触媒する膜結合酵素である。一実施形態では、CD39阻害剤はポリオキソメタレート-1(POM-1)である。
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、公知のCD73阻害剤を含む。一部の実施形態では、CD73阻害剤はアントラキノン誘導体である(Baqiら、J. Med. Chem.、53巻(5号):2076~2086頁、2010年、本明細書中に参照により組み込まれている)。他の実施形態では、CD73阻害剤はスルホン酸誘導体である(Razaら、Med. Chem.、8巻:1133~1139頁、2012年、本明細書中に参照により組み込まれている)。さらに他の実施形態では、CD73阻害剤は、1-アミノ-4-フェニルアミノ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート(アシッドブルー25)、1-アミノ-4-[4-ヒドロキシフェニル-アミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-アミノフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[1-ナフチルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-フルオロ-2-カルボキシフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[2-アントラセニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、N-(4-スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、APCP、β-メチレン-ADP(AOPCP)、PPADS、NF279、NF449、ケルセチン、反応性ブルー2、およびスマリンから選択される(Baqi、2010年;Raza、2012年)。
特定の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などを、第2のCD73阻害剤またはCD39阻害剤と併用することは、がんおよびアデノシンにより媒介される他の疾患または障害の処置において相乗効果を有し得る。任意の理論に拘束されることを望むことなく、CD39およびCD73は多くの場合異なる細胞型上にあるので、この相乗を観察することができる。低酸素の腫瘍微小環境はまた、より高いレベルのCD39およびCD73を誘発する。
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、アデノシン受容体阻害剤を含む。他の実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、ロロフィリン、トナポフィリン、ATL-444、イストラデフィリン、MSX-3、プレラデナント、SCH-58,261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、VER-6623、VER-6947、VER-7835、ビパデナント、およびZM-241,385から選択される。一部の実施形態では、このサブタイプとして、A2A受容体を標的とするアデノシン受容体阻害剤は、主に大部分の免疫細胞において発現する。
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ヌクレオシドベースの薬物を含む。特定の実施形態では、ヌクレオシドベースの薬物は、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびクラドリビンから選択される。
さらなる実施形態では、併用療法は、アントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などを含む。他の実施形態では、併用療法は、ドキソルビシンと共投与される本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などを含む。抗CD73抗体およびドキソルビシンとの併用処置は、顕著な化学療法効果を実証している(Youngら、Cancer Discov.、4巻(8号):1~10頁、2014年、本明細書中に参照により組み込まれている)。
特定の実施形態では、本発明の共同療法は、他の種類の化学療法剤、例えば、イムノオンコロジー薬剤などを共投与することを含む。がん細胞は、多くの場合、免疫系により認識することができる特定の細胞表面抗原を有する。したがって、イムノオンコロジー薬剤は、がん細胞抗原に選択的に結合し、細胞死をもたらすことができる。他のイムノオンコロジー薬剤(例えば、モノクロナール抗体)は、天然の免疫応答の腫瘍媒介性阻害を抑制するか、またはさもなければ免疫応答を活性化することができ、したがって、免疫系による腫瘍の認識を促進する。例示的な抗体イムノオンコロジー薬剤として、これらに限定されないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、BMS-936559、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ(intelumumab)、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ(olatatumab)、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、およびトレメリムマブが挙げられる。一部の実施形態では、抗体イムノオンコロジー薬剤は、抗CD73モノクローナル抗体(mAb)、抗CD39 mAb、抗PD-1 mAb、および抗CTLA4 mAbから選択される。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、1種または複数種のイムノオンコロジー薬剤、例えば、上述された薬剤などの共投与を含む。
一部の実施形態では、併用療法は、抗PD-1療法および抗CTLA4療法と共投与される本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などを含む。抗CD73モノクローナル抗体(mAb)、抗PD-1 mAb、および抗CTLA4 mAbを用いた併用処置は、顕著な化学療法効果を示した(Young、2014年;Antonioli、2013年)。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がん処置の非化学的方法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、温熱切除と、集束超音波治療と、凍結療法と、またはこれらの任意の組合せと共投与することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種の他の本発明の化合物と共投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の薬剤など、例えば、上に特定された薬剤などと共投与することができる。特定の実施形態では、1種または複数種の追加の化学療法剤を本発明の化合物と共投与することは、相乗効果を提供する。特定の実施形態では、1種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することは、相加効果を提供する。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする対象を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。対象、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物(調製物)はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、対象の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、対象に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンを含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物(調製物)は、例えば、経口的に(例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤);口腔粘膜を通しての吸収(例えば、舌下);肛門で、直腸でまたは経膣的に(例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして);非経口的に(筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として);経鼻;腹腔内;皮下;経皮的に(例えば、皮膚に適用されるパッチとして);および局所的に(例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として)などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている対象、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、100パーセントのうち、約1パーセント~約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセント~約70パーセントの活性成分、最も好ましくは約10パーセント~約30パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、1つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として(不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用)および/または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形(カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など)を調製するために、活性成分は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および/または以下のうちのいずれかと混合する:(1)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;(3)保湿剤、例えば、グリセロールなど;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など;(10)錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど;ならびに(11)着色剤。カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて1つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分(単数または複数)を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の1種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、1種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、1種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第2005/0080056号、同第2005/0059744号、同第2005/0031697号および同第2005/004074号ならびに米国特許第6,583,124号(これらの内容は、本明細書に参考として援用される)に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与(例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、または埋込物を介した投与)である。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、1種または複数種の活性化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど)、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー(例えば、ポリラクチド-ポリグリコリドなど)中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、0.1~99.5%(より好ましくは、0.5~90%)の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー(ハイドロゲルを含む)を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のための埋込物を形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物(単数または複数)の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物(単数または複数)と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または物質、処置を受けている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、対象の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である(本明細書に参考として援用される、Isselbacherら(1996年)Harrison’s Principles of Internal Medicine、13版、1814~1882頁)。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な1日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な1日量は、必要に応じて単位剤形で、1日を通して適当な間隔で別々に投与される1、2、3、4、5、もしくは6個または6個より多い分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、1日2回または3回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、1日1回投与される。
特定の実施形態では、投薬は3+3設計に従う。従来の3+3設計は、毒性が用量と共に増加するという細胞障害性薬物に対する古典的な仮定を超えた用量-毒性曲線のモデリングを必要としない。この規則ベースの設計は、3人の患者のコホートと共に進行する。第1のコホートは、動物毒物学的データからの外挿に基づき安全であると考えられる開始用量で処置し、その後のコホートは、事前に固定された、増加する用量レベルで処置する。一部の実施形態では、式(I)の化合物の3つの用量は、経口的に約100mg~約1000mg、例えば、約200mg~約800mg、例えば、約400mg~約700mg、例えば、約100mg~約400mg、例えば、約500mg~約1000mg、さらに例えば、約500mg~約600mgの範囲である。投薬は、食物と一緒に摂取してもしなくても、1日3回、または食物と一緒に摂取した場合、1日2回であることができる。特定の実施形態では、式(I)の化合物の3つの用量は、1日2回の、約400mg~約800mg、例えば、約400mg~約700mg、例えば、約500mg~約800mg、さらに例えば、約500mg~約600mgの範囲である。特定の好ましい実施形態では、約600mgより高い用量は1日2回投薬される。
コホートの中の3人の患者のうちのいずれもが用量制限毒性を経験しなかった場合、別の3人の患者が、次により高い用量レベルで処置される。しかし、第1の3人の患者のうちの1人が用量制限毒性を経験した場合、もう3人の患者が同じ用量レベルで処置される。3~6人の患者のコホートの中の少なくとも2人の患者が用量制限毒性を経験する(すなわち、その用量レベルにおいて、用量制限毒性を有する患者の≧約33%)まで用量の段階的増大は継続する。治験II相に対して推奨される用量は、この有毒性用量レベルのほんの少し下の用量レベルとして慣例的に定義される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与(conjoint administration)」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第2の化合物が投与されるような(例えば、この2種の化合物は対象の体内で同時に有効であり、それは、2種の化合物の相乗効果を含み得る)、2種もしくは2種より多い異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに1時間以内、12時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、72時間以内、または1週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける対象は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物の、1種または複数種の追加の治療剤(例えば、1種または複数種の追加の化学療法剤)との共同投与は、本発明の化合物(例えば、式IまたはIaの化合物)または1種もしくは複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物および1種または複数種の追加の治療剤の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、L-アルギニン、ベネタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、L-リシン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ-トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
以下の一般的合成セクションで使用されているような化合物番号1~45は、本セクションの属構造のみを指し、本出願の他の箇所で開示された化合物には適用されない。本明細書で開示されている化合物は、以下の反応スキームで示されている方法によって作製することができる。
これらの化合物の調製に使用される出発材料および試薬は、Aldrich Chemical Co.、Bachemなどの業者から入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法により作製することができる。スキームは、本明細書で開示されている化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示にすぎず、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、本開示を参照したPOSITAに示唆されることになる。反応の出発材料および中間体および最終生成物は、所望する場合、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して単離および精製することができ、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
式1の化合物は、市販であるか、またはこれらは当技術分野で周知の方法により調製することができる。例えば、((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートおよび((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートは市販のものである。式1の化合物(式中、Ruはクロロまたはアミノ以外であり、Rvはクロロ以外である)は、PCT出願公開番号WO2015/164573およびWO2017/120508に記載されているような((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートから調製することができる。
Bocなどの適切なヒドロキシ保護基を用いた、化合物2の3’-ヒドロキシ基の保護、これに続く、THF中TBAFなどの当技術分野で周知の条件下でのシリル基の除去は、式4の化合物をもたらす。Rh2(OAc)4またはCuOAc2など触媒の存在下、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびTHFなどの適切な有機溶媒中での化合物4と式5のジアゾ試薬(式中、R9は非置換のアルキルまたはベンジルである)との反応は、式6の化合物(式中、R5は水素である)をもたらす。次いで、化合物6は酸性加水分解条件下でのBoc基の除去により式(I)の化合物に変換した後、例えば、LiOH水溶液またはNaOH水溶液などの塩基性加水分解反応条件下(R9がアルキルの場合)、またはPd/CもしくはPd(OH)2/Cを用いた水素化分解による(R9がベンジルの場合)R9基の除去することができる。
式(I)の化合物(式中、Hetはプリン以外である)は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。例えば、式(i)、(ii)、または(vii)の基である式(I)の化合物は、PCT出願公開番号WO2017/120508および上記スキーム1で開示された合成手順によりそれぞれ2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4,6-ジクロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンから調製することができる。
式1の化合物を、(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール(Secrist, John A., IIIら、Journal of Medicinal Chemistry、31巻(2号)、405~10頁;1988年およびAnderson, Bruce G.ら、Organic Process Research & Development、12巻(6号)、1229~1237頁;2008年により報告された手順に従い調製した)で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式(I)の化合物(式中、R1aはクロロであり、R1bおよびR2bは水素であり、R2aはヒドロキシであり、Hetは2-クロロ-9H-プリン-6-アミンである)を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Hetが2-クロロ-9H-プリン-6-アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
式1の化合物を、(2R,3S,4S,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール(Ren, Hangら、Beilstein Journal of Organic Chemistry、11巻、2509~2520頁;2015年、およびSchinazi, Raymond F.ら、Heterocyclic Communications、21巻(5号)、315~327頁;2015年により報告された手順に従い調製した)で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式(I)の化合物(式中、R1aはヒドロキシであり、R1bおよびR2bは水素であり、R2aはフルオロであり、Hetは2-クロロ-9H-プリン-6-アミンである)を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Hetが2-クロロ-9H-プリン-6-アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
式1の化合物を、((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(Schinazi, Raymond F.ら、Heterocyclic Communications、21巻(5号)、315~327頁;2015年およびSivets, Grigorii G.ら、Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids、28巻(5~7号)、519~536頁;2009年により報告された手順に従い調製した)で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式(I)の化合物(式中、R1bはフルオロであり、R1aおよびR2aは水素であり、R2bはフルオロであり、Hetは2-クロロ-9H-プリン-6-アミンである)を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Hetが2-クロロ-9H-プリン-6-アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
式1の化合物を、(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール(Franchetti, Palmarisaら、J. Med. Chem.、48巻(15号)、4983~4989頁、2005年により報告された手順に従い調製した)、または(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(Hulpia, Fabian ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、26巻(8号)、1970~1972頁;2016年により報告された手順に従い調製した)で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式(I)の化合物(式中、R1aおよびR2aはヒドロキシであり、R1bは水素であり、R2bはそれぞれメチルまたはエチニルであり、Hetは2-クロロ-9H-プリン-6-アミンである)を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Hetが2-クロロ-9H-プリン-6-アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
式1の化合物は市販のものであるか、またはこれらは当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、式7の化合物(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールは市販のものであるか、またはCaballero, Geradoら、Helvetica Chimica Acta、85巻(5号)、1284~1294頁;2002年およびLi, Nan-Shengら、J. Org. Chem.、74巻(5号)、2227~2230頁、2009年)に報告された手順に従い調製することができる。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-エチニル-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールは、Nadler, AndreおよびDiedrerichsen, Ulf.、European Journal of Organic Chemistry、9巻、1544~1549頁;2008年により報告された手順に従い調製することができる。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールは、Blatt, Lawrence M.ら、米国特許出願公開番号20150366888、およびCarroll, Steven S.ら、PCT国際出願公開番号WO2004000858により報告された手順に従い調製することができる。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-フラン-3-カルボニトリルは、Ohtawa, Masakiら、J. Med. Chem、50巻(9号)、2007~2009頁;2007年により報告された手順に従い調製することができる。
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オールは市販のものである。(2R,3R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートは、((2R,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)-4,4-ジフルオロ-5-ヨードテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートおよび2-クロロアデニンを、Vorbrueggen条件下[(i)(CH3Si)2NH、(NH4)2SO4またはMe3SiN=CMeOSiMe3、(ii)TMSOTf、還流]で、Vorbrueggen, Helmut & Ruh-Polenz、Carmen、Organic Reactions、55頁、2000年およびBeigelman, Leonidら、米国特許出願公開番号US2013/0165400により報告された手順に従い反応させた後、以下に記載されている、結果として生じた化合物(2R,3R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートのベンゾイル基を除去することにより調製することができる。
1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサンを用いた式12の化合物の4’,5’-ジオールの選択的保護、これに続く、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール、O-フェニルクロロチオホルメート、またはメチルクロロオキソ酢酸などの適切な試薬を用いた、結果として生じた化合物13の2’-OHのアシル化により、式14の化合物を得る。化合物14を式15の化合物(式中、R1bは2’-OHの脱酸素化を介して水素である)に変換する。Bu3SnHおよびAIBNの存在下、高温、例えば、トルエンの還流下で、14を加熱することによって、脱酸素化反応を行う。化合物15のアミノ基の保護、これに続くシリル保護基の除去により式16の化合物を得、次いでこれを、上記スキーム1に記載されている通り、式(I)の化合物に変換する。
式12の化合物、例えば、(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールなどは市販のものである。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールは、Blatt, Lawrence M.ら、米国特許出願公開番号20150366888、またはCarroll, Steven S.ら、PCT国際出願公開番号2004000858により報告された手順に従い調製することができ、(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシル-メチル)テトラヒドロ-フラン-3-カルボニトリルは、Ohtawa, Masakiら、J. Med. Chem、50巻(9号)、2007~2009頁;2007年により報告された手順に従い調製することができる。
TBDPSClなどのシリル保護基を用いた、化合物17の第一級アルコールの選択的保護、これに続く、上記スキーム3に記載されている通りの、結果として生じた化合物18の3’-OHのアシル化および除去により、式20の化合物を得る。Boc2Oを用いた化合物20の処置、これに続くシリル基の除去により、式21の化合物を得、次いでこれを、上記スキーム1に記載されている通り、式(I)の化合物に変換する。式(I)の化合物(式中、R1aはエチニルである)は、R1aが、水素の存在下、リンドラー触媒を用いたエチニル基の還元を介して、式(I)の化合物(式中、R1aは、ビニルである)に変換することができる。
式17の化合物は市販のものであるか、またはこれらは当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールは市販のものである。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールは、Blatt, Lawrence M.ら、米国特許出願公開番号20150366888またはCarroll, Steven S.ら、PCT国際出願公開番号WO2004000858により報告された手順に従い調製することができ、(2R,3R,4R,5R)-2-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-フラン-3-カルボニトリルは、Ohtawa, Masakiら、J. Med. Chem、50巻(9号)、2007~2009頁;2007年により報告された手順に従い調製することができる。
tert-ブトキシカルボニルなどの適切な保護基で、化合物24の6-アミノ基を保護した後、TFAなどの酸で4-メトキシトリチル基を選択的に除去して、化合物25を得る。次いで、上記スキーム1に記載されている通り、化合物25を式27の化合物に変換する。TBAFでの処置により、化合物27のTBDMSおよびBoc基の逐次的な除去を達成した後、TFAで処置して、式(I)の化合物(式中、R2aはアジドであり、R9はアルキル基である)を得、次いでこれを、上記スキーム1に記載されている通り、対応する式(I)の化合物(式中、R9は水素である)に変換することができる。式(I)の化合物(式中、R2aはアジドである)はまた、H2、Pd/C、Pd(OH)2/Cまたはリンドラー触媒などの適切な水素付加反応条件下で、対応する式(I)の化合物(式中、R2aはアミノである)に変換することができる。
化合物28は、上記スキーム5に記載されている手順に従い化合物30に最初に変換する。化合物28は、Secrist, John A., III ら、Journal of Medicinal Chemistry、31巻(2号)、405~10頁;1988年により報告された手順に従い調製することができる。化合物31は4ステッププロセスを介して化合物30から得る。TBAFの処置により、化合物30の3’,5’-ジオール上のビス-シリル保護基を最初に除去し、次いで第一級アルコールをTBDPSエーテルとして保護する。Boc2Oで3’-OHおよび6-NH2基をさらに保護した後、TBAFでTBDPSエーテルを除去して、化合物31を得る。化合物31は、上記スキーム1および5に記載されている通り、式(I)の化合物に変換する。
上に示されているような式(I)の化合物は、スキーム7に記載されている通り、これを最初に化合物35に変換することによって、化合物32から得る。次いで、化合物35を、スキーム1に記載されている反応条件に従い式(I)の化合物に変換する。化合物32は、Koole, L. H. ら、Acta Chemica Scandinavica、43巻、665~669頁、1989年により報告された手順に従い調製することができる。
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-オールおよび(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-オールは、Koole, L. H.ら、Acta Chemica Scandinavica、43巻、665~669頁、1989年に記載されている報告された手順に従い調製することができる。
Sari, Ozkan.ら、Tetrahedron Letters、58巻(7号)、642~644頁;2017年により報告された手順に従い、2-クロロ-6H-プリン-6-アミンで化合物36を処置して化合物37を得る。tert-ブトキシカルボニルでのアミノ基の保護、これに続くベンジル基の除去により、第一級アルコール化合物39を得、これを上記スキーム1に記載されている通り、式(I)の化合物に変換する。
トリブチルジフェニルシリルなどの適切な保護基で、式40の化合物の第一級アルコールを選択的に保護した後、結果として生じたシリル化合物を上に記載されている反応条件下、Boc2Oで処置して、式41の化合物を得る。上記スキーム4に記載されている条件下での3’-ヒドロキシの脱酸素化により、式42の化合物を得、次いでこれを、上記スキーム1に記載されている通り、式(I)の化合物に変換する。
式40の化合物は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオールは、Franchetti, Palmarisaら、J. Med. Chem.、48巻(15号)、4983~4989頁、2005年)により報告された手順に従い調製することができる。(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオールは、Hulpia, Fabianら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、26巻(8号)、1970~1972頁;2016年により報告された手順に従い調製することができる。
(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-カルボニトリルは、(2R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)-オキシ)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-メチル)ジヒドロフラン-3(2H)-オンおよびNaCNから、Camarasa, Maria Joseら、Journal of Medicinal Chemistry、32巻(8号)、1732~8頁;1989年により報告された同様の手順に従い、または2-クロロ-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシアデノシンから、Ohtawa, Masakiら、J. Med. Chem.、50巻(9号)、2007~2010頁、2007年により報告された手順に従い調製することができる。
デス-マーチンペルヨージナン、Swern、Moffet、またはPDCなどの適切な酸化剤を用いて式43の化合物の第一級アルコール基を変換することにより、式44のアルデヒド化合物を得る。化合物44を式R3LiまたはR3MgXのリチウムまたはグリニャール試薬(式中、R3はアルキルまたはアラルキルであり、Xはハロである)と当技術分野で周知の条件下で反応させて、式45の化合物を得る。次いで、化合物45を上記スキーム1に記載されている通り、式(I)の化合物に変換する。
合成実施例
(実施例1)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
DMF(10mL)中の2-クロロ-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシアデノシン(3.00g、9.9mmol)の溶液に、0℃で、イミダゾール(1.68g、24.7mmol)を添加した後、TBDPSCl(3.00mL、11.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに8時間撹拌してから、これをH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をさらにH2O(2×100mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-オール(4.10g)を得た。
ステップ2:
DMF(10mL)中の(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-オール(4.10g、7.56mmol)の溶液に、室温でEt3N(3.48mL、25.0mmol)、4-DMAP(150mg、1.2mmol)およびBoc2O(5.20g、23.8mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌してから、これをEtOAc(200mL)およびH2O(100mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×100mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、N6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-5’-O-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシン(5.58g)を得た。
ステップ3:
N6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-5’-O-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシン(5.58g、6.6mmol)をTHF(10mL)に0℃で溶解させた後、TBAF溶液(10mL、10mmol、THF中1M)を滴下添加した。反応混合物を0℃から室温まで2.5時間にわたり撹拌してから、これを蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、N6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-5’-O-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシン-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシン(3.15g)を得た。
ステップ4:
トルエン(2mL)中のN6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシン(800mg、1.32mmol)の溶液に、ジエチル2-ジアゾマロネート(321mg、1.72mmol)およびRh2(OAc)4(59mg、0.13mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として生じた混合物を95℃で2時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、泡状物質として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(770mg)を得た。
ステップ5:
CH2Cl2(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-マロネート(300mg、0.394mmol)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温に加温し、2時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、粗製ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た。
ステップ6:
THF(2mL)およびH2O(2mL)中の粗製ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(0.394mmol)の溶液に、LiOH一水和物(200mg)を室温で添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸を得た。
1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.15 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 - 4.03 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 406.
(実施例2)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
DMF(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(170mg、0.223mmol)の溶液に、25℃でCs2CO3(145mg、0.446mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、BnBr(53μL、0.446mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間撹拌してから、これをH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×40mL)、ブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~16%EtOAc)により精製して、泡状物質として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートを得た。
ステップ2:
CH2Cl2(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(200mg、0.235mmol)の溶液に、0℃でTFA(2mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温で2.5時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートを得た。
ステップ3:
THF(2mL)およびH2O(2mL)中の粗製2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートの溶液に、0℃でLiOH一水和物(150mg)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸を得た。
1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.27 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.11 (bs, 5H), 6.35 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 5.17-5.36 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 2H), 3.24 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 496.
(実施例3)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル4-(ブロモメチル)ベンゾエートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78-7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd, J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt, J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt, J = 4.2, 18.0 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H); LC/MS [M - H] = 538.
(実施例4)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを5-(ブロモメチル)-2-クロロピリジンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 4.3, 13.7 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 4.8, 51.7 Hz, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 531.
(実施例7)
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸を、実施例2に対する手順に従い、ジエチル2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-マロネートから調製した。表題化合物を白色の固体として単離した。
LC/MS [M + H] = 462.
(実施例8a)、(実施例8b)、(実施例8c)および(実施例8d)
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸;
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸;
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸;および
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸の合成
ステップ1:
トルエン(5mL)中のN6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシン(512mg、0.85mmol)の溶液に、エチル2-ジアゾ-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(37mg、1.10mmol)およびRh2(OAc)4(37mg、0.08mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として生じた混合物を95℃で3時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~100%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物として、エチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒ
ドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(557mg)を得た。
ステップ2:
MeCN(6mL)中のエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(345mg、0.42mmol)の溶液に、-20℃でTMSBr(441mL、3.34mmol)を滴下添加した。結果として生じた混合物を-20から0℃まで26時間にわたり撹拌してから、これをH2O(4mL)でクエンチした。結果として生じた混合物を0℃で20時間撹拌してから、これをNH4OH(6mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た。
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸(ジアステレオ異性体(diastereisomer)1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 6.42 (dd, J = 4.1, 10.1 Hz, 1H), 5.09-5.31 (m, 1H), 4.55-4.74 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 470.
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸(ジアステレオ異性体2):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.52 (bs, 1H), 6.42 (dd, J = 4.6, 12.9 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 4.6, 52.3 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS [M + H]= 470.
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸(NHBocジアステレオ異性体1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.93 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.07-5.32 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (d, J = 23 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 571.
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)ホスホン酸(NHBocジアステレオ異性体1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.15-5.39 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 571.
(実施例10)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-シアノベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)-ベンゾニトリルで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 1H), 5.09-5.26 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 521.
(実施例11)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(3-(bromomethyl)benzonitrilethe)で置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.57-7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.49 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 50 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.17-4.21 (q, J = 4 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 521.
(実施例12)
ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネートの合成
臭化ベンジルを1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を単離した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (bs, 1H), 7.25-7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09-7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.50 (dd, J = 4, 16 Hz, 1H), 6.10 (bs, NH2), 5.05-5.24 (dt, J = 3, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 5, 19 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 3H), 3.41 (bs, 2H), 1.25-1.30 (dd, J = 1, 7 Hz, 6H); LC/MS [M + H] = 636.
(実施例13)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロン酸、(R)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジル)プロパン酸および
(S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジル)プロパン酸の合成
実施例2に記載されている手順に従い、THF中のLiOH水溶液を用いた塩基加水分解を介して、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロン酸を、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-マロネートから白色の固体として調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.07-7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.39-6.46 (dd, J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.37 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 580.
モノ-エチルエステル:(R)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)プロパン酸および(S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-プロパン酸の一対のジアステレオ異性体を実施例12の化合物の部分加水分解から調製した。表題化合物を逆相HPLCにより精製し、白色の固体として単離した。
極性ジアステレオマー1:1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.78 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 3H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 1.22-1.27 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 608.
より極性の低いジアステレオマー2:1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.35-7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 3H), 4.02-4.04 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.22-1.25 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 608.
(実施例14)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
実施例2に対して記載されている手順に従いジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートおよび4-(ブロモメチル)ベンズアルデヒドから調製した、EtOH中の2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ホルミルベンジル)マロン酸(200mg、0.23mmol)の溶液に、0℃でNaBH4(11mg、0.29mmol)を添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌してから、これを1N HCl水溶液でクエンチした。有機揮発物を減圧下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、対応するベンジルアルコールを得た。
ステップ2~3:
実施例2に対して記載されている手順に従い、最終ステップから得たベンジルアルコールを2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)マロン酸に変換した。表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14-7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14-4.18 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 526.
(実施例16)
2-(((2R,3R,4S,5R)-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
実施例15の合成からの、トルエン(5mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(シアノメチル)(103mg、0.129mmol)の溶液に、アジドトリメチルシラン(234μL、1.8mmol)を3日間の期間にわたりいくつかの部分に分けて添加し、これに続いてビス(トリブチルスズ)オキシド(20μL、0.0386mmol)を添加し、反応混合物を75℃で3日間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)により精製して、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)マロネートを得た。
ステップ2:
上記実施例2に対して記載されている通り進行することによって、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)マロネートを白色の固体として表題化合物に変換した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 6.44-6.50 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.19-4.22 (q, J = 5 Hz, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 488.
(実施例17)
2-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-アジド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸;
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-アジド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロン酸;および
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-アジド-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
DMF(1.5mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロネート(230mg、0.26mmol)(ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルと反応させることにより、上記実施例2に記載の通り調製)、NaN3(26mg、0.39mmol)およびNH4Cl(18mg、0.34mmol)の混合物を100℃で5時間加熱してから、これを室温に冷却した。粗製反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcでさらに抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、ジエチル2-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-2-アジド-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートおよびジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-アジド-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロネートを得た。
ステップ2:
次いで、ジエチル2-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-アジド-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートおよびジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-アジド-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロネートを実施例2に対して記載されている手順に従い対応する表題化合物に変換した。
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-アジド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロン酸:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.33-7.35 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.52-6.57 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.17-5.38 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.64-4.75 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 528.
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-アジド-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロン酸:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.57-6.62 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.16-5.36 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.87 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 1.60 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 628.
2-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-アジド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.19 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.77-7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.32-6.38 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.75 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
(実施例18)
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸;
および
2-(((2S,3S,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
CH2Cl2(60mL)中の三酸化クロム(2.59g、25.9mmol)の撹拌懸濁液に、ピリジン(4.19mL、51.8mmol)を滴下添加した後、無水酢酸(2.45mL、25.9mmol)を直ちに添加した。この褐色スラリーを室温で10分間撹拌した。この混合物に、CH2Cl2(36mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-オール(2-クロロアデノシンからKoole, L.H.ら、Acta Chemica Scandinavica、43巻、665~669頁、1989年)により報告された手順に従い合成した)の溶液(5.95g、8.64mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で18時間撹拌してから、EtOAcを溶離液として使用して、これを短いシリカプラグに通した。濾液をEDTA(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-ジヒドロフラン-3(2H)-オンを得た(4.19g、71%収率)。
ステップ2:
EtOH(42mL)と水(2.1mL)の混合物中の(2R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-ジヒドロフラン-3(2H)-オン(4.19g、6.11mmol)の溶液を-5℃で20分間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム(324mg、8.55mmol)を添加した。反応物を5時間撹拌してから、そのpHが5に到達するまで、これを1N HCl水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をEtOAc(100mL)で分配した。有機層を分離し、水(3×50mL)、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシ-フェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オールを得た(2.19g、52%収率)。
ステップ3:
CH2Cl2(33mL)中の(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシ-フェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-オール(2.19g、3.18mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でピリジン(2.3mL、28.6mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(1.13g、9.22mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌してから、Tf2O(0.803mL、4.77mmol)を添加した。反応物を0℃で15分間撹拌してから、これを周辺温度まで加温して、さらに4時間撹拌した。水(22mL)の添加により、反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートを得た(2.00g、76%収率)。
ステップ4:
DMF(33mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.65g、2.01mmol)の溶液に、0℃でアジ化ナトリウム(1.31g、20.1mmol)を慎重に添加した。反応物を周辺温度に加温して、6時間撹拌してから、これをEtOAc(100mL)で分配した。有機層を分離し、水(2×22mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水して、濃縮した。THF(5mL)中の粗製油状物に、Boc2O(1.70g、7.64mmol)および4-DMAP(24mg、0.20mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で13時間撹拌してから、これを濃縮し、粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートを得た(2つのステップに対して、1.19g、65%収率)。
ステップ5:
tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(1.19g、1.30mmol)の溶液に、DCM(30mL)中、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(0.483mL、6.50mmol)を滴下添加した。反応物を7時間撹拌してから、これを濃縮した。粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートを得た(548mg、69%収率)。
ステップ6:
tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(385mg、0.60mmol)およびジエチル2-ジアゾマロネート(145mg、0.78mmol)の混合物を25mL丸底フラスコに充填し、トルエンで2回共沸混合した。結果として生じた油状物をトルエン(3.9mL)に溶解させた後、酢酸ロジウム(II)ダイマー(27mg、0.06)mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を75℃で3時間加熱してから、これを濃縮した。粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(234mg、48%収率)。
ステップ7:
DMF(2.3mL)中のジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(234mg、0.29mmol)の溶液に、0℃でオーブン乾燥した炭酸セシウム(191mg、0.59mmol)を添加した。結果として生じた懸濁液を30分間撹拌した後、臭化ベンジル(70μL、0.59mmol)を滴下添加した。反応物を周辺温度に加温して、14時間撹拌してから、これをEtOAc(25mL)と水(22mL)との間で分配した。有機層を分離し、水(22mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、濃縮した。粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートを得た(100mg、38%収率)。
ステップ8:
EtOAc(2.0mL)中のジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(100mg、0.11mmol)の溶液をアルゴン気体で3回パージした後、アルゴン気体のブランケット下でリンドラー触媒(15mg、15重量%)を添加した。次いで、反応混合物をパージし(3回)、H2の1気圧下で18時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCM(10mL)ですすいだ。濾液を濃縮して、ジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(92mg、94%収率)を得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ9:
DCM(2.3mL)と水(92μL)の混合物中のジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(92mg、0.11mmol)の溶液に、これに続いてTFA(0.92mL)を滴下添加した。反応物を16時間撹拌してから、これを蒸発乾固し、アセトニトリルで2回共沸混合した。結果として生じた油状物をTHF(1.5mL)中に溶解させ、4M NaOH(106μL、0.42mmol)を室温で添加した。反応物を10時間後撹拌してから、これを濃縮乾燥させた。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、2-(((2S,3S,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.10-7.77 (m, 5H), 6.45-6.52 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.95-4.18 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 493.
ステップ10:
ステップ9に記載されている同様の脱保護条件下で、2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸をジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートから調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.87 (bs, 1H), 6.03 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.17-5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.81-3.91 (q, J = 0 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 429.
(実施例19)
2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の塩化オキサリル(4.18mL、48.78mmol)の冷却(-70℃)溶液に、ジクロロメタン(18mL)中の乾燥DMSO(7.1mL、99.44mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で滴下添加した。30分間撹拌した後、Secrist, John A., IIIら;(Journal of Medicinal Chemistry、31巻、405~10頁、1988年);およびChen, Robert H.K.(米国特許第5208327号)により報告された手順に従い、2-クロロアデノシンから合成した、ジクロロメタンとTHF(46mL、1:1/v:v)の混合物中の(6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-オール(10.21g、18.76mmol)の溶液を30分間の期間にわたり滴下添加した後、シリンジを介してトリエチルアミン(16mL、114.44mmol)を滴下添加した。冷却槽を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌してから、クロロホルム(190mL)および水(650mL)を添加し、混合物のpHを2N HCl水溶液で中性に調節した。有機層を分離し、水相をクロロホルム(2×190mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、セライトのショートプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、固体として、(6aR,8R,9aR)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルジヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9(6aH)-オン(8.37g)を得、これを次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ2:
乾燥THF(130mL)中のNaBH4(2.51g、66.4mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で氷酢酸(19.3mL、337mmol)を滴下添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した後、シリンジを介して、テトラヒドロフラン(30mL)中の(6aR,8R,9aR)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルジヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9(6aH)-オン(3g、5.53mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。有機揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(115mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(115mL)で分配した。有機相を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、泡状物質として、(6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-オール(2.69g)を得た。
ステップ3:
無水ジクロロメタン(90mL)中の(6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-オール(2.297g、4.22mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下でピリジン(3.1mL、38mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(1.5g、12.24mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、15分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.1mL、6.33mmol)を滴下添加した。5分間撹拌した後、冷却槽を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応を冷水(90mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をDCM(2×80mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~85%EtOAc)により精製して、白色の固体として、(6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]-トリオキサジシロシン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.9g)を得た。
ステップ4:
無水DMF(12mL)中の(6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.9g、2.8mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム(1.83g、28.1mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌してから、これをEtOAc(120mL)およびブライン(120mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、固体として、9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-アジド-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(1.48g)を得た。
ステップ5:
無水THF(31mL)中の9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-アジド-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(1.48g、2.59mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で4-ジメチルアミノピリジン(153mg、1.25mmol)を、次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(1.2g、5.5mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌してから、これをEtOAc(40mL)およびブライン(60mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、粘性油状物として、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-アジド-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)ジ-カルバメート(1.857g)を得た。
ステップ6:
無水THF(13mL)中のtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-アジド-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)ジ-カルバメート(1.85g、2.41mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(6.3mL、THF中1.0M、6.3mmol)の溶液を滴下添加した。フラスコを6℃で一晩撹拌してから、これをEtOAc(50mL)およびブライン(50mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中55%EtOAc)により精製して、固体として、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4S,5R)-3-アジド-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(1.117g)を得た。
ステップ7:
乾燥トルエン(2mL)中のtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4S,5R)-3-アジド-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(408mg、0.77mmol)およびRh2(OAc)4(14mg、0.04mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジエチル2-ジアゾマロネート(173mg、0.93mmol)を添加した。結果として生じた混合物を75℃で3時間撹拌してから、これを周辺温度に冷却した。次いで、反応混合物をEtOAc(20mL)およびブライン(20mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中60%EtOAcで溶出する分取薄層クロマトグラフィープレートにより精製して、粘性油状物として、ジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(167mg)を得た。
ステップ8:
乾燥DMF(1.5mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(167mg、0.24mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で炭酸セシウム(119mg、0.37mmol)を、次いで臭化ベンジル(44mg、0.26mmol)を添加した。追加量のCs2CO3(60mg)およびBnBr(40mg)を反応物に1.5時間にわたり添加し、追加の1時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(20mL)およびブライン(20mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAcで溶出する)により精製して、粘性油状物として、ジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートを得た。
ステップ9:
エタノール(4mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(101mg、0.13mmol)の溶液に、リンドラー触媒(25mg)を添加し、次いでH2の1気圧下で18時間撹拌した。セライトのプラグを通して反応混合物を濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、生成物としてジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(100mg)を得た。
ステップ10:
THF(1.5mL)および水(0.75mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アジド-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(100mg、0.13mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(65mg、1.56mmol)を添加した。物質を周辺温度で5時間激しく撹拌し、次いで6℃で66時間撹拌してから、これを0℃に冷却した後、1N HCl水溶液(1.7mL)を添加した。反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の粉末(66mg)を得た。次いで、この物質をジクロロメタン(1.5mL、1:1/v:v)中のトリフルオロ酢酸の溶液中に溶解させ、1時間撹拌してからこれを濃縮した。残渣をジクロロメタン(5×5mL)中に溶解させ、毎回濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、固体として、2-(((2R,3S,4R,5R)-4-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸(18mg)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.6 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.01 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 2, 10 Hz, 2H), 3.46 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 493.
(実施例21)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(ベンジルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル3-(ブロモメチル)ベンゾエートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81-7.84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.30 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 540.
(実施例22)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 514.
(実施例23)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.81-6.87 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 514.
(実施例24)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-メトキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-メトキシベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.01-7.06 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.64-6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.74 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 2H), 3.60 (d, J = 1 Hz, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 526.
(実施例25)
2-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
実施例2に対する手順に従い、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用いて、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートから調製した、トルエン(8mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-シアノベンジル)マロネートの溶液(380mg、0.43mmol)に、アジドトリメチルシラン(350μL、2.64mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(66μL、0.13mmol)を4日間の期間にわたりいくつかの部分に分けて添加した。次いで、反応混合物を75℃で4日間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル(DCM中0~4%MeOH)により精製して、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-1-H-テトラゾール-5-イルベンジル)マロネートを得た。
ステップ2:
次いで、上記実施例2に記載されている通り、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-1-H-テトラゾール-5-イルベンジル)マロネートを表題化合物に変換した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77-7.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.47-7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.35-6.46 (m, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 3.44-3.62 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
(実施例26)
2-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルで置換することによって、表題化合物を上記実施例25に記載の通り調製し、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.79-7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50-7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
(実施例27)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを1-(ベンジルオキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.17-7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72-6.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.66-4.75 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.30-3.41 (dd, J = 5, 14 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 602.
(実施例28)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ヒドロキシベンジル)マロン酸の合成
EtOAc(10mL)中の-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)ベンジル)マロン酸(実施例27)(280mg)の溶液に、Pd/C(50mg、10%重量)を添加した。結果として生じた混合物をH2の1気圧下で1.5時間撹拌してから、これを濾別した。濾液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33-8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09-7.12 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.58-6.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.71 (dt, J = 4, 33 Hz, 1H), 4.14-4.18 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 512.
(実施例29)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-ヒドロキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを1-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)ベンゼンで置換すること以外は上記実施例2および28に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 6.94-6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.56-6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.41-6.46 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 3.35 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 512.
(実施例30)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシ-2-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル4-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾエートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 6.38-6.44 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 558.
(実施例31)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾエートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.69-7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.41-6.47 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 5.06-5.28 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 558.
(実施例32)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-マロン酸の合成
臭化ベンジルを2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)フランで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 4H), 6.39-6.45 (m, 2H), 5.06-5.26 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.58 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 554.
(実施例33)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを5-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.60 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.51-6.59 (dd, J = 2, 22 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 565.
(実施例34)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 7.27-7.49 (m, 3H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 582.
(実施例35)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを5-(ブロモメチル)-3-フェニルイソオキサゾールで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.60-4.69 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.98-4.19 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 563.
(実施例36)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを1-ベンジル-4-(ブロモメチル)-1H-ピラゾールで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.414 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.39-6.45 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (m, 3H), 4.65-4.75 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.17 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 576.
(実施例37)
2-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
EtOH(0.5mL)およびEtOAc(5mL)の混合物中、H2の1気圧下での、Pd/C(50mg、10重量%)を用いた脱ベンジル化を介して、2-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸を実施例36(200mg)から調製した。1時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.12-5.31 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.68-4.74 (dt, J = 5, 13 Hz, 1H), 4.17-4.22 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.36 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 486.
(実施例38)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2-カルボキシチアゾール-5-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル4-(ブロモメチル)チアゾール-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37-7.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 3, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 548.
(実施例39)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2-カルボキシチアゾール-4-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル5-(ブロモメチル)チアゾール-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.48 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.41-6.44 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 547.
(実施例40)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5-カルボキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをエチル5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.90 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19-5.40 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 543.
(実施例41)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((3-カルボキシイソオキサゾール-5-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをエチル5-(ブロモメチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.98 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.43-3.56 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 531.
(実施例42)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリルで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.04-7.57 (m, 3H), 6.48-6.54 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.75 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 539.
(実施例43)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5-カルボキシチオフェン-3-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをエチル4-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 5.03-5.30 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 546.
(実施例44)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5-カルボキシチオフェン-2-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをエチル5-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.52-7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.99-7.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.47 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt, J = 3, 48 Hz, 1H), 4.68-4.76 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.66 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 546.
(実施例45)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(カルボキシメチル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをエチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)アセテートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.24-7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 554.
(実施例46)
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸;
(R)-2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-メトキシ-3-オキソプロパン酸;
(S)-2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-メトキシ-3-オキソプロパン酸;
(R)-2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパン酸;および
(S)-2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパン酸の合成
ステップ1:
実施例2に対して記載されている手順に従い、4-フェニルベンジルブロミドを用いてN6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2’-アラビノ-フルオロ-2’-デオキシ-3’-O-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-アデノシンをアルキル化することにより調製した、ジエチル2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-N-(ビス-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(200mg、0.22mmol)を、DCM(5mL)に溶解させた後、TFA(1.5mL)を室温で添加した。結果として生じた混合物を7時間撹拌してから、これを濃縮した。残渣をDCM(3×5mL)中に再溶解させ、減圧下で濃縮して、過剰なTFAを毎回除去して、ジエチル2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た。
ステップ2:
MeOH(2mL)、THF(2mL)およびH2O(2mL)の混合物中のジエチル2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(0.22mmol)の溶液に、LiOH・H2O(90mg、2.15mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で5時間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。残渣をH2O(2mL)に再溶解させ、1N HCl水溶液でpH5に酸性化してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た。
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.46 (m, 9H), 6.41-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.09-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 572.
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-メトキシ-3-オキソプロパン酸(メチルジアステレオマー1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-メトキシ-3-オキソプロパン酸(メチルジアステレオマー2):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.66-4.76 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパン酸(エチルジアステレオマー1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H), 1.24-1.28 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 600.
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパン酸(エチルジアステレオマー2):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.22-4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 1.25-1.30 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 600.
(実施例47)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-メトキシベンゼンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.28 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.77-6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.48 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.69-4.83 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27-3.34 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 560.
(実施例48)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-スルファモイルベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.70-7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 575.
(実施例49)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-クロロ-2-フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
[M+H] = 548.
(実施例50)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((2-カルボキシエチル)カルバモイル)-ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル3-(4-(ブロモメチル)ベンズアミド)プロパノエートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)カルバモイル)-ベンジル)マロネートを調製した。表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.59-7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.57-3.62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.59-2.64 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 611.
(実施例51)
-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2-カルボキシベンゾフラン-5-イル)メチル)-マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル5-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.64-7.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.42 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.45-6.49 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 5.16-5.38 (dt, J = 6, 53 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.88-3.93 (dd, J = 3, 10 Hz, 2H), 3.45-3.64 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 580.
(実施例52)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを1-(ブロモメチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.23-7.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.76-6.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 594.
(実施例53)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(カルボキシメトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
臭化ベンジルを2-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)アセトニトリルで置換すること以外は上記実施例2に記載されている手順に従い、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(シアノメトキシ)ベンジル)マロネートを調製した。
ステップ2:
次いで、THF中LiOH水溶液の処置を用いて、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(シアノメトキシ)ベンジル)マロネートを対応する酸に加水分解した。表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 570.
(実施例54)
2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
DMF中の((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエート(2.00g、3.77mmol)の溶液に、K2CO3(625mg、4.52mmol)および1-ペンタノール(655μL、6.03mmol)を添加した。結果として生じた混合物を40℃で2時間撹拌してから、これを室温に冷却して、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。この粗製物をMeOH(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この混合物に、MeOH中のNH3の溶液(19mL、MeOH中2.0M)を添加した。反応混合物を0℃~周辺温度で、18時間にわたり撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をSiO2カラムクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)により精製して、(2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルオキシ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを得た。
ステップ2~4:
次いで、実施例1に対して記載されている手順に従い、(2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルオキシ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルオキシ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートに変換した。
ステップ5:
DCM(4mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルオキシ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(210mg、0.29mmol)の溶液に、室温でTFA(2.0mL)を添加した。次いで、反応混合物を8時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣をDCM(2×5mL)に再溶解させ、再濃縮した。粗生成物をTHF(3mL)と水(3mL)の混合物に溶解させた後、LiOH・H2O(139mg)を添加した。次いで、反応物を室温で48時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣を水(2mL)に再溶解させ、1N HCl水溶液でpH6に酸性化してから、これを濃縮した。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 6.38-6.45 (dd, J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 497.
(実施例55)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾールで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt, J = 5, 19 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.32-3.52 (q, J = 15 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); LC/MS [M + H] = 578.
(実施例56)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.70-7.73 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.55-7.58 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 6.41-6.46 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.12-5.33 (dt, J = 5, 53 Hz, 1H), 4.69-4.79 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 597.
(実施例57)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 6.99-7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 5.16-5.34 (m, 1H), 4.72-4.82 (dt, J = 6, 18 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
(実施例58)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを2-(ブロモメチル)ベンゾ[d]チアゾールで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 6.37-6.42 (dd, J = 4.5, 13 Hz, 1H), 5.08-5.11 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.72-4.81 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 3H), 3.99 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 553.
(実施例59)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルカルバモイル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)-N-メチルベンズアミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.59-7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.17-4.18 (q, J = 4 Hz, 3H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 553.
(実施例60)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-
9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
ジエチルジアゾマロネートの代わりにジベンジルジアゾマロネートを利用することにより、上記実施例1に記載されている通り進行することによって、ジベンジル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを調製した。
ステップ2:
臭化ベンジルの代わりにメチル4-(ブロモメチル)ベンゾエートを利用して、TFAの処置によるBoc基のその後の除去すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、ジベンジル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-マロネートを得た。
ステップ3~4:
実施例28に対して記載されている手順に従い、ジベンジル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネートから、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36-7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 5, 53 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 3.94-4.18 (m, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 554.
(実施例61)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((E)-2-カルボキシビニル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをメチル3-(4-ブロモメチル)シンナメートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
LC/MS [M + H] = 566.
(実施例62)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-カルボキシエチル)ベンジル)マロン酸の合成
H2の1気圧下、EtOH中Pd/Cとのオレフィン結合を還元することによって、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((E)-2-カルボキシビニル)ベンジル)マロン酸(実施例58)から表題化合物を調製した。表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.00-7.24 (m, 5H), 6.38-6.41 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 3.98-4.16 (m, 4H), 3.98-4.20 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.52-2.85 (m, 5H); LC/MS [M + H] = 534.2.
(実施例63)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-フェノキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-(フェノキシ)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.02-7.22 (m, 6H), 6.70-6.81 (m, 3H), 6.37-6.41 (dd, J = 4.3, 13 Hz, 1H), 5.07-5.25 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.93-4.18 (m, 3H), 3.24 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 589.
(実施例64)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.01-7.04 (d, 1H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.44-3.45 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 580.8.
(実施例65)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-トリフルオロメチルベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.96 (bs, 1H), 7.37-7.59 (m, 4H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 564.8.
(実施例66)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-
9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ナフタレン-2-イルメチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをナフタレン-2-イルメチルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (bs, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.51-7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.40-6.45 (dd, J = 4.7, 10.6 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4.3, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.91-4.12 (m, 2H), 3.49-3.62 (q, J = 11 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 546.9.
(実施例67)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-トリフルオロメチルベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 6.40-6.46 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.08-5.29 (dt, J = 4.0, 52 Hz, 1H), 4.63-4.88 (dt, J = 3.9, 17.5 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.49 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.8.
(実施例68)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-メチルスルホニルベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.28 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.55-7.75 (dd, J = 8.3, 50 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.26 (dt, J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.63-4.68 (dt, J = 4.9, 17.6 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 3H); LC/MS [M + H] = 574.9.
(実施例69)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-(ブロモメチル)-N,N-ジメチルベンズアミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.20-7.41 (m, 4H), 6.41-6.47 (dd, J = 4.4, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt, J = 4.3, 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.19 (q, J = 5 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); LC/MS [M + H] = 568.
(実施例70)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(チオフェン-3-イルメチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3-(ブロモメチル)チオフェンで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.40-6.46 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 3.9, 9, 52 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 503.
(実施例71)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-アミノベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルをtert-ブチル(3-(ブロモメチル)フェニル)カルバメートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.09-7.25 (bs, 4H), 6.39-6.44 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.06-5.24 (m, 1H), 4.18-4.28 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 512.
(実施例72)
2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジルアミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
DMF(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(130mg、0.173mmol)の溶液に、25℃でCs2CO3(113mg、0.346mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、臭化ベンジル(41μL、0.346mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間撹拌してから、これをH2O(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をさらにH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、泡状物質としてジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た。
実施例2に対して記載されている手順に従い、ジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを表題化合物に変換した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.23 (bs, 1H), 7.23-7.42 (m, 10H), 6.36-6.45 (dd, J = 2.6, 22.6 Hz, 1H), 4.96-5.14 (dd, J = 2.4, 50 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 587.
(実施例73)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ヒドロキシブチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを(4-ブロモブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.50-8.54 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd, J = 4.6, 12.7 Hz, 1H), 5.17-5.36 (dt, J = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.18-4.28 (dt, J = 4.2, 17.3 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.35-1.72 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 479.
(実施例74)
1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)エタン-1,1,2-トリカルボン酸の合成
臭化ベンジルをエチル2-ブロモアセテートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.78 (bs, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 4.6, 11.8 Hz, 1H), 5.12-5.32 (dt, J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.13-4.18 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.23 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 464.
(実施例75)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(ベンジルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
t-BuOHおよびH2Oの混合物中のN6,N6-ビス-Boc-5’-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3’-O-Boc-2-クロロ-アデノシン(1.00g、1.19モル)の懸濁液(8mL、1:1/v:v)を13時間還流させてから、これを室温に冷却して、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~20%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートを得た。
ステップ2:
MeCN(4mL)中のtert-ブチル(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(500mg、0.67mmol)の溶液に、室温でDBU(201μL、1.35mmol)、これに続いてBnBr(119uL、0.996mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌してから、これをEtOAc(10mL)およびH2O(10mL)で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~15%EtOAc)により精製して、tert-ブチルベンジル(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートを得た。
ステップ3:
tert-ブチルベンジル(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)-オキシ)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(545mg、0.655mmol)の溶液を0℃でTHF(1mL)にさせた後、TBAFの溶液(1mL、0.982mmol、THF中1M)を滴下添加した。反応混合物を0℃~室温で2.5時間にわたり撹拌してから、これを蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、tert-ブチルベンジル(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートを得た。
ステップ4:
トルエン(3mL)中のtert-ブチルベンジル(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)-オキシ)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(300mg、0.505mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下でジエチル2-ジアゾマロネート(122mg、0.657mmol)およびRh2(OAc)4(22mg、0.051mmol)を添加した。結果として生じた混合物を80℃で2.5時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~25%EtOAc)により精製して、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た。
ステップ5:
CH2Cl2(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ)マロネート(200mg、0.27mmol)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、2時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、TFA塩として、粗製ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジルアミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ6:
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の粗製ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ベンジルアミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートTFA塩(0.27mmol)の溶液に、室温でLiOH一水和物(50mg)を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(ベンジルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 6.40-6.47 (dd, J = 4.5, 13.8 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt, J = 3.9, 52 Hz, 1H), 4.77 (bs, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.13-4.16 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 497.
(実施例76)
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ホスホン酸;
および
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ホスホン酸の合成
ステップ1:
THF(4mL)中のメチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)-オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(0.352mmol)のジアステレオマー混合物(1:1比)の溶液に、室温で1N LiOH水溶液(0.7mL)を添加した。結果として生じた混合物を75分間撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮して、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジメトキシホスホリル)酢酸(280mg)の粗製ジアステレオマー混合物を得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ2:
乾燥DCM(10mL)中の2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジメトキシホスホリル)酢酸(140mg、0.182mmol)の上記粗製ジアステレオマー混合物の溶液に、メチルアミン塩酸塩(49mg、0.73mmol)およびHATU(140mg、0.364mmol)を添加した。この混合物にDIEA(0.22mL、1.3mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加量のメチルアミン(25mg)、HATU(140mg)およびDIEA(0.22mL)を添加し、混合物を20時間撹拌してから、これを水(25mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、分取TLC(60%酢酸エチル/ヘキサン)を介して粗生成物を精製して、ジアステレオマーの混合物(1:1比)として、メチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセトアミド(66mg)を得た。
ステップ3:
実施例8aおよび8bに対する手順に従い、メチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセトアミドのジアステレオマー混合物を、固体としての((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ホスホン酸と((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ホスホン酸のジアステレオマー混合物(1:1比)に変換した。
ジアステレオマー(1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.63-8.91 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, ジアステレオ異性), 5.11-5.40 (m, 1H), 4.18-4.70 (m, 3H), 4.01 (broad s, 2H), 2.78 (broad d, 3H); LC/MS [M + H] = 456.
(実施例77)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
実施例1および2に対して記載されている手順に従い、2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸を調製した。白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.79-7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.02-6.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.80-4.04 (ddd, J = 3, 10, 59 Hz, 2H), 3.52 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 538.
(実施例78)
1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)エタン-1,1,2-トリカルボン酸の合成
実施例2に対して記載されている手順に従い、1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)エタン-1,1,2-トリカルボン酸を調製した。白色の固体として単離した。
1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.49 (bs, 1H), 5.95-5.96 (d, J = 1 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 2.92-2.94 (m, 2H); LC/MS [M - H] = 462.
(実施例79)
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)酢酸
および
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)酢酸の合成
ステップ1:
DMF(70mL)中の2-クロロ-2’,3’-O-イソプロピリデンアデノシン(7.66g、22.4mmol)の溶液に、イミダゾール(3.8g、56mmol)を、アルゴン雰囲気下、0℃で添加した後、TBDMSCl(4.033g、26.89mmol)を、4等分して、30分間にわたり添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温に加温し、18時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残りをH2O(150mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)でさらに洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、白色の固体として、9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(10.78g)を得た。
ステップ2:
乾燥DMF(150mL)中の9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(10.2g、22.37mmol)の溶液に、Et3N(6.8mL、48.42mmol)および4-DMAP(273mg、2.24mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した後、乾燥DMF(5mL)中のBoc2O(10.36g、47.45mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間、次いで周辺温度で18時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残りをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中22~40%EtOAc)により精製して、固体として、N6,N6-ビス-Boc-5’-O-tert-ブチルジメチルシリル-2’-3’-O-イソプロピリデン-2-クロロ-アデノシン(10.36g)を得た。
ステップ3:
N6,N6-ビス-Boc-5’-O-tert-ブチルジメチルシリル-2’-3’-O-イソプロピリデン-2-クロロ-アデノシン(9.66g、14.72mmol)を乾燥THF(80mL)に溶解させ、この混合物に、TBAF(22.1mL、22.1mmol、THF中1M)の溶液を滴下添加した。反応混合物を18時間撹拌してから、これを蒸発乾固した。残りをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中33~70%EtOAc)により精製して、固体として、N6,N6-ビス-Boc-2’-3’-O-イソプロピリデン-2-クロロ-アデノシン(7.18g)を得た。
ステップ4:
トルエン(15mL)中のN6,N6-ビス-Boc-2’-3’-O-イソプロピリデン-2-クロロ-アデノシン(2.5g、4.61mmol)の溶液に、エチルシアノジアゾアセテート(770mg、5.35mmol)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンを充填し直した。Rh2(OAc)4(41mg、0.09mmol)を添加し、フラスコを再度排気し、アルゴンを充填し直した。結果として生じた混合物を90℃で1.5時間、次いで周辺温度で一晩撹拌した。追加量のシアノ酢酸エチル(200mg、1.44mmol)およびRh2(OAc)4(41mg、0.09mmol)を添加し、混合物を90℃で追加の4時間加熱してから、これを室温に冷却した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10~70%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(1:1比)として、エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノアセテート(1.22g)を得た。
ステップ5:
乾燥トルエン(2mL)中のエチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノアセテート(211mg、0.323mmol)のジアステレオマー混合物の溶液に、アジドトリメチルシラン(90uL、0.65mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(58mg、0.097mmol)を添加した。結果として生じた混合物を90℃で4時間撹拌した。追加のアジドトリメチルシラン(90uL、0.65mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(20mg、0.033mmol)を添加し、混合物を90℃で24時間撹拌した。結果として得られた物質を減圧下で濃縮し、残りを分取シリカゲルTLC(EtOAc中1%MeOH)により精製して、ジアステレオマーの混合物として、固体(1:1比)として、エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(80mg)を得た。
ステップ6:
THF(1mL)中のエチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(80mg、0.115mmol)のジアステレオマー混合物の溶液に、1N NaOH水溶液(0.29mL、0.29mmol)を室温で添加した。結果として生じた混合物を30分間撹拌してから、これを1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマー混合物(1:1比)として、2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)酢酸を得た。この粗生成物をさらなる精製なしで以下のステップで使用した。
ステップ7:
CH2Cl2(0.5mL)中の2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)酢酸(0.115mmol)のジアステレオマー混合物の溶液に、TFA(0.5mL)およびH2O(2滴)を添加した。結果として生じた混合物を4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、固体(1:1比)として、ジアステレオマー(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)酢酸および(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)酢酸の混合物(25mg)を得た。
実施例78に対するジアステレオマー(1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.27 (d, 1H, ジアステレオ異性), 6.07-6.13 (m, 1H), 5.66-5.69 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.36-4.55 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 428.
(実施例80)
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸;
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸;
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-メトキシ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸
および
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-メトキシ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸の合成
ステップ1:
DMF(7.5mL)中のエチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノアセテート(1.09g、1.67mmol)のジアステレオマー混合物の溶液に、Cs2CO3(816mg、2.504mmol)およびBnBr(0.22mL、1.837mmol)を25℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。希釈したブライン溶液(25mL)を添加し、物質をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)でさらに洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~60%のEtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(約1:1比)として、(S)-エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノ-3-フェニルプロパノエートおよび(R)-エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノ-3-フェニルプロパノエートを得た。
ステップ2:
乾燥トルエン(2mL)中の(S)-エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノ-3-フェニルプロパノエートおよび(R)-エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-ビス-Boc-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-2-シアノ-3-フェニルプロパノエート(817mg、1.099mmol)の上記ジアステレオマー混合物に、アジドトリメチルシラン(0.29mL、2.2mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(197mg、0.33mmol)を添加した。結果として生じた混合物を80℃で1時間撹拌した。追加量のアジドトリメチルシラン(0.29mL、2.2mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(50mg、0.08mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間撹拌した。追加のアジドトリメチルシラン(0.29mL、2.2mmol)を添加し、混合物をさらに2.5時間加熱した。追加のアジドトリメチルシラン(3×0.29mL、3×2.2mmol)を添加し、混合物を70~80℃で44時間の期間にわたり撹拌した。物質を周辺温度に冷却し、粗製物を、分取シリカゲルTLC(EtOAc中1%MeOH)を介して精製して、ジアステレオマーの混合物(約1:1比)として、エチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパノエート(754mg、固体)を得た。
ステップ3:
CH2Cl2(4mL)中のエチル2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパノエート(605mg、0.77mmol)のジアステレオマー混合物の溶液に、TFA(4mL)およびH2O(4滴)を添加した。結果として生じた混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣に、CH2Cl2(10mL)を添加し、次いで、溶媒を濃縮して(サイクルを5回繰り返した)、ジアステレオマーの混合物(約1:1比)として、エチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパノエートを得た。
ステップ4:
MeOH(5mL)中のエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパノエート(420mg、0.77mmol)の上記ジアステレオマー混合物の溶液に、室温で2N NaOH水溶液(1.9mL、3.9mmol)に添加した。結果として生じた混合物を62℃に加温し、16時間撹拌した。追加の2N NaOH水溶液(1.0mL、2.0mmol)を添加した。混合物を70℃に加熱し、6時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、2つの画分を得た。溶出した第1の画分は、固体(約1:1比)として、(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸(実施例80-a)および(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸(実施例80-b)のジアステレオマー混合物を含有した。溶出した第2の画分は、固体(約1:1比)として、(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-メトキシ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸(実施例80-d)および(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-メトキシ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸(実施例80-c)のジアステレオマー混合物を含有した。
実施例80-aおよび80-bに対するジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (d, 1H, ジアステレオ異性), 7.00-7.38(m, 5H), 5.92-6.04 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.60-3.81 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 518.
実施例80-cおよび80-dに対するジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H, ジアステレオ異性), 7.02-7.25(m, 5H), 5.97-6.05 (m, 1H), 4.71-4.83 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.12 (d, 3H, ジアステレオ異性), 3.57-3.96 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 514.
(実施例82)
2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
DMF(30mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2-C-メチル-2,3,5-トリ-O-ベンゾイル-β-D-リボフラノシル)プリン(3.0g、5.65mmol、1当量)に、K2CO3(0.82g、5.93mmol、1.05当量)を添加した。混合物に、DMF(40mL)中のシクロペンタンチオール(582.55mg、5.70mmol、610uL、1.01当量)を35℃で30分間にわたり滴下添加した。混合物を35℃で16時間撹拌した。LCMSは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上でのcombi-フラッシュ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:2)により精製して、薄黄色のガム状物として、((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートを得た(2.48g、73.5%収率)。
ステップ2:
MeOH中の飽和NH3溶液(65.06mg、3.82mmol、25mL、1当量)中の((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエート(2.28g、3.82mmol、1当量)の混合物を0℃で2時間、次いで25℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として生じたガム状物を酢酸エチル(30mL)に溶解させた。溶液を飽和NH4Cl水溶液(30mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、薄黄色のガム状物を得た。粗製ガム状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色のガム状物として、(2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを得た(1.8g、88.7%収率)。
ステップ3:
DMF(13.4mL)中の(2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(1.34g、3.45mmol、1当量)およびイミダゾール(563.04mg、8.27mmol、2.4当量)の溶液に、0℃で、DMF(6.7mL)中のTBDPSCl(1.14g、4.14mmol、1.06mL、1.2当量)を添加した。反応混合物を、20~25℃で16時間撹拌した。追加量のTBDPSCl(88uL、0.1当量)を反応混合物に添加し、20~25℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(70mL)でクエンチした。水相をEtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAcで、勾配1:0~4:1で溶出)により精製して、白色の固体として、(2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-オールを得た。
ステップ4:
DMF(12mL)中の(2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-オール(1.28g、2.04mmol、1当量)および4-DMAP(37.40mg、306.10umol、0.15当量)の溶液に、Boc2O(668.06mg、3.06mmol、1.5当量)およびTEA(568.08uL、4.08mmol、2.0当量)を0℃で滴下添加した。反応混合物を20~25℃で1時間撹拌した。混合物をH2O(50mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAcで、勾配1:0~4:1で溶出)により精製して、白色の泡状物質として、tert-ブチル((2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)カーボネートを得た(1.4g、94%収率)。
ステップ5:
THF(14mL)中のtert-ブチル((2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)カーボネート(1.4g、1.92mmol、1当量)の溶液に、0℃で、THF中のTBAF(1M、2.89mL、1.5当量)を滴下添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌してから、これをNH4Cl水溶液(30mL)でクエンチした。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAcで、勾配1:0~4:1で溶出)により精製して、白色の泡状物質として、tert-ブチル((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)カーボネートを得た。
ステップ6~9:
実施例2に対して記載されている手順に従い、2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸を、tert-ブチル((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(シクロペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)カーボネートから調製した。表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 6.48-6.55 (dd, J = 3.63 Hz, J = 3.60 Hz, 1H), 5.10-5.30 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.97-4,02 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 6H); LC/MS [M + H] = 581.1.
(実施例83)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを5-(ブロモメチル)-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02-7.04 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 6.90-6.93 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 4.44 Hz, J = 4.29 Hz, 1H), 5.11-5.32 (dt = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.36-3.49 (q, J = 13.44 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 576.
(実施例84)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルバモイルベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)ベンズアミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67-7.70 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.39-7.41 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.39-6.45(dd, J = 4.56, 14.31 Hz, 1H), 5.06-5.26 (t, J = 3.90, 53 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt, J = 4.10, 17 Hz, J = 4.11 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.47 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 539.
(実施例85)
2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
ジクロロエタン(20mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オール(2g、2.91mmol、1当量)の溶液に、ジ(イミダゾール-1-イル)メタンチオン(776.77mg、4.36mmol、1.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を70℃に加温し、5時間撹拌してから、これを濃縮乾燥させた。残渣をフラッシュカラム(SiO2、石油エーテル中40%EtOAcで溶出)により精製して、白色の固体として、O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル)1H-イミダゾール-1-カルボチオエートを得た(1.53g、66%収率)。
ステップ2:
トルエン(15mL)中のO-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル)1H-イミダゾール-1-カルボチオエート(1.63g、2.04mmol、1当量)の溶液に、AIBN(67.05mg、408.30umol、0.2当量)を窒素雰囲気下で添加した。反応物を110℃で加熱し、(n-Bu)3SnH(891.31mg、3.06mmol、810.28uL、1.5当量)を反応物に慎重に滴下添加した。反応物を110℃で1時間撹拌してから、これを飽和KF水溶液(3mL)でクエンチし、反応混合物を濃縮乾燥させた。反応物をフラッシュカラム(SiO2、石油エーテル中30%EtOAcで溶出)により精製して、白色の固体として、9-((2R,3R,5S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミンを得た(969mg、71%収率)。
ステップ3:
DMF(10mL)中の9-((2R,3R,5S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(969mg、1.44mmol、1当量)の溶液に、TEA(583.40mg、5.77mmol、802.48uL、4当量)、DMAP(35.22mg、288.27umol、0.2当量)およびBoc2O(1.26g、5.77mmol、1.32mL、4当量)を添加した。結果として生じた混合物を25℃で0.5時間撹拌してから、これをH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中20%EtOAcで溶出)により精製して、白色の固体として、ビス-N-Boc保護された生成物を得た(1.05g、83%収率)。
ステップ4:
DCM(20mL)中の前のステップからのビス-N-Boc保護された生成物(1.7g、1.95mmol、1当量)の溶液に、DCM(20mL)中のTFA(216.39uL、2.92mmol、1.5当量)の溶液を0℃で滴下添加した。結果として生じた混合物を25℃で1時間撹拌した。追加の100mgのTFAを反応物に添加し、25℃でさらに6時間撹拌した。反応物をTEA(2mL)でクエンチし、濃縮乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中20%EtOAcで溶出)により精製して、白色の固体として、所望のアルコールを得た(662mg、51%収率)。
ステップ5:
トルエン(8mL)中の前のステップからのアルコール(680mg、1.13mmol、1当量)およびRh2(OAc)4(25.04mg、113.30umol、0.05当量)の溶液に、トルエン(3mL)中のジエチル2-ジアゾマロネート(274.20mg、1.47mmol、1.3当量)の溶液をN2雰囲気下、95℃で滴下添加した。結果として生じた混合物を95℃で5時間撹拌してから、これを濃縮乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中20%EtOAcで溶出)により精製して、薄黄色のガム状物として、ジエチル2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(490mg、54%収率)。
ステップ6:
DMF(3mL)中のジエチル2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン(etrahydrofuran)-2-イル)メトキシ)マロネート(300mg、395.61umol、1当量)の溶液に、K2CO3(109.35mg、791.21umol、2当量)を25℃で添加した。30分間撹拌した後、メチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート(181.24mg、791.21umol、2当量)を反応混合物に添加した。結果として生じた混合物を25℃で4時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。残渣をフラッシュカラム(SiO2、石油エーテル中20%EtOAcで溶出)により精製して、無色のガム状物として、ジエチル2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネートを得た(199.3mg、55%収率、99%)。
ステップ7:
DCM(2mL)中のジエチル2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネート(168mg)の溶液に、TFA(2.5mL)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を4時間撹拌してから、H2O(1mL)を添加し、反応混合物をさらに4時間撹拌した。反応物を濃縮し、DCM(3×10mL)で共沸混合して、粗製物2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸を得、これを、その後のステップでさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.76-7.79 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.32-7.34 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.09-4.12 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 3.76-3.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 522.
(実施例86)
2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)ベンジル)マロン酸の合成
メチル4-(ブロモメチル)ベンゾエートを1-(ブロモメチル)-4-(フェニルメトキシ)ベンゼンで置換すること以外は上記実施例85に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.12-7.14 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.09-4.13 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.74-3.78 (d, J = 11.23 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 584.
(実施例87)
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ブロモメチル)ベンズアミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.69-7.72 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.35-7.37 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.21-6.26 (d, J = 16.42 Hz, 1H), 4.44-4.56 (dd, J = 9.34, 24.5 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 3.94-3.97 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 3.46-3.60 (q, J = 13.99 Hz, 2H), 1.08-1.15 (d, J = 22.18 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 554.
(実施例88)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを3-(ブロモメチル)チオフェンで置換すること以外は上記実施例80に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物(約3:2比)として単離した。
ジアステレオマー(約3:2比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
微量の異性体: δ 8.42 (bs, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08 (bs,1H), 6.81 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.25 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 524.
主要な異性体: δ 8.39 (bs, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.08 (bs,1H), 6.78 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.31 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 524.
(実施例89)
2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパン酸の合成
シクロペンタンチオールをペンタン-1-チオールで置換すること以外は上記実施例82に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.48-8.53 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 6.49-6.55 (m, 1H), 5.10-5.32 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.20-1.54 (m, 7H), 0.93-0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 611.
(実施例90)
2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを、THF中LiOH水溶液で、室温で処理して、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-クロロ-6-(ペンチルチオ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸を得、表題化合物を白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 6.48-6.54 (dd, J = 4.20, 4.35 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 3.86, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt, J = 4.68, 17.94 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 583.
(実施例91)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例80に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物(約1:1比)として単離した。
ジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
異性体1: δ 8.39 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.03-5.94 (m, 1H), 4.80 (t, J = 4.75 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 4H);
異性体2: δ 8.36 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m,2 H), 6.03-5.94 (m, 1H), 4.71 (t, J = 4.61 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 586.
(実施例92)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを3-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミドで置換すること以外は上記実施例80に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物(約1:1比)として単離した。
ジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz)): δ 8.62-8.69 (m, 2 H), 8.31-8.09 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 4.45-4.12 (m, 2H), 3.88-3.50 (m, 5H); LC/MS [M + H] = 519.
(実施例93)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.28-7.37(m, 4H) 6.42-6.48 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.09-5.26 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.64-4.70 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.18 (bs, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.41 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 614.1.
(実施例94)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-クロロ-2,6-ジ-フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.18 (d, J =11.6 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.33-6.39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.04-5.23 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.55-4.65 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.93 (bs, 1H), 3.43-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 566.1.
(実施例95)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2-フルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを2-フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.37-6.44 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.04-5.24 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.67 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 514.1.
(実施例96)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3,4-ジクロロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを3,4-ジ-クロロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.50 (s, 2H): LC/MS [M + H] = 564.1.
(実施例97)
1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネートの合成
ステップ1:
アルゴン気体雰囲気下で、モノ-ベンジルマロネート(1.78g、9.17mmol)を無水DMF(11mL)に溶解させ、0℃の槽内で冷却した。炭酸カリウム(317mg、2.29mmol、0.25当量)を添加し、5分間撹拌してから、4-(2-クロロエチル)モルホリン(3.58g、19.3mmol、2.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を室温で10時間撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×40mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(2-モルホリノエチル)マロネートを得た(1.57g、55%収率)。
ステップ2:
アルゴン気体雰囲気下で、ベンジル(2-モルホリノエチル)マロネート(1.57g、5.11mmol)の溶液をアセトニトリル(16mL)およびトリエチルアミン(1.42mL、10.22mmol、2.0当量)に溶解させ、-10℃の槽内で15分間冷却した。アセトニトリル(16mL)中の4-アセトアミドベンゼンスルホニル(acetamidobenzesulfonyl)アジド(1.84g、7.67mmol、1.5当量)の溶液を4mL/分の速度で添加した。反応をTLCによりモニターし、4時間で完了した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-ジアゾマロネートを得た(844mg、50%収率)。
ステップ3:
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルtert-ブチルカーボネート(1.27g、2.11mmol)および1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-ジアゾマロネート(844mg、2.53mmol、1.2当量)を25mL丸底フラスコに充填し、トルエンで2回共沸混合した。結果として生じた油状物を、アルゴン気体雰囲気下でトルエン(13mL)に溶解させた。酢酸ロジウム(II)ダイマー(140mg、0.32mmol、0.15当量)を溶液に添加し、反応が完了へと進行するまで、結果として生じた混合物を75℃で3時間加熱した。反応物を油状物に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(441mg、19%収率)。
ステップ4:
1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(441mg、0.485mmol)をDMF(6.6mL)に溶解させ、湿った氷浴内で冷却した。この溶液に、オーブン乾燥した炭酸セシウム(316mg、0.970mmol、2.0当量)を添加し、結果として生じた懸濁液を30分間撹拌した。このスラリーに1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(157μL、0.970mmol、2.0当量)を滴下添加した。反応物を周辺温度に加温し、14時間保持した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(40mL)、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーの精製により、1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネートを得た(480mg、91%収率)。
ステップ5:
1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネート(480mg、0.440mmol)をDCM(6.0mL)に溶解させた後、TFA(500μL)を滴下添加した。反応物を16時間撹拌し、LC/MSによりモニターした。完了時、反応溶液を濃縮乾燥させた。粗製物を逆相HPLCにより精製して、所望の1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネートを得た。
LC/MS [M + H] = 783.3.
(実施例98)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-(2-モルホリノエトキシ)-3-オキソ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)プロパン酸の合成
ステップ1:
1-ベンジル3-(2-モルホリノエチル)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネート(248mg、0.32mmol)を、アルゴン気体のブランケット下で、室温でEtOAc(2.5mL)に溶解させた。Pd/C 10%(25mg)を丸底フラスコに充填し、アルゴン気体で3回パージした。水素充填したバルーンを丸底に取り付け、2回パージした。LC/MSによる反応の完了をモニターした。完了時に反応フラスコをアルゴン気体でパージした。セライトの床を介して、反応物スラリーを濾過し、EtOAc(5.0mL)で2回すすいだ。濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、所望の2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-(2-モルホリノエトキシ)-3-オキソ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)プロパン酸を得た。
LC/MS [M + H] = 693.2.
(実施例99)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2,3,4-トリフルオロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを2,3,4-トリ-フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.30 (bs, 1H), 7.15 (q, J = 6.63 Hz, 1H), 6.80 (q, J = 8.61 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.41, 12.97 Hz, 1H), 5.18 (td, J = 3.88, 52.34 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 4.11, 17.65 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 550.
(実施例100)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
DMF(300mL)中の1,2-O-(1-メチルエチリデン-α-D-キシロフラノース(40g、210.31mmol、1当量)の溶液に、イミダゾール(35.80g、525.78mmol、2.5当量)およびTBDPSCl(69.37g、252.37mmol、64.83mL、1.2当量)をN2雰囲気下、0℃で添加した。混合物を25℃で5時間撹拌してから、これをH2O(1000mL)でクエンチした。水相をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のシロップとして、生成物(3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オールを得た(80g、88.7%収率)。
ステップ2:
DCM(1000mL)中の(3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オール(80g、186.66mmol、1当量)の溶液に、DMP(118.75g、279.99mmol、86.68mL、1.5当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。混合物を飽和Na2S2O3水溶液(500mL)でクエンチした。水相をDCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~17%のEtOAc)により精製して、無色のガム状物として、(3aR,5R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルジヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6(3aH)-オンを得た(74.1g、93%収率)。
ステップ3:
THF(400mL)中の(3aR,5R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルジヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6(3aH)-オン(40.8g、95.65mmol、1当量)の溶液に、MeMgBr(3M、47.82mL、1.5当量)をN2雰囲気下、25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌して、褐色の懸濁液を得てから、これを飽和NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチした。水相をEA(3×400mL)で抽出した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10%のEtOAc)により精製して、無色のガム状物として、(3aR,5R,6R,6aR)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6-トリメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オールを得た(41.77g、98.7%収率)。
ステップ4:
DCM(150mL)および水(15mL、832.63mmol、24.57当量)中の(3aR,5R,6R,6aR)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6-トリメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オール(15g、33.89mmol、1当量)の溶液に、TFA(150mL、2.03mol、59.78当量)を0℃で滴下添加した。混合物を20℃で1時間撹拌してから、これを飽和NaHCO3水溶液でpH7にクエンチした。水相をDCM(2×230mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(130mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~40%のEtOAc)により精製して、黄色のガム状物として、(3R,4S,5R)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルテトラヒドロフラン-2,3,4-トリオールを得た。
ステップ5:
ピリジン(80mL)中の(3R,4S,5R)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルテトラヒドロフラン-2,3,4-トリオール(8.23g、20.44mmol、1当量)の溶液に、4-DMAP(7.49g、61.33mmol、3当量)およびAc2O(19.15mL、204.44mmol、10当量)を20℃で添加した。混合物を20℃で16時間撹拌してから、これをH2O(530mL)でクエンチした。水相をEA(3×230mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(240mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc)により精製して、黄色のガム状物として、(3R,4R,5R)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルテトラヒドロフラン-2,3,4-トリイルトリアセテートを得た(10.27g、95%収率)。
ステップ6:
MeCN(110mL)中の(3R,4R,5R)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルテトラヒドロフラン-2,3,4-トリイルトリアセテート(10.27g、19.43mmol、1当量)の溶液に、2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(3.62g、21.37mmol、1.1当量)、DBU(8.78mL、58.28mmol、3当量)およびTMSOTf(17.55mL、97.13mmol、5当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物を65℃で1時間撹拌してから、これを飽和NaHCO3水溶液(300mL)でクエンチした。水相をEtOAc(2×220mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(230mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~100%のEtOAc)により精製して、黄色の固体として、(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートを得た(5.6g、28%収率)。
ステップ7:
DMF(50mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート(5.1g、7.99mmol、1当量)の溶液に、TEA(5.56mL、39.96mmol、5当量)、4-DMAP(292.89mg、2.40mmol、0.3当量)およびBoc2O(8.72g、39.96mmol、5当量)を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌して、黄色の懸濁液を得、これをH2O(250mL)でクエンチした。水相をEA(3×230mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~33%のEtOAc)により精製して、泡状物質として、(2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートを得た(5.59g、75%収率)。
ステップ8:
THF(60mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート(5.59g、6.67mmol、1当量)の溶液に、TBAF(1M、THF中、10.00mL、1.5当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌してから、これをH2O(150mL)で希釈した。水相をEA(3×130mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~33%のEtOAc)により精製して、白色の泡状物質として(2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテートを得た(3.09g、77%収率)。
ステップ9:
トルエン(5mL)およびRh2(OAc)4(50.09mg、113.33umol、0.1当量)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート(680mg、1.13mmol、1当量)の溶液に、トルエン(5mL)中のジエチル2-ジアゾプロパンジオエート(316.47mg、1.70mmol、1.5当量)の溶液を20℃で添加した。反応混合物を95℃で3時間加熱してから、これを室温に冷却した。反応物を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%のEtOAc)により精製して、白色の泡状物質として、ジエチル2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(585mg、59%収率)。
ステップ10:
DMF(5mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(535mg、705.65umol、1当量)の溶液に、K2CO3(195.06mg、1.41mmol、2当量)を添加し、20℃で30分間撹拌してから、ブロモメチルベンゼン(167.62uL、1.41mmol、2当量)を混合物に添加し、20℃で15.5時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%のEtOAc)により精製して、無色のガム状物として、ジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た。
ステップ11:
DCM(10mL)中のジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1.05g、1.24mmol、1当量)の溶液に、TFA(1.5mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌してから、これがpH7に到達するまで、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾燥させて、泡状物質として、ジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得、これを、さらなる精製なしで次のステップでそのまま使用した。
ステップ12:
MeOH中の飽和NH3(10mL)中のジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ジアセトキシ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(736mg、1.14mmol、1当量)の混合物を、10℃で16時間撹拌してから、混合物を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~100%のEtOAc)により精製して、白色の固体として、ジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートを得た(448mg、67%収率)。
ステップ13:
EtOH(2mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(150mg、265.96umol、1当量)の溶液に、H2O(0.5mL)中LiOH・H2O(55.80mg、1.33mmol、5当量)を10℃で添加した。混合物を50℃で4時間撹拌してから、これを濃縮乾燥させた。残渣をH2O(50ml)に溶解させた。水相をEA(2×50mL)で抽出した。1N HCl水溶液で水相をpH2~3に調節した。水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させ、次いで凍結乾燥して、白色の固体として、2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 7.77 (br s, 2 H), 7.19 (br d, J=6.53 Hz, 2 H), 7.03-7.14 (m, 3 H), 5.80 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.22-3.40 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H); LC/MS [M+H] =508.0.
(実施例101)
2-(((2S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
MeCN(20mL)中の(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-オール(2.6g、4.80mmol、1当量)の混合物に、TCDI(1.28g、7.19mmol、1.5当量)を0℃で添加し、混合物を25℃で17時間撹拌した。追加のTCDI(1.28g、7.19mmol、1.5当量)を上記混合物に添加し、混合物を25℃で5時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)と水(80mL)との間で分配し、水相をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中17~33%のEtOAc)により精製して、薄黄色のガム状物として、O-((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)1H-イミダゾール-1-カルボチオエートを得た(2.3g、59%収率)。
ステップ2;
トルエン(5mL)中のO-((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)1H-イミダゾール-1-カルボチオエート(300mg、459.97umol、1当量)の混合物に、AIBN(15.11mg、91.99umol、0.2当量)をN2雰囲気下で添加し、混合物を110℃に加熱し、(n-Bu)3SnH(182.56uL、689.96umol、1.5当量)を上記混合物にN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を110℃で撹拌してから、混合物を飽和KF(20mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)と水(10mL)との間で分配し、有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~40%のEtOAc)により精製して、白色の粉末として、9-((2R,3S,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミンを得た。
ステップ3:
DMF(10mL)中の9-((2R,3S,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン(1.20g、2.28mmol、1当量)の混合物に、Boc2O(1.10g、5.02mmol、2.2当量)、DMAP(83.60mg、684.31umol、0.3当量)およびTEA(793.73uL、5.70mmol、2.5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で0.5時間撹拌してから、混合物をEtOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配し、水相をEtOAc(30mL×4)で抽出し、合わせた抽出物を水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のガム状物として、粗製ビス-N-Boc保護された生成物(1.8g)を得、これを、精製なしで次のステップでそのまま使用した。
ステップ4:
THF(15mL)中の粗製ビス-N-Boc保護された生成物(1.68g、2.31mmol、1当量)の混合物に、TBAF(1M、3.47mL、1.5当量)を0℃で添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌してから、反応混合物を冷却水(50mL)でクエンチし、次いでEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた抽出物を冷却水(2×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物として、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~60%のEtOAc)により精製して、黄色の油状物として所望のアルコールを得た。
ステップ5:
トルエン(10mL)中の前のステップからのアルコール(alcohl)生成物(850mg、1.74mmol、1当量)の混合物に、Rh2(OAc)4(77.00mg、174.21umol、0.1当量)およびジエチル2-ジアゾマロネート(421.62mg、2.26mmol、1.3当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、115℃で1時間撹拌してから、混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~60%のEtOAc)により精製して、薄黄色の油状物として、ジエチル2-(((2S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート8を得た(480mg、41%収率)。
ステップ6~8:
上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
LC/MS [M + H] = 480.3.
(実施例102)
2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
上記実施例18に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 3H), 5.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.76-4.78 (m, 1H), 4.48 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J=5.5 Hz, 2H); LC/MS [M+H] = 519.4.
(実施例103)
2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
ピリジン(2mL)中のジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-アジド-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(100mg、173.92umol、1当量)の無色の溶液に、PPh3(72.99mg、278.27umol、1.6当量)を添加した。無色の溶液を25℃で1時間撹拌した。無色の溶液に、NH4OH(0.40mL、2.91mmol、16.72当量)を添加した。無色の溶液を25℃で16時間撹拌してから、これを濃縮して、無色のガム状物として、粗製ジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(190mg)を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ2:
THF(3mL)中の粗製ジエチル2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(190mg、173.05umol、1当量)の無色の溶液に、LiOH(1M、1.73mL、10当量)を添加した。無色の溶液を25℃で16時間撹拌してから、これを水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。水層に1N HCl水溶液を添加して、pHを6に調節した。水層を酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。水層を凍結乾燥により乾燥させて、白色の固体を得た(190mg)。この粗製物を10mLのTHF中に懸濁させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2-(((2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.32 (br s, 1H), 7.15 (br s, 5H), 5.93 (br s, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H); LC/MS [M+H] = 493.4.
(実施例104)
2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-アジド-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
上記実施例18に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.05-7.11 (m, 3 H), 6.39 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 4.60 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.06-4.14 (m, 2 H), 3.89-4.01 (m, 1 H), 3.33-3.49 (m, 2 H); LC/MS [M+H] = 518.9.
(実施例105)
2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
DCM(100mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((4メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-オール(10g、14.53mmol、1当量)の溶液に、4-DMAP(5.32g、43.59mmol、3当量)およびTf2O(2.88mL、17.43mmol、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌してから、これをH2O(500mL)でクエンチした。水相をDCM(2×340mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して、濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~60%のEtOAc)により精製して、白色の泡状物質として、トリフレート生成物を得た(9.62g、80.7%収率)。
ステップ2:
DMF(70mL)中の前のステップからのトリフレート生成物(6.6g、8.05mmol、1当量)の溶液に、AcONa(6.60g、80.45mmol、10当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌してから、混合物をH2O(250mL)で希釈した。水相をEA(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc)により精製して、泡状物質として、アセテート生成物を得た(4.35g、74%収率)。
ステップ3:
DMF(40mL)中の前のステップからのアセテート生成物(4.35g、5.96mmol、1当量)の混合物に、TEA(3.01g、29.78mmol、4.15mL、5当量)、4-DMAP(218.30mg、1.79mmol、0.3当量)およびtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(6.50g、29.78mmol、5当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、これをH2O(250mL)で希釈した。水相をEtOAc(3×240mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%のEtOAc)により精製して、泡状物質として、ビス-N-Boc生成物を得た(4.4g、64%収率)。
ステップ4:
MeOH(150mL)中の前のステップからのビス-N-Boc生成物(4.4g、4.73mmol、1当量)の溶液に、TEA(150mL)およびH2O(50mL)を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌してから、H2O(120mL)を反応混合物に添加した。水相をEtOAc(3×120mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(130mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%のEtOAc)により精製して、白色の泡状物質として、アルコール生成物を得た(3.59g、84%収率)。
ステップ5:
DCM(20mL)中のDAST(1.73g、10.74mmol、1.42mL、6当量)の溶液に、ピリジン(1.5mL、18.58mmol、10.39当量)およびDCM(20mL)中の前のステップからのアルコール生成物(1.59g、1.79mmol、1当量)を0℃で添加した。混合物を20℃で3時間撹拌してから、混合物をH2O(130mL)で希釈した。水相をDCM(3×120mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(130mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%のEtOAc)により精製して、黄色の泡状物質として、フッ化物生成物を得た(344mg、22%収率)。
ステップ6:
DCM(3mL)中の前のステップからのフッ化物生成物(344mg、386.30umol、1当量)の溶液に、DCM(3mL)中のTFA(150uL)を0℃で添加した。混合物を0℃で5分間撹拌してから、TEAを反応混合物に添加して、pHを7に調節した。次いで混合物を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%のEtOAc)により精製して、黄色の固体として、第一級アルコール生成物を得た(226mg、68%収率)。
ステップ7~11:
上記実施例1に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (br s, 1 H), 7.84 (br s, 2 H), 7.13-7.25 (m, 5 H), 5.94 (br d, J=6.63 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 4.94-5.17 (m, 1 H), 4.77-4.91 (m, 1 H), 4.37-4.48 (m, 1 H), 3.66 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H); LC/MS [M+H] = 495.9.
(実施例106)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
DMF(60mL)中の(6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(5g、7.39mmol、1当量)の溶液に、LiCl(1.57g、36.97mmol、5当量)を添加した。無色の溶液を25℃で16時間撹拌してから、これを100mLの水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。有機物を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。粗製物をCombi-フラッシュ(20gシリカゲル、石油(petrol)エーテル中20~60%の酢酸エチル)により精製して、白色の固体として、2-クロロ-9-((6aR,8R,9S,9aR)-9-クロロ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-9H-プリン-6-アミンを得た(2.85g、69%収率)。
ステップ2:
DMF(35mL)中の2-クロロ-9-((6aR,8R,9S,9aR)-9-クロロ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.80g、4.98mmol、1当量)の無色の溶液に、4-DMAP(121.60mg、995.31umol、0.2当量)、TEA(3.02g、29.86mmol、4.16mL、6当量)および(Boc)2O(5.43g、24.88mmol、5.72mL、5当量)を添加した。黄色の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL)で2回抽出した。合わせた有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、黄色のガム状物として、粗製物(4.2g)を得た。粗製物をCombi-フラッシュ(TEA、石油エーテル中10~25%の酢酸エチルで処理した20gのシリカゲル)により精製して、白色の固体としてビス-N-Boc生成物を得た(3.35g、85.95%収率)。
ステップ3:
THF(35mL)中の前のステップからのビス-N-Boc生成物(3.35g、4.39mmol、1当量)の無色の溶液に、TBAF(1M、17.57mL、4当量)を0℃で添加した。溶液を0℃で1時間撹拌した。反応物を氷水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、粗製物を得た。粗製物をCombi-フラッシュ(TEA、石油エーテル中30~80%酢酸エチルで処理した12gのシリカゲル)により精製して、白色の固体として、3,5-ジオール生成物を得た(1.95g、81%収率)。
ステップ4:
トルエン(40mL)中の前のステップからの3,5-ジオール生成物(1.94g、3.73mmol、1当量)の無色の溶液に、Rh2(OAc)4(247.17mg、559.23umol、0.15当量)を添加した。緑色の懸濁液をN2下、50℃に加熱した。懸濁液に、ジエチル2-ジアゾマロネート(902.27mg、4.85mmol、1.3当量)を添加した。緑色の懸濁液を50℃で36時間撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機物をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、紫色のガム状物として、粗製物(3.2g)を得た。粗製物をCombi-フラッシュ(TEA、石油エーテル中20~70%の酢酸エチルで処理した20gのシリカゲル)により精製して、黄色のガム状物として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(1060mg、40%収率)。
ステップ5:
DMF(15mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1.25g、1.84mmol、1当量)の黄色の溶液に、K2CO3(509.22mg、3.68mmol、2当量)を添加した。黄色の懸濁液を25℃で0.5時間撹拌した。黄色の懸濁液に、ブロモメチルベンゼン(378.11mg、2.21mmol、262.57uL、1.2当量)を添加した。黄色の懸濁液を25℃で16時間撹拌した。追加量のK2CO3(500mg)を添加し、黄色の懸濁液を25℃で追加の6時間撹拌した。黄色の懸濁液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機物を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、黄色のガム状物として、粗製物(2.6g)を得た。粗製物をCombi-フラッシュ(20gのシリカゲル、石油エーテル中15~40%の酢酸エチル)により精製して、白色の固体として、ジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(855mg、59%収率)。
ステップ6:
DCM(6.7mL)中のジエチル2-ベンジル-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(400mg、520.40umol、1当量)の無色の溶液に、TFA(1.54g、13.51mmol、1mL、25.95当量)を0℃で添加した。黄色の溶液を25℃で5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、黄色のガム状物として、粗製物(330mg)を得た。粗製物をCombi-フラッシュ(4gのシリカゲル、石油エーテル中30~80%の酢酸エチル)により精製して、290mgの無色のガム状物を得た。ガム状物を凍結乾燥により乾燥させて、白色の固体として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネートを得た(260mg、81.6%収率)。
ステップ7:
EtOH(4mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロネート(110mg、193.52umol、1当量)の溶液に、LiOH(1M、1.94mL、10当量)を添加した。反応混合物を25℃で8時間撹拌した。溶液に、2N HCl(水溶液)を添加して、pHを5に調節し、混合物をEtOAc(4×5mL)で抽出した。合わせた有機物を水和Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物を分取逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥により乾燥させて、白色の粉末として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸を得た(22.0mg、22%収率)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ .41 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.41 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.54 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.24 (s, 2H); LC/MS [M+H] = 512.4.
(実施例107)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
DCM(12mL)中の化合物(2R,3S,4R,5R)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2,4-ジイルジベンゾエート(4g、8.61mmol、1当量)の溶液に、HBr(6.56g、28.36mmol、4.4mL、AcOH中純度35%、3.29当量)を添加した。溶液を25℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3(水溶液)で反応混合物のpHを8に調節し、次いで、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL×2)で洗浄した。溶液をNa2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油状物として、臭化物生成物を得た(3.59g、粗製物)。
ステップ2:
無水MeCN(100mL)中の化合物((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-ブロモ-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエート(1.91g、10.18mmol、1.2当量)の溶液に、0℃で、NaH(407.12mg、10.18mmol、純度60%、1.2当量)を添加した。反応混合物をさらに20分間撹拌した。MeCN(20mL)中の化合物2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.59g、8.48mmol、1当量)の溶液を10分間にわたり滴下添加した。混合物を25℃で1.5時間撹拌してから、これを水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物質として、残渣を得た。粗製物を、40gのシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10~70%のEtOAcで溶出)により精製して、白色の泡状物質として、((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートを得た(3.8g、84%収率)。
ステップ3:
THF中のNH3(40mL)の溶液に、前のステップからのジクロロ生成物(2g、3.77mmol、1当量)を添加した。反応混合物を、オートクレーブ内、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色の固体として、(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートおよび(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートの混合物(2.2g)を得た。この粗製混合物をさらなる精製なしで次のステップでそのまま使用した。
ステップ4:
MeOH(100mL)中の(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートおよび(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエート(6.60g、16.22mmol、1当量)の混合物の溶液に、CH3ONa/MeOH(1.5M、108.16mL、10当量)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物のpHを2N HCl(水溶液)で5~6に調節し、EtOAc(150mL×4)で抽出した。有機相を収集し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として、残渣(5.5g)を得た。粗製物を、40gのシリカゲル上のcombi-フラッシュ(石油エーテル中25~70%のEtOAcで溶出)により精製して、白色の固体として、(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを得た(2.45g、収率:46%)。
ステップ5~11:
上記実施例1に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 13.49 (br s, 2 H), 7.58 (br s, 2 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.24 (m, 5 H), 6.59 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=16.69, 4.14 Hz, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.00-5.19 (m, 1 H), 4.42 (br d, J=18.07 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.78 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H); LC/MS [M+H] = 494.9.
(実施例108)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.30 - 14.28 (br s, 2 H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 6.59 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=16.4, 4.0 Hz, 1 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.00 - 5.23 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.84 (br d, J=4.4 Hz, 2 H), 3.24 (s, 2 H); LC/MS [M+H] = 538.9.
(実施例109)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
ステップ1:
無水MeCN(80mL)中の3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-α-D-アラビノフラノシルブロミド(5g、10.77mmol、1当量)および4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.24g、11.84mmol、1.1当量)の混合物に、DBU(4.92g、32.30mmol、4.87mL、3当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、TMSOTf(10.77g、48.45mmol、8.75mL、4.5当量)を滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、70℃で17時間撹拌してから、混合物を室温に冷却し、EtAOc(200mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~17%の酢酸エチル)により精製して、無色の油状物として((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-(4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートを得た(3g、51.7%収率)。
ステップ2:
前のステップからの生成物(2.5g、4.71mmol、1当量)に、MeOH中の飽和NH3(188.21umol、30mL)を添加した。混合物を25℃で17時間撹拌してから、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~80%の酢酸エチル)により精製して、白色の粉末として、(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを得た。
ステップ3:
DMF(10mL)中の前のステップからのジオール生成物(720mg、2.37mmol、1当量)の混合物に、TBDPSCl(582.16uL、2.27mmol)およびイミダゾール(403.53mg、5.93mmol、2.5当量)を添加した。混合物を25℃で17時間撹拌してから、混合物を水(50mL)とEA(80mL)との間で分配し、水相をEA(3×30mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(2×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~75%の酢酸エチル)により精製して、白色の粉末として、(2R,3R,4S,5R)-5-(4-アミノ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-オールを得た。
ステップ4:
DMF(10mL)中の前のステップからの生成物(1.32g、2.44mmol、1当量)の混合物に、TEA(1.23g、12.18mmol、1.69mL、5当量)、4-DMAP(89.25mg、730.53umol、0.3当量)およびtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(2.66g、12.18mmol、2.80mL、5当量)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌してから、混合物をEA(50mL)と水(50mL)との間で分配し、水相をEA(15mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~14%の酢酸エチル)により精製して、無色の油状物として、トリ-Boc保護された生成物を得た(1g、47%収率)。
ステップ5:
MeOH(10mL)中の前のステップからのトリ-Boc保護された生成物(900mg、1.07mmol、1当量)の混合物に、NH4F(158.27mg、4.27mmol、4当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で15時間撹拌してから、混合物を冷水(40mL)でクエンチし、EA(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%の酢酸エチル)により精製して、泡状物質として、第一級アルコール生成物を得た(470mg、70%収率)。
ステップ6:
トルエン(5mL)中の前のステップからの第一級アルコール生成物(360mg、596.00umol、1当量)の混合物に、Rh2(OAc)4(26.34mg、59.60umol、0.1当量)を添加し、混合物を95℃で撹拌し、次いでトルエン(2mL)中のジエチル2-ジアゾマロネート(166.43mg、894.00umol、1.5当量)を上記混合物に滴下添加した。混合物をN2雰囲気下、95℃で3時間撹拌して、緑色の混合物を得た。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%の酢酸エチル)により精製して、無色の油状物として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-((N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(330mg、68%収率)。
ステップ7~9:
ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-((N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
LC/MS [M+H] = 496.1.
(実施例110)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ニトロベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-ニトロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.43 (dd, J=12.0, 4.80 Hz, 1 H), 5.08-5.26 (m, 1 H), 4.62-4.74 (m, 1 H), 4.13-4.19 (m, 1 H), 3.95-4.11 (m, 2 H), 3.45-3.57 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 541.3.
(実施例111)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-アミノベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
EtOH(100mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ニトロベンジル)マロネート(8.16g、9.09mmol、1当量)の溶液に、PtO2(310.86mg、1.37mmol、1.51e-1当量)をH2(15psi)下で添加した。混合物を25℃で4時間撹拌してから、セライトのパッドを介して混合物を濾過した。濾液を濃縮乾燥させて、オフホワイト色の泡状物質として、ジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(7.5g)を得た。
ステップ2:
DCM(10mL)中の前のステップからのアミノ生成物(1g、1.15mmol、1当量)の溶液に、TFA(1.5mL、20.26mmol、17.57当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で3時間撹拌してから、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、pHを7に調節した。水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~100%の酢酸エチル)により精製して、黄色のガム状物として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-アミノベンジル)マロネートを得た(512mg、78%収率)。
ステップ3:
EtOH(5mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-アミノベンジル)マロネート(512mg、903.05umol、1当量)の溶液に、H2O(1mL)中のLiOH(108.14mg、4.52mmol、5当量)を25℃で添加した。混合物を50℃で16時間撹拌してから、混合物を濃縮乾燥させた。残渣をH2O(50mL)に溶解させた。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。水相を、1N HCl水溶液でpH2~3に調節した。水相を凍結乾燥させた。粗生成物を分取逆相HPLCにより精製して、オフホワイト色の固体として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-アミノベンジル)マロン酸を得た(76.4mg、16%収率)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 6.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.50 (br d, J=7.78 Hz, 2 H), 6.34 (dd, J=13.93, 4.64 Hz, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 4.51 (br d, J=17.57 Hz, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 511.
(実施例112)
2-(4-アセトアミドベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸の合成
ステップ1:
AcOH(15mL)中のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1.49g、1.72mmol、1当量)の溶液に、Ac2O(262.72mg、2.57mmol、241.03uL、1.5当量)を25℃で添加した。混合物を70℃で2時間撹拌してから、反応物をH2O(100mL)でクエンチした。水相をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油状物として、ジエチル2-(4-アセトアミドベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(2.35g)を得た。
ステップ2~3:
ジエチル2-(4-アセトアミドベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートから、2-(4-アセトアミドベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロン酸へと、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 9.83 (s, 1 H), 8.27 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.37 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=13.43, 4.64 Hz, 1 H), 5.15 - 5.35 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.01 (q, J=4.85 Hz, 1 H), 3.88 (br d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H),1.99 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 553.1.
(実施例113)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ベンズアミドベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
DCM(20mL)中のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1g、1.15mmol、1当量)の溶液に、TEA(240.72uL、1.73mmol、1.5当量)およびBzCl(200.92uL、1.73mmol、1.5当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌してから、反応物をH2O(130mL)で希釈した。水相をEtOAc(3×130mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%の酢酸エチル)により精製して、黄色の泡状物質として、ジエチル2-(4-ベンズアミドベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(780mg、65%収率)。
ステップ2~3:
ジエチル2-(4-ベンズアミドベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートから、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ベンズアミドベンジル)マロン酸へと、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 10.16 (s, 1 H), 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 5 H), 7.20 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.36 (dd, J=13.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.16 - 5.36 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.91 (br d, J=4.77 Hz, 2 H), 3.24 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 615.1.
(実施例114)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
DCM(20mL)中のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1.5g、1.73mmol、1当量)の溶液に、TEA(262.51mg、2.59mmol、361.09uL、1.5当量)、DMAP(21.13mg、172.95umol、0.1当量)およびMsCl(401.58uL、5.19mmol、3当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌してから、混合物をH2O(50mL)でクエンチした。水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Mg2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~40%の酢酸エチル)により精製して、白色の泡状物質として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)マロネートを得た(900mg、55%収率)。
ステップ2~3:
ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)マロネートから、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)マロン酸へと、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 9.60 (s, 1 H), 8.26 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.18 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=13.05, 4.77 Hz, 1 H), 5.17 - 5.34 (m, 1 H), 4.52 (dt, J=18.63, 4.99 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.89 (br d, J=4.27 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 589.
(実施例115)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
Py(20mL)中のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1g、1.15mmol、1当量)の溶液に、エチルクロロホルメート(164.64uL、1.73mmol、1.5当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌してから、反応物をH2O(100mL)でクエンチした。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%の酢酸エチル)により精製して、白色の泡状物質として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)マロネートを得た(665mg、61%収率)。
ステップ2~3:
ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)マロネートから、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)マロン酸へと、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 9.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.25 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=13.55, 4.77 Hz, 1 H), 5.15 - 5.34 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 - 4.12 (q, J=7.19 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 1.20 -1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 583.1.
(実施例116)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
THF(10mL)中のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(1g、1.15mmol、1当量)の溶液に、TEA(240.72uL、1.73mmol、1.5当量)および5-クロロバレロイルクロリド(178.74uL、1.38mmol、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌してから、混合物をH2O(50mL)でクエンチした。水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%の酢酸エチル)により精製して、白色の泡状物質として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(5-クロロペンタンアミド)ベンジル)マロネートを得た(789mg、69%収率)。
ステップ2:
DMF(10mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(5-クロロペンタンアミド)ベンジル)マロネート(789mg、800.31umol、1当量)の溶液に、K2CO3(331.82mg、2.40mmol、3当量)を25℃で添加した。混合物を60℃で4時間撹拌してから、反応物をH2O(30mL)でクエンチした。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~33%の酢酸エチル)により精製して、黄色のガム状物として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンジル)マロネートを得た(679mg、76%収率)。
ステップ3~4:
ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンジル)マロネートから、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンジル)マロン酸へと、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 14.32 - 12.09 (br s, 2H), 8.25 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.20 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=12.55, 4.77 Hz, 1 H), 5.17 - 5.35 (m, 1 H), 4.53 (dt, J=18.63, 4.99 Hz, 1 H), 4.00 (br d, J=3.76 Hz, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 4 H); LC/MS [M + H] = 593.1.
(実施例117)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ヨードベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを4-ヨードベンジルブロミドで置換することによって、上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 8.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.49 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.34 (dd, J=13.18, 4.64 Hz, 1 H), 5.16 - 5.34 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 3.87 (br d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 621.9.
(実施例118)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-メトキシベンズアミド)ベンジル)マロン酸の合成
塩化ベンゾイルを2-メトキシルベンゾイルクロリドで置換することによって、上記実施例113に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 10.02 (s, 1 H), 8.30 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.61 (dd, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.54 (br d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.43 -7.52 (m, 1 H) ,7.16 (br d, J=7.28 Hz, 3 H), 7.05 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=13.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.97 - 6.13 (m, 1 H), 5.14 - 5.39 (m, 1 H), 4.45 - 4.61 (m, 1 H), 4.02 (q, J=4.60 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.22 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 645.1.
(実施例118)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(チオフェン-2-カルボキサミド)ベンジル)マロン酸の合成
塩化ベンゾイルを2-チオフェンカルボニルクロリドで置換することによって、上記実施例113に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.31 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=3.75, 1 Hz, 1 H), 7.7 (dd, J=5, 1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=5, 3.88 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=13.26, 4.38 Hz, 1 H), 5.25-5.10 (m, 1 H) 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.09-3.95 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 621.1.
(実施例119)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸
および2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-(エトキシカルボニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸の合成
ステップ1:
1,4-ジオキサン(3mL)およびH2O(1mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-ヨードベンジル)マロネート(300mg、442.58umol、1当量)、2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル(146.65mg、531.09umol、1.2当量)およびK2CO3(183.50mg、1.33mmol、3当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(324mg、442.58umol、1当量)を、N2雰囲気下、20~25℃で添加した。次いで、反応混合物を80℃で加熱し、3時間撹拌した。反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮した。粗製物を分取TLC(石油エーテル中50%の酢酸エチル)により精製して、茶色がかったガム状物として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-(エトキシカルボニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロネートを得た(282mg、88%収率)。
ステップ2:
THF(1mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-(エトキシカルボニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロネート(100mg、142.83umol、1当量)の溶液に、H2O(0.5mL)中のLiOH・H2O(44.95mg、1.07mmol、7.5当量)を20~25℃で添加した。反応混合物を50℃で19時間撹拌してから、これを室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣をH2O(5mL)で希釈した。水をEA(3×5mL)で洗浄し、次いで、pHが2~3に到達するまで、1N HCl水溶液で酸性化した。次いで、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、白色の固体として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸を得た(52.2mg、56%収率)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.38 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.23 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H), 5.06 - 5.28 (m, 1 H), 4.69 (dt, J=17.44, 4.33 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.90 - 4.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 616.1.
別の反応において、加水分解を室温で5時間行って、エチルエステルを得た。
LC/MS [M+H] = 644.2.
(実施例120)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((3’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.31 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 4 H), 6.43 (dd, J=12, 4.8 Hz, 1 H), 5.08 - 5.28 (m, 1 H), 4.68 -4.77 (m, 1 H), 4.16 - 4.18 (m, 1 H), 4.07 - 4.11 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 616.1.
(実施例121)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((4’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.33 (s, 1 H), 8.03 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.56 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.36-7.45 (m, 4 H), 6.42 (dd, J=11.92, 4.64 Hz, 1 H), 5.12 - 5.25 (m, 1 H), 4.73 (dt, J=17.94, 4.58 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 1 H), 3.93-4.01 (m, 1 H), 3.39-3.51 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 616.0.
(実施例122)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを2-(トリブチルスタンニル)ピリジンで置換すること以外は上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.58 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.99 (t, J=6.96 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.71 (br d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 6.42 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H), 4.97-5.30 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 4.17 (q, J=4.35 Hz, 1 H), 3.98- 4.05 (m, 1 H), 3.85-3.98 (m, 1 H), 3.34-3.51 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 573.1.
(実施例123)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを3-ピリジルボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 8.84 (br s, 1 H), 8.56 (br d, J=4.00 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=1.63 Hz, 1 H), 8.01 (br d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, J=8.13 Hz, 2 H), 6.36 (dd, J=13.13, 4.75 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.17 - 5.36 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.03 (q, J=4.92 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J=4.38 Hz, 2 H), 3.31 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 573.
(実施例124)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを4-ピリジルボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 8.64 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.69 (br d, J=4.77 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.36 (dd, J=13.18, 4.64 Hz, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.14 - 5.38 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=18.82 Hz, 1 H), 4.00 - 4.03 (m, 1 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 2 H); LC/MS [M + H] = 573.1.
(実施例125)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(ピリミジン-5-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを4-ピリミジニルボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 9.16 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 7.86 (br s, 2 H), 7.63 (br d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.36 (br d, J=7.88 Hz, 2 H), 6.36 (br dd, J=13.07, 4.57 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.14 - 5.37 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=18.39 Hz, 1 H), 4.03 (br d, J=4.13 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 2 H), 3.30 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 574.1.
(実施例126)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを5-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.38 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.27 - 7.37 (d, J=8, 2 H) 7.18 - 7.26 (d, J=8, 2 H) 6.42 (dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H) 5.08 - 5.28 (m, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 4.17 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 2.32 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 576.
(実施例127)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=13.68, 4.39 Hz, 1 H), 4.91-5.24 (m, 1 H), 4.68 (br d, J=18.32 Hz, 1 H), 4.17 (br d, J=4.27 Hz, 1 H), 3.94-4.04 (m, 2 H), 3.34-3.45 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H); LC/MS [M + H] = 589.9.
(実施例128)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.33 (s, 1 H), 7.39 (d, J=7.38 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.75 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=13.45, 4.57 Hz, 1 H), 5.01-5.25 (m, 1 H), 4.67 (dt, J=17.85, 4.14 Hz, 1 H), 4.16 (br d, J=4.75 Hz, 1 H), 3.88-4.09 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 591.
(実施例129)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを2-チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 8.30 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.51 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=5.00, 3.63 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=13.38, 4.63 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.17 - 5.37 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=19.76 Hz, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.26 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 578.
(実施例130)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((4’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを4-(メタンスルホニルフェニル)-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.27 (d, J=1.50 Hz, 1 H), 7.92-7.96 (m, 2 H), 7.68-7.72 (m, 2 H), 7.41 (q, J=8.42 Hz, 4 H), 6.41 (dd, J=11.26, 4.88 Hz, 1 H), 5.11-5.25 (m, 1 H), 4.69-4.84 (m, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 3.95 (dd, J=10.32, 4.06 Hz, 1 H), 3.40-3.55 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 650.1.
(実施例131)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを4-フルオロフェニル-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.34 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.07 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=11.54, 4.77 Hz, 1 H) 5.08 - 5.30 (m, 1 H), 4.73 (dt, J=18.01, 4.93 Hz, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.09 (br d, J=10.29 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.04, 4.27 Hz, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 590.4.
(実施例132)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンジル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.45 (s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (q, J=8.28 Hz, 4 H), 6.41 (dd, J=12.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.04-5.25 (m, 1 H), 4.70 (dt, J=17.82, 4.77 Hz, 1 H), 4.16 (q, J=4.43 Hz, 1 H), 4.03 (br dd, J=9.91, 3.39 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=9.66, 4.64 Hz, 1 H), 3.33-3.49 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 589.
(実施例132)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)マロン酸の合成
2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを2-ヒドロキシフェニル-ボロン酸ピナコールエステルで置換することによって、上記実施例119に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 9.47 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.89 (br s, 2 H), 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 6.91 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.36 (dd, J=13.80, 4.77 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.16 - 5.37 (m, 1 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.00 - 4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 588.1.
(実施例133)
2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
DCM(5mL)中の(2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル4-ニトロベンゾエート(930mg、1.01mmol、1当量)の溶液に、DCM(5mL)中のTFA(0.6mL、8.10mmol、8.06当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.1時間撹拌した。pHが約7に到達するまで反応混合物をTEAにより塩基性化し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~33%のEtOAcで溶出)により精製して、茶色がかった泡状物質として、(2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル4-ニトロベンゾエートを得た(480mg、66%収率)。
ステップ2:
トルエン(4.8mL)中の前のステップからのアルコール生成物(480mg、735.06umol、1当量)およびRh2(OAc)4(32.49mg、73.51umol、0.1当量)の溶液に、トルエン(2.4mL)中のジエチル2-ジアゾマロネート(246.31mg、1.32mmol、1.8当量)をN2下、90℃で添加した。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%のEtOAcで溶出)により精製して、茶色がかったガム状物として、ジエチル2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネートを得た(250mg、39%収率)。
ステップ3:
DMF(2.5mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(250mg、308.20umol、1当量)およびK2CO3(85.19mg、616.40umol、2当量)の溶液を、20~25℃で1時間撹拌した。反応混合物をメチル(4-ブロモメチル)ベンゾエート(141.20mg、616.40umol、2当量)に添加し、20~25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtAOc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、濃縮した。粗製物を分取TLC(石油エーテル中33%のEtOAcで溶出)により精製して、無色のガム状物として、ジエチル2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネートを得た(170mg、56%収率)。
ステップ4:
DCM(2mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネート(170mg、177.21umol、1当量)の溶液に、TFA(462.00mg、4.05mmol、0.3mL、22.86当量)を0℃で添加した。反応混合物を20~25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pHが約7に到達するまでTEAにより塩基性化した。次いで、混合物を濃縮した。粗製物を分取TLC(石油エーテル中50%のEtOAcで溶出)により精製して、無色のガム状物として、ジエチル2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネートを得た(125mg、93%収率)。
ステップ5:
THF(1.2mL)中のジエチル2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネート(125mg、164.67umol、1当量)の溶液に、H2O(0.7mL)中のLiOH・H2O(69.10mg、1.65mmol、10当量)を20~25℃で添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、濃縮した。水層をEtOAc(3×15mL)で洗浄し、次いで、白色の固体が形成されるように、pHが2~3に到達するまで1N HCl水溶液で酸性化した。混合物を濾過し、固体を収集し、乾燥させて、白色の固体として、2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸を得た(44.9mg、49%収率)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.82 (br s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.89 (br s, 2 H), 7.75 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.28 (br d, J=7.53 Hz, 2 H), 6.34 (dd, J=14.31, 4.52 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.12 - 5.34 (m, 1 H), 4.52 (br d, J=18.07 Hz, 1 H), 4.00 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.23 (br s, 2 H); LC/MS [M + H] = 540.
(実施例134)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)マロン酸の合成
5-クロロバレロイルクロリドを4-クロロブチリルクロリドで置換することによって、上記実施例116に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.26 (s, 1 H), 7.32 - 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.22 - 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 1 H), 4.70 (br d, J=17.32 Hz, 1 H), 4.14 (br d, J=5.02 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 3.39 (br d, J=9.03 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=8.16 Hz, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 579.
(実施例135)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)ベンジル)マロン酸の合成
5-クロロバレロイルクロリドを4-クロロ-1-ブタンスルホニルクロリドで置換することによって、上記実施例116に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.32 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H), 5.05-5.27 (m, 1 H), 4.66 (dt, J=18.01, 4.42 Hz, 1 H), 4.15 (q, J=4.35 Hz, 1 H), 3.92-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.65 (m, 2 H), 3.47-3.49 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 2 H), 2.21-2.29 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 629.
(実施例136)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
THF(3mL)中のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)マロネート(300mg、345umol、1当量)の混合物に、1-クロロ-3-イソシアナトプロパン(53.8mg、449umol、1.3当量)を添加した。混合物を25℃で17時間撹拌してから、これをH2O(10mL)でクエンチした。水相をEA(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc)により精製して、無色のガム状物として、ウレア生成物を得た(260mg、76%収率)。
ステップ2:
DMF(8mL)中の前のステップから単離したウレア生成物(260mg、263umol、1当量)の混合物に、Cs2CO3(343mg、1.05mmol、4当量)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌してから、これをH2O(20mL)でクエンチした。水相をEA(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~100%のEtOAc)により精製して、無色のガム状物として、環化したウレア生成物を得た(150mg、58%収率)。
ステップ3:
DCM(2mL)中の前のステップからの環化したウレア生成物(150mg、158umol、1当量)の混合物に、TFA(882uL、11.9mmol、75.5当量)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌してから、これを飽和NaHCO3水溶液(5ml)でクエンチし、次いでEA(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。混合物を分取TLC(EtOAc中1%MeOH)により精製して、白色の固体として、ジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンジル)マロネートを得た(60mg、58%収率)。
ステップ4:
THF(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンジル)マロネート(90mg、138umol、1当量)の混合物に、LiOH.H2O(84mg、2.00mmol、1mL、14.4当量)を添加した。混合物を20℃で17時間撹拌してから、混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。2MのHCl水溶液で、水相をpH2~3に調節した。水相をEtOAc(40mL)とブライン(20mL)との間で分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。混合物を凍結乾燥して、白色の粉末として、2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-メチル-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンジル)マロン酸を得た(51.2mg、59%収率)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.37 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=12.05, 4.52 Hz, 1 H), 5.08 - 5.31 (m, 1 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 2 H), 3.53 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.47-3.33 (m, 2 H ), 1.90 - 2.04 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 594.
(実施例137)
2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸の合成
ステップ1:
MeCN(2mL)中のジエチル2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネート(70mg、112.18umol、1当量)の混合物に、TCDI(29.99mg、168.27umol、1.5当量)を20℃で添加した。混合物を20℃で17時間撹拌した。追加量のTCDI(29.99mg、168.27umol、1.5当量)を上記混合物に添加し、混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)と水(10mL)との間で分配し、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として、ジエチル2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-イミダゾール-1-カルボノチオイル)オキシ)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネート(75mg)を得た。粗生成物を、精製なしで次のステップで使用した。
ステップ2:
トルエン(5mL)中の前のステップから単離した生成物(150mg、204.32umol、1当量)およびAIBN(3.36mg、20.43umol、0.1当量)の混合物を110℃で加熱し、次いでn-Bu3SnH(89.20mg、306.48umol、81.09uL、1.5当量)を上記混合物に添加した。混合物を110℃で0.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和KF水溶液(8mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~60%のEtOAc)により精製して、白色のガム状物として、ジエチル2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネートを得た(65mg、104.77umol、51.28%収率、98%純度)。
ステップ3:
THF(2mL)中のジエチル2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネート(60mg、98.68umol、1当量)の混合物に、H2O(2mL)中のLiOH・H2O(82.82mg、1.97mmol、20当量)を添加した。混合物を25℃で20.5時間撹拌した。2M HCl水溶液で反応混合物をpH2~3に調節し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、白色の粉末として、2-(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(4-カルボキシベンジル)マロン酸を得た(11.1mg、21%収率)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.79 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.11 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.64 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 2.32 - 2.37 (m, 2 H), 1.07 - 1.18 (d, J=22.0 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 538.
(実施例138)
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.65 (s, 1 H), 7.19-7.30 (m, 2 H), 7.08-7.16 (m, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 4.29 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 3.39-3.52 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.78 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 492.
(実施例139)
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ベンジルマロン酸の合成
上記実施例2に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ 8.34 (s, 1 H), 7.19 (br d, J=6.78 Hz, 2 H), 6.99-7.09 (m, 3 H), 5.78 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.40 (br d, J=8.53 Hz, 1 H), 3.94 (br d, J=9.03 Hz, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.45-3.52 (m, 1 H), 3.33-3.39 (m, 1 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.78 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 492.
(実施例140)
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例80に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約1:1比)。
ジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
異性体1: δ 8.37 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 5.79 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.37 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 602.
異性体2: δ 8.40 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.17 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 602.
(実施例141)
4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-カルボキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)安息香酸の合成
N6,N6-ビス-Boc-2’-3’-O-イソプロピリデン-2-クロロ-アデノシンの代わりに実施例77に記載のテトラ-Boc保護されたアルコールを用いること以外は上記実施例79に記載されている通り進行することによって、Rh触媒による挿入生成物()を得た。臭化ベンジルをメチル-4-(ブロモメチル)ベンゾエートで置換すること以外は上記実施例80に記載のその後の脱保護手順で、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約3:2比)。
ジアステレオマー(約3:2比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
微量の異性体: δ 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.29 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 562.
主要な異性体: δ 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.38 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 562.
(実施例142)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ベンジルオキシ)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例80に記載のものと同様に進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約3:2比)。
ジアステレオマー(約3:2比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
微量の異性体: δ 8.41 (bs, 1H), 7.41-7.21 (M, 5H),7.01-6.91(m, 2H), 6.83-6.62 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 4.90-4.86 (bs, 2H), 4.76 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 624.
主要な異性体: δ 8.32 (bs, 1H), 7.41-7.21 (M, 5H),7.01-6.91(m, 2H), 6.83-6.62 (m, 2H), 5.97 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.90-4.86 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 4.74 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 624.
(実施例143)
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例80に記載のものと同様に進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約3:2比)。
ジアステレオマー(約3:2比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
微量の異性体: δ 8.42 (bs, 1H), 7.35-6.94 (M, 4H), 6.01 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.44 (t, J = 4.24 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 601.
主要な異性体: δ 8.42 (bs, 1H), 7.35-6.94 (M, 4H), 5.98 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 4.72(t, J = 4.91 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.47 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 601.
(実施例144)
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸の合成
臭化ベンジルを4-(ベンジルオキシ)ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例80に記載のものと同様に進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約1:1比)。
LC/MS [M + H] = 520.
(実施例145)
4’-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-カルボキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸の合成。
ステップ1:
DMF(40mL)中のエチル1H-テトラゾール-5-アセテート(3g、19.21mmol)の溶液に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(4.1mL、23.05mmol)および粉末状炭酸カリウム(5.31g、38.42mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。ブライン(70mL)およびEtOAc(70mL)を添加し、混合物を振盪させ、有機相を単離した。水相をEtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(70mL)および水(70mL)で引き続いて洗浄し、次いでNa2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15~48%EtOAc)により精製して、薄黄色の流動油状物として、エチル2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテート(2.379g)を得た。
ステップ2:
乾燥アセトニトリル(25mL)中のエチル2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテート(2.379g、8.31mmol)の溶液に、DBU(1.87mL、12.47mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した後、4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(2.395g、9.96mmol)を3等分して5分間にわたり添加した。反応混合物を3.5時間撹拌し、次いで溶媒を除去した(ロータリーエバポレーター)。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、薄いオレンジ色の高粘度の油状物として、エチル2-ジアゾ-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテート(2.316g)を得た。
ステップ4~6:
ジエチル2-ジアゾマロネートをエチル2-ジアゾ-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテートで置換し、さらにメチル-4-(ブロモメチル)ベンゾエートもメチル4’-ブロモメチルビフェニル-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例77に記載のものと同様に進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約1:1比)。
ジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
異性体1: δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J =6.18 Hz, 1H), 7.54-7.07 (m, 7H), 6.05 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.86-3.60 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 638.
異性体2: δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J =6.33 Hz, 1H), 7.54-7.07 (m, 7H), 5.99 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.86-3.60 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 638.
(実施例146)
4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-カルボキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)チオフェン-2-カルボン酸の合成。
3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドをメチル4-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例X10に記載のものと同様に進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約1:1比)。
ジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
異性体1: δ 8.46 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.00 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.25 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 568.
異性体2: δ 8.49 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.04 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.49 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 568.
(実施例147)
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(2H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸の合成。
tert-ブチル-(tert-ブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-ビス((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートの代わりに、tert-ブチル-(tertブトキシカルボニル)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-ビス((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメートを用い、さらにメチル4’-ブロモメチルビフェニル-2-カルボキシレートも臭化ベンジルで置換すること以外は上記実施例145に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの固体混合物として単離した(約1:1比)。
ジアステレオマー(約3:2比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
微量の異性体: δ 8.47 (bs, 1H), 7.19-6.96 (M, 5H), 6.015 (bs, 1H), 4.33 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-3.67 (m, 4H), 0.98 (bs, 3H); LC/MS [M + H] = 532.
主要な異性体: δ 8.48 (bs, 1H), 7.19-6.96 (M, 5H), 6.04 (bs, 1H), 4.39 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-3.67 (m, 4H), 0.98 (bs, 3H); LC/MS [M + H] = 532.
(実施例148a)および(実施例148b)
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(2H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸および2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2-(tert-ブチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-3-フェニルプロパン酸の合成
ステップ1:
乾燥トルエン(3mL)中のtert-ブチル(9-((2R,3R,4S,5R)-4-((N-(tert-ブトキシカルボニル)(tert-ブトキシル)アミノ)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)カルバメート(622mg、0.868mmol)の溶液に、エチル2-ジアゾ-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテート(353mg、1.13mmol)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンを充填し直した。Rh2(OAc)4(8mg、0.017mmol)を添加し、フラスコを再度排気し、アルゴンを充填し直した。結果として生じた混合物を75℃で2.5時間撹拌してから、これを室温に冷却した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~55%のEtOAc)により精製して、油状物として、エチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテートのジアステレオマー混合物(757mg)を得た。
ステップ2:
乾燥DMF(5mL)中のエチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アセテート(757mg、0.756mmol)のジアステレオマー混合物の溶液に、Cs2CO3(1.23g、3.78mmol)およびBnBr(207mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。希釈したブライン溶液(25mL)を添加し、物質をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~60%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(約1:1比)として、エチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)プロパノエートを得た。
ステップ3:
エチル2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)プロパノエート(551mg、0.505mmol)を乾燥THF(8mL)に溶解させ、この混合物にTBAF(1.16mL、1.16mmol、THF中1M)溶液を滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌してから、これを蒸発乾固した。残りをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8~60%EtOAc)により精製して、粘性の透明な油状物として、エチル2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N’-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)プロパノエート(169mg)を得た。
ステップ4~5:
上記実施例2に記載のものと同様に進行することによって、エチル2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N’-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-3-フェニル-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-テトラゾール-5-イル)プロパノエートを表題ジアステレオマーの化合物、148aおよび148bに変換し、薄褐色の固体として単離した。
実施例X13aに対するジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
異性体1: δ 8.29 (bs, 1H), 7.22-7.16 (M, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 8.29, 8.29 Hz, 1H) 3.74-3.55 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 518.
異性体2: δ 8.23 (bs, 1H), 7.22-7.16 (M, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.95 (bs, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 5.06, 9.44 Hz, 1H) 3.74-3.55 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 518.
実施例X13bに対するジアステレオマー(約1:1比)の混合物に対して1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
異性体1: δ 8.25 (bs, 1H), 7.35-7.16 (M, 5H), 5.91 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 1.73 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 574.
異性体2: δ 8.18 (bs, 1H), 7.35-7.16 (M, 5H), 5.90 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 1.72 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 574.
(実施例149)
in vitroでのCD73酵素の阻害
溶解性CD73酵素活性の測定のため、組換え型CD73をR&D Systems、Cat.No.5795-EN-010から得た。試験化合物の段階希釈物を、反応緩衝液(25mM Tris HCl pH7.5、5mM MgCl2、50mM NaCl、0.25mM DTT、0.005% Triton X-100)中で組換え型CD73およびAMPと共にインキュベートした。最終反応容量は25μLであり、組換え型CD73およびAMPの最終濃度はそれぞれ0.5nMおよび50μMであった。反応を室温で30分間進行させてから、100μLのMalachite Green(Cell Signaling Technology、Cat.No.12776)を添加した。室温で5分後、630nmでの吸光度をマイクロプレート分光光度計で判定した。ホスフェート検量線を使用して、無機ホスフェートの濃度を判定した。IC
50データは以下の表3に付与されている。
表4において、IC
50データは以下の通りである:Aは<1μMであり、Bは1~3μMであり、Cは>3μMである。
(実施例81)
開示化合物のin vitroでの生物学的活性
内因性の、細胞結合したCD73酵素活性を阻害する化合物の能力を、これらの表面にCD73を発現するSK-MEL-28細胞を使用して実証した。実験の前日に、96ウェルプレートのウェル1個当たり5000個の細胞をプレーティングした。細胞を200μL反応緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、125mM NaCl、1mM KCl、2mM MgCl2、10mMグルコース)で2回洗浄して、残留する無機ホスフェートを除去した。洗浄後、アッセイは、総容量200μL反応緩衝液中に、最終DMSO濃度≦0.5%で、段階希釈の試験化合物および100μMのAMPを含有した。室温で30分後、上清を細胞から除去した。100μLの容量のマラカイトグリーン(Cell Signaling Technology、Cat.No.12776)を25μLの上清に添加した。室温で5分後、630nmでの吸光度をマイクロプレート分光光度計で判定した。ホスフェート検量線を使用して無機ホスフェートの濃度を判定して、IC
50を判定した。表5は、代表的な番号の化合物のIC
50データを提供する。
表6において、IC
50データは以下の通りである:Aは<1μMであり、Bは1~3μMであり、Cは>3μMである。NDは開示されていない。
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(請求項1)
式(I)の化合物:
[式中、
XはO、NR
7
またはCR
7
R
8
であり、
YはOまたはSであり、
ZはNR
19
、OまたはSであり、
Hetはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
R
1a
は、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C
1~6
アルキル、ヒドロキシC
1~6
アルキル、アミノ-C
1~6
アルキル、-O-C(O)-O-C
1~6
アルキル、C
1~6
アシルオキシ、C
1~6
アルコキシ、C
2~6
アルケニル、およびC
2~6
アルキニルから選択され、そして
R
1b
は、H、ハロ、C
1~6
アルキル、ヒドロキシ-C
1~6
アルキル、アミノ-C
1~6
アルキル、C
2~6
アルケニル、およびC
2~6
アルキニルから選択されるか、または
R
1a
およびR
1b
は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH
2
もしくはC=C(H)C
1~6
アルキルを形成し、
R
2a
は、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C
1~6
アルキル、ヒドロキシ-C
1~6
アルキル、アミノ-C
1~6
アルキル、C
1~6
アシルオキシ、-O-C(O)-O-C
1~6
アルキル、C
1~6
アルコキシ、C
2~6
アルケニル、およびC
2~6
アルキニルから選択され、
R
2b
は、H、ハロ、C
1~6
アルキル、ヒドロキシ-C
1~6
アルキル、アミノ-C
1~6
アルキル、C
2~6
アルケニル、およびC
2~6
アルキニルから選択されるか、または
R
2a
およびR
2b
は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH
2
もしくはC=C(H)C
1~6
アルキルを形成し、
R
3
は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および-(CH
2
)-C(O)OR
9
から選択され、
R
4
は、ヘテロアリール、アルキル、-C(O)OR
9
、-C(O)NR
11
R
12
、-S(O)
2
R
10
、-P(O)(OR
11
)(OR
12
)、および-P(O)(OR
11
)(NR
13
R
15
)から選択され、
R
5
は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および-C(O)OR
9
から選択され、
R
6
は、-C(O)OR
9
および-P(O)(OR
11
)(OR
12
)から選択され、
各R
7
およびR
8
はHであり、
R
9
は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および-(CHR
13
)
m
-Z-C(O)-R
14
から選択され、
各R
10
は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、そして
各R
11
およびR
12
は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび-(CHR
13
)
m
-Z-C(O)-R
14
から選択されるか、または
R
11
およびR
12
は、これらが結合している原子と一緒になって、5~7員のヘテロシクリルを形成し、そして
各R
13
は、独立して、Hまたはアルキルであり、
各R
14
は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
R
15
は、アルキル、アラルキル、-C(R
16
)(R
17
)-C(O)O-R
18
から選択され、
各R
16
およびR
17
は、H、アルキル、アミノ-アルキル、ヒドロキシ-アルキル、メルカプト-アルキル、スルホニル-アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および-(CH
2
)C(O)OR
9
から選択され、
R
18
は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
R
19
はHまたはアルキル、好ましくはHであり、
mは1または2であり、
ただし、R
4
がテトラゾリルであるか、またはR
5
がアラルキルもしくはヘテロアラルキルであるかのいずれか、または両方を条件とする]またはその薬学的に許容される塩および/もしくはプロドラッグ。
(請求項2)
R
1a
が、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C
1~6
アルキル、ヒドロキシC
1~6
アルキル、アミノ-C
1~6
アルキル、C
1~6
アシルオキシ、C
1~6
アルコキシ、C
2~6
アルケニル、およびC
2~6
アルキニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
(請求項3)
R
1a
がフルオロである、請求項1に記載の化合物。
(請求項4)
R
1a
がクロロである、請求項1に記載の化合物。
(請求項5)
R
1a
がブロモである、請求項1に記載の化合物。
(請求項6)
R
1a
がC
1~6
アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項7)
R
1a
がC
1~6
アルキルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項8)
R
1a
がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項9)
R
1a
がシアノである、請求項1に記載の化合物。
(請求項10)
R
1a
がアジドである、請求項1に記載の化合物。
(請求項11)
R
1a
がアミノである、請求項1に記載の化合物。
(請求項12)
R
1a
がビニルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項13)
R
1a
がエチニルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項14)
R
1a
が水素である、請求項1に記載の化合物。
(請求項15)
R
2a
が、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C
1~6
アルキル、ヒドロキシC
1~6
アルキル、アミノ-C
1~6
アルキル、C
1~6
アシルオキシ、C
1~6
アルコキシ、C
2~6
アルケニル、およびC
2~6
アルキニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
(請求項16)
R
2a
がフルオロである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項17)
R
2a
がクロロである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項18)
R
2a
がブロモである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項19)
R
2a
がC
1~6
アルコキシである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項20)
R
2a
がC
1~6
アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項21)
R
2a
がヒドロキシである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項22)
R
2a
がシアノである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項23)
R
2a
がアジドである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項24)
R
2a
がアミノである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項25)
R
2a
がビニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項26)
R
2a
がエチニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項27)
R
2a
がC
1~6
アシルオキシである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項28)
R
1b
がHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項29)
R
1b
がフルオロである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項30)
R
1b
がC
1~6
アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項31)
R
2b
がHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項32)
R
2b
がフルオロである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項33)
R
2b
がC
1~6
アルキルである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項34)
R
1a
がフルオロであり、R
1b
がHである、請求項1に記載の化合物。
(請求項35)
R
2a
がフルオロであり、R
2b
がHである、請求項1に記載の化合物。
(請求項36)
R
1a
およびR
1b
がそれぞれフルオロである、請求項1に記載の化合物。
(請求項37)
R
2a
およびR
2b
がそれぞれフルオロである、請求項1に記載の化合物。
(請求項38)
R
1a
がフルオロであり、R
2a
がC
1~6
アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項39)
R
1a
がフルオロであり、R
2a
がC
1~6
アルキルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項40)
R
1a
がフルオロであり、R
2a
がメチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項41)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2b
がメチルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項42)
R
1a
がフルオロであり、R
2a
がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項43)
R
1a
がクロロであり、R
2a
がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項44)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
が水素である、請求項1に記載の化合物。
(請求項45)
R
1a
がフルオロであり、R
2a
が水素である、請求項1に記載の化合物。
(請求項46)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がC
1~6
アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項47)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がフルオロである、請求項1に記載の化合物。
(請求項48)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
およびR
2b
が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、エチニルを形成する、請求項1に記載の化合物。
(請求項49)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がC
1~6
アルキルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項50)
R
1a
がフルオロであり、R
2a
がフルオロであり、R
2a
がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項51)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がヒドロキシルであり、R
2b
がC
1~6
アルキニルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項52)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がC
1~6
アルキニルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項53)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がC
2~6
アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項54)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がアミノである、請求項1に記載の化合物。
(請求項55)
R
1a
がヒドロキシであり、R
2a
がアジドである、請求項1に記載の化合物。
(請求項56)
R
1a
がアジドであり、R
2a
がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
(請求項57)
R
1a
がC
1~6
アルキルであり、R
2a
がヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
(請求項58)
構造:
を有する、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項59)
R
1a
がα-立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項60)
前記式(I)の化合物が、構造(IA):
を有する、請求項59に記載の化合物。
(請求項61)
R
1a
がβ-立体配置にある、請求項1から58のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項62)
前記式(I)の化合物が、構造(IB):
を有する、請求項61に記載の化合物。
(請求項63)
R
2a
がα-立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項64)
前記式(I)の化合物が構造(IC):
を有する、請求項63に記載の化合物。
(請求項65)
R
2a
がβ-立体配置にある、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項66)
前記式(I)の化合物が、構造(ID):
を有する、請求項65に記載の化合物。
(請求項67)
前記式(I)の化合物が、構造(IE):
を有する、請求項68に記載の化合物。
(請求項68)
R
3
がHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項69)
R
3
が非置換のC
1~6
アルキルである、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項70)
R
3
がアルキルであり、前記アルキルが非置換であるか、またはハロ、CN、NO
2
、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項71)
前記置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項70に記載の化合物。
(請求項72)
R
3
がR-立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項73)
R
3
がS-立体配置にある、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項74)
R
4
がヘテロアリールである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項75)
R
4
がテトラゾリルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項76)
R
4
が、-C(O)OR
9
、-C(O)NR
11
R
12
、-S(O)
2
R
10
、および-P(O)(OR
11
)(OR
12
)から選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項77)
R
4
が-C(O)OR
9
である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項78)
R
4
がアルキルである、請求項1から73のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項79)
R
4
が-C(O)NR
11
R
12
である、請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項80)
R
5
が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、それぞれが非置換であるか、または、ハロ、CN、NO
2
、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項81)
前記置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項80に記載の化合物。
(請求項82)
R
5
が、H、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項83)
R
5
がH、アラルキル、またはヘテロアラルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項84)
R
5
がHまたはアラルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項85)
R
5
がアラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項1から83のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項86)
R
5
がヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリール環が、それぞれ置換または非置換であってよい、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、およびオキサゾリル、およびオキサジアゾリルから選択される、請求項85に記載の化合物。
(請求項87)
R
5
が非置換であるか、またはハロ、CN、OH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項85から86のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項88)
前記置換基が、ハロ、CN、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアリールから選択される、請求項87に記載の化合物。
(請求項89)
前記置換基が、テトラゾリル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択される、請求項87に記載の化合物。
(請求項90)
R
5
がCH
2
-ピリジニルである、請求項1から83のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項91)
R
5
が-CH
2
-チオフェニルである、請求項1から83のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項92)
R
5
がベンジルまたはβ-ナフチルである、請求項1から83のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項93)
R
5
が、非置換であるか、またはクロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、CN、およびカルボン酸から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項87に記載の化合物。
(請求項94)
R
6
が-C(O)OR
9
である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項95)
R
6
が-P(O)(OR
11
)(OR
12
)であり、R
11
およびR
12
がそれぞれHである、請求項1から93のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項96)
R
7
がHまたはC
1~6
アルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項97)
R
8
がHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項98)
R
9
がH、C
1~6
アルキルまたはアミドである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項99)
R
9
がH、メチルまたはエチルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項100)
R
11
およびR
12
がそれぞれHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項101)
R
11
およびR
12
がそれぞれアルキルである、請求項1から99のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項102)
各R
7
、R
8
、R
9
、R
10
、R
11
およびR
12
が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル(heterocycylalkyl)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから独立して選択され、それぞれが非置換であるか、または、ハロ、CN、NO
2
、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される1つもしくは複数で置換されている、請求項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項103)
各R
7
、R
8
、R
9
、R
10
、R
11
およびR
12
上の置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項102に記載の化合物。
(請求項104)
XがOである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項105)
YがOである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項106)
前記Yを保有する置換基がR-立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項107)
前記Yを保有する置換基がS-立体配置にある、請求項1から105のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項108)
ZがOである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項109)
Hetが窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項110)
Hetが窒素原子を介して結合されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項111)
Hetが、炭素原子を介して結合している、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項112)
Hetが5~8員の単環式または5~10員の二環式ヘテロアリールであり、非置換であるか、またはハロ、CN、NO
2
、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項113)
前記置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項112に記載の化合物。
(請求項114)
Hetが、プリニル、イミダゾピリミジニル、およびピロロピリミジニルから選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項115)
Hetが、1つのハロおよび1つのアミノ置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
(請求項116)
Hetが、
である、請求項1から110のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項117)
Hetが、
から選択される、請求項1に記載の化合物。
(請求項118)
Hetが、ハロ、アラルキル、アミノ、アジドおよびヒドロキシから選択される1または2つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
(請求項119)
Hetが、
から選択される、請求項118に記載の化合物。
(請求項120)
が、
を表す、請求項1に記載の化合物。
(請求項121)
が、
を表す、請求項1に記載の化合物。
(請求項122)
が、
(式中、各R
A
は、独立して、H、ハロ、CN、OH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
kは1、2、または3である)を表す、請求項1に記載の化合物。
(請求項123)
R
A
が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジノニル、アザパノニル、モルホリノニル、ピペラゾニル、テトラヒドロピリミジノニル、フェニル、およびベンジルオキシから選択される、請求項122に記載の化合物。
(請求項124)
構造:
[式中、
R
5
は、
(i)フェニルC
1~6
アルキルもしくはナフチルC
1~6
アルキルであり、フェニルおよびナフチルは、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-C
2~6
アルケニレン-CO
2
H、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
H、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-C
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、-PO
3
H
2
、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONR
e
R
f
[式中、R
e
およびR
f
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキレン-(ヒドロキシ、NH
2
、-NHC
1~6
アルキルまたは-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、-SO
2
(C
1~6
アルキル)、-SO
2
NR
g
R
h
(式中、R
g
およびR
h
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、または-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキルである)、-SC
1~6
アルキル、-SOC
1~6
アルキル、-SO
2
NHCOR
j
(式中、R
j
は-C
1~6
アルキル、-NHC
1~6
アルキル、または-N(C
1~6
アルキル)
2
である)、フェニル、-C
1~6
アルキレンフェニル、フェノキシ、-OC
1~6
アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、または-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、-OR
i
、-C
1~6
アルキレン-R
i
、-OC
1~6
アルキレン-R
i
、-SR
i
、-SC
1~6
アルキレン-R
i
、ヘテロシクリル、-C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-OC
1~6
アルキレン-ヘテロシクリル、-SC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-CONR
m
C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンNR
o
R
p
、-NR
m
COヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-COヘテロシクリル、-CONR
m
R
i
、-CONR
m
C
1~6
アルキレン-R
i
、-OCONR
m
R
m
、-NR
m
-COR
y
、-NR
m
-CO-NR
m
R
y
、-NR
m
-SO
2
-R
y
、-NR
m
-SO
2
-NR
m
R
y
、および-CONHSO
2
R
z
から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で必要に応じて置換されているか、または
(ii)N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルであり、5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルの5~10員のヘテロアリールは、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-C
2~6
アルケニレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-C
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、-PO
3
H
2
、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONR
e
R
f
[式中、R
e
およびR
f
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシル、-NHC
1~6
アルキルまたは-N(C
1~6
アルキル)
2
で置換されている)である]、-SO
2
(C
1~6
アルキル)、-SO
2
NR
g
R
h
(式中、R
g
およびR
h
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、または-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキルである)、-SC
1~6
アルキル、-SOC
1~6
アルキル、-SO
2
NHCOR
j
(式中、R
j
は-C
1~6
アルキル、-NH
2
、-NHC
1~6
アルキル、または-N(C
1~6
アルキル)
2
である)、フェニル、-C
1~6
アルキレンフェニル、フェノキシ、-OC
1~6
アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の単環式ヘテロアリール[前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、-OR
i
、-C
1~6
アルキレン-R
i
、-OC
1~6
アルキレン-R
i
、-SR
i
、-SC
1~6
アルキレン-R
i
、ヘテロシクリル、-C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-OC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-SC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-CONR
m
C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンNR
o
R
p
、-NR
m
COヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-COヘテロシクリル、-CONR
m
R
i
、-CONR
m
アルキレン-R
i
、-OCONR
m
R
m
、-NR
m
-COR
y
、-NR
m
-CO-NR
m
R
y
、-NR
m
-SO
2
-R
y
、-NR
m
-SO
2
-NR
m
R
y
、および-CONHSO
2
R
z
から独立して選択される1もしくは2つの置換基で必要に応じて置換されており、
前記R
5
の5~10員のヘテロアリール環は、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから選択される追加の置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各R
m
は水素または-C
1~6
アルキルであり、
R
o
、R
p
、およびR
y
は、それぞれ独立して、水素または-C
1~6
アルキルであり、
R
z
は、-C
1~6
アルキル、-NHC
1~6
アルキル、または-N(C
1~6
アルキル)
2
であり、
フェニルは、それ自体でまたは-C
1~6
アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは-OC
1~6
アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、または-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各R
i
は、独立して、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、および-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル(alky)、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、または-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、それ自体でまたは-C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-OC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-SC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-CONR
m
C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレン-ヘテロシクリル、-COヘテロシクリル、もしくは-NR
m
COヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキル(ヒドロキシまたは-OC
1~6
アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
Hetは、以下の式(i)から(xvi)の基:
(式中、
R
u
は、水素、ハロ、シアノ、-NH
2
、-NHR
20
、-NHCOR
20
、-NR
20
R
21
、-R
20
、-SR
20
、-OH、および-OR
20
であり、
R
w
は水素、ハロ、-NHR
22
、-NR
22
R
23
、-R
22
、-OH、および-OR
22
であり、
R
v
およびR
x
は、独立して、水素、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、-NH
2
、-NHR
24
、-NR
24
R
25
、-R
24
、-SR
24
、シアノ、-OH、-OR
24
、-SO
2
R
24
、-C
1~6
アルキレンNH
2
、-C
1~6
アルキレンNHR
24
、-C
1~6
アルキレンNR
24
R
25
、-R
24
、-C
1~6
アルキレンSR
24
、-C
1~6
アルキレンOH、-C
1~6
アルキレンOR
24
、-C
1~6
アルキレンSO
2
R
24
であり、
R
s
およびR
t
は、独立して、水素、ハロ、またはC
1~6
アルキルであり、
R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
およびR
25
は、独立して、必要に応じて置換されているC
1~6
アルキル、-C
2
~C
6
アルケニル、-C
2
~C
6
アルキニル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC
1~6
アルキルであるか、またはR
20
とR
21
、R
22
とR
23
、およびR
24
とR
25
は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する)から選択される基であり、
さらに、特に明記しない限り、
C
1~6
アルキルは非置換であり、
C
1~6
アルキルオキシのC
1~6
アルキルは非置換であり、
ハロC
1~6
アルキルは1~5個のハロ原子で置換されているC
1~6
アルキルであり、
ハロC
1~6
アルキルオキシは1~5個のハロ原子で置換されているC
1~6
アルキルオキシであり、
C
2~6
アルケニルは非置換であり、
C
2~6
アルキニルは非置換であり、
C
1~6
アルキレンは非置換であり、
C
2~6
アルケニレンは非置換であり、
必要に応じて置換されているC
1~6
アルキルは、ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されており、
カルボシクリルは、3~10個の炭素原子を含有する、非置換の飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式または二環式の環であり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルは、C
1~6
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはC
1~6
アルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
必要に応じて置換されているアリールは、ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
アリールはフェニルまたはナフチルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、および-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(非置換のC
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、
ヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1~4個または1~3個のヘテロ原子を含有する非置換の5~10員のまたは5~6員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、および-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、非置換のC
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、N、O、S、SO、およびSO
2
から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、1または2つのCOを必要に応じて含有し、この環内の残りの原子が、フェニルまたは5~6員のカルボシクリルまたは5もしくは6のヘテロアリール環に必要に応じて縮合している炭素である、非置換の単環式の、飽和したまたは部分的に不飽和の4~8員環であり、
窒素含有ヘテロシクリルは少なくとも窒素原子を有するヘテロシクリル環であり、必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、および-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C
1~6
アルキルオキシ、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、ハロC
1~6
アルキルオキシ、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルC
1~6
アルキルは、C
1~6
アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているカルボシクリルであり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルC
1~6
アルキルは、C
1~6
アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているアリールC
1~6
アルキルは、C
1~6
アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているアリールであり、そして
必要に応じて置換されているヘテロアリールC
1~6
アルキルは、C
1~6
アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロアリールである]
を有する、請求項1に記載の化合物。
(請求項125)
構造:
を有する、請求項124に記載の化合物。
(請求項126)
R
5
が、フェニルC
1~6
アルキルであり、フェニルが、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
H、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-C
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、-PO
3
H
2
、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONR
e
R
f
[式中、R
e
およびR
f
は、独立して水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキル(ヒドロキシル、NH
2
、-NHC
1~6
アルキルまたは-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、-SO
2
(C
1~6
アルキル)、-SO
2
NR
g
R
h
(式中、R
g
およびR
h
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、または-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキルである)、-SC
1~6
アルキル、-SOC
1~6
アルキル、-SO
2
NHCOR
j
(式中、R
j
は-C
1~6
アルキル、-NHC
1~6
アルキル、または-N(C
1~6
アルキル)
2
である)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、-OC
1~6
アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、-OR
i
、-C
1~6
アルキレン-R
i
、-OC
1~6
アルキレン-R
i
、-SR
i
、-SC
1~6
アルキレン-R
i
、ヘテロシクリル、-C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-OC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-SC
1~6
アルキレン-ヘテロシクリル、-CONR
m
C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンNR
o
R
p
、-NR
m
CO-ヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-COヘテロシクリル、-CONR
m
R
i
、-CONR
m
アルキレン-R
i
、ならびに-CONHSO
2
R
z
から独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されており、
さらに前記R
5
フェニルが、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシルから選択される追加の置換基で必要に応じて置換されており、
フェニルが、それ自体でまたはフェノキシ、ベンジル、もしくは-OC
1~6
アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、または-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項127)
R
5
がベンジルであり、フェニル環が、前記ベンジル環の結合した-CH
2
-基である前記フェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で置換されており、1つの置換基が、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
H、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-PO
3
H
2
、-CONR
e
R
f
[式中、R
e
およびR
f
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキル(ヒドロキシ、NH
2
、-NHC
1~6
アルキルまたは-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、-SO
2
(C
1~6
アルキル)、-SO
2
NR
g
R
h
(式中、R
g
およびR
h
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、または-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキルである)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、-OR
i
、-C
1~6
アルキレン-R
i
、-OC
1~6
アルキレン-R
i
、-SR
i
、-SC
1~6
アルキレン-R
i
、ヘテロシクリル、-C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-OC
1~6
アルキレン-ヘテロシクリル、-SC
1~6
アルキレン-ヘテロシクリル、-CONR
m
C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンNR
o
R
p
、-NR
m
COヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-COヘテロシクリル、-CONR
m
R
i
、ならびに-CONR
m
アルキレン-R
i
から選択され、
前記R
5
フェニル環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されており、
フェニルが、それ自体でまたはベンジル、フェノキシ、もしくはベンジルオキシの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項128)
R
5
がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の前記-CH
2
-基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で置換されており、1つの置換基が、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキル(ヒドロキシで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
H、-OC
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-CO
2
H、ニトロ、-COOC
1~6
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-CONR
e
R
f
[式中、R
e
は水素または-C
1~6
アルキルであり、R
f
は-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキル(ヒドロキシル、-NH
2
、-NHC
1~6
アルキルまたは-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、-SO
2
(C
1~6
アルキル)、-SO
2
NR
g
R
h
(式中、R
g
は水素または-C
1~6
アルキルであり、R
h
は水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、または-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキルである)、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル[上述のヘテロアリール環のそれぞれは、C
1~6
アルキル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されている]から選択され、
前記R
5
フェニル環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、
請求項124または125に記載の化合物。
(請求項129)
R
5
がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の-CH
2
-基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、またはフェノキシ[上述の基のそれぞれの前記フェニル環は、ヒドロキシ、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]で置換されており、
R
5
フェニルが-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項130)
R
5
がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の-CH
2
-基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、ハロC
1~6
アルコキシまたはハロC
1~6
アルキルで置換されており、前記R
5
フェニル環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項131)
R
5
がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の-CH
2
-基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、-CO
2
Hおよび前記ベンジル環で置換されており、前記R
5
フェニル環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項132)
R
5
がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の-CH
2
-基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、-CO
2
Meまたは-CO
2
エチルで置換されており、前記R
5
フェニル環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立しての1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項133)
R
5
がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の-CH
2
-基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、テトラゾリルで置換されており、前記R
5
フェニル環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項134)
R
5
が-CH
2
-またはN、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する-(CH
2
)
2
-5~10員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、-C
2~6
アルケニレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、-C
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1または2つの-OC
1~6
アルキルで置換されている)、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、-PO
3
H
2
、シアノ、-NH
2
、-NH(C
1~6
アルキル)、-N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONR
e
R
f
[式中、R
e
およびR
f
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、または-C
1~6
アルキル(ヒドロキシル、-NHC
1~6
アルキルまたは-N(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、-SO
2
(C
1~6
アルキル)、-SO
2
NR
g
R
h
(式中、R
g
およびR
h
は、独立して、水素、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、または-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキルである)、-SC
1~6
アルキル、-SOC
1~6
アルキル、-SO
2
NHCOR
j
(式中、R
j
は-C
1~6
アルキル、-NH
2
、-NHC
1~6
アルキル、または-N(C
1~6
アルキル)
2
である)、フェニル、-C
1~6
アルキレンフェニル、フェノキシ、-OC
1~6
アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、-OR
i
、-C
1~6
アルキレン-R
i
、-OC
1~6
アルキレン-R
i
、-SR
i
、-SC
1~6
アルキレン-R
i
、ヘテロシクリル、-C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-OC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-SC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-CONR
m
C
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンNR
o
R
p
、-NR
m
COヘテロシクリル、-NR
m
COC
1~6
アルキレンヘテロシクリル、-COヘテロシクリル、-CONR
m
R
i
、-CONR
m
アルキレン-R
i
、-OCONR
m
R
m
、-NR
m
-COR
y
、-NR
m
-CO-NR
m
R
y
、-NR
m
-SO
2
-R
y
、-NR
m
-SO
2
-NR
m
R
y
、ならびに-CONHSO
2
R
z
から独立して選択される1つの置換基で必要に応じて置換されており、
前記R
5
ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシルから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項135)
R
5
がN、O、またはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルであり、ヘテロアリール環が、フェニル[前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、-CO
2
H、-COOC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-C
1~6
アルキレン-CO
2
H、-C
1~6
アルキレン-CO
2
C
1~6
アルキル、テトラゾリル、-SO
2
C
1~6
アルキル、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHC
1~6
アルキル、-SO
2
N(C
1~6
アルキル)
2
、-CONH
2
、-CONHC
1~6
アルキル、および-CON(C
1~6
アルキル)
2
から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]で置換されており、
前記R
5
ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項136)
R
5
がN、O、またはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルであり、ヘテロアリール環がハロC
1~6
アルコキシまたはハロC
1~6
アルキルで置換されており、前記R
5
ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項137)
R
5
がN、O、またはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルであり、ヘテロアリール環が-CO
2
Hで置換されており、前記R
5
ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項138)
R
5
がN、O、またはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルであり、ヘテロアリール環が-CO
2
C
1~6
アルキルで置換されており、前記R
5
ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項139)
R
5
がN、O、またはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールC
1~6
アルキルであり、ヘテロアリール環がテトラゾリルで置換されており、前記R
5
ヘテロアリール環が、-C
1~6
アルキル、-C
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、-O-C
1~6
アルキル、-OC
1~6
アルキル(アルキルは1~5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、-NH
2
、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項124または125に記載の化合物。
(請求項140)
前記R
5
の5~10員のヘテロアリール環が、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル(oxadiazolylo)、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル、およびベンゾチエニルから選択される、請求項124から139のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項141)
Hetが式(iii)の基である、請求項124から139のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項142)
R
s
が水素である、請求項124から141のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項143)
R
w
およびR
d
が水素である、請求項124から142のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項144)
R
u
が水素、ハロ、シアノ、-NH
2
、-NHR
20
、-NHCOR
20
、-NR
20
R
21
、-R
20
、-SR
20
、または-OR
20
であり、R
20
およびR
21
が独立して、必要に応じて置換されているC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC
1~6
アルキルであるか、またはR
20
およびR
21
が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
R
v
が、水素、ハロ、ハロC
1~6
アルキル、シアノ、-R
24
、-SR
24
、-OR
24
、または-SO
2
R
24
であり、
R
24
が、必要に応じて置換されているC
1~6
アルキル、-C
2
~C
6
アルケニル、-C
2
~C
6
アルキニル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールC
1~6
アルキルである、請求項124から143のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項145)
R
u
が-NH
2
、-NHR
20
、または-NR
20
R
21
であり、R
20
およびR
21
が独立して、必要に応じて置換されているC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC
1~6
アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC
1~6
アルキルであるか、またはR
20
およびR
21
が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項124から144のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項146)
R
u
がNH
2
であり、R
v
がクロロである、請求項124から145のいずれか一項に記載の化合物。
(請求項147)
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(請求項148)
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(請求項149)
請求項1から148のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(請求項150)
細胞においてCD73を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項1から148のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、方法。
(請求項151)
前記細胞を接触させることが、それを必要とする対象において生じ、これによって、がん、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害、炎症性腸運動障害、神経系、神経変性およびCNSの障害および疾患、うつ病、パーキンソン病、ならびに睡眠障害から選択される疾患または障害を処置する、請求項150に記載の方法。
(請求項152)
前記がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん、白血病、肝がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫および胸腺癌から選択される、請求項151に記載の方法。
(請求項153)
前記がんが、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択される、請求項151または152に記載の方法。
(請求項154)
前記がんが乳がんである、請求項151から153のいずれか一項に記載の方法。
(請求項155)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、請求項151から154のいずれか一項に記載の方法。
(請求項156)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、1-アミノ-4-フェニルアミノ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート(アシッドブルー25)、1-アミノ-4-[4-ヒドロキシフェニル-アミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-アミノフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[1-ナフチルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-フルオロ-2-カルボキシフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[2-アントラセニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、ABT-263、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、APCP、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメットゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β-メチレン-ADP(AOPCP)、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、GSK1120212、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK-2206、ムタマイシン、N-(4-スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、NF279、NF449、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、PF-04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、PPADS、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー2、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)から選択される、他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、ABT-263、デキサメタゾン、5-フルオロウラシル、PF-04691502、ロミデプシン、およびボリノスタット(SAHA)が挙げられる、請求項155に記載の方法。
(請求項157)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、1-アミノ-4-フェニルアミノ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート(アシッドブルー25)、1-アミノ-4-[4-ヒドロキシフェニル-アミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-アミノフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[1-ナフチルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[4-フルオロ-2-カルボキシフェニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、1-アミノ-4-[2-アントラセニルアミノ]-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-スルホネート、APCP、β-メチレン-ADP(AOPCP)、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、N-(4-スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、NF279、NF449、PPADS、ケルセチン、反応性ブルー2、ロロフィリン 2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、およびトナポフィリンから選択される、請求項155に記載の方法。
(請求項158)
前記追加の化学療法剤がイムノオンコロジー薬剤である、請求項155に記載の方法。