KR102638592B1 - 엑토뉴클레오티다제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

엑토뉴클레오티다제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 본 발명의 신규한 헤테로시클릭 화합물을 이용하여 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

엑토뉴클레오티다제 억제제 및 이의 용도
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 본 발명의 신규한 헤테로시클릭 화합물을 이용하여 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
CD73은, 5'-뉴클레오티다제 (5'-NT) 또는 엑토-5'-뉴클레오티다제 (엑토 5'NT아제)로도 불리며, 막-결합 세포 표면 효소로서 주요 기능은 세포외 뉴클레오타이드 (예를 들어, AMP)가 이들의 상응하는 뉴클레오시드 (예를 들어, 아데노신)로 전환되는 것을 촉매하는 것이다. CD73은 대부분의 조직에서 발견되며 림프구, 내피 세포, 및 상피 세포 상에 발현된다. CD73은 또한 많은 종양 세포주에서 널리 발현되며 또한, 특히, 암 조직에서 발현이 촉진된다 (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013).
CD39 (ecto-ATP아제)와 함께, CD73은 ATP/AMP로부터 아데노신을 생성하는데, 이는 종종 손상되거나 또는 염증이 생긴 세포로부터 세포외 환경으로 방출된다. CD73에 의해 만들어진 세포외 아데노신은 표적 세포 상의 G-단백질 결합 수용체와 상호 작용한다. 상기 신호 전달의 중요한 연관 효과 중 하나는 다양한 패스웨이를 통한 면역억제의 증가이다. 예를 들어, CD73은 T 림프구의 공동 신호전달 분자로 기능한다. 정상적인 상황에서, 세포외 아데노신 수치는 자체-제한 면역 반응을 촉진하여 과도한 염증과 조직 손상을 막는다. 종양의 경우, 비정상적으로 증가된 CD73로 이득을 취하여 결과적으로 증가된 CD73-촉매작용에 의한 아데노신 수치에 의해 항-종양 면역계 반응의 억제를 초래한다.
CD73이 암 면역억제에 역할을 함에도 불구하고, CD73의 높은 발현은 종양 혈관형성, 침습성, 및 전이를 포함한 종양 진행의 다양한 단계에 관여하며, 또한 유방암 환자의 생존 기간 단축과 관련이 있다. 이러한 관찰 결과들 중 일부는 림프구가 내피에 결합하기 위하여 필요한 접착 분자로서의 CD73의 효소독립적 기능에 기인한다.
전반적으로, CD73은 단일 항원으로서 또는 다른 암 치료법과의 병용으로서 새로운 암 치료법을 개발하기 위한 중요한 대상이 되었다. 실제로, CD73 단일클론 항체와 다른 화학요법 표적을 위한 항체의 병용은 동물 암 모델에서 반응성 및 생존능을 향상시킨다 (Allard et al., Clin. Cancer Res., 19 : 5626-35, 2013).
현재의 암 치료법 및 화학요법제의 다수는 치료 된 환자를 대상으로 모든 환자 또는 모든 증상을 성공적으로 치료하지 못하고 있고, 또한 이들 치료법 중 다수가 바람직하지 않은 부작용과 관련되어있다. 특정 암은 다양한 화학요법제에 대한 내성을 키우므로, 대체적인 암 치료법이 필요하다. 따라서, 암 및 기타 질병을 치료하기 위한 추가적인 화합물 및 방법이 필요하다.
본 출원은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 전구약물을 개시한다:
상기 식에서
X는 O, NR7 또는 CR7R8이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z 는 NR19, O 또는 S이고;
Het는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;
R1a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, -O-C(O)-O-C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 또한
　R1b는 H, 할로, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬,
C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며; 또는
R1a 및 R1b, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=CH2 또는 C=C(H)C1-6알킬을 형성하고;
R2a 는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, -O-C(O)-O-C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
R2b는 H, 할로, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 또는
R2a 및 R2b, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=CH2 또는 C=C(H)C1-6알킬을 형성하며;
R3는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 및 -(CH2)-C(O)OR9 로부터 선택되고;
R4는 헤테로아릴, 알킬, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12), 및 -P(O)(OR11)(NR13R15)로부터 선택되며;
R5는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및 -C(O)OR9로부터 선택되고;
R6는 -C(O)OR9 및 -P(O)(OR11)(OR12)로부터 선택되며;
각각의 R7 및 R8는 H이고;
R9은 H, 알킬, 아실옥시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬, 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고; 또한
각각의 R11 및 R12 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R11 및 R12는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 5- 내지 7-원자고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 또한
각각의 R13은 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 R14은 알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15은 알킬, 아랄킬, -C(R16)(R17)-C(O)O-R18로부터 선택되며;
각각의 R16 및 R17은 H, 알킬, 아미노-알킬, 히드록시-알킬, 머캅토-알킬, 술포닐-알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 및 -(CH2)C(O)OR9으로부터 선택되며;
R18은 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 아미도, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬로부터 선택되고;
R19은 H 또는 알킬이며, 바람직하게는 H이고; 또한
m은 1 또는 2이며;
이때 R4는 테트라졸릴이거나, 또는 R5는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 둘 다이다.
특정한 실시예에서, 본 발명은 본 출원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제)의 유효량을 포함하는 약학적 조성물로서 암을 치료 또는 예방하고자 하는 대상에게의 사용에 적합한 것을 제공한다. 특정한 실시예에서, 본 출원에 기재된 것과 같이 약학적 제제는 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다.
본 출원은 이를 필요로 하는 대상에게 본 출원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 본 출원에서 개시된 이의 임의의 실시예)의 유효량을 투여함을 포함하는, CD73의 저해로부터 이익을 얻는 질환 및 상태를 치료하는 방법을 개시한다. 특정한 실시예에서, 인간 대상은 이러한 치료를 필요로 한다. 상기 질환은, 폐암, 신장암, 피부암, 유방암 및 난소암과 같은 암을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 출원에 기재된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 기타 질환 및 상태는, 우울증 및 파킨슨 병과 같은 신경, 신경병성 및 중추신경계 장애 및 질환, 뇌 및 심장 허혈성 질환, 수면 장애, 섬유증, 면역 및 염증성 장애를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물과 단일클론 항체 및 다른 화학요법제의 병용 요법으로서 단독 보조 요법의 능력을 넘어서 치료 효과를 증진할 수 있는 것을 제공한다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 출원의 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참조 문헌은 본 출원에서 사용된 용어 다수의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본 출원에서 사용되는 한, 하기의 용어들은 다르게 명시되지 않는 한, 하기에서 이들에게 부여한 의미를 갖는다.
일부 실시예에서, 화학구조는 대응되는 화학명과 함께 개시된다. 분쟁이 발생하는 경우, 화학명보다 우선하여, 화학구조에 의하여 의미를 파악해야 한다.
본 개시에서, "포함한다," "포함하는," "함유하는," 및 "갖는" 및 이와 같은 표현은 미국 특허법에서 이들에게 부여한 의미를 가질 수 있고 또한 "포함하다," "포함하는," 및 이와 같은 뜻을 의미할 수 있다; 비슷하게 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어지다"는 미국 특허법에서 부여한 의미를 갖고 또한 이 용어는 개방형으로서, 나열된 것 외의 부가된 요소로 인하여 상기 나열된 것의 기본적이거나 또는 신규한 특성이 변하지 않는 한 상기 나열된 것 외의 부가된 요소를 허용하지만, 종래 기술의 실시예는 배제한다.
구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 한, "또는" 이라는 용어는 포괄적인 용어로 이해된다. 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 본 출원에 사용되는 한, "일", "하나"및 "상기"라는 용어는 단수 또는 복수로 이해된다.
"아실"이라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 또한 일반 화학식으로는 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 대표되는 잔기를 의미한다.
"아실아미노"라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 또한 아실 잔기로 치환된 아미노 그룹을 의미하고 또한 일반 화학식으로는, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 대표될 수 있다.
"아실옥시"라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 또한 일반 화학식으로는 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 대표되는 잔기를 의미한다.
"알콕시"라는 용어는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기로서, 이에 산소가 결합된 것을 의미한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 및 이와 같은 것을 포함한다.
"알콕시알킬"이라는 용어는 알킬 기로서 알콕시 기로 치환된 것을 의미하고 또한 일반 화학식으로는 알킬-O-알킬로 대표될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 지방족 잔기로서 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 것을 의미하고 또한 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐"을 둘 다 포함하도록 의도되었으며, 이중 후자는 알케닐 기로서 상기 알케닐 기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 것을 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 나아가, 이러한 치환기는 안정성이 문제되는 경우를 제외하고는, 하기에서 논의되는 바와 같이, 알킬 기에 관하여 고려될 수 있는 모든 것들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기로의 알케닐 기의 치환을 고려할 수 있다.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 사슬 모양 또는 가지 모양 비방향족 탄화수소로서 완전히 포화된 것이다. 대표적으로, 사슬 모양 또는 가지 모양 알킬 기는 다르게 정의되지 않는 한 1 내지 약 20 개, 바람직하게는 1 내지 약 10 의 탄소 원자를 갖는다. 사슬 모양 및 가지 모양 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 사슬 모양 또는 가지 모양 알킬 기는 다른 명칭으로 "저급 알킬" 기로 언급된다.
나아가, 본 명세서, 예시, 및 청구항 전반에서 사용되는 "알킬" (또는 "저급 알킬")이라는 용어는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 다 포함하도록 의도되었으며, 이중 후자는 알킬 기로서 상기 탄화수소 의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 것을 의미한다. 상기 치환기는, 다르게 명시되지 않는 한, 예시적으로, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예를 들어 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예를 들어 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 술포네이트, 설파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함할 수 있다. 치환하는 것이 적절한 경우, 탄화수소 사슬 상의 치환된 잔기가 그 자체로도 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 수 있다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 치환된 형태 및 비치환된 형태의 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트를 포함함), 술포닐 (설페이트, 술폰아미도, 설파모일 및 술포네이트를 포함함), 및 실릴 기를 포함할 수 있고, 에테르, 알킬티오, 카르보닐 (케톤, 알데히드, 카르복실레이트, 및 에스테르를 포함함), -CF3, -CN 및 이와 같은 것을 마찬가지로 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 아래에 설명되어 있다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN, 및 이와 같은 것으로 추가적으로 치환될 수 있다.
“Cx-y”라는 용어는, 예를 들어, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 같은 잔기와 함께 사용되는 경우 사슬에 x 내지 y 개의 탄소를 포함하는 잔기를 포함하도록 의도되었다. 예를 들어, “Cx-y알킬”이라는 용어는 치환된 또는 비치환된 포화된 탄화수소 기로서, 사슬 모양 알킬 및 가지 모양 알킬 기로서 사슬에 x 내지 y 개의 탄소를 포함하는 것을 포함하고, 예시적으로 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 등과 같은 할로알킬 기를 포함하는 것을 의미한다. C0 알킬은 말단 위치에 있는 경우 수소를, 내부에 있는 경우 결합을 의미한다. “C2-y알케닐” 및 “C2-y알키닐”이라는 용어는 상기 알킬에 대한 정의에서 설명된 것과 같이 길이 및 가능한 치환에 관한 정의가 적용되는 치환된 또는 비치환된 불포화된 지방족 잔기이지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다.
“알킬아미노”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 의미한다.
“알킬티오”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 알킬 기로 치환된 티올 기를 의미하고 또한 일반화학식으로는 알킬S-로 대표될 수 있다.
“알키닐”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 지방족 잔기를 의미하고 또한 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐"을 둘 다 포함하도록 의도되었으며, 이중 후자는 알키닐 기로서 상기 알키닐 기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 것을 의미한다. 이러한 치환기는 1 개 이상의 삼중 결합에 포함되거나 또는 포함되지 않은 하나 이상의 탄소 상에 있을 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 문제되는 경우를 제외하고는, 상기에서 논의된 바와 같이, 알킬 기에 관하여 고려되었던 모든 것들을 포함한다. 예를 들어, 알키닐기를 하나 이상의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기로 치환하는 것을 고려할 수 있다.
“아미드”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 다음의 잔기를 의미하고
이때 각각의 R30은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 두 개의 R30은 이들이 결합된 N 원자와 함께 헤테로사이클로서 고리 구조 상에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 것을 형성한다.
“아민” 및 “아미노”라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 또한 비치환된 또는 치환된 아민 및 이의 염을 의미하고, 예를 들어, 다음의 구조로 대표될 수 있는 잔기로서
이때 각각의 R31은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 잔기를 나타내거나, 또는 두 개의 R31은 이들이 결합된 N 원자와 함께 헤테로사이클로서 고리 구조 상에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 것을 형성한다. “아미노알킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 아미노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
“아랄킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
“아릴”이라는 용어는 본 출원에서 사용되는 한 치환된 또는 비치환된 단일-고리 방향족 기로서 고리의 각각의 원자가 탄소인 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 고리는 5- to 7-원자고리 고리이고, 더욱 바람직하게는 6-원자고리 고리이다. “아릴”이라는 용어는 또한 폴리시클릭 고리 계로서 2 개 이상의 시클릭 고리를 갖고 2 개의 서로 접한 고리가 2 개 이상의 탄소를 공유하며 적어도 하나의 상기 고리가 방향족인 것을 포함하고, 예를 들어, 상기 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린, 및 이와 같은 것을 포함한다.
"카르바메이트"라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 또한 다음의 잔기를 의미하며
또는
이때 R32 및 R33은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌로서, 예를 들어 알킬 기와 같은 것을 나타내고, 또는 R32 및 R33은 둘의 사이에 있는 원자(들)과 함께 헤테로사이클로서 고리 구조 상에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 것을 형성할 수 있다.
"카르보사이클", 및 "카르보시클릭"이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 포화된 또는 불포화된 고리로서 고리의 각각의 원자가 탄소인 것을 의미한다. 카르보사이클이라는 용어는 방향족 카르보사이클 및 비방향족 카르보사이클을 둘 다 포함한다. 비방향족 카르보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된, 시클로알칸 고리, 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 시클로알켄 고리를 포함한다.
"카르보사이클"이라는 용어는 5-7 원자고리 모노시클릭 및 8-12 원자고리 바이시클릭 고리를 포함한다. 바이시클릭 카르보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 바이시클릭 분자로서 2 또는 3 또는 그 이상의 원자가 2 개의 고리 사이에서 공유된 것을 포함한다. “융합된 카르보사이클”이라는 용어는 바이시클릭 카르보사이클로서 각각의 고리가 다른 고리와 함께 인접한 2 개의 원자를 공유하는 것을 의미한다. 융합된 카르보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 방향족 고리(예: 페닐) 가, 포화된 또는 불포화된 고리(예: 시클로헥산, 시클로펜탄, 또는 시클로헥센) 와 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이시클릭 고리의 모든 조합은, 원자가에 의하여 허용되는 한, 카르보시클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 “카르보사이클”은 시클로펜탄, 시클로헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,5-시클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄 (adamantane)을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이틀은 데칼린 (decalin), 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이시클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. “카르보사이클”은 수소 원자를 가질 수 있는 모든 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
“시클로알킬” 기는 완전히 포화된 시클릭 탄화수소이다. “시클로알킬”은 모노시클릭 및 바이시클릭 고리를 포함한다. 다르게 정의되지 않는 한 일반적으로, 모노시클릭 시클로알킬 기는 3 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 일반적으로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다. 바이시클릭 시클로알킬의 두 번째 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 시클로알킬은 바이시클릭 분자로서 1, 2 또는 3 또는 그 이상의 원자가 2 개의 고리 사이에서 공유된 것을 포함한다. “융합된 시클로알킬”이라는 용어는 바이시클릭 시클로알킬로서 각각의 고리가 다른 고리와 함께 인접한 2 개의 원자를 공유하는 것을 의미한다. 융합된 바이시클릭 시클로알킬의 두 번째 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. “시클로알케닐” 기는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클릭 탄화수소이다.
“카르보시클릴알킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
“카르보네이트”라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 또한 -OCO2-R34의 구조를 갖는 잔기이고, 이때 R34는 하이드로카르빌 기를 나타내는 것을 의미한다.
“카르복시”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 화학식으로 -CO2H로 대표되는 잔기를 의미한다.
“에스테르”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, -C(O)OR35의 구조를 갖는 잔기이고, 이때 R35는 하이드로카르빌 기를 나타내는 것을 의미한다.
“에테르”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 하이드로카르빌 기로서 산소를 통하여 다른 하이드로카르빌 기와 결합된 것을 의미한다. 이에 따르면, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭적이거나 비대칭적일 수 있다. 에테르의 예시는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 에테르는 “알콕시알킬” 기를 포함하고, 이 경우 일반 화학식으로는 알킬-O-알킬로 대표될 수 있다.
“할로” 및 “할로겐”이라는 용어는 본 출원에서 사용되는 한 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
“헤타랄킬 (hetaralkyl)” 및 “헤테로아랄킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 헤타릴 (hetaryl) 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자가 이루는 포화된 또는 불포화된 사슬로서, 이때 두 개의 헤테로원자가 인접하지 않은 것을 의미한다.
“헤테로아릴” 및 “헤타릴 (hetaryl)”이라는 용어는 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조로서, 바람직하게는 5- 내지 7-원자고리 고리이고, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원자고리 고리이며, 이의 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 것을 포함한다.
“헤테로아릴” 및 “헤타릴”이라는 용어는 또한 폴리시클릭 고리 계로서 2 개 이상의 시클릭 고리를 갖고 2 개의 서로 접한 고리가 2 개 이상의 탄소를 공유하며 적어도 하나의 상기 고리가 헤테로방향족인 것을 포함하고, 예시적으로, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들면, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘, 및 이와 같은 것을 포함한다.
“헤테로원자”라는 용어는 본 출원에서 사용되는 한 탄소 또는 수소가 아닌 모든 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
“헤테로시클릴”, “헤테로사이클”, 및 “헤테로시클릭”이라는 용어는 치환된 또는 비치환된 비방향족 고리 구조이고, 바람직하게는 3- 내지 10-원자고리 고리이고, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원자고리 고리이며, 이의 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 것을 의미한다. “헤테로시클릴” 및 “헤테로시클릭”이라는 용어는 또한 폴리시클릭 고리 계로서 2 개 이상의 시클릭 고리를 갖고 2 개의 서로 접한 고리가 2 개 이상의 탄소를 공유하며 적어도 하나의 상기 고리가 헤테로시클릭인 것을 포함하고, 예시적으로, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 락톤, 락탐, 및 이와 같은 것을 포함한다.
“헤테로시클릴알킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
“하이드로카르빌”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 탄소 원자를 통하여 결합된 잔기로서 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않고, 일반적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 원칙적으로 1차 탄소 골격 (carbon backbone)을 가지며, 그러나 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 트리플루오로메틸과 같은 잔기는 본 출원의 목적에 의하면 하이드로카르빌로 이해되며, 반면 아세틸 (연결하는 탄소 (linking carbon) 상에 =O 치환기를 갖는 것) 및 에톡시 (탄소가 아닌, 산소를 통하여 연결되는 것)와 같은 치환기는 그러지 아니하다. 하이드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“히드록시알킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
“저급”이라는 표현은 예를 들어, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되면 치환기 내에 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하의 수소가 아닌 원자가 존재하는 잔기를 포함하는 것으로 의도되었다. “저급 알킬”은, 예를 들어, 알킬 기로서 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 특정한 실시예에서, 본 명세서에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는, 이들이 단독으로 나타나거나 또는 다른 치환기와 함께 나타나는 경우, 예를 들어 히드록시알킬 및 아랄킬 (이 경우, 예를 들어, 아릴 기에 있는 원자들은 알킬 치환기의 탄소 원자의 수를 계산할 때 계산되지 않는다)과 같은 경우, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
“폴리시클릴”, “폴리사이클”, 및 “폴리시클릭”이라는 용어는 2 개 이상의 고리로서 (예: 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴) 2 개의 서로 접한 고리가 2 개 이상의 원자를 공유하는 것(예: 고리들이 “융합된 고리”인 경우)을 의미한다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다. 특정한 실시예에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 포함한다.
"실릴"이라는 용어는 실리콘 잔기로서 이에 3 개의 하이드로카르빌 잔기를 가진 것을 의미한다.
치환된"이라는 용어는 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 잔기를 의미한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자와 치환기가 허용하는 원자가에 부합하고, 치환의 결과 안정적인 화합물이 (예: 화합물이 자발적으로 재배열 (rearrangement), 고리화(cyclization), 제거 (elimination), 등의 변형을 거치지 않는 것) 도출된다는 암시적인 단서를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서 사용되는 한, “치환된”이라는 용어는 유기 화합물의 허용되는 치환기를 모두 포함하는 것으로 고려된다. 광의적 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비시클릭 (acyclic) 및 시클릭, 가지 구조 및 가지 구조가 아닌 것, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 따라 같거나 다를 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 한 수소 치환기 및/또는 본 출원에서 설명된 유기 화합물의 허용가능한 모든 치환기를 가질 수 있다. 치환기는, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예를 들어 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예를 들어 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 술포네이트, 설파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 본 출원에서 설명된 모든 치환기를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 치환기가 그 자체로 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 수 있다. "비치환된" 것으로 명확하게 언급되지 않는 한, 본 출원에 있어 화학적 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 잔기에 대한 언급은 암시적으로 치환된 및 비치환된 변이체를 모두 포함한다.
"설페이트"라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 -OSO3H의 구조를 갖는 잔기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
“술폰아미드”라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 다음 일반화학식으로 대표되는 잔기를 의미하고
또는
이때 R36 및 R37은 독립적으로 수소 또는, 알킬과 같은, 하이드로카르빌을 나타내거나 또는 R36 및 R37은 둘의 사이에 있는 원자와 함께 헤테로사이클로서 고리 구조 상에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 것을 형성할 수 있다.
"술폭사이드"라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 -S(O)-R38의 구조를 갖는 잔기를 의미하며, 이때 R38은 하이드로카르빌을 나타낸다.
“술포네이트”라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 SO3H의 구조를 갖는 잔기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
“술폰”이라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 -S(O)2-R39의 구조를 갖는 잔기를 의미하며, 이때 R39는 하이드로카르빌을 나타낸다.
“티오알킬”이라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 티올 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
“티오에스테르”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, -C(O)SR40 또는 -SC(O)R40의 구조를 갖는 잔기를 의미하고 이때 R10은 하이드로카르빌을 나타낸다.
“티오에테르”라는 용어는, 본 출원에서 사용되는 한, 에테르와 동등한 것으로서, 산소가 황으로 대체된 것이다.
"우레아"라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 다음 일반 화학식으로 대표될 수 있으며
이때 R41 및 R42는 독립적으로 수소 또는, 알킬과 같은, 하이드로카르빌을 나타내거나 또는 두 개의 R41 중 어느 하나와 R42가 둘의 사이에 있는 원자(들)와 함께 헤테로사이클로서 고리 구조 상에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 것을 형성할 수 있다.
"보호기"라는 용어는 원자들이 이루는 잔기로서, 분자 내의 반응성이 있는 작용기에 부착되었을 때, 상기 작용기의 반응성을 억제하거나, 감소시키거나 또는 방지하는 것을 의미한다. 일반적으로, 보호기는 원하는 경우 합성의 경로 도중에 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예시들은 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾을 수 있다. 대표적인 질소 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (“”tert-부톡시카르보닐 (“”트리메틸실릴 (“”2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (“”트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (“”니트로-베라트릴옥시카르보닐 (“”및 이와 같은 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 히드록실 보호기는 히드록실 기가 아실화되거나 (에스테르화) 또는 알킬화된 것으로 예를 들어 벤질 및 트리틸 에테르, 및 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예를 들어, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에테르(예: 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체) 및 알릴 에테르를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원에서 주어진 화합물의 도시적 표현에서, 굵은 가늘어지는 선은 () 치환기가 비대칭 탄소가 속해있는 고리의 평면보다 위에 있음을 나타내고 점선은 () 치환기가 비대칭 탄소가 속해있는 고리의 평면보다 아래에 있음을 나타낸다.
특정한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 라세미체 (racemate)일 수 있다. 특정한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 한 종류의 거울상이성질체 (enantiomer)가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% ee, 약 40% ee, 약 50% ee, 약 60% ee, 약 70% ee, 약 80% ee, 약 90% ee, 또는 나아가 약 95% 또는 그 이상의 ee 보다 큰 수치를 가질 수 있다. 특정한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 2 개 이상의 입체중심 (stereocenter)을 가질 수 있다. 이러한 특정한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체 (diastereomer)가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% de, 약 40% de, 약 50% de, 약 60% de, 약 70% de, 약 80% de, 약 90% de, 또는 나아가 약 95% 또는 그 이상의 de 보다 큰 수치를 가질 수 있다.
특정한 실시예에서, 치료학적 제제는 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물)의 하나의 거울상이성질체를 주성분으로 제공하도록 농축될 수 있다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 하나의 거울상이성질체를 적어도 약 60몰 퍼센트, 또는 보다 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 나아가 약 99몰 퍼센트로 포함할 수 있다. 특정한 실시예에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물은 다른 거울상이성질체가 현저하게 없으며, 이때 현저하게 없다는 것은 대상이 되는 물질이 다른 거울상이성질체의 양 (예를 들어, 조성 또는 화합물 혼합물에서의 양)과 비교하여 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 약 98 그램의 제 1 거울상이성질체 및 약 2 그램의 제 2 거울상이성질체를 포함하는 경우, 그 조성물 또는 화합물 혼합물은 약 98 몰%의 제 1 거울상이성질체 및 오직 약 2%의 제 2 거울상이성질체를 포함한다고 표현될 것이다.
특정한 실시예에서, 치료학적 제제는 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물)의 하나의 부분입체이성질체를 주성분으로 제공하도록 농축 될 수 있다. 부분입체이성질체적으로 농축된 혼합물은, 예를 들어, 하나의 부분입체이성체를 적어도 약 60 몰%, 또는 보다 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 나아가 약 99 몰%로 포함할 수 있다.
투여가 고려되는 "대상"이라는 용어는 인간 (즉, 소아 대상 (예: 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상 (예: 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 다른 영장류 (예: 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개와 같은 상업 관련 포유류를 포함하는, 포유류; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기, 및/또는 칠면조와 같은 상업 관련 조류를 포함한 조류를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 대상은 인간이다.
본 출원에서 사용되는 한, 장애 또는 상태를 "예방하는" 치료제는, 통계적 샘플에서, 치료를 받지 않은 대조군 샘플에 비해 치료를 받은 샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 또는 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 발병을 지연시키거나 또는 하나 이상의 장애 또는 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 의미한다.
"치료"라는 용어는 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함한다. "예방적 또는 치료적"이라는 용어는 기술분야에서 알려진 것이고 한 개 이상의 개시된 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않는 상태 (예: 질병 또는 기타 대상의 원하지 않는 상태)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우 그 치료는 예방적이고 (즉, 대상이 원하지 않는 상태로 발전하는 것을 방지함), 반면 원하지 않는 상태가 나타난 후에 투여되면, 그 치료는 치료적인 것이다 (즉, 존재하는 원하지 않는 상태 또는 이의 부작용을 줄이거나, 개선하거나, 안정시키기 위한 것이다).
"전구약물"이라는 용어는, 생리학적 조건 하에서, 본 발명의 치료적 활성 물질 (예를 들어, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 생리학적 조건 하에서 목적하는 분자를 드러내도록 가수분해되는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함시키는 것이다. 다른 실시예에서, 전구약물은 대상의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카르보네이트 (예: 알콜 또는 카르복시 산의 에스테르 또는 카보네이트)는 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정한 실시예에서, 상기 제시된 제형 중 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 중 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있고, 예를 들어, 모화합물의 히드록실은 에스테르 또는 카르보네이트 또는 카르복시 산으로 제공된다
"유효량"은, 본 출원에서 사용되는 한, 목적하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. “치료적인 유효량"은, 본 출원에서 사용되는 한 목적하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선시키기에 충분한 양을 의미할 수 있다.
치료 방법에 대한 "반응"은 부정적 증상의 감소 또는 개선, 질병 또는 이의 증상의 진행의 둔화, 이로운 증상 또는 임상 결과의 증가, 부작용의 완화, 질병의 안정화, 질병의 부분적 또는 완전한 치료, 그밖의 것 등을 포함한다.
본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 전구약물을 제공하고,
이때
X 는 O, NR7 또는 CR7R8이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z 는 NR19, O 또는 S이고;
Het 는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;
R1a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, -O-C(O)-O-C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및
C2-6알키닐로부터 선택되고; 또한
R1b는 H, 할로, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬,
C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며; 또는
R1a 및 R1b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=CH2 또는 C=C(H)C1-6알킬을 형성하고;
R2a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, -O-C(O)-O-C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
R2b는 H, 할로, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬,
C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 또는
R2a 및 R2b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=CH2 또는 C=C(H)C1-6알킬을 형성하며;
R3는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 및 -(CH2)-C(O)OR9로부터 선택되고;
R4는 헤테로아릴, 알킬, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10,
-P(O)(OR11)(OR12), 및 -P(O)(OR11)(NR13R15)로부터 선택되며;
R5는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및 -C(O)OR9으로부터 선택되고;
R6는 -C(O)OR9 및 -P(O)(OR11)(OR12)로부터 선택되며;
각각의 R7 및 R8은 H이고;
R9은 H, 알킬, 아실옥시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬, 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14로부터 독립적으로 선택되며
각각의 R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고; 또한
각각의 R11 및 R12는 H, 알킬,
시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14으로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R11 및 R12는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 5- 내지 7-원자고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 또한
각각의 R13은 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 R14은 알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15은 알킬, 아랄킬, -C(R16)(R17)-C(O)O-R18로부터 선택되며;
각각의 R16 및 R17은 H, 알킬, 아미노-알킬, 히드록시-알킬, 머캅토-알킬, 술포닐-알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 및 -(CH2)C(O)OR9;으로부터 선택되고;
R18은 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 아미도, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬로부터 선택되며;
R19은 H 또는 알킬이고, 바람직하게는 H이며; 또한
m은 1 또는 2이며;
이때 R4는 테트라졸릴이거나, 또는 R5는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 둘 다이다.
특정한 실시예에서, R1a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택된다. 특정한 실시예에서, R1a는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 바람직하게는 플루오로이다. 특정한 실시예에서, R1a는 C1-6알콕시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 C1-6알킬이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 에티닐 또는 비닐이다. 특정한 실시예에서, R1a는 시아노이다. 특정한 실시예에서, R1a는 아지도이다. 특정한 실시예에서, R1a는 아미노이다. 특정한 실시예에서, R1a는 수소이다.
특정한 실시예에서, R2a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택된다. 다른 실시예에서, R2a는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이고, 바람직하게는 플루오로이다. 특정한 실시예에서, R2a는 C1-6알콕시이다. 특정한 실시예에서, R2a는 C1-6알킬이다. 특정한 실시예에서, R2a는 히드록시이다. 특정한 실시예에서, R2a는 시아노이다. 특정한 실시예에서, R2a는 아지도이다. 특정한 실시예에서, R2a는 아미노이다. 특정한 실시예에서, R2a는 C1-6아실옥시이다.
특정한 실시예에서, R1b는 H이다. 다른 실시예에서, R1b는 플루오로이다. 다른 실시예에서, R1b는 C1-6알킬이다. 특정한 실시예에서, R2b는 H이다. 다른 실시예에서, R2b는 플루오로이다. 다른 실시예에서, R2b는 C1-6알킬이다.
특정한 실시예에서, R1a는 플루오로이고 또한 R1b는 H이다. 다른 실시예에서, R2a는 플루오로이고 또한 R2b는 H이다. 특정한 실시예에서, R1a 및 R1b는 각각 플루오로이다. 다른 실시예에서, R2a 및 R2b는 각각 플루오로이다. 일부 실시예에서, R1a는 플루오로이고 또한 R2a는 C1-6알콕시이다. 일부 실시예에서, R1a는 플루오로이고 또한 R2a는 C1-6알킬으로, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 특정한 실시예에서, R2a는 히드록시이고 또한 R2b는 메틸이다.
특정한 실시예에서, R1a는 플루오로이고 또한 R2a는 히드록시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 클로로이고 또한 R2a는 히드록시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 수소이다. 특정한 실시예에서, R1a는 플루오로이고 또한 R2a는 수소이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 C1-6알콕시로, 예를 들어 메톡시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 플루오로이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a 및 R2b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 에티닐을 형성한다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 C1-6알킬으로, 예를 들어 메틸이다. 특정한 실시예에서, R1a는 플루오로이고, R2a는 플루오로이며 또한 R2a는 히드록시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 히드록실이며 또한 R2b는 C1-6알키닐로, 예를 들어 에티닐이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 C1-6알키닐로, 예를 들어 에티닐이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 C2-6알케닐이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 아미노이다. 특정한 실시예에서, R1a는 히드록시이고 또한 R2a는 아지도이다. 특정한 실시예에서, R1a는 아지도이고 또한 R2a는 히드록시이다. 특정한 실시예에서, R1a는 C1-6알킬로, 예를 들어 메틸이고, 또한 R2a는 히드록시이다.
특정한 실시예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
.
특정한 실시예에서, R1a는 α-배열에 있다. 이러한 일부 실시예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 (IA)의 구조를 갖는다:
.
다른 실시예에서, R1a는 β-배열에 있다. 이러한 일부 실시예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 (IB)의 구조를 갖는다:
.
특정한 실시예에서, R2a는 α-배열에 있다. 이러한 일부 실시예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 (IC)의 구조를 갖는다:
.
(IC)
다른 실시예에서, R2a는 β-배열에 있다. 일부 실시예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 (ID)의 구조를 갖는다:
.
(ID)
특정한 실시예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 (IE)의 구조를 갖는다:
.
(IE)
특정한 실시예에서, R3는 알킬이고, 또한 상기 알킬은 비치환된 또는, 예를 들어, 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술핀아미도, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스피네이트로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있다. 특정한 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, 아지도, 알콕시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 및 알콕시카르보닐로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시예에서, R3는 H이다. 다른 바람직한 실시예에서, R3는 비치환된 C1-6알킬이다.
특정한 실시예에서, R4는 헤테로아릴이다. 특정 바람직한 실시예에서, R4는 테트라졸릴이다.
특정한 실시예에서, R4는 -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10, 및 -P(O)(OR11)(OR12)로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시예에서, R4는 -C(O)OR9이다. 특정한 실시예에서, R9는 H 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시예에서, R4는 -C(O)NR11R12이다. 이러한 특정 실시예에서, R11 및 R12는 각각 알킬로, 예를 들어 메틸이다. 이러한 대체적 실시예에서, R11는 알킬이고 또한 R12는 수소이다. 다른 실시예에서, R4는 카르복실 또는 에스테르 (예: 알콕시카르보닐)로 치환된 알킬일 수 있다.
특정한 실시예에서, R5는 H, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬로부터 선택된다. 특정한 실시예에서, R5는 H, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이다. 예를 들어, R5는 -CH2-피리디닐, -CH2-티오페닐, 벤질 또는 -나프틸일 수 있다. 특정한 실시예에서, R4는 헤테로아릴 (예를 들어 테트라졸릴)이고, R5는 치환된 또는 비치환된 벤질이며 또한 R6는-COOH이다.
특정한 실시예에서, R5는 H, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬로부터 선택된다. 특정한 실시예에서, R5는 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아랄킬로부터 선택되고, 또한 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 치환기(예: 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술핀아미도, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택됨)로 치환될 수 있다. 특정한 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술핀아미도, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정한 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, 아지도, 알콕시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 및 알콕시카르보닐로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 상기 치환기는 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐옥시, 디메틸아미도, 메틸술포닐, CN, 및 카르복시 산으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시예에서, R5는 H 또는 아랄킬이다.
일부 실시예에서, R5는 아랄킬로서, 예를 들어, 이때 아릴 고리가 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸인 것이다. 다른 실시예에서, R5는 헤테로아랄킬로서, 예를 들어, 이때 헤테로아릴 고리가 치환된 또는 비치환된 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 퓨라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 것이다.
일부 실시예에서, R5는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 고리는, 각각, 비치환된 또는 하나 이상의 치환기(예: 할로, CN, OH, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아미도, 아미노, 카르복실, 에스테르 (예를 들어, 저급 알킬 에스테르), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬로부터 선택됨)로 치환된 것이다. 특정한 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, OH, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아미도, 아미노, 카르복실, 에스테르 (예를 들어, 저급 알킬 에스테르), 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬로부터 선택된다. 이러한 특정 실시예에서, 상기 아랄킬 또는 헤테로아랄킬의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 상기 치환기는, 각각, 할로, CN, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 에스테르 (예를 들어, 저급 알킬 에스테르), 및 아릴로부터 선택된다. 이러한 다른 실시예에서, 상기 아랄킬 또는 헤테로아랄킬의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 상기 치환기는, 각각, 테트라졸릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택된다.
특정한 실시예에서, R6는 -C(O)OR9이다. 일부 실시예에서, R9은 H 또는 C1-6알킬이다. 다른 실시예에서, R6는 -P(O)(OR11)(OR12)이고, 또한 R11 및 R12는 각각 H이다. 특정한 실시예에서, R7은 H 또는 C1-6알킬이다. 특정한 실시예에서, R8은 H이다. 특정한 실시예에서, R9은 H 또는 C1-6알킬 (예: 메틸 또는 에틸)이다. 특정한 실시예에서, R11 및 R12는 각각 H이다.
특정한 실시예에서, 각각의 R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고, 그 각각은 비치환된 또는 하나 이상의 치환기 (예: 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술핀아미도, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스피네이트로부터 선택됨)로 치환된 것이다. 일부 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, 아지도, 알콕시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 및 알콕시카르보닐로부터 선택된다.
특정한 실시예에서, X는 O이다. 특정한 실시예에서, Y는 O이다. 특정한 실시예에서, Y-포함 치환기는 R-배열에 있다. 다른 실시예에서, Y-포함 치환기는 S-배열에 있다. 특정한 실시예에서, Z는 O이다. 다른 실시예에서, Z는 NH이다.
특정한 실시예에서, Het은 질소-포함 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 특정한 실시예에서, Het은 질소 원자를 통하여 결합된다. 다른 실시예에서, Het은 탄소 원자를 통하여 결합된다. 일부 실시예에서, Het은 5- 내지 8-원자고리 모노시클릭 또는 5- 내지 10-원자고리 바이시클릭 헤테로아릴이고 또한 비치환된 것이거나 또는 하나 이상의 치환기 (예: 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 시클로티오알킬, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술핀아미도, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스피네이트로부터 선택됨)로 치환된 것이다. 특정한 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술핀아미도, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스피네이트로부터 선택된다. 특정한 실시예에서, 상기 치환기는 할로, CN, 아지도, 알콕시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 및 알콕시카르보닐로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시예에서, Het은 퓨리닐, 이미다조피리미디닐, 및 피롤로피리미디닐로부터 선택된다. 다른 실시예에서, Het은 할로, 아랄킬, 아미노, 아지도 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 일부 실시예에서, Het은 하나의 할로 및 하나의 아미노 치환기로 치환된다. 특정 바람직한 실시예에서, Het은 이다.
특정한 실시예에서, Het은 로부터 선택된다.
특정한 실시예에서, Het은 이다.
특정한 실시예에서, Het은 로부터 선택된다.
특정한 실시예에서, Het은 이하의 화학식 (i) 내지 (xiv)의 군이다:
이때:
Ru는 수소, 할로, 시아노, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, -NR20R21, -R20, -SR20, -OH, 및
-OR20이고;
Rw는 수소, 할로, -NHR22, -NR22R23, -R22, -OH, 및 -OR22이며;
Rv 및 Rx는 독립적으로 수소, 할로, 할로C1-6알킬, -NH2, -NHR24,
-NR24R25, -R24, -SR24, 시아노, -OH, -OR24, -SO2R24, -C1-6알킬렌NH2, -C1-6알킬렌NHR24, -C1-6알킬렌NR24R25, -R24, -C1-6알킬렌SR24, -C1-6알킬렌OH, -C1-6알킬렌OR24, -C1-6알킬렌SO2R24이고,
Rs 및 Rt는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6알킬이며; 또한 이때:
R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬이거나; 또는 R20과 R21, R22와 R23, 및 R24와R25는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 질소-포함 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시예에서, 는
또는 를 나타낸다.
특정한 실시예에서, 는
, , 또는 를 나타낸다.
특정한 실시예에서, 는
를 나타낸다.
특정한 실시예에서, 는
를 나타낸다.
특정한 실시예에서, 는 를 나타내고,
이때
각각의 RA는 할로, CN, OH, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시 (예: 치환된 또는 비치환된 벤질옥시), 알킬술포닐, 술폰아미도, 아미도, 아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고; 또한
k 는 1, 2, 또는 3이다.
특정한 실시예에서, RA는 할로, CN, OH, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시 (예: 치환된 또는 비치환된 벤질옥시), 알킬술포닐, 술폰아미도, 아미도, 아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬로부터 선택된다. 특정한 실시예에서, RA는 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디노닐, 아자파노닐, 몰폴리노닐, 피페라조닐, 테트라하이드로피리미디노닐, 페닐, 및 벤질옥시로부터 선택된다.
추가적인 실시예:
하기의 번호 표시된 실시예에서, 다르게 명시되지 않는 한:
C1-6알킬은 비치환된 것이고;
C1-6알킬옥시의 C1-6알킬은 비치환된 것이며;
할로C1-6알킬은 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬이고;
할로C1-6알킬옥시는 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬옥시이며;
C2-6알케닐은 비치환된 것이고;
C2-6알키닐은 비치환된 것이며;
C1-6알킬렌 기는 비치환된 것이고;
C2-6알케닐렌 기는 비치환된 것이며;
선택적으로 치환된 C1-6알킬은 히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
카르보시클릴은 비치환된 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노 또는 바이시클릭 고리로서 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 것이며;
선택적으로 치환된 카르보시클릴은 C1-6알킬, 할로, 히드록시, 또는 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
아릴은 페닐 또는 나프틸이며;
선택적으로 치환된 아릴은 히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 아릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], 헤테로아릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], 및 헤테로시클릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(비치환된 C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
헤테로아릴은 비치환된 5 내지 10 원자고리 또는 5 내지 6 원자고리 방향족 고리로서 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 고리의 나머지 원자는 탄소인 것이며;
선택적으로 치환된 헤테로아릴은 5 내지 10 원자고리 방향족 고리로서 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 고리의 나머지 원자는 탄소인 것으로서, 히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 아릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], 헤테로아릴 [히드록시, 비치환된 C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], 및 헤테로시클릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
헤테로시클릴은 비치환된 모노시클릭, 포화 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 8 원자고리로서 N, O, S, SO, 및 SO2 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고 1 또는 2 개의 CO를 선택적으로 포함하며, 상기 고리의 나머지 원자는 탄소로서 페닐 또는 5 내지 6 원자고리 카르보시클릴 또는 5 또는 6 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된 것이고;
질소-포함 헤테로시클릴은 헤테로시클릴 고리로서 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 것이며;
선택적으로 치환된 헤테로시클릴은 헤테로시클릴로서 히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 아릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], 헤테로아릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], 및 헤테로시클릴 [히드록시, C1-6알킬옥시, 할로, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥시, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
선택적으로 치환된 카르보시클릴 C1-6알킬은 선택적으로 치환된 카르보시클릴로서 C1-6알킬을 통하여 결합된 것이며;
선택적으로 치환된 헤테로시클릴C1-6알킬은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서 C1-6알킬을 통하여 결합된 것이고;
선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬은 선택적으로 치환된 아릴로서 C1-6알킬을 통하여 결합된 것이며; 또한
선택적으로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬은 선택적으로 치환된 헤테로아릴로서 C1-6알킬을 통하여 결합된 것이다.
실시예 1:
실시예 1에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 요약서에 정의된 바와 같다.
실시예 1의 하위실시예에서, 상기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 R5가 수소고, R1a 및 R1b가 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C2-C3알케닐, 또는 C2-C3알키닐이며, R2a, R2b 및 R3가 수소인 경우, Het은 2,4-디옥소-3,4- 디하이드로피리미디닐, 2,4-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 6-옥소퓨리닐, 6-아미노-9H-퓨린-9-일, 또는 옥소피리미디닐 (상기 언급된 각각의 고리는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 것임)이 아닌 것이다.
실시예 2:
실시예 2에서, 상기 실시예 1 및 이에 포함된 하위실시예의 화합물은 R5가 페닐C1-6알킬 또는 나프틸C1-6알킬, 바람직하게는 벤질인 것이고, 이때 페닐 및 나프틸은 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -C2-6알케닐렌-CO2H, -OC1-6알킬렌-CO2H, -OC1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 또는 2 개의 히드록시로 치환된 것, -OC1-6알킬로서 1 또는 2 개의 히드록시로 치환된 것, -C1-6알킬로서 1 또는 2 개의 -OC1-6알킬, -OC1-6알킬 (1 또는 2 개의 -OC1-6알킬로 치환된 것)로 치환된 것, -CO2H, -COOC1-6알킬, 히드록시, 할로, 니트로, -PO3H2, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -CONReRf (이때 Re 및 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬렌-으로서 히드록시, NH2, -NHC1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것임), -SO2(C1-6알킬), -SO2NRgRh (이때 Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, 또는 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬임), -SC1-6알킬, -SOC1-6알킬, -SO2NHCORj (이때 Rj는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2임), 페닐, -C1-6알킬렌페닐, 페녹시, -OC1-6알킬렌페닐, 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨], -ORi, -C1-6알킬렌-Ri, -OC1-6알킬렌-Ri, -SRi, -SC1-6알킬렌-Ri, 헤테로시클릴, -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌NRoRp, -NRmCO헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, -CONRmRi, -CONRmC1-6알킬렌-Ri, -OCONRmRm, -NRm-CORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRm-SO2-NRmRy, 및 -CONHSO2Rz로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며; 이때:
각각의 Rm은 수소 또는 -C1-6알킬이고;
Ro, Rp, 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬이며;
Rz는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2이고;
그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌페닐, 페녹시, 또는 -OC1-6알킬렌페닐의 일부로서의 페닐은 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, 및 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, 또는 -NRmCO헤테로시클릴의 일부로서의 헤테로시클릴은 히드록시, 할로, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 또는 -C1-6알킬 (히드록시 또는 -OC1-6알킬로 치환된 것)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 3:
실시예 3에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5 가 페닐C1-6알킬 또는 나프틸C1-6알킬, 바람직하게는 벤질인 것이고, 이때 페닐 및 나프틸 (이하에서는 각각 R5 페닐 및 나프틸 고리로도 언급됨)은 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -OC1-6알킬렌-CO2H, -OC1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 또는 2 개의 히드록시로 치환된 것, -OC1-6알킬로서 1 또는 2 개의 히드록시로 치환된 것, -C1-6알킬로서 -OC1-6알킬, -OC1-6알킬 (1 또는 2 개의 -OC1-6알킬로 치환된 것), -CO2H, -COOC1-6알킬, 할로, 히드록시, 니트로, -PO3H2, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -CONReRf (이때 Re 및 Rf는 각각 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬로서 히드록실, NH2, -NHC1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것임), -SO2(C1-6알킬), -SO2NRgRh (이때 Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, 또는 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬임), -SC1-6알킬, -SOC1-6알킬, -SO2NHCORj (이때 Rj는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2임), 페닐, 페녹시, 벤질, -OC1-6알킬렌페닐, 5- or 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], -ORi, -C1-6알킬렌-Ri, -OC1-6알킬렌-Ri, -SRi, -SC1-6알킬렌-Ri, 헤테로시클릴, -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌NRoRp, -NRmCO-헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, -CONRmRi,-CONRm알킬렌-Ri, 및 -CONHSO2Rz ;로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 바람직하게는 치환된 것이며; 또한
추가적으로 상기 R5 페닐 및 나프틸 고리는 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 선택된 세번째 치환기로 선택적으로 치환된 것이고; 이때:
각각의 Rm은 수소 또는 -C1-6알킬이며;
Ro 및 Rp는 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬이고;
Rz는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2이며;
그 자체로서 또는 페녹시, 벤질, 또는 -OC1-6알킬렌페닐의 일부로서의 페닐은 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, 및 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌-헤테로시클릴, -NRmCO헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, 또는 -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴의 일부로서의 헤테로시클릴은 히드록시, 할로, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 또는 -C1-6알킬 (히드록시 또는 -OC1-6알킬로 치환된 것)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 4:
실시예 4에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 페닐C1-6알킬, 바람직하게는 벤질이고, 이때 페닐은 각각 -C1-6알킬페닐의 경우 -C1-6알킬과 결합하거나 또는 벤질인 경우 -CH2-와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, 하나의 치환기로 치환되며, 상기 하나의 치환기는 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -OC1-6알킬렌-CO2H, -OC1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -CO2H, -COOC1-6알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -PO3H2, -CONReRf (이때 Re 및 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬로서 히드록시, NH2, -NHC1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것임), -SO2(C1-6알킬), -SO2NRgRh (이때 Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, or -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬), 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록시, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], -ORi, -C1-6알킬렌-Ri, -OC1-6알킬렌-Ri, -SRi, -SC1-6알킬렌-Ri, 헤테로시클릴, -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌NRoRp, -NRmCO헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, -CONRmRi, 및 -CONRm알킬렌-Ri로부터 선택되고; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 이때
각각의 Rm은 수소 또는 -C1-6알킬이고;
Ro 및 Rp는 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬이며;
그 자체로서 또는 벤질, 페녹시, 또는 벤질옥시의 일부로서의 페닐은 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, 및 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2;로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCO헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, 또는 -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴의 일부로서의 헤테로시클릴은 히드록시, 할로, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 또는 -C1-6알킬 (히드록시 또는 -OC1-6알킬로 치환된 것)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 5:
실시예 5에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2페닐 또는 -(CH2)2페닐, 바람직하게는 -CH2페닐 (벤질)이고 이때 페닐은 각각 -C1-6알킬페닐의 경우 -C1-6알킬과 결합하는 또한 -CH2페닐 (벤질)의 경우 -CH2와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, 하나의 치환기로 선택적으로 치환, 바람직하게는 치환되며, 상기 하나의 치환기는 -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬로서 히드록시로 치환된 것, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -OC1-6알킬렌-CO2H, -OC1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -CO2H, 니트로, -COOC1-6알킬, 할로, 히드록시, 시아노, -CONReRf (이때 Re는 수소 또는 -C1-6알킬이고 또한 Rf는 -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬로서 1 또는 2 개의 히드록실로 치환된 것, -NH2, -NHC1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2임), -SO2(C1-6알킬), -SO2NRgRh (이때 Rg 는 수소 또는 -C1-6알킬이고 또한 Rh는 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, 또는 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬임), 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 이족사졸릴 (이때 각각의 언급된 헤테로아릴 고리는 C1-6알킬, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임)로부터 선택되고, 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 6:
실시예 6에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 페닐C1-6알킬, 바람직하게는 벤질이고, 이때 페닐C1-6알킬 및 벤질 상의 페닐 고리는 각각 -C1-6알킬페닐의 경우 -C1-6알킬과 결합하는 또한 벤질의 경우 -CH2-와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서 치환되며, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 또는 페녹시 [이때 그 자체로서 또는 벤질, 벤질옥시, 및 페녹시의 일부로서의 상기 페닐 고리는 히드록시, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임]로 치환되고; 또한
R5 페닐은 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 7:
실시예 7에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐, -CH2-나프틸, -(CH2)2-페닐, 또는 -(CH2)2-나프틸, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 상기 페닐 및 나프틸 고리는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2에틸, -CH2CH2CO2에틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COO메틸, -CO2에틸, 히드록시, 니트로, PO3H2, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술폭사이드, 에틸술폭사이드, 메틸카르보닐아미노술포닐, 에틸카르보닐아미노술포닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -NH2, -NHCH3, -NH에틸, -N(메틸)2, -N(에틸)2, -CONReRf (이때 Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rf는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, -(CH2)3-CO2에틸, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-N(CH3)2, 또는 -(CH2)3-N(CH3)2임), -SO2Me, -SO2NRgRh (이때 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rh는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, 또는 -(CH2)3-CO2에틸임), 페닐, 페녹시, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐, -OCH2-페닐 또는 -OCH2-CH2-페닐 [이때 그 자체로서 또는 페녹시, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐, -OCH2-페닐, 및 -OCH2-CH2-페닐의 일부로서의 페닐 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, -CO2H, CN, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, -CH2-CO2에틸, 테트라졸릴, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, 및 -CH2-CO2에틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], -ORi, -SRi, -OCH2Ri, -O(CH2)2-Ri, -CH2Ri 및 -(CH2)2-Ri [이때 각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, -CH2-CO2에틸, 테트라졸릴, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임]로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 8:
실시예 8에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐, -CH2-나프틸, -(CH2)2-페닐, 또는 -(CH2)2-나프틸, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐 및 나프틸 고리는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2에틸, -CH2CH2CO2에틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COO메틸, -CO2에틸, 히드록시, 니트로, PO3H2, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술폭사이드, 에틸술폭사이드, 메틸카르보닐아미노술포닐, 에틸카르보닐아미노술포닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -NH2, -NHCH3, -NH에틸, -N(메틸)2, -N(에틸)2, -CONReRf (이때 Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rf는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, -(CH2)3-CO2에틸, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-N(CH3)2, 또는 -(CH2)3-N(CH3)2임), -SO2Me, -SO2NRgRh (이때 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rh는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, 또는 -(CH2)3-CO2에틸임), 페닐, 페녹시, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐, -OCH2-페닐 또는 -OCH2-CH2-페닐 [이때 그 자체로서 또는 페녹시, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐, -OCH2-페닐, 및 -OCH2-CH2-페닐의 일부로서의 페닐 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, -CO2H, CN, -CO2Me,-CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, -CH2-CO2에틸, 테트라졸릴, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, -CH2-CO2에틸, 테트라졸릴, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], -ORi, -SRi, -OCH2Ri, -O(CH2)2-Ri,
-CH2Ri 및 -(CH2)2-Ri [이때 각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, 및 -CH2-CO2에틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임]로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 페닐 및 나프틸 고리는 추가적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 히드록시, -NH2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 세번째 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 9:
실시예 9에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은 각각 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, 하나의 치환기로 치환되며, 또한 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2에틸, -CH2CH2CO2에틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COO메틸, -COO에틸, 히드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, -CONReRf (이때 Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rf는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, -(CH2)3-CO2에틸, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2), -SO2Me, 또는 -SO2NRgRh (이때 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rh는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, 또는 -(CH2)3-CO2에틸임), 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 이족사졸릴로부터 선택되고, 이때 각각의 언급된 헤테로아릴 고리는 C1-6알킬, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, 또는 -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 히드록시, -NH2, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 10:
실시예 10에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 -CH2-페닐 및 -(CH2)2-페닐 상의 페닐 고리는 상기 -CH2-페닐 및 -(CH2)2-페닐 고리의 -CH2- 기와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라 위치에서 할로C1-6알콕시 도는 할로C1-6알킬로 치환된 것이며 또한 상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 11:
실시예 11에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서 치환기로 치환되며, 상기 치환기는 -CONReRf (이때 Re는 수소 또는 -C1-6알킬이고 또한 Rf는 -C1-6알킬렌-으로서 히드록실, NH2, -NHC1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것임), -ORi, -C1-6알킬렌-Ri, -OC1-6알킬렌-Ri, -SRi, -SC1-6알킬렌-Ri, -CONRmRi, -CONRmC1-6알킬렌-Ri [이때 각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 또는 -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], 헤테로시클릴, -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCO헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴 [이때 각각의 Rm은 수소 또는 -C1-6알킬이고 또한 그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, -NRmCO헤테로시클릴, 및 -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴의 일부로서의 상기 헤테로시클릴 고리는 히드록시, 할로, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 또는 -C1-6알킬 (이때 알킬은 히드록시 또는 -OC1-6알킬로 치환된 것임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], 및 -NRmCOC1-6알킬렌NRoRp (이때 Rm, Ro 및 Rp는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)로부터 선택되며; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 12:
실시예 12에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- or -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서 -CH=CHCO2H, -CH2CO2H 또는 CH2CH2CO2로 치환된 것이고; 또한
상기 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 13:
실시예 13에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은-CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2에틸, 또는 -CH2CH2CO2에틸로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 14:
실시예 14에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐 (벤질)이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 (벤질) 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, CO2H로 치환된 것이며 또한 상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 15:
실시예 15에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 (벤질) 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐 (벤질)이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 (벤질) 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, -COO메틸 또는 -COO에틸로 치환된 것이며 또한 상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 16:
실시예 16에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은-CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서 플루오로, 클로로 또는 시아노로 치환된 것이며 또한 상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 17:
실시예 17에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, -CONReRf (이때 Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rf는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, -(CH2)3-CO2에틸, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2) 또는 -CONHSO2Rz로서 이때 Rz는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 도는 -N(C1-6알킬)2인 것으로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 18:
실시예 18에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 상기 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, -SO2NRgRh (이때 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rh는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, 또는 -(CH2)3-CO2에틸임) 또는 -SO2NHCORj (이때 Rj는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2임)로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 19:
실시예 19에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐, 바람직하게는 -CH2-페닐이고, 이때 페닐은 -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐의 경우 -CH2- 또는 -(CH2)2-와 결합하는 페닐 고리 상의 탄소 원자에 대하여 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 위치에서, 테트라졸-5-일로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 페닐 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 20:
실시예 20에서, 실시예 1 또는 2 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 5-10 원자고리 헤테로아릴C1-6알킬 (또한 이하에서 R5 헤테로아릴로 언급됨), 바람직하게는 -CH2- 또는 -(CH2)2-5-10 원자고리 헤테로아릴로서, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 또한 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -C2-6알케닐렌-CO2H, -C1-6알킬로서 히드록시, -OC1-6알킬로서 히드록시로 치환된 것, -C1-6알킬로서 1 또는 2 개의 -OC1-6알킬로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 또는 2 개의 -OC1-6알킬로 치환됨), -CO2H, -COOC1-6알킬, 히드록시, 할로, 니트로, -PO3H2, 시아노, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -CONReRf (이때 Re 및 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬로서 히드록실, -NHC1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것임), -SO2(C1-6알킬), -SO2NRgRh (이때 Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, 또는 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬임), -SC1-6알킬, -SOC1-6알킬, -SO2NHCORj (이때 Rj는 -C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2임), 페닐, -C1-6알킬렌페닐, 페녹시, -OC1-6알킬렌페닐, 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임]로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것, -ORi, -C1-6알킬렌-Ri, -OC1-6알킬렌-Ri, -SRi, -SC1-6알킬렌-Ri, 헤테로시클릴, -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌NRoRp, -NRmCO헤테로시클릴, -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, -CONRmRi, -CONRm알킬렌-Ri, -OCONRmRm, -NRm-CORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRm-SO2-NRmRy, 및 -CONHSO2Rz로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기, 더 바람직하게는 하나의 치환기로, 선택적으로 치환된, 바람직하게는 치환된 것이며; 또한
상기 R5 헤테로아릴 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 선택된 추가적인 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 이때:
각각의 Rm은 수소 또는 -C1-6알킬이고;
Ro, Rp, 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬이며;
Rz는 -C1-6알킬, -NHC1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)2고;
그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌페닐, 페녹시, 또는 -OC1-6알킬렌페닐의 일부로서의 페닐은 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
각각의 Ri는 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), -C1-6알킬렌-CO2H, and -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
그 자체로서 또는 -C1-6알킬렌헤테로시클릴, -OC1-6알킬렌헤테로시클릴, -SC1-6알킬렌헤테로시클릴, -CONRmC1-6알킬렌헤테로시클릴, -NRmCO헤테로시클릴, -CO헤테로시클릴, 및 -NRmCOC1-6알킬렌헤테로시클릴의 일부로서의 헤테로시클릴은 히드록시, 할로, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 또는 -C1-6알킬 (히드록시 또는 -OC1-6알킬로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 21:
실시예 21에서, 실시예 1 또는 20 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 -CH2- 또는 -(CH2)2-(5-9 원자고리 헤테로아릴 고리)로서 상기 헤테로아릴 고리는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2에틸, -CH2CH2CO2에틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COO메틸, -CO2에틸, 히드록시, 니트로, PO3H2, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술폭사이드, 에틸술폭사이드, 메틸카르보닐아미노술포닐, 에틸카르보닐아미노술포닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -NH2, -NHCH3, -NH에틸, -N(메틸)2, -N(에틸)2, -CONReRf (이때 Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rf는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, -(CH2)3-CO2에틸, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-N(CH3)2, 또는 -(CH2)3-N(CH3)2임), -SO2Me, -SO2NRgRh (이때 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 또한 Rh는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2에틸, 또는 -(CH2)3-CO2에틸임), 페닐, 페녹시, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐, -OCH2-페닐 또는 -OCH2-CH2-페닐 [이때 그 자체로서 또는 페녹시, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐, -OCH2-페닐, 및 -OCH2-CH2-페닐의 일부로서의 상기 페닐 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, -CO2H, CN, -CO2Me,-CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, -CH2-CO2에틸, 테트라졸릴, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 것 [이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, -CH2-CO2에틸, 테트라졸릴, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임], -ORi, -SRi, -OCH2Ri, -O(CH2)2-Ri, -CH2Ri 및 -(CH2)2-Ri [이때 각각의 Ri는, 독립적으로 5- 또는 6-원자고리 모노시클릭 헤테로아릴로서 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고 또한 이때 상기 헤테로아릴 고리는 히드록실, 클로로, 플루오로, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2에틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-CO2H, -CH2-CO2메틸, 및 -CH2-CO2에틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임]로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로, 바람직하게는 하나의 치환기로, 선택적으로 치환된 것이고; 또한
상기 R5 헤테로아릴 고리는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 히드록시, -NH2, 및 시아노로부터 선택된 치환기로 선택적으로 추가적으로 치환된 것이다.
실시예 22:
실시예 22에서, 실시예 1 또는 20 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가
-(CH2)1-2-(5-10 원자고리 헤테로아릴 고리)로서 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 것, 바람직하게는 -CH2-(5-9 원자고리 헤테로아릴 고리)로서 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 것이고, 이때 상기 헤테로아릴 고리는 -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, -CO2H, 니트로, -COOC1-6알킬, 할로, 히드록시, 시아노, -CONReRf (이때 Re는 수소 또는 -C1-6알킬이고 또한 Rf는 -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, 또는 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬임), -SO2(C1-6알킬), -SO2NRgRh (이때 Rg는 수소 또는 -C1-6알킬이고 또한 Rh는 수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO2H, 또는 -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬임), 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 이족사졸릴 (이때 각각의 상기 언급된 헤테로아릴 고리는 C1-6알킬, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬로서 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것, -OC1-6알킬 (1 내지 5 개의 플루오로로 치환됨), 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 것이고; 또한
상기 R5 헤테로아릴 고리는 추가적으로 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 23:
실시예 23에서, 실시예 1 또는 20 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5가 5-10 원자고리 헤테로아릴C1-6알킬로서 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고 이때 상기 헤테로아릴 고리는 페닐 [이때 상기 페닐 고리는 히드록실, 할로, CN, -CO2H, -COOC1-6알킬, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -C1-6알킬렌-CO2H, -C1-6알킬렌-CO2C1-6알킬, 테트라졸릴, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, 및 -CON(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임]로 치환된 것이며; 또한
상기 R5 헤테로아릴 고리는 나아가 -C1-6알킬, -C1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), -O-C1-6알킬, -OC1-6알킬 (이때 알킬은 1 내지 5 개의 플루오로로 치환된 것임), 할로, CN, -NH2, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
실시예 24:
실시예 24에서, 실시예 1, 20, 21, 22, 또는 23 및 이들이 포함하는 하위실시예의 화합물은 R5의 상기 -CH2-(5-10 원자고리 헤테로아릴 고리) 상의 헤테로아릴 고리가 티에닐, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이족사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤족사졸릴, 인돌릴, 및 벤조티에닐로부터 선택된다. 실시예 24의 일 하위실시예에서, 상기 헤테로아릴 고리는 9- 또는 10-원자고리 헤테로아릴 고리로서 벤지미다졸-5-일, 벤족사졸-5-일, 인돌-5-일, 벤지미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조퓨란-5-일, 인돌-2-일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택된 것이다. 실시예 24의 일 하위실시예에서, 상기 헤테로아릴 고리는 5-원자고리 헤테로아릴 고리로서 바람직하게는 -CH2-과 결합하는 5-원자고리 상의 고리를 이루는 원자에 대하여 3-위치에서 치환된 것이고, 또한 상기 6-원자고리 헤테로아릴 고리는 상기 -CH2-와 결합한 고리를 이루는 원자에 대하여 메타 또는 파라 위치에서 치환된 것이며 또한 나아가, 상기 고리들은 상기 실시예 20, 21, 22, 또는 23에서 지시된 것과 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 바람직하게는 치환된, 것이다.
실시예 25:
실시예 25에서, 실시예 1-24 및 이들이 포함하는 하위실시예 중 어느 하나의 화합물은 R3가 수소이고, X는 O며, 또한 Y는 O인 것이다.
실시예 26:
실시예 26에서, 실시예 1-24 및 이들이 포함하는 하위실시예 중 어느 하나의 화합물은 R3가 수소, C1-6알킬, 또는 벤질이고, X는 CH2이며, 또한 Y는 O인 것이다. 실시예 26 내의 하나의 화합물 군에서, R3는 수소고, X는 CH2며, 또한 Y는 O인 것이다.
실시예 27:
실시예 27에서, 실시예 1-24 및 이들이 포함하는 하위실시예 중 어느 하나의 화합물은 R3는 수소고, X는 N인 것이다. 실시예 27 내에서, 일 화합물 군에서 Y는 O다. 실시예 27 내에서, 다른 어느 한 화합물 군에서 Y는 S다.
실시예 28:
실시예 28에서, 실시예 1-24 및 이들이 포함하는 하위실시예 중 어느 하나의 화합물은 R3가 수소고, X는 O며, 또한 Y는 S인 것이다.
실시예 29:
실시예 29에서, 실시예 1-24 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 이들이 포함하는 군들 중 어느 하나의 화합물은 R3가 수소고, X는 CH2며, 또한 Y는 S인 것이다.
실시예 30:
실시예 30에서, 실시예 1-29 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 이들이 포함하는 군들 중 어느 하나의 화합물에 있어:
R1a는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 아지도, NH2, C1-6알킬카르보닐옥시, 에티닐, 또는 비닐이고; 바람직하게는 히드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아지도, NH2, 또는 메틸이며;
R1b는 수소이고;
R2a는 수소, 히드록시, 할로, C1-6알킬, NH2, 시아노, 아지도, 에티닐, 또는 비닐이며; 또한
R2b는 수소이다.
실시예 31:
실시예 31에서, 상기 실시예 30의 화합물에 있어서:
R1a는 히드록시, 플루오로, 또는 메틸이고;
R1b는 수소이며;
R2a는 히드록시, 플루오로, 또는 메틸이고; 또한
R2b는 수소이다.
실시예 32:
실시예 32에서, 상기 실시예 30의 화합물에 있어서:
R1a는 플루오로이고;
R1b는 수소이며;
R2a는 히드록시, 수소, 메틸 또는 NH2고; 또한
R2b는 수소이다.
실시예 32 내에서, 일 화합물 군에서 R2a는 수소이다.
실시예 32 내에서, 다른 하나의 화합물 군에서 R2a는 히드록시이다.
실시예 32 내에서, 또 다른 하나의 화합물 군에서 R2a는 메틸이다.
실시예 32 내에서, 또 다른 하나의 화합물 군에서 R2a는 NH2다.
실시예 33:
실시예 33에서, 실시예 30, 31 및 32 및 이들이 포함하는 군의 화합물에 있어서:
는 이다.
실시예 34:
실시예 34에서, 실시예 30, 31 및 32 및 이들이 포함하는 군의 화합물에 있어서: 는 이다.
실시예 35:
실시예 35에서, 실시예 30, 31 및 32 및 이들이 포함하는 군의 화합물에 있어서: 는 이다.
실시예 36:
실시예 36에서, 실시예 30, 31 및 32 및 이들이 포함하는 군의 화합물에 있어서: 는 이다.
실시예 37:
실시예 37에서, 실시예 30, 31 및 32 및 이들이 포함하는 군의 화합물에 있어서: 는 이다.
실시예 38:
실시예 38에서, 실시예 30, 31 및 32 및 이들이 포함하는 군의 화합물에 있어서: 는 이다.
실시예 39:
실시예 39에서, 실시예 1 내지 29 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
R1a는 할로, C1-6알킬, 시아노, 아지도, NH2, C1-6알킬카르보닐옥시, 에티닐, 또는 비닐이고;
R1b는 히드록시 또는 플루오로이며;
R2a는 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, NH2, 에티닐, 또는 비닐이고; 또한
R2b는 수소이다.
실시예 40:
실시예 40에서, 실시예 39에 의한 화합물에 있어서:
R1a는 플루오로 또는 메틸이고;
R1b는 플루오로 또는 히드록시이며;
R2a는 수소, 히드록시, NH2, 메틸, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시이고; 또한
R2b는 수소이다.
실시예 41:
실시예 41에서 실시예 1 내지 29 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
R1a는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 또는 시아노고;
R1b는 수소이며;
R2a는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 에티닐, 또는 비닐이고; 또한
R2b는 할로, 히드록시, 또는 C1-6알킬이다.
실시예 42:
실시예 42에 있어서, 실시예 42에 의한 화합물에 있어서:
R1a는 히드록시, 플루오로, 또는 메틸이고;
R1b는 수소이고;
R2a는 메틸, 플루오로, 시아노, 또는 히드록시이며; 또한
R2b는 플루오로, 히드록실, 또는 메틸이다.
실시예 43:
실시예 43에서, 실시예 42에 의한 화합물에 있어서:
R1a는 플루오로 또는 메틸이고;
R1b는 수소이며;
R2a는 메틸이고; 또한
R2b는 플루오로, 히드록시, 또는 메틸이다.
실시예 44:
실시예 44에서, 실시예 1 내지 29 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
R1a는 할로, C1-6알킬, 시아노, 아지도, NH2, C1-6알킬카르보닐옥시, 에티닐, 또는 비닐이고;
R1b는 히드록시 또는 플루오로이며;
R2a는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 또는 시아노이고; 또한
R2b는 할로, 히드록시, 또는 C1-6알킬이다.
실시예 45:
실시예 45에서, 실시예 1 내지 45 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
R4는 -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10,
-P(O)(OR11)(OR12), 및 -P(O)(OR11)(NR13R15)으로부터 선택되고; 또한
R6는 -C(O)OR9 및 -P(O)(OR11)(OR12)로부터 선택되며; 이때:
R9, R10, R11, R12, R13 및 R15은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
실시예 46의 화합물 군 내에서, 하나의 화합물 군에 있어, R4 및 R6는 -C(O)OR9이고 이때 R9은 상기 정의된 대로 정해지고, 바람직하게는 R9은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
실시예 46의 화합물 군 내에서, 다른 하나의 화합물 군에 있어, R4 및 R6는 -C(O)OH이다.
실시예 46의 화합물 군 내에서, 또 다른 하나의 화합물 군에 있어, R4는 -C(O)NR11R12 또는 -S(O)2R11으로부터 선택되고; 또한
R6는 -C(O)OR9 및 -P(O)(OR11)(OR12)로부터 선택되며; 이때:
R9, R11, 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다. 하나의 하위실시예에서, 화합물에 있어 R9, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
실시예 46의 화합물 군 내에서, 또 다른 하나의 화합물 군에 있어, R4는 P(O)(OR11)(OR12)이고; 또한
R6는 -P(O)(OR11)(OR12)이며; 이때:
R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,
바람직하게는 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
실시예 46:
실시예 46에서, 실시예 1 내지 46 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
Het은 하기 화학식 (i) 내지 (xiv)의 군으로부터 선택되는 잔기이고:
이때:
Ru는 수소, 할로, 시아노, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, -NR20R21, -R20, -SR20, -OH, 및 -OR20이며;
Rw는 수소, 할로, -NHR22, -NR22R23, -R22, -OH, 및 -OR22이고
Rv 및 Rx는 독립적으로 수소, 할로, 할로C1-6알킬, -NH2, -NHR24,
-NR24R25, -R24, -SR24, 시아노, -OH, -OR24, -SO2R24, -C1-6알킬렌NH2, -C1-6알킬렌NHR24, -C1-6알킬렌NR24R25, -R24, -C1-6알킬렌SR24, -C1-6알킬렌OH, -C1-6알킬렌OR24, -C1-6알킬렌SO2R24이며,
Rs 및 Rt는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6알킬이고; 또한 이때:
R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬이며; 또는 R20와 R21, R22와 R23, 및 R24와 R25는 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환된 질소-포함 헤테로시클릴을 형성한다.
실시예 47:
실시예 47에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (i)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 48:
실시예 48에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (ii)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 49:
실시예 49에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (iii)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 50:
실시예 50에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (iv)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 51:
실시예 51에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (vi)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 52:
실시예 52에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (vii)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 53:
실시예 53에서, 실시예 47에 의한 화합물에 있어서 Het은 화학식 (viii)의 구조를 갖는 잔기이다.
실시예 54:
실시예 54에서, 실시예 47 내지 54 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서 Rs는 수소이다.
실시예 55:
실시예 55에서, 실시예 47 내지 55 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서 Rw 및 Rd는 수소이다.
실시예 56:
실시예 56에서, 실시예 47 내지 56 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
Ru는 수소, 할로, 시아노, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, -NR20R21, -R20, -SR20, 또는 -OR20이고 이때 R20 및 R21은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬이며; 또는 R20와 R21는 이들이 결합된 질소와 함께 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하고;
Rv는 수소, 할로, 할로C1-6알킬, 시아노, -R24, -SR24, -OR24, 또는 -SO2R24이며; 이때:
R24는 선택적으로 치환된 C1-6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬이다.
실시예 57:
실시예 57에서, 실시예 47 내지 56 및 이들이 포함하는 하위실시예 및 화합물 군 중 어느 하나에 의한 화합물에 있어서:
Ru는 -NH2, -NHR20, 또는 -NR20R21이고 이때 R20 및 R21는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬이며; 또는 R20와 R21은 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환된 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하고; 바람직하게는 -NH2이며, 또한
Rv는 할로, 바람직하게는 클로로이다.
화학식 (I)에 의한 대표적인 화합물은 표 1A의 화합물들을 포함한다:
표 1A
화학식 (I)에 의한 대표적인 화합물은 표 1B의 화합물들을 포함한다:
표 1B
본 발명의 다른 화합물은 다음을 포함한다:
,
,
,
,
,
,
, 및
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
약학적 제제
특정 실시예에서, 본 발명은 인간 환자에의 사용에 적합한 약학적 제제로서, 상기 제시된 화합물 중 어느 하나 (예를 들어, 본 발명의 화합물로서, 예를 들어 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물), 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 제공한다. 특정 실시예에서, 상기 약학적 제제는 본 출원에 기재된 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
개시된 화합물 중 임의의 것은 본 출원에 개시된 임의의 질병 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
사용 방법
본 출원은 세포 내의 CD73을 억제하는 방법으로서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 세포에 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다. 특정 실시예에서,
세포에 접촉시킴은 이를 필요로 하는 대상 내부에서 일어나고, 그렇게 함으로써 아데노신에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 치료한다.
또한, 본 출원은 아데노신에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료 방법으로서 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 것을 개시한다.
아데노신은 다양한 면역 세포에 작용하여 면역억제를 유도하고, 또한 아데노신 수치를 증가시키는 엑토뉴클레오티다제의 면역억제 효과는 기생충, 곰팡이, 박테리아, 및 바이러스에 의한 포유류 세포의 감염의 심화에도 연관되어있다. 면역억제 효과 외에도, 아데노신은 또한 심혈관 계통 (혈관확장제 및 심장감압제로 기능), 중추신경계 (CNS) (진정, 불안완화 및 항간질 효과를 유도함), 호흡기 계통 (기관지수축 유도), 신장 (이중 작용이 있음; 저농도에서 혈관수축을 유도하고 과량에서 혈관확장을 유도함), 지방 세포 (지방분해를 억제함), 및 혈소판 (항응집제로 기능)을 조절하는 역할을 한다. 또한, 아데노신은 또한 다양한 조직에서 섬유증 (과량의 기질 (matrix) 생성)을 촉진한다. 따라서, CD73을 대상으로 하는 개선된 치료법은 암에 더하여, 뇌 및 심장 허혈성 질환, 섬유증, 면역 및 염증성 장애 (예를 들어, 염증성 위장 운동 장애), 신경, 신경병성 및 중추신경계 장애 (예를 들어, 우울증, 파킨슨 병) 및 수면 장애를 포함하는 다양한 상태를 치료하기위한 치료법을 제공할 것이다.
일부 실시예에서, 아데노신에 의해 매개되는 질병 또는 장애는 뇌 허혈성 질환, 암, 심장 허혈성 질환, 우울증, 섬유증, 면역 장애, 염증성 장애 (예를 들어, 염증성 위장 운동 장애), 신경 장애 또는 질병, 신경병성 장애 또는 질병 (예를 들어, 파킨슨 병), 중추신경계 장애 및 질병, 및 수면 장애로부터 선택된다.
본 출원에 기술된 방법은 방광암, 골암, 뇌암 (교아세포종을 포함함), 유방암, 심장암, 자궁경부암, 대장암, 직장암, 식도암, 섬유육종, 위암, 위장암, 두경부암, 카포시 육종, 신장암 (신세포선암 (renal cell adenocarcinoma)을 포함함), 백혈병, 간암, 폐암 (비소세포폐암, 소세포폐암, 및 폐점액표피양 암종 (mucoepidermoid pulmonary carcinoma)을 포함 함), 림프종, 흑색종, 골수종, 난소암 (난소선암을 포함함), 췌장암, 음경암, 전립선암, 고환 생식세포 암, 흉선종 및 흉선암을 포함하는 다양한 암의 치료에 유용하다.
일부 실시예에서, 대상은 유방암, 뇌암, 대장암, 섬유육종, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 및 전립선암으로부터 선택되는 암을 갖는다. 특정 실시예에서, 대상은 유방암, 대장암, 섬유육종, 흑색종, 난소암, 및 전립선암으로부터 선택되는 암을 갖는다. 다른 실시예에서, 대상은 뇌암, 유방암, 신장암, 폐암, 흑색종, 및 난소암으로부터 선택되는 암을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 대상은 유방암을 갖는다. 일부 실시예에서, 유방암은 유방 선암 (breast adenocarcinoma)이다. 특정 실시예에서, 유방암은 삼중음성유방암이다.
특정 실시예에서, 암을 치료 또는 예방하는 방법은 증가된 세포 자멸 (apoptosis), 종양 성장의 억제, 종양 전이의 감소, 종양 전이의 억제, 미세혈관 밀도의 감소, 신혈관형성의 감소, 종양 이동 (tumor migration)의 억제, 종양 퇴화, 및 대상의 증가된 생존성과 같은 하나 이상의 반응에 의하여 입증될 수 있다.
특정 실시예에서, 아데노신에 의해 매개되는 질병 또는 장애는 CD73 활동에 의해 매개되는 질병 또는 장애이다. 일부 실시예에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은, CD73의 억제제로서 유용하다.
일부 실시예에서, 본 출원에 기재된 방법은 CD73의 억제제를 사용하여 심혈관 질병을 치료 또는 예방한다. CD73을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 하지 동맥 (lower-extremity arteries)과 소관절낭 (small joint capsules)의 광범위한 석회화를 발생시키며, 이는 심혈관 질병의 위험 증가와 관련이 있다 (Hilaire et al., N. Engl. J. Med., 364(5): 432-442, 2011).
일부 실시예에서, 본 출원에 기재된 방법은 CD73의 억제제를 사용하여 암을 치료 또는 예방한다. CD73의 작은 간섭 RNA 및 항-CD73 단일클론항체는 암의 치료 또는 예방에 현저한 효과를 보였다 (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013). CD73 발현과 암 세포의 세포외기질 (ECM)로의 이동, 침입, 및 부착 능력 사이에는 긴밀한 연관관계가 존재한다 (Antonioli 2013; Antonioli et al., Trends Cancer, 2(2): 95-109, 2016).
일부 실시예에서, CD73의 억제제에 의한 암의 치료 또는 예방은 활성화, 클론확장 (clonal expansion) 및 종양-특이적 T 세포의 유도능으로부터 선택된 하나 이상의 반응에 의해 입증될 수 있다 (Antonioli 2016). 다른 실시예에서, 본 출원에서 개시된 방법은 작용 T 림프구 (effector T lymphocytes) (예를 들어, 세포용해 작용 T 림프구)의 수를 증가시킨다.
병용 요법
일부 실시예에서, 암의 치료 또는 예방 방법은 CD39의 억제제를 하나 이상의 다른 화학요법제와 공동으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, CD73의 억제제는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 화학요법제는 CD73-특이적 단일클론항체를 포함할 수 있고, 전체적인 면역계 활성을 증가시킴 (낮은 조절 T 기능 및 높은 작용 T 기능, 등)으로써 다른 항체 및 치료법의 효과를 증가시키기 때문이다 (Antonioli 2016).
특정 실시예에서, 암을 치료 또는 예방하는 방법은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 화합요법제와 공동으로 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 다음을 포함한다: 1-아미노-4-페닐아미노-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트 (애시드 블루 25), 1-아미노-4-[4-히드록시페닐-아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[4-아미노페닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[1-나프틸아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[4-플루오로-2-카르복시페닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[2-안트라세닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, ABT-263, 아파티닙 디말레에이트, 악시티닙, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, APCP, 아스파라기나제, AZD5363, 바실러스 칼메트-구에린 백신 (bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, , β메틸렌-ADP (AOPCP), 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 세리티닙, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜히친, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세테이트, 디엔스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 엘로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에베롤리무스, 엑스메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 게피티닙, 젬시타빈, 제니스테인, 고세렐린, GSK1120212, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, MK-2206, 뮤타마이신, N-(4-설파모일 페닐카르바모티오일) 피발아미드, NF279, NF449, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오타이드, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 페멕세트레드, 펜토스타틴, 페리포신, PF-04691502, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, PPADS, 프로카바진, 쿼세틴, 랄티트렉세드, 라무시루맙, 리액티브 블루 2, 리툭시맙, 롤로필린, 로미뎁신, 루카파립, 셀루메티닙, 시롤리무스, 소듐 2,4-디니트로벤젠술포네이트, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 슈라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토나포필린, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 보리노스타트 (SAHA)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 다음을 포함한다: ABT-263, 덱사메타손, 5-플루오로우라실, PF-04691502, 로미뎁신, 및 보리노스타트 (SAHA). 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 다음을 포함한다: 1-아미노-4-페닐아미노-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트 (애시드 블루 25), 1-아미노-4-[4-히드록시페닐-아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[4-아미노페닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[1-나프틸아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[4-플루오로-2-카르복시페닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[2-안트라세닐 아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, APCP, β메틸렌-ADP (AOPCP), 카페시타빈, 클라드리빈, 사이타라빈, 플루다라빈, 독소루비신, 젬시타빈, N-(4-설파모일페닐카르바모티오일) 피발아미드, NF279, NF449, PPADS, 쿼세틴, 리액티브 블루 2, 롤로필린 소듐 2,4-디니트로벤젠술포네이트, 수마린, 및 토나포필린.
다수의 병용 요법이 암 치료를 위하여 개발되었다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 병용 요법과 함께 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 병용 요법의 예시가 표 1에 포함되어 있다.
표 1: 암 치료를 위한 예시적 병용 요법
일부 실시예에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 함께 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 CD39의 억제제를 포함한다. CD39 또는 엑토-뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제 1 (E-NTPDase1 또는 ENTPD 1)은 세포외 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및/또는 ADP (아데노신 디포스페이트)의 아데노신 모노포스페이트 (AMP)로의 전환을 촉매하는 막-결합 효소이다. 일 실시예에서, CD39 억제제는 폴리옥소메탈레이트-1 (POM-1)이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 함께 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 기존에 알려진 CD73의 억제제를 포함한다. 일부 실시예에서, CD73 억제제는 안트라퀴논 유도체이다 (Baqi et al., J. Med. Chem., 53(5): 2076-2086, 2010, 본 출원에서는 참고 문헌으로 수록됨). 다른 실시예에서, CD73의 억제제는 술포닉 산 유도체이다 (Raza et al., Med. Chem., 8: 1133-1139, 2012, 본 출원에서는 참고 문헌으로 수록됨). 또 다른 실시예에서, CD73의 억제제는 1-아미노-4-페닐아미노-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트 (애시드 블루 25), 1-아미노-4-[4-히드록시페닐-아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센 -2-술포네이트, 1-아미노-4-[4-아미노페닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[1-나프틸아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[4-플루오로-2-카르복시페닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 1-아미노-4-[2-안트라세닐아미노]-9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-술포네이트, 소듐 2,4-디니트로벤젠술포네이트, N-(4-설파모일페닐카르바모티오일) 피발아미드, APCP, β메틸렌-ADP (AOPCP), PPADS, NF279, NF449, 쿼세틴, 리액티브 블루 2, 및 수마린으로부터 선택된다 (Baqi 2010; Raza 2012).
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 제2의 CD73의 억제제 또는 CD39의 억제제의 병용은 암 및 아데노신에 의해 매개되는 다른 질병 또는 장애의 치료에 대한 동반상승 효과를 가질 수 있다. 어떤 이론에도 구속될 필요 없이, 이러한 동반상승 효과는 CD39와 CD73이 다른 세포 유형에 존재하기 때문에 관측될 수도 있다. 저산소 종양 미세환경 역시 CD93 및 CD73의 수치 상승을 유도한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 아데노신 수용체 억제제를 포함한다. 다른 실시예에서, 아데노신 수용체 억제제는 롤로필린, 토나포필린, ATL-444, 이스트라데필린, MSX-3, 프렐라데난트, SCH-58,261, SCH-412,348, SCH-442,416, ST-1535, VER-6623, VER-6947, VER-7835, 비파데난트, 및 ZM-241,385로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 아데노신 수용체 억제제는 A2A 수용체를 작용 대상으로 하며 이는 이 형태가 대부분의 면역 세포에서 우세하게 발현되기 때문이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학요법제는 뉴클레오시드-기반 약물을 포함한다. 특정 실시예에서, 뉴클레이시드-기반 약물은 젬시타빈, 카페시타빈, 사이타라빈, 플루다라빈 및 클라드리빈으로부터 선택된다.
나아간 실시예에서, 병용 요법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 안트라시클린과 공동으로 투여되는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 병용 요법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 독소루비신과 공동으로 투여되는 것을 포함한다. 항-CD73 항체와 독소루비신의 병용 치료는 현저한 화학치료 효과가 입증되었다 (Young et al., Cancer Discov., 4(8): 1-10, 2014, 본 출원에서 참고 문헌으로 수록됨).
특정 실시예에서, 병용 요법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 A2A 수용체 억제제 및 안트라시클린과 공동으로 투여되는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 안트라시클린은 독소루비신이다. 항-CD73 항체, A2A 수용체 억제제, 및 독소루비신의 병용 치료는 향상된 화학치료 효과가 입증되었다 (Antonioli 2013).
특정 실시예에서, 본 발명의 공동 요법은 다른 유형의 화학요법제, 예를 들어 면역항암 제제와의 공동 투여를 포함한다. 암 세포는 흔히 면역계에 의해 인식될 수 있는 특정한 세포 표면 항원을 갖는다. 따라서, 면역항암 제제, 예를 들어 단일클론항체는, 선택적으로 암 세포 항원에 결합할 수 있고 세포 사멸을 일으킬 수 있다. 다른 면역항암 제제는 면역 반응의 종양-유도 억제를 억제할 수 있거나 또는 그밖에 면역 반응을 활성화함으로써 면역계에 의한 종양 인식을 활성화시킨다. 예시적인 항체 면역항암 제제는 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 아푸투주맙 (afutuzumab), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아나투모맙 마페나톡스 (anatumomab mafenatox), 아폴리주맙 (apolizumab), 블리나투모맙 (blinatumomab), BMS-936559, 카투막소맙 (catumaxomab), 두발루맙 (durvalumab), 에파카도스탯 (epacadostat), 에프라투주맙 (epratuzumab), 인독시모드 (indoximod), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 인텔루무맙 (intelumumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 이사툭시맙 (isatuximab), 람브롤리주맙 (lambrolizumab), MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙 (nivolumab), 오비누투주맙 (obinutuzumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 오파투무맙 (ofatumumab), 올라타투맙 (olatatumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), 리툭시맙 (rituximab), 티실리무맙 (ticilimumab), 사말리주맙 (samalizumab), 및 트레멜리무맙 (tremelimumab)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 항체 면역항암 제제는 항-CD73 단일클론항체 (mAb), 항-CD39 mAb, 항-PD-1 mAb, 및 항-CTLA4 mAb로부터 선택된다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 위에서 언급된 제제들을 예시로 하는, 하나 이상의 면역항암 제제를 공동 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 병용 요법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 항-PD-1 치료 및 항-CTLA4 치료와 공동으로 투여하는 것을 포함한다. 항-CD73 단일클론항체 (mAb), 항-PD-1 mAb, 및 항-CTLA4 mAb의 병용 치료는 현저한 화학치료 효과를 보였다 (Young 2014; Antonioli 2013).
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 비화학적 암 치료 방법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 수술, 열소작 (thermoablation), 집중 초음파 요법, 냉동요법, 또는 이들의 임의의 조합과 공통으로 투여될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 출원의 화합물은 하나 이상의 본 출원의 다른 화합물과 공동으로 투여될 수 있다. 나아가, 이러한 조합은 다른 치료 제제, 예를 들어 암, 면역 또는 신경 질환의 치료에 적합한 다른 제제로서, 예를 들어 상기 논의된 제제들과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 화학요법제를 공동 투여함은 동반상승 효과를 제공한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 화학요법제를 공동 투여함은 부가적인 효과를 제공한다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 발명은 이를 필요로 하는 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 대상은 인간 등의 포유류이거나, 또는 인간이 아닌 포유류이다. 대상, 예를 들어 인간에게 투여될 때 조성물 또는 화합물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여되는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 기술 분야에서 잘 알려진 것이며, 예를 들어, 물과 같은 수용성 용액 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일 등의 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르와 같은 기타 용매 또는 운반체를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 이러한 약학적 조성물이 인간을 투여 대상으로 할 때, 특히 침습적 경로로 투여될 때 (즉, 주사 또는 이식처럼, 상피 상벽을 통한 수송 또는 확산을 피해가는 경로) 수용액은 발열성 물질이 없거나, 또는 실질적으로 발열성 물질이 없다. 첨가제는 예를 들어 제제의 지속적인 방출에 기여하거나 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 대상으로 하기 위하여 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 알약, 캡슐 (스프링클 캡슐 (sprinkle capsule), 젤라틴 캡슐을 포함함), 과립제, 재성형될 수 있는 동결건조물, 가루, 용액, 시럽, 좌약, 주사 또는 그 외의 투여 단위 제형으로 제공될 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치로 제공될 수 있다. 조성물은 또한 국소적 투여에 적합한 용액, 예를 들어 안약으로 제공될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 생리학적으로 허용가능한 제제로서 예를 들어, 안정화하거나, 용해도를 증가시키거나 또는 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 흡수를 증가시키는 기능을 하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 제제는 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브 산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트 작용제, 저분자량 단백질 또는 다른 스태빌라이저 또는 첨가제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 생리학적으로 허용가능한 제제의 선택은 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 의존한다. 상기 약학적 조성물의 제제는 자기-유화 약물 전달 시스템 (self-emulsifying drug delivery system) 또는 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템 (self-microemulsifying drug delivery system)일 수 있다. 약학적 조성물 (제제)는 리포좀 또는 다른 폴리머 기질로서, 이들의 내부에, 예를 들어 본 발명의 화합물이 포함되어 있는 것일 수 있다. 리포좀은, 예를 들자면, 인지질 또는 다른 지질로 구성된 것으로서, 무독성이고, 생리학적으로 허용가능하며 또한 대사가능 (metabolizable)한 담체로서 상대적으로 제조하고 투여하는 것이 용이한 것이다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 부작용을 보이지 않아 대상의 조직과 접촉시키기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율 (benefit/risk ratio)을 갖는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 제형을 말한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 운반체로서, 예를 들어 액체 또는 고체 필러, 희석액, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 "허용가능"해야 하며 이는 제형의 다른 성분과 호환될 수 있고 또한 대상에게 피해를 주지 않아야 함을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 기능할 수 있는 물질의 일부 예시는 다음을 포함한다: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 이의 유도체; (4) 트라가칸트 가루 (powdered tragacanth); (5) 몰트; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 첨가제; (9) 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃유, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩 오일과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 마니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리폴; (12) 에틸 올레산 및 에틸 라우린산과 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴 산; (16) 발열성 물질이 없는 물; (17) 등장성 증류수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충용액; 및 (21) 약학적 제형에 포함된 그밖의 무독성 호환가능 물질.
약학적 조성물 (제제)는 대상에게 다양한 투여 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 투여 경로는 예를 들어, 경구 (예를 들어, 수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁액과 같은 드렌치, 알약, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 덩어리, 가루, 과립제, 혀에 도포하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수 (예: 설하); 항문, 직장 또는 질 (예를 들어 페서리, 크림 또는 폼); 비경구 (근육 내, 정맥 내, 피하 또는 척수강 내로, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로); 비강; 복강내; 피하; 경피 (예를 들어 피부에 붙이는 패치); 및 국소적 (예를 들어 크림, 연고 또는 피부에 도포되는 스프레이, 또는 안약) 투여를 포함한다. 화합물은 또는 흡입할 수 있도록 조제될 수 있다. 특정 실시예에서, 화합물은 단순하게 멸균수에 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 구체적인 예시는 예를 들어, U.S. Pat. Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896, 및 이들이 인용하는 특허들에서 찾을 수 있다.
제형은 편리하게 단위 투여 단위 제형으로 제공될 수 있고 또한 약제학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법을 통하여 제조될 수 있다. 단일 투여 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 유효 물질의 양은 치료 대상, 특정한 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 유효 물질의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 나타내기 위한 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트를 기준으로, 상기 양은 유효 물질 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트이고, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트이며, 가장 바람직하게는 10 퍼센트 내지 30 퍼센트이다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 유효 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물을 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 부가 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 곱게 분화된 고체 담체, 또는 둘 다에 균일하고 친밀하게 결합시키고, 그후, 필요한 경우, 제품을 성형함으로써 제조된다.
구강 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 카시에 (cachets), 정제, 알약, 지제 (lozenge) (향첨가된 베이스를 사용하며, 주로 스크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 씀), 동결건조물, 가루, 과립제, 또는 수용성 또는 비수용성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀젼, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 캔디 (불활성 베이스를 사용하며, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 씀) 및/또는 함수제 및 이와 같은 것으로서, 각각 유효 물질로서 미리 정해진 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 형태일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 덩어리, 연약 또는 페이스트 형태로 투여될 수 있다.
고체 투여 제형을 제조하기 위해서 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 알약, 정제, 당제 (dragee), 가루, 과립제 및 기타), 유효 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 소듐 시트르 산 또는 디칼슘 포스페이트 , 및/또는 다음 중 임의의 것들과 혼합된다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 마니톨, 및/또는 규산과 같은 필러 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 우뭇가사리, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 (disintegrating agent); (5) 파라핀과 같은 용액 지연제 (solution retarding agent); (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제 (absorption accelerators); (7) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제 (wetting agents); (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 (lauryl sulfate), 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 개질 및 비개질된 시클로덱스트린과 같은 착화제 (complexing agents); 및 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 알약 및 정제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 종류의 고체 조성물은 마찬가지로 락토스 또는 유당, 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜 및 기타를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 필러로 사용될 수 있다.
알약은 선택적으로 하나 이상의 부가 성분과 함께 압축 또는 성형을 통하여 만들어 질 수 있다. 압축 알약 (compressed tablet)은 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글라이콜레이트 또는 교차결합 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 계면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 알약 (molded tablet)은 적절한 기계에서 가루 형태의 화합물을 불활성 액체 희석제로 적신 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
알약, 및 약학적 조성물의 다른 고체 투여 제형은, 예를 들어 당제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 정제 및 과립제는, 장용성 코팅 및 약학적 제형 기술분야에서 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 선택적으로 감싸지거나 제조될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이들 내부에 포함된 활성 성분이 지연되어 또는 조절되어 방출될 수 있도록 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 나타내기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 폴리머 기질, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 박테리아 거름 필터를 통해 거르거나, 또는 살균수에 용해될 수 있는 살균된 고체 조성물 형태의 살균제를 결합시키거나, 또는 사용하기 바로 전에 살균용 주사 물질을 적당량 넣어줌으로써 살균될 수 있다. 이러한 조성물은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고 또한 유효 성분을 반드시, 또는 우선적으로, 위장관에서 특정량으로 방출하고, 선택적으로, 지연적으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물 (embedding composition)의 예시는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 유효 물질은 또한, 이것이 적절한 경우, 하나 이상의 상기 언급된 첨가제와 함께 마이크로캡슐 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 재성형할 수 있는 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 유효 성분에 더하여, 액체 투여 제형은 기술 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 그밖의 용매, 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화 또는 현탁제, 감미, 조미, 착색, 착향 및 보존성 물질과 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 물질에 더하여, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스 (microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 우뭇가사리 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장, 질, 또는 요도 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은 좌약으로 제공될 수 있고, 하나 이상의 활성 화합물과 하나 이상의 적절한 무자극성 첨가제 또는 담체로서 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약용 왁스 또는 살리실 산 염, 및 상온에서 고체이지만, 체온에서 액체이며, 이로 인하여, 직장 또는 질강 내에서 융해되어 활성 화합물을 방출하는 것을 포함하는 것을 혼합하여 제조될 수 있다.
구강으로 투여하기 위한 약학적 조성물의 제형은 함수제, 또는 구강 스프레이, 또는 구강 연고로 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 기타 강내치료기구 (intraluminal device)를 통한 전달을 위하여 조제될 수 있다. 이러한 기구를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장으로의 전달에 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 적절한 기술 분야에서 잘 알려진 담체를 포함하는 것을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 제형은 가루, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 유효 화합물은 살균 환경에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요로 하는 경우 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 활성 화합물에 더하여, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 징크 옥사이드, 또는 이의 혼합물과 같은 첨가제을 포함할 수 있다.
가루 및 스프레이는, 활성 화합물에 더하여, 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 가루, 또는 상기 물질의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본 및, 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 하이드로카본과 같은 일반적인 추진제를 포함할 수 있다.
경피용 패치는 본 발명의 화합물을 신체에 조절하여 전달되도록 하는 부가적인 장점을 갖는다. 이러한 투여 제형은 적절한 매개체에 활성 화합물을 용해시키거나 또는 분산시켜서 만들어질 수 있다. 피부를 통과하는 화합물의 흐름을 증가시키기 위하여 흡수 증강제가 사용될 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 조절을 위한 막을 제공하거나 또는 화합물을 폴리머 기질 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
안과 제형, 안연고, 가루, 용액 및 이와 같은 것은, 또한 본 발명의 범위 내의 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제형은 참고 자료로서 그 내용이 본 발명에 포함되는 U.S. 공보 번호. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 및 2005/004074 및 U.S. 특허 번호. 6,583,124에 설명되어 있다. 원하는 경우, 액체 안과 제형은 눈물, 수양액 또는 유리액과 유사한 물성을 갖거나 또는 이러한 유체와 호환될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 국소적 투여이다 (예를 들어, 안약 또는 이식물을 통한 투여와 같은 국소 투여).
본 출원에서 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여됨"이라는 용어는 장관 및 국소 투여를 제외한 투여 방법으로, 일반적으로 주사에 의한 것이고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 화합물이 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 살균된 등장성 수용성 또는 비수용성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 살균된 가루로서 사용하기 바로 전에 살균된 용액 또는 분산물로 재성형될 수 있는 것과 혼합되어 포함되고, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 제형을 의도된 투여대상자의 혈액에 투여하는 경우 등장성을 띄도록 조정하는 용질 또는 현탁 또는 농후제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수용성 또는 비수용성 담체의 예시는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이와 같은 것), 및 이의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일, 및 주사가능한 유기성 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산물인 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용을 통하여 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 미생물 활동의 억제는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브 산, 및 기타와 같은 다양한 항세균 및 항진균제를 포함함으로서 확실하게 할 수 있다. 또한 당류, 소듐 클로라이드, 및 기타와 같은 등장제를 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 추가적으로, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함함으로써 주사가능한 약학적 제형의 연장된 흡수를 불러올 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 및 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용성을 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이 경우 약물의 흡수 속도는 물질의 용해 속도에 의존하고, 즉, 결정의 크기 및 결정의 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 제형의 지연된 흡수는 약물을 오일 운반체에 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
주사가능한 데포 제형 (depot form)은 대상 화합물이 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머 내부에 있는 마이크로캡슐화된 기질을 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 폴리머의 비율, 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 폴리머의 예시는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능 제형은 약물을 인체 조직과 호환가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 가둠으로써 제조될 수도 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위하여, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어, 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전가능 또는 생분해성 장치를 통해 제공될 수 있다. 단백성 바이오약학물을 포함한, 최근 약물의 방출을 조절하기 위하여 다양한 서방성 폴리머 장치 (slow release polymeric device)가 개발되고 생체 내에서 실험되어왔다. 생분해성 및 비분해성 폴리머를 모두 포함한, 다양한 생체적합 폴리머(하이드로젤 포함)가 특정 목표 장소에서 화합물을 지속적으로 방출하기 위한 이식물을 만들기 위하여 사용될 수 있다.
약학적 조성물 내의 활성 성분의 실제 투여량은 특정 환자, 조성물, 및 투여 방법에 대하여 환자에게 독성을 나타내지 않고, 원하는 치료학적 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 수득하기 위하여 달라질 수 있다.
선택된 투여량은 특정 화합물 또는 사용된 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 함께 사용된 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 상태, 일반건강 및 치료 중인 대상의 병력, 및 기타 의학 분야에서 잘 알려진 요인을 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이다.
그 분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 약학적 조성물의 필요로 하는 치료학적 유효량을 쉽게 결정하고 또한 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학적 조성물 또는 화합물의 투여량을 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해서 필요한 정도 보다 낮은 수치에서 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 천천히 투여량을 증가시킬 수 있다. “치료학적 유효량”은 원하는 치료학적 효과를 도출하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로 화합물의 유효량은 대상의 체중, 성별, 및 병력에 의하여 달라질 수 있다고 이해되고 있다. 유효량에 영향을 주는 다른 요소는 대상의 상태의 심각함, 치료 대상인 장애, 화합물의 안정성, 및, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대량의 총 투여량은 제제를 여러 회 투여하여 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다 (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 만들기에 효과적인 최저 투여량의 화합물일 것이다. 이러한 효과적 투여량은 일반적으로 위에서 기술된 요인들에 의존할 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 효과적 일일 투여량은 하루 동안 적절한 기간을 두고 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위투여량으로, 선택적으로, 단위 투여 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에서, 활성 화합물은 하루에 2 또는 3 회 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 활성 화합물은 하루에 한 번 투여될 것이다.
특정 실시예에서, 투여량은 3+3 디자인을 따른다. 전통적인 3+3 디자인은 투여량에 따라 독성이 증가하는 세포독성 약물에 대한 고전적인 가정을 넘어선 투여량-독성 곡선의 모델링을 필요로 하지 않는다. 이 규칙-기반 디자인은 3 개의 환자 집단에서 수행된다; 첫번째 집단은 동물 독성학적 데이터로부터 외삽법에 의해 도출된 안전하다고 생각되는 초기 투여량으로 치료되고, 그후의 집단은 미리 고정된 증가한 투여 수치로 치료된다. 일부 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물의 3 개의 투여량은 약 100mg 내지 약 1000mg 경구 투여에 속하고, 예를 들어 약 200mg 내지 약 800mg, 예를 들어 약 400mg 내지 약 700mg, 예를 들어 약 100mg 내지 약 400mg, 예를 들어 약 500mg 내지 약 1000mg, 또한 나아가 예를 들어 500mg 내지 600mg에 속한다. 투약은 음식과 함께 또는 없이 일일 3 회 섭취하는 것일 수 있고, 또는 음식과 함께 하루에 2 회 섭취하는 것일 수 있다. 특정 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물의 3 개의 투여량은 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어 약 500 mg 내지 약 800 mg, 또한 나아가 예를 들어 약 500 mg 내지 약 600 mg을 일일 2 회에 걸칠 수 있다. 특정 바람직한 실시예에서, 600mg 보다 높은 투여량은 일일 2 회 투여된다.
한 집단에 속한 세 명의 환자 중 어느 한 사람도 투여량-제한 독성을 경험하지 않으면, 다른 세 명의 환자가 한 단계 더 높은 투여량으로 치료 받게 된다. 그러나 처음 3 명의 환자 중 한 명에게 투여량-제한 독성이 나타나면, 동일한 복용량 수준으로 3 명의 환자가 더 치료될 것이다. 3 내지 6 명의 환자의 집단에서 중 적어도 2 명의 환자가 투여량-제한 독성 (즉, 그 투여량 수준에서 투여량-제한 독성을 갖는 환자가 약 33% 이상)을 경험할 때까지 투여량 증가는 계속한다. 2 단계 임상 시험을 위한 권장 투여량은 일반적으로 독성 투여량 수준 바로 아래의 투여량 수준으로 정해진다.
특정 실시예에서, 투약 계획은 약 50mg/m2 내지 약 80mg/m2, 및 약 70mg/m2 내지 약 90 mg/m2과 같은 약 40mg/m2 내지 약 100mg/m2,IV에 의한 4 주 주기의 3 주 동안일 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, "공동 투여 (conjoint administration)"라는 용어는 그 전에 투여된 치료 화합물이 아직 신체에서 효과가 있는 동안 제2화합물이 투여되도록 2 개 이상의 상이한 치료 화합물을 투여하는 임의의 방식이다 (예를 들어, 2 개의 화합물은 대상에게 동시에 효과적이고, 2 개의 화합물의 동반상승 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로, 부수적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간 또는 1 주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 대상은 상이한 치료 화합물의 병용 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료제 (예를 들어, 하나 이상의 추가적인 화학요법제)의 공동 투여는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물) 또는 하나 이상의 추가적인 치료제를 각각 개별 투여하는 것에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시예에서, 공동 투여는 부가적 효과를 제공하며, 여기서 부가적 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 개별 투여의 효과의 각각을 합한 것을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서의 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 의도된 염은, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 본 발명의 의도된 염은, L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화 칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)몰폴린, 피페라진, 포타슘, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 소듐, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 본 발명의 의도된 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 및 기타 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화되는 용매로부터일 수 있고, 이는 제조 또는 결정화되는 용매의 내재적 특징으로 인한 것이거나, 또는 상기 용매에 따라 우연적 원인으로 인한 것일 수 있다.
소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제, 및 착색제, 방출제, 코팅제, 감미, 향미 및 착향제, 보존제 및 항산화제 또한 상기 조성물에 있을 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 및 기타와 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈 레이트 및 알파-토코페롤, 및 기타와 같은 유용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 기타와 같은 금속-킬레이트 작용제.
일반 합성
하기 일반 합성 절에서 사용된 화합물 번호 1-45는 본 절의 계통적 구조만을 의미하며 본 출원의 다른 곳에서 개시된 화합물에는 적용되지 않는다. 본 출원에 개시된 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Co.), 바켐 (Bachem) 등과 같은 상업 공급자로부터 입수 가능하거나, 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 반응식은 단지 본 출원에 개시된 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 예시일 뿐이고 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본 개시 내용을 참고한 당업자 (POSITA)에게 제안될 수 있을 것이다. 반응의 출발 물질 및 중간체 및 최종 생성물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 원하는 경우 단리되고 정제될 수 있으며, 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단으로 특징화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에 기재된 반응은 대기압에서 약 -78 ℃내지 약 150 ℃의 온도 범위에서 일어난다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 Ru, Rv, R5, 및 R9은 요약에서 정의된 것과 같은 것은 하기 반응식 1에서 예시되고 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 1
화학식 1의 화합물에 NH3와 같은 적합한 염기가 첨가된 MeOH와 같은 유기 알코올 용매, 또는 수용액 LiOH 또는 수용액 NaOH를 첨가하여 벤조일 잔기를 제거하고, 이어서 tert-부틸디페닐실릴 잔기로 5'-OH 잔기를 선택적으로 보호하여 화학식 2의 화합물을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트 및 ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트는 상업적으로 입수 가능하다. 화학식 1의 화합물로서 이때 Ru는 클로로 또는 아미노가 아니고 또한 Rv는 클로로가 아닌 것은 PCT 출원 공보 번호. WO 2015/164573 및 WO 2017/120508에서 설명된 것과 같이 ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트로부터 제조될 수 있다.
Boc와 같은 적합한 히드록시 보호기로 화합물 2의 3'-히드록시 잔기를 보호하고, 이어서 THF 중 TBAF와 같은 당업계에 잘 알려진 조건 하에서 실릴 잔기를 제거하여 화학식 4의 화합물을 제공한다. 화합물 4를 Rh2(OAc) 4 또는 CuOAc2와 같은 촉매의 존재 하에 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 THF와 같은 적절한 유기 용매 중에서 화학식 5의 디아조 시약으로서 R9가 비치환된 알킬 또는 벤질인 것과 반응시킴으로써, 화학식 6의 화합물로서 R5가 수소인 것을 제공한다. 화합물 6은 산성 가수분해 조건 하에서 Boc 잔기를 제거하고, 이어서 염기 가수분해 반응 조건, 예를 들어 수용액 LiOH 또는 NaOH (R9가 알킬인 경우) 또는 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C (R9가 벤질인 경우)로 수소화분해함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
다르게는, 화합물 6은 화학식 R5X의 할라이드로서 이때 X는 할로 (바람직하게는 클로로, 브로모, 아이오도, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)이고 또한 R5는 요약에서 정의된 바와 같은 것과 수소를 제외한 알킬화 반응 조건 하에서 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R5 및 R9은 수소가 아닌 것을 제공하고 이는 상응하는 화학식 (I)의 화합물로서 이때 상기에서 설명한 것과 같이 R9은 수소인 것으로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물로서 이때 Het은 퓨린이 아닌 것은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로서 이때 화학식 (i), (ii), 또는 (vii)의 군은 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘로부터 각각, PCT 출원 공보 번호. WO 2017/120508 및 상기 반응식 1에서 개시된 합성 과정을 통해 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이 진행시키되, 화학식 1의 화합물을 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-2-(히드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올 (Secrist, John A., III et al, Journal of Medicinal Chemistry, 31 (2), 405-10; 1988 및 Anderson, Bruce G에 의해 보고된 과정에 따라 제조됨)로 변경하면, 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a가 클로로이고, R1b 및 R2b가 수소이며, 또한 R2a가 히드록시이고, Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민인 것을 제조할 수 있다. 당업자에게 이러한 화합물의 유사체, 즉 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민이 아닌 것이 본 출원의 개시 내용 및 당해 분야에 알려진 방법에 기초하여 제조될 수 있음은 자명할 것이다.
상기한 바와 같이 진행 시키되, 화학식 1의 화합물을 (2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-(히드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올 (Ren, Hang et al. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 11, 2509-2520, 2015, 및 Schinazi, Raymond F. et al., 헤테로cyclic Communications, 21(5), 315-327; 2015에 의해 보고된 과정에 따라 제조됨)로 변경하면, 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a가 히드록시이고, R1b 및 R2b가 수소이며, 또한 R2a가 플루오로이고 또한 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민인 것을 제조할 수 있다. 당업자에게 이러한 화합물의 유사체, 즉 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민이 아닌 것이 본 출원의 개시 내용 및 당해 분야에 알려진 방법에 기초하여 제조될 수 있음은 자명할 것이다.
상기한 바와 같이 진행 시키되, 화학식 1의 화합물을 ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메탄올 (Schinazi, Raymond F. et al., 헤테로cyclic Communications, 21(5), 315-327; 2015 및 Sivets, Grigorii G. et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 28(5-7), 519-536; 2009에 의해 보고된 과정에 따라 제조됨)로 변경하면, 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1b가 플루오로이고, R1a 및 R2a가 수소이며, 또한 R2b가 플루오로이고 또한 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민인 것을 제조할 수 있다. 당업자에게 이러한 화합물의 유사체, 즉 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민이 아닌 것이 본 출원의 개시 내용 및 당해 분야에 알려진 방법에 기초하여 제조될 수 있음은 자명할 것이2다.
상기한 바와 같이 진행 시키되, 화학식 1의 화합물을 (2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디올 (Franchetti, Palmarisa, et al., J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005에 의해 보고된 과정에 따라 제조됨), 또는 (2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-디올 (Hulpia, Fabian et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016에 의해 보고된 과정에 따라 제조됨)로 변경하면, 화학식 (I)의 화합물로서 이때 각각 R1a 및 R2a는 히드록시이고, R1b는 수소이며, 또한 R2b는 메틸 또는 에티닐이고, 또한 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민인 것을 제조할 수 있다. 당업자에게 이러한 화합물의 유사체, 즉 Het이 2-클로로-9H-퓨린-6-아민이 아닌 것이 본 출원의 개시 내용 및 당해 분야에 알려진 방법에 기초하여 제조될 수 있음은 자명할 것이다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 할로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 또는 시아노이고, R1b는 할로 또는 히드록시이며, 또는 R1a 및 R1b는 플루오로이고, Het은 화학식 (iii)의 고리로서 이때 Rs는 수소이고, 또한 Ru 및 Rv는 요약에서 정의된 바와 같으며 또한 R5 및 R9는 요약에서 정의된 바와 같은 것을 하기 반응식 2에서 설명된 과정에 의하여 합성할 수 있다.
반응식 2
화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a는 할로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 또는 시아노이고, R1b는 할로 또는 히드록시이며, 또는 R1a 및 R1b는 플루오로이고, Het은 화학식 (iii)의 고리로서 이때 Rs는 수소이고, 또한 Ru 및 Rv는 요약에서 설명된 바와 같고 또한 R5 및 R9은 요약에서 설명된 바와 같은 것을 상기 반응식 2에서 예시된 것과 같이 상기 반응식 1에서 설명된 반응 조건 하에서 화학식 7의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 7의 화합물 (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 Caballero, Gerado et al., Helvetica Chimica Acta, 85(5), 1284-1294; 2002 및 Li, Nan-Sheng et al., J. Org. Chem., 74(5), 2227-2230, 2009에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-에티닐-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 Nadler, Andre and Diedrerichsen, Ulf., European Journal of Organic Chemistry, 9, 1544-1549; 2008에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-3-비닐테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 Blatt, Lawrence M. et al., U.S. Pat. Appl. Publ. No. 20150366888, 및 Carroll, Steven S. et al., PCT Int. Appl., publication no. WO 2004000858에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라하이드로-퓨란-3-카르보니트릴은 Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다.
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로퓨란-3-올은 상업적으로 입수 가능하다. (2R,3R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-4,4-디플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트는 ((2R,3R)-3-(벤조옥시)-4,4-디플루오로-5-아이오도테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트와 2-클로로아데닌을 볼브루겐 조건 (Vorbrueggen condition) 하에서 [(i) (CH3Si)2NH, (NH4)2SO4 or Me3SiN=CMeOSiMe3, (ii) TMSOTf, refluxing], Vorbrueggen, Helmut & Ruh-Polenz, Carmen, Organic Reactions, 55, 2000 및 Beigelman, Leonid, et al., US 특허 출원, 공보 번호. US 2013/0165400에 의해 보고된 과정에 따라 반응시키고, 이어서 하기 설명된 것처럼 결과 화합물 (2R,3R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-4,4-디플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트로부터 벤조일 잔기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물로서 이때 Het은 퓨린이 아닌 것은 상기 반응식 1에서 설명된 것처럼 상업적으로 입수 가능한 시작 물질로부터 제조될 수 있다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 알킬, 알키닐, 비닐, 또는 시아노이고, Het은 화학식 (iii)의 고리로서 이때 Rs는 수소이고, 또한 Ru 및 Rv는 요약에서 정의된 바와 같고 또한 R5 및 R9은 요약에서 정의된 바와 같은 것은 이하 반응식 3의 대표적인 예시에서 예시되고 설명된 것과 같은 과정에 의해 합성될 수 있다.
반응식 3
화학식 12의 화합물의 4',5'-diol을 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록세인으로 선택적으로 보호하고, 이어서 결과 화합물 13의 2'-OH를 1,1'-티오카르보닐디이미다졸, O-페닐 클로로 티오포르메이트, 또는 메틸 클로로 옥소아세테이트와 같은 적절한 시약으로 아실화하여 화학식 14의 화합물을 제공한다. 화합물 14는 2'-OH의 탈산소화를 통하여 화학식 15의 화합물로서 이때 R1b는 수소인 것으로 전환된다. 탈산소화 반응은 14를 Bu3SnH 및 AIBN의 존재 하에 고온에서, 예를 들어 환류하는 톨루엔으로 가열함으로써 수행된다. 화합물 15의 아미노 잔기를 보호하고, 이어서 실릴 보호 잔기를 제거함으로써 화학식 16의 화합물을 제공하고 이는 이어서 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a는 에티닐인 것은 에티닐 잔기를 린들러 촉매로 수소의 존재 하에서 환원하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a는 비닐인 것으로 전환될 수 있다.
(2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디올과 같은 화학식 12의 화합물은 상업적으로 입수 가능하다. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-3-비닐테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 Blatt, Lawrence M. et al., U.S. 특허 출원 공보 번호, No. 20150366888; 또는 Carroll, Steven S. et al., PCT 국제 출원 공보 번호. 2004000858에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있고; 또한 (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록실-메틸)테트라하이드로-퓨란-3-카르보니트릴은 Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 알킬, 알키닐, 비닐, 또는 시아노이고, R1b는 히드록시 또는 할로이며; 또는 R1a 및 R1b는 플루오로이고; Het은 화학식 (iii)의 고리이며 또한 Ru, Rv, R5 및 R9은 요약에서 정의된 바와 같은 것은 하기 반응식 4의 대표적인 예시에서 예시되고 설명된 바와 같은 과정에 의해 합성될 수 있다.
반응식 4
화합물 17의 1차 알코올을 TBDPSCl와 같은 실릴 보호 잔기로 선택적 보호하고, 이어서 아실화 및 결과 화합물 18의 3'-OH를 제거함으로써 상기 반응식 3에서 설명된 것과 같이 화학식 20의 화합물을 제공한다. 화합물 20을 Boc2O로 처리하고, 이어서 실릴 잔기를 제거함으로써 화학식 21의 화합물을 제공하고 이는 이후 상기 반응식 1에서 설명된 바대로 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a는 에티닐인 것은 린들러 촉매로 수소의 존재 하에서 환원시킴으로써 상응하는 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R1a는 비닐인 것으로 전환될 수 있다.
화학식 17의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당해 분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 상업적으로 입수 가능하다. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-3-비닐테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 U.S. 특허 출원 공보 번호. 20150366888의 Blatt, Lawrence M. et. al 또는 PCT 국제 출원 공보 번호. WO2004000858의 Carroll, Steven S. et al에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있고; 또한 (2R,3R,4R,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라하이드로-퓨란-3-카르보니트릴은 Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 수소 또는 알킬이고, R1b는 히드록시 또는 할로이며; R2a는 아지도 또는 NH2이고 또한 R2b는 수소이며, R3는 수소이고, Het은 화학식 (iii)의 고리이며, 또한 Ru, Rv, R5 및 R9은 요약에서 정의된 바와 같은 것은 하기 반응식 5의 대표적 예시에서 예시되고 설명된 바와 같은 과정에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5
화합물 23은 먼저 화합물 22의 3'-OH 잔기를 데스-마틴 퍼아이오디난 (Dess-Martine periodinane), 스원 (Swern), 모펫 (Moffet), PDC, 또는 SO3*?*피리딘과 같은 적절한 산화제로 케톤 잔기로 전환하고, 이어서 케토 잔기를 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원시킴으로써 합성된다. 화합물 22는 Koole, L. H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989에 의해 보고된 과정에 의하여 제조될 수 있다. 이후 화합물 23의 3'-OH 잔기를 먼저 3'-OH를 분야에서 잘 알려진 반응 조건 하에서 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 적절한 이탈기로 전환하고, 이어서 이탈기를 소듐 아지드로 치환함으로써 상응하는 아지드 화합물 24로 전환한다.
화합물 24의 6-아미노 잔기를 tert-부톡시카르보닐과 같은 적절한 보호 잔기로 보호한 후, 4-메톡시트리틸 잔기를 TFA와 같은 산으로 선택적으로 제거함으로써 화합물 25를 제공한다. 이후 화합물 25는 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화합물 27로 전환된다. 화합물 27의 TBDMS 및 Boc 잔기의 순차적인 제거는 TBAF로 처리하고, 이어서 TFA로 처리함으로써 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R2a는 아지도이고 또한 R9는 알킬 잔기인 것을 수득하고 이는 이후 상기 반응식 I에서 설명된 바와 같이 상응하는 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R9는 수소인 것으로 전환된다. 화학식 (I)의 화합물로써 이때 R2a는 아지도인 것은 또한 H2, Pd/C, Pd(OH)2/C 또는 린들러 촉매와 같은 적절한 수소첨가 반응 조건 하에서 상응하는 화학식 (I)의 화합물로서 이때 R2a는 아미노인 것으로 전환될 수 있다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 아지도 또는 NH2이고; Het은 화학식 (iii)의 고리이며 또한 Ru, Rv, R5 및 R9은 요약에서 정의된 바와 같은 것은 하기 반응식 6의 대표적 예시에서 예시되고 설명된 바와 같은 과정으로 합성될 수 있다.
반응식 6
화합물 28은 먼저 상기 반응식 5에서 설명된 과정에 따라 화합물 30로 전환된다. 화합물 28은 Secrist, John A., III et al., Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10; 1988에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. 화합물 31은 4 단계 공정으로부터 수득될 수 있다. 화합물 30의 3',5'-디올 상의 bis-실릴 보호 잔기가 먼저 TBAF 처리로 제거되고 이후 1차 알코올이 TBDPS 에테르로 보호된다. 나아가 3'-OH 및 6-NH2 잔기를 Boc2O로 보호하고, 이어서 TBDPS 에테르를 TBAF로 제거함으로써 화합물 31을 제조한다. 화합물 31은 상기 반응식 1 및 5에서 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 아지도 또는 NH2이고, Het은 화학식 (iii)의 고리이며 이때 Rs는 수소이고, 또한 Ru, Rv, R5 및 R9은 요약에서 정의된 바와 같은 것은 하기 반응식 7의 대표적 예시에서 예시되고 설명된 바와 같은 과정에 의해 합성될 수 있다.
반응식 7
상기 확인 가능한 화학식 (I)의 화합물은, 화합물 32로부터 반응식 7에서 설명된 바와 같이 먼저 화합물 35로 전환되는 것으로 시작한다. 화합물 35는 이후 반응식 1에서 설명된 반응 조건에 따라서 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 화합물 32는 Koole, L. H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식 7에서 설명된 바와 같이 진행 시키되, 화합물 32를 화합물 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올, 및 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올 로 변경하면, 화학식 (I)의 화합물로서 이때 및 이고 이때 R5는 요약에서 설명된 바와 같은 것이, 각각 합성될 수 있다.
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올 및 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올은 Koole, L. H. et al, Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989에 의해 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a와 R2a, 또는 R1a와 R2b, 또는 R1b와 R2b, 또는 R1a, R2a, R1b와 R2b는 플루오로이고, Het은 화학식 (iii)의 고리이며, 또한 Ru, Rv, R5 및 R9는 요약에서 정의된 바와 같은 것은 이하의 반응식 8의 대표적 예시에서 예시되고 설명된 바와 같은 과정에 의하여 합성될 수 있다.
반응식 8
화합물 36을 Sari, Ozkan. et al., Tetrahedron Letters, 58(7), 642-644; 2017에 의해 보고된 과정에 따라 2-클로로-6H-퓨린-6-아민으로 처리함으로써 화합물 37을 제공한다. 아미노 잔기를 tert-부톡시카르보닐로 보호하고, 이어서 벤질 잔기를 제거함으로써 1차 알코올 화합물 39를 제공하고 이는 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R2a는 알킬, 알키닐, 또는 시아노이고, Het은 화학식 (iii)의 고리로서 이때 Rs는 수소이고, 또한 Ru 및 Rv 및 R5는 요약에서 정의된 바와 같은 것은 하기 반응식 9의 대표적 실시예에서 예시되고 설명된 바와 같은 공정에 의해 합성될 수 있다.
반응식 9
화학식 40의 화합물의 1차 알코올을 트리부틸 디페닐실릴과 같은 적절한 보호 잔기로 선택적 보호하고, 이어서 결과물인 실릴 화합물을 상기 설명된 반응 조건 하에서 Boc2O와 반응시킴으로써 화학식 41의 화합물을 제공한다. 상기 반응식 4에서 설명된 조건 하에서 3'- 히드록시를 탈산소화함으로써 화학식 42의 화합물을 제공하고 이는 이어서 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
화학식 40의 화합물은 해당 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. (2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 Franchetti, Palmarisa, et al., J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005에 의해 보고된 과정에 의해 제조될 수 있다. (2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-에티닐-2-(히드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-3,4-디올은 Hulpia, Fabian et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016에 의해 보고된 과정에 의해 제조될 수 있다.
(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-카르보니트릴은 (2R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)디하이드로퓨란-3(2H)-온 및 NaCN로부터 Camarasa, Maria Jose et al., Journal of Medicinal Chemistry, 32(8), 1732-8; 1989에 의해 보고된 유사한 과정에 의해 제조되거나 또는 2-클로로-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터 Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem., 50(9), 2007-2010, 2007에 의해 보고된 과정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물로서:
이때 R1a는 수소이고 또한 R1b는 히드록실이며 또는 R1a는 플루오로이고 또한 R1b는 수소이며, R3는 알킬 또는 아랄킬이고, Het은 화학식 (iii)의 고리로서 이때 Rs는 수소이고, 또한 Ru, Rv, R5 및 R9은 요약에서 정의된 바와 같은 것은 이하의 반응식 10에서 예시되고 설명된 바와 같이 합성될 수 있다
반응식 10
화학식 43의 화합물의 1차 알코올을 데스-마틴 퍼아이오디난, 스원, 모펫, 또는 PDC와 같은 적절한 산화제로 전환함으로써 화학식 44의 알데히드 화합물을 제공한다. 화합물 44는 해당 분야에서 잘 알려진 조건 하에서 리튬 또는 화학식 R3Li 또는 R3MgX의 그리냐드 시약 (Grignard reagent)으로서 이때 R3는 알킬 또는 아랄킬이고 또한 X는 할로인 것과 반응됨으로써 화학식 45의 화합물을 제공한다. 화합물 45는 이후 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
상기 화합물 번호는 오직 상기 일반 합성 절의 계통적 구조만을 의미하며 본 출원의 다른 곳에서 개시된 화합물에는 적용되지 않는다.
합성 예시
예시 1
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계 1:
0 oC의 DMF (10 mL) 중 2-클로로-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시아데노신 (3.00 g, 9.9 mmol) 용액에 이미다졸을 (1.68 g, 24.7 mmol) 첨가하고 이어서 TBDPSCl를 (3.00 mL, 11.7 mmol) 적가했다. 반응 혼합물을 상온까지 올라가도록 하고 8 h 더 저은 후 H2O (50 mL)로 ??칭하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 혼합된 유기물 층을 이어서 H2O (2 x 100 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc in hexanes)로 정제하여 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-올 (4.10 g)을 제조하였다.
단계 2:
상온의 DMF (10 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-올 (4.10 g, 7.56 mmol) 용액에 Et3N (3.48 mL, 25.0 mmol), 4-DMAP (150 mg, 1.2 mmol) 및 Boc2O (5.20 g, 23.8 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16 h 동안 교반한 후 EtOAc (200 mL)와 H2O (100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, H2O (2 x 100 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc in hexanes)로 정제하여 N6,N6-bis-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-(tert-부틸디페닐실릴)-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신 (5.58 g)을 제조했다.
단계 3:
N6,N6-Bis-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-(tert-부틸di페닐실릴)-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신 (5.58 g, 6.6 mmol)을 0 oC에서 THF (10 mL)에 용해시키고 이후 TBAF의 용액을 (10 mL, 10 mmol, 1 M in THF) 적가했다. 반응 혼합물을 0 oC부터 상온까지 2.5 h 동안 교반하고 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (0-20% EtOAc in hexanes) 정제하여 N6,N6-bis-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-(tert-부틸디페닐실릴)-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신 (3.15 g)을 제조했다.
단계 4:
톨루엔 (2 mL) 중 N6,N6-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2'-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신 (800 mg, 1.32 mmol) 용액에 아르곤 대기 조건에서 디에틸 2-디아조말로네이트 (321 mg, 1.72 mmol) 및 Rh2(OAc)4 (59 mg, 0.13 mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 95 oC에서 2 h 동안 교반한 후 상온까지 냉각시켰다. 유기 휘발물질을 감압 조건에서 제거했다. 결과물인 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (0-20% EtOAc in hexanes) 정제하여 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 거품의 형태로 제조했다 (770 mg).
단계 5:
0 oC의 CH2Cl2 (2mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-말로네이트 (300 mg, 0.394 mmol) 용액에 TFA (3 mL)를 첨가했다. 결과 혼합물을 상온까지 올라가게 하고 2 h 동안 교반한 후 감압 조건에서 농축하여 비정제 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 제조했다.
단계 6:
상온의 THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 비정제 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (0.394 mmol) 용액에 LiOH 모노하이드레이트를 (200 mg) 첨가했다. 결과 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후 0 oC까지 냉각하고 1N HCl(aq) 용액으로 pH ~6으로 산성화시키고 감압 조건 하에서 농축시켰다. 비정제 잔여물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 흰색 고체로 제조했다.
1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.15 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 - 4.03 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 406.
예시 2
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
25 oC의 DMF (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (170 mg, 0.223 mmol) 용액에 Cs2CO3 (145 mg, 0.446 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 이어서 BnBr (53 uL, 0.446 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3.5 h 동안 교반한 후 H2O (20 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출했다. 혼합된 유기물 층을 H2O (2 x 40 mL), 염수로 더 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 결과 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-16% EtOAc in hexanes)로 정제하여 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트를 거품의 형태로 제조했다.
단계 2:
0 oC의 CH2Cl2 (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (200 mg, 0.235 mmol) 용액에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 결과 혼합물을 상온에서 2.5 h 동안 교반한 후 감압 조건에서 농축시켜 디에틸 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트를 제조했다.
단계 3:
0 oC의 THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 비정제 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 용액에 LiOH 모노하이드레이트 (150 mg)를 첨가했다. 결과 혼합물을 하룻밤 동안 상온에서 교반한 후 0 oC까지 냉각시키고 1N HCl(aq) 용액으로 pH ~6로 산성화시키고 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제 잔여물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산을 흰 색 고체로 제조하였다.
1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.27 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.11 (bs, 5H), 6.35 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 5.17-5.36 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 2H), 3.24 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 496.
예시 3
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행시키되 벤질 브로마이드를 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트로 변경하여 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산을 흰 색 고체로 제조했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78-7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd, J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt, J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt, J = 4.2, 18.0 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H); LC/MS [M - H] = 538.
예시 4
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 5-(브로모메틸)-2-클로로피리딘로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 4.3, 13.7 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 4.8, 51.7 Hz, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 531.
예시 7
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산은 예시 2의 과정에 따라 디에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-말로네이트로부터 제조되었다. 표제 화합물을 흰 색 고체로서 단리시켰다.
LC/MS [M + H] = 462.
예시 8a, 8b, 8c 및 8d
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산;
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산;
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산; 및
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산의 합성
단계 1:
톨루엔 (5 mL) 중 N6,N6-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신 (512 mg, 0.85 mmol) 용액에 아르곤 대기 조건에서 에틸 2-디아조-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (37 mg, 1.10 mmol) 및 Rh2(OAc)4 (37 mg, 0.08 mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 95 oC에서 3 h 동안 교반한 후 상온까지 냉각되게 했다. 유기 휘발성 물질을 감압 조건에서 제거했다. 결과 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (5-100% EtOAc in hexanes) 정제하여 에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (557 mg)를 부분이성질체의 혼합물로 제조했다.
단계 2:
-20 oC의 MeCN (6 mL) 중 에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (345 mg, 0.42 mmol) 용액에 TMSBr (441 mL, 3.34 mmol)를 적가했다. 결과 혼합물을 -20부터 0 oC까지 26 h 동안 교반한 후 H2O (4 mL)로 ??칭했다. 결과 혼합물을 0 oC에서 20 h 동안 교반한 후 NH4OH (6 mL)로 ??칭하고 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조했다.
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산 (부분이성질체 1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 6.42 (dd, J = 4.1, 10.1 Hz, 1H), 5.09-5.31 (m, 1H), 4.55-4.74 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 470.
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산 (부분이성질체 2):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.52 (bs, 1H), 6.42 (dd, J = 4.6, 12.9 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 4.6, 52.3 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS [M + H]= 470.
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산 (NHBoc 부분이성질체 1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.93 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.07-5.32 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (d, J = 23 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 571.
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)포스포닉 산 (NHBoc 부분이성질체 1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.15-5.39 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 571.
예시 10
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-시아노벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행시키되, 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)-벤조니트릴로 변경하여 표제 화합물을 제조했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 1H), 5.09-5.26 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 521.
예시 11
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로닉 산
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행시키되, 벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)벤조니트릴로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.57-7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.49 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 50 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.17-4.21 (q, J = 4 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 521.
예시 12
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(tri플루오로메톡시)벤질)말로네이트의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행시키되, 벤질 브로마이드를 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (bs, 1H), 7.25-7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09-7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.50 (dd, J = 4, 16 Hz, 1H), 6.10 (bs, NH2), 5.05-5.24 (dt, J = 3, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 5, 19 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 3H), 3.41 (bs, 2H), 1.25-1.30 (dd, J = 1, 7 Hz, 6H); LC/MS [M + H] = 636.
예시 13
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)말로닉 산, (R)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)프로파노익 산 및
(S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)프로파노익 산의 합성
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)말로닉 산을 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-말로네이트로부터 예시 2에서 설명된 과정에 따라 THF 중 수용액 LiOH로 염기상 가수분해를 통해 흰 색 고체로 제조했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.07-7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.39-6.46 (dd, J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.37 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 580.
한 쌍의 모노-에틸 에스터 부분이성질체: (R)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)프로파노익 산 및 (S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-프로파노익 산을 예시 12의 화합물을 부분 가수분해하여 제조하였다. 표제 화합물은 역상 HPLC로 정제하고 흰 색 고체로 단리되었다.
극성 부분이성질체 1: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.78 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 3H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 1.22-1.27 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 608.
더 극성이 적은 부분이성질체 2: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.35-7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 3H), 4.02-4.04 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.22-1.25 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 608.
예시 14
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(히드록시메틸)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
0 oC의 EtOH 중 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-포르밀벤질)말로닉 산 (200 mg, 0.23 mmol)로서, 예시 2에서 설명된 과정에 따라 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 및 4-(브로모메틸)벤잘데히드로부터 제조된 것의 용액에 NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 15 min 동안 교반한 후 1N HCl(aq) 용액으로 ??칭했다. 유기 휘발성 물질을 감압 조건에서 제거하고 또한 EtOAc로 수용성 층을 추출했다. 유기물 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (0-20% EtOAc in hexanes) 정제하여 상응하는 벤질 알코올을 제조했다.
단계 2 - 3:
이전 단계의 벤질 알코올을 예시 2에서 설명된 과정에 따라 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(히드록시메틸)벤질)말로닉 산으로 전환했다. 표제 화합물은 흰 색 고체로 단리되었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14-7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14-4.18 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 526.
예시 16
2-(((2R,3R,4S,5R)-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계 1:
톨루엔 ( 5 mL) 중 예시 15의 합성에서 도출된 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(시아노메틸) (103mg, 0.129 mmol) 용액에 아지도트리메틸실레인 (234 uL, 1.8 mmol)을 3일에 걸쳐 나누어 첨가하고 이어서 bis(트리부틸틴)옥사이드 (20 uL, 0.0386 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75 oC에서 3 일 동안 가열한 후 감압 조건 하에서 농축했다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (0- 4% MeOH in DCM) 정제하여 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)말로네이트를 제조했다.
단계 2:
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)말로네이트를 상기 예시 2에서 설명된 바에 따라 진행하여 흰 색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 6.44-6.50 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.19-4.22 (q, J = 5 Hz, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 488.
예시 17
2-(3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-아지도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산;
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-아지도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로닉 산; 및
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아지도-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
DMF (1.5 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로네이트 (230 mg, 0.26 mmol) (예시 2에서 설명된 바와 같이, 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 3-(브로모메틸)벤조니트릴로 반응시켜 제조됨), NaN3 (26 mg, 0.39 mmol) 및 NH4Cl (18 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 100 oC에서 5 h 동안 가열한 후 상온까지 내려가게 했다. 비정제된 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석했다. 수용성 층을 EtOAc로 (2X) 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 염수로 세적하고, 건조하고 (MgSO4) 농축시켰다. 비정제 산물을 역상 HPLC로 정제하여 디에틸 2-(3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-아지도-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 및 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아지도-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로네이트를 제조했다.
단계 2:
디에틸 2-(3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아지도-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 및 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아지도-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로네이트를 예시 2에서 설명된 과정에 따라 표제 화합물로 전환했다.
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-아지도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로닉 산:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.33-7.35 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.52-6.57 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.17-5.38 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.64-4.75 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 528.
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아지도-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로닉 산:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.57-6.62 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.16-5.36 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.87 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 1.60 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 628.
2-(3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-아지도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.19 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.77-7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.32-6.38 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.75 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
예시 18
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-아지도-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산;
및
2-(((2S,3S,4R,5R)-3-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
CH2Cl2 (60 mL) 중 크로뮴 트리옥사이드 (2.59 g, 25.9 mmol)의 교반된 현탁액에 피리딘 (4.19 mL, 51.8 mmol)을 적가하고 이어서 즉시 아세틱 안하이드라이드를 (2.45 mL, 25.9 mmol) 첨가했다. 갈색 슬러리를 상온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물에 CH2Cl2 (36 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올 (Koole, L. H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989에 의해 보고된 과정에 따라 2-클로로아데노신로부터 합성됨) 용액 (5.95 g, 8.64 mmol)을 첨가했다. 결과 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후 EtOAc를 용리액으로 사용하여 짧은 실리카 플러그 (short silica plug)를 통과시켰다. 여과액을 EDTA (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기물 층을 분리하고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-디하이드로퓨란-3(2H)-온 (4.19 g, 71% 수율)을 수득했다.
단계 2:
EtOH (42 mL)와 증류수 (2.1 mL)의 혼합물 중 (2R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-디하이드로퓨란-3(2H)-온 (4.19 g, 6.11 mmol) 용액을 20 min 동안 -5°C에서 교반한 후 소듐 보로하이드라이드 (324 mg, 8.55 mmol)를 첨가했다. 반응을 5 h 동안 교반한 후 1N 수용액 HCl로 pH가 5에 도달할 때까지 조심스럽게 ??칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 분배했다. 유기물 층을 분리하고 물 (3 x 50 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시-페닐)디페닐메톡시)메틸)테트라하이드로퓨란-3-올 (2.19 g, 52% 수율)을 수득했다.
단계 3:
0 oC의 CH2Cl2 (33mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시-페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올(2.19 g, 3.18 mmol) 용액에 아르곤 대기 조건에서 피리딘 (2.3 mL, 28.6 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (1.13 g, 9.22 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 15 min 동안 교반한 후 Tf2O (0.803 mL, 4.77 mmol)를 첨가했다. 반응을 0 oC에서 15 분 동안 교반한 후 대기 온도까지 올라가게 하고 4 시간 동안 더 교반했다. 반응 혼합물을 물 (22 mL)을 더하여 ??칭했다. 유기물 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 또한 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)테트라하이드로퓨란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.00 g, 76% 수율)를 수득했다.
단계 4:
0 oC의 DMF (33 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.65 g, 2.01 mmol) 용액에 소듐 아지드 (1.31 g, 20.1 mmol)를 조심스럽게 첨가했다. 반응을 대기 온도까지 올라가도록 하고 6 시간 동안 교반한 후 EtOAc (100 mL)로 분배했다. 유기물 층을 분리하고, 물 (2 x 22 mL), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. THF (5 mL) 중 비정제된 오일에 Boc2O (1.70 g, 7.64 mmol)와 4-DMAP (24 mg, 0.20 mmol)를 첨가했다. 반응을 아르곤 조건에서 13 h 동안 교반한 후 농축시키고 비정제된 잔여물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (1.19 g, 2 단계로 65% 수율)를 수득했다.
단계 5:
상온의 아르곤 대기 조건 하의 DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)-테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (1.19 g, 1.30 mmol) 용액에 트리플루오로아세트 산 (0.483 mL, 6.50 mmol)을 적가했따. 반응을 7 h 동안 교반한 후 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (548 mg, 69% 수율)를 수득하였다.
단계 6:
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (385 mg, 0.60 mmol)와 디에틸 2-디아조말로네이트 (145 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 붓고 톨루엔과 함께 2회 불변끓음시켰다 (azeotroped). 결과물인 오일을 톨루엔 (3.9 mL)에 용해시키고 이어서 아르곤 대기 조건에서 로듐(II) 아세테이트 이량체 (27 mg, 0.06 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 75°C에서 3 시간 동안 가열한 후 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (234 mg, 48% 수율)를 수득했다.
단계 7:
0 oC의 DMF (2.3 mL) 중 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (234 mg, 0.29 mmol) 용액에 오븐 건조한 세슘 카르보네이트 (191 mg, 0.59 mmol)를 첨가했다. 결과물인 현탁액을 30 분 동안 교반하고 이어서 벤질 브로마이드 (70 μL, 0.59 mmol)를 적가했다. 반응을 대기 온도까지 올라가도록 하고 14 h 동안 교반한 후 EtOAc (25 mL)와 물 (22 mL) 사이에서 분배했다. 유기물 층을 분리하고 물 (22 mL), 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (100 mg, 38% 수율)를 제조했다.
단계 8:
EtOAc (2.0 mL) 중 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (100 mg, 0.11 mmol) 용액을 아르곤 가스로 3 회 퍼지하고 이어서 아르곤 기체 보호층 조건에서 리들러 촉매 (15 mg, 15% by wt)를 첨가했다. 반응 혼합물을 이후 퍼지하고 (3 회) 1 기압의 H2 하에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 DCM (10 mL)으로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (92 mg, 94% 수율)를 수득하고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 9:
DCM (2.3 mL)과 물 (92 μL)의 혼합물 중 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (92 mg, 0.11 mmol) 용액에 이어서 TFA (0.92 mL)를 적가했다. 반응을 16 시간 동안 교반한 후 증발시켜 건조시키고 아세토니트릴과 2 회 불변끓음시켰다. 결과물인 오일을 THF (1.5 mL)에 넣고 상온에서 4M NaOH (106 μL, 0.42 mmol)를 첨가했다. 반응을 10 h 후 교반한 후 농축시켜 건조하였다. 비정제된 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2S,3S,4R,5R)-3-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산을 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.10-7.77 (m, 5H), 6.45-6.52 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.95-4.18 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 493.
단계 10:
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-아지도-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 단계 9에서 설명된 유사한 디프로텍션 조건 하에서 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트로부터 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.87 (bs, 1H), 6.03 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.17-5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.81-3.91 (q, J = 0 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 429.
예시 19
2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
아르곤 대기 조건에서 진한 디클로로메탄 (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (4.18 mL, 48.78 mmol)의 냉각된 (-70 oC) 용액에 디클로로메탄 (18 mL) 중 진한 DMSO (7.1 mL, 99.44 mmol) 용액을 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄과 THF의 혼합물 (46 mL, 1:1/v:v) 중 Secrist, John A., III et al.; (Journal of Medicinal Chemistry, 31, 405-10, 1988); 및 Chen, Robert H. K. (U.S. patent 5208327) 로부터 보고된 과정에 따라 2-클로로아데노신으로부터 합성된 (6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-올 (10.21g, 18.76 mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 적가하고 이어서 시린지로 트리에틸아민 (16 mL, 114.44 mmol)을 첨가했다. 냉각 배스를 제거하고 화합물을 상온에서 1.5 h 동안 교반한 후 클로로포름 (190 mL)과 물 (650 mL)을 첨가하고 혼합물의 pH를 2N 수용액 HCl으로 중성으로 조정했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 클로로포름 (2 x 190 mL)으로 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4) 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축시켜 (6aR,8R,9aR)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필디하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9(6aH)-온을 고체로 (8.37 g) 수득하고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2:
아르곤 대기 조건 하의 0 oC의 진한 THF (130mL) 중 NaBH4 (2.51 g, 66.4 mmol) 현탁액에 빙초산 (19.3 mL, 337 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 교반하고 이어서 시린지를 통해 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중 (6aR,8R,9aR)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필디하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9(6aH)-온 (3 g, 5.53 mmol) 용액을 첨가했다. 혼합물을 4 h 동안 0 oC에서 교반했다. 유기 휘발성 물질을 감압 조건에서 제거하고 잔여물을 EtOAc (115 mL)와 포화 수용성 소듐 바이카르보네이트 (115 mL)로 분배했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 더 추출했다. 혼합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 (6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-올을 거품으로 수득했다 (2.69 g).
단계 3:
아르곤 대기 하의 무수 디클로로메탄 (90 mL) 중 (6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-올 (2.297 g, 4.22 mmol) 용액에 피리딘 (3.1 mL, 38 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (1.5 g, 12.24 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 oC까지 냉각시키고 15 분 동안 교반하고 이어서 트리플루오로메탄술포닉 안하이드라이드 (1.1 mL, 6.33 mmol)를 적가했다. 5 분 동안 교반한 후, 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 차가운 물 (90 mL)로 ??칭했다. 유기 층을 분리하고 수용성 층을 DCM (2 x 80 mL)으로 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25-85% EtOAc in hexanes)로 정제하여 (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]-트리옥사디실로신-9-일 트리플루오로메탄술포네이트를 흰 색 고체로 수득했다 (1.9 g).
단계 4:
아르곤 대기 하의 무수 DMF (12 mL) 중 (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.9 g, 2.8 mmol) 용액에 소듐 아지드 (1.83 g, 28.1 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후 EtOAc (120 mL)와 염수 (120 mL)로 분배했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-아지도-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민을 고체로 수득했다 (1.48 g).
단계 5:
아르곤 대기 하의 무수 THF (31 mL) 중 9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-아지도-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민 (1.48 g, 2.59 mmol) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (153 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고 그후 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가했다 (1.2 g, 5.5 mmol). 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후 EtOAc (40 mL)와 염수로 (60 mL) 분배했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (15% EtOAc in hexanes) 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-아지도-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)디-카르바메이트를 점성이 있는 오일로 수득했다 (1.857 g).
Step 6:
아르곤 기체 하의 0 oC의 무수 THF (13 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-아지도-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)디-카르바메이트 (1.85 g, 2.41 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 (6.3 mL, 1.0 M in THF, 6.3 mmol) 적가했다. 플라스크를 하룻밤 동안 6 oC에서 교반한 후 EtOAc (50 mL)와 염수 (50 mL)로 분배했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 (55% EtOAc in hexanes) 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4S,5R)-3-아지도-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 고체로 수득했다 (1.117 g).
단계 7:
아르곤 대기 하의 상온의 진한 톨루엔 (2 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4S,5R)-3-아지도-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (408 mg, 0.77 mmol)와 Rh2(OAc)4 (14 mg, 0.04 mmol)의 용액에 디에틸 2-디아조말로네이트 (173 mg, 0.93 mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 75 oC에서 3 시간 동안 교반한 후 대기 온도까지 내려가게 했다. 반응 혼합물을 그후 EtOAc (20 mL)와 염수로 (20 mL) 분배했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 더 추출했다. 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 조제용 얇은 막 크로마토그래피 판에 60% 헥산 중 EtOAc로 용리하여 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 점성이 있는 오일로 수득했다 (167 mg).
단계 8:
아르곤 대기 하의 진한 DMF (1.5 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (167 mg, 0.24 mmol) 용액에 세슘 카르보네이트 (119 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고 그후 벤질 브로마이드를 첨가했다 (44 mg, 0.26 mmol). Cs2CO3 추가량 (60 mg)과 BnBr (40 mg)을 1.5 h에 걸쳐 반응에 첨가하고 1 h 더 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 염수로 (20 mL) 분배했다. 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 EtOAc로 더 추출했다 (2 x 20 mL). 혼합된 유기물 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 조제용 얇은 막 크로마토그래피로 정제하여 (40% 헥산 중 EtOAc로 용리함) 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트를 점성이 있는 오일로 수득했다.
단계 9:
에탄올 (4 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (101 mg, 0.13 mmol) 용액에 린들러 촉매 (25 mg)를 첨가하고 그 후 1 압력의 H2 하에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트를 생성물로 수득했다 (100 mg).
단계 10:
THF (1.5 mL)와 물 (0.75 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아지도-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (100 mg, 0.13 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노-하이드레이트를 첨가했다 (65 mg, 1.56 mmol). 물질을 대기 온도에서 5 시간 동안 격하게 교반하고 그후 66 시간 동안 6 oC에서 교반한 후 0 oC까지 냉각시키고 이어서 1N aq. HCl 수용액을 첨가했다 (1.7 mL). 반응 혼합물을 농축하여 황백색 가루를 수득했다 (66 mg). 이 물질을 디클로로메탄 (1.5 mL, 1:1/v:v) 중 트리플루오로아세트 산 용액에 넣고 1 h 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 (5 x 5 mL)에 넣고 매번 농축시켰다. 비정제 산물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산을 (18 mg) 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.6 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.01 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 2, 10 Hz, 2H), 3.46 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 493.
예시 21
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(벤질아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-카르복시벤질)말로닉 산
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81-7.84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.30 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 540.
예시 22
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 514.
예시 23
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.81-6.87 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 514.
예시 24
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-메톡시벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-메톡시벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.01-7.06 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.64-6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.74 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 2H), 3.60 (d, J = 1 Hz, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 526.
예시 25
2-(3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계 1:
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트와 3-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 예시 2의 과정에 따라 제조된 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-시아노벤질)말로네이트 (380mg, 0.43 mmol)를 톨루엔 (8 mL)에 용해시킨 용액에 아지도트리메틸실레인 (350 uL, 2.64 mmol)과 bis(트리부틸틴)옥사이드 (66 uL, 0.13 mmol)를 나누어서 4 일에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 75 oC에서 4 일 동안 가열한 후 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제된 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔로 정제하여 (0- 4% MeOH in DCM) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-1-H-테트라졸-5-일벤질)말로네이트를 수득했다.
단계 2:
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-1-H-테트라졸-5-일벤질)말로네이트를 상기 예시 2에서 설명된 것처럼 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77-7.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.47-7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.35-6.46 (m, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 3.44-3.62 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
예시 26
2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
표제 화합물을 상기 예시 25에서 설명된 대로 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 4-(브로모메틸)벤조니트릴로 치환함으로써, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.79-7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50-7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
예시 27
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(벤질옥시)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 1-(벤질옥시)-4-(클로로메틸)벤젠으로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.17-7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72-6.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.29 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.66-4.75 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.30-3.41 (dd, J = 5, 14 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 602.
예시 28
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-히드록시벤질)말로닉 산의 합성
EtOAc (10 mL) 중 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(벤질옥시)벤질)말로닉 산 (예시 27) (280 mg) 용액에 Pd/C (50 mg, 10% wt.)를 첨가했다. 결과 혼합물을 1 기압의 H2 하에서 1.5 h 동안 교반한 후 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33-8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09-7.12 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.58-6.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.71 (dt, J = 4, 33 Hz, 1H), 4.14-4.18 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 512.
예시 29
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-히드록시벤질)말로닉 산
상기 예시 2 및 28에서 설명된 바와 같이 진행하되, 벤질 브로마이드를 1-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)벤젠으로 변경여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 6.94-6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.56-6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.41-6.46 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 3.35 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 512.
예시 30
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시-2-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 6.38-6.44 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 558.
예시 31
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시-3-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.69-7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.41-6.47 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 5.06-5.28 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 558.
예시 32
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)퓨란으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 4H), 6.39-6.45 (m, 2H), 5.06-5.26 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.58 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 554.
예시 33
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.60 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.51-6.59 (dd, J = 2, 22 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 565.
예시 34
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 7.27-7.49 (m, 3H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 582.
예시 35
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3- 히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((3-페닐이족사졸-5-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 5-(브로모메틸)-3-페닐이족사졸로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.60-4.69 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.98-4.19 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 563.
예시 36
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 1-벤질-4-(브로모메틸)-1H-피라졸로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.414 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.39-6.45 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (m, 3H), 4.65-4.75 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.17 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 576.
예시 37
2-((1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
2-((1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 예시 36으로부터 (200 mg) 1 기압의 H2 대기 조건에서 EtOH (0.5 mL)와 EtOAc (5 mL)의 혼합물에서 Pd/C (50 mg, 10 wt%)를 사용한 탈-벤질화 (de-benzylation)를 통해 수득했다. 촉매를 1 h가 지난 후 여과하고 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.12-5.31 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.68-4.74 (dt, J = 5, 13 Hz, 1H), 4.17-4.22 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.36 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 486.
예시 38
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2-카르복시티아졸-5-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 4-(브로모메틸)티아졸-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37-7.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 3, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 548.
예시 39
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2-카르복시티아졸-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 5-(브로모메틸)티아졸-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.48 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.41-6.44 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 547.
예시 40
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((5-카르복시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 에틸 5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.90 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19-5.40 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 543.
예시 41
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((3-카르복시이족사졸-5-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 에틸 5-(브로모메틸)이족사졸-3-카르복실레이트로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.98 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.43-3.56 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 531.
예시 42
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-시아노-3-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.04-7.57 (m, 3H), 6.48-6.54 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.75 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 539.
예시 43
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((5-카르복시티오펜-3-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 에틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 5.03-5.30 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 546.
예시 44
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((5-카르복시티오펜-2-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 에틸 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.52-7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.99-7.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.47 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt, J = 3, 48 Hz, 1H), 4.68-4.76 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.66 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 546.
예시 45
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(카르복시메틸)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 에틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.24-7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 554.
예시 46
2-([1,1'바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산;
(R)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-메톡시-3-옥소프로파노익 산;
(S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-메톡시-3-옥소프로파노익 산;
(R)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소프로파노익 산; 및
(S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소프로파노익 산의 합성
단계 1:
예시 2에서 설명된 과정에 따라 N6,N6-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시-3'-O-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-아데노신을 4-페닐벤질 브로마이드로 알킬화시켜서 제조된 디에틸 2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-N-(bis-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (200 mg, 0.22 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고 이어서 상온에서 TFA (1.5 mL)를 첨가했다. 결과 혼합물을 7 h 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 다시 DCM에 넣고 (3 x 5 mL) 매 회 감압 조건에서 농축시킴으로써 과량의 TFA를 제거하여 디에틸 2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 제조했다.
단계 2:
MeOH (2 mL), THF (2 mL)와 H2O (2 mL)의 혼합물 중 디에틸 2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (0.22 mmol) 용액에 LiOH?H2O (90 mg, 2.15 mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 상온에서 5 h 동안 교반한 후 유기 휘발성 물질을 감압 조건에서 제거했다. 잔여물을 H2O에 재용해시키고 (2 mL) 1N aq.HCl 용액으로 pH 5까지 산성화시킨 후 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 흰 색 고체로 수득했다.
2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.46 (m, 9H), 6.41-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.09-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 572.
2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-메톡시-3-옥소프로파노익 산 (메틸 부분이성질체 1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-메톡시-3-옥소프로파노익 산 (메틸 부분이성질체 2):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.66-4.76 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소프로파노익 산 (에틸 부분이성질체 1):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H), 1.24-1.28 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 600.
2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소프로파노익 산 (에틸 부분이성질체 2):
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.22-4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 1.25-1.30 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 600.
예시 47
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-메톡시벤젠으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.28 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.77-6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.48 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.69-4.83 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27-3.34 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 560.
예시 48
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-설파모일벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)벤젠술폰아미드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.70-7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 575.
예시 49
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-클로로-2-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
[M+H] = 548.
예시 50
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((2-카르복시에틸)카르바모일)-벤질)말로닉 산의 합성
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일)-벤질)말로네이트를 상기 예시 2에서 설명된 바에 따라 제조하되 벤질 브로마이드를 메틸 3-(4-(브로모메틸)벤자미도)프로파노에이트로 교체했다. 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.59-7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.57-3.62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.59-2.64 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 611.
예시 51
-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2-카르복시벤조퓨란-5-일)메틸)-말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 5-(브로모메틸)벤조퓨란-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.64-7.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.42 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.45-6.49 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 5.16-5.38 (dt, J = 6, 53 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.88-3.93 (dd, J = 3, 10 Hz, 2H), 3.45-3.64 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 580.
예시 52
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 1-(브로모메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.23-7.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.76-6.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 594.
예시 53
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(카르복시메톡시)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(시아노메톡시)벤질)말로네이트를 상기 예시 2에서 설명된 과정에 따라 제조하되 벤질 브로마이드를 2-(4-(브로모메틸)페녹시)아세토니트릴로 교체했다.
단계 2:
디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(시아노메톡시)벤질)말로네이트를 그후 THF 중에서 aq. LiOH 처리하여 상응하는 산으로 가수분해했다. 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 570.
예시 54
2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-히드록시-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계1:
DMF 중 ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트 (2.00 g, 3.77 mmol) 용액에 K2CO3 (625 mg, 4.52 mmol)와 1-펜탄올 (655 νL, 6.03 mmol)을 첨가했다. 결과 혼합물을 40 oC에서 2 h 동안 교반한 후 상온까지 내려가게 하고 EtOAc와 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 비정제 산물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 0 oC까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 MeOH 중 NH3 용액을 첨가했다 (19 mL, 2.0 M in MeOH). 반응 혼합물을 0 oC에서 대기 온도까지 18 시간 동안 교반한 후 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제 산물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0- 5% MeOH in DCM) (2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(펜틸옥시)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-올을 수득했다.
단계 2 - 4:
(2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(펜틸옥시)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-올을 그후 예시 1에서 설명된 과정에 따라 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(2-클로로-6-(펜틸옥시)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트로 전환시켰다.
단계 5:
상온의 DCM (4 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(2-클로로-6-(펜틸옥시)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (210 mg, 0.29 mmol) 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 그후 8 h 동안 교반한 후 감압 조건에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM에 재용해하고 (2 x 5 mL) 재농축시켰다. 비정제 결과물을 THF (3 mL)와 물 (3 mL)의 혼합물에 용해시키고 이어서 LiOH?H2O (139 mg)를 첨가했다. 반응을 상온에서 48 h 동안 교반한 후 감압 조건에서 농축시켰다. 잔여물을 물에 재용해시키고 (2 mL) 1N aq. HCl 용액으로 pH 6까지 산성화시킨 후 농축시켰다. 비정제 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 6.38-6.45 (dd, J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 497.
예시 55
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt, J = 5, 19 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.32-3.52 (q, J = 15 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); LC/MS [M + H] = 578.
예시 56
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)-메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르보니트릴로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.70-7.73 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.55-7.58 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 6.41-6.46 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.12-5.33 (dt, J = 5, 53 Hz, 1H), 4.69-4.79 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 597.
예시 57
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조[b]티오펜으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 6.99-7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 5.16-5.34 (m, 1H), 4.72-4.82 (dt, J = 6, 18 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
예시 58
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(벤조[d]타이졸-2-일메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)벤조[d]티아졸로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 6.37-6.42 (dd, J = 4.5, 13 Hz, 1H), 5.08-5.11 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.72-4.81 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 3H), 3.99 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 553.
예시 59
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메틸카르바모일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)-N-메틸벤자미드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.59-7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.17-4.18 (q, J = 4 Hz, 3H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 553.
예시 60
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
디벤질 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 상기 예시 1에서 설명된 바에 따라 제조하되, 디에틸 디아조말로네이트 대신 디벤질 디아조말로네이트를 사용하여 제조했다.
단계 2:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되, 벤질 브로마이드 대신 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하였고 이어서 TFA 처리를 통해 Boc 잔기를 제거하여 디벤질 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-말로네이트를 수득했다.
단계 3 - 4:
표제 화합물을 예시 28에서 설명된 과정에 따라 디벤질 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트로부터 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36-7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 5, 53 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 3.94-4.18 (m, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 554.
예시 61
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((E)-2-카르복시비닐)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 메틸 3-(4-브로모메틸)신나메이트로 치환하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
LC/MS [M + H] = 566.
예시 62
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-카르복시에틸)벤질)말로닉 산의 합성
표제 화합물을 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((E)-2-카르복시비닐)벤질)말로닉 산 (예시 58)으로부터 올레핀 결합을 EtOH 중에서 1 기압 H2 하에서 Pd/C로 환원시켜 수득했다. 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.00-7.24 (m, 5H), 6.38-6.41 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 3.98-4.16 (m, 4H), 3.98-4.20 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.52-2.85 (m, 5H); LC/MS [M + H] = 534.2.
예시 63
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-페녹시벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-(페녹시)벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.02-7.22 (m, 6H), 6.70-6.81 (m, 3H), 6.37-6.41 (dd, J = 4.3, 13 Hz, 1H), 5.07-5.25 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.93-4.18 (m, 3H), 3.24 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 589.
예시 64
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.01-7.04 (d, 1H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.44-3.45 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 580.8.
예시 65
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.96 (bs, 1H), 7.37-7.59 (m, 4H), 6.51-6.56 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 564.8.
예시 66
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(나프탈렌-2-일메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 나프탈렌-2-일메틸 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (bs, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.51-7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.40-6.45 (dd, J = 4.7, 10.6 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 4.3, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.91-4.12 (m, 2H), 3.49-3.62 (q, J = 11 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 546.9.
예시 67
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 6.40-6.46 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.08-5.29 (dt, J = 4.0, 52 Hz, 1H), 4.63-4.88 (dt, J = 3.9, 17.5 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.49 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.8.
예시 68
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메틸술포닐)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-메틸술포닐벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.28 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.55-7.75 (dd, J = 8.3, 50 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd, J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.26 (dt, J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.63-4.68 (dt, J = 4.9, 17.6 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 3H); LC/MS [M + H] = 574.9.
예시 69
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(디메틸카르바모일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)-N,N-디메틸벤자미드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.20-7.41 (m, 4H), 6.41-6.47 (dd, J = 4.4, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt, J = 4.3, 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.19 (q, J = 5 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); LC/MS [M + H] = 568.
예시 70
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(티오펜-3-일메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)티오펜으로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.40-6.46 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt, J = 3.9, 9, 52 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.15-4.19 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 503.
예시 71
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-아미노벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 tert-부틸 (3-(브로모메틸)페닐)카르바메이트로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.09-7.25 (bs, 4H), 6.39-6.44 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.06-5.24 (m, 1H), 4.18-4.28 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 512.
예시 72
2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계 1:
25 oC의 DMF (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (130 mg, 0.173 mmol) 용액에 Cs2CO3 (113 mg, 0.346 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 이어서 벤질 브로마이드 (41 uL, 0.346 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 3.5 h 동안 교반한 후 H2O로 희석시키고 (15 mL) EtOAc로 추출했다. 혼합된 유기물 층을 H2O, 염수로 더 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0-20% EtOAc in hexanes) 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트을 거품으로 수득했다.
디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 예시 2에서 설명된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.23 (bs, 1H), 7.23-7.42 (m, 10H), 6.36-6.45 (dd, J = 2.6, 22.6 Hz, 1H), 4.96-5.14 (dd, J = 2.4, 50 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 587.
예시 73
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-히드록시부틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 (4-브로모부톡시)(tert-부틸)디메틸실레인으로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.50-8.54 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd, J = 4.6, 12.7 Hz, 1H), 5.17-5.36 (dt, J = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.18-4.28 (dt, J = 4.2, 17.3 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.35-1.72 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 479.
예시 74
1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)에탄-1,1,2-트리카르복실릭 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 에틸 2-브로모아세테이트로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.78 (bs, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 4.6, 11.8 Hz, 1H), 5.12-5.32 (dt, J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.13-4.18 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.23 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 464.
예시 75
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(벤질아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계1:
t-BuOH와 H2O (8 mL, 1:1/v:v)의 혼합물 중 N6,N6-bis-Boc-5'-O-tert-부틸디페닐실릴-3'-O-Boc-2-클로로-아데노신 (1.00 g, 1.19 mol)의 현탁액을 13 h 동안 환류시킨 후 상온까지 떨어지게 하고 농축시켰다. 비정제 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-20% EtOAc in hexanes) tert-부틸 (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로-퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 수득했다.
단계2:
상온의 MeCN (4 mL) 중 tert-부틸 (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (500 mg, 0.67 mmol) 용액에 DBU (201 uL, 1.35 mmol)를 첨가하고 이어서 BnBr를 첨가했다 (119 uL, 0.996 mmol). 반응 혼합물을 3 h 동안 교반시킨 후 EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL)로 희석시켰다. 유기물 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 비정제 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0-15% EtOAc in hexanes) tert-부틸 벤질 (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 수득했다.
단계 3:
tert-부틸 벤질 (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-부톡시카르보닐)-옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (545 mg, 0.655 mmol)을 0 oC의 THF (1 mL)에 용해시키고 이어서 TBAF의 용액을 (1 mL, 0.982 mmol, 1 M in THF) 적가했다. 반응 혼합물을 0 oC에서 상온까지 2.5 h 동안 교반한 후 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0-20% EtOAc in hexanes) tert-부틸 벤질 (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)테트라하이드로-퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 수득했다.
단계 4:
톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 벤질 (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tert-부톡시카르보닐)-옥시)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (300 mg, 0.505 mmol) 용액에 디에틸 2-디아조말로네이트 (122 mg, 0.657 mmol)와 Rh2(OAc)4 (22 mg, 0.051 mmol)를 아르곤 대기 조건에서 첨가했다. 결과 혼합물을 80 oC에서 2.5 h 동안 교반한 후 상온까지 내려가게 두었다. 유기 휘발성 물질을 감압 조건에서 제거했다. 결과 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0-25% EtOAc in hexanes) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 수득했다.
단계 5:
0 oC의 CH2Cl2 (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (200 mg, 0.27 mmol) 용액에 TFA를 첨가했다 (3 mL). 결과 혼합물을 상온까지 덥히고 2 h 동안 교반한 후 감압 조건에서 농축시켜 정제되지 않은 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 TFA 염으로 수득하고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 6:
상온의 THF (3 mL)와 H2O (1 mL) 중 정제되지 않은 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 TFA 염 (0.27 mmol)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트를 첨가했다 (50 mg). 결과 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후 0 oC까지 냉각시키고 1N aq. HCl 용액으로 pH ~6까지 산성화시키고 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제 잔여물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(벤질아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 6.40-6.47 (dd, J = 4.5, 13.8 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt, J = 3.9, 52 Hz, 1H), 4.77 (bs, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.13-4.16 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 497.
예시 76
((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)포스포닉 산;
및
((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)포스포닉 산의 합성
단계 1:
상온의 THF (4 mL) 중 메틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)-옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트의 부분이성질체 혼합물 (1:1 비율) (0.352 mmol) 용액에 1N aq. LiOH (0.7 mL) 용액을 첨가했다. 결과 혼합물을 75 분 동안 교반한 후 0 oC까지 냉각시키고 1N aq. HCl 용액으로 pH ~6으로 산성화시키고 감압 조건에서 농축시켜 정제되지 않은 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디메톡시포스포릴)아세틱 산의 부분이성질체 혼합물 (280 mg)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용했다.
단계 2:
진한 DCM (10 mL) 중 상기 정제되지 않은 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디메톡시포스포릴)아세틱 산의 부분이성질체 혼합물 (140 mg, 0.182 mmol) 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.73 mmol)와 HATU (140 mg, 0.364 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물에 DIEA (0.22 mL, 1.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 메틸아민 (25 mg), HATU (140 mg)의 추가량 및 DIEA (0.22 mL)를 첨가하고 혼합물을 20 시간 동안 교반한 후 물로 ??칭했다 (25 mL). 유기물 층을 분리하고 수용성 층을 DCM으로 추출했다 (3 x 25 mL). 혼합된 유기물 층을 건조시키고 비정제 산물을 조제용 TLC로 정제하여 (60% ethyl 아세테이트/hexane) 메틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디에톡시포스포릴)아세트아미드 (66 mg)를 부분이성질체의 혼합물로 수득했다 (1:1 비율).
단계 3:
메틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(디에톡시포스포릴)아세트아미드의 부분이성질체 혼합물을 예시 8a와 8b의 과정에 따라 ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)포스포닉 산과 ((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)포스포닉 산의 부분이성질체 혼합물로 고체로 수득했다 (1:1 비율).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) for a mixture of diastereomers (1:1 비율): δ 8.63-8.91 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, diastereomeric), 5.11-5.40 (m, 1H), 4.18-4.70 (m, 3H), 4.01 (broad s, 2H), 2.78 (broad d, 3H); LC/MS [M + H] = 456.
예시 77
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산을 예시 1 및 2에서 설명된 과정에 따라 제조했다. 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.79-7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.02-6.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.80-4.04 (ddd, J = 3, 10, 59 Hz, 2H), 3.52 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 538.
예시 78
1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)에탄-1,1,2-트리카르복실릭 산의 합성
1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)에탄-1,1,2-트리카르복실릭 산을 예시 2에 설명된 과정에 따라 제조했다. 흰 색 고체로 단리했다.
1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.49 (bs, 1H), 5.95-5.96 (d, J = 1 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 2.92-2.94 (m, 2H); LC/MS [M - H] = 462.
예시 79
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세틱 산
및
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세틱 산의 합성
단계 1:
아르곤 대기 하의 0 oC의 DMF (70 mL) 중 2-클로로-2',3'-O-이소프로필리덴아데노신 (7.66 g, 22.4 mmol) 용액에 이미다졸을 첨가하고 (3.8 g, 56 mmol) 이어서 TBDMSCl를 (4.033 g, 26.89 mmol), 30 분에 걸쳐 4 회 동량으로 나누어 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 oC에서 가열하고 그후 상온까지 올라가게 두고 18 시간 동안 교반했다. 회전 농축기로 용매를 제거하고 잔여물을 H2O로 ??칭하고 (150 mL) EtOAc로 추출했다 (3 x 150 mL). 혼합된 유기물 층을 H2O (100 mL), 염수로 더 세척하고 (100 mL), Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민을 (10.78 g) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 2:
진한 DMF (150 mL) 중 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민 (10.2 g, 22.37 mmol) 용액에 Et3N (6.8 mL, 48.42 mmol)과 4-DMAP (273 mg, 2.24 mmol)를 첨가했다. 아르곤 대기 하의 혼합물을 0 oC까지 냉각시키고 이어서 진한 DMF (5 mL) 중 Boc2O (10.36 g, 47.45 mmol) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 oC에서 교반하고 그후 대기 환경에서 18 시간 동안 교반했다. 그후 회전 농축기로 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (22-40% EtOAc in hexanes) N6,N6-bis-Boc-5'-O-tert-부틸디메틸실릴-2'-3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신 (10.36 g)을 고체로 수득했다.
단계 3:
N6,N6-bis-Boc-5'-O-tert-부틸디메틸실릴-2'-3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신 (9.66 g, 14.72 mmol)을 진한 THF (80 mL)에 용해시키고 상기 혼합물에 TBAF의 용액을 (22.1 mL, 22.1 mmol, 1 M in THF) 적가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (33-70% EtOAc in hexanes) N6,N6-bis-Boc-2'-3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신 (7.18 g)을 고체로 수득했다.
단계 4:
톨루엔 (15 mL) 중 N6,N6-bis-Boc-2'-3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신 (2.5 g, 4.61 mmol) 용액에 에틸 시아노디아조아세테이트 (770 mg, 5.35 mmol)를 첨가하고 플라스크를 진공시키고 다시 아르곤으로 채웠다. Rh2(OAc)4 (41 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 플라스크를 다시 진공시키고 다시 아르곤으로 채웠다. 결과 혼합물을 90 oC에서 1.5 시간 동안 교반하고 그후 하룻밤 동안 대기 온도에서 교반했다. 에틸 시아노아세테이트와 (200 mg, 1.44 mmol) Rh2(OAc)4 (41 mg, 0.09 mmol)의 추가량을 추가하고 혼합물을 90 oC에서 추가적인 4 시간 동안 가열한 후 상온으로 내려가게 두었다. 정제되지 않은 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-70% EtOAc in hexanes) 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노아세테이트를 (1.22 g) 부분이성질체의 혼합물로 수득했다 (1:1 비율).
단계 5:
진한 톨루엔 (2 mL) 중 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노아세테이트의 부분이성질체 혼합물 (211 mg, 0.323 mmol)의 용액에 아지도트리메틸실레인 (90 uL, 0.65 mmol)과 bis(트리부틸틴) 옥사이드를 첨가했다 (58 mg, 0.097 mmol). 결과 혼합물을 90 oC에서 4 시간 동안 교반했다. 추가 아지도트리메틸실레인 (90 uL, 0.65 mmol)과 bis(트리부틸틴) 옥사이드를 첨가하고 (20 mg, 0.033 mmol) 혼합물을 90 oC에서 24 시간 동안 교반했다. 결과 물질을 감압 조건에서 농축시키고 잔여물을 조제용 실리카 겔 TLC로 정제하여 (1% MeOH in EtOAc) 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세테이트를 (80 mg) 부분이성질체의 혼합물로 고체로 수득했다 (1:1 비율).
단계 6:
상온의 THF (1 mL) 중 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세테이트의 부분이성질체 혼합물 (80 mg, 0.115 mmol) 용액에 1N aq. NaOH (0.29 mL, 0.29 mmol)의 용액을 첨가했다. 결과 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 1N aq. HCl 용액으로 pH ~6로 산성화시키고 감압 조건에서 농축시켜 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세틱 산을 부분이성질체 혼합물 (1:1 비율)로 수득했다. 상기 비정제 산물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 7:
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세틱 산의 이성질체 혼합물 (0.115 mmol) 용액에 TFA (0.5 mL)와 H2O (2 drops)를 첨가했다. 결과 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 그후 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제 잔여물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세틱 산과 (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세틱 산의 부분이성질체 혼합물을 (25 mg) 고체로 수득했다 (1:1 비율).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) for a mixture of diastereomers (1:1 비율) for Example 78 δ 9.27 (d, 1H, diastereomeric), 6.07-6.13 (m, 1H), 5.66-5.69 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.36-4.55 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 428.
예시 80
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산;
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산;
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산
및
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산의 합성
단계 1:
25 oC의 DMF (7.5 mL) 중 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노아세테이트의 부분이성질체 혼합물 (1.09 g, 1.67 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (816 mg, 2.504 mmol)와 BnBr (0.22 mL, 1.837 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 희석된 염수 용액을 (25 mL) 첨가하고 물질을 EtOAc로 추출했다 (3 x 25 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 더 세척하고 (25 mL), Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 결과 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-60% EtOAc in hexanes) (S)-에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노-3-페닐프로파노에이트와 (R)-에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노-3-페닐프로파노에이트를 부분이성질체의 혼합물로 수득했다 (ca.1:1 비율).
단계 2:
진한 톨루엔 (2 mL) 중 상기 (S)-에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노-3-페닐프로파노에이트와 (R)-에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-bis-Boc-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-2-시아노-3-페닐프로파노에이트의 부분이성질체 혼합물 (817 mg, 1.099 mmol)에 아지도트리메틸실레인 (0.29 mL, 2.2 mmol)과 bis(트리부틸틴) 옥사이드를 첨가했다 (197 mg, 0.33 mmol). 결과 혼합물을 80 oC에서 1 시간 동안 교반했다. 아지도트리메틸실레인 (0.29 mL, 2.2 mmol) 및 bis(트리부틸틴) 옥사이드 (50 mg, 0.08 mmol)의 추가량을 첨가하고 혼합물을 80 oC에서 4.5 시간 동안 교반했다. 추가 아지도트리메틸실레인 (0.29 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 더 가열했다. 추가 아지도트리메틸실레인 (3 x 0.29 mL, 3 x 2.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70-80 oC에서 44 시간에 걸쳐 교반했다. 물질을 대기 온도까지 냉각시키고 비정제 산물을 조제용 실리카 겔 TLC로 정제하여 (1% MeOH in EtOAc) 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노에이트를 (754 mg, 고체) 부분질체의 혼합물로 수득했다 (ca.1:1 비율).
단계 3:
CH2Cl2 (4 mL) 중 에틸 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노에이트의 부분이성질체 혼합물 (605 mg, 0.77 mmol) 용액에 TFA (4 mL)와 H2O (4 방울)를 첨가했다. 결과 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 그후 감압 조건에서 농축시켰다. 잔여물에 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고 그후 용매를 농축시켜 (5 회 주기 반복함) 에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노에이트를 부분이성질체의 혼합물로 수득했다 (ca.1:1 비율).
단계 4:
상온의 MeOH (5 mL) 중 상기 에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노에이트의 이성질체 혼합물 (420 mg, 0.77 mmol) 용액에 2N aq. NaOH (1.9 mL, 3.9 mmol) 용액을 첨가했다. 결과 혼합물을 62 0C까지 가열시키고 16 시간 동안 교반했다. 추가 2N aq. NaOH (1.0 mL, 2.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 70 0C까지 가열하고 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 대기 온도까지 냉각시키고 1N aq. HCl 용액으로 pH ~6까지 산성화시키고 감압 조건에서 농축시켰다. 비정제 잔여물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 두 부분을 수득했다. 먼저 용리된 부분은 (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산 (예시 80-a)과 (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산 (Example 80-b)의 부분이성질체 혼합물을 고체로 포함했다 (ca.1:1 비율). 두번째로 용리된 부분은 (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산 (예시 80-d)과 (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산 (예시 80-c)의 부분이성질체 혼합물을 고체로 포함했다 (ca.1:1 비율).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) for a mixture of diastereomers (ca.1:1 비율) for Examples 80-a and 80-b δ 8.37 (d, 1H, diastereomeric), 7.00-7.38(m, 5H), 5.92-6.04 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.60-3.81 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 518.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) for a mixture of diastereomers (ca.1:1 비율) for Examples 80-c and 80-d δ 8.44 (d, 1H, diastereomeric), 7.02-7.25(m, 5H), 5.97-6.05 (m, 1H), 4.71-4.83 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.12 (d, 3H, diastereomeric), 3.57-3.96 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 514.
예시 82
2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계 1:
DMF (30 mL) 중 2,6-디클로로-9-(2-C-메틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보퓨라노실)퓨린 (3.0 g, 5.65 mmol, 1 eq)에 K2CO3 (0.82 g, 5.93 mmol, 1.05 eq)를 첨가했다. 혼합물에 35°C의 DMF (40 mL) 중 시클로펜탄티올 (582.55 mg, 5.70 mmol, 610 uL, 1.01 eq)을 30 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 35°C에서 16hr 동안 교반했다.　LCMS로 시작 물질이 완전히 반응했음을 확인했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 (100 mL) 포화 수용성 NH4Cl (50 mL), H2O (50 mL) 및 염수로 세척했다 (50 mL). 유기물 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축했다. 　비정제 혼합물을 콤비-플래쉬 실리카 겔 (combi-flash on silica gel)로 정제하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:2) ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트를 (2.48 g, 73.5% 수율) 밝은 노란 색 검으로 수득했다.
단계 2:
포화　MeOH 중 NH3 용액 (65.06 mg, 3.82 mmol, 25 mL, 1 eq) 중 ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트 (2.28 g, 3.82 mmol, 1 eq)　혼합물을 0°C에서 2 h 동안 교반하고, 그후 25°C에서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 결과물인 검을 에틸 아세테이트에 용해시켰다 (30 mL). 용액을 포화 수용성 NH4Cl로 세척했다 (30 mL). 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 10 mL). 유기물 혼합층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 밝은 노란 색 검을 수득했다.　 비정제된 검을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-올을 (1.8 g, 88.7% 수율)　밝은 노란색 검으로 수득했다.
단계 3:
DMF (13.4 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-올 (1.34 g, 3.45 mmol, 1 eq) 및 이미다졸 (563.04 mg, 8.27 mmol, 2.4 eq) 용액에 0°C의 DMF (6.7 mL) 중 TBDPSCl (1.14 g, 4.14 mmol, 1.06 mL, 1.2 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20-25°C에서 16h 동안 교반했다. TBDPSCl의 추가량을 반응 혼합물에 첨가하고 (88 uL,　0.1 eq) 20-25°C에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O로 ??칭했다 (70 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 70 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (100 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (eluted with petroleum ether/EtOAc with gradient 1:0-4:1) (2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-올을 흰 색 고체로 수득했다.
단계 4:
DMF (12 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-올 (1.28 g, 2.04 mmol, 1 eq)과 4-DMAP (37.40 mg, 306.10 umol, 0.15 eq)의 용액에 Boc2O (668.06 mg, 3.06 mmol, 1.5 eq)와 TEA (568.08 uL, 4.08 mmol, 2.0 eq)를 0°C에서 적가했다. 반응 혼합물을 20-25°C에서 1h 동안 교반했다. 혼합물을 H2O로 세척했다 (50mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 30 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (100 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (eluted with petroleum ether/EtOAc with gradient 1:0-4:1) tert-부틸 ((2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일) 카르보네이트를 (1.4 g, 94% 수율) 흰 색 거품으로 수득했다.
단계 5:
THF (14 mL) 중 tert-부틸 ((2R,3R,4S,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시) 메틸)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일) 카르보네이트 (1.4 g, 1.92 mmol, 1 eq) 용액에 0°C의 THF 중 TBAF를 (1 M, 2.89 mL, 1.5 eq) 적가했다. 반응 혼합물을 0°C에서 1.5 h동안 교반한 후, aq. NH4Cl　(30 mL)로 ??칭했다. 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 30 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (eluted with petroleum ether/EtOAc with gradient 1:0-4:1) tert-부틸 ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일) 카르보네이트를 흰 색 거품으로 수득했다.
단계 6-9:
2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 예시 2에서 설명된 과정에 따라 tert-부틸 ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(시클로펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일) 카르보네이트로부터 수득했다. 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 6.48-6.55 (dd, J = 3.63 Hz, J = 3.60 Hz, 1H), 5.10-5.30 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.97-4,02 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 6H); LC/MS [M + H] = 581.1.
예시 83
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 5-(브로모메틸)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02-7.04 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 6.90-6.93 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd, J = 4.44 Hz, J = 4.29 Hz, 1H), 5.11-5.32 (dt = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.36-3.49 (q, J = 13.44 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 576.
예시 84
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르바모일벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)벤자미드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67-7.70 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.39-7.41 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.39-6.45(dd, J = 4.56, 14.31 Hz, 1H), 5.06-5.26 (t, J = 3.90, 53 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt, J = 4.10, 17 Hz, J = 4.11 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.47 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 539.
예시 85
2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
디클로로에탄 (20 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-3-올 (2 g, 2.91 mmol, 1 eq) 용액에 디(이미다졸-1-일)메탄티온을 첨가했다 (776.77 mg, 4.36 mmol, 1.5 eq). 결과 혼합물을 70°C까지 가열하고 5 시간 동안 교반한 후 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 플래시 칼럼으로 정제하여 (SiO2, eluted with 40% EtOAc in petroleum ether) O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-3-일) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트 (1.53 g, 66% 수율)를 흰 색 고체로 수득했다.
단계 2:
톨루엔 (15 mL) 중 O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-3-일) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트 (1.63 g, 2.04 mmol, 1 eq.) 용액에 질소 대기 조건에서 AIBN (67.05 mg, 408.30 umol, 0.2 eq.)을 첨가했다. 반응을 110°C에서 가열하고 (n-Bu)3SnH (891.31 mg, 3.06 mmol, 810.28 uL, 1.5 eq.)를 반응에 조심스럽게 적가했다. 반응을 110°C에서 1 시간 동안 교반한 후 포화 KF aq. (3 mL)로 ??칭하고 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 반응을 플래시 칼럼으로 정제하여 (SiO2, eluted with 30% EtOAc in petroleum ether) 9-((2R,3R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민을 (969 mg, 71% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 3:
DMF (10 mL) 중 9-((2R,3R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민 (969 mg, 1.44 mmol, 1 eq.) 용액에 TEA (583.40 mg, 5.77 mmol, 802.48 uL, 4 eq.), DMAP (35.22 mg, 288.27 umol, 0.2 eq.) 및 Boc2O (1.26 g, 5.77 mmol, 1.32 mL, 4 eq.)를 첨가했다. 결과 혼합물을 25°C에서 0.5 동안 교반한 후 H2O로 희석시키고 (50 mL), EtOAc로 추출했다 (20 mL x 4). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (30 mL x 2), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, eluted with 20% EtOAc in petroleum ether) bis-N-Boc로 보호된 생성물을 (1.05 g, 83% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 4:
전 단계의 bis-N-Boc로 보호된 생성물 (1.7 g, 1.95 mmol, 1 eq.)을 DCM (20 mL)에 용해시킨 용액에 0°C의 DCM (20 mL) 중 TFA (216.39 uL, 2.92 mmol, 1.5 eq.) 용액을 적가했다. 결과 혼합물을 25°C에서 1 시간 동안 교반했다. 추가 100 mg의 TFA를 반응에 첨가하고 6 시간 동안 25°C에서 더 교반했다. 반응을 TEA (2 mL)로 ??칭하고 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, eluted with 20% EtOAc in petroleum ether) 목적한 알코올을 (662 mg, 51% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 5:
전 단계의 알코올 (680 mg, 1.13 mmol, 1 eq.)과 Rh2(OAc)4 (25.04 mg, 113.30 umol, 0.05 eq.)를 톨루엔 (8 mL)에 용해시킨 용액에 톨루엔 (3 mL) 중 디에틸 2-디아조말로네이트 (274.20 mg, 1.47 mmol, 1.3 eq.) 용액을 N2 대기 하에서 95°C에서 적가했다. 결과 혼합물을 95°C에서 5 시간 동안 교반한 후 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, eluted with 20% EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 (490 mg, 54% 수율) 밝은 노란색 검으로 수득했다.
단계 6:
DMF (3 mL) 중 디에틸 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (300 mg, 395.61 umol, 1 eq.) 용액에 25 °C에서 K2CO3 (109.35 mg, 791.21 umol, 2 eq.)를 첨가했다. 30min 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (181.24 mg, 791.21 umol, 2 eq.)를 반응 혼합물에 첨가했다. 결과 혼합물을 25 °C에서 4 시간 동안 교반하여 흰 색 현탁액을 수득했다. LCMS으로 반응이 완료된 것을 확인했다. 반응을 H2O로 희석시키고 (20 mL), EtOAc로 추출했다 (10 mL x 3). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (15 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 플래시 칼럼으로 정제하여 (SiO2, eluted with 20% EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트 (199.3 mg, 55% 수율, 99%)를 무색의 검으로 수득했다.
단계 7:
상온의 DCM (2 mL) 중 디에틸 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트 (168 mg) 용액에 TFA의 용액을 첨가했다 (2.5 mL). 결과 혼합물을 4 h 동안 교반한 후 H2O (1 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 4 h 동안 더 교반했다. 반응을 농축시키고 DCM과 불변끓음시켜 (3 x 10 mL) 정제되지 않은 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.76-7.79 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.32-7.34 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.09-4.12 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 3.76-3.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 522.
예시 86
2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(벤질옥시)벤질)말로닉 산의 합성
예시 85에서 설명된 바와 같이 진행하되 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 1-(브로모메틸)-4-(페닐메톡시)벤젠으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.12-7.14 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.09-4.13 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.74-3.78 (d, J = 11.23 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 584.
예시 87
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)벤자미드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.69-7.72 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.35-7.37 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.21-6.26 (d, J = 16.42 Hz, 1H), 4.44-4.56 (dd, J = 9.34, 24.5 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 3.94-3.97 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 3.46-3.60 (q, J = 13.99 Hz, 2H), 1.08-1.15 (d, J = 22.18 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 554.
예시 88
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2H-테트라졸-5-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노익 산의 합성
예시 80에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)티오펜으로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 수득하고 단리했다 (ca.3:2 비율).
부분이성질체 혼합물 (ca.3:2 비율)의 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
적은 이성질체: δ 8.42 (bs, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08 (bs,1H), 6.81 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.25 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 524.
많은 이성질체: δ 8.39 (bs, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.08 (bs,1H), 6.78 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.31 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 524.
예시 89
2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-에톡시-3-옥소프로파노익 산의 합성
상기 예시 82에서 설명된 바와 같이 진행하되 시클로펜탄티올을 펜탈-1-티올로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.48-8.53 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 6.49-6.55 (m, 1H), 5.10-5.32 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.20-1.54 (m, 7H), 0.93-0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 611.
예시 90
2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 상온에서 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(2-클로로-6-(펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트에 THF 중 aq. LiOH를 처리하여 진행했고 2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-6-(펜틸티오)-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 수득했으며, 표제 화합물은 흰 색 고체로 단리되었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 6.48-6.54 (dd, J = 4.20, 4.35 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt, J = 3.86, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt, J = 4.68, 17.94 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 583.
예시 91
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2H-테트라졸-5-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로파노익 산의 합성
예시 80에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 수득하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
부분이성질체의 혼합물 (ca.1:1 비율)의 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
이성질체 1: δ 8.39 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.03-5.94 (m, 1H), 4.80 (t, J = 4.75 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 4H);
이성질체 2: δ 8.36 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m,2 H), 6.03-5.94 (m, 1H), 4.71 (t, J = 4.61 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 586.
예시 92
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-(피리딘-3-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산의 합성
상기 예시 80에서 설명된 바와 같이 진행하되, 벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) for a mixture of diastereomers (ca.1:1 비율): δ 8.62-8.69 (m, 2 H), 8.31-8.09 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 4.45-4.12 (m, 2H), 3.88-3.50 (m, 5H); LC/MS [M + H] = 519.
예시 93
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.28-7.37(m, 4H) 6.42-6.48 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.09-5.26 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.64-4.70 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.18 (bs, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.41 (bs, 2H); LC/MS [M + H] = 614.1.
예시 94
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-클로로-2,6-디-플루오로벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.18 (d, J =11.6 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.33-6.39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.04-5.23 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.55-4.65 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.93 (bs, 1H), 3.43-3.59 (q, J = 15 Hz, 2H); LC/MS [M + H] = 566.1.
예시 95
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2-플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 2-플루오로벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.37-6.44 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.04-5.24 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.67 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H); LC/MS [M + H] = 514.1.
예시 96
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3,4-디클로로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 3,4-디-클로로벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 6.42-6.48 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt, J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt, J = 5, 17 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.50 (s, 2H): LC/MS [M + H] = 564.1.
예시 97
1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)말로네이트의 합성
단계 1:
아르곤 가스 대기 조건에서, 모노-벤질 말로네이트 (1.78 g, 9.17 mmol)를 무수 DMF에 용해시키고 (11 mL) 0°C 배스에 냉각시켰다. 포타슘 카르보네이트 (317 mg, 2.29 mmol, 0.25 eq.)를 첨가하고 5 분 동안 교반한 후 4-(2-클로로에틸) 몰폴린을 첨가했다 (3.58 g, 19.3 mmol, 2.1 eq.). 결과 혼합물을 상온에서 10 시간 동안 교반했다. 반응을 EtOAc로 희석시키고 (50 mL) 물 (2 x 40 mL)과 염수로 세척했다 (60 mL). 유기물 층을 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2-몰폴리노에틸) 말로네이트를 수득했다 (1.57 g, 55% 수율).
단계2:
아르곤 가스 대기 조건에서, 벤질 (2-몰폴리노에틸) 말로네이트의 용액을 (1.57 g, 5.11 mmol) 아세토니트릴과 (16 mL) 트리에틸아민 (1.42 mL, 10.22 mmol, 2.0 eq.)에 용해시키고 -10°C 배스에서 15 분 동안 냉각시켰다. 아세토니트릴 (16 mL) 중 4-아세트아미드벤제술포닐 아지드 (1.84 g, 7.67 mmol, 1.5 eq.) 용액을 4 mL/min의 속도로 첨가했다. 반응을 TLC로 모니터하였고 4 시간 만에 종결됐다. 반응을 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-디아조말로네이트를 수득했다 (844 mg, 50% 수율).
단계 3:
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일 tert-부틸 카르보네이트 (1.27 g, 2.11 mmol)와 1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-디아조말로네이트를 (844 mg, 2.53 mmol, 1.2 eq.) 25 mL 둥근-바닥 플라스크에 채우고 톨루엔과 2 회 불변끓음시켰다. 결과물인 오일을 아르곤 가스 조건에서 톨루엔 (13 mL)에 용해시켰다. 로듐(II) 아세테이트 이량체 (140 mg, 0.32 mmol, 0.15 eq.)를 용액에 첨가하고 결과 혼합물을 반응이 완료되는 동안 75°C에서 3 h 동안 가열시켰다. 반응을 오일로 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 수득했다 (441 mg, 19% 수율).
단계 4:
1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (441 mg, 0.485 mmol)를 DMF에 용해시키고 (6.6 mL) 습한 얼음 배스에서 냉각시켰다. 상기 용액에 오븐 건조시킨 세슘 카르보네이트를 첨가하고 (316 mg, 0.970 mmol, 2.0 eq.) 결과 현탁액을 30 분 동안 교반했다. 상기 슬러리에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (157 μL, 0.970 mmol, 2.0 eq.)을 적가했다. 반응을 대기 온도까지 오르게 두고 14 시간 동안 방치했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고 (50 mL) 물 (40 mL), 염수로 2 회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔로 칼럼 크로마토그래피 정제하여 1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)말로네이트를 수득했다 (480 mg, 91% 수율).
단계 5:
1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)말로네이트를 (480 mg, 0.440 mmol) DCM (6.0 mL)에 용해시키고 이어서 TFA를 적가했다 (500 μL). 반응을 16 시간 동안 교반하고 LC/MS로 모니터했다. 완료된 후 반응 용액을 농축시켜 건조시켰다. 비정제 산물을 역상 HPLC로 정제하여 목적한 1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)말로네이트를 수득했다.
LC/MS [M + H] = 783.3.
예시 98
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-(2-몰폴리노에톡시)-3-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)프로파노익 산의 합성
단계 1:
1-벤질 3-(2-몰폴리노에틸) 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질) 말로네이트 (248 mg, 0.32 mmol)를 상온에서 아르곤 기체 보호층 조건에서 EtOAc (2.5 mL)에 용해시켰다. Pd/C 10% (25 mg)를 둥근-바닥 플라스크에 넣고 아르곤 가스로 3 회 퍼지했다. 수소로 채운 풍선을 둥근 바닥에 연결하고 2 회 퍼지했다. 반응이 완료되는 것을 LC/MS로 모니터했다. 반응 플라스크를 완료 후 아르곤 가스로 퍼지했다. 반응 슬러리를 셀라이트 베드를 통하여 여과하고 EtOAc로 2 회 헹구었다 (5.0 mL). 여과물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 목적한 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-(2-몰폴리노에톡시)-3-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)프로파노익 산을 수득했다.
LC/MS [M + H] = 693.2.
예시 99
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2,3,4-트리플루오로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 2,3,4-트리-플루오로벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.30 (bs, 1H), 7.15 (q, J = 6.63 Hz, 1H), 6.80 (q, J = 8.61 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.41, 12.97 Hz, 1H), 5.18 (td, J = 3.88, 52.34 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 4.11, 17.65 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 550.
예시 100
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
DMF (300 mL) 중 1,2-O-(1-메틸에틸리덴-α-D-자일로푸라노스 (40 g, 210.31 mmol, 1 eq.) 용액에 이미다졸 (35.80 g, 525.78 mmol, 2.5 eq.)과 TBDPSCl를 0°C에서 N2 대기 하에서 첨가했다 (69.37 g, 252.37 mmol, 64.83 mL, 1.2 eq.). 혼합물을 25°C에서 5 h 동안 교반한 후 H2O로 ??칭했다 (1000 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 250 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (500 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 (80 g, 88.7% 수율) 무색의 시럽으로 수득했다.
단계 2:
DCM (1000 mL) 중 (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (80 g, 186.66 mmol, 1 eq.) 용액에 0°C에서 DMP (118.75 g, 279.99 mmol, 86.68 mL, 1.5 eq.). 혼합물을 25°C에서 16 h 동안 교반하여 흰 색 현탁액을 수득했다. 혼합물을 포화 aq. Na2S2O3로 ??칭했다 (500 mL). 수용성 상을 DCM으로 추출했다 (2 x 500 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (500 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 17% of EtOAc in petroleum ether) (3aR,5R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸디하이드로퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온 (74.1 g, 93% 수율)을 무색의 검으로 수득했다.
단계 3:
THF (400 mL) 중 (3aR,5R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸디하이드로퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온 (40.8 g, 95.65 mmol, 1 eq) 용액에 MeMgBr (3 M, 47.82 mL, 1.5 eq.)을 25°C에서 N2 대기 하에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 1 h 동안 교반하여 갈색 현탁액을 수득한 후 포화 aq. NH4Cl (500 mL)로 ??칭했다. 수용성 상을 EA로 추출했다 (3 x 400 mL). 유기물 층을 염수로 세척하고 (500 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 10% of EtOAc in petroleum ether) (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 (41.77 g, 98.7% 수율) 무색 검으로 수득했다.
단계 4:
DCM (150 mL)과 물 (15 mL, 832.63 mmol, 24.57 eq.) 중 (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (15 g, 33.89 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA (150 mL, 2.03 mol, 59.78 eq.)를 0°C에서 적가했다. 혼합물을 20°C에서 1 h 동안 교반한 후 포화된 aq. NaHCO3로 pH7이 되도록 ??칭했다. 수용성 층을 DCM으로 추출했다 (2 x 230 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (130 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 40% of EtOAc in petroleum ether) (3R,4S,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸테트라하이드로퓨란-2,3,4-트리올을 노란색 검으로 수득했다.
단계 5:
피리딘 (80 mL) 중 (3R,4S,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸테트라하이드로퓨란-2,3,4-트리올 (8.23 g, 20.44 mmol, 1 eq.) 용액에 4-DMAP (7.49 g, 61.33 mmol, 3 eq.)와 Ac2O (19.15 mL, 204.44 mmol, 10 eq.)를 20°C에서 첨가했다. 혼합물을 20°C에서 16 h 동안 교반한 후 H2O로 ??칭했다 (530 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (3 x 230 mL). 혼합된 유기물 상을 염수로 세척하고 (240 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 50% of EtOAc in petroleum ether) (3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸테트라하이드로퓨란-2,3,4-트리일 트리아세테이트를 (10.27 g, 95% 수율) 노란색 검으로 수득했다.
단계 6:
MeCN (110 mL) 중 (3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸테트라하이드로퓨란-2,3,4-트리일 트리아세테이트 (10.27 g, 19.43 mmol, 1 eq.) 용액에 2-클로로-9H-퓨린-6-아민 (3.62 g, 21.37 mmol, 1.1 eq.), DBU (8.78 mL, 58.28 mmol, 3 eq.) 및 TMSOTf (17.55 mL, 97.13 mmol, 5 eq.)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 0°C에서 0.5 h 동안 교반했다. 그후 혼합물을 65°C에서 1 h 동안 교반한 후 포화 aq. NaHCO3로 ??칭했다 (300 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (2 x 220 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (230 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 100% of EtOAc in petroleum ether) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트를 (5.6 g, 28% 수율) 노란색 고체로 수득했다.
단계 7:
DMF (50 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트 (5.1 g, 7.99 mmol, 1 eq.) 용액에 TEA (5.56 mL, 39.96 mmol, 5 eq.), 4-DMAP (292.89 mg, 2.40 mmol, 0.3 eq.) 및 Boc2O (8.72 g, 39.96 mmol, 5 eq.)를 20°C에서 첨가했다. 혼합물을 20°C에서 1 h 동안 교반하여 노란색 현탁액을 수득하고 H2O로 ??칭했다 (250 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (3 x 230 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (250 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 33% of EtOAc in petroleum ether) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트를 (5.59 g, 75% 수율) 거품으로 수득했다.
단계 8:
　 THF (60 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트 (5.59 g, 6.67 mmol, 1 eq.) 용액에 TBAF (1 M, in THF, 10.00 mL, 1.5 eq.)를 0°C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0°C에서 1 h 동안 교반한 후 H2O로 희석시켰다 (150 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (3 x 130 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (150 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 33% of EtOAc in petroleum ether) (2R,3R,4R,5R)- 5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트를 (3.09 g, 77% 수율) 흰 색 거품으로 수득했다.
단계 9:
20°C의 톨루엔 (5 mL)과 Rh2(OAc)4 (50.09 mg, 113.33 umol, 0.1 eq.) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트 (680 mg, 1.13 mmol, 1 eq.) 용액에 톨루엔 (5 mL) 중 디에틸 2-디아조프로판디오에이트 (316.47 mg, 1.70 mmol, 1.5 eq.) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 95°C에서 3 hr 동안 가열한 후 상온까지 내려가도록 했다. 반응을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 25% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 (585 mg, 59% 수율) 흰 색 거품으로 수득했다.
단계 10:
DMF (5 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (535 mg, 705.65 umol, 1 eq.) 용액에 K2CO3 (195.06 mg, 1.41 mmol, 2 eq.)를 첨가하고 20°C에서 30 min 동안 교반한 후 브로모메틸벤젠 (167.62 uL, 1.41 mmol, 2 eq.)을 혼합물에 첨가하고 20°C에서 15.5 h 동안 교반했다. 반응을 H2O로 ??칭했다 (10 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (2 x 10 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 25% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 무색의 검으로 수득했다.
단계 11:
DCM (10 mL) 중 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1.05 g, 1.24 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA (1.5 mL)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 16 h 동안 교반한 후 포화 aq. NaHCO3로 pH7에 도달할 때까지 ??칭했다. 수용성 상을 DCM로 추출했다 (2 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켜 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 거품으로 수득하고 이를 다음 단계 추가적인 정제 없이 직접 사용했다.
단계 12:
MeOH (10 mL) 중 포화 NH3 중 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (736 mg, 1.14 mmol, 1 eq.)의 혼합물을 10°C에서 16 h 동안 교반한 후 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 100% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (448 mg, 67% 수율)를 흰 색 고체로 수득했다.
단계 13:
EtOH (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (150 mg, 265.96 umol, 1 eq.) 용액에 H2O (0.5 mL) 중 LiOH . H2O (55.80 mg, 1.33 mmol, 5 eq.)를 10°C에서 첨가했다. 혼합물을 50°C에서 4 h 동안 교반한 후 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 H2O에 용해시켰다 (50 ml). 수용성 상을 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 수용성 상을 1 N aq. HCl로 pH 2-3로 맞추었다. 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시키고 그후 동결건조하여 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.38 (s, 1 H), 7.77 (br s, 2 H), 7.19 (br d, J=6.53 Hz, 2 H), 7.03-7.14 (m, 3 H), 5.80 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.22-3.40 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H); LC/MS [M+H] =508.0.
예시 101
2-(((2S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
MeCN (20 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-올 (2.6 g, 4.80 mmol, 1 eq) 혼합물에 0°C의 TCDI (1.28 g, 7.19 mmol, 1.5 eq)를 넣고, 혼합물을 25°C에서 17 시간 동안 교반했다. TCDI 추가량을 (1.28 g, 7.19 mmol, 1.5 eq) 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25°C에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (80 mL) 사이에서 분배하고, 수용성 상을 EtOAc로 추출하고 (3 x 40 mL), 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 (17 - 33% of EtOAc in petroleum ether) O-((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트를 (2.3 g, 59% 수율)　밝은 노란색 검으로 수득했다.
단계 2;
톨루엔 (5 mL) 중 O-((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트 (300 mg, 459.97 umol, 1 eq)　　혼합물에 AIBN (15.11 mg, 91.99 umol, 0.2 eq)을 N2 대기 조건에서 첨가하고, 혼합물을 110°C까지 가열하고　 (n-Bu)3SnH (182.56 uL, 689.96 umol, 1.5 eq)을 상기 혼합물에　 N2 대기 조건에서 적가했다. 혼합물을 110°C에서 교반한 후 혼합물을 포화 KF로 ??칭하고 (20 mL), EtOAc (100 mL)와 물 (10 mL) 사이에서 분배하고, 유기물 층을 염수로 세척하고 (2 x 50 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 40% of EtOAc in petroleum ether) 9-((2R,3S,5S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시) 메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민을 흰 색 가루로 수득했다.
단계 3:
DMF (10 mL) 중 9-((2R,3S,5S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시) 메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민 (1.20 g, 2.28 mmol, 1 eq) in DMF (10 mL) 혼합물에 Boc2O (1.10 g, 5.02 mmol, 2.2 eq), DMAP (83.60 mg, 684.31 umol, 0.3 eq) 및 TEA (793.73 uL, 5.70 mmol, 2.5 eq)를 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 N2 대기 하에서 0.5 시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에서 분배하고, 수용성 상을 EtOAc로 추출하고 (30 mL x 4), 혼합된 추출물을 물 (100 mL x 2), 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제 bis-N-Boc 보호 생성물을 (1.8 g)　노란색 검으로 수득하고 이를 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용했다.
단계 4:
THF (15 mL) 중 비정제 bis-N-Boc 보호 생성물 (1.68 g, 2.31 mmol, 1 eq) 혼합물에 0°C의TBAF (1 M, 3.47 mL, 1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 0.5 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 냉각된 물로 ??칭하고 (50 mL), 그후 EtOAc로 추출하고 (3 x 80 mL), 혼합된 추출물을 냉각된 물 (2 x 80 mL), 염수로 세척하고 (80 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 밝은 노란색 오일로 수득했고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 60% of EtOAc in petroleum ether) 목표한 알코올을　노란색 오일로 수득했다.
단계 5:
톨루엔 (10 mL) 중 전 단계로부터의 알코올 생성물 (850 mg, 1.74 mmol, 1 eq) in toluene (10 mL)　혼합물에 Rh2(OAc)4 (77.00 mg, 174.21 umol, 0.1 eq)와 디에틸 2-디아조말로네이트 (421.62 mg, 2.26 mmol, 1.3 eq)를 첨가했다. 혼합물을 115°C에서 N2 대기 하에서 1 시간 동안 교반한 후 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에서 분배하고, 유기물 상을 물 (20 mL), 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고,　이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 60% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 8 (480 mg, 41% 수율)을　밝은 노란색 오일로 수득했다.
단계 6 - 8:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
LC/MS [M + H] = 480.3.
예시 102
2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-아지도-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
상기 예시 18에서 설명된 바와 같이 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ8.20 (s, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 3H), 5.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.76-4.78 (m, 1H), 4.48 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J=5.5 Hz, 2H); LC/MS [M+H] = 519.4.
예시 103
2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
피리딘 (2 mL) 중 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-아지도-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (100 mg, 173.92 umol, 1 eq)의 무색 용액에 PPh3 (72.99 mg, 278.27 umol, 1.6 eq)를 첨가했다. 무색 용액을 25°C에서 1 hr 동안 교반했다. 무색 용액에 NH4OH를 첨가했다 (0.40 mL, 2.91 mmol, 16.72 eq). 무색 용액을 25°C에서 16 h 동안 교반한 후 농축시켜 비정제된 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트를 (190 mg) 무색의 검으로 수득하고 이를 다음 단계에서 바로 사용했다.
단계 2:
THF (3 mL) 중 비정제된 디에틸 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (190 mg, 173.05 umol, 1 eq)의 무색 용액에 LiOH (1 M, 1.73 mL, 10 eq)를 첨가했다. 무색 용액을 25°C에서 16 h 동안 교반한 후 물로 희석시키고 (2 mL), 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 2 mL). 물 층에 1N aq. HCl를 첨가하여 pH를 6으로 조절했다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 2 mL). 물 층을 동결건조로 건조시켜 흰 색 고체를 수득했다 (190 mg).　 상기 비정제 산물을 10 mL의 THF에 현탁시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ8.32 (br s, 1H), 7.15 (br s, 5H), 5.93 (br s, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H); LC/MS [M+H] = 493.4.
예시 104
2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-아지도-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
상기 예시 18에서 설명된 바와 같이 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ8.43 (s, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.05-7.11 (m, 3 H), 6.39 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 4.60 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.06-4.14 (m, 2 H), 3.89-4.01 (m, 1 H), 3.33-3.49 (m, 2 H); LC/MS [M+H] = 518.9.
예시 105
2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
DCM (100 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((4메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-3-올 (10 g, 14.53 mmol, 1 eq.) 용액에 4-DMAP (5.32 g, 43.59 mmol, 3 eq.)와 Tf2O (2.88 mL, 17.43 mmol, 1.2 eq.)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 0°C에서 1 hr 동안 교반한 후 H2O로 ??칭했다 (500 mL). 수용성 상을 DCM으로 추출했다 (2 x 340 mL). 혼합된 유기물 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 60% of EtOAc in petroleum ether) 트리플레이트 생성물을 (9.62 g, 80.7% 수율) 흰 색 거품으로 수득했다.
단계 2:
DMF (70 mL) 중 전 단계의 트리플레이트 생성물 (6.6 g, 8.05 mmol, 1 eq.) 용액에 AcONa (6.60 g, 80.45 mmol, 10 eq.)을 25°C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 16 hr 동안 교반한 후 혼합물을 H2O로 희석시켰다 (250 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (2 x 200 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (250 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 50% of EtOAc in petroleum ether) 아세테이트 생성물을 (4.35 g, 74% 수율) 거품으로 수득했다.
단계 3:
DMF (40 mL) 중 전 단계의 아세테이트 생성물 (4.35 g, 5.96 mmol, 1 eq.) 혼합물에 TEA (3.01 g, 29.78 mmol, 4.15 mL, 5 eq.), 4-DMAP (218.30 mg, 1.79 mmol, 0.3 eq.) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트를 (6.50 g, 29.78 mmol, 5 eq.) 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 1 hr 동안 교반하고 H2O로 희석시켰다 (250 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 240 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (250 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 20% of EtOAc in petroleum ether) bis-N-Boc 생성물을 (4.4 g, 64% 수율) 거품으로 수득했다.
단계 4:
MeOH (150 mL) 중 이전 단계의 bis-N-Boc 생성물 (4.4 g, 4.73 mmol, 1 eq.) 용액에 TEA (150 mL)와 H2O (50 mL) 20°C에서 첨가했다. 혼합물을 20°C에서 1 hr 동안 교반한 후 H2O (120 mL)를 반응 혼합물에 첨가했다. 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 120 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (130 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 20% of EtOAc in petroleum ether) 알코올 생성물을 (3.59 g, 84% 수율) 흰 색 거품으로 수득했다.
단계 5:
DCM (20 mL) 중 DAST (1.73 g, 10.74 mmol, 1.42 mL, 6 eq.) 용액에 피리딘 (1.5 mL, 18.58 mmol, 10.39 eq.)과 DCM (20 mL) 중 전 단계의 알코올 생성물 (1.59 g, 1.79 mmol, 1 eq.)을 0 °C에서 첨가했다. 혼합물을 20°C에서 3 hr 동안 교반한 후 혼합물을 H2O로 희석시켰다 (130 mL). 수요ㅇ성 상을 DCM으로 추출했다 (3 x 120 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (130 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 20% of EtOAc in petroleum ether) 플루오라이드 생성물을 (344 mg, 22% 수율) 노란색 거품으로 수득했다.
단계 6:
DCM (3 mL) 중 전 단계의 플루오라이드 생성물 (344 mg, 386.30 umol, 1 eq.) 용액에 DCM (3 mL) 중 TFA (150 uL)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 0°C에서 5min 동안 교반한 후 TEA를 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 7로 조절했다. 그후 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 25% of EtOAc in petroleum ether) 1차 알코올 생성물을 (226 mg, 68% 수율) 노란색 고체로 수득했다.
단계 7 - 11:
상기 예시 1에서 설명된 바대로 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.46 (br s, 1 H), 7.84 (br s, 2 H), 7.13-7.25 (m, 5 H), 5.94 (br d, J=6.63 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 4.94-5.17 (m, 1 H), 4.77-4.91 (m, 1 H), 4.37-4.48 (m, 1 H), 3.66 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H); LC/MS [M+H] = 495.9.
예시 106
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
DMF (60 mL)　 중 (6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5 g, 7.39 mmol, 1 eq) 용액에 LiCl (1.57 g, 36.97 mmol, 5 eq)룰 첨가했다. 무색의 용액을 25°C에서 16 h 동안 교반한 후 100 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 (100 mL) 2 회 추출했다. 유기물을 물 (200 mL), 염수로 세척하고 (200 mL), Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 　비정제 산물을 콤비-플래시로 정제하여 (20 g silica gel, ethyl acetate in petrol ether from 20-60%) 2-클로로-9-((6aR,8R,9S,9aR)-9-클로로-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-아민 (2.85 g, 69% 수율)을 흰 색 고체로 수득했다.
단계 2:
DMF (35 mL)　중 2-클로로-9-((6aR,8R,9S,9aR)-9-클로로-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-퓨로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-아민 (2.80 g, 4.98 mmol, 1 eq)의　무색 용액에 4-DMAP (121.60 mg, 995.31 umol, 0.2 eq), TEA (3.02 g, 29.86 mmol, 4.16 mL, 6 eq) 및 (Boc)2O를 첨가했다 (5.43 g, 24.88 mmol, 5.72 mL, 5 eq). 노란색 용액을 25°C에서 1 hr 동안 교반했다. 　반응을 물로 희석시키고 (60 mL) 에틸 아세테이트로 (60 mL) 2 회 추출했다. 혼합된 유기물을 물 (100 mL), 염수로 세척하고 (100 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 비정제 산물을 (4.2 g) 노란색 검으로 수득했다.　 비정제 산물을 콤비-플래시로 정제하여 (20 g silica gel which was treated with TEA, ethyl acetate in petrol ether from 10-25%) bis-N-Boc 생성물을 (3.35 g, 85.95% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 3:
THF (35 mL) 중 전 단계의 bis-N-Boc 생성물 (3.35 g, 4.39 mmol, 1 eq)　in THF (35 mL)의 무색 용액에 TBAF (1 M, 17.57 mL, 4 eq)를 0°C에서 첨가했다. 용액을 0°C에서 1 hr 동안 교반했다.　 반응을 얼음물로 희석시키고 (50 mL) 에틸 아세테이트로 (50 mL) 2 회 추출했다. 유기물을 물 (100 mL), 염수로 세척하고 (100 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 비정제 산물을 수득했다.　 비정제 산물을 콤비-플래시로 정제하여 (12 g silica gel which was treated with TEA, ethyl acetate in petrol ether from 30-80%) 3,5-디올 생성물을 (1.95 g, 81% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 4:
톨루엔 (40 mL) 중 전 단계의 3,5-디올 생성물 (1.94 g, 3.73 mmol, 1 eq)　in toluene (40 mL) 의 무색 용액에 Rh2(OAc)4 (247.17 mg, 559.23 umol, 0.15 eq)를 첨가했다. 초록색 현탁액을 N2하에서 50°C까지 가열했다. 현탁액에 디에틸 2-디아조말로네이트를 첨가했다 (902.27 mg, 4.85 mmol, 1.3 eq). 초록색 현탁액을 50°C에서 36 h 동안 교반했다. 　반응을 물로 희석시키고 (20 mL), 에틸 아세테이트로 (20 mL) 2 회 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 비정제 산물을 (3.2 g) 보라색 검으로 수득했다.　 비정제 산물을 콤비-플래시로 정제하여 (20 g silica gel which was treated with TEA, ethyl acetate in petrol ether from 20-70%) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1060 mg, 40% 수율)를 노란색 검으로 수득했다.
단계 5:
DMF (15 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1.25 g, 1.84 mmol, 1 eq)의 노란색 용액에 K2CO3를 첨가했다 (509.22 mg, 3.68 mmol, 2 eq). 노란색 현탁액을 25°C에서 0.5 hr 동안 교반했다. 노란색 현탁액에 브로모메틸벤젠을 첨가했다 (378.11 mg, 2.21 mmol, 262.57 uL, 1.2 eq). 노란색 현탁액을 25°C에서 16 hr 동안 교반했다. 　 K2CO3 (500 mg)의 추가량을 첨가하고 노란색 현탁액을 25°C에서 추가적인 6 hr 동안 교반했다. 노란색 현탁액을 물로 희석하고 (20 mL) 에틸 아세테이트로 (20 mL) 2 회 추출했다. 유기물을 물 (40 mL), 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 비정제 산물을 (2.6 g) 노란색 검으로 수득했다.　 비정제 산물을 콤비-플래시로 정제하여 (20 g silica gel, ethyl acetate in petrol ether from 15-40%) 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (855 mg, 59% 수율)를 흰 색 고체로 수득했다.
단계 6:
DCM (6.7 mL)　중 디에틸 2-벤질-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (400 mg, 520.40 umol, 1 eq)의 무색 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 25.95 eq)를　 0°C에서 첨가했다. 노란색 용액을 25°C에서 5 hr 동안 교반했다.　 반응을 포화 aq. NaHCO3로 희석시키고 (20 mL) 에틸 아세테이트로 (20 mL) 3 회 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 비정제 산물을 (330 mg) 노란색 검으로 수득했다. 비정제 산물을 콤비-플래시로 정제하여 (4 g silica gel, ethyl acetate in petrol ether from 30-80%) 290 mg의 무색 검을 수득했다.　 검을 동결건조로 건조시켜 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트를 (260 mg, 81.6% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 7:
EtOH (4 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로네이트 (110 mg, 193.52 umol, 1 eq) 용액에 LiOH (1 M, 1.94 mL, 10 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25°C에서 8 h 동안 교반했다. 용액에 2N HCl(aq.)를 첨가하여 pH를 5로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (4 x 5 mL). 혼합된 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켰다. 비정제 산물을 조제용 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조로 건조시켜 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-클로로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산 (22.0 mg, 22% 수율)을 흰 색 가루로 수득했다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ.41 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.41 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.54 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.24 (s, 2H); LC/MS [M+H] = 512.4.
예시 107
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
DCM (12 mL)　중 (2R,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2,4-디일 디벤조에이트 화합물 (4 g, 8.61 mmol, 1 eq)의 용액에 HBr (6.56 g, 28.36 mmol, 4.4 mL, 35% purity in AcOH, 3.29 eq)을 첨가했다. 용액을 25 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (aq.)로 반응 혼합물의 pH를 8로 조절하고, 그후 EtOAc로 추출했다 (50 mL x 3). 혼합된 유기물을 염수로 세척했다 (50 mL x 2). 용액을 Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 브로마이드 생성물을 (3.59 g, crude)　노란색 오일로 수득했다.
단계 2:
0°C의 무수　MeCN (100 mL) 중 ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트 화합물 (1.91 g, 10.18 mmol, 1.2 eq.)의 용액에　NaH (407.12 mg, 10.18 mmol, 60% purity, 1.2 eq.)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20 min 더 교반했다. MeCN (20 mL) 중 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 (3.59 g, 8.48 mmol, 1 eq.)의 용액을　10 min에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 25 °C에서 1.5 h 동안 교반한 후 물로 ??칭하고 (30 mL) EtOAc로 추출했다 (50 mL x 3). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔여물을 노란색 거품으로 수득했다. 비정제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 40 g 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (eluted with 10 - 70 % of EtOAc in petroleum ether) ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트를 (3.8 g, 84% 수율) 흰 색 거품으로 수득했다.　
단계 3:
THF (40 mL) 중 NH3 용액에 전 단계의 디-클로로 생성물을 첨가했다 (2 g, 3.77 mmol, 1 eq). 반응 혼합물을 25°C에서 16 시간 동안 오토클레이브에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트와 (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트 (2.2g)의 혼합물을 흰 색 고체로 수득했다. 　상기 비정제된 혼합물을 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 바로 사용했다.
단계 4:
MeOH (100 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트와 (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트 혼합물 (6.60 g, 16.22 mmol, 1 eq.)의 용액에, CH3ONa/MeOH를 (1.5 M, 108.16 mL, 10 eq.) N2 대기 조건에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25°C에서 1 hr 동안 교반했다. 2N HCl (aq.)로 반응 혼합물의 pH를 5~6으로 조절하고, EtOAc로 추출했다 (150 mL x 4). 유기물 층을 수득하고 염수로 세척하고 (30　mL x 3), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔여물을 (5.5 g) 노란색 오일로 수득했다. 　비정제 산물을 콤비-플래시로 40 g 실리카 겔로 정제하여 (eluted with 25 - 70% of EtOAc in petroleum ether) (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-올 (2.45 g, 수율 :46%)을 흰 색 고체로 수득했다.
단계 5 - 11:
상기 예시 1에서 설명된 바대로 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 13.49 (br s, 2 H), 7.58 (br s, 2 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.24 (m, 5 H), 6.59 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=16.69, 4.14 Hz, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.00-5.19 (m, 1 H), 4.42 (br d, J=18.07 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.78 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H); LC/MS [M+H] = 494.9.
예시 108
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4- N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.30 - 14.28 (br s, 2 H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 6.59 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=16.4, 4.0 Hz, 1 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.00 - 5.23 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.84 (br d, J=4.4 Hz, 2 H), 3.24 (s, 2 H); LC/MS [M+H] = 538.9.
예시 109
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
단계 1:
무수 MeCN (80 mL) 중 3,5-디-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드 (5 g, 10.77 mmol, 1 eq)와 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2.24 g, 11.84 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 DBU (4.92 g, 32.30 mmol, 4.87 mL, 3 eq)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 0°C에서 5 분 동안 교반하고 그후 TMSOTf (10.77 g, 48.45 mmol, 8.75 mL, 4.5 eq)를 적가했다. 혼합물을 0°C에서 30 mins 동안 교반하고, 그 후 70°C에서 17 시간 동안 교반한 후 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtAOc로 희석시키고 (200 mL), 유기물 층을 포화 NaHCO3 (100 mL), 염수로 세척했다 (100 mL). 유기물 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-17% of ethyl acetate in petroleum ether) ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트 (3 g, 51.7% 수율)를 무색 오일로 수득했다.
단계 2:
전 단계의 생성물에 (2.5 g, 4.71 mmol, 1 eq) MeOH 중 포화 NH3 (188.21 umol, 30 mL)를 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 17 시간 동안 교반한 후 혼합물을 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여　(0-80% of ethyl acetate in petroleum ether)　(2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-올을 흰 색 가루로 수득했다.
단계 3:
DMF (10 mL) 중 전 단계의 디올 생성물 (720 mg, 2.37 mmol, 1 eq)　혼합물에 TBDPSCl (582.16 uL, 2.27 mmol)와 이미다졸 (403.53 mg, 5.93 mmol, 2.5 eq)을 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 17 시간 동안 교반한 후 혼합물을 물 (50 mL)과 EA (80 mL) 사이에서 분배하고, 수용성 상을 EA로 추출하고 (3 x 30 mL), 혼합된 추출물을 물 (2 x 80 mL), 염수로 세척하고 (80 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여　(0-75% of ethyl acetate in petroleum ether) (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴) 옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-올을 흰 색 가루로 수득했다.
단계 4:
DMF (10 mL) 중 전 단계의 생성물 (1.32 g, 2.44 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TEA (1.23 g, 12.18 mmol, 1.69 mL, 5 eq) , 4-DMAP (89.25 mg, 730.53 umol, 0.3 eq)와 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트를 첨가했다 (2.66 g, 12.18 mmol, 2.80 mL, 5 eq). 혼합물을 20°C에서 2 시간 동안 교반한 후 혼합물을 EA (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에서 분배하고, 수용성 상을 EA로 추출하고 (15 mL x3), 혼합된 추출물을 물 (50 mL x2), 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 잔여물을 수득했다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-14% of ethyl acetate in petroleum ether) 트리-Boc 보호된 생성물을 (1 g, 47% 수율) 무색 오일로 수득했다.
단계 5:
MeOH (10 mL) 중 전 단계의 트리-Boc 보호된 생성물 (900 mg, 1.07 mmol, 1 eq) in MeOH (10 mL)의 혼합물에 NH4F (158.27 mg, 4.27 mmol, 4 eq)를 25°C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 15 시간 동안 교반한 후 혼합물을 냉각된 물로 ??칭하고 ( 40 mL), EA로 추출하고 (50 　mL x3), 혼합된 추출물을 물 (50 mL x2), 엄수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 잔여물을 수득했다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-25% of ethyl acetate in petroleum ether) 1차 알코올 생성물을 (470 mg, 70% 수율)　거품으로 수득했다.
단계 6:
톨루엔 (5 mL) 중 전 단계의 1차 알코올 생성물 (360 mg, 596.00 umol, 1 eq) 혼합물에 Rh2(OAc)4 (26.34 mg, 59.60 umol, 0.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 95°C에서 교반하고, 그후 톨루엔 (2 mL) 중 디에틸　2-디아조말로네이트 (166.43 mg, 894.00 umol, 1.5 eq)를　상기 혼합물에 적가했다. 혼합물을 95°C에서 N2 대기 하에서 3 시간 동안 교반하여 초록색 혼합물을 수득했다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고,　플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-20% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-((N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 (330 mg, 68% 수율) 무색 오일로 수득했다.
단계 7 - 9:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-((N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
LC/MS [M+H] = 496.1.
예시 110
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-니트로벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-니트로벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.43 (dd, J=12.0, 4.80 Hz, 1 H), 5.08-5.26 (m, 1 H), 4.62-4.74 (m, 1 H), 4.13-4.19 (m, 1 H), 3.95-4.11 (m, 2 H), 3.45-3.57 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 541.3.
예시 111
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-아미노벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
EtOH (100 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-니트로벤질)말로네이트 (8.16 g, 9.09 mmol, 1 eq.) 용액에 PtO2 (310.86 mg, 1.37 mmol, 1.51e-1 eq.)를 H2 하에서 (15psi) 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 4 h 동안 교반한 후 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켜 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트를 (7.5 g) 황백색 거품으로 수득했다.
단계 2:
DCM (10 mL) 중 전 단계의 아미노 생성물 (1 g, 1.15 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA (1.5 mL, 20.26 mmol, 17.57 eq.)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 3 h 동안 혼합한 후 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3로 세척하여 pH를 7로 조절했다. 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-아미노벤질)말로네이트를 (512 mg, 78% 수율) 노란색 검으로 수득했다.
단계 3:
EtOH (5 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-아미노벤질)말로네이트 (512 mg, 903.05 umol, 1 eq.) 용액에 H2O (1 mL) 중 LiOH (108.14 mg, 4.52 mmol, 5 eq.)를 25°C에서 첨가했다. 혼합물을 50°C에서 16 h 동안 교반한 후 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 H2O에 용해시켰다 (50 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 수용성 상을 1 N aq. HCl로 pH를 2-3으로 조절했다. 수용성 상을 동결건조시켰다. 비정제된 생성물을 조제용 역상 HPLC로 정제하여 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-아미노벤질)말로닉 산 (76.4 mg, 16% 수율)을 황백색 고체로 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 6.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.50 (br d, J=7.78 Hz, 2 H), 6.34 (dd, J=13.93, 4.64 Hz, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 4.51 (br d, J=17.57 Hz, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 511.
예시 112
2-(4-아세트아미도벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산의 합성
단계 1:
AcOH (15 mL) 중 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1.49 g, 1.72 mmol, 1 eq.) 용액에 25°C에서 Ac2O를 첨가했다 (262.72 mg, 2.57 mmol, 241.03 uL, 1.5 eq.). 혼합물을 70°C에서 2 h 동안 교반한 후 반응을 H2O로 ??칭했다 (100 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (150 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 디에틸 2-(4-아세트아미도벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (2.35 g)를 노란색 오일로 수득했다.
단계 2 - 3:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여 디에틸 2-(4-아세트아미도벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트로부터 2-(4-아세트아미도벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로닉 산을 합성하고, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ9.83 (s, 1 H), 8.27 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.37 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=13.43, 4.64 Hz, 1 H), 5.15 - 5.35 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.01 (q, J=4.85 Hz, 1 H), 3.88 (br d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H),1.99 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 553.1.
예시 113
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-벤자미도벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
DCM (20 mL) 중 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1 g, 1.15 mmol, 1 eq.) 용액에 0°C에서 TEA (240.72 uL, 1.73 mmol, 1.5 eq.)와 BzCl (200.92 uL, 1.73 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 2 h 동안 교반한 후 반응을 H2O로 희석시켰다 (130 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 130 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (150 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-25% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(4-벤자미도벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (780 mg, 65% 수율)를 노란색 거품으로 수득했다.
단계 2 - 3:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여 디에틸 2-(4-벤자미도벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트로부터 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-벤자미도벤질)말로닉 산을 합성하고, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ10.16 (s, 1 H), 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 5 H), 7.20 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.36 (dd, J=13.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.16 - 5.36 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.91 (br d, J=4.77 Hz, 2 H), 3.24 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 615.1.
예시 114
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메틸술폰아미도)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
DCM (20 mL) 중 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1.5 g, 1.73 mmol, 1 eq.) 용액에 TEA (262.51 mg, 2.59 mmol, 361.09 uL, 1.5 eq.), DMAP (21.13 mg, 172.95 umol, 0.1 eq.) 및 MsCl를 (401.58 uL, 5.19 mmol, 3 eq.) 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 2 hr 동안 교반한 후 혼합물을 H2O로 ??칭했다 (50 mL). 수용성 상을 DCM으로 추출했다 (3 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Mg2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-40% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메틸술폰아미도)벤질)말로네이트 (900 mg, 55% 수율)를 흰색 거품으로 수득했다.
단계 2 - 3:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메틸술폰아미도)벤질)말로네이트로부터 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메틸술폰아미도)벤질)말로닉 산을 합성하고, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ9.60 (s, 1 H), 8.26 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.18 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=13.05, 4.77 Hz, 1 H), 5.17 - 5.34 (m, 1 H), 4.52 (dt, J=18.63, 4.99 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.89 (br d, J=4.27 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 589.
예시 115
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((에톡시카르보닐)아미노)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
Py (20 mL) 중 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1 g, 1.15 mmol, 1 eq.) 용액에 에틸 클로로포르메이트를 (164.64 uL, 1.73 mmol, 1.5 eq.) 0 °C에서 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 2 hr 동안 교반한 후 반응을 H2O로 ??칭했다 (100 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-20% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((에톡시카르보닐)아미노)벤질)말로네이트 (665 mg, 61% 수율) 거품으로 수득했다.
단계 2 - 3:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((에톡시카르보닐)아미노)벤질)말로네이트로부터 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-((에톡시카르보닐)아미노)벤질)말로닉 산을 합성하고, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ9.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.25 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=13.55, 4.77 Hz, 1 H), 5.15 - 5.34 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 - 4.12 (q, J=7.19 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 1.20 -1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 583.1.
예시 116
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
THF (10 mL) 중 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (1 g, 1.15 mmol, 1 eq.) 용액에 TEA (240.72 uL, 1.73 mmol, 1.5 eq.)와 5-클로로발레로일 클로라이드 (178.74 uL, 1.38 mmol, 1.2 eq.)를 0 °C에서 첨가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 hr 동안 교반한 후 혼합물을 H2O로 ??칭했다 (50 mL). 수용성 상을 DCM으로 추출했다 (2 x 50 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-25% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(5-클로로펜탄아미도)벤질)말로네이트를 (789 mg, 69% 수율) 흰색 거품으로 수득했다.
단계 2:
DMF (10 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(5-클로로펜탄아미도)벤질)말로네이트 (789 mg, 800.31 umol, 1 eq.) 용액에 K2CO3 (331.82 mg, 2.40 mmol, 3 eq.)를 25 °C에서 첨가했다. 혼합물을 60°C에서 4 hr 동안 교반한 후 반응을 H2O로 ??칭했다 (30 mL). 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 20 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-33% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)말로네이트를 (679 mg, 76% 수율) 노란색 검으로 수득했다.
단계 3-4:
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)말로네이트로부터 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)말로닉 산을 합성하고, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ14.32 - 12.09 (br s, 2H), 8.25 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.20 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=12.55, 4.77 Hz, 1 H), 5.17 - 5.35 (m, 1 H), 4.53 (dt, J=18.63, 4.99 Hz, 1 H), 4.00 (br d, J=3.76 Hz, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 4 H); LC/MS [M + H] = 593.1.
예시 117
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-아이오도벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤질 브로마이드를 4-아이오도벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ8.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.49 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.34 (dd, J=13.18, 4.64 Hz, 1 H), 5.16 - 5.34 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 3.87 (br d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 621.9.
예시 118
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-메톡시벤자미도)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 113에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤조일 클로라이드를 2-메톡실벤조일 클로라이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ10.02 (s, 1 H), 8.30 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.61 (dd, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.54 (br d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.43 -7.52 (m, 1 H) ,7.16 (br d, J=7.28 Hz, 3 H), 7.05 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=13.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.97 - 6.13 (m, 1 H), 5.14 - 5.39 (m, 1 H), 4.45 - 4.61 (m, 1 H), 4.02 (q, J=4.60 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.22 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 645.1.
예시 118
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(티오펜-2-카르복사미도)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 113에서 설명된 바와 같이 진행하되 벤조일 클로라이드를 2-티오펜카르보닐 클로라이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.31 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=3.75, 1 Hz, 1 H), 7.7 (dd, J=5, 1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=5, 3.88 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=13.26, 4.38 Hz, 1 H), 5.25-5.10 (m, 1 H) 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.09-3.95 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 621.1.
예시 119
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-카르복시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산
및 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-(에톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
단계 1:
1, 4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-아이오도벤질)말로네이트 (300 mg, 442.58 umol, 1 eq), 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르 (146.65 mg, 531.09 umol, 1.2 eq) 및 K2CO3 (183.50 mg, 1.33 mmol, 3 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (324 mg, 442.58 umol, 1 eq)를 20-25 °C에서 N2 대기 하에서 첨가했다. 그후 반응 혼합물을 80°C에서 가열하고 3 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 (15 mL), EtOAc로 추출했다 (3 x 10 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 조제용 TLC로 정제하여 (50% of ethyl acetate in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-(에톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로네이트 (282 mg, 88% 수율)를 갈색 검으로 수득했다.
단계 2:
THF (1 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-(에톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로네이트 (100 mg, 142.83 umol, 1 eq) 용액에 H2O (0.5 mL) 중 LiOH . H2O (44.95 mg, 1.07 mmol, 7.5 eq)를 20-25 °C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 19 h 동안 교반한 후 상온까지 냉각시켰다.　 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 H2O로 희석시켰다 (5mL). 물을 EA로 세척하고 (3 x 5mL) 그후 1N aq. HCl로 pH가 2-3에 도달할 때까지 산성화했다. 혼합물을 그후 EtOAc로 추출했다 (3 x 5 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (15 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-카르복시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산 (52.2 mg, 56% 수율)을 흰색 고체로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.38 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.23 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H), 5.06 - 5.28 (m, 1 H), 4.69 (dt, J=17.44, 4.33 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.90 - 4.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 616.1.
분리된 반응에서, 가수분해를 상온에서 5 h 동안 수행하여 에틸 에스테르를 수득했다.
LC/MS [M+H] = 644.2.
예시 120
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((3'-카르복시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐 페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 3-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.31 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 4 H), 6.43 (dd, J=12, 4.8 Hz, 1 H), 5.08 - 5.28 (m, 1 H), 4.68 -4.77 (m, 1 H), 4.16 - 4.18 (m, 1 H), 4.07 - 4.11 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 616.1.
예시 121
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((4'-카르복시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 4-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.33 (s, 1 H), 8.03 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.56 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.36-7.45 (m, 4 H), 6.42 (dd, J=11.92, 4.64 Hz, 1 H), 5.12 - 5.25 (m, 1 H), 4.73 (dt, J=17.94, 4.58 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 1 H), 3.93-4.01 (m, 1 H), 3.39-3.51 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 616.0.
예시 122
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (2-(tributylstannyl)pyrridine)으로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.58 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.99 (t, J=6.96 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.71 (br d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 6.42 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H), 4.97-5.30 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 4.17 (q, J=4.35 Hz, 1 H), 3.98- 4.05 (m, 1 H), 3.85-3.98 (m, 1 H), 3.34-3.51 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 573.1.
예시 123
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(피리딘-3-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 3-피리딜 보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ8.84 (br s, 1 H), 8.56 (br d, J=4.00 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=1.63 Hz, 1 H), 8.01 (br d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, J=8.13 Hz, 2 H), 6.36 (dd, J=13.13, 4.75 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.17 - 5.36 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.03 (q, J=4.92 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J=4.38 Hz, 2 H), 3.31 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 573.
예시 124
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(피리딘-4-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 4-피리딜 보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ8.64 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.69 (br d, J=4.77 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.36 (dd, J=13.18, 4.64 Hz, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.14 - 5.38 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=18.82 Hz, 1 H), 4.00 - 4.03 (m, 1 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 2 H); LC/MS [M + H] = 573.1.
예시 125
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(피리미딘-5-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 4-피리미디닐 보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ9.16 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 7.86 (br s, 2 H), 7.63 (br d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.36 (br d, J=7.88 Hz, 2 H), 6.36 (br dd, J=13.07, 4.57 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.14 - 5.37 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=18.39 Hz, 1 H), 4.03 (br d, J=4.13 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 2 H), 3.30 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 574.1.
예시 126
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 5-메틸피라졸-4-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.38 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.27 - 7.37 (d, J=8, 2 H) 7.18 - 7.26 (d, J=8, 2 H) 6.42 (dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H) 5.08 - 5.28 (m, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 4.17 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 2.32 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 576.
예시 127
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 3,5-디메틸피라졸-4-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=13.68, 4.39 Hz, 1 H), 4.91-5.24 (m, 1 H), 4.68 (br d, J=18.32 Hz, 1 H), 4.17 (br d, J=4.27 Hz, 1 H), 3.94-4.04 (m, 2 H), 3.34-3.45 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H); LC/MS [M + H] = 589.9.
예시 128
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(3,5-디메틸이족사졸-4-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 3,5-디메틸이족사졸-4-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.33 (s, 1 H), 7.39 (d, J=7.38 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.75 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=13.45, 4.57 Hz, 1 H), 5.01-5.25 (m, 1 H), 4.67 (dt, J=17.85, 4.14 Hz, 1 H), 4.16 (br d, J=4.75 Hz, 1 H), 3.88-4.09 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 591.
예시 129
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(티오펜-2-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 2-티오펜-2-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ8.30 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.51 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=5.00, 3.63 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=13.38, 4.63 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.17 - 5.37 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=19.76 Hz, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.26 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 578.
예시 130
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((4'-(메틸술포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 4-(메탄술포닐페닐)-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.27 (d, J=1.50 Hz, 1 H), 7.92-7.96 (m, 2 H), 7.68-7.72 (m, 2 H), 7.41 (q, J=8.42 Hz, 4 H), 6.41 (dd, J=11.26, 4.88 Hz, 1 H), 5.11-5.25 (m, 1 H), 4.69-4.84 (m, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 3.95 (dd, J=10.32, 4.06 Hz, 1 H), 3.40-3.55 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H); LC/MS [M + H] = 650.1.
예시 131
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.34 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.07 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=11.54, 4.77 Hz, 1 H) 5.08 - 5.30 (m, 1 H), 4.73 (dt, J=18.01, 4.93 Hz, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.09 (br d, J=10.29 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.04, 4.27 Hz, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 590.4.
예시 132
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 2-아미노피리미딘-5-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.45 (s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (q, J=8.28 Hz, 4 H), 6.41 (dd, J=12.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.04-5.25 (m, 1 H), 4.70 (dt, J=17.82, 4.77 Hz, 1 H), 4.16 (q, J=4.43 Hz, 1 H), 4.03 (br dd, J=9.91, 3.39 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=9.66, 4.64 Hz, 1 H), 3.33-3.49 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 589.
예시 132
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-((2'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)말로닉 산의 합성
상기 예시 119에서 설명된 바와 같이 진행하되 2-에톡시카르보닐페닐보로닉 산 피나콜 에스테르를 2-히드록시페닐-보로닉 산 피나콜 에스테르로 교체하여 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ9.47 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.89 (br s, 2 H), 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 6.91 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.36 (dd, J=13.80, 4.77 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.16 - 5.37 (m, 1 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.00 - 4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H); LC/MS [M + H] = 588.1.
예시 133
2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
DCM (5 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸) 테트라하이드로퓨란-3-일 4-니트로벤조에이트 (930 mg, 1.01 mmol, 1 eq)의 용액에 DCM (5 mL) 중 TFA (0.6 mL, 8.10 mmol, 8.06 eq)를 0°C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0°C에서 0.1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 TEA 로 pH가 ~7에 도달할 때까지 염기화시키고 그후 농축시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (eluted with 0-33% of EtOAc in petroleum ether) (2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일 4-니트로벤조에이트를 (480 mg, 66% 수율)　갈색 거품으로 수득했다.
단계 2:
톨루엔 (4.8 mL)　중 전 단계의 알코올 생성물 (480 mg, 735.06 umol, 1 eq) 및 Rh2(OAc)4 (32.49 mg, 73.51 umol, 0.1 eq)　용액에 톨루엔 (2.4 mL) 중 디에틸 2-디아조말로네이트 (246.31 mg, 1.32 mmol, 1.8 eq)를 N2 하에서 90 °C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 °C에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (eluted with 0-30% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-((4-니트로벤조일)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (250 mg, 39% 수율)를 갈색 검으로 수득했다.
단계 3:
DMF (2.5 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-((4-니트로벤조일)옥시) 테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (250 mg, 308.20 umol, 1 eq)　및 K2CO3 (85.19 mg, 616.40 umol, 2 eq)　용액을 20-25 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물에 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트를 첨가하고 (141.20 mg, 616.40 umol, 2 eq)　 20-25 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 (20 mL), EtAOc로 추출했다 (3 x 10 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물을 조제용 TLC로 정제하여 (eluted with 33% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실) 아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-((4-니트로벤조일)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트를 (170 mg, 56% 수율) 무색 검으로 수득했다.
단계 4:
DCM (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실) 아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-((4-니트로벤조일)옥시) 테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트 (170 mg, 177.21 umol, 1 eq)　용액에 TFA를 (462.00 mg, 4.05 mmol, 0.3 mL, 22.86 eq) 0 °C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20-25 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0°C까지 냉각시키고 TEA로 pH가 ~7에 도달할 때까지 염기화시켰다. 혼합물을 그후 농축시켰다. 비정제 산물을 조제용 TLC로 정제하여 (eluted with 50% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-((4-니트로벤조일)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일) 메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트를 (125 mg, 93% 수율)　 무색 검으로 수득했다.
단계 5:
THF (1.2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-((4-니트로벤조일)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일) 메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트 (125 mg, 164.67 umol, 1 eq) 용액에 H2O (0.7 mL) 중 LiOH . H2O (69.10 mg, 1.65 mmol, 10 eq)를 20-25 °C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 (20 mL) 농축시켰다. 수용성 층을 EtOAc로 세척하고 (3 x 15mL) 그후 1N aq. HCl로 pH가 2-3에 도달할 때까지 산성화시키자 흰 색 고체가 생성됐다. 혼합물을 여과하고 고체를 수집하여 건조시켜 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산 (44.9 mg, 49% 수율)을 흰 색 고체로 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ12.82 (br s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.89 (br s, 2 H), 7.75 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.28 (br d, J=7.53 Hz, 2 H), 6.34 (dd, J=14.31, 4.52 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.12 - 5.34 (m, 1 H), 4.52 (br d, J=18.07 Hz, 1 H), 4.00 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.23 (br s, 2 H); LC/MS [M + H] = 540.
예시 134
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)말로닉 산의 합성
상기 예시 116에서 설명된 바와 같이 진행하되 5-클로로발레로일 클로라이드를 4-클로로부티릴 클로라이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.26 (s, 1 H), 7.32 - 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.22 - 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 1 H), 4.70 (br d, J=17.32 Hz, 1 H), 4.14 (br d, J=5.02 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 3.39 (br d, J=9.03 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=8.16 Hz, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 579.
예시 135
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤질)말로닉 산 (2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloro-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-2-(4-(1,1-dioxido-1,2-thiazinan-2-yl)benzyl)malonic acid)의 합성
상기 예시 116에서 설명된 바와 같이 진행하되 5-클로로발레로일 클로라이드를 4-클로로-1-부탄술포닐 클로라이드로 교체하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.32 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H), 5.05-5.27 (m, 1 H), 4.66 (dt, J=18.01, 4.42 Hz, 1 H), 4.15 (q, J=4.35 Hz, 1 H), 3.92-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.65 (m, 2 H), 3.47-3.49 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 2 H), 2.21-2.29 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 629.
예시 136
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
THF (3 mL) 중 디에틸 2-(4-아미노벤질)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)말로네이트 (300 mg, 345 umol, 1 eq) 혼합물에 1-클로로-3-이소시아나토프로판 (1-chloro-3-isocyanatopropane)을 첨가했다 (53.8 mg, 449 umol, 1.3 eq). 혼합물을 25 °C에서 17 시간 동안 교반한 후 H2O로 ??칭했다 (10 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시키고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 50% of EtOAc in petroleum ether) 우레아 생성물을 (260 mg, 76% 수율) 무색 검으로 수득했다.
단계 2:
DMF (8 mL) 중 전 단계로부터 단리된 우레아 생성물 (260 mg, 263 umol, 1 eq)의 혼합물에 Cs2CO3 (343 mg, 1.05 mmol, 4 eq)를 첨가했다. 혼합물을 50 °C에서 2 시간 동안 교반한 후 H2O로 ??칭했다 (20 mL). 수용성 상을 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 비정제된 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 100% of EtOAc in petroleum ether) 고리화된 우레아 생성물을 (150 mg, 58% 수율) 무색 검으로 수득했다.
단계 3:
DCM (2 mL) 중 전 단계의 고리화된 우레아 생성물의 (150 mg, 158 umol, 1 eq) 혼합물에 TFA (882 uL, 11.9 mmol, 75.5 eq)를 첨가했다. 혼합물을 25 °C에서 3 시간 동안 교반한 후 포화 aq. NaHCO3 로 ??칭하고 (5ml), 그후 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 (2 x 10 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득했다. 혼합물을 조제용 TLC로 정제하여 (1% MeOH in EtOAc) 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤질)말로네이트를 (60 mg, 58% 수율) 흰 색 고체로 수득했다.
단계 4:
THF (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤질)말로네이트 (90 mg, 138 umol, 1 eq) 혼합물에 LiOH.H2O (84 mg, 2.00 mmol, 1 mL, 14.4 eq)를 첨가했다. 혼합물을 20 °C에서 17 시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc와 (10 mL) 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 수용성 상을 2M aq. HCl 용액으로 pH를 2-3으로 조절했다. 수용성 상을 EtOAc (40 mL)와 염수 (20 mL) 사이에서 분배했다. 유기물 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득했다. 혼합물을 동결건조시켜 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-메틸-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤질)말로닉 산 (51.2 mg, 59% 수율)을 흰 색 가루로 수득했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.37 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J=12.05, 4.52 Hz, 1 H), 5.08 - 5.31 (m, 1 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 2 H), 3.53 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.47-3.33 (m, 2 H ), 1.90 - 2.04 (m, 2 H); LC/MS [M + H] = 594.
예시 137
2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산의 합성
단계 1:
MeCN (2 mL) 중 디에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트 (70 mg, 112.18 umol, 1 eq) 혼합물에 TCDI (29.99 mg, 168.27 umol, 1.5 eq)를 20°C에서 첨가했다. 혼합물을 20°C에서 17 시간 동안 교반했다. TCDI 추가량을 (29.99 mg, 168.27 umol, 1.5 eq) 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20°C에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에서 분배하고, 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 10 mL). 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 (2 x 20 mL),　무수　Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 디에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-이미다졸-1-카르보노티오일)옥시)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)벤질)말로네이트를 (75 mg)　노란색 오일로 수득했다. 비정제된 생성물을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용했다.
단계 2:
톨루엔 (5 mL) 중 전 단계로부터 단리된 생성물 (150 mg, 204.32 umol, 1 eq)과 AIBN (3.36 mg, 20.43 umol, 0.1 eq)의 혼합물을 110°C에서 가열하고, 그후 n-Bu3SnH (89.20 mg, 306.48 umol, 81.09 uL, 1.5 eq)를 상기 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 110°C에서 0.5 시간 동안 교반했다.　 혼합물을 상온까지 냉각시키고 포화 aq. KF로 ??칭하고 (8　mL), EtOAc로 추출하고 (3 x 15 mL), 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 - 60% of EtOAc in petroleum ether) 디에틸 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐) 벤질)말로네이트를 (65 mg, 104.77 umol, 51.28% 수율, 98% 순도) 　흰 색 검으로 수득했다.
단계 3:
THF (2 mL) 중 디에틸 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐) 벤질)말로네이트 (60 mg, 98.68 umol, 1 eq) 혼합물에　H2O (2 mL) 중 LiOH . H2O (82.82 mg, 1.97 mmol, 20 eq)를 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 20.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2M aq. HCl로 pH를 2-3로 조절하고, 그후 EtOAc로 추출하고 (3 x 50 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 조건에서 농축시켜 비정제된 생성물을 수득하고 이를 조제용 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(4-카르복시벤질)말로닉 산 (11.1 mg, 21% 수율)을 흰 색 가루로 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ12.79 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.11 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.64 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 2.32 - 2.37 (m, 2 H), 1.07 - 1.18 (d, J=22.0 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 538.
예시 138
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.65 (s, 1 H), 7.19-7.30 (m, 2 H), 7.08-7.16 (m, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 4.29 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 3.39-3.52 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.78 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 492.
예시 139
2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-히드록시-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-벤질말로닉 산의 합성
상기 예시 2에서 설명된 바와 같이 진행하여, 표제 화합물을 흰 색 고체로 제조하고 단리했다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ8.34 (s, 1 H), 7.19 (br d, J=6.78 Hz, 2 H), 6.99-7.09 (m, 3 H), 5.78 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.40 (br d, J=8.53 Hz, 1 H), 3.94 (br d, J=9.03 Hz, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.45-3.52 (m, 1 H), 3.33-3.39 (m, 1 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.78 Hz, 3 H); LC/MS [M + H] = 492.
예시 140
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노익 산의 합성
상기 예시 80에서 설명된 바와 같이 진행하되, 벤질 브로마이드를 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
부분이성질체 혼합물 (ca.1:1 ratio)의 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
이성질체 1: δ 8.37 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 5.79 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.37 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 602.
이성질체 2: δ 8.40 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.17 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 602.
예시 141
4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-카르복시-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)벤조익 산의 합성
상기 예시 79에서 설명된 바와 같이 진행하되, 예시 77에서 설명된 테트라-Boc 보호된 알코올을 N6,N6-bis-Boc-2'-3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신으로 교체하여 Rh-촉매 삽입 생성물을 수득했다. 상기 예시 80에서 설명된 이어지는 디프로텍션 과정에 따르되, 벤질 브로마이드를 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 화합물로 제조하고 단리했다 (ca.3:2 비율).
부분이성질체 혼합물의 (ca.3:2 비율) 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
적은 이성질체: δ 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.29 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 562.
많은 이성질체: δ 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.38 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 4H); LC/MS [M + H] = 562.
예시 142
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산의 합성
상기 예시 80에서 설명된 것과 유사하게 진행하되, 벤질 브로마이드를 4-(벤질옥시)벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.3:2 비율).
부분이성질체 혼합물 (ca.3:2 비율)의 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
적은 이성질체: δ 8.41 (bs, 1H), 7.41-7.21 (M, 5H),7.01-6.91(m, 2H), 6.83-6.62 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 4.90-4.86 (bs, 2H), 4.76 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 624.
많은 이성질체: δ 8.32 (bs, 1H), 7.41-7.21 (M, 5H),7.01-6.91(m, 2H), 6.83-6.62 (m, 2H), 5.97 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.90-4.86 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 4.74 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H); LC/MS [M + H] = 624.
예시 143
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-5-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노익 산의 합성
상기 예시 80에서 설명된 것과 유사하게 진행하되, 벤질 브로마이드를 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.3:2 비율).
부분이성질체 혼합물의 (ca.3:2 ratio) 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
적은 이성질체: δ 8.42 (bs, 1H), 7.35-6.94 (M, 4H), 6.01 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.44 (t, J = 4.24 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 601.
많은 이성질체: δ 8.42 (bs, 1H), 7.35-6.94 (M, 4H), 5.98 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 4.72(t, J = 4.91 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.47 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 601.
예시 144
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)프로파노익 산의 합성
상기 예시 80에서 설명된 것과 유사하게 진행하되, 벤질 브로마이드를 4-(벤질옥시)벤질 브로마이드로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
LC/MS [M + H] = 520.
예시 145
4'-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-카르복시-2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 산의 합성.
단계 1:
아르곤 대기 하의 DMF (40 mL) 중 에틸 1H-테트라졸-5-아세테이트(3 g, 19.21 mmol) 용액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (4.1 mL, 23.05 mmol)와 가루 포타슘 카르보네이트를 (5.31 g, 38.42 mmol) 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 염수 (70 mL)와 EtOAc를 (70 mL) 첨가하고 혼합물을 흔들어주고 유기물 상을 단리했다. 수용성 상을 EtOAc로 추출했다 (2 x 70 mL). 혼합된 유기물 층을 연속하여 염수 (70 mL)와 물 (70 mL)로 세척하고 그후 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (15-48% EtOAc in hexanes) 에틸 2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트(2.379 g)를 밝은 노란색 유동적인 오일로 수득했다.
단계 2:
아르곤 대기 하의 진한 아세토니트릴 (25 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트 (2.379 g, 8.31 mmol) 용액에 DBU (1.87 mL, 12.47 mmol)를 첨가하고 이어서 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드를 (2.395 g, 9.96 mmol) 3 개의 동량으로 나누어 5 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고 그후 용매를 제거했다 (회전 농축기). 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20% EtOAc in hexanes) 에틸 2-디아조-2-(2-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트를 (2.316 g) 밝은 오렌지 색 뻑뻑한 오일로 수득했다.
단계 4-6:
상기 예시 77에서 설명된 것과 유사하게 진행하되, 디에틸 2-디아조말로네이트를 에틸 2-디아조-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트로 교체하고 또한 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트를 메틸 4'-브로모메틸 바이페닐-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
부분이성질체 혼합물의 (ca.1:1 ratio) 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
이성질체 1: δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J =6.18 Hz, 1H), 7.54-7.07 (m, 7H), 6.05 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.86-3.60 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 638.
이성질체 2: δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J =6.33 Hz, 1H), 7.54-7.07 (m, 7H), 5.99 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.86-3.60 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 638.
예시 146
4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-카르복시-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)티오펜-2-카르복실릭 산의 합성.
상기 예시 X10에서 설명된 것과 유사하게 진행하되, 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 메틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트로 교체하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
부분이성질체 혼합물 (ca.1:1 비율)의 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
이성질체 1: δ 8.46 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.00 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.25 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 568.
이성질체 2: δ 8.49 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.04 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.49 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 568.
예시 147
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(2H-테트라졸-5-일)프로파노익 산의 합성.
상기 예시 145에서 설명된 바와 같이 진행하되, tert-부틸-(tert 부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(히드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 tert-부틸-(tert-부톡시카르보닐)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-(히드록시메틸) 테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트로 변경하고 또한 메틸 4'-브로모메틸 바이페닐-2-카르복실레이트를 벤질 브로마이드로 변경하여, 표제 화합물을 부분이성질체의 고체 혼합물로 제조하고 단리했다 (ca.1:1 비율).
부분이성질체 혼합물 (ca.3:2 ratio)의 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
적은 이성질체: δ 8.47 (bs, 1H), 7.19-6.96 (M, 5H), 6.015 (bs, 1H), 4.33 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-3.67 (m, 4H), 0.98 (bs, 3H); LC/MS [M + H] = 532.
많은 이성질체: δ 8.48 (bs, 1H), 7.19-6.96 (M, 5H), 6.04 (bs, 1H), 4.39 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-3.67 (m, 4H), 0.98 (bs, 3H); LC/MS [M + H] = 532.
예시 148a 및 148b
2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(2H-테트라졸-5-일)프로파노익 산 및 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2-(tert-부틸)-2H-테트라졸-5-일)-3-페닐프로파노익 산의 합성
단계 1:
진한 톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 (9-((2R,3R,4S,5R)-4-((N-(tert-부톡시카르보닐)(tert-부톡실)아미노)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-2-클로로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (622 mg, 0.868 mmol) 용액에 에틸 2-디아조-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트 (353 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고 플라스크를 진공화하고 다시 아르곤으로 채웠다. Rh2(OAc)4 (8 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고 플라스크를 다시 진공화하고 다시 아르곤으로 채웠다. 결과 혼합물을 75 oC에서 2.5 시간 동안 교반한 후 상온까지 냉각되도록 두었다. 비정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-55% EtOAc in hexanes) 에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-bis(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트의 부분이성질체 혼합물을 (757 mg) 오일로 수득했다.
단계 2:
진한 DMF (5 mL) 중 에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-bis(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트의 부분이성질체 혼합물의 (757 mg, 0.756 mmol) 용액에 Cs2CO3 (1.23 g, 3.78 mmol)와 BnBr (207 mg, 1.21 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 희석된 염수 용액을 (25 mL) 첨가하고 물질을 EtOAc로 추출했다 (3 x 25 mL). 혼합된 유기물 층을 염수로 더 세척하고 (25 mL), Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 결과 비정제 산물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-60% EtOAc in hexanes) 에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)프로파노에이트를 부분이성질체의 혼합물로 수득했다 (ca.1:1 비율).
단계 3:
에틸 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)프로파노에이트 (551 mg, 0.505 mmol)를 진한 THF (8 mL)에 용해시키고 상기 혼합물에 TBAF (1.16 mL, 1.16 mmol, 1 M in THF) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 증발시켜 건조시켰다. 전여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-60% EtOAc in hexanes) 에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)프로파노에이트를 (169 mg) 점도 있는 맑은 오일로 수득했다.
단계 4-5:
상기 예시 2에서 설명된 것과 유사하게 진행하여, 상기 에틸 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-bis-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-4-히드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-3-페닐-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)프로파노에이트를 표제 부분이성질체 화합물, 148a와 148b로 전환하고 황갈색 고체로 단리했다.
예시 X13a의 부분이성질체 혼합물의 (ca.1:1 ratio) 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):
이성질체 1: δ 8.29 (bs, 1H), 7.22-7.16 (M, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 8.29, 8.29 Hz, 1H) 3.74-3.55 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 518.
이성질체 2: δ 8.23 (bs, 1H), 7.22-7.16 (M, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.95 (bs, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 5.06, 9.44 Hz, 1H) 3.74-3.55 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 518.
예시 X13b의 부분이성질체 혼합물의 (ca.1:1 ratio) 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 이성질체 1: δ 8.25 (bs, 1H), 7.35-7.16 (M, 5H), 5.91 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 1.73 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 574.
이성질체 2: δ 8.18 (bs, 1H), 7.35-7.16 (M, 5H), 5.90 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 1.72 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 574.
예시 149
CD73 효소의 체외 억제
가용성 CD73 효소 활성의 측정을 위해, 재조합 CD73를 R&D Systems, Cat. No. 5795-EN-010으로부터 수득했다. 순서에 따른 시험 화합물의 희석액을 재조합 CD73 및 AMP와 함께 반응 완충액에서 배양했다 (25 mM Tris HCl pH7.5, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.25 mM DTT, 0.005% Triton X-100). 최종 반응 용량은 25 μL였고 재조합 CD73과 AMP의 최종 농도는 각각 0.5 nM와 50 μM이었다. 반응을 30 분 동안 상온에서 진행되도록 방치한 후 100 μL 말라카이트 그린 (Malachite Green) (Cell Signaling Technology, Cat. No. 12776)을 첨가했다. 상온에서 5 분이 경과한 후, 630 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 분광광도계로 측정하였다. 무기 인산염의 농도는 인산염 표준 곡선 (phosphate standard curve)을 사용하여 결정되었다. IC50 데이터는 하기 표 3에 제공되어 있다.
표 3
표 4에서, IC50 데이터는 다음과 같다: A는 <1 μM, B는 1-3 μM, 또한 C는 >3 μM이다.
표 4
예시 81
개시된 화합물의 체외 생물학적 활성
화합물의 내인성, 세포-결합 CD73 효소 활성을 억제하는 능력을 표면 상에 CD73을 발현시키는, SK-MEL-28 세포를 사용하여 입증했다. 실험 전 날에, 96-웰 플레이트에 웰 당 5000 개의 세포를 플레이팅했다. 세포를 200 μL 반응 완충액으로 2 회 세척하여 (20 mM HEPES, pH 7.4, 125 mM NaCl, 1 mM KCl, 2 mM MgCl2, 10 mM 글루코스) 잔여 무기 인산염을 제거했다. 세척한 후, 분석 시료는 순서에 따른 시험 화합물의 희석액 및 100 μM의 AMP를 총용량 200 μL의 반응 완충액 내에 포함했으며, 최종 DMSO 농도는 ≤ 0.5%였다. 상온에서 30 분이 지난 후, 상청액을 세포에서 제거했다. 용량 100 μL의 말라카이트 그린을 (Cell Signaling Technology, Cat. No. 12776) 25 μL의 상청액에 첨가했다. 상온에서 5 분이 경과한 후, 630 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 분광광도계로 측정하였다. 무기 인산염의 농도는 IC50을 결정하기 위하여 인산염 표준 곡선 (phosphate standard curve)을 사용하여 결정되었다. 표 5에서 대표적인 몇몇 화합물의 IC50 데이터가 제공되어 있다.
표 5
표 6에서, IC50 데이터는 다음과 같다: A는 <1 μM, B는 1-3 μM, 또한 C는 >3 μM이다. ND는 개시되지 않았다.
표 6
참조 문헌으로 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물과 특허는 각각의 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조 문헌으로 포함되었다고 표시된 것처럼 그 전체로서 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 분쟁이 발생하는 경우, 현 특허출원과, 본 출원이 포함하는 정의들이 우선한다.
균등물
대상 발명의 구체적 실시예가 논의되었으나, 상기 상세한 설명은 예시적인 것이며 한정적인 것이 아니다. 당업자가 본 상세한 설명 및 하기 청구항을 검토한다면 본 발명의 다양한 변형들이 존재함이 자명해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구항에 의하여 결정하되, 균등물의 전체 범위, 상세한 설명, 또한 이러한 변형들과 함께 결정되어야 한다.

Claims (158)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    (I)
    상기 식에서,
    X는 O, NR7 또는 CR7R8이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    Z 는 NR19, O 또는 S이고;
    Het은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1a는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 및
    R1b는 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며; 또는
    R2a 는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
    R2b는 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 또는
    R3는 H이고;
    R4는 헤테로아릴, 알킬, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, 및 -S(O)2R10 로부터 선택되며;
    R5는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및 -C(O)OR9으로부터 선택되고;
    R6는 -C(O)OR9 이며;
    각각의 R7 및 R8은 H이고;
    R9은 H, 알킬, 아실옥시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬, 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    각각의 R11 및 R12 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14로부터 독립적으로 선택되며; 또는
    R11 및 R12는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 5- 내지 7-원자고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 및
    각각의 R13은 독립적으로 H 또는 알킬이며;
    각각의 R14은 알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R19은 H 또는 알킬이며; 및
    m은 1 또는 2이며;
    이때 R4는 테트라졸릴이거나, 또는 R5는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 둘 다이다.
  2. 제1항에 있어서, R1a는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1a는 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2a는 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2b는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1a는 히드록시이고 R2a는 히드록시이며, 그리고 R2b는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1a는 히드록시이고 R2a는 히드록시이며, 그리고 R2b는 C2-6알키닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2b는 C2-6알키닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(O)OR9인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Het는 5- 내지 8-원자고리 모노시클릭 또는 5- 내지 10-원자고리 바이시클릭 헤테로아릴이고 또한 비치환되거나 또는 할로, CN, NO2, 아지도, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 티오알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 아미디노, 이미노, 아미노, 아미도, 알콕시카르보닐, 카르바메이트, 우레아, 술핀아미도, 술폰아미도, 술피닐, 술포닐, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스피네이트로부터 선택된 하나 이상의 치환기로, 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Het은
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    는







    또는 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 의한 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 세포에 접촉시킴을 포함하는 체외에서 세포 내의 CD73을 억제하는 방법.
  15. 제1항에 의한 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 심장암, 자궁경부암, 대장암, 직장암, 식도암, 섬유육종, 위암, 위장암, 두경부암, 카포시 육종, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 골수종, 난소암, 췌장암, 음경암, 전립선암, 고환 생식세포 암, 흉선종 및 흉선암으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  16. 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    ,, , , , 및
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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