TWI766923B - 外核苷酸酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎性雜環化合物及其醫藥製劑。本發明進一步關於使用本發明新穎性雜環化合物治療或預防癌症之方法。

Description

外核苷酸酶抑制劑及其使用方法
CD73亦稱為5'-核苷酸酶(5'-NT)或外-5'-核苷酸酶(外5'NT酶)，係一種膜結合細胞表面酶，其主要作用係催化細胞外核苷酸(例如AMP)轉變成其對應核苷(例如腺苷)。在大部分組織中均發現CD73，且其在淋巴細胞、內皮細胞及上皮細胞上表現。其亦在許多腫瘤細胞株中廣泛表現，且值得注意地，其在癌組織中係經上調的(Antonioli等人,Nat. Rev. Cancer , 13: 842-857, 2013)。 與CD39 (外-ATP酶)合作，CD73自ATP/AMP產生腺苷，腺苷常自受損或發炎細胞釋放至細胞外環境中。由CD73產生之細胞外腺苷與標靶細胞上之G蛋白偶合受體相互作用。此信號傳導之一重要下游影響係增加經由多種路徑之免疫抑制。舉例而言，CD73為T淋巴細胞上之共同信號傳導分子。在正常情況下，細胞外腺苷水準促進自限性免疫反應，該自限性免疫反應預防過度發炎及組織損傷。對於腫瘤而言，CD73異常增加之益處係由此增加之CD73催化之腺苷水準抑制抗腫瘤免疫系統反應。 雖然CD73在癌症免疫抑制中起作用，但更高程度之CD73表現引起腫瘤進展之多個階段，包括腫瘤血管形成、侵襲性及癌轉移，且乳癌患者存活期更短。此等觀測結果中之一些係由CD73作為淋巴細胞結合於內皮所需之黏附分子的非酶依賴性功能引起。 總體而言，CD73已成為研發作為單一藥劑或與其他癌症療法組合之新穎癌症療法之重要標靶。實際上，CD73單株抗體與針對其他化學療法標靶之抗體組合增強動物癌症模型中之反應及存活(Allard等人,Clin. Cancer Res. , 19:5626-35, 2013)。 許多目前癌症治療及化學治療劑無法成功治療所有患者或所治療患者中之所有症狀，且此等療法中之多種療法引起不良副作用。因為某些癌症對多種化學治療劑發展抗性，所以需要替代癌症療法。因此，需要用於治療癌症及其他疾病之額外化合物及方法。
本文揭示式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥，其中 X係O、NR7 或CR7 R8 ； Y係O或S； Z係NR19 、O或S； Het係雜環基或雜芳基； R1a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、-O-C(O)-O-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；且 R1b 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R1a 及R1b 連同其等附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R2a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、-O-C(O)-O-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； R2b 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R2a 及R2b 連同其等附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R3 係選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CH2 )-C(O)OR9 ； R4 係選自雜芳基、烷基、-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )； R5 係選自H、氰基、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳烷基及-C(O)OR9 ； R6 係選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )； 各R7 及R8 係H； R9 係獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ； 各R10 係獨立地選自烷基、烯基、炔基、胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且各R11 及R12 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ；或 R11 及R12 連同其等附接之原子一起形成5至7員雜環基；且 各R13 獨立地係H或烷基； 各R14 係獨立地選自烷基、胺基烷基、雜環基及雜環基烷基； R15 係選自烷基、芳烷基、-C(R16 )(R17 )-C(O)O-R18 ； 各R16 及R17 係選自H、烷基、胺基-烷基、羥基-烷基、巰基-烷基、磺醯基-烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳烷基及-(CH2 )C(O)OR9 ； R18 係選自H、烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵基烷基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基； R19 係H或烷基、較佳H；且 m係1或2； 其限制條件為R4 係四唑基，或R5 係芳烷基或雜芳烷基，或兩者。 在某些實施例中，本發明提供一種適用於治療或預防個體之癌症的醫藥組合物，其包含有效量之任一本文所述之化合物(例如本發明之化合物，諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述之病狀或疾病。 本文揭示治療得益於CD73受到抑制之疾病及病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如本文所揭示之化合物(例如本文揭示之式(I)化合物或其任一實施例)。在某些實施例中，人類個體需要此類治療。此等疾病包括(但不限於)癌症，諸如肺癌、腎癌、皮膚癌、乳癌及卵巢癌。可使用本文所述之方法治療的其他疾病及病狀包括(但不限於)神經、神經退化性及CNS病症及疾病，諸如抑鬱症及帕金森氏病(Parkinson's disease)、腦及心肌缺血疾病、睡眠障礙、纖維化、免疫及發炎病症。 本文提供式(I)化合物與單株抗體及其他化學治療劑之組合療法，該組合療法可增強治療益處，超過單獨輔助療法之能力。
相關申請案 本申請案主張2016年12月22日申請之美國臨時專利申請案第62/437,915號、2016年12月22日申請之美國臨時專利申請案第62/437,935號及2017年9月8日申請之美國臨時專利申請案第62/555,791號的優先權益，各臨時專利申請案以全文引用的方式併入本文中。定義 除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬技術者通常理解之含義。以下參考文獻為熟練技術人員提供本發明中所用之多個術語的通用定義：Singleton等人, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版 1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編輯, 1988)；The Glossary of Genetics, 第5版, R. Rieger等人(編輯), Springer Verlag (1991)；及Hale及Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之含義。 在一些實施例中，化學結構用對應化學名稱揭示。在發生矛盾的情況下，含義以化學結構為準，而非名稱。 在本發明中，「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有」及「具有」及其類似術語可具有美國專利法中歸屬於其之含義且可意謂「包括(includes)」、「包括(including)」及其類似術語；同樣，「基本上由……組成」或「基本上組成」具有美國專利法中歸屬於其之含義且該術語為開放的，允許存在多於所述各物，只要所述各物之基本或新穎特徵不因存在多於所述各物而變化即可，但不包括先前技術實施例。 除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用之術語「或」應理解為包括性的。除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用之術語「一(a)」、「一(an)」及「該」應理解為單數或複數。 術語「醯基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。 術語「醯胺基」為此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。 術語「醯氧基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。 術語「烷氧基」係指與氧附接之烷基、較佳低碳數烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。 術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。 如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之烯基」與「經取代之烯基」兩者，後者係指烯基之一或多個碳上之氫經取代基置換的烯基部分。此類取代基可存在於一或多個包括或不包括於一或多個雙鍵中之碳上。此外，此類取代基包括如下文所論述之所有針對烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。 「烷基」或「烷烴」為完全飽和之直鏈或分支鏈非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個碳原子。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低碳數烷基」。 此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用之術語「烷基」(或「低碳數烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」，後者係指烴主鏈之一或多個碳上的氫經取代基置換的烷基部分。此類取代基在未另外規定時可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解烴鏈上經取代之部分本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯基及亞膦酸酯基)、磺醯基(包括硫酸酯基、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯基)及矽烷基，以及醚基、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF3 、-CN及其類似基團。下文描述示例性經取代烷基。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF3 、-CN及其類似基團取代。 術語「Cx-y 」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「Cx-y 烷基」係指鏈中含有x至y個碳的經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵基烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。當基團在末端位置時C0 烷基指示氫，在內部時指示一鍵。術語「C2-y 烯基」及「C2-y 炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基，其長度及可能之取代基與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。 如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。 如本文所用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。 如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之炔基」與「經取代之炔基」兩者，後者係指炔基之一或多個碳上之氫經取代基置換的炔基部分。此類取代基可存在於一或多個包括或不包括於一或多個參鍵中之碳上。此外，此類取代基包括如上文所論述之所有針對烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。 如本文所用，術語「醯胺」係指基團
Figure 02_image005
其中各R30 獨立地表示氫或烴基，或兩個R30 連同其所附接之N原子一起構成環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代與經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分：
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
其中各R31 獨立地表示氫或烴基，或兩個R31 連同其所附接之N原子一起構成環結構中具有4至8個原子之雜環。如本文所用之術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。 如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。 如本文所用，術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。環較佳為5至7員環，更佳6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共用，其中至少一個環為芳族的，其他環例如可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺及其類似基團。 術語「胺基甲酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團
Figure 02_image011
其中R32 及R33 獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或R32 及R33 連同插入原子一起構成環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用，術語「碳環(carbocycle)」及「碳環(carbocyclic)」係指飽和或不飽和環，其中環之各原子為碳。術語碳環包括芳族碳環與非芳族碳環兩者。非芳族碳環包括環烷烴環，其中所有碳原子均為飽和的；與環烯烴環，其含有至少一個雙鍵。 術語「碳環」包括5-7員單環及8-12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。在一例示性實施例中，芳族環(例如苯基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任一或多個位置處經取代。 「環烷基」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環。除非另外定義，否則通常，單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳族環。「環烯基」為含有一或多個雙鍵之環烴。 如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。 術語「碳酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團-OCO2 -R34 ，其中R34 表示烴基。 如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO2 H表示之基團。 如本文所用，術語「酯基」係指基團-C(O)OR35 ，其中R35 表示烴基。 如本文所用，術語「醚基」係指經氧連接於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚基之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚基包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。 如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯基、氟基、溴基及碘基。 如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl)」及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。 如本文所用，術語「雜烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中不存在相鄰之兩個雜原子。 術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共用，其中至少一個環為雜芳環，其他環可例如為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶以及其類似基團。 如本文所用，術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。 術語「雜環基」、「雜環(heterocycle)」及「雜環(heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共用，其中該等環中之至少一者為雜環，其他環可例如為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。 如本文所用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。 如本文所用之術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯之碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經氧而非碳鍵聯)之取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。 如本文所用之術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。 術語「低碳數」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意欲包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少非氫原子之基團。例如「低碳數烷基」係指含有十個或更少，較佳六個或更少碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳數醯基、低碳數醯氧基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基或低碳數烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在敍述羥基烷基及芳烷基中(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中之碳原子時不計數芳基內之原子)。 術語「多環基(polycyclyl)」、「多環(polycycle)」及「多環(polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個相鄰環所共用，例如該等環為「稠環」。多環之各環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個原子，較佳5至7個。 術語「矽烷基」係指附接有三個烴基部分之矽部分。 術語「經取代」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫的取代基。應瞭解「取代」或「經取代」包括隱含限制條件，亦即此類取代係根據經取代之原子及取代基的允許價數，且取代產生穩定化合物，例如其不諸如藉由重排、環化、消除等自發地進行轉變。如本文所用之術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物而言，可容許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數的本文所述之有機化合物之任何可容許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應瞭解包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代與未經取代之變體。 術語「硫酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團-OSO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。 術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由以下通式表示之基團
Figure 02_image013
其中R36 及R37 獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或R36 及R37 連同插入原子一起構成環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-R38 ，其中R38 表示烴基。 術語「磺酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團SO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。 術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)2 -R39 ，其中R39 表示烴基。 如本文所用之術語「硫基烷基」係指經硫醇基取代之烷基。 如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR40 或-SC(O)R40 ，其中R10 表示烴基。 如本文所用，術語「硫醚」等於醚，其中氧經硫置換。 術語「脲基」為此項技術中公認的且可由以下通式表示：
Figure 02_image015
其中R41 及R42 獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或任一存在之R41 連同R42 及插入原子一起構成環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「保護基」係指當附接至分子中之反應性官能基時遮蔽、降低或預防該官能基之反應性的一組原子。通常，在合成過程期間可根據需要選擇性移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, 1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods , 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基以及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)羥基經醯基化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚，諸如乙二醇及丙二醇衍生物及烯丙基醚。 在整個本申請案中給出之化合物的圖示中，楔形變厚之線(
Figure 02_image017
)指示取代基在不對稱碳所屬之環之平面上方，且點線(
Figure 02_image019
)指示取代基在不對稱碳所屬之環之平面下方。 在某些實施例中，本發明之化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本發明之化合物可增濃一種對映異構體。舉例而言，本發明之化合物可具有超過約30% ee、約40% ee、約50% ee、約60% ee、約70% ee、約80% ee、約90% ee或甚至約95%或更大ee。在某些實施例中，本發明之化合物可具有超過一個立構中心。在某些此類實施例中，本發明之化合物可增濃一或多種非對映異構體。舉例而言，本發明之化合物可具有超過約30% de、約40% de、約50% de、約60% de、約70% de、約80% de、約90% de或甚至約95%或更大de。 在某些實施例中，治療性製劑可增濃以主要提供化合物(例如式(I))之一種對映異構體。對映異構性增濃混合物可包含例如至少約60莫耳%一種對映異構體，或更佳至少約75莫耳%、約90莫耳%、約95莫耳%或甚至約99莫耳%。在某些實施例中，增濃一種對映異構體之化合物基本上不含其他對映異構體，其中基本上不含意謂所討論之物質與例如組合物或化合物混合物中之其他對映異構體之量相比少於約10%或少於約5%或少於約4%或少於約3%或少於約2%或少於約1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有約98公克第一對映異構體與約2公克第二對映異構體，則稱其為含有約98莫耳%第一對映異構體及僅僅約2%第二對映異構體。 在某些實施例中，治療性製劑可增濃以主要提供化合物(例如式(I))之一種非對映異構體。非對映異構性增濃混合物可包含例如至少約60莫耳%或更佳至少約75莫耳%、約90莫耳%、約95莫耳%或甚至約99莫耳%之一種非對映異構體。 術語預期投與之「個體」包括(但不限於)人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或其他靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或犬；及/或鳥類，包括商業上相關之鳥類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。較佳個體為人類。 如本文所用，「預防」病症或病狀之治療劑係指在統計樣本中，相對於未經治療之對照樣本，減少病症或病狀在經治療樣本中之發生率，或相對於未經治療之對照樣本，延緩病症或病狀之一或多種症狀之發作或降低病症或病狀之一或多種症狀之嚴重程度的化合物。 術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為此項技術中公認的且包括向個體投與一或多種所揭示之組合物。若在不希望之病症(例如個體之疾病或其他不希望之狀態)臨床表現之前投與，則治療為預防性的(亦即，其保護個體以避免顯現不希望之病症)，而若在不希望之病症表現之後投與，則治療為治療性的(亦即，其意欲減輕、改善或穩定現存不希望之病狀或其副作用)。 術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑(例如式(I)化合物)的化合物。製備前藥之一種通用方法為包括一或多個在生理條件下水解產生所要分子的所選部分。在其他實施例中，前藥藉由個體之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些實施例中，以上表示之調配物中式(I)化合物中的一些或全部可替換為對應合適前藥，例如其中母體化合物中之羥基呈現為酯或碳酸酯或羧酸。 如本文所用，術語「有效量」係指足以產生所要生物學作用之量。如本文所用，「治療有效量」係指足以實現所要治療作用之量。舉例而言，治療有效量可指足以改善癌症之至少一種徵象或症狀的量。 對治療之方法的「反應」可尤其包括陰性症狀之減少或改善、疾病或其症狀之進展減慢、有益症狀或臨床結果增加、副作用減輕、疾病穩定、疾病部分或完全醫治。 本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image021
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥，其中 X係O、NR7 或CR7 R8 ； Y係O或S； Z係NR19 、O或S； Het係雜環基或雜芳基； R1a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、-O-C(O)-O-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；且 R1b 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R1a 及R1b 連同其等附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R2a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、-O-C(O)-O-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； R2b 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R2a 及R2b 連同其等附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R3 係選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CH2 )-C(O)OR9 ； R4 係選自雜芳基、烷基、-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )； R5 係選自H、氰基、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳烷基及-C(O)OR9 ； R6 係選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )； 各R7 及R8 係H； R9 係獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ； 各R10 係獨立地選自烷基、烯基、炔基、胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且 各R11 及R12 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ；或 R11 及R12 連同其等附接之原子一起形成5至7員雜環基；且 各R13 獨立地係H或烷基； 各R14 係獨立地選自烷基、胺基烷基、雜環基及雜環基烷基； R15 係選自烷基、芳烷基、-C(R16 )(R17 )-C(O)O-R18 ； 各R16 及R17 係選自H、烷基、胺基-烷基、羥基-烷基、巰基-烷基、磺醯基-烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳烷基及-(CH2 )C(O)OR9 ； R18 係選自H、烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵基烷基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基； R19 係H或烷基、較佳H；且 m係1或2； 其限制條件為R4 係四唑基，或R5 係芳烷基或雜芳烷基，或兩者。 在某些實施例中，R1a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，R1a 係氟基、氯基或溴基，較佳氟基。在某些實施例中，R1a 係C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R1a 係C1-6 烷基。在某些實施例中，R1a 係羥基。在某些實施例中，R1a 係乙炔基或乙烯基。在某些實施例中，R1a 係氰基。在某些實施例中，R1a 係疊氮基。在某些實施例中，R1a 係胺基。在某些實施例中，R1a 係氫。 在某些實施例中，R2a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在其他實施例中，R2a 係氟基、氯基或溴基、較佳氟基。在某些實施例中，R2a 係C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R2a 係C1-6 烷基。在某些實施例中，R2a 係羥基。在某些實施例中，R2a 係氰基。在某些實施例中，R2a 係疊氮基。在某些實施例中，R2a 係胺基。在某些實施例中，R2a 係C1-6 醯氧基。 在某些實施例中，R1b 係H。在其他實施例中，R1b 係氟基。在其他實施例中，R1b 係C1-6 烷基。在某些實施例中，R2b 係H。在其他實施例中，R2b 係氟基。在其他實施例中，R2b 係C1-6 烷基。 在某些實施例中，R1a 係氟且R1b 係H。在其他實施例中，R2a 係氟基且R2b 係H。在某些實施例中，R1a 及R1b 各係氟基。在其他實施例中，R2a 且R2b 各係氟基。在一些實施例中，R1a 係氟基且R2a 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R1a 係氟基且R2a 係C1-6 烷基，諸如甲基或乙基。在某些實施例中，R2a 係羥基且R2b 係甲基。 在某些實施例中，R1a 係氟基且R2a 係羥基。在某些實施例中，R1a 係氯基且R2a 係羥基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係氫。在某些實施例中，R1a 係氟基且R2a 係氫。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係C1-6 烷氧基，諸如甲氧基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係氟基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 及R2b 連同其等附接之碳原子一起形成乙炔基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係C1-6 烷基，諸如甲基。在某些實施例中，R1a 係氟基，R2a 係氟基且R2a 係羥基。在某些實施例中，R1a 係羥基，且R2a 係羥基且R2b 係C1-6 炔基，諸如乙炔基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係C1-6 炔基，諸如乙炔基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係C2-6 烯基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係胺基。在某些實施例中，R1a 係羥基且R2a 係疊氮基。在某些實施例中，R1a 係疊氮基且R2a 係羥基。在某些實施例中，R1a 係C1-6 烷基，諸如甲基，且R2a 係羥基。 在某些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
Figure 02_image023
。 在某些實施例中，R1a 係呈α-組態。在一些此類實施例中，式(I)化合物具有結構(IA)：
Figure 02_image025
(IA)。 在其他實施例中，R1a 係呈β-組態。在一些此類實施例中，式(I)化合物具有結構(IB)：
Figure 02_image027
(IB)。 在某些實施例中，R2a 係呈α-組態。在一些此類實施例中，式(I)化合物具有結構(IC)：
Figure 02_image029
(IC)。 在其他實施例中，R2a 係呈β-組態。在一些實施例中，式(I)化合物具有結構(ID)：
Figure 02_image031
(ID)。 在某些實施例中，式(I)化合物具有結構(IE)：
Figure 02_image033
(IE)。 在某些實施例中，R3 係烷基且烷基未經取代或例如經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在某些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。在某些較佳實施例中，R3 係H。在其他較佳實施例中，R3 係未經取代之C1-6 烷基。 在某些實施例中，R4 係雜芳基。在某些較佳實施例中，R4 係四唑基。 在某些實施例中，R4 係選自-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 及-P(O)(OR11 )(OR12 )。在一些較佳實施例中，R4 係-C(O)OR9 。在某些實施例中，R9 係H或C1-6 烷基。在一些實施例中，R4 係-C(O)NR11 R12 。在某些此類實施例中，R11 及R12 各係烷基，諸如甲基。在替代性此類實施例中，R11 係烷基且R12 係氫。在其他實施例中，R4 係經羧基或酯取代之烷基(例如烷氧基羰基)。 在某些實施例中，R5 係選自H、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基。在某些實施例中，R5 係H、芳烷基或雜芳烷基。舉例而言，R5 可為-CH2 -吡啶基、-CH2 -噻吩基、苯甲基或β-萘基。在某些實施例中，R4 係雜芳基，諸如四唑基，R5 係未經取代或經取代之苯甲基且R6 係-COOH。 在某些實施例中，R5 係選自H、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基。在某些實施例中，R5 係選自烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，且各者未經取代或經一或多個例如選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、環烷基、雜芳基、雜環基、芳基烷基及雜芳基烷基。在某些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、環烷基、雜環基、芳基烷基及雜芳基烷基。在某些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。在其他實施例中，取代基係選自氯基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基氧基、二甲基醯胺基、甲基磺醯基、CN及羧酸。在一些較佳實施例中，R5 係H或芳烷基。 在一些實施例中，R5 係芳烷基，例如其中芳環係經取代或未經取代之苯基或萘基。在其他實施例中，R5 係雜芳烷基，例如其中雜芳環係選自經取代或未經取代之苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、噁唑基及噁二唑基。 在一些實施例中，R5 係芳烷基或雜芳烷基，其中分別芳環或雜芳環未經取代或經一或多個例如選自以下之取代基取代：鹵基、CN、OH、烷基、烯基、鹵基烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羧基、酯基(例如低碳數烷基酯基)、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基。在某些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、OH、烷基、烯基、鹵基烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羧基、酯基(例如低碳數烷基酯基)、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基。在某些此類實施例中，分別芳烷基或雜芳烷基之芳環或雜芳環上的取代基係選自鹵基、CN、鹵基烷基、鹵基烷氧基、羧基、酯基(例如低碳數烷基酯基)及芳基。在其他此類實施例中，分別芳烷基或雜芳烷基之芳環或雜芳環上的取代基係選自四唑基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。 在某些實施例中，R6 係-C(O)OR9 。在一些實施例中，R9 係H或C1-6 烷基。在其他實施例中，R6 係-P(O)(OR11 )(OR12 )，且R11 及R12 各係H。在某些實施例中，R7 係H或C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係H。在某些實施例中，R9 係H或C1-6 烷基，諸如甲基或乙基。在某些實施例中，R11 及R12 各係H。 在某些實施例中，各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，且各者未經取代或經例如選自以下之一或多者取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在一些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。 在某些實施例中，X係O。在某些實施例中，Y係O。在某些實施例中，載有Y之取代基係呈R-組態。在其他實施例中，載有Y之取代基係呈S-組態。在某些實施例中，Z係O。在其他實施例中，Z係NH。 在某些實施例中，Het係含氮雜環基或雜芳基。在某些實施例中，Het係經由氮原子附接。在其他實施例中，Het係經由碳原子附接。在一些實施例中，Het係5至8員單環或5至10員雙環雜芳基且未經取代或例如經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、環硫基烷基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在某些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在某些實施例中，取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。在某些較佳實施例中，Het係選自嘌呤基、咪唑并嘧啶基及吡咯并嘧啶基。在其他實施例中，Het經一或兩個獨立地選自鹵基、芳烷基、胺基、疊氮基及羥基之取代基取代。在一些實施例中，Het經一個鹵基及一個胺基取代基取代。在某些較佳實施例中，Het係
Figure 02_image035
。 在某些實施例中，Het係選自
Figure 02_image037
。在某些實施例中，Het係
Figure 02_image039
。 在某些實施例中，Het係選自
Figure 02_image041
。 在某些實施例中，Het係以下式(i)至(xiv)之基團：
Figure 02_image043
其中： Ru 係氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 、-OH及-OR20 ； Rw 係氫、鹵基、-NHR22 、-NR22 R23 、-R22 、-OH及-OR22 ； Rv 及Rx 獨立地係氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、-NH2 、-NHR24 、-NR24 R25 、-R24 、-SR24 、氰基、-OH、-OR24 、-SO2 R24 、-C1-6 伸烷基NH2 、-C1-6 伸烷基NHR24 、-C1-6 伸烷基NR24 R25 、-R24 、-C1-6 伸烷基SR24 、-C1-6 伸烷基OH、-C1-6 伸烷基OR24 、-C1-6 伸烷基SO2 R24 ， Rs 及Rt 獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷基；且其中： R20 、R21 、R22 、R23 、R24 及R25 獨立地係視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 、R22 及R23 以及R24 及R25 連同其等附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基。 在某些實施例中，
Figure 02_image045
表示
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。 在某些實施例中，
Figure 02_image055
表示
Figure 02_image057
。 在某些實施例中，
Figure 02_image059
表示
Figure 02_image061
。 在某些實施例中，
Figure 02_image063
表示
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。 在某些實施例中，
Figure 02_image075
表示
Figure 02_image077
， 其中 各RA 係獨立地選自鹵基、CN、OH、烷基、鹵基烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基(例如經取代或未經取代之苯甲氧基)、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基；且 k係1、2或3。 在某些實施例中，RA 係選自鹵基、CN、OH、烷基、鹵基烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基(例如經取代或未經取代之苯甲氧基)、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基。在某些實施例中，RA 係選自吡啶基、吡唑基、吡咯啶酮基、氮雜環庚酮基、嗎啉酮基、哌嗪酮基、四氫嘧啶酮基、苯基及苯甲氧基。其他實施例 ： 除非另外說明，否則在以下編號實施例中： C1-6 烷基未經取代； C1-6 烷基氧基之C1-6 烷基未經取代； 鹵基C1-6 烷基係經一至五個鹵原子取代之C1-6 烷基； 鹵基C1-6 烷基氧基係經一至五個鹵原子取代之C1-6 烷基氧基； C2-6 烯基未經取代； C2-6 炔基未經取代； C1-6 伸烷基未經取代； C2-6 伸烯基未經取代； 視情況經取代之C1-6 烷基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基； 碳環基係未經取代的含有3至10個碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環； 視情況經取代之碳環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、羥基或C1-6 烷氧基； 芳基係苯基或萘基； 視情況經取代之芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(未經取代之C1-6 烷基)2 ]； 雜芳基係未經取代的含有一至四個或一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子的五至十員或五至六員芳環，其餘環原子為碳； 視情況經取代之雜芳基係含有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的五至十員芳環，其餘環原子為碳，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、未經取代之C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]； 雜環基係未經取代的含有一至三個獨立地選自N、O、S、SO及SO2 之雜原子且視情況含有一或兩個CO的單環飽和或部分不飽和4至8員環，環中之其餘原子為碳，其視情況與苯基或5至6員碳環或5或6員雜芳環稠合； 含氮雜環基係具有至少一個氮原子之雜環； 視情況經取代之雜環基係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代的雜環基：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]； 視情況經取代之碳環基C1-6 烷基係經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之碳環基； 視情況經取代之雜環基C1-6 烷基係經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之雜環基； 視情況經取代之芳基C1-6 烷基係經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之芳基；且 視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基係經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之雜芳基。實施例 1 ： 在實施例1中，式(I)化合物係如發明內容中所定義。 在實施例1之一子實施例中，該等式(I)化合物係如下化合物，其中當R5 係氫，R1a 及R1b 獨立地係氫、羥基、鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C2 -C3 烯基或C2 -C3 炔基，R2a 、R2b 及R3 係氫時，Het不為2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶基、2,4-二側氧基-3,4,5,6-四氫嘧啶基、6-側氧基嘌呤基、6-胺基-9H-嘌呤-9-基或側氧基嘧啶基，其中前述環之各環視情況經C1-6 烷基取代。實施例 2 ： 在實施例2中，實施例1及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係苯基C1-6 烷基或萘基C1-6 烷基，較佳苯甲基，其中苯基及萘基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、經一或兩個羥基取代之-C1-6 烷基、經一或兩個羥基取代之-OC1-6 烷基、經一或兩個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一或兩個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經一或兩個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代的-C1-6 伸烷基-)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm C1-6 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；其中： 各Rm 係氫或-C1-6 烷基； Ro 、Rp 及Ry 獨立地係氫或-C1-6 烷基； Rz 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ；苯基本身或作為-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分的苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子的5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基或-NRm CO雜環基之一部分的雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 3 ： 在實施例3中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係苯基C1-6 烷基或萘基C1-6 烷基，較佳苯甲基，其中苯基及萘基(下文亦分別稱為R5 苯基及萘基環)係視情況經取代，較佳經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、經一或兩個羥基取代之-C1-6 烷基、經一或兩個羥基取代之-OC1-6 烷基、經一或兩個獨立地選自-OC1-6 烷基之取代基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一或兩個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經一或兩個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代的-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、苯氧基、苯甲基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO-雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 及-CONHSO2 Rz ；且 此外，R5 苯基及萘基環視情況經選自以下之第三取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中： 各Rm 係氫或-C1-6 烷基； Ro 及Rp 獨立地係氫或-C1-6 烷基； Rz 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ；苯基本身或作為苯氧基、苯甲基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分的苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基-雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基或-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分的雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 4 ： 在實施例4中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係苯基C1-6 烷基，較佳苯甲基，其中苯基係在相對於分別附接至-C1-6 烷基苯基中之-C1-6 烷基或苯甲基中之-CH2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經一個取代基取代，該一個取代基係選自-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、-PO3 H2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經一或兩個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代的-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 及-CONRm 伸烷基-Ri ；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中 各Rm 係氫或-C1-6 烷基； Ro 及Rp 獨立地係氫或-C1-6 烷基； 苯基本身或作為苯甲基、苯氧基或苯甲氧基之一部分的苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基或-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分的雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 5 ： 在實施例5中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 苯基或-(CH2 )2 苯基，較佳-CH2 苯基(苯甲基)，其中苯基係在相對於分別附接至-C1-6 烷基苯基中之-C1-6 烷基及-CH2 苯基(苯甲基)中之-CH2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位視情況經一個取代基取代，較佳經一個取代基取代，該一個取代基係選自-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、經羥基取代之-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、硝基、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、-CONRe Rf (其中Re 係氫或-C1-6 烷基且Rf 係-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經一或兩個羥基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 取代之-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫或-C1-6 烷基且Rh 係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基(其中以上提及之雜芳環各者視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 )，且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 6 ： 在實施例6中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係苯基C1-6 烷基，較佳苯甲基，其中苯基C1-6 烷基及苯甲基中之苯環係在相對於分別附接至-C1-6 烷基苯基中之-C1-6 烷基及苯甲基中之-CH2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經苯基、苯甲基、苯甲氧基或苯氧基取代[其中苯環本身或作為苯甲基、苯甲氧基及苯氧基之一部分的苯環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]；且 R5 苯基進一步視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 7 ： 在實施例7中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基、-CH2 -萘基、-(CH2 )2 -苯基或-(CH2 )2 -萘基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基及萘基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-CO2 乙基、羥基、硝基、PO3 H2 、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞碸、乙基亞碸、甲基羰基胺基磺醯基、乙基羰基胺基磺醯基、氟基、氯基、氰基、-NH2 、-NHCH3 、-NH乙基、-N(甲基)2 、-N(乙基)2 、-CONRe Rf (其中Re 係氫、甲基、乙基或丙基且Rf 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me、-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫、甲基、乙基或丙基且Rh 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、苯基、苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基或-OCH2 -CH2 -苯基[其中苯環本身或作為苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基及-OCH2 -CH2 -苯基之一部分的苯環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基-CO2 H、CN、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基及-CH2 -CO2 乙基]、-ORi 、-SRi 、-OCH2 Ri 、-O(CH2 )2 -Ri 、-CH2 Ri 及-(CH2 )2 -Ri [其中各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]。實施例 8 ： 在實施例8中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基、-CH2 -萘基、-(CH2 )2 -苯基或-(CH2 )2 -萘基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基及萘基環經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-CO2 乙基、羥基、硝基、PO3 H2 、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞碸、乙基亞碸、甲基羰基胺基磺醯基、乙基羰基胺基磺醯基、氟基、氯基、氰基、-NH2 、-NHCH3 、-NH乙基、-N(甲基)2 、-N(乙基)2 、-CONRe Rf (其中Re 係氫、甲基、乙基或丙基且Rf 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me、-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫、甲基、乙基或丙基且Rh 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、苯基、苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基或-OCH2 -CH2 -苯基[其中苯環本身或作為苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基及-OCH2 -CH2 -苯基之一部分的苯環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基-CO2 H、CN、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、-ORi 、-SRi 、-OCH2 Ri 、-O(CH2 )2 -Ri 、-CH2 Ri 及-(CH2 )2 -Ri [其中各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基及-CH2 -CO2 乙基]；且 R5 苯環及萘基環另外視情況經獨立地選自以下之第三取代基取代：甲基、乙基、氟基、氯基、甲氧基、乙氧基、羥基、-NH2 及氰基。實施例 9 ： 在實施例9中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於分別附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經一個取代基取代，且係選自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-COO乙基、羥基、氟基、氯基、氰基、-CONRe Rf (其中Re 係氫、甲基、乙基或丙基且Rf 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -NHCH3 、-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me或-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫、甲基、乙基或丙基且Rh 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基，其中以上提及之雜芳環各者視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基或-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、氟基、氯基、甲氧基、乙氧基、羥基、-NH2 、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基。實施例 10 ： 在實施例10中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中-CH2 -苯基及-(CH2 )2 -苯基中之苯環係在相對於附接至-CH2 -苯基及-(CH2 )2 -苯環之-CH2 -基團的苯環之碳原子的間位或對位經鹵基C1-6 烷氧基或鹵基C1-6 烷基取代且R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基之取代基取代。實施例 11 ： 在實施例11中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經取代基取代，該取代基係選自-CONRe Rf (其中Re 係氫或-C1-6 烷基且Rf 係經一或兩個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代的-C1-6 伸烷基-)、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、-CONRm Ri 、-CONRm C1-6 伸烷基-Ri [其中各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)或-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基[其中各Rm 係氫或-C1-6 烷基且雜環基環本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-NRm CO雜環基及-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分的雜環基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(其中烷基係經取代羥基或-OC1-6 烷基)]及-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp (其中Rm 、Ro 及Rp 獨立地係氫或C1-6 烷基)；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 12 ： 在實施例12中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經-CH=CHCO2 H、-CH2 CO2 H或CH2 CH2 CO2 取代；且 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基之取代基取代。實施例 13 ： 在實施例13中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基或-CH2 CH2 CO2 乙基取代；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 14 ： 在實施例14中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基(苯甲基)，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基(苯甲基)或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經CO2 H取代且R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 15 ： 在實施例15中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基(苯甲基)或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基(苯甲基)，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基(苯甲基)或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經-COO甲基或-COO乙基取代且R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 16 ： 在實施例16中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經氟基、氯基或氰基取代且R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 17 ： 在實施例17中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經-CONRe Rf (其中Re 係氫、甲基、乙基或丙基且Rf 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -NHCH3 、-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )或-CONHSO2 Rz (其中Rz 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )取代；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 18 ： 在實施例18中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫、甲基、乙基或丙基且Rh 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)或-SO2 NHCORj (其中Rj 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )取代；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 19 ： 在實施例19中，實施例1或2及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基，較佳-CH2 -苯基，其中苯基係在相對於附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -的苯環之碳原子的間位或對位，較佳對位經四唑-5-基取代；且 R5 苯環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 20 ： 在實施例20中，實施例1及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係具有一至三個獨立地選自N、O或S之雜原子的5-10員雜芳基C1-6 烷基(下文亦稱為R5 雜芳基)，較佳-CH2 -或-(CH2 )2 -5-10員雜芳基，且視情況經一或兩個，更佳一個獨立地選自以下之取代基取代，較佳經一或兩個，更佳一個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、經一或兩個獨立地選自羥基之取代基取代的-C1-6 烷基、經羥基取代之-OC1-6 烷基、經一或兩個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一或兩個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經一或兩個獨立地選自羥基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代的-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 係-C1-6 烷基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；且 R5 雜芳環另外視情況經選自以下之另一取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中： 各Rm 係氫或-C1-6 烷基； Ro 、Rp 及Ry 獨立地係氫或-C1-6 烷基； Rz 係-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ；苯基本身或作為-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分的苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基及-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分的雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 21 ： 在實施例21中，實施例1或20及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係-CH2 -或-(CH2 )2 -(5-9員雜芳環)，該雜芳環視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基，較佳一個取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-CO2 乙基、羥基、硝基、PO3 H2 、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞碸、乙基亞碸、甲基羰基胺基磺醯基、乙基羰基胺基磺醯基、氟基、氯基、氰基、-NH2 、-NHCH3 、-NH乙基、-N(甲基)2 、-N(乙基)2 、-CONRe Rf (其中Re 係氫、甲基、乙基或丙基且Rf 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me、-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫、甲基、乙基或丙基且Rh 係氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、苯基、苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基或-OCH2 -CH2 -苯基[其中苯環本身或作為苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基及-OCH2 -CH2 -苯基之一部分的苯環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基-CO2 H、CN、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基[其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、-ORi 、-SRi 、-OCH2 Ri 、-O(CH2 )2 -Ri 、-CH2 Ri 及-(CH2 )2 -Ri [其中各Ri 獨立地係含有一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子之5或6員單環雜芳基且其中雜芳環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯基、氟基CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基及-CH2 -CO2 乙基]；且 R5 雜芳環視情況另外經選自以下之取代基取代：甲基、乙基、氟基、氯基、甲氧基、乙氧基、羥基、-NH2 及氰基。實施例 22 ： 在實施例22中，實施例1或20及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係具有一至三個獨立地選自N、O或S之雜原子的-(CH2 )1-2 - (5-10員雜芳環)，較佳具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之-CH2 -(5-9員雜芳環)，其中雜芳環經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、硝基、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、-CONRe Rf (其中Re 係氫或-C1-6 烷基且Rf 係-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 係氫或-C1-6 烷基且Rh 係氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基(其中以上提及之雜芳環各者視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經一至五個氟基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經一至五個氟基取代、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 )；且 R5 雜芳環另外視情況經一或兩個獨立地選自以下取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 23 ： 在實施例23中，實施例1或20及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 係具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子的5-10員雜芳基C1-6 烷基，其中雜芳環經苯基[其中苯環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]取代；且 R5 雜芳環進一步視情況經兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經一至五個氟基取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 24 ： 在實施例24中，實施例1、20、21、22或23及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R5 中之-CH2 -(5-10員雜芳環)中之雜芳環係選自噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基及苯并噻吩基。在實施例24之一個子實施例中，雜芳環係自以下中選出之9或10員雜芳環：苯并咪唑-5-基、苯并噁唑-5-基、吲哚-5-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并呋喃-5-基、吲哚-2-基、喹啉基或異喹啉基。在實施例24之一個子實施例中，雜芳環係較佳在附接至-CH2 -的5員環之環原子的3位經取代的5員雜芳環，且6員雜芳環係在附接至-CH2 -之環原子的間位或對位經取代，且此外，以上環係視情況經一或多個如以上20、21、22或23之實施例中所指示之取代基取代，較佳經取代。實施例 25 ： 在實施例25中，實施例1-24中任一項及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R3 係氫，X係O，且Y係O。實施例 26 ： 在實施例26中，實施例1-24中任一項及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R3 係氫、C1-6 烷基或苯甲基，X係CH2 ，且Y係O。在實施例26內之一組化合物中，R3 係氫，X係CH2 ，且Y係O。實施例 27 ： 在實施例27中，實施例1-24中任一項及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R3 係氫，X係N。在實施例27內，在一組化合物中，Y係O。在實施例27內，在另一組化合物中，Y係S。實施例 28 ： 在實施例28中，實施例1-24中任一項及其中所含之子實施例之化合物係如下化合物，其中R3 係氫，X係O，且Y係S。實施例 29 ： 在實施例29中，實施例1-24中任一項及其中所含之子實施例之化合物及其中所含之基團係如下，其中R3 係氫，X係CH2 ，且Y係S。實施例 30 ： 在實施例30中，實施例1-29中任一項及其中所含之子實施例之化合物及其中所含之基團係如下，其中： R1a 係羥基、鹵基、C1-6 烷基、氰基、疊氮基、NH2 、C1-6 烷基羰基氧基、乙炔基或乙烯基；較佳羥基、氟基、氯基、氰基、疊氮基、NH2 或甲基； R1b 係氫； R2a 係氫、羥基、鹵基、C1-6 烷基、NH2 、氰基、疊氮基、乙炔基或乙烯基；且 R2b 係氫。實施例 31 ： 在實施例31中，實施例30之化合物係如下化合物，其中： R1a 係羥基、氟或甲基； R1b 係氫； R2a 係羥基、氟或甲基；且 R2b 係氫。實施例 32 ： 在實施例32中，實施例30之化合物係如下化合物，其中： R1a 係氟； R1b 係氫； R2a 係羥基、氫、甲基或NH2 ；且 R2b 係氫。 在實施例32內，在一組化合物中，R2a 係氫。 在實施例32內，在另一組化合物中，R2a 係羥基。 在實施例32內，在又一組化合物中，R2a 係甲基。 在實施例32內，在又一組化合物中，R2a 係NH2 。實施例 33 ： 在實施例33中，實施例30、31及32之化合物及其中所含之基團係如下，其中：
Figure 02_image079
係
Figure 02_image081
。實施例 34 ： 在實施例34中，實施例30、31及32之化合物及其中所含之基團係如下，其中：
Figure 02_image083
係
Figure 02_image085
。實施例 35 ： 在實施例35中，實施例30、31及32之化合物及其中所含之基團係如下，其中：
Figure 02_image087
係
Figure 02_image089
。實施例 36 ： 在實施例36中，實施例30、31及32之化合物及其中所含之基團係如下化合物，其中：
Figure 02_image091
係
Figure 02_image093
。實施例 37 ： 在實施例37中，實施例30、31及32之化合物及其中所含之基團係如下化合物，其中：
Figure 02_image095
係
Figure 02_image097
。實施例 38 ： 在實施例38中，實施例30、31及32之化合物及其中所含之基團係如下化合物，其中：
Figure 02_image099
係
Figure 02_image101
。實施例 39 ： 在實施例39中，實施例1-29中任一項之化合物係如下化合物，其中： R1a 係鹵基、C1-6 烷基、氰基、疊氮基、NH2 、C1-6 烷基羰基氧基、乙炔基或乙烯基； R1b 係羥基或氟； R2a 係氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、NH2 、乙炔基或乙烯基；且 R2b 係氫。實施例 40 ： 在實施例40中，實施例39之化合物係如下化合物，其中： R1a 係氟或甲基； R1b 係氟或羥基； R2a 係氫、羥基、NH2 、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且 R2b 係氫。實施例 41 ： 在實施例41中，實施例1-29中任一實施例之化合物係如下化合物，其中： R1a 係羥基、鹵基、C1-6 烷基或氰基； R1b 係氫； R2a 係羥基、鹵基、C1-6 烷基、氰基、乙炔基或乙烯基；且 R2b 係鹵基、羥基或C1-6 烷基。實施例 42 ： 在實施例42中，實施例42之化合物係如下化合物，其中： R1a 係羥基、氟或甲基； R1b 係氫； R2a 係甲基、氟、氰基或羥基；且 R2b 係氟、羥基或甲基。實施例 43 ： 在實施例43中，實施例42之化合物係如下化合物，其中： R1a 係氟或甲基； R1b 係氫； R2a 係甲基；且 R2b 係氟、羥基或甲基。實施例 44 ： 在實施例44中，實施例1-29中任一項及子實施例之化合物及其中所含之化合物之基團係如下，其中： R1a 係鹵基、C1-6 烷基、氰基、疊氮基、NH2 、C1-6 烷基羰基氧基、乙炔基或乙烯基； R1b 係羥基或氟； R2a 係羥基、鹵基、C1-6 烷基或氰基；且 R2b 係鹵基、羥基或C1-6 烷基。實施例 45 ： 在實施例45中，實施例1至45中任一項及子實施例之化合物及其中所含之化合物之基團係如下，其中： R4 係選自-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )；且 R6 係選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )；其中：R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R15 獨立地係氫或C1-6 烷基。 在實施例46中之化合物的基團內，在一組化合物中，R4 及R6 係-C(O)OR9 ，其中R9 係如上所定義，較佳R9 係氫或C1-6 烷基。 在實施例46中之化合物的基團內，在另一組化合物中，R4 及R6 係-C(O)OH。 在實施例46中之化合物的基團內，在又一組化合物中，R4 係選自-C(O)NR11 R12 或-S(O)2 R11 ；且 R6 係選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )；其中：R9 、R11 及R12 獨立地係氫或C1-6 烷基。在一個子實施例中，化合物係如下化合物，其中R9 、R11 及R12 獨立地係氫、甲基或乙基。 在實施例46中之化合物的基團內，在又一組化合物中，R4 係P(O)(OR11 )(OR12 )；且 R6 係-P(O)(OR11 )(OR12 )；其中： R11 及R12 獨立地係氫或C1-6 烷基， 較佳R11 及R12 獨立地係氫、甲基或乙基。實施例 46 ： 在實施例46中，實施例1至46及子實施例之化合物及其中所含之化合物之基團係如下，其中： Het係自以下式(i)至(xiv)之基團中選出的基團：
Figure 02_image103
其中： Ru 係氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 、-OH及-OR20 ； Rw 係氫、鹵基、-NHR22 、-NR22 R23 、-R22 、-OH及-OR22 ； Rv 及Rx 獨立地係氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、-NH2 、-NHR24 、-NR24 R25 、-R24 、-SR24 、氰基、-OH、-OR24 、-SO2 R24 、-C1-6 伸烷基NH2 、-C1-6 伸烷基NHR24 、-C1-6 伸烷基NR24 R25 、-R24 、-C1-6 伸烷基SR24 、-C1-6 伸烷基OH、-C1-6 伸烷基OR24 、-C1-6 伸烷基SO2 R24 ， Rs 及Rt 獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷基；且其中： R20 、R21 、R22 、R23 、R24 及R25 獨立地係視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 、R22 及R23 以及R24 及R25 連同其等附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基。實施例 47 ： 在實施例47中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(i)之基團。實施例 48 ： 在實施例48中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(ii)之基團。實施例 49 ： 在實施例49中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(iii)之基團。實施例 50 ： 在實施例50中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(iv)之基團。實施例 51 ： 在實施例51中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(vi)之基團。實施例 52 ： 在實施例52中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(vii)之基團。實施例 53 ： 在實施例53中，實施例47之化合物係如下化合物，其中Het係式(viii)之基團。實施例 54 ： 在實施例54中，實施例47-54中任一項及子實施例之化合物及其中所含之化合物之基團係如下，其中Rs 係氫。實施例 55 ： 在實施例55中，實施例47-55中任一項之化合物及子實施例及其中所含之化合物之基團係如下，其中Rw 及Rd 係氫。實施例 56 ： 在實施例56中，實施例47-56中任一項及實施例之化合物及其中所含之化合物之基團係如下，其中： Ru 係氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 或-OR20 ，其中R20 及R21 獨立地係視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 連同其等附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基； Rv 係氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、氰基、-R24 、-SR24 、-OR24 或-SO2 R24 ；其中： R24 係視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基。實施例 57 ： 在實施例57中，實施例47-56中任一項及子實施例之化合物及其中所含之化合物之基團係如下，其中： Ru 係-NH2 、-NHR20 或-NR20 R21 ，其中R20 及R21 獨立地係視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 連同其等附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基；較佳-NH2 ，且 Rv 係鹵基，較佳氯。 代表性式(I)化合物包括表1A中之化合物：表 1A
Figure AA1
Figure AA1-1
Figure AA1-2
Figure AA1-2
Figure AA1-3
Figure AA1-5
Figure AA1-6
Figure AA1-7
Figure AA1-8
Figure AA1-9
Figure AA1-10
Figure AA1-11
Figure AA1-12
Figure AA1-13
Figure AA1-14
 代表性式(I)化合物包括表1B中之化合物：表 1B
Figure AA2
Figure AA2-1
Figure AA2-2
Figure AA2-3
Figure AA2-4
Figure AA2-5
Figure AA2-6
Figure AA2-7
Figure AA2-8
Figure AA2-9
Figure AA2-10
Figure AA2-11
Figure AA2-12
Figure AA2-13
Figure AA2-14
Figure AA2-15
Figure AA2-16
Figure AA2-17
 其他本發明化合物包括：
Figure 02_image471
Figure 02_image473
Figure 02_image475
， 或其醫藥學上課接受之鹽。醫藥製劑 在某些實施例中，本發明提供一種適合用於人類患者之醫藥製劑，其包含任一以上所示之化合物(例如本發明之化合物，諸如式(I)化合物)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述之病狀或疾病。 任一所揭示之化合物可用於製造供治療本文所揭示之任何疾病或病狀用的藥劑。使用方法 本文提供抑制細胞中之CD73的方法，其包含使細胞與本發明之化合物，諸如式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在某些實施例中，細胞接觸在有需要之個體中發生，藉此治療由腺苷介導之疾病或病症。 此外，本文揭示治療由腺苷介導之疾病或病症之方法，其包含投與本發明之化合物，諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 腺苷作用於多種免疫細胞以誘發免疫抑制，且增強腺苷水準之外核苷酸酶之免疫抑制作用亦增強寄生蟲、真菌、細菌及病毒對哺乳動物細胞之感染。除免疫抑制作用以外，腺苷在調節心血管系統(作為血管擴張劑及心臟減壓劑)、中樞神經系統(CNS)(誘導鎮靜、抗焦慮及抗癲癇作用)、呼吸系統(誘導支氣管收縮)、腎(具有雙相作用；低濃度下誘導血管收縮及在高劑量下誘導血管擴張)、脂肪細胞(抑制脂肪分解)及血小板(作為抗聚集劑)中亦具有作用。此外，腺苷亦促進多種組織中之纖維化(產生過量基質)。因此，改良之靶向CD73之治療將提供用於治療除癌症之外之各種病狀，包括腦及心臟缺血疾病、纖維化、免疫及發炎病症(例如發炎性腸活動性病症)、神經、神經退化性及CNS病症及疾病(例如抑鬱症、帕金森氏病)及睡眠障礙。 在一些實施例中，由腺苷介導之疾病或病症係選自腦缺血疾病、癌症、心臟缺血疾病、抑鬱症、纖維化、免疫病症、發炎病症(例如發炎性腸活動性病症)、神經病症或疾病、神經退化性病症或疾病(例如帕金森氏病)、CNS病症及疾病及睡眠障礙。 本文所述之方法可用於治療各種癌症，包括膀胱癌、骨癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤)、乳癌、心臟癌症、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭頸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌(包括腎細胞腺癌)、白血病、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌及黏液表皮樣肺部癌瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、卵巢癌(包括卵巢腺癌)、胰臟癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤及胸腺癌瘤。 在一些實施例中，個體患有選自乳癌、腦癌、結腸癌、纖維肉瘤、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌及前列腺癌之癌症。在某些實施例中，個體患有選自乳癌、結腸癌、纖維肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌及前列腺癌之癌症。在其他實施例中，個體患有選自腦癌、乳癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤及卵巢癌之癌症。在其他實施例中，個體患有乳癌。在一些實施例中，乳癌為乳腺癌。在某些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。 在某些實施例中，用於治療或預防癌症之方法可藉由一或多種反應來證實，該一或多種反應諸如增加之細胞凋亡、腫瘤生長之抑制、腫瘤轉移之減少、腫瘤轉移之抑制、微血管密度之降低、減少之新血管生成、腫瘤遷移之抑制、腫瘤消退及增加之個體存活期。 在某些實施例中，由腺苷介導之疾病或病症為由CD73活性介導之疾病或病症。在一些實施例中，本發明之化合物，諸如式(I)化合物，適用作CD73抑制劑。 在一些實施例中，本文所述之方法使用CD73抑制劑治療或預防心血管疾病。編碼CD73之突變基因導致下肢動脈及小關節囊之大面積鈣化，引起心血管疾病之風險增加(Hilaire等人,N. Engl. J. Med. , 364(5): 432-442, 2011)。 在一些實施例中，本文所揭示之方法使用CD73抑制劑治療或預防癌症。CD73 短小干擾RNA及抗CD73單株抗體展示治療或預防癌症之重大作用(Antonioli等人,Nat. Rev. Cancer , 13: 842-857, 2013)。CD73表現與癌細胞遷移、侵入及黏附細胞外基質(ECM)之能力之間存在緊密相關性(Antonioli 2013；Antonioli等人,Trends Cancer , 2(2): 95-109, 2016)。 在一些實施例中，藉由CD73抑制劑治療或預防癌症可藉由選自活化、純系擴增及腫瘤特異性T細胞歸巢之一或多種反應來證實(Antonioli 2016)。在其他實施例中，本文所揭示之方法增加效應T淋巴細胞(例如溶細胞效應T淋巴細胞)之數目。組合治療 在一些實施例中，治療或預防癌症之方法可包含聯合一或多種其他化學治療劑投與CD39抑制劑。在一個實施例中，CD73抑制劑為本發明之化合物，諸如式(I)化合物。其他化學治療劑可包括CD73特異性單株抗體，因為總體上免疫系統活性增加，所以其增強其他抗體及療法之作用(較低T調節功能及較高T效應功能等) (Antonioli 2016)。 在某些實施例中，治療或預防癌症之方法可包含聯合一或多種其他化學治療劑投與本發明之化合物。 本發明之化合物可聯合投與的化學治療劑包括：1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、ABT-263、二順丁烯二酸阿法替尼(afatinib dimaleate)、阿西替尼(axitinib)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、APCP、天冬醯胺酶(asparaginase)、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin vaccine，bcg)、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、色瑞替尼(ceritinib)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯奎寧(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙鹼(colchicine)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、脫甲綠膠酶素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸鹽(dichloroacetate)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉賓(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、GSK1120212、羥基脲(hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素(interferon)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、甲氮芥(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、二甲雙胍(metformin)、甲胺喋呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK-2206、突變黴素( mutamycin)、N-(4-胺磺醯基苯基胺甲醯基硫醯基)特戊醯胺、NF279、NF449、尼魯胺(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕佐泮尼(pazopanib)、培美曲塞(pemexetred)、噴司他丁(pentostatin)、哌立福新(perifosine)、PF-04691502、普卡黴素(plicamycin)、泊利度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、PPADS、丙卡巴肼(procarbazine)、槲皮素(quercetin)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、反應性藍色2(reactive blue 2)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咯茶鹼(rolofylline)、羅米地辛(romidepsin)、如卡帕瑞(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、西羅莫司(sirolimus)、2,4-二硝基苯磺酸鈉、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘇拉明(suramin)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙力度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦(titanocene dichloride)、托納福林(tonapofylline)、拓朴替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、維利帕尼(veliparib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)及伏立諾他(vorinostat，SAHA)。在其他實施例中，本發明之化合物可聯合投與的化學治療劑包括：ABT-263、地塞米松、5-氟尿嘧啶、PF-04691502、羅米地辛及伏立諾他(SAHA)。在其他實施例中，本發明之化合物可聯合投與的化學治療劑包括：1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、APCP、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟達拉賓、小紅莓、吉西他濱、N-(4-胺磺醯基苯基胺甲醯基硫醯基)特戊醯胺、NF279、NF449、PPADS、槲皮素、反應性藍色2、羅咯茶鹼、2,4-二硝基苯磺酸鈉、蘇拉明及托納福林。 已研發許多組合療法用於治療癌症。在某些實施例中，本發明之化合物(例如式(I)化合物)可聯合組合療法投與。本發明之化合物可聯合投與之組合療法的實例包括於表1中。 表1：用於治療癌症之示例性組合療法
Figure 106145336-A0304-0001
 在一些實施例中，本發明之化合物、諸如式(I)化合物可聯合投與的化學治療劑包括CD39抑制劑。CD39或外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (E-NTPDase1或ENTPD1)係一種催化細胞外三磷酸腺苷(ATP)及/或ADP(二磷酸腺苷)轉化成單磷酸腺苷(AMP)之膜結合酶。在一個實施例中，CD39抑制劑為多金屬氧酸鹽-1 (POM-1)。 在其他實施例中，本發明之化合物、諸如式(I)化合物可聯合投與的化學治療劑包括已知之CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為蒽醌衍生物(Baqi等人,J. Med. Chem. , 53(5): 2076-2086, 2010，以引用的方式併入本文中)。在其他實施例中，CD73抑制劑為磺酸衍生物(Raza等人,Med. Chem. , 8: 1133-1139, 2012，以引用的方式併入本文中)。在其他實施例中，CD73抑制劑係選自1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸酯、2,4-二硝基苯磺酸鈉、N-(4-胺磺醯基苯基胺甲醯基硫醯基)特戊醯胺、APCP、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、PPADS、NF279、NF449、槲皮素、反應性藍色2及蘇拉明(Baqi 2010；Raza 2012)。 在某些實施例中，諸如式(I)化合物的本發明之化合物與第二CD73抑制劑或CD39抑制劑之組合可具有治療癌症及由腺苷介導之其他疾病或病症的協同效應。不希望受任何理論束縛，可觀測到此協同作用係因為CD39及CD73常在不同細胞類型上。低氧腫瘤微環境亦誘發更大水準之CD39及CD73。 在一些實施例中，本發明之化合物、諸如式(I)化合物可聯合投與的化學治療劑包括腺苷受體抑制劑。在其他實施例中，腺苷受體抑制劑係選自羅咯茶鹼、托納福林、ATL-444、伊曲茶鹼(istradefylline)、MSX-3、普雷迪南(preladenant)、SCH-58,261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、VER-6623、VER-6947、VER-7835、維帕德納(vipadenant)及ZM-241,385。在一些實施例中，腺苷受體抑制劑靶向A2A 受體，此係因為此亞型主要在大部分免疫細胞中表現。 在其他實施例中，本發明之化合物、諸如式(I)化合物可聯合投與的化學治療劑包括基於核苷之藥物。在某些實施例中，基於核苷之藥物係選自吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、氟達拉賓及克拉屈濱。 在其他實施例中，組合療法包含諸如式(I)化合物的本發明之化合物聯合蒽環黴素投與。在其他實施例中，組合療法包含諸如式(I)化合物的本發明之化合物聯合小紅莓投與。與抗CD73抗體及小紅莓組合治療已證實顯著化學治療作用(Young等人,Cancer Discov. , 4(8): 1-10, 2014，以引用的方式併入本文中)。 在某些實施例中，組合療法包含諸如式(I)化合物的本發明之化合物聯合A2A 受體抑制劑及蒽環黴素投與。在一些實施例中，蒽環黴素為小紅莓。與抗CD73抗體、A2A 受體抑制劑及小紅莓組合治療已證實增加之化學治療作用(Antonioli 2013)。 在某些實施例中，本發明之聯合療法包含與其他類型之化學治療劑，諸如腫瘤免疫藥劑聯合投與。癌細胞常常具有可由免疫系統識別之特定細胞表面抗原。因此，諸如單株抗體之腫瘤免疫藥劑可選擇性地結合於癌細胞抗原且實現細胞死亡。其他腫瘤免疫藥劑可遏制腫瘤介導之對天然免疫反應之抑制或者活化免疫反應，因此促進免疫系統對腫瘤之識別。示例性抗體腫瘤免疫藥劑包括(但不限於)阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得(indoximod)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊薩土西單抗(isatuximab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠(samalizumab)及曲美單抗(tremelimumab)。在一些實施例中，抗體腫瘤免疫藥劑係選自抗CD73單株抗體(mAb)、抗CD39 mAb、抗PD-1 mAb及抗CTLA4 mAb。因此，在一些實施例中，本發明之方法包含一或多種腫瘤免疫藥劑、諸如上述藥劑之聯合投與。 在一些實施例中，組合療法包含諸如式(I)化合物的本發明之化合物聯合抗PD-1療法及抗CTLA4療法投與。與抗CD73單株抗體(mAb)、抗PD-1 mAb及抗CTLA4 mAb組合治療展示顯著化學治療作用(Young 2014；Antonioli 2013)。 在某些實施例中，本發明之化合物可聯合癌症治療之非化學方法投與。在某些實施例中，本發明之化合物可聯合放射線療法投與。在某些實施例中，本發明之化合物可聯合手術、熱消融法、聚焦超音波療法、超低溫療法或此等任何組合投與。 在某些實施例中，本發明之化合物可聯合一或多種本發明之其他化合物投與。此外，此類組合可聯合其他治療劑、諸如適合於治療癌症、免疫疾病或神經疾病之其他藥劑、諸如上文所鑑別之藥劑投與。在某些實施例中，聯合投與一或多種額外化學治療劑與本發明之化合物提供協同效應。在某些實施例中，聯合投與一或多種額外化學治療劑提供累加效應。醫藥組合物 本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如人類，或非人類哺乳動物。當投與諸如人類之個體時，組合物或化合物較佳呈包含例如本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液，諸如水或生理緩衝食鹽水，或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯。在一較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於投與人類、尤其用於侵入性投藥途徑(亦即避開經由上皮障壁傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液無熱原質，或基本上無熱原質。可選擇賦形劑例如以實現藥劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物、散劑、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。組合物亦可存在於適用於局部投與之溶液(諸如滴眼劑)中。 醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之試劑，其用於例如穩定化合物(諸如本發明之化合物)、提高其溶解性或提高其吸收。此類生理學上可接受之試劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑，低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之試劑)的選擇例如視組合物投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入例如本發明之化合物。例如包含磷脂或其他脂質之脂質體為生理學上可接受且可代謝之無毒載劑，其可相對簡單地製備及投與。 短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適於與個體之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所用，短語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對個體無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。 醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一者投與個體，包括例如經口(例如呈水性或非水性溶液或懸浮液之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉末、顆粒、用於施用於舌頭之糊劑)；經口腔黏膜吸收(例如舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如子宮托、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括例如呈無菌溶液或懸浮液進行肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內投與)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如呈施用於皮膚之貼片)；以及局部(例如呈施用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧或者滴眼劑)。化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物的細節可見於美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號中，以及其中所引用之專利中。 調配物宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型的活性成分之量將視所治療之個體、特定投藥模式而變化。可與載劑物質組合以製備單一劑型的活性成分之量一般係為產生治療作用之化合物的量。一般而言，此量(以百分比計)將在約1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。 製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明之化合物)與載劑及視情況一或多種輔助成分合併之步驟。一般而言，藉由將本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密合併，接著必要時使產物成形來製備調配物。 適用於經口投藥之本發明調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基礎，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、凍乾物、散劑、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液的形式，或呈水包油或油包水液體乳液的形式，或呈酏劑或糖漿的形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)的形式及/或呈漱口劑及其類似形式，各者含有預定量的作為活性成分之本發明化合物。組合物或化合物亦可呈大丸劑、舐劑或糊劑之形式投與。 為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似形式)，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)，及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液延遲劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如改性及未經改性之環糊精；以及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑的情形中，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。 錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。模製錠劑可藉由將經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中模製來製造。 醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒劑)可視情況刻痕或製備有包衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放特徵、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有乳白劑且可為視情況以延遲方式在胃腸道某一部分中僅僅或優先釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈適當時與一或多種上述賦形劑一起之微囊封形式。 適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，以及其混合物。 除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。 除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂以及黃蓍膠及其混合物。 用於經直腸、經陰道或經尿道投與之醫藥組合物的調配物可呈栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種活性化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此於直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。 用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可呈漱口劑或經口噴霧或經口軟膏形式呈現。 替代或另外地，組合物可調配成經導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經此類裝置遞送可尤其適於遞送至膀胱、尿道、尿管、直腸或腸。 適於陰道投與之調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。 用於局部或經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 除活性化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代烴，諸如丁烷及丙烷。 經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之控制遞送之額外優勢。可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。該通量之通量率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。示例性眼用調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，該等案之內容以引用的方式併入本文中。必要時，液體眼用調配物具有類似於淚液、水狀液或玻璃液之特性或與此類流體相容。較佳投藥路徑為局部投與(例如局部投與，諸如滴眼劑，或經由植入物投與)。 如本文所用，短語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除腸內及局部投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。 適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用時復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張的溶質或懸浮劑或增稠劑。 可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙二醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)，在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。 此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及類似物來預防微生物作用。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。 在一些情況下，為延長藥物之作用，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。或者，非經腸投與之藥物形式藉由使藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現延遲吸收。 可注射積存形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成主題化合物之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 為供本發明之方法使用，活性化合物可呈本身或呈含有例如0.1%至99.5% (更佳地，0.5%至90%)之活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之形式投與。 亦可藉由可再裝填或生物可降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於控制藥物(包括蛋白質生物藥品)遞送之多種緩慢釋放聚合物裝置。包括生物可降解與不可降解聚合物的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標位點持續釋放化合物的植入物。 醫藥組合物中活性成分之實際劑量可變化以獲得針對具體患者、組合物及投與模式，有效實現所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。 所選劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物或化合物之組合、或其酯、鹽或醯胺的活性；投藥途徑；投藥時間；待採用之特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所採用特定組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質；待治療個體之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。 一般技術之醫師或獸醫容易判斷及規定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之水準的水準開始醫藥組合物或化合物之劑量，且逐漸增加劑量直至實現所需作用。「治療有效量」意謂化合物足以引起所需治療作用之濃度。一般理解化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)個體病狀之嚴重程度、所治療之病症、化合物之穩定性及必要時與本發明之化合物一起投與的另一類型治療劑。可藉由多次投與藥劑來遞送較大總劑量。確定功效及劑量之方法為熟習此項技術者所知(Isselbacher等人(1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 第13版, 1814-1882，以引用的方式併入本文中)。 一般而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之適合日劑量將為作為有效產生治療作用之最低劑量的化合物之量。此類有效劑量將通常視上文所描述之因素而定。 必要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為在全天以適當時間間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在較佳實施例中，將每日一次投與活性化合物。 在某些實施例中，給藥遵循3+3設計。傳統3+3設計不需要模擬劑量-毒性曲線，超出針對細胞毒性藥物的毒性隨劑量增加之經典假設。此基於規則之設計用三個患者之群組進行；第一群組以起始劑量治療，基於自動物毒理學資料外推，認為起始劑量安全；且隨後群組以預先固定之遞增劑量治療。在一些實施例中，式(I)化合物之三種劑量在經口約100 mg至約1000 mg，諸如約200 mg至約800 mg，諸如約400 mg至約700 mg，諸如約100 mg至約400 mg，諸如約500 mg至約1000 mg，且進一步諸如約500 mg至約600 mg之範圍內 當不與食物一起服用時給藥可一天三次，或當與食物一起服用時一天兩次。在某些實施例中，式(I)化合物之三種劑量在約400 mg至約800 mg，諸如約400 mg至約700 mg，諸如約500 mg至約800 mg，且進一步諸如約500 mg至約600 mg之範圍內，一天兩次。在某些較佳實施例中，超過約600 mg之劑量為一天給藥兩次。 若群組中三個患者中無一者經歷劑量限制性毒性，則另外三個患者將一下一更高劑量水準治療。然而，若前三個患者中之一者經歷劑量限制性毒性，則更多三個患者將億相同劑量水準治療。劑量遞增持續進行，直至三至六個患者之群組之間至少兩個患者經歷劑量限制性毒性(亦即≥約33%患者在該劑量水準下具有劑量限制性毒性)。II期試驗之推薦劑量按照慣例定義為僅次於此毒性劑量水準之劑量水準。 在某些實施例中，給藥時程可為藉由IV，約40 mg/m2 至約100 mg/m2 ，諸如約50 mg/m2 至約80 mg/m2 ，且進一步諸如約70 mg/m2 至約90 mg/m2 ，歷時4週週期中之3週。 在某些實施例中，本發明之化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用，短語「聯合投與」係指所得在預先投與之治療化合物在體內仍然有效的同時投與第二化合物的兩種或更多種不同治療化合物之任何投與形式(例如兩種化合物在個體中同時有效，可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療化合物可在相同調配物或在單獨調配物中同時或依次投與。在某些實施例中，不同治療化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療化合物之組合效應。 在某些實施例中，本發明之化合物聯合一或多種其他治療劑(例如一或多種其他化學治療劑)投與相對於本發明之化合物(例如式I或Ia之化合物)或一或多種其他治療劑的各單獨投與功效有所提高。在某些此類實施例中，聯合投與提供累加效應，其中累加效應係指單獨投與本發明之化合物及一或多種其他治療劑的各作用的總和。 本發明包括本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽用於本發明之組合物及方法中的用途。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、製備或結晶之溶劑中所固有或此類溶劑外的。 濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。一般合成 如以下一般合成部分中所用之化合物編號1-45僅僅係指在此部分中之一般結構且不應用於在本申請案中其他地方所揭示的化合物。本文揭示之化合物可藉由以下反應流程中所描繪之方法製備。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑可自諸如Aldrich Chemical Co.、Bachem等供應商獲得，或可藉由此項技術中熟知之方法製備。該等流程僅僅說明可合成本文揭示之化合物的一些方法，且可對此等流程進行許多修改，且此項技術之一般技術人員參考本發明將想到此。起始物質及中間物及反應最終產物視需要可使用習知技術分離及純化，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似方法，且可使用習知方式表徵，包括物理常數及頻譜資料。 除非另外規定，否則本文所述之反應在大氣壓下在約-78℃至約150℃溫度範圍內進行。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image477
其中Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可如以下流程1中所示及所述來合成。 流程1
Figure 02_image479
在諸如MeOH之有機醇溶劑或LiOH水溶液或NaOH水溶液中用諸如NH3 之合適鹼移除式1化合物中之苯甲醯基，接著用第三丁基二苯基矽烷基選擇性保護5'-OH基團，得到式2化合物。 式1化合物可購得或其可藉由此項技術中熟知之方法製備。舉例而言，苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲醯氧基)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯及苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲醯氧基)-5-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯可購得。其中Ru 不為氯或胺基且Rv 不為氯之式1化合物可如PCT申請公開案第WO 2015/164573號及第WO 2017/120508號中所述由苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲醯氧基)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯來製備。 用諸如Boc之合適羥基保護基保護化合物2中之3'-羥基，接著在此項技術中熟知之條件下，諸如含TBAF之THF，移除矽烷基，得到式4化合物。在諸如Rh2 (OAc)4 或CuOAc2 之催化劑存在下在諸如甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷及THF之合適有機溶劑中化合物4與其中R9 為未經取代之烷基或苯甲基的式5之重氮試劑反應，得到其中R5 為氫之式6化合物。接著可藉由在酸性水解條件下移除Boc基團，接著在例如LiOH或NaOH水溶液之鹼性水解反應條件下(當R9 為烷基時)或藉由用Pd/C或Pd(OH)2 /C氫解(當R9 為苯甲基時)移除R9 基團，將化合物6轉化成式(I)化合物。 可替代地，可使化合物6與式R5 X之鹵化物(其中X為鹵基(較佳氯基、溴基、碘基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且R5 如發明內容中所定義，除氫以外)在烷基化反應條件下反應，得到其中R5 及R9 不為氫之對應式(I)化合物，接著如上所述可轉化成其中R9 為氫之對應式(I)化合物。 其中Het不為嘌呤之式(I)化合物可藉由此項技術中熟知之方法製備。舉例而言，其中為式(i)、(ii)或(vii)之基團的式(I)化合物可分別由2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，藉由PCT申請公開案第WO 2017/120508號中所揭示之合成程序及上述流程1來製備。 如上所述進行，但用(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氯-2-(羥基甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Secrist, John A., III 等人, Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10; 1988及Anderson, Bruce G.等人,Organic Process Research & Development, 12(6), 1229-1237; 2008報導之程序製備)取代式1化合物，可製備其中R1a 係氯，R1b 及R2b 係氫，且R2a 係羥基且Het係2-氯-9H-嘌呤-6-胺的式(I)化合物。熟練技術人員清楚，此類化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於本申請案之揭示內容及此項技術中已知之方法製備。 如上所述進行，但用(2R,3S,4S,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羥基甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Ren, Hang等人Beilstein Journal of Organic Chemistry, 11, 2509-2520; 2015及Schinazi, Raymond F.等人, Heterocyclic Communications, 21(5), 315-327; 2015報導之程序製備)取代式1化合物，可製備其中R1a 係羥基，R1b 及R2b 係氫，且R2a 係氟基且Het係2-氯-9H-嘌呤-6-胺的式(I)化合物。熟練技術人員清楚，此類化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於本申請案之揭示內容及此項技術中已知之方法製備。 如上所述進行，但用((2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二氟四氫呋喃-2-基)甲醇(根據Schinazi, Raymond F.等人, Heterocyclic Communications, 21(5), 315-327; 2015及Sivets, Grigorii G.等人, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 28(5-7), 519-536; 2009報導之程序製備)取代式1化合物，可製備R1b 係氟基，R1a 及R2a 係氫，且R2b 係氟基且Het係2-氯-9H-嘌呤-6-胺之式(I)化合物。熟練技術人員清楚，此類化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於本申請案之揭示內容及此項技術中已知之方法製備。 如上所述進行但用(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(根據Franchetti, Palmarisa等人, J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005報導之程序製備)或(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(根據Hulpia, Fabian等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016報導之程序製備)取代式1化合物，可製備其中R1a 及R2a 係羥基，R1b 係氫，且R2b 分別係甲基或乙炔基且Het係2-氯-9H-嘌呤-6-胺之式(I)化合物。熟練技術人員清楚，此類化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於本申請案之揭示內容及此項技術中已知之方法製備。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image481
其中R1a 係鹵基、烷基、炔基、烯基或氰基，R1b 係鹵基或羥基，或R1a 及R1b 係氟基，Het係其中Rs 係氫之式(iii)之環，且Ru 及Rv 如發明內容中所定義且R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程2中所述進行。 流程2
Figure 02_image483
R1a 係鹵基、烷基、炔基、烯基或氰基，R1b 係鹵基或羥基，或R1a 及R1b 係氟基，Het係其中為Rs 係氫的式(iii)之環，且Ru 及Rv 如發明內容中所定義且R5 及R9 如發明內容中所定義的式(I)化合物可由式7化合物，如以上流程2所示，藉由在以上流程1中所述之反應條件下進行來製備。 式1化合物可購得或其可藉由此項技術中已知之方法製備。舉例而言，式7之化合物(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇可購得或可根據Caballero, Gerado等人, Helvetica Chimica Acta, 85(5), 1284-1294; 2002及Li, Nan-Sheng等人, J. Org. Chem., 74(5), 2227-2230, 2009報導之程序製備。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇可根據Nadler, Andre及Diedrerichsen, Ulf., European Journal of Organic Chemistry, 9, 1544-1549; 2008報導之程序製備。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-3,4-二醇可根據Blatt, Lawrence M.等人, 美國專利申請公開案第20150366888號及Carroll, Steven S.等人, PCT國際申請公開案第WO 2004000858號報導之程序製備。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫-呋喃-3-甲腈可根據Ohtawa, Masaki等人, J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007報導之程序製備。 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-醇可購得。苯甲酸(2R,3R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((苯甲醯氧基)甲基)-4,4-二氟四氫呋喃-3-基酯可藉由根據Vorbrueggen, Helmut及Ruh-Polenz, Carmen, Organic Reactions, 55, 2000及Beigelman, Leonid等人, 美國專利申請公開案第US 2013/0165400號報導之程序使苯甲酸((2R,3R)-3-(苯甲醯氧基)-4,4-二氟-5-碘四氫呋喃-2-基)甲酯與2-氯腺嘌呤在沃布魯格條件(Vorbrueggen condition)下反應[(i) (CH3 Si)2 NH、(NH4 )2 SO4 或Me3 SiN=CMeOSiMe3 ，(ii) TMSOTf、回流]來製備，接著如下所述移除所得化合物苯甲酸(2R,3R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((苯甲醯氧基)甲基)-4,4-二氟四氫呋喃-3-基酯中之苯甲醯基。 Het不為嘌呤之式(I)化合物可由市售起始物質如以上流程1中所述來製備。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image485
其中R1a 係烷基、炔基、乙烯基或氰基，Het係其中Rs 係氫的式(iii)之環，且Ru 及Rv 如發明內容中所定義且R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程3中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程3
Figure 02_image487
用1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷選擇性保護式12化合物中之4',5'-二醇，接著用諸如1,1'-硫羰基二咪唑、氯硫甲酸O-苯酯或氯側氧基乙酸甲酯之合適試劑醯化所得化合物13中之2'-OH，得到式14之化合物。化合物14經由2'-OH去氧而轉化成其中R1b 係氫之式15化合物。去氧反應藉由在Bu3 SnH及AIBN存在下在高溫下例如在回流甲苯中加熱14來進行。保護化合物15中之胺基，接著移除矽烷基保護基，得到式16化合物，接著如以上流程1中所述轉化成式(I)化合物。 其中R1a 為乙炔基之式(I)化合物可經由在氫氣存在下用林德拉催化劑(Lindlar catalyst)還原乙炔基而轉化成其中R1a 為乙烯基之對應式(I)化合物。 式12化合物，諸如(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇可購得。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-3,4-二醇可根據Blatt, Lawrence M.等人, 美國專利申請公開案第20150366888號或Carroll, Steven S.等人, PCT國際申請公開案第2004000858號報導之程序製備；且(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-5-(羥基-甲基)四氫-呋喃-3-甲腈可根據Ohtawa, Masaki等人, J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007報導之程序製備。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image489
其中R1a 係烷基、炔基、乙烯基或氰基，R1b 係羥基或鹵基；或R1a 及R1b 係氟；Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程4中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程4
Figure 02_image491
用諸如TBDPSCl之矽烷基保護基選擇性保護化合物17中之一級醇，接著如以上流程3中所述醯化及移除所得化合物18中之3'-OH，得到式20化合物。用Boc2 O處理化合物20，接著移除矽烷基，得到式21化合物，接著如以上流程1中所述轉化成式(I)化合物。其中R1a 為乙炔基之式(I)化合物可經由在氫氣存在下用林德拉催化劑還原乙炔基而轉化成其中R1a 為乙烯基之對應式(I)化合物。 式17化合物可購得或其可藉由此項技術中已知之方法製備。舉例而言，(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇可購得。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-3,4-二醇可根據Blatt, Lawrence M.等人在美國專利申請公開案第20150366888號中或Carroll, Steven S.等人在PCT國際專利公開案第WO2004000858號中報導之程序製備；且(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫-呋喃-3-甲腈可根據Ohtawa, Masaki等人, J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007報導之程序製備。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image493
其中R1a 係氫或烷基，R1b 係羥基或鹵基；R2a 係疊氮基或NH2 且R2b 係氫，R3 係氫，Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程5中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程5
Figure 02_image495
化合物23藉由首先用諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martine periodinane)、Swern、Moffet、PDC或SO3•吡啶之合適氧化劑將化合物22中之3'-OH基團轉化成酮，接著用諸如硼氫化鈉之合適還原劑還原酮基來合成。化合物22可根據Koole, L. H.等人, Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989報導之程序製備。接著藉由首先在此項技術中熟知之反應條件下3'-OH轉化成合適離去基，諸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，接著用疊氮化鈉置換離去基而將化合物23中之3'-OH基團轉化成對應疊氮化物24。 在用諸如第三丁氧基羰基之合適保護基保護化合物24中之6-胺基後，用諸如TFA之酸選擇性移除4-甲氧基三苯甲基，得到化合物25。接著化合物25如以上流程1中所述轉化成式27化合物。隨後藉由用TBAF處理，接著用TFA處理，實現化合物27中之TBDMS及Boc基團的相繼移除，得到式(I)化合物，其中R2a 係疊氮基且R9 係烷基，接著如以上流程1中所述可轉化成其中R9 係氫之對應式(I)化合物。其中R2a 係疊氮基之式(I)化合物亦可在諸如H2 、Pd/C、Pd(OH)2 /C或林德拉催化劑之合適氫化反應條件下轉化成其中R2a 係胺基之對應式(I)化合物。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image497
其中R1a 係疊氮基或NH2 ；Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程6中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程6
Figure 02_image499
化合物28首先根據以上流程5中所述之程序轉化成化合物30。化合物28可根據Secrist, John A., III等人, Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10;1988 報導之程序製備。經由4步法自化合物30獲得化合物31。化合物30之3',5'-二醇上之雙矽烷基保護基首先藉由用TBAF處理來移除且接著一級醇經保護為TBDPS醚。用Boc2 O進一步保護3'-OH及6-NH2 基團，接著用TBAF移除TBDPS醚，得到化合物31。化合物31如以上流程1及5中所述轉化成式(I)化合物。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image501
其中R1a 係疊氮基或NH2 ，Het係其中Rs 係氫的式(iii)之環，且Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程7中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程7
Figure 02_image503
如上所示之式(I)化合物，如流程7中所述，自化合物32，藉由首先轉化成化合物35來製備。接著化合物35根據流程1中所述之反應條件轉化成式(I)化合物。化合物32可根據Koole, L. H.等人, Acta Chemica Scandinavica,43 , 665-669, 1989報導之程序製備。 如以上流程7中所述進行，但用化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇
Figure 02_image505
及(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇
Figure 02_image507
取代化合物32，可分別合成其中
Figure 02_image509
且
Figure 02_image511
的式(I)化合物，其中R5 如發明內容中所定義。 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇及(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇可根據Koole, L. H.等人, Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989中所述之報導程序製備。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image513
其中R1a 及R2a ，或R1a 及R2b ，或R1b 及R2b ，或R1a 、R2a 、R1b 且R2b 係氟基，Het係式(iii)之環，且Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程8中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程8
Figure 02_image515
根據Sari, Ozkan.等人, Tetrahedron Letters, 58(7), 642-644; 2017報導之程序用2-氯-6H-嘌呤-6-胺處理化合物36，得到化合物37。用第三丁氧基羰基保護胺基，接著移除苯甲基，得到一級醇化合物39，如以上流程1中所述轉化成式(I)化合物。 具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image517
其中R2a 係烷基、炔基或氰基，Het係其中Rs 係氫之式(iii)之環，且Ru 及Rv 及R5 如發明內容中所定義，可藉由如以下流程9中之代表性實例中所示及所述進行來合成。 流程9
Figure 02_image519
用諸如三丁基二苯基矽烷基之合適保護基選擇性保護式40化合物中之一級醇，接著在上述反應條件下用Boc2 O處理所得矽烷基化合物，得到式41化合物。在以上流程4中所述之條件下將3'-羥基脫氧，得到式42化合物，接著如以上流程1中所述轉化成式(I)化合物。 式40化合物可藉由此項技術中熟知之方法製備。(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇可根據Franchetti, Palmarisa等人, J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005)報導之程序製備。(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-2-(羥基甲基)-四氫呋喃-3,4-二醇可根據Hulpia, Fabian等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016報導之程序製備。 (2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-甲腈可由(2R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-甲基)二氫呋喃-3(2H )-酮及NaCN根據Camarasa, Maria Jose等人, Journal of Medicinal Chemistry, 32(8), 1732-8; 1989報導之類似程序或由2-氯-2'-阿糖-氟-2'-脫氧腺苷根據Ohtawa, Masaki等人,J. Med. Chem .,50 (9), 2007-2010, 2007報導之程序製備。 式(I)化合物：
Figure 02_image521
其中R1a 係氫且R1b 係羥基或R1a 係氟基且R1b 係氫，R3 係烷基或芳烷基，Het係其中Rs 係氫之式(iii)之環，且Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義，可如以下流程10中所示及所述來合成。 流程10
Figure 02_image523
用諸如戴斯-馬丁高碘烷、Swern、Moffet或PDC之合適氧化試劑轉化式43化合物中之一級醇基，得到式44之醛化合物。使化合物44與其中R3 係烷基或芳烷基且X係鹵基之式R3 Li或R3 MgX之鋰或格林納試劑(Grignard reagent)在此項技術中熟知之條件下反應，得到式45化合物。接著化合物45如以上流程1中所述轉化成式(I)化合物。 以上化合物編號僅指以上一般合成部分中之一般結構且並非指本申請案中其他地方所揭示之化合物。合成實例 實例 1 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image525
步驟1： 在0℃下向2-氯-2'-阿糖 -氟-2'-去氧腺苷(3.00 g，9.9 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐滴添加咪唑(1.68 g，24.7 mmol)且接著添加TBDPSCl (3.00 mL，11.7 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且進一步攪拌8小時，接著將其用H2 O (50 mL)淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層進一步用H2 O (2×100 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到(2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-醇(4.10 g)。 步驟2： 在室溫下向(2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-醇(4.10 g，7.56 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (3.48 mL，25.0 mmol)、4-DMAP (150 mg，1.2 mmol)及Boc2 O (5.20 g，23.8 mmol)。攪拌反應混合物16小時，接著將其用EtOAc (200 mL)及H2 O (100 mL)稀釋。將有機層分離，用H2 O (2×100 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-5'-O -(第三丁基二苯基矽烷基)-2'-阿糖 -氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷(5.58 g)。 步驟3： 在0℃下使N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-5'-O -(第三丁基二苯基矽烷基)-2'-阿糖 -氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷(5.58 g，6.6 mmol)溶於THF (10 mL)中且接著添加逐滴TBAF溶液(10 mL，10 mmol，1 M於THF中之溶液)。經2.5小時將反應混合物自0℃攪拌至室溫，接著將其蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-5'-O -(第三丁基二苯基矽烷基)-2'-阿糖 -氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷-氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷(3.15 g)。 步驟4： 在氬氣氛圍下向N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-2'-氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷(800 mg，1.32 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2-重氮基丙二酸二乙酯(321 mg，1.72 mmol)及Rh2 (OAc)4 (59 mg，0.13 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌2小時，接著使其冷卻至室溫。在減壓下移除有機揮發物。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到呈泡沫狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(770 mg)。 步驟5： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-丙二酸二乙酯(300 mg，0.394 mmol)於CH2 Cl2 (2mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2小時，接著將其在減壓下濃縮，得到粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟6： 在室溫下向粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(0.394 mmol)於THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH單水合物(200 mg)。將所得混合物攪拌隔夜，接著其冷卻至0℃且用1N HCl(水)溶液酸化至約pH 6且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (D2 O, 300 MHz) δ 8.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 5.27 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.15 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 - 4.03 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 406。實例 2 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image527
步驟1： 在25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(170 mg，0.223 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (145 mg，0.446 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘且接著添加BnBr (53 μL，0.446 mmol)。攪拌反應混合物3.5小時，接著將其用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層進一步用H2 O (2×40 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-16% EtOAc)來純化，得到呈泡沫狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯。 步驟2： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(200 mg，0.235 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著將其在減壓下濃縮，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯。 步驟3： 在0℃下向粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯於THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH單水合物(150 mg)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著其冷卻至0℃且用1N HCl(水)溶液酸化至約pH 6且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸。1 H NMR (D2 O, 300 MHz) δ 8.27 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.11 (bs, 5H), 6.35 (dd,J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 5.17-5.36 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 2H), 3.24 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 496。實例 3 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image529
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替苯甲基溴，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.78-7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.41 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd,J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt,J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt,J = 4.2, 18.0 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H)；LC/MS [M - H] = 538。實例 4 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image531
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)-2-氯吡啶代替苯甲基溴，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.43 (dd,J = 4.3, 13.7 Hz, 1H), 5.15 (dt,J = 4.8, 51.7 Hz, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 531。實例 7 合成2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image533
2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸係根據針對實例2之程序由2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-丙二酸二乙酯製備。分離出呈白色固體狀之標題化合物。 LC/MS [M + H] = 462。實例 8a 、 8b 、 8c 及 8d 合成((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸； ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸； ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸；及 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸
Figure 02_image535
步驟1： 在氬氣氛圍下向N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-2'-阿糖 -氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷(512 mg，0.85 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加2-重氮基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(37 mg，1.10 mmol)及Rh2 (OAc)4 (37 mg，0.08 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌3小時，接著使其冷卻至室溫。在減壓下移除有機揮發物。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中5-100% EtOAc)來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(557 mg)。 步驟2： 在-20℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(345 mg，0.42 mmol)於MeCN (6 mL)中之溶液中逐滴添加TMSBr (441 mL，3.34 mmol)。經26小時將所得混合物自-20℃攪拌至0℃，接著將其用H2 O (4 mL)淬滅。將所得混合物在0℃下攪拌20小時，接著將其用NH4 OH (6 mL)淬滅且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。 ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(非對映異構體1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 6.42 (dd,J = 4.1, 10.1 Hz, 1H), 5.09-5.31 (m, 1H), 4.55-4.74 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.27 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 1.28 (t,J = 6.9 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 470。 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(非對映異構體2)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) 8.52 (bs, 1H), 6.42 (dd,J = 4.6, 12.9 Hz, 1H), 5.21 (dt,J = 4.6, 52.3 Hz, 1H), 4.72 (dt,J = 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.29 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；LC/MS [M + H]= 470。 ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(NHBoc 非對映異構體1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.93 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.07-5.32 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (d,J = 23 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 571。 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(NHBoc 非對映異構體1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.15-5.39 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 571。實例 10 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氰基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image537
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-苯甲腈代替苯甲基溴，製得標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 1H), 5.09-5.26 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 521。實例 11 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image539
如以上實例2中所述進行，但用3-(溴甲基)苯甲腈代替苯甲基溴，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.57-7.60 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.49 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 50 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.17-4.21 (q,J = 4 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 521。實例 12 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸二乙酯
Figure 02_image541
如以上實例2中所述進行，但用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 8.13 (bs, 1H), 7.25-7.28 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.09-7.12 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.50 (dd,J = 4, 16 Hz, 1H), 6.10 (bs, NH2 ), 5.05-5.24 (dt,J = 3, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 5, 19 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 3H), 3.41 (bs, 2H), 1.25-1.30 (dd,J = 1, 7 Hz, 6H)；LC/MS [M + H] = 636。實例 13 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸、(R) -2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)-苯甲基)丙酸及(S) -2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)-苯甲基)丙酸
Figure 02_image543
2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸係根據實例2中所述之程序，經由用含LiOH水溶液之THF進行鹼水解，由2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-丙二酸二乙酯製備，呈白色固體狀。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.34 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.07-7.09 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.39-6.46 (dd,J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.37 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 580。 單乙酯之一對非對映異構體: (R )-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙酸及(S )-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-丙酸係由實例12之化合物之部分水解製備。標題化合物藉由逆相HPLC來純化且呈白色固體狀分離。 極性非對映異構體1:1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.36-7.38 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.78 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 3H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 1.22-1.27 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 608。 極性較低之非對映異構體2:1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.35-7.38 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 3H), 4.02-4.04 (d,J = 4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.22-1.25 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 608。實例 14 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羥基甲基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image545
步驟1： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-甲醯基苯甲基)丙二酸(200 mg，0.23 mmol)(根據針對實例2所述之程序由2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯及4-(溴甲基)苯甲醛製備)於EtOH中之溶液中添加NaBH4 (11 mg，0.29 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘，接著將其用1N HCl(aq)溶液淬滅。在減壓下移除有機揮發物且水層用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到相應苯甲醇。 步驟2-3： 根據針對實例2所述之程序將來自上一步驟之苯甲醇轉變成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羥基甲基)苯甲基)丙二酸。分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.29 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.14-7.29 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14-4.18 (q,J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 526。實例 16 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-((1H -四唑-5-基)甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image547
步驟1： 經3天時間向來自實例15之合成之二乙基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(氰基甲基)酯(103 mg，0.129 mmol)於甲苯( 5 mL)中之溶液中分部分添加疊氮基三甲基矽烷(234 μL，1.8 mmol)，接著添加雙(三丁基錫)氧化物(20 μL，0.0386 mmol)，將反應混合物在75℃下加熱3天，接著將其在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(DCM中0-4% MeOH)來純化，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基甲基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 藉由如針對以上實例2所述進行，將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基甲基)丙二酸二乙酯轉變成呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 6.44-6.50 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.19-4.22 (q,J = 5 Hz, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 488。實例 17 合成2-(3-(1H -四唑-5-基)苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸； 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸；及 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image549
步驟1： 將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸二乙酯(230 mg，0.26 mmol) (如以上實例2中所述，藉由使2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯與3-(溴甲基)苯甲腈反應來製備)、NaN3 (26 mg，0.39 mmol)及NH4 Cl (18 mg，0.34 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物在100℃下加熱5小時，接著使其冷卻至室溫。將粗反應混合物用EtOAc及水稀釋。水層用EtOAc進一步萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC來純化，得到2-(3-(1 H-四唑-5-基)苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-胺基)-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯及2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 接著根據針對實例2所述之程序，將2-(3-(1 H-四唑-5-基)苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯及2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸二乙酯轉變成相應標題化合物。 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.33-7.35 (t,J = 7 Hz, 1H), 6.52-6.57 (dd,J = 5, 11 Hz, 1H), 5.17-5.38 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.64-4.75 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 528。 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.57-6.62 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.16-5.36 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.87 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 1.60 (s, 9H)；LC/MS [M + H] = 628。 2-(3-(1H -四唑-5-基)苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.19 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.77-7.79 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.52 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.32-6.38 (dd,J = 5, 13 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.75 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564。實例 18 合成2-(((2S,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸； 及 2-(((2S,3S,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image551
步驟1： 向攪拌的三氧化鉻(2.59 g，25.9 mmol)於CH2 Cl2 (60 mL)中之懸浮液逐滴添加吡啶(4.19 mL，51.8 mmol)且接著立即添加乙酸酐(2.45 mL，25.9 mmol)。將此棕色漿液在室溫下攪拌10分鐘。向此混合物添加(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Koole, L. H.等人,Acta Chemica Scandinavica ,43 , 665-669,1989 報導之程序由2-氯腺苷合成) (5.95 g，8.64 mmol)於CH2 Cl2 (36 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，接著其通過短二氧化矽塞，該二氧化矽塞使用EtOAc作為溶離劑。濾液用EDTA (2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。分離有機層且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到(2R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-二氫呋喃-3(2H )-酮(4.19 g，71%產率)。 步驟2： 在-5℃下將(2R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-二氫呋喃-3(2H )-酮(4.19 g，6.11 mmol)於EtOH (42 mL)及水(2.1 mL)之混合物中之溶液攪拌20分鐘，接著添加硼氫化鈉(324 mg，8.55 mmol)。將反應攪拌5小時，接著小心用1N HCl水溶液淬滅其，直至其pH值達到5。將反應混合物用EtOAc (100 mL)分配。分離有機層且用水(3×50 mL)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到(2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基-苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇(2.19 g，52%產率)。 步驟3： 在0℃下在氬氣氛圍下向(2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基-苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇(2.19 g，3.18 mmol)於CH2 Cl2 (33mL)中之溶液中添加吡啶(2.3 mL，28.6 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.13 g，9.22 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，接著添加Tf2 O (0.803 mL，4.77 mmol)。將反應在0℃下攪拌15分鐘，接著使其升溫至周圍溫度且進一步攪拌4小時。反應混合物藉由添加水(22 mL)淬滅。分離有機層，乾燥(MgSO4 )且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到三氟甲烷磺酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(2.00 g，76%產率)。 步驟4： 在0℃下向三氟甲烷磺酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基酯(1.65 g，2.01 mmol)於DMF (33 mL)中之溶液中小心添加疊氮化鈉(1.31 g，20.1 mmol)。使反應升溫至周圍溫度且攪拌6小時，接著其用EtOAc (100 mL)分配。分離有機層，用水(2×22 mL)、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。向含粗油狀物之THF (5 mL)添加Boc2 O (1.70 g，7.64 mmol)及4-DMAP (24 mg，0.20 mmol)。將反應在氬氣下攪拌13小時，接著其濃縮且粗殘餘物藉由SiO2 上管柱層析法來純化，得到(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.19 g，2步產率65%)。 步驟5： 在氬氣氛圍下在室溫下向(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.19 g，1.30 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.483 mL，6.50 mmol)。將反應攪拌7小時，接著其濃縮。粗殘餘物藉由SiO2 上管柱層析法來純化，得到(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(548 mg，69%產率)。 步驟6： 將(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(385 mg，0.60 mmol)及2-重氮基丙二酸二乙酯(145 mg，0.78 mmol)之混合物饋入25 mL圓底燒瓶且與甲苯共沸兩次。使所得油狀物溶於甲苯(3.9 mL)中且接著在氬氣氛圍下添加乙酸銠(II)二聚體(27 mg，0.06 mmol)。將反應混合物在75℃下加熱3小時，接著其濃縮。粗殘餘物藉由SiO2 上管柱層析法來純化，得到2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(234 mg，48%產率)。 步驟7： 在0℃下向2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(234 mg，0.29 mmol)於DMF (2.3 mL)中之溶液中添加經烘箱乾燥之碳酸銫(191 mg，0.59 mmol)。將所得懸浮液攪拌30分鐘且接著逐滴添加苯甲基溴(70 µL，0.59 mmol)。使反應升溫至周圍溫度且攪拌14小時，接著其分配於EtOAc (25 mL)與水(22 mL)之間。分離有機層且用水(22 mL)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由SiO2 上管柱層析法來純化，得到2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(100 mg，38%產率)。 步驟8： 將2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(100 mg，0.11 mmol)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液用氬氣淨化三次且接著在一層氬氣下添加林德拉催化劑(15 mg，15% by wt)。接著反應混合物淨化(三次)且在1大氣壓H2 下攪拌18小時。反應混合物經矽藻土過濾且用DCM (10 mL)沖洗。濃縮濾液，得到2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(92 mg，94%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。 步驟9： 向2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(92 mg，0.11 mmol)於DCM (2.3 mL)及水(92 µL)之混合物中之溶液中且接著逐滴添加TFA (0.92 mL)。將反應攪拌16小時，接著將其蒸發至乾且與乙腈共沸兩次。使所得油狀物溶解於THF (1.5 mL)中且在室溫下添加4M NaOH (106 µL，0.42 mmol)。攪拌反應，10小時後，接著將其濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相HPLC來純化，得到2-(((2S,3S,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.10-7.77 (m, 5H), 6.45-6.52 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.95-4.18 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 493。 步驟10： 在與步驟9中所述類似的脫除保護基條件下，由2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯製備2-(((2S,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.87 (bs, 1H), 6.03 (d,J = 6.4Hz, 1H), 5.17-5.21 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.81-3.91 (q,J = 0 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 429。實例 19 合成2-(((2R,3S,4R,5R )-4-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image553
步驟1： 在氬氣氛圍下向冷卻的(-70℃)的乙二醯氯(4.18 mL，48.78 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之溶液逐滴添加無水DMSO (7.1 mL，99.44 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，經由注射器經30分鐘時間逐滴添加(6aR,8R,9R,9aS )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛-9-醇(10.21g, 18.76 mmol)(根據Secrist, John A., III等人; (Journal of Medicinal Chemistry ,31 , 405-10,1988 及Chen, Robert H. K. (美國專利5208327)報導之程序由2-氯腺苷合成)於二氯甲烷及THF之混合物(46 mL，1:1/v:v)中之溶液且接著添加三乙胺(16 mL，114.44 mmol)。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著添加氯仿(190 mL)及水(650 mL)且混合物之pH值用2N HCl水溶液調至中性。分離有機層且水相進一步用氯仿(2×190 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )且經短矽藻土塞過濾。濃縮濾液，得到呈固體狀之(6aR,8R,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基二氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-9(6aH )-酮(8.37 g)，其未經進一步純化即用於下一步。 步驟2： 在氬氣氛圍下在0℃下向NaBH4 (2.51 g，66.4 mmol)於無水THF (130 mL)中之懸浮液逐滴添加冰乙酸(19.3 mL，337 mmol)。攪拌反應混合物1.5小時且接著經由注射器添加(6aR,8R,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基二氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-9(6aH )-酮(3 g，5.53 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物4小時。在減壓下移除有機揮發物且殘餘物分配於EtOAc (115 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(115 mL)之間。分離有機相且水層進一步用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之(6aR,8R,9R,9aS )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛-9-醇(2.69 g)。 步驟3： 在氬氣氛圍下向(6aR,8R,9R,9aS )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛-9-醇(2.297 g，4.22 mmol)於無水二氯甲烷(90 mL)中之溶液中添加吡啶(3.1 mL，38 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.5 g，12.24 mmol)。使混合物冷卻至0℃且攪拌15分鐘且接著逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.1 mL，6.33 mmol)。攪拌5分鐘後，移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌3小時。反應用冷水(90 mL)淬滅。分離有機相且水相進一步用DCM (2×80 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中25-85% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸(6aR,8R,9S,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]-三氧雜二矽環辛烷-9-基酯(1.9 g)。 步驟4： 在氬氣氛圍下向三氟甲烷磺酸(6aR,8R,9S,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-9-基酯(1.9 g，2.8 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.83 g，28.1 mmol)。攪拌混合物24小時，接著其分配於EtOAc (120 mL)與鹽水(120 mL)之間。分離有機相且水相進一步用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈固體狀之9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(1.48 g)。 步驟5： 在氬氣氛圍下向9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(1.48 g，2.59 mmol)於無水THF (31 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(153 mg，1.25 mmol)且接著添加二碳酸二第三丁酯(1.2 g，5.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著其分配於EtOAc (40 mL)與鹽水(60 mL)之間。分離有機相且水相進一步用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(己烷中15% EtOAc)來純化，得到呈黏性油狀之(第三丁氧基羰基)(9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)二胺基甲酸第三丁酯(1.857 g)。 步驟6： 在氬氣氛圍下在0℃下向(第三丁氧基羰基)(9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)二胺基甲酸第三丁酯(1.85 g，2.41 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中逐滴添加氟化四丁基銨溶液(6.3 mL，1.0 M於THF中之溶液，6.3 mmol)。在6℃下攪拌燒瓶隔夜，接著其分配於EtOAc (50 mL)與鹽水(50 mL)之間。分離有機相且水相進一步用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(己烷中55% EtOAc)來純化，得到呈固體狀之(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-3-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.117 g)。 步驟7： 在氬氣氛圍下在室溫下向(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-3-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(408 mg，0.77 mmol)及Rh2 (OAc)4 (14 mg，0.04 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之溶液中添加2-重氮基丙二酸二乙酯(173 mg，0.93 mmol)。在75℃下攪拌所得混合物3小時，接著使其冷卻至周圍溫度。接著反應混合物分配於EtOAc (20 mL)與鹽水(20 mL)之間。分離有機相且水相進一步用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析板，用己烷中60% EtOAc溶離來純化，得到呈黏性油狀之2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(167 mg)。 步驟8： 在氬氣氛圍下向2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(167 mg，0.24 mmol)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(119 mg，0.37 mmol)且接著添加苯甲基溴(44 mg，0.26 mmol)。經1.5小時將額外量之Cs2 CO3 (60 mg)及BnBr (40 mg)添加至反應且再攪拌1小時。接著反應混合物分配於EtOAc (20 mL)與鹽水(20 mL)之間。分離有機相且水相進一步用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析法(用己烷中40% EtOAc溶離)來純化，得到呈黏性油狀之2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯。 步驟9： 向2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(101 mg，0.13 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液中添加林德拉催化劑(25 mg)且接著在1大氣壓H2 下攪拌18小時。反應混合物經矽藻土塞過濾且用甲醇沖洗。濃縮濾液，得到2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯作為產物(100 mg)。 步驟10： 向2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(100 mg，0.13 mmol)於THF (1.5 mL)及水(0.75 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(65 mg，1.56 mmol)。將該等物質在周圍溫度下用力攪拌5小時且接著在6℃下攪拌66小時，接著其冷卻至0℃且接著添加1N HCl水溶液(1.7 mL)。反應混合物濃縮，得到灰白色粉末(66 mg)。接著使此物質溶解於三氟乙酸於二氯甲烷中之溶液(1.5 mL，1:1/v:v)中且攪拌1小時，接著其濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(5×5 mL)中且每次均濃縮。粗物質藉由逆相HPLC來純化，得到呈固體狀之2-(((2R,3S,4R,5R )-4-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸(18 mg)。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.36 (d,J = 9 Hz, 1H), 4.6 (d,J = 5 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.01 (dd,J = 2, 11 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 2, 10 Hz, 2H), 3.46 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 493。實例 21 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-(苯甲基胺基)-1H -苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image555
如以上實例2中所述進行，但用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81-7.84 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.52-7.55 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.30 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 540。實例 22 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image557
如以上實例2中所述進行，但用3-氟苯甲基溴代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 514。實例 23 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image559
如以上實例2中所述進行，但用4-氟苯甲基溴代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.81-6.87 (t,J = 9 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 514。實例 24 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-甲氧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image561
如以上實例2中所述進行，但用3-甲氧基苯甲基溴代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.01-7.06 (t,J = 7 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.64-6.66 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.74 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 2H), 3.60 (d,J = 1 Hz, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 526。實例 25 合成2-(3-(1H -四唑-5-基)苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image563
步驟1： 經4天時間向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苯甲基)丙二酸二乙酯(根據針對實例2之程序，由2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯與3-(溴甲基)苯甲腈製備)(380 mg，0.43 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中分部分添加疊氮基三甲基矽烷(350 μL，2.64 mmol)及雙(三丁基錫)氧化物(66 μL，0.13 mmol)。接著在75℃下加熱反應混合物4天，接著將其在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM中0-4% MeOH)來純化，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-1-H-四唑-5-基苯甲基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 接著如以上實例2中所述將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-1-H-四唑-5-基苯甲基)丙二酸二乙酯轉變成標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77-7.79 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.47-7.50 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7 Hz, 1H), 6.35-6.46 (m, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 3.44-3.62 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564。實例 26 合成2-(4-(1H -四唑-5-基)苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image565
如以上實例25中所述，藉由用4-(溴甲基)苯甲腈代替3-(溴甲基)苯甲腈來標題化合物，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.79-7.82 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.50-7.52 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564。實例 27 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(苯甲氧基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image567
如以上實例2中所述進行，但用1-(苯甲氧基)-4-(氯甲基)苯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.17-7.20 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.72-6.75 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.66-4.75 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.30-3.41 (dd,J = 5, 14 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 602。實例 28 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image569
向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(苯甲氧基)苯甲基)丙二酸(實例27 ) (280 mg)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10% wt.)。將所得混合物在1大氣壓H2 下攪拌1.5小時，接著進行過濾。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33-8.34 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.09-7.12 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.58-6.61 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.71 (dt,J = 4, 33 Hz, 1H), 4.14-4.18 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 512。實例 29 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-羥基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image571
如以上實例2及28中所述進行，但用1-(苯甲氧基)-3-(氯甲基)苯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 6.94-6.99 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.56-6.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.41-6.46 (dd,J = 3, 12 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 3.35 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 512。實例 30 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基-2-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image573
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 6.38-6.44 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 558。實例 31 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基-3-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image575
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.69-7.74 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.41-6.47 (dd,J = 5, 14 Hz, 1H), 5.06-5.28 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 558。實例 32 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-丙二酸
Figure 02_image577
如以上實例2中所述進行，但用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 4H), 6.39-6.45 (m, 2H), 5.06-5.26 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.58 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 33 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image579
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.60 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d,J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.51-6.59 (dd,J = 2, 22 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 565。實例 34 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image581
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 7.27-7.49 (m, 3H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 582。實例 35 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3- 羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image583
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)-3-苯基異噁唑代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.60-4.69 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.98-4.19 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 563。實例 36 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((1-苯甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image585
如以上實例2中所述進行，但用1-苯甲基-4-(溴甲基)-1H -吡唑代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.414 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.39-6.45 (dd,J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (m, 3H), 4.65-4.75 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.17 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 576。實例 37 合成2-((1H -吡唑-4-基)甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image587
由實例36 (200 mg)經由在1大氣壓H2 下在EtOH (0.5 mL)及EtOAc (5 mL)之混合物中用Pd/C (50 mg，10 wt%)脫除苯甲基，來製備2-((1H -吡唑-4-基)甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1小時後濾去催化劑且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.44-6.49 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.12-5.31 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.68-4.74 (dt,J = 5, 13 Hz, 1H), 4.17-4.22 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.36 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 486。實例 38 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-羧基噻唑-5-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image589
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.37-7.59 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 3, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 548。實例 39 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-羧基噻唑-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image591
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.48 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.41-6.44 (dd,J = 5, 8 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 547。實例 40 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-羧基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image593
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.90 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19-5.40 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 543。實例 41 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((3-羧基異噁唑-5-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image595
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)異噁唑-3-甲酸乙酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.98 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.43-3.56 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 531。實例 42 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氰基-3-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image597
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.04-7.57 (m, 3H), 6.48-6.54 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.75 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 539。實例 43 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-羧基噻吩-3-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image599
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)噻吩-2-甲酸乙酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 3, 11 Hz, 1H), 5.03-5.30 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 546。實例 44 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-羧基噻吩-2-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image601
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸乙酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.52-7.53 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.99-7.00 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.47 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt,J = 3, 48 Hz, 1H), 4.68-4.76 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.66 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 546。實例 45 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羧基甲基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image603
如以上實例2中所述進行，但用2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸乙酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.24-7.26 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.10 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 46 合成2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸； (R )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸； (S )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸； (R )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸；及 (S )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸
Figure 02_image605
步驟1： 使2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-N -(雙-(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(200 mg，0.22 mmol)(藉由根據針對實例2所述之程序用4-苯基苯甲基溴將N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-2'-阿糖 -氟-2'-去氧-3'-O -(第三丁氧基羰基)-2-氯-腺苷烷基化來製備)溶於DCM (5 mL)中且接著在室溫下添加TFA (1.5 mL)。將所得混合物攪拌7小時，接著其濃縮。使殘餘物再溶解於DCM (3×5 mL)中且在減壓下每次均濃縮以移除過量TFA，得到2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 向2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(0.22 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及H2 O (2 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH•H2 O (90 mg，2.15 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，接著在減壓下移除有機揮發物。使殘餘物再溶於H2 O (2 mL)中且用1N HCl水溶液酸化至pH 5 ，接著將其在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.46 (m, 9H), 6.41-6.46 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.09-5.30 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 572。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸(甲基非對映異構體1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.42-6.47 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.77 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 586。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸(甲基非對映異構體2)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.66-4.76 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 586。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸(乙基非對映異構體1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.44-6.49 (dd,J = 5, 8 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H), 1.24-1.28 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 600。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸(乙基非對映異構體2)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.22-4.29 (q,J = 7 Hz, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 1.25-1.30 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 600。實例 47 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image607
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.28 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.28 (dd,J = 2, 8 Hz, 1H), 6.77-6.80 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.48 (dd,J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.69-4.83 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27-3.34 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 560。實例 48 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺磺醯基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image609
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)苯磺醯胺代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.70-7.73 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.49 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 575。實例 49 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氯-2-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image611
如以上實例2中所述進行，但用4-氯-2-氟苯甲基溴代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。 [M+H] = 548。實例 50 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((2-羧基乙基)胺甲醯基)-苯甲基)丙二酸
Figure 02_image613
2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-苯甲基)丙二酸二乙酯係如以上實例2中所述，但用3-(4-(溴甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯代替苯甲基溴來製備。分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.59-7.62 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd,J = 5, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.57-3.62 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.59-2.64 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 611。實例 51 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-羧基苯并呋喃-5-基)甲基)-丙二酸
Figure 02_image615
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.64-7.67 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.42 (dd,J = 1, 9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.45-6.49 (dd,J = 7, 7 Hz, 1H), 5.16-5.38 (dt,J = 6, 53 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.88-3.93 (dd,J = 3, 10 Hz, 2H), 3.45-3.64 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 580。實例 52 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image617
如以上實例2中所述進行，但用1-(溴甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.23-7.26 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.76-6.79 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 594。實例 53 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羧基甲氧基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image619
步驟1： 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(氰基甲氧基)苯甲基)丙二酸二乙酯係根據以上實例2中所述之程序，但用2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙腈代替苯甲基溴來製備。 步驟2： 接著在含LiOH水溶液之THF處理下，使2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(氰基甲氧基)苯甲基)丙二酸二乙酯水解成相應酸。分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.23 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 570。實例 54 合成2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-氯-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image621
步驟1： 向苯甲酸((2R,3R,4S,5R )-3-(苯甲醯氧基)-5-(2,6-二氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(2.00 g，3.77 mmol)於DMF中之溶液中添加K2 CO3 (625 mg，4.52 mmol)及1-戊醇(655 μL，6.03 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌2小時，接著使其冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。使此粗物質溶於MeOH (20 mL)中且冷卻至0℃。向此混合物添加NH3 於MeOH中之溶液 (19 mL，2.0 M於MeOH中之溶液)。經18小時，將反應混合物自0℃攪拌至周圍溫度，接著將其在減壓下濃縮。粗物質藉由SiO2 管柱層析法(DCM中0-5% MeOH)來純化，得到(2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇。 步驟2-4： 接著根據針對實例1所述之程序將(2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇轉變成2-(((2R,3R,4S,5R )-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟5： 在室溫下向2-(((2R,3R,4S,5R )-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(210 mg，0.29 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。接著攪拌反應混合物8小時，接著將其在減壓下濃縮。使殘餘物再溶於DCM (2×5 mL)中且再濃縮。使粗產物溶於THF (3 mL)及水(3 mL)之混合物中且接著添加LiOH•H2 O (139 mg)。接著在室溫下攪拌反應48小時，接著將其在減壓下濃縮。使殘餘物再溶於水(2 mL)中且用1N HCl水溶液酸化至pH 6，接著其濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 6.38-6.45 (dd,J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 497。實例 55 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image623
如以上實例2中所述進行，但用2-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.66-7.69 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.39 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd,J = 5, 9 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt,J = 5, 19 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.32-3.52 (q,J = 15 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)；LC/MS [M + H] = 578。實例 56 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)-甲基)丙二酸
Figure 02_image625
如以上實例2中所述進行，但用4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.41 (d,J = 1 Hz, 1H), 7.70-7.73 (dd,J = 1, 8 Hz, 1H), 7.55-7.58 (dd,J = 1, 8 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 6.41-6.46 (dd,J = 5, 11 Hz, 1H), 5.12-5.33 (dt,J = 5, 53 Hz, 1H), 4.69-4.79 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 597。實例 57 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-丙二酸
Figure 02_image627
如以上實例2中所述進行，但用3-(溴甲基)-5-氯苯并[b ]噻吩代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 6.99-7.02 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 5, 10 Hz, 1H), 5.16-5.34 (m, 1H), 4.72-4.82 (dt,J = 6, 18 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 586。實例 58 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(苯并[d ]噻唑-2-基甲基)丙二酸
Figure 02_image629
如以上實例2中所述進行，但用2-(溴甲基)苯并[d ]噻唑代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 6.37-6.42 (dd,J = 4.5, 13 Hz, 1H), 5.08-5.11 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.72-4.81 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 3H), 3.99 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 553。實例 59 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基胺甲醯基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image631
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)-N -甲基苯甲醯胺代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.59-7.62 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.17-4.18 (q,J = 4 Hz, 3H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 553。實例 60 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image633
步驟1： 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二苯甲酯係藉由如以上實例1中所述進行，利用重氮基丙二酸二苯甲酯代替重氮基丙二酸二乙酯來製備。 步驟2： 如以上實例2中所述進行，但利用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替苯甲基溴及隨後用TFA處理來移除Boc基團，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-丙二酸二苯甲酯。 步驟3-4： 根據針對實例28所述之程序，自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二苯甲酯，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.69-7.71 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.36-7.38 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd,J = 5, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 5, 53 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 3.94-4.18 (m, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 61 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((E )-2-羧基乙烯基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image635
如以上實例2中所述進行，但用3-(4-溴甲基)肉桂酸甲酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。 LC/MS [M + H] = 566。實例 62 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-羧基乙基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image637
自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((E )-2-羧基乙烯基)苯甲基)丙二酸(實例58)，藉由在1大氣壓H2 下在EtOH中用Pd/C還原烯鍵，製備標題化合物。分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.00-7.24 (m, 5H), 6.38-6.41 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 3.98-4.16 (m, 4H), 3.98-4.20 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.52-2.85 (m, 5H)；LC/MS [M + H] = 534.2。實例 63 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-苯氧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image639
如以上實例2中所述進行，但用3-(苯氧基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.02-7.22 (m, 6H), 6.70-6.81 (m, 3H), 6.37-6.41 (dd,J = 4.3, 13 Hz, 1H), 5.07-5.25 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.93-4.18 (m, 3H), 3.24 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 589。實例 64 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image641
如以上實例2中所述進行，但用3-三氟甲氧基苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.01-7.04 (d, 1H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.44-3.45 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 580.8。實例 65 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image643
如以上實例2中所述進行，但用3-三氟甲基苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.96 (bs, 1H), 7.37-7.59 (m, 4H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 564.8。實例 66 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲基)丙二酸
Figure 02_image645
如以上實例2中所述進行，但用萘-2-基甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.29 (bs, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.51-7.53 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.39 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.40-6.45 (dd,J = 4.7, 10.6 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4.3, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.91-4.12 (m, 2H), 3.49-3.62 (q,J = 11 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 546.9。實例 67 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image647
如以上實例2中所述進行，但用4-三氟甲基苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 6.40-6.46 (dd,J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.08-5.29 (dt,J = 4.0, 52 Hz, 1H), 4.63-4.88 (dt,J = 3.9, 17.5 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.49 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564.8。實例 68 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image649
如以上實例2中所述進行，但用4-甲基磺醯基苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.28 (d,J = 1 Hz, 1H), 7.55-7.75 (dd,J = 8.3, 50 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.26 (dt,J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.63-4.68 (dt,J = 4.9, 17.6 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)；LC/MS [M + H] = 574.9。實例 69 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(二甲基胺甲醯基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image651
如以上實例2中所述進行，但用3-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.20-7.41 (m, 4H), 6.41-6.47 (dd,J = 4.4, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt,J = 4.3, 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.19 (q,J = 5 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)；LC/MS [M + H] = 568。實例 70 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(噻吩-3-基甲基)丙二酸
Figure 02_image653
如以上實例2中所述進行，但用3-(溴甲基)噻吩代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.40-6.46 (dd,J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 3.9, 9, 52 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 503。實例 71 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-胺基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image655
如以上實例2中所述進行，但用(3-(溴甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.09-7.25 (bs, 4H), 6.39-6.44 (d,J = 15 Hz, 1H), 5.06-5.24 (m, 1H), 4.18-4.28 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 512。實例 72 合成2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image657
步驟1： 在25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基(第三丁氧基羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(130 mg，0.173 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (113 mg，0.346 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘且接著添加苯甲基溴(41 μL，0.346 mmol)。攪拌反應混合物3.5小時，接著將其用H2 O (15 mL)稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層進一步用H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到呈泡沫狀之2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 根據針對實例2所述之程序，將2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯轉變成標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.23 (bs, 1H), 7.23-7.42 (m, 10H), 6.36-6.45 (dd,J = 2.6, 22.6 Hz, 1H), 4.96-5.14 (dd,J = 2.4, 50 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 587。實例 73 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基丁基)丙二酸
Figure 02_image659
如以上實例2中所述進行，但用(4-溴丁氧基)(第三丁基)二甲基矽烷代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.50-8.54 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd,J = 4.6, 12.7 Hz, 1H), 5.17-5.36 (dt,J = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.18-4.28 (dt,J = 4.2, 17.3 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.52 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.35-1.72 (m, 4H)；LC/MS [M + H] = 479。實例 74 合成1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)乙-1,1,2-三甲酸
Figure 02_image661
如以上實例2中所述進行，但用2-溴乙酸乙酯代替苯甲基溴，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.78 (bs, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 4.6, 11.8 Hz, 1H), 5.12-5.32 (dt,J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.13-4.18 (q,J = 4.7 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.23 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 464。實例 75 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-(苯甲基胺基)-1H -苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image663
步驟1： 使N6,N6 -雙-Boc-5'-O -第三丁基二苯基矽烷基-3'-O -Boc-2-氯-腺苷(1.00 g，1.19 mol)於t -BuOH及H2 O之混合物(8 mL，1:1/v:v)中之懸浮液回流13小時，接著使其冷卻至室溫且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中5-20% EtOAc)來純化，得到(9-((2R,3S,4R,5R)- 4-((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氟四氫-呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯。 步驟2： 在室溫下向(9-((2R,3S,4R,5R)- 4-((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，0.67 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液添加DBU (201 μL，1.35 mmol)且接著添加BnBr (119 μL，0.996 mmol)。攪拌反應混合物3小時，接著將其用EtOAc (10 mL)及H2 O (10 mL)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-15% EtOAc)來純化，得到(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯苯甲酯。 步驟3： 在0℃下使(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基羰基)-氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯苯甲酯(545 mg，0.655 mmol)溶於THF (1 mL)中，形成溶液且接著逐滴添加TBAF溶液(1 mL，0.982 mmol，1 M於THF中之溶液)。經2.5小時，將反應混合物自0℃攪拌至室溫，接著將其蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-20% EtOAc)來純化，得到(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫-呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯苯甲酯。 步驟4： 在氬氣氛圍下向(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基羰基)-氧基)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯苯甲酯(300 mg，0.505 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加2-重氮基丙二酸二乙酯(122 mg，0.657 mmol)及Rh2 (OAc)4 (22 mg，0.051 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2.5小時，接著使其冷卻至室溫。在減壓下移除有機揮發物。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中0-25% EtOAc)來純化，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟5： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基(第三丁氧基羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫-呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(200 mg，0.27 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2小時，接著將其在減壓下濃縮，得到呈TFA鹽形式之粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯，其未經進一步純化即用於下一步。 步驟6： 在室溫下向粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苯甲基胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯TFA鹽(0.27 mmol)於THF (3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH單水合物(50 mg)。將所得混合物攪拌隔夜，接著其冷卻至0℃且用1N HCl水溶液酸化至約pH 6且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-(苯甲基胺基)-1H -苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 6.40-6.47 (dd,J = 4.5, 13.8 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt,J = 3.9, 52 Hz, 1H), 4.77 (bs, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.13-4.16 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 497。實例 76 合成((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸； 及 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸
Figure 02_image665
步驟1： 在室溫下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)-氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯之非對映異構體混合物(1:1比率)(0.352 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加1N LiOH水溶液(0.7 mL)。將所得混合物攪拌75分鐘，接著其冷卻至0℃且用1N HCl水溶液酸化至約pH 6且在減壓下濃縮，得到粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸之非對映異構體混合物(280 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。 步驟2： 向以上粗2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸之非對映異構體混合物(140 mg，0.182 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加甲基胺鹽酸鹽(49 mg，0.73 mmol)及HATU (140 mg，0.364 mmol)。向此混合物添加DIEA (0.22 mL，1.3 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。添加額外量之甲基胺(25 mg)、HATU (140 mg)及DIEA (0.22 mL)且攪拌混合物20小時，接著將其用水(25 mL)淬滅。分離有機層且水層用DCM (3×25 mL)萃取。合併之有機相經乾燥且粗產物經由製備型TLC (60%乙酸乙酯/己烷)來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式(1:1比率)的甲基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺(66 mg)。 步驟3： 根據針對實例8a 及8b 之程序，將甲基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺之非對映異構體混合物轉變成呈固體狀之((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸及((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸之非對映異構體混合物(1:1比率)。 非對映異構體混合物(1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz): δ 8.63-8.91 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, 非對映異構體), 5.11-5.40 (m, 1H), 4.18-4.70 (m, 3H), 4.01 (寬單峰, 2H), 2.78 (寬雙峰, 3H)；LC/MS [M + H] = 456。實例 77 合成2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image667
2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸係根據針對實例1及2所述之程序製備。呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.79-7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.02-6.04 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.80-4.04 (ddd,J = 3, 10, 59 Hz, 2H), 3.52 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 538。實例 78 合成1-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)乙-1,1,2-三甲酸
Figure 02_image669
1-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)乙-1,1,2-三甲酸係根據針對實例2所述之程序製備。呈白色固體狀分離。1 H NMR (D2 O, 300 MHz) δ 8.49 (bs, 1H), 5.95-5.96 (d,J = 1 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 2.92-2.94 (m, 2H)；LC/MS [M - H] = 462。實例 79 合成(S )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-5-基)乙酸 及 (R )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-5-基)乙酸
Figure 02_image671
步驟1： 在0℃下在氬氣氛圍下向2-氯-2',3'-O -亞異丙基腺苷(7.66 g，22.4 mmol)於DMF (70 mL)中之溶液中添加咪唑(3.8 g，56 mmol)且接著添加TBDMSCl (4.033 g，26.89 mmol)，經30分鐘分四等份添加。在0℃下攪拌反應混合物2小時且接著升溫至室溫且攪拌18小時。在旋轉蒸發儀上移除溶劑且剩餘部分用H2 O (150 mL)淬滅且用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層進一步用H2 O (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之9-((3aR,4R,6R,6aR )-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(10.78 g)。 步驟2： 向9-((3aR,4R,6R,6aR )-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(10.2 g，22.37 mmol)於無水DMF (150 mL)中之溶液中添加Et3 N (6.8 mL，48.42 mmol)及4-DMAP (273 mg，2.24 mmol)。使混合物在氬氣氛圍下冷卻至0℃且接著逐滴添加Boc2 O (10.36 g，47.45 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著在周圍溫度下攪拌18小時。接著在旋轉蒸發儀上移除溶劑且剩餘部分藉由矽膠管柱層析法(己烷中22-40% EtOAc)來純化，得到呈固體狀之N6,N6 -雙-Boc-5'-O -第三丁基二甲基矽烷基-2'-3'-O -亞異丙基-2-氯-腺苷(10.36 g)。 步驟3： 使N6,N6 -雙-Boc-5'-O -第三丁基二甲基矽烷基-2'-3'-O -亞異丙基-2-氯-腺苷(9.66 g，14.72 mmol)溶於無水THF (80 mL)中且向此混合物逐滴添加TBAF溶液(22.1 mL，22.1 mmol，1 M於THF中之溶液)。攪拌反應混合物18小時，接著將其蒸發至乾。剩餘部分藉由矽膠管柱層析法(己烷中33-70% EtOAc)來純化，得到呈固體狀之N6,N6 -雙-Boc-2'-3'-O -亞異丙基-2-氯-腺苷(7.18 g)。 步驟4： 向N6,N6 -雙-Boc-2'-3'-O -亞異丙基-2-氯-腺苷(2.5 g，4.61 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加氰基重氮基乙酸乙酯(770 mg，5.35 mmol)且將燒瓶排空且用氬氣回填。添加Rh2 (OAc)4 (41 mg，0.09 mmol)且再次將燒瓶排空且用氬氣回填。在90℃下攪拌所得混合物1.5小時且接著在周圍溫度下攪拌隔夜。添加額外量之氰基乙酸乙酯(200 mg，1.44 mmol)及Rh2 (OAc)4 (41 mg，0.09 mmol)且在90℃下再加熱混合物4小時，接著使其冷卻至室溫。粗混合物藉由矽膠管柱層析法(己烷中10-70% EtOAc)來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基乙酸乙酯(1.22 g) (1:1比率)。 步驟5： 向2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基乙酸乙酯之非對映異構體混合物(211 mg，0.323 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之溶液中添加疊氮基三甲基矽烷(90 μL，0.65 mmol)及雙(三丁基錫)氧化物(58 mg，0.097 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌4小時。添加額外疊氮基三甲基矽烷(90 μL，0.65 mmol)及雙(三丁基錫)氧化物(20 mg，0.033 mmol)且在90℃下攪拌混合物24小時。在減壓下濃縮所得物質且剩餘部分藉由製備型矽膠TLC (EtOAc中1% MeOH)來純化，得到呈固體狀之呈非對映異構體之混合物形式的2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)乙酸乙酯(80 mg) (1:1比率)。 步驟6： 在室溫下向2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)乙酸乙酯之非對映異構體混合物(80 mg，0.115 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1N NaOH水溶液(0.29 mL，0.29 mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，接著其用1N HCl水溶液酸化至約pH 6且在減壓下濃縮，得到呈非對映異構體混合物形式之2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)乙酸(1:1比率)。此粗產物未經進一步純化即用於後面步驟。 步驟7： 向2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)乙酸之非對映異構體混合物(0.115 mmol)於CH2 Cl2 (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)及H2 O (2滴)。將所得混合物攪拌4小時且接著在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈固體狀之的(S )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)乙酸及(R )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)乙酸之非對映異構體混合物(25 mg) (1:1比率)。 實例78 之非對映異構體混合物(1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 9.27 (d, 1H, 非對映異構體), 6.07-6.13 (m, 1H), 5.66-5.69 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.36-4.55 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H)；LC/MS [M + H] = 428。實例 80 合成(S )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸； (R )-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸； (S )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-甲氧基-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸 及 (R )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-甲氧基-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸
Figure 02_image673
步驟1： 在25℃下向2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基乙酸乙酯之非對映異構體混合物(1.09 g，1.67 mmol)於DMF (7.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (816 mg，2.504 mmol)及BnBr (0.22 mL，1.837 mmol)。攪拌反應混合物2小時。添加稀鹽水溶液(25 mL)且用EtOAc (3×25 mL)萃取該物質。合併之有機層進一步用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中5-60% EtOAc)來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的(S )-2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基-3-苯基丙酸乙酯及(R )-2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基-3-苯基丙酸乙酯(約1:1比率)。 步驟2： 向含以上(S )-2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基-3-苯基丙酸乙酯及(R )-2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-氰基-3-苯基丙酸乙酯之非對映異構體混合物(817 mg，1.099 mmol)的無水甲苯(2 mL)添加疊氮基三甲基矽烷(0.29 mL，2.2 mmol)及雙(三丁基錫)氧化物(197 mg，0.33 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。添加額外量之疊氮基三甲基矽烷(0.29 mL，2.2 mmol)及雙(三丁基錫)氧化物(50 mg，0.08 mmol)且在80℃下攪拌混合物4.5小時。添加額外疊氮基三甲基矽烷(0.29 mL，2.2 mmol)且將混合物進一步加熱2.5小時。添加額外疊氮基三甲基矽烷(3×0.29 mL，3×2.2 mmol)且經44小時時間在70-80℃下攪拌混合物。使此物質冷卻至周圍溫度且粗物質經由製備型矽膠TLC (EtOAc中1% MeOH)來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸乙酯(754 mg，固體) (約1:1比率)。 步驟3： 向2-(((3aR,4R,6R,6aR )-6-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸乙酯之非對映異構體混合物(605 mg，0.77 mmol)於CH2 Cl2 (4 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)及H2 O (4滴)。將所得混合物攪拌2小時且接著在減壓下濃縮。向殘餘物添加CH2 Cl2 (10 mL)且接著濃縮溶劑(重複循環5次)，得到呈非對映異構體之混合物形式的2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸乙酯(約1:1比率)。 步驟4： 在室溫下向以上2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸乙酯之非對映異構體混合物(420 mg，0.77 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加2N NaOH水溶液(1.9 mL， 3.9 mmol)。使所得混合物升溫至62℃且攪拌16小時。添加額外2N NaOH水溶液(1.0 mL，2.0 mmol)。將混合物加熱至70℃且攪拌6小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用1N HCl水溶液酸化至約pH 6且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到兩個溶離份。第一溶離份含有呈固體狀的(S )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸(實例80-a )及(R )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸(實例80-b )之非對映異構體混合物(約1:1比率)。第二溶離份含有呈固體狀的(S )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-甲氧基-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸(實例80-d )及(R )-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-甲氧基-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H -四唑-5-基)丙酸(實例80-c )之非對映異構體混合物(約1:1比率)。 實例80-a 及80-b 之非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.37 (d, 1H, 非對映異構體), 7.00-7.38(m, 5H), 5.92-6.04 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.60-3.81 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 518。 實例80-c 及80-d 之非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H, 非對映異構體), 7.02-7.25(m, 5H), 5.97-6.05 (m, 1H), 4.71-4.83 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.12 (d, 3H, 非對映異構體), 3.57-3.96 (m, 4H)；LC/MS [M + H] = 514。實例 82 合成2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image675
步驟1： 向含2,6-二氯-9-(2-C -甲基-2,3,5-三-O -苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(3.0 g，5.65 mmol，1當量)之DMF (30 mL)添加K2 CO3 (0.82 g，5.93 mmol，1.05當量)。在35℃下經30分鐘向混合物逐滴添加含環戊硫醇(582.55 mg，5.70 mmol，610 μL，1.01當量)之DMF (40 mL)。將混合物在35℃下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)、H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濾液真空濃縮。粗混合物藉由矽膠combi-flash (石油醚:乙酸乙酯= 10:1至3:2)來純化，得到苯甲酸((2R,3R,4S,5R )-3-(苯甲醯氧基)-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(2.48 g，73.5%產率)，呈淡黃色膠狀獲得。 步驟2： 將苯甲酸((2R,3R,4S,5R )-3-(苯甲醯氧基)-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(2.28 g，3.82 mmol，1當量)於飽和NH3 之MeOH溶液(65.06 mg，3.82 mmol，25 mL，1當量)中之混合物在0℃下攪拌2小時，且接著在25℃下攪拌16小時。反應混合物真空濃縮。使所得膠狀物溶於乙酸乙酯(30 mL)中。將溶液用飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到淡黃色膠狀物。粗膠狀物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈淡黃色膠狀之(2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(1.8 g，88.7%產率)。 步驟3： 在0℃下向(2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(1.34 g，3.45 mmol，1當量)及咪唑(563.04 mg，8.27 mmol，2.4當量)於DMF (13.4 mL)中之溶液中添加含TBDPSCl (1.14 g，4.14 mmol，1.06 mL，1.2當量)之DMF (6.7 mL)。在20-25℃下攪拌反應混合物16小時。將額外量之TBDPSCl (88 μL，0.1當量)添加至反應混合物且在20-25℃下攪拌3小時。反應混合物用H2 O (70 mL)淬滅。水相用EtOAc (3×70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟矽膠管柱層析法(用梯度1:0-4:1之石油醚/EtOAc溶離)來純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4S,5R )-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-醇。 步驟4： 在0℃下向(2R,3R,4S,5R )-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-醇(1.28 g，2.04 mmol，1當量)及4-DMAP (37.40 mg，306.10 μmol，0.15當量)於DMF (12 mL)中之溶液中逐滴添加Boc2 O (668.06 mg，3.06 mmol，1.5當量)及TEA (568.08 μL，4.08 mmol，2.0當量)。在20-25℃下攪拌反應混合物1小時。混合物用H2 O (50mL)洗滌。水相用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(用梯度1:0-4:1之石油醚/EtOAc溶離)來純化，得到呈白色泡沫狀之((2R,3R,4S,5R )-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基)碳酸第三丁酯(1.4 g，94%產率)。 步驟5： 在0℃下向((2R,3R,4S,5R )-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基)碳酸第三丁酯(1.4 g，1.92 mmol，1當量)於THF (14 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF之THF溶液(1 M，2.89 mL，1.5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1.5小時，接著其用NH4 Cl水溶液(30 mL)淬滅。水相用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(用梯度1:0-4:1之石油醚/EtOAc溶離)來純化，得到呈白色泡沫狀之((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)碳酸第三丁酯。 步驟6-9： 2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸係根據針對實例2所述之程序，由((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(環戊基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)碳酸第三丁酯製備。製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 6.48-6.55 (dd,J = 3.63 Hz,J = 3.60 Hz, 1H), 5.10-5.30 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.97-4,02 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 6H)；LC/MS [M + H] = 581.1。實例 83 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2,2-二氟苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image677
如以上實例2中所述進行，但用5-(溴甲基)-2,2-二氟苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02-7.04 (d,J = 8.14 Hz, 1H), 6.90-6.93 (d,J = 8.26 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 4.44 Hz,J = 4.29 Hz, 1H), 5.11-5.32 (dt = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.36-3.49 (q,J = 13.44 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 576。實例 84 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺甲醯基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image679
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)苯甲醯胺代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67-7.70 (d,J = 8.02 Hz, 2H), 7.39-7.41 (d,J = 8.05 Hz, 2H), 6.39-6.45(dd,J = 4.56, 14.31 Hz, 1H), 5.06-5.26 (t,J = 3.90, 53 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt,J = 4.10, 17 Hz,J = 4.11 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.47 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 539。實例 85 合成2-(((2S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image681
步驟1： 向(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇(2 g，2.91 mmol，1當量)於二氯乙烷(20 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲硫酮(776.77 mg，4.36 mmol，1.5當量)。使所得混合物升溫至70℃且攪拌5小時，接著將其濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱(SiO2 ，用石油醚中40% EtOAc溶離)來純化，得到呈白色固體狀之1H -咪唑-1-硫代甲酸O -((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)酯(1.53 g，66%產率)。 步驟2： 在氮氣氛圍下向1H -咪唑-1-硫代甲酸O -((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)酯(1.63 g，2.04 mmol，1當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加AIBN (67.05 mg，408.30 μmol，0.2當量)。將反應在110℃下加熱且將(n-Bu)3 SnH (891.31 mg，3.06 mmol，810.28 μL，1.5當量)逐滴小心添加至反應。反應在110℃下攪拌1小時，接著將其用飽和KF水溶液(3 mL)淬滅且反應混合物濃縮至乾。反應藉由急驟管柱(SiO2 ，用石油醚中30% EtOAc溶離)來純化，得到呈白色固體狀之9-((2R,3R,5S )-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(969 mg，71%產率)。 步驟3： 向9-((2R,3R,5S )-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(969 mg，1.44 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (583.40 mg，5.77 mmol，802.48 μL，4當量)、DMAP (35.22 mg，288.27 μmol，0.2當量)及Boc2 O (1.26 g，5.77 mmol，1.32 mL，4當量)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著將其用H2 O (50 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析法(SiO2 ，用石油醚中20% EtOAc溶離)來純化，得到呈白色固體狀之雙-N -Boc保護之產物(1.05 g，83%產率)。 步驟4： 在0℃下向來自前面步驟之雙-N-Boc保護之產物(1.7 g，1.95 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (216.39 μL，2.92 mmol，1.5當量)於DCM (20 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。添加額外100 mg TFA至反應且在25℃下進一步攪拌6小時。反應用TEA (2 mL)淬滅且濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析法(SiO2 ，用石油醚中20% EtOAc溶離)來純化，得到呈白色固體狀之所需醇(662 mg，51%產率)。 步驟5： 在95℃下在N2 氛圍下向來自前面步驟之醇(680 mg，1.13 mmol，1當量)及Rh2 (OAc)4 (25.04 mg，113.30 μmol，0.05當量)於甲苯(8 mL)中之溶液中逐滴添加2-重氮基丙二酸二乙酯(274.20 mg，1.47 mmol，1.3當量)於甲苯(3 mL)中之溶液。將所得混合物在95℃下攪拌5小時，接著將其濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析法(SiO2 ，用石油醚中20% EtOAc溶離)來純化，得到呈淡黃色膠狀之2-(((2S,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基l)胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(490 mg，54%產率) 。 步驟6： 在25℃下向2-(((2S,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(300 mg，395.61 μmol，1當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (109.35 mg，791.21 μmol，2當量)。攪拌30分鐘後，將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(181.24 mg，791.21 μmol，2當量)添加至反應混合物。將所得混合物在25℃下攪拌4小時，得到白色懸浮液。LCMS顯示反應完成。反應用H2 O (20 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱(SiO2 ，用石油醚中20% EtOAc溶離)來純化，得到呈無色膠狀之2-(((2S,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(199.3 mg，55%產率，99%)。 步驟7： 在室溫下向2-(((2S,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(168 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA溶液(2.5 mL)。攪拌所得混合物4小時，接著添加H2 O (1 mL)且反應混合物進一步攪拌4小時。反應濃縮且與DCM (3×10 mL)共沸，得到粗2-(((2S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸，其未經進一步純化即用於後續步驟。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.76-7.79 (d,J = 8.26 Hz, 2H), 7.32-7.34 (d,J = 7.99 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.09-4.12 (d,J = 10.27 Hz, 1H), 3.76-3.80 (d,J = 10 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H)；LC/MS [M + H] = 522。實例 86 合成2-(((2S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(苯甲氧基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image683
如以上實例85中所述進行，但用1-(溴甲基)-4-(苯基甲氧基)苯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.12-7.14 (d,J = 8.56 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d,J = 8.53 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.09-4.13 (d,J = 10.42 Hz, 1H), 3.74-3.78 (d,J = 11.23 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H)；LC/MS [M + H] = 584。實例 87 合成2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image685
如以上實例2中所述進行，但用4-(溴甲基)苯甲醯胺代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.69-7.72 (d,J = 8.11 Hz, 2H), 7.35-7.37 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.21-6.26 (d,J = 16.42 Hz, 1H), 4.44-4.56 (dd,J = 9.34, 24.5 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 3.94-3.97 (d,J = 8.71 Hz, 1H), 3.46-3.60 (q, J = 13.99 Hz, 2H), 1.08-1.15 (d,J = 22.18 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 88 合成2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2H-四唑-5-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸
Figure 02_image687
如以上實例80中所述進行，但用3-(溴甲基)噻吩代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約3:2比率)分離。 非對映異構體混合物(約3:2比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz): 次要異構體 : δ 8.42 (bs, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08 (bs,1H), 6.81 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.25 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 524。主要異構體 : δ 8.39 (bs, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.08 (bs,1H), 6.78 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.31 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 524。實例 89 合成2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸
Figure 02_image689
如以上實例82中所述進行，但用戊-1-硫醇代替環戊硫醇，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.48-8.53 (t,J = 8.16 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 6.49-6.55 (m, 1H), 5.10-5.32 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.20-1.54 (m, 7H), 0.93-0.98 (t,J = 6.9 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 611。實例 90 合成2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image691
如以上實例2中所述進行，藉由在室溫下用含LiOH水溶液之THF處理2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(2-氯-6-(戊基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯，得到2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基硫基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸，分離出呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 6.48-6.54 (dd,J = 4.20, 4.35 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 3.86, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt,J = 4.68, 17.94 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 583。實例 91 合成2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2H -四唑-5-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸
Figure 02_image693
如以上實例80中所述進行，但用4-(三氟甲基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)分離。 非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):異構體 1: δ 8.39 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.03-5.94 (m, 1H), 4.80 (t, J = 4.75 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 4H)；異構體 2: δ 8.36 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m,2 H), 6.03-5.94 (m, 1H), 4.71 (t, J = 4.61 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 4H)；LC/MS [M + H] = 586。實例 92 合成2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-(吡啶-3-基)-2-(1H -四唑-5-基)丙酸
Figure 02_image695
如以上實例80中所述進行，但用3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)分離。 非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz): δ 8.62-8.69 (m, 2 H), 8.31-8.09 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 4.45-4.12 (m, 2H), 3.88-3.50 (m, 5H)；LC/MS [M + H] = 519。實例 93 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image697
如以上實例2中所述進行，但用4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ8.31 (bs, 1H), 7.28-7.37(m, 4H) 6.42-6.48 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.09-5.26 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.64-4.70 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.18 (bs, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.41 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 614.1。實例 94 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氯-2,6-二氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image699
如以上實例2中所述進行，但用4-氯-2,6-二氟苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ8.18 (d,J =11.6 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.33-6.39 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.04-5.23 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.55-4.65 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.93 (bs, 1H), 3.43-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 566.1。實例 95 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2-氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image701
如以上實例2中所述進行，但用2-氟苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.37-6.44 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.04-5.24 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.67 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 514.1。實例 96 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3,4-二氯苯甲基)丙二酸
Figure 02_image703
如以上實例2中所述進行，但用3,4-二氯苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.50 (s, 2H): LC/MS [M + H] = 564.1。實例 97 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯
Figure 02_image705
步驟1： 在氬氣氛圍下，使丙二酸單苯甲酯(1.78 g，9.17 mmol)溶於無水DMF (11 mL)中且在0℃浴中冷卻。添加碳酸鉀(317 mg，2.29 mmol，0.25當量)且攪拌5分鐘，接著添加4-(2-氯乙基)嗎啉(3.58 g，19.3 mmol，2.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌10小時。反應用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(2×40 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。有機層濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到丙二酸苯甲酯(2-嗎啉基乙基)酯(1.57 g，55%產率)。 步驟2： 在氬氣氛圍下，使丙二酸苯甲酯(2-嗎啉基乙基)酯(1.57 g，5.11 mmol)溶於乙腈(16 mL)及三乙胺(1.42 mL，10.22 mmol，2.0當量)中，形成溶液且在-10℃浴中冷卻15分鐘。將4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮化物(1.84 g，7.67 mmol，1.5當量)於乙腈(16 mL)中之溶液以4 mL/min速率添加。反應由監測TLC且在4小時內完成。反應濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到2-重氮基丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(844 mg，50%產率)。 步驟3： 將碳酸(2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基酯第三丁酯(1.27 g，2.11 mmol)及2-重氮基丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(844 mg，2.53 mmol，1.2當量)饋入25 mL圓底燒瓶且與甲苯共沸兩次。在氬氣氛圍下使所得油狀物溶於甲苯(13 mL)中。將乙酸銠(II)二聚體(140 mg，0.32 mmol，0.15當量)添加至溶液且將所得混合物在75℃下加熱3小時，此時反應完成。反應濃縮成油狀物且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(441 mg，19%產率)。 步驟4： 使2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N-(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(441 mg，0.485 mmol)溶於DMF (6.6 mL)中且在乾冰浴中冷卻。向此溶液添加經烘箱乾燥之碳酸銫(316 mg，0.970 mmol，2.0當量)且將所得懸浮液攪拌30分鐘。向此漿液逐滴添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯 (157 µL，0.970 mmol，2.0當量)。使反應升溫至周圍溫度且維持14小時。反應用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(40 mL)、鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。用矽膠管柱層析進行純化，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N-( 第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(480 mg，91%產率)。 步驟5： 使2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N-( 第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(480 mg，0.440 mmol)溶於DCM (6.0 mL)中，接著逐滴添加TFA (500 µL)。將反應攪拌16小時且由LC/MS監測。完成後，反應溶液濃縮至乾。粗物質藉由逆相HPLC來純化，得到所需2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯。 LC/MS [M + H] = 783.3。實例 98 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-(2-嗎啉基乙氧基)-3-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙酸
Figure 02_image707
步驟1： 在室溫下在一層氬氣下使2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸1-苯甲酯3-(2-嗎啉基乙基)酯(248 mg，0.32 mmol)溶於EtOAc (2.5 mL)中。將Pd/C 10% (25 mg)饋入圓底燒瓶且用氬氣淨化三次。填充氫氣之氣球附接至圓底燒瓶且淨化兩次。藉由LC/MS監測反應之完成情況。在完成後反應燒瓶用氬氣淨化。反應漿液經矽藻土床過濾且用EtOAc (5.0 mL)沖洗兩次。濾液濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到所需2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-(2-嗎啉基乙氧基)-3-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)丙酸。 LC/MS [M + H] = 693.2。實例 99 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2,3,4-三氟苯甲基)丙二酸
Figure 02_image709
如以上實例2中所述進行，但用2,3,4-三-氟苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.30 (bs, 1H), 7.15 (q,J = 6.63 Hz, 1H), 6.80 (q,J = 8.61 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 4.41, 12.97 Hz, 1H), 5.18 (td,J = 3.88, 52.34 Hz, 1H), 4.67 (td,J = 4.11, 17.65 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 550。實例 100 合成2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image711
步驟1： 在0℃下在N2 氛圍下向1,2-O -(1-甲基亞乙基-α-D-呋喃木糖(40 g，210.31 mmol，1當量)於DMF (300 mL)中之溶液中添加咪唑(35.80 g，525.78 mmol，2.5當量)及TBDPSCl (69.37 g，252.37 mmol，64.83 mL，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時，接著將其用H2 O (1000 mL)淬滅。水相用EtOAc (3×250 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法來純化，得到呈無色漿狀之產物(3aR,5R,6S,6aR )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d ][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇(80 g，88.7%產率)。 步驟2： 在0℃下向(3aR,5R,6S,6aR )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d ][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇(80 g，186.66 mmol，1當量)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加DMP (118.75 g，279.99 mmol，86.68 mL，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物16小時，得到白色懸浮液。混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(500 mL)淬滅。水相用DCM (2×500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚中0-17% EtOAc)來純化，得到(3aR,5R,6aS )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基二氫呋喃[2,3-d ][1,3]二氧雜環戊烯-6(3aH )-酮(74.1 g，93%產率)，呈無色膠狀獲得。 步驟3： 在25℃下在N2 氛圍下向(3aR,5R,6aS )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基二氫呋喃[2,3-d ][1,3]二氧雜環戊烯-6(3aH )-酮(40.8 g，95.65 mmol，1當量)於THF (400 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，47.82 mL，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，得到棕色懸浮液，接著將其用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅。水相用EA (3×400 mL)萃取。有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚中0-10% EtOAc)來純化，得到呈無色膠狀之(3aR,5R,6R,6aR )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2,6-三甲基四氫呋喃[2,3-d ][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇(41.77 g，98.7%產率)。 步驟4： 在0℃下向(3aR,5R,6R,6aR )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2,6-三甲基四氫呋喃[2,3-d ][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇(15 g，33.89 mmol，1當量)於DCM (150 mL)及水(15 mL，832.63 mmol，24.57當量)中之溶液中逐滴添加TFA (150 mL，2.03 mol，59.78當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，接著將其用飽和NaHCO3 水溶液淬滅至pH 7。水相用DCM (2×230 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(130 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠管柱層析法(石油醚中0-40% EtOAc)來純化，得到呈黃色膠狀之(3R,4S,5R )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基四氫呋喃-2,3,4-三醇。 步驟5： 在20℃下向(3R,4S,5R )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基四氫呋喃-2,3,4-三醇(8.23 g，20.44 mmol，1當量)於吡啶(80 mL)中之溶液中添加4-DMAP (7.49 g，61.33 mmol，3當量)及Ac2 O (19.15 mL，204.44 mmol，10當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時，接著將其用H2 O (530 mL)淬滅。水相用EA (3×230 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(240 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚中0-50% EtOAc)來純化，得到呈黃色膠狀之三乙酸(3R,4R,5R )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基四氫呋喃-2,3,4-三基酯(10.27 g，95%產率)。 步驟6： 在0℃下向三乙酸(3R,4R,5R )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基四氫呋喃-2,3,4-三基酯(10.27 g，19.43 mmol，1當量)於MeCN (110 mL)中之溶液添加2-氯-9H -嘌呤-6-胺(3.62 g，21.37 mmol，1.1當量)、DBU (8.78 mL，58.28 mmol，3當量)及TMSOTf (17.55 mL，97.13 mmol，5當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著混合物在65℃下攪拌1小時，接著將其用飽和NaHCO3 水溶液(300 mL)淬滅。水相用EtOAc (2×220 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(230 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠管柱層析法(石油醚中0-100% EtOAc)來純化，得到呈黃色固體狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二基酯(5.6 g，28%產率)。 步驟7： 在20℃下向二乙酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二基酯(5.1 g，7.99 mmol，1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加TEA (5.56 mL，39.96 mmol，5當量)、4-DMAP (292.89 mg，2.40 mmol，0.3當量)及Boc2 O (8.72 g，39.96 mmol，5當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，得到黃色懸浮液，用H2 O (250 mL)淬滅。水相用EA (3×230 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠管柱層析法(石油醚中0-33% EtOAc)來純化，得到呈泡沫狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二基酯(5.59 g，75%產率)。 步驟8： 在0℃下向二乙酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二基酯(5.59 g，6.67 mmol，1當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中之溶液，10.00 mL，1.5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著將其用H2 O (150 mL)稀釋。水相用EA (3×130 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-33% EtOAc)來純化，得到呈白色泡沫狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二基酯(3.09 g，77%產率)。 步驟9： 在20℃下向二乙酸(2R,3R,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二基酯(680 mg，1.13 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)及Rh2 (OAc)4 (50.09 mg，113.33 μmol，0.1當量)中之溶液中添加2-重氮基丙二酸二乙酯(316.47 mg，1.70 mmol，1.5當量)於甲苯(5 mL)中之溶液。將反應混合物在95℃下加熱3小時，接著使其冷卻至室溫。反應濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-25% EtOAc)來純化，得到呈白色泡沫狀之2-(((2R,3R,4R,5R )-3,4-二乙醯氧基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(585 mg，59%產率)。 步驟10： 向2-(((2R,3R,4R,5R )-3,4-二乙醯氧基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(535 mg，705.65 μmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (195.06 mg，1.41 mmol，2當量)且在20℃下攪拌30分鐘，接著將溴甲基苯(167.62 μL，1.41 mmol，2當量)添加至混合物且在20℃下攪拌15.5小時。反應用H2 O (10 mL)淬滅。水相用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-25% EtOAc)來純化，得到呈無色油狀之2-苯甲基-2-(((2R,3R,4R,5R )-3,4-二乙醯氧基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟11： 在0℃下向2-苯甲基-2-(((2R,3R,4R,5R )-3,4-二乙醯氧基-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1.05 g，1.24 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時，接著將其用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，直至其達到pH 7。水相用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾，得到呈泡沫狀之2-苯甲基-2-(((2R,3R,4R,5R )-3,4-二乙醯氧基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯，其未經進一步純化直接用於下一步。 步驟12： 將2-苯甲基-2-(((2R,3R,4R,5R )-3,4-二乙醯氧基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(736 mg，1.14 mmol，1當量)於飽和NH3 之MeOH溶液(10 mL)中之混合物在10℃下攪拌16小時，接著混合物濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠管柱層析法(石油醚中0-100% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(448 mg，67%產率)。 步驟13： 在10℃下向2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(150 mg，265.96 μmol，1當量)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加含LiOH . H2 O (55.80 mg，1.33 mmol，5當量)之H2 O (0.5 mL)。將混合物在50℃下攪拌4小時，接著將其濃縮至乾。殘餘物溶於H2 O (50 ml)中。水相用EA (2×50 mL)萃取。水相用1 N HCl水溶液調至pH 2-3。水相用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾且接著凍乾，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 7.77 (br s, 2 H), 7.19 (br d,J =6.53 Hz, 2 H), 7.03-7.14 (m, 3 H), 5.80 (d,J =8.03 Hz, 1 H), 4.42 (d,J =8.03 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.22-3.40 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H)；LC/MS [M+H] =508.0。實例 101 合成2-(((2S,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image713
步驟1： 在0℃下向(2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-醇(2.6 g，4.80 mmol，1當量)於MeCN (20 mL)中之混合物添加TCDI (1.28 g，7.19 mmol，1.5當量)，在25℃下攪拌混合物17小時。將額外TCDI (1.28 g，7.19 mmol，1.5當量)添加至以上混合物且在25℃下攪拌混合物5小時。混合物分配於EtOAc (100 mL)與水(80 mL)之間，水相用EtOAc (3×40 mL)萃取，合併之萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠管柱層析法(石油醚中17-33% EtOAc)來純化，得到呈淡黃色膠狀之1H-咪唑-1-硫代甲酸O -((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)酯(2.3 g，59%產率)。 步驟2； 在N2 氛圍下向1H-咪唑-1-硫代甲酸O -((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)酯(300 mg，459.97 μmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之混合物添加AIBN (15.11 mg，91.99 μmol，0.2當量)，將混合物加熱至110℃且在N2 氛圍下將(n-Bu)3 SnH (182.56 μL，689.96 μmol，1.5當量)逐滴添加至以上混合物。在110℃下攪拌混合物，接著混合物用飽和KF (20 mL)淬滅，分配於EtOAc (100 mL)與水(10 mL)之間，有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-40% EtOAc)來純化，得到呈白色粉末狀之9-((2R,3S,5S )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基) 甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺。 步驟3： 向9-((2R,3S,5S )-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基) 甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(1.20 g，2.28 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之混合物添加Boc2 O (1.10 g，5.02 mmol，2.2當量)、DMAP (83.60 mg，684.31 μmol，0.3當量)及TEA (793.73 μL，5.70 mmol，2.5當量)。將混合物在25℃下在N2 氛圍下攪拌0.5小時，接著混合物分配於EtOAc (100 mL)與水(50 mL)之間，水相用EtOAc (30 mL×4)萃取，且合併之萃取物用水(100 mL×2)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色膠狀之粗雙-N -Boc保護之產物(1.8 g)，其未經純化直接用於下一步。 步驟4： 在0℃下向粗雙-N -Boc保護之產物(1.68 g，2.31 mmol，1當量)於THF (15 mL)中之混合物添加TBAF (1 M，3.47 mL，1.5當量)，在0℃下攪拌混合物0.5小時，接著反應混合物用冷水(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (3×80 mL)萃取，合併之萃取物用冷水(2×80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-60% EtOAc)來純化，得到呈黃色油狀之所需醇。 步驟5： 向來自前面步驟之醇產物(850 mg，1.74 mmol，1當量)於甲苯(10 mL)中之混合物添加Rh2 (OAc)4 (77.00 mg，174.21 μmol，0.1當量)及2-重氮基丙二酸二乙酯(421.62 mg，2.26 mmol，1.3當量)。將混合物在115℃下在N2 氛圍下攪拌1小時，接著使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc (100 mL)與水(20 mL)之間，有機相用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-60% EtOAc)來純化，得到呈淡黃色油狀之2-(((2S,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(480 mg，41%產率)。 步驟6-8： 如以上實例2中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。 LC/MS [M + H] = 480.3。實例 102 合成2-(((2S,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image715
如以上實例18中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd,J =5.1, 1.6 Hz, 3H), 5.82 (d,J =4.5 Hz, 1H), 4.76-4.78 (m, 1H), 4.48 (br d,J =6.3 Hz, 1H), 4.25 (t,J =5.9 Hz, 1H), 3.88 (d,J =4.3 Hz, 2H), 3.29 (d,J =5.5 Hz, 2H)；LC/MS [M+H] = 519.4。實例 103 合成2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image717
步驟1： 向無色的2-(((2S,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(100 mg，173.92 μmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加PPh3 (72.99 mg，278.27 μmol，1.6當量)。在25℃下攪拌無色溶液1小時。向無色溶液添加NH4 OH (0.40 mL，2.91 mmol，16.72當量)。在25℃下攪拌無色溶液16小時，接著將其濃縮，得到呈無色膠狀之粗2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(190 mg)，其直接用於下一步。 步驟2： 向無色的粗2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(190 mg，173.05 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiOH (1 M，1.73 mL，10當量)。在25℃下攪拌無色溶液16小時，接著其用水(2 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。向水層添加1N HCl水溶液以調節pH值至6。水層用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。水層藉由凍乾而乾燥，得到白色固體(190 mg)。使此粗物質懸浮於10 mL THF中且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由逆相HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 8.32 (br s, 1H), 7.15 (br s, 5H), 5.93 (br s, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.78 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H)；LC/MS [M+H] = 493.4。實例 104 合成2-(((2R,3S,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-疊氮基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image719
如以上實例18中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.05-7.11 (m, 3 H), 6.39 (d,J =6.53 Hz, 1 H), 4.60 (t,J =7.53 Hz, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.06-4.14 (m, 2 H), 3.89-4.01 (m, 1 H), 3.33-3.49 (m, 2 H)；LC/MS [M+H] = 518.9。實例 105 合成2-(((2R,3S,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image721
步驟1： 在0℃下向(2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((4甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇(10 g，14.53 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加4-DMAP (5.32 g，43.59 mmol，3當量)及Tf2 O (2.88 mL，17.43 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著將其用H2 O (500 mL)淬滅。水相用DCM (2×340 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-60% EtOAc)來純化，得到三氟甲磺酸酯產物(9.62 g，80.7%產率)，呈白色泡沫狀獲得。 步驟2： 在25℃下向來自前面步驟之三氟甲磺酸酯產物(6.6 g，8.05 mmol，1當量)於DMF (70 mL)中之溶液中添加AcONa (6.60 g，80.45 mmol，10當量)。在25℃下攪拌混合物16小時，接著將混合物用H2 O (250 mL)稀釋。水相用EA (2×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-50% EtOAc)來純化，得到呈泡沫狀之乙酸酯產物(4.35 g，74%產率)。 步驟3： 在0℃下向來自前面步驟之乙酸酯產物(4.35 g，5.96 mmol，1當量)於DMF (40 mL)中之混合物添加TEA (3.01 g，29.78 mmol，4.15 mL，5當量)、4-DMAP (218.30 mg，1.79 mmol，0.3當量)及碳酸第三丁氧基羰基第三丁基酯(6.50 g，29.78 mmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，其用H2 O (250 mL)小時。水相用EtOAc (3×240 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-20% EtOAc)來純化，得到呈泡沫狀之雙-N -Boc產物(4.4 g，64%產率)。 步驟4： 在20℃下向來自前面步驟之雙-N -Boc產物(4.4 g，4.73 mmol，1當量)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加TEA (150 mL)及H2 O (50 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時，接著將H2 O (120 mL)添加至反應混合物。水相用EtOAc (3×120 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(130 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-20% EtOAc)來純化，得到呈白色泡沫狀之醇產物(3.59 g，84%產率)。 步驟5： 在0℃下向DAST (1.73 g，10.74 mmol，1.42 mL，6當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加吡啶(1.5 mL，18.58 mmol，10.39當量)及含來自前面步驟之醇產物(1.59 g，1.79 mmol，1當量)之DCM (20 mL)。將混合物在20℃下攪拌3小時，接著混合物用H2 O (130 mL)稀釋。水相用DCM (3×120 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(130 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-20% EtOAc)來純化，得到呈黃色泡沫狀之氟化物產物(344 mg，22%產率)。 步驟6： 在0℃下向來自前面步驟之氟化物產物(344 mg，386.30 μmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含TFA (150 μL)之DCM (3 mL)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著添加TEA至反應混合物以調節pH值至7。接著混合物濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-25% EtOAc)來純化，得到呈黃色固體狀之一級醇產物(226 mg，68%產率)。 步驟7-11： 如以上實例1中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.46 (br s, 1 H), 7.84 (br s, 2 H), 7.13-7.25 (m, 5 H), 5.94 (br d,J =6.63 Hz, 1 H), 5.85 (d,J =8.00 Hz, 1 H), 4.94-5.17 (m, 1 H), 4.77-4.91 (m, 1 H), 4.37-4.48 (m, 1 H), 3.66 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H)；LC/MS [M+H] = 495.9。實例 106 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image723
步驟1： 向三氟甲烷磺酸(6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H-呋喃[3,2-f][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-9-基酯(5 g，7.39 mmol，1當量)於DMF (60 mL)中之溶液中添加LiCl (1.57 g，36.97 mmol，5當量)。在25℃下攪拌無色溶液16小時，接著將其傾倒至100 mL水中，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取兩次。有機物用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質藉由Combi-flash (20 g矽膠，石油醚中20-60%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-9-((6aR,8R,9S,9aR )-9-氯-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-8-基)-9H -嘌呤-6-胺(2.85 g，69%產率)。 步驟2： 向無色的2-氯-9-((6aR,8R,9S,9aR )-9-氯-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽環辛烷-8-基)-9H -嘌呤-6-胺(2.80 g，4.98 mmol，1當量)於DMF (35 mL)中之溶液中添加4-DMAP (121.60 mg，995.31 μmol，0.2當量)、TEA (3.02 g，29.86 mmol，4.16 mL，6當量)及(Boc)2 O (5.43 g，24.88 mmol，5.72 mL，5當量)。在25℃下攪拌黃色溶液1小時。反應用水(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL)萃取兩次。合併之有機物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之粗物質(4.2 g)。粗物質藉由Combi-flash (20 g 矽膠，其用TEA處理，石油醚中10-25%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之雙-N -Boc產物(3.35 g，85.95%產率)。 步驟3： 在0℃下向來自前面步驟之無色雙-N -Boc產物(3.35 g，4.39 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 17.57 mL，4當量)。在0℃下攪拌溶液1小時。反應用冰水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL)萃取兩次。有機物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到粗物質。粗物質藉由Combi-flash (12 g 矽膠，其用TEA處理，石油醚中30-80%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之3,5-二醇產物(1.95 g，81%產率)。 步驟4： 向來自前面步驟之3,5-二醇產物(1.94 g，3.73 mmol，1當量)於甲苯(40 mL)中之無色溶液中添加Rh2 (OAc)4 (247.17 mg，559.23 μmol，0.15當量)。在N2 下將綠色懸浮液加熱至50℃。向懸浮液添加2-重氮基丙二酸二乙酯(902.27 mg，4.85 mmol，1.3當量)。在50℃下攪拌綠色懸浮液36小時。反應用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。有機物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到呈紫色膠狀之粗物質(3.2 g)。粗物質藉由Combi-flash (20 g 矽膠，其用TEA處理，石油醚中20-70%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色膠狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1060 mg，40%產率)。 步驟5： 向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1.25 g，1.84 mmol，1當量)於DMF (15 mL)中之黃色溶液添加K2 CO3 (509.22 mg，3.68 mmol，2當量)。在25℃下攪拌黃色懸浮液0.5小時。向黃色懸浮液添加溴甲基苯(378.11 mg，2.21 mmol，262.57 μL，1.2當量)。在25℃下攪拌黃色懸浮液16小時。添加額外量之K2 CO3 (500 mg)且在25℃下再攪拌黃色懸浮液6小時。將黃色懸浮液用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。有機物用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之粗物質(2.6 g)。粗物質藉由Combi-flash (20 g矽膠，石油醚中15-40%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(855 mg，59%產率)。 步驟6： 在0℃下向2-苯甲基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(400 mg，520.40 μmol，1當量)於DCM (6.7 mL)中之無色溶液中添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，25.95當量)。在25℃下攪拌黃色溶液5小時。反應用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次。有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之粗物質(330 mg)。粗物質藉由Combi-flash (4 g矽膠，石油醚中30-80%乙酸乙酯)來純化，得到290 mg無色膠狀物。膠狀物藉由凍乾而乾燥，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(260 mg，81.6%產率)。 步驟7： 向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸二乙酯(110 mg，193.52 μmol，1當量)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加LiOH (1 M，1.94 mL，10當量)。在25℃下攪拌反應混合物8小時。向溶液添加2N HCl(水溶液)以調節pH值至5，且混合物用EtOAc(4×5 mL)萃取。合併之有機物經含水Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液。粗物質藉由製備型逆相HPLC來純化，且藉由凍乾而乾燥，得到呈白色粉末狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸(22.0 mg，22%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ .41 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.41 (d,J =6.3 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.54 (br t,J =7.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.24 (s, 2H)；LC/MS [M+H] = 512.4。實例 107 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-胺基-2-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image725
步驟1： 向化合物二苯甲酸(2R,3S,4R,5R )-5-((苯甲醯氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2,4-二基酯(4 g，8.61 mmol，1當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加HBr (6.56 g，28.36 mmol，4.4 mL，於AcOH中35%純，3.29當量)。在25℃下攪拌溶液16小時。反應混合物之pH值用飽和NaHCO3 (水溶液)調至8，接著用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機物用鹽水(50 mL×2)洗滌。溶液經Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之溴化物產物(3.59 g，粗)。 步驟2： 在0℃下向化合物苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲醯氧基)-5-溴-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(1.91 g，10.18 mmol，1.2當量)於無水MeCN (100 mL)中之溶液添加NaH (407.12 mg，10.18 mmol，60%純，1.2當量)。進一步攪拌反應混合物20分鐘。經10分鐘逐滴添加化合物2,4-二氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(3.59 g，8.48 mmol，1當量)於MeCN (20 mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物1.5小時，接著將其用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之殘餘物。粗物質藉由管柱層析法，在40 g 矽膠管柱(用石油醚中10-70% EtOAc溶離)上來純化，得到呈白色泡沫狀之苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲醯氧基)-5-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(3.8 g，84%產率)。 步驟3： 向NH3 於THF (40 mL)中之溶液添加來自前面步驟之二氯產物(2 g，3.77 mmol，1當量)。在高壓釜中在25℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之苯甲酸(2R,3R,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((苯甲醯氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯及苯甲酸(2R,3R,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((苯甲醯氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯之混合物(2.2 g)。此粗混合物未經進一步純化直接用於下一步。 步驟4： 在N2 氛圍下向苯甲酸(2R,3R,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((苯甲醯氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯及苯甲酸(2R,3R,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((苯甲醯氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯之混合物(6.60 g，16.22 mmol，1當量)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加CH3 ONa/MeOH (1.5 M，108.16 mL，10當量)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物之pH值用2N HCl (水溶液)調至5-6，用EtOAc (150 mL×4)萃取。收集有機相且用鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之殘餘物(5.5 g)。粗物質藉由combi-flash，在40 g 矽膠上(用石油醚中25-70% EtOAc溶離)來純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(2.45 g，產率：46%)。 步驟5-11： 如以上實例1中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO -d6 , 400 MHz,) δ 13.49 (br s, 2 H), 7.58 (br s, 2 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.24 (m, 5 H), 6.59 (d,J =3.76 Hz, 1 H), 6.43 (dd,J =16.69, 4.14 Hz, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.00-5.19 (m, 1 H), 4.42 (br d,J =18.07 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.78 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H)；LC/MS [M+H] = 494.9。實例 108 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-胺基-2-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image727
如以上實例2中所述進行，但用2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯代替2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.30-14.28 (br s, 2 H), 7.77 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.35 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 6.59 (d,J =4.0 Hz, 1 H), 6.44 (dd,J =16.4, 4.0 Hz, 1 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.00-5.23 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.84 (br d,J =4.4 Hz, 2 H), 3.24 (s, 2 H)；LC/MS [M+H] = 538.9。實例 109 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-胺基-6-氯-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image729
步驟1： 在0℃下向3,5-二-O -苯甲醯基-2-去氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖基溴(5 g，10.77 mmol，1當量)及4,6-二氯-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶(2.24 g，11.84 mmol，1.1當量)於無水MeCN (80 mL)中之混合物添加DBU (4.92 g，32.30 mmol，4.87 mL，3當量)。在0℃下攪拌混合物5分鐘且接著逐滴添加TMSOTf (10.77 g，48.45 mmol，8.75 mL，4.5當量)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且接著在70℃下攪拌17小時，接著使混合物冷卻至室溫且用EtAOc (200 mL)稀釋，且有機層用飽和NaHCO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-17%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之苯甲酸((2R,3R,4S,5R )-3-(苯甲醯氧基)-5-(4,6-二氯-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(3 g，51.7%產率)。 步驟2： 向來自前面步驟之產物(2.5 g，4.71 mmol，1當量)添加飽和NH3 之MeOH溶液(188.21 μmol，30 mL)。在25℃下攪拌混合物17小時，接著在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-80%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色粉末狀之(2R,3R,4S,5R )-5-(4-胺基-6-氯-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇。 步驟3： 向來自前面步驟之二醇產物(720 mg，2.37 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之混合物添加TBDPSCl (582.16 μL，2.27 mmol)及咪唑 (403.53 mg，5.93 mmol，2.5當量)。在25℃下攪拌混合物17小時，接著混合物分配於水(50 mL)與EA (80 mL)之間，水相用EA (3×30 mL)萃取，合併之萃取物用水(2×80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-75%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色粉末狀之(2R,3R,4S,5R)-5-(4-胺基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基) 氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-醇。 步驟4： 向來自前面步驟之產物(1.32 g，2.44 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之混合物添加TEA (1.23 g，12.18 mmol，1.69 mL，5當量)、4-DMAP (89.25 mg，730.53 μmol，0.3當量)及碳酸第三丁氧基羰基酯第三丁酯(2.66 g，12.18 mmol，2.80 mL，5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時，接著混合物分配於EA (50 mL)與水(50 mL)之間，水相用EA (15 mL×3)萃取，且合併之萃取物用水(50 mL×2)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-14%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之三-Boc保護之產物(1 g，47%產率)。 步驟5： 在25℃下向來自前面步驟之三-Boc保護之產物(900 mg，1.07 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之混合物添加NH4 F (158.27 mg，4.27 mmol，4當量)。在25℃下攪拌混合物15小時，接著混合物用冷水( 40 mL)淬滅，用EA (50 mL×3)萃取，合併之萃取物用水(50 mL×2)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-25%乙酸乙酯)來純化，得到呈泡沫狀之一級醇產物(470 mg，70%產率)。 步驟6： 向來自前面步驟之一級醇產物(360 mg，596.00 μmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之混合物添加Rh2 (OAc)4 (26.34 mg，59.60 μmol，0.1當量)，在95℃下攪拌混合物，且接著將含2-重氮基丙二酸二乙酯(166.43 mg，894.00 μmol，1.5當量)之甲苯(2 mL)逐滴添加至以上混合物。在95℃下在N2 氛圍下攪拌混合物3小時，得到綠色混合物。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-20%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-((N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-6-氯-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(330 mg，68%產率)。 步驟7-9： 如以上實例2中所述進行，但用2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-((N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-6-氯-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯代替2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。 LC/MS [M+H] = 496.1。實例 110 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-硝基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image731
如以上實例2中所述進行，但用4-硝基苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ8.23 (s, 1 H), 7.96 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 6.43 (dd,J =12.0, 4.80 Hz, 1 H), 5.08-5.26 (m, 1 H), 4.62-4.74 (m, 1 H), 4.13-4.19 (m, 1 H), 3.95-4.11 (m, 2 H), 3.45-3.57 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 541.3。實例 111 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image733
步驟1： 在H2 (15psi)下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯(8.16 g，9.09 mmol，1當量)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加PtO2 (310.86 mg，1.37 mmol，1.51e-1當量)。在25℃下攪拌混合物4小時，接著混合物經矽藻土墊過濾。濾液濃縮至乾，得到呈灰白色泡沫狀之2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(7.5 g)。 步驟2： 在0℃下向來自前面步驟之胺基產物(1 g，1.15 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL，20.26 mmol，17.57當量)。在25℃下攪拌混合物3小時，接著將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌以調節pH值至7。水相用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-100%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色膠狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺基苯甲基)丙二酸二乙酯(512 mg，78%產率)。 步驟3： 在25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺基苯甲基)丙二酸二乙酯(512 mg，903.05 μmol，1當量)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加含LiOH (108.14 mg，4.52 mmol，5當量)之H2 O (1 mL)。將混合物在50℃下攪拌16小時，接著混合物濃縮至乾。殘餘物溶於H2 O (50 mL)中。水相用EtOAc (2×50 mL)萃取。水相用1 N HCl水溶液調至pH值至2-3。水相凍乾。粗產物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺基苯甲基)丙二酸(76.4 mg， 16%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.29 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 6.92 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 6.50 (br d,J =7.78 Hz, 2 H), 6.34 (dd,J =13.93, 4.64 Hz, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 4.51 (br d,J =17.57 Hz, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 511。實例 112 合成2-(4-乙醯胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸
Figure 02_image735
步驟1： 在25℃下向2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1.49 g，1.72 mmol，1當量)於AcOH (15 mL)中之溶液中添加Ac2 O (262.72 mg，2.57 mmol，241.03 μL，1.5當量)。在70℃下攪拌混合物2小時，接著反應用H2 O (100 mL)淬滅。水相用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-(4-乙醯胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(2.35 g)。 步驟2-3： 如以上實例2中所述進行，自2-(4-乙醯胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯獲得2-(4-乙醯胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 9.83 (s, 1 H), 8.27 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.37 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 7.12 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd,J =13.43, 4.64 Hz, 1 H), 5.15 - 5.35 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.01 (q,J =4.85 Hz, 1 H), 3.88 (br d,J =4.52 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H),1.99 (s, 3 H)；LC/MS [M + H] = 553.1。實例 113 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-苯甲醯胺基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image737
步驟1： 在0℃下向2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1 g，1.15 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (240.72 μL，1.73 mmol，1.5當量)及BzCl (200.92 μL，1.73 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物2小時，接著反應用H2 O (130 mL)稀釋。水相用EtOAc (3×130 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-25%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色泡沫狀之2-(4-苯甲醯胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(780 mg，65%產率)。 步驟2-3： 如以上實例2中所述進行，自2-(4-苯甲醯胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯獲得2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-苯甲醯胺基苯甲基)丙二酸，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 10.16 (s, 1 H), 8.29 (d,J =2.01 Hz, 1 H), 7.90-7.94 (m, 2 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 5 H), 7.20 (d,J =8.78 Hz, 2 H), 6.36 (dd,J =13.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.16 - 5.36 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.91 (br d,J =4.77 Hz, 2 H), 3.24 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 615.1。實例 114 合成2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯胺基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image739
步驟1： 在0℃下向2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1.5 g，1.73 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (262.51 mg，2.59 mmol，361.09 μL，1.5當量)、DMAP (21.13 mg，172.95 μmol，0.1當量)及MsCl (401.58 μL，5.19 mmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著混合物用H2 O (50 mL)淬滅。水相用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-40%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色泡沫狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯胺基)苯甲基)丙二酸二乙酯(900 mg，55%產率)。 步驟2-3： 如以上實例2中所述進行，自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯胺基)苯甲基)丙二酸二乙酯獲得2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯胺基)苯甲基)丙二酸，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 9.60 (s, 1 H), 8.26 (d,J =1.51 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.18 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 7.00 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd,J =13.05, 4.77 Hz, 1 H), 5.17 - 5.34 (m, 1 H), 4.52 (dt,J =18.63, 4.99 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.89 (br d,J =4.27 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H)；LC/MS [M + H] = 589。實例 115 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((乙氧基羰基)胺基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image741
步驟1： 在0℃下向2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1 g，1.15 mmol，1當量)於Py (20 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(164.64 μL，1.73 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物2小時，接著反應用H2 O (100 mL)淬滅。水相用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-20%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色泡沫狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((乙氧基羰基)胺基)苯甲基)丙二酸二乙酯(665 mg，61%產率)。 步驟2-3： 如以上實例2中所述進行，自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((乙氧基羰基)胺基)苯甲基)丙二酸二乙酯獲得2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((乙氧基羰基)胺基)苯甲基)丙二酸，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 9.49 (s, 1 H), 8.27 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.25 (br d,J =8.28 Hz, 2 H), 7.11 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 6.35 (dd,J =13.55, 4.77 Hz, 1 H), 5.15 - 5.34 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 - 4.12 (q,J =7.19 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 1.20 -1.24 (t,J =7.2 Hz, 3 H)；LC/MS [M + H] = 583.1。實例 116 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image743
步驟1： 在0℃下向2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(1 g，1.15 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加TEA (240.72 μL，1.73 mmol，1.5當量)及5-氯戊醯氯(178.74 μL，1.38 mmol，1.2當量)。在25℃下攪拌混合物2小時，接著混合物用H2 O (50 mL)淬滅。水相用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-25%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色泡沫狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(5-氯戊醯胺基)苯甲基)丙二酸二乙酯(789 mg，69%產率)。 步驟2： 在25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(5-氯戊醯胺基)苯甲基)丙二酸二乙酯(789 mg，800.31 μmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (331.82 mg，2.40 mmol，3當量)。在60℃下攪拌混合物4小時，接著反應用H2 O (30 mL)淬滅。水相用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-33%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色膠狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯甲基)丙二酸二乙酯(679 mg，76%產率)。 步驟3-4： 如以上實例2中所述進行，自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯甲基)丙二酸二乙酯獲得2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯甲基)丙二酸，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 14.32 - 12.09 (br s, 2H), 8.25 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.20 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 7.01 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 6.35 (dd,J =12.55, 4.77 Hz, 1 H), 5.17 - 5.35 (m, 1 H), 4.53 (dt,J =18.63, 4.99 Hz, 1 H), 4.00 (br d,J =3.76 Hz, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 4 H)；LC/MS [M + H] = 593.1。實例 117 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-碘苯甲基)丙二酸
Figure 02_image745
如以上實例2中所述進行，藉由用4-碘苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 8.24 (d,J =2.01 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.49 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 7.01 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 6.34 (dd,J =13.18, 4.64 Hz, 1 H), 5.16 - 5.34 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 3.87 (br d,J =4.52 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 621.9。實例 118 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-甲氧基苯甲醯胺基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image747
如以上實例113中所述進行，藉由用2-甲氧基苯甲醯氯代替苯甲醯氯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 10.02 (s, 1 H), 8.30 (d,J =1.25 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.61 (dd,J =7.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.54 (br d,J =8.53 Hz, 2 H), 7.43 -7.52 (m, 1 H) ,7.16 (br d,J =7.28 Hz, 3 H), 7.05 (t,J =7.40 Hz, 1 H), 6.35 (dd,J =13.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.97 - 6.13 (m, 1 H), 5.14 - 5.39 (m, 1 H), 4.45 - 4.61 (m, 1 H), 4.02 (q,J =4.60 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.22 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 645.1。實例 118 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(噻吩-2-甲醯胺基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image749
如以上實例113中所述進行，藉由用2-噻吩羰基氯代替苯甲醯氯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.31 (d,J =1.75 Hz, 1 H), 7.84 (dd,J =3.75, 1 Hz, 1 H), 7.7 (dd,J =5, 1 Hz, 1 H), 7.48 (d,J =8.63 Hz, 2 H), 7.28 (d,J =8.63 Hz, 2 H), 7.16 (dd,J =5, 3.88 Hz, 1 H), 6.43 (dd,J =13.26, 4.38 Hz, 1 H), 5.25-5.10 (m, 1 H) 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.09-3.95 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 621.1。實例 119 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-羧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸 及2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-(乙氧基羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image751
步驟1： 在20-25℃下在N2 氛圍下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-碘苯甲基)丙二酸二乙酯(300 mg，442.58 μmol，1當量)、2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯(146.65 mg，531.09 μmol，1.2當量)及K2 CO3 (183.50 mg，1.33 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (324 mg，442.58 μmol，1當量)。接著將反應混合物在80℃下加熱且攪拌3小時。將反應混合物用H2 O (15 mL)稀釋，用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (石油醚中50%乙酸乙酯)來純化，得到呈微褐色膠狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-(乙氧基羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸二乙酯(282 mg，88%產率)。 步驟2： 在20-25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-(乙氧基羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸二乙酯(100 mg，142.83 μmol，1當量)於THF (1 mL)中之溶液中添加含LiOH . H2 O (44.95 mg，1.07 mmol，7.5當量)之H2 O (0.5 mL) 。在50℃下攪拌反應混合物19小時，接著其冷卻至室溫。濃縮反應混合物且殘餘物用H2 O (5mL)稀釋。將水用EA (3×5mL)洗滌且接著用1N HCl水溶液酸化直至pH達到2-3。接著混合物用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-羧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸(52.2 mg，56%產率)。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.38 (s, 1 H), 7.73 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 7.23 (br d,J =7.53 Hz, 1 H), 7.15 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 6.42 (dd,J =13.18, 4.39 Hz, 1 H), 5.06 - 5.28 (m, 1 H), 4.69 (dt,J =17.44, 4.33 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.90-4.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 616.1。 在另一反應中，在室溫下進行水解，歷時5小時，得到乙酯。 LC/MS [M+H] = 644.2。實例 120 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((3'-羧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image753
如以上實例119中所述進行，藉由用3-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.31 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 4 H), 6.43 (dd,J =12, 4.8 Hz, 1 H), 5.08 - 5.28 (m, 1 H), 4.68 -4.77 (m, 1 H), 4.16 - 4.18 (m, 1 H), 4.07 - 4.11 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 616.1。實例 121 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((4'-羧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image755
如以上實例119中所述進行，藉由用4-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.33 (s, 1 H), 8.03 (m,J =8.28 Hz, 2 H), 7.56 (m,J =8.28 Hz, 2 H), 7.36-7.45 (m, 4 H), 6.42 (dd,J =11.92, 4.64 Hz, 1 H), 5.12 - 5.25 (m, 1 H), 4.73 (dt,J =17.94, 4.58 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 1 H), 3.93-4.01 (m, 1 H), 3.39-3.51 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 616.0。實例 122 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image757
如以上實例119中所述進行，但用2-(三丁基錫烷基)吡啶代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.58 (br d,J =4.52 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.99 (t,J =6.96 Hz, 1 H), 7.80 (d,J =8.28 Hz, 1 H), 7.71 (br d,J =8.03 Hz, 2 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 6.42 (dd,J =12.55, 4.02 Hz, 1 H), 4.97-5.30 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 4.17 (q,J =4.35 Hz, 1 H), 3.98- 4.05 (m, 1 H), 3.85-3.98 (m, 1 H), 3.34-3.51 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 573.1。實例 123 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image759
如以上實例119中所述進行，藉由用3-吡啶基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 8.84 (br s, 1 H), 8.56 (br d,J =4.00 Hz, 1 H), 8.27 (d,J =1.63 Hz, 1 H), 8.01 (br d,J =8.00 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d,J =8.13 Hz, 2 H), 6.36 (dd,J =13.13, 4.75 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.17 - 5.36 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.03 (q,J =4.92 Hz, 1 H), 3.90 (br d,J =4.38 Hz, 2 H), 3.31 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 573。實例 124 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image761
如以上實例119中所述進行，藉由用4-吡啶基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 8.64 (d,J =6.02 Hz, 2 H), 8.28 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.69 (br d,J =4.77 Hz, 2 H), 7.60 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 7.36 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 6.36 (dd,J =13.18, 4.64 Hz, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.14 - 5.38 (m, 1 H), 4.55 (br d,J =18.82 Hz, 1 H), 4.00-4.03 (m, 1 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 573.1。實例 125 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image763
如以上實例119中所述進行，藉由用4-嘧啶基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 9.16 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 7.86 (br s, 2 H), 7.63 (br d,J =8.00 Hz, 2 H), 7.36 (br d,J =7.88 Hz, 2 H), 6.36 (br dd,J =13.07, 4.57 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.14 - 5.37 (m, 1 H), 4.55 (br d,J =18.39 Hz, 1 H), 4.03 (br d,J =4.13 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 2 H), 3.30 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 574.1。實例 126 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image765
如以上實例119中所述進行，藉由用5-甲基吡唑-4-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.38 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.27 - 7.37 (d,J =8, 2 H) 7.18 - 7.26 (d,J =8, 2 H) 6.42 (dd,J =13.18, 4.39 Hz, 1 H) 5.08 - 5.28 (m, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 4.17 (br d,J =4.77 Hz, 1 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 2.32 (s, 3 H)；LC/MS [M + H] = 576。實例 127 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image767
如以上實例119中所述進行，藉由用3,5-二甲基吡唑-4-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.37 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.34 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 7.10 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 6.41 (dd,J =13.68, 4.39 Hz, 1 H), 4.91-5.24 (m, 1 H), 4.68 (br d,J =18.32 Hz, 1 H), 4.17 (br d,J =4.27 Hz, 1 H), 3.94-4.04 (m, 2 H), 3.34-3.45 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H)；LC/MS [M + H] = 589.9。實例 128 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image769
如以上實例119中所述進行，藉由用3,5-二甲基異噁唑-4-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.33 (s, 1 H), 7.39 (d,J =7.38 Hz, 2 H), 7.13 (d,J =7.75 Hz, 2 H), 6.41 (dd,J =13.45, 4.57 Hz, 1 H), 5.01-5.25 (m, 1 H), 4.67 (dt,J =17.85, 4.14 Hz, 1 H), 4.16 (br d,J =4.75 Hz, 1 H), 3.88-4.09 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)；LC/MS [M + H] = 591。實例 129 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(噻吩-2-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image771
如以上實例119中所述進行，藉由用2-噻吩-2-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz,) δ 8.30 (d,J =1.75 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 7.51 (d,J =5.13 Hz, 1 H), 7.40-7.47 (m, 3 H), 7.24 (d,J =8.25 Hz, 2 H), 7.11 (dd,J =5.00, 3.63 Hz, 1 H), 6.36 (dd,J =13.38, 4.63 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.17 - 5.37 (m, 1 H), 4.55 (br d,J =19.76 Hz, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.26 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 578。實例 130 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image773
如以上實例119中所述進行，藉由用4-(甲烷磺醯基苯基)-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.27 (d,J =1.50 Hz, 1 H), 7.92-7.96 (m, 2 H), 7.68-7.72 (m, 2 H), 7.41 (q,J =8.42 Hz, 4 H), 6.41 (dd,J =11.26, 4.88 Hz, 1 H), 5.11-5.25 (m, 1 H), 4.69-4.84 (m, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 3.95 (dd,J =10.32, 4.06 Hz, 1 H), 3.40-3.55 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H)；LC/MS [M + H] = 650.1。實例 131 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image775
如以上實例119中所述進行，藉由用4-氟苯基-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.34 (d,J =1.00 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.07 (t,J =8.78 Hz, 2 H), 6.42 (dd,J =11.54, 4.77 Hz, 1 H) 5.08 - 5.30 (m, 1 H), 4.73 (dt,J =18.01, 4.93 Hz, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.09 (br d,J =10.29 Hz, 1 H), 3.96 (dd,J =10.04, 4.27 Hz, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 590.4。實例 132 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image777
如以上實例119中所述進行，藉由用2-胺基嘧啶-5-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.45 (s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (q,J =8.28 Hz, 4 H), 6.41 (dd,J =12.55, 4.52 Hz, 1 H), 5.04-5.25 (m, 1 H), 4.70 (dt,J =17.82, 4.77 Hz, 1 H), 4.16 (q,J =4.43 Hz, 1 H), 4.03 (br dd,J =9.91, 3.39 Hz, 1 H), 3.94 (dd,J =9.66, 4.64 Hz, 1 H), 3.33-3.49 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 589。實例 132 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)丙二酸
Figure 02_image779
如以上實例119中所述進行，藉由用2-羥基苯基-
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯代替2-乙氧基羰基苯基
Figure 106145336-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz,) δ 9.47 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.89 (br s, 2 H), 7.35 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 6.91 (d,J =7.53 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.36 (dd,J =13.80, 4.77 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.16 - 5.37 (m, 1 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.00-4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 588.1。實例 133 合成2-(((2R,3S,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image781
步驟1： 在0℃下向4-硝基苯甲酸(2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(930 mg，1.01 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加含TFA (0.6 mL，8.10 mmol，8.06當量)之DCM (5 mL) 。在0℃下攪拌反應混合物0.1小時。反應混合物藉由TEA鹼化直至pH達到約7且接著濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(用石油醚中0-33% EtOAc溶離)來純化，得到呈微褐色泡沫狀之(2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基4-硝基苯甲酸酯(480 mg，66%產率)。 步驟2： 在N2 下在90℃下向來自前面步驟之醇產物(480 mg，735.06 μmol，1當量)及Rh2 (OAc)4 (32.49 mg，73.51 μmol，0.1當量)於甲苯(4.8 mL)中之溶液中添加含2-重氮基丙二酸二乙酯(246.31 mg，1.32 mmol，1.8當量)之甲苯(2.4 mL)。在90℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物濃縮至乾。粗物質藉由矽膠管柱層析法(用石油醚中0-30% EtOAc溶離)來純化，得到呈微褐色膠狀之2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(250 mg，39%產率)。 步驟3： 將2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(250 mg，308.20 μmol，1當量)及K2 CO3 (85.19 mg，616.40 μmol，2當量)於DMF (2.5 mL)中之溶液中在20-25℃下攪拌1小時。向反應混合物添加(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(141.20 mg，616.40 μmol，2當量)且在20-25℃下攪拌16小時。反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋，用EtAOc (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (用石油醚中33% EtOAc溶離)來純化，得到呈無色膠狀之2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基) 胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(170 mg，56%產率)。 步驟4： 在0℃下向2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基) 胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(170 mg，177.21 μmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (462.00 mg，4.05 mmol，0.3 mL，22.86當量)。在20-25℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至0℃且藉由TEA鹼化，直至pH達到約7。混合物接著濃縮。粗物質藉由製備型TLC (用石油醚中50% EtOAc溶離)來純化，得到呈無色膠狀之2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(125 mg，93%產率)。 步驟5： 在20-25℃下向2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(125 mg，164.67 μmol，1當量)於THF (1.2 mL)中之溶液中添加含LiOH . H2 O (69.10 mg，1.65 mmol，10當量)之H2 O (0.7 mL)。在50℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用H2 O (20 mL)淬滅且濃縮。水層用EtOAc (3×15mL)洗滌且接著用1N HCl水溶液酸化，直至pH值達到2-3，形成白色固體。過濾混合物且固體收集且乾燥，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3S,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸(44.9 mg，49%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 12.82 (br s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.89 (br s, 2 H), 7.75 (d,J =8.03 Hz, 2 H), 7.28 (br d,J =7.53 Hz, 2 H), 6.34 (dd,J =14.31, 4.52 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.12 - 5.34 (m, 1 H), 4.52 (br d,J =18.07 Hz, 1 H), 4.00 (br d,J =4.77 Hz, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.23 (br s, 2 H)；LC/MS [M + H] = 540。實例 134 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image783
如以上實例116中所述進行，藉由用4-氯丁醯氯代替5-氯戊醯氯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.26 (s, 1 H), 7.32 - 7.39 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 7.22 - 7.31 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 6.42 (dd,J =11.80, 4.77 Hz, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 1 H), 4.70 (br d,J =17.32 Hz, 1 H), 4.14 (br d,J =5.02 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 3.39 (br d,J =9.03 Hz, 2 H), 2.55 (t,J =8.16 Hz, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 579。實例 135 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(1,1-二氧離子基-1,2-噻嗪烷-2-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image785
如以上實例116中所述進行，藉由用4-氯-1-丁磺醯氯代替5-氯戊醯氯，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.32 (s, 1 H), 7.29 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 7.11 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 6.41 (dd,J =12.80, 4.52 Hz, 1 H), 5.05-5.27 (m, 1 H), 4.66 (dt,J =18.01, 4.42 Hz, 1 H), 4.15 (q,J =4.35 Hz, 1 H), 3.92-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.65 (m, 2 H), 3.47-3.49 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 2 H), 2.21-2.29 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 629。實例 136 合成2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H )-基)苯甲基)丙二酸
Figure 02_image787
步驟1： 向2-(4-胺基苯甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(300 mg，345 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之混合物添加1-氯-3-異氰酸酯基丙烷(53.8 mg，449 μmol，1.3當量)。在25℃下攪拌混合物17小時，接著將其用H2 O (10 mL)淬滅。水相用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾且藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-50% EtOAc)來純化，得到呈無色膠狀之脲產物(260 mg，76%產率)。 步驟2： 向從前面步驟分離之脲產物(260 mg，263 μmol，1當量)於DMF (8 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (343 mg，1.05 mmol，4當量)。在50℃下攪拌混合物2小時，接著將其用H2 O (20 mL)淬滅。水相用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾液濃縮至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-100% EtOAc)來純化，得到呈無色膠狀之環化脲產物(150 mg，58%產率)。 步驟3： 向來自前面步驟之環化脲產物(150 mg，158 μmol，1當量)於DCM (2 mL)中之混合物添加TFA (882 μL，11.9 mmol，75.5當量)。在25℃下攪拌混合物3小時，接著將其用飽和NaHCO3 水溶液(5 ml)淬滅，接著用EA (2×30 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。混合物藉由製備型TLC (EtOAc中1% MeOH)來純化，得到呈白色固體狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H )-基)苯甲基)丙二酸二乙酯(60 mg，58%產率)。 步驟4： 向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H )-基)苯甲基)丙二酸二乙酯(90 mg，138 μmol，1當量)於THF (2 mL)中之混合物添加LiOH.H2 O (84 mg，2.00 mmol，1 mL，14.4當量)。在20℃下攪拌混合物17小時，接著混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。水相用2M HCl水溶液調至pH至2-3。水相分配於EtOAc (40 mL)與鹽水(20 mL)之間。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將混合物凍乾，得到呈白色粉末狀之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-甲基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲基)丙二酸(51.2 mg，59%產率)。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.37 (d,J =1.25 Hz, 1 H), 7.28 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 7.05 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 6.42 (dd,J =12.05, 4.52 Hz, 1 H), 5.08 - 5.31 (m, 1 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 2 H), 3.53 (t,J =5.65 Hz, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.47-3.33 (m, 2 H ), 1.90-2.04 (m, 2 H)；LC/MS [M + H] = 594。實例 137 合成2-(((2S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸
Figure 02_image789
步驟1： 在20℃下向2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(70 mg，112.18 μmol，1當量)於MeCN (2 mL)中之混合物添加TCDI (29.99 mg，168.27 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌17小時。添加額外量之TCDI (29.99 mg，168.27 μmol，1.5當量)至以上混合物，且將混合物在20℃下攪拌3小時。混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(10 mL)之間，水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-(((2R,3R,4R,5R )-3-((1H -咪唑-1-碳硫醯基)氧基)-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(75 mg)。粗產物未經純化即用於下一步。 步驟2： 將自前面步驟分離之產物(150 mg，204.32 μmol，1當量)及AIBN (3.36 mg，20.43 μmol，0.1當量)於甲苯(5 mL)中之混合物在110℃下加熱，且接著將n-Bu3 SnH (89.20 mg，306.48 μmol，81.09 μL，1.5當量)添加至以上混合物。在110℃下攪拌混合物0.5小時。使混合物冷卻至室溫且用飽和KF水溶液(8mL)淬滅，用EtOAc (3×15 mL)萃取，合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠層析法(石油醚中0-60% EtOAc)來純化，得到呈白色膠狀之2-(((2S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基) 苯甲基)丙二酸二乙酯(65 mg，104.77 μmol，51.28%產率，98%純)。 步驟3： 向2-(((2S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)丙二酸二乙酯(60 mg，98.68 μmol，1當量)於THF (2 mL)中之混合物添加含LiOH . H2 O (82.82 mg，1.97 mmol，20當量)之H2 O (2 mL)。在25℃下攪拌混合物20.5小時。用2M HCl水溶液將反應混合物之pH值調至2-3，接著用EtOAc (3×50 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由製備型逆相HPLC來純化且凍乾，得到呈白色粉末狀之2-(((2S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苯甲基)丙二酸(11.1 mg，21%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz,) δ 12.79 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.73 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 7.31 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 6.11 (d,J =16.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.64 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 2.32 - 2.37 (m, 2 H), 1.07 - 1.18 (d,J =22.0 Hz, 3 H)；LC/MS [M + H] = 538。實例 138 合成2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image791
如以上實例2中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.65 (s, 1 H), 7.19-7.30 (m, 2 H), 7.08-7.16 (m, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 4.29 (d,J =4.52 Hz, 1 H), 4.17 (d,J =9.29 Hz, 2 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 3.39-3.52 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 1.03 (d,J =6.78 Hz, 3 H)；LC/MS [M + H] = 492。實例 139 合成2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苯甲基丙二酸
Figure 02_image793
如以上實例2中所述進行，製得標題化合物且呈白色固體狀分離。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz,) δ 8.34 (s, 1 H), 7.19 (br d,J =6.78 Hz, 2 H), 6.99-7.09 (m, 3 H), 5.78 (d,J =7.28 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.40 (br d,J =8.53 Hz, 1 H), 3.94 (br d,J =9.03 Hz, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.45-3.52 (m, 1 H), 3.33-3.39 (m, 1 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 1.14 (d,J =6.78 Hz, 3 H)；LC/MS [M + H] = 492。實例 140 合成(S)-2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
Figure 02_image795
如以上實例80中所述進行，但用4-(三氟甲氧基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)分離。 非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):異構體 1: δ 8.37 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 5.79 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.37 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 602。異構體 2: δ 8.40 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.17 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 602。實例 141 合成4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-羧基-2-(1H-四唑-5-基)乙基)苯甲酸
Figure 02_image797
如以上實例79中所述進行，但用實例77中所述之經四-Boc保護之醇代替N6,N6 -雙-Boc-2'-3'-O -亞異丙基-2-氯-腺苷，得到經Rh催化之插入產物。後續脫除保護基程序如以上實例80中所述，但用甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約3:2比率)分離。 非對映異構體混合物(約3:2比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):次要異構體 : δ 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.29 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 4H)；LC/MS [M + H] = 562。主要異構體 : δ 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.15 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.38 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 4H)；LC/MS [M + H] = 562。實例 142 合成2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-(1H-四唑-5-基)丙酸
Figure 02_image799
類似於以上實例80中所述進行，但用4-(苯甲氧基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約3:2比率)分離。 非對映異構體混合物(約3:2比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):次要異構體 : δ 8.41 (bs, 1H), 7.41-7.21 (M, 5H),7.01-6.91(m, 2H), 6.83-6.62 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 4.90-4.86 (bs, 2H), 4.76 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H)；LC/MS [M + H] = 624。主要異構體 : δ 8.32 (bs, 1H), 7.41-7.21 (M, 5H),7.01-6.91(m, 2H), 6.83-6.62 (m, 2H), 5.97 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.90-4.86 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 4.74 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H)；LC/MS [M + H] = 624。實例 143 合成2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-5-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
Figure 02_image801
類似於以上實例80中所述進行，但用3-(三氟甲氧基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約3:2比率)分離。 非對映異構體混合物(約3:2比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):次要異構體 : δ 8.42 (bs, 1H), 7.35-6.94 (M, 4H), 6.01 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.44 (t, J = 4.24 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 601。 主要異構體 : δ 8.42 (bs, 1H), 7.35-6.94 (M, 4H), 5.98 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 4.72(t, J = 4.91 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.47 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 601。 實例 144 合成2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(1H-四唑-5-基)丙酸
Figure 02_image803
類似於以上實例80中所述進行，但用4-(苯甲氧基)苯甲基溴代替苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)分離。 LC/MS [M + H] = 520。 實例 145 合成4'-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-羧基-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-[1,1'-聯苯]-2-甲酸
Figure 02_image805
步驟1： 在氬氣氛圍下向1H-四唑-5-乙酸乙酯(3 g，19.21 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(4.1 mL，23.05 mmol)及粉末狀碳酸鉀(5.31 g，38.42 mmol)。攪拌反應混合物隔夜。添加鹽水(70 mL)及EtOAc (70 mL)且震盪混合物且分離有機相。水相用EtOAc (2×70 mL)萃取。合併之有機層連續用鹽水(70 mL)及水(70 mL)洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中15-48% EtOAc)來純化，得到呈淡黃色可移動油狀之2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(2.379 g)。 步驟2： 在氬氣氛圍下向2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(2.379 g，8.31 mmol)於無水乙腈(25 mL)中之溶液中添加DBU (1.87 mL，12.47 mmol)且接著經5分鐘分三等份添加4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮化物(2.395 g，9.96 mmol)。攪拌反應混合物3.5小時且接著移除溶劑(旋轉蒸發儀)。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷中20% EtOAc)來純化，得到呈淡黃色稠油狀之2-重氮基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(2.316 g)。 步驟4-6： 類似於以上實例77中所述進行，但用2-重氮基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯代替2-重氮基丙二酸二乙酯且亦用4'-溴甲基聯苯-2-甲酸甲酯代替甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)分離。 非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):異構體 1: δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J =6.18 Hz, 1H), 7.54-7.07 (m, 7H), 6.05 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.86-3.60 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 638。異構體 2: δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J =6.33 Hz, 1H), 7.54-7.07 (m, 7H), 5.99 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.86-3.60 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 638。實例 146 合成4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-羧基-2-(1H-四唑-5-基)乙基)噻吩-2-甲酸
Figure 02_image807
類似於以上實例X10中所述進行，但用4-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯代替3-(三氟甲氧基)苯甲基溴，製得標題化合物且呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)分離。 非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):異構體 1: δ 8.46 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.00 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.25 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 568。異構體 2: δ 8.49 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.04 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.49 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 568。實例 147 合成2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(2H-四唑-5-基)丙酸
Figure 02_image809
如以上實例145中所述進行，但用第三丁基-(第三丁氧羰基)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-雙((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯代替第三丁基-(第三丁氧基羰基)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-雙((第三丁氧基羰基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯且亦用苯甲基溴代替4'-溴甲基聯苯-2-甲酸甲酯，製得標題化合物且分離 呈非對映異構體之固體混合物形式(約1:1比率)。 非對映異構體混合物(約3:2比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) :次要異構體 : δ 8.47 (bs, 1H), 7.19-6.96 (M, 5H), 6.015 (bs, 1H), 4.33 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-3.67 (m, 4H), 0.98 (bs, 3H)；LC/MS [M + H] = 532。主要異構體 : δ 8.48 (bs, 1H), 7.19-6.96 (M, 5H), 6.04 (bs, 1H), 4.39 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-3.67 (m, 4H), 0.98 (bs, 3H)；LC/MS [M + H] = 532。實例 148a 及 148b 合成2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(2H-四唑-5-基)丙酸及2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2-(第三丁基)-2H-四唑-5-基)-3-苯基丙酸
Figure 02_image811
步驟1： 向(9-((2R,3R,4S,5R)-4-((N -(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(622 mg，0.868 mmol)於無水甲苯(3 mL)中之溶液中添加2-重氮基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(353 mg，1.13 mmol)且將燒瓶排空且用氬氣回填。添加Rh2 (OAc)4 (8 mg，0.017 mmol)且再次將燒瓶排空且用氬氣回填。將所得混合物在75℃下攪拌2.5小時，接著使其冷卻至室溫。粗混合物藉由矽膠管柱層析法(己烷中5-55% EtOAc)來純化，得到呈油狀之2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-雙(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯之非對映異構體混合物(757 mg)。 步驟2： 向2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-雙(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯之非對映異構體混合物(757 mg，0.756 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.23 g，3.78 mmol)及BnBr (207 mg，1.21 mmol)。攪拌反應混合物3小時。添加稀鹽水溶液(25 mL)且物質用EtOAc (3×25 mL)萃取。合併之有機層進一步用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。所得粗物質藉由矽膠管柱層析法(己烷中5-60% EtOAc)來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式(約1:1比率)的2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-雙-(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)丙酸乙酯。 步驟3： 使2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-雙-(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)丙酸乙酯(551 mg，0.505 mmol)溶於無水THF (8 mL)中且向此混合物逐滴添加TBAF溶液(1.16 mL，1.16 mmol，1 M於THF中之溶液)。攪拌反應混合物1小時，接著將其蒸發至乾。剩餘部分藉由矽膠管柱層析法(己烷中8-60% EtOAc)來純化，得到呈黏性透明油狀之2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-雙-(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)丙酸乙酯(169 mg)。 步驟4-5： 類似於以上實例2中所述進行，將2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-雙-(第三丁氧基羰基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-苯基-2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)丙酸乙酯轉變成標題非對映異構體化合物，148a及148b且呈淡棕色固體狀分離。 實例X13a之非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):異構體 1: δ 8.29 (bs, 1H), 7.22-7.16 (M, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 8.29, 8.29 Hz, 1H) 3.74-3.55 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 518。異構體 2: δ 8.23 (bs, 1H), 7.22-7.16 (M, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.95 (bs, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 5.06, 9.44 Hz, 1H) 3.74-3.55 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 518。 實例X13b之非對映異構體混合物(約1:1比率)之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz):異構體 1: δ 8.25 (bs, 1H), 7.35-7.16 (M, 5H), 5.91 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 1.73 (s, 9H)；LC/MS [M + H] = 574。異構體 2: δ 8.18 (bs, 1H), 7.35-7.16 (M, 5H), 5.90 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 1.72 (s, 9H)；LC/MS [M + H] = 574。實例 149 活體外 CD73 酶之抑制 為量測可溶性CD73酶活性，自R&D Systems目錄號5795-EN-010獲得重組CD73。將測試化合物之連續稀釋液與重組CD73及AMP在反應緩衝液(25 mM Tris HCl pH 7.5、5 mM MgCl2、50 mM NaCl、0.25 mM DTT、0.005% Triton X-100)中一起培育。最終反應體積為25 µL且重組CD73及AMP之最終濃度分別為0.5 nM及50 µM。使反應在室溫下進行30分鐘，接著添加100 µL孔雀綠(Cell Signaling Technology，目錄號12776)。在室溫下5分鐘後，在微量盤光譜儀上測定在630 nm下之吸光度。使用磷酸鹽標準曲線確定無機磷酸鹽之濃度。IC50 資料在下表3中給出。表 3
Figure AA3
Figure AA3-1
Figure AA3-2
Figure AA3-3
Figure AA3-4
Figure AA3-5
Figure AA3-6
Figure AA3-7
Figure AA3-8
Figure AA3-9
Figure AA3-10
Figure AA3-11
Figure AA3-12
Figure AA3-13
Figure AA3-14
Figure AA3-15
Figure AA3-16
Figure AA3-17
Figure AA3-18
Figure AA3-19
Figure AA3-20
Figure AA3-21
Figure AA3-22
Figure AA3-23
Figure AA3-24
Figure AA3-25
Figure AA3-26
 表4中，IC50 資料如下：A為＜1 µM，B為1-3 µM，且C為＞3 µM。表 4
Figure AA4
Figure AA4-1
 實例 81 所揭示之化合物在活體外之生物活性使用在表面上表現CD73之SK-MEL-28細胞證實化合物抑制內源性的細胞結合之CD73酶活性的能力。在實驗前一天，在96孔盤中每孔塗鋪5000個細胞。將細胞用200 µL反應緩衝液(20 mM HEPES pH 7.4、125 mM NaCl、1 mM KCl、2 mM MgCl2、10 mM葡萄糖)洗滌兩次以移除殘餘無機磷酸鹽。洗滌後，分析在200 µL總體積之反應緩衝液中含有測試化合物之連續稀釋液及100 µM AMP，最終DMSO濃度≤0.5%。在室溫下30分鐘後，自細胞移除上清液。將100 µL體積之孔雀綠(Cell Signaling Technology，目錄號12776)添加至25 µL上清液。在室溫下5分鐘後，在微量盤光譜儀上測定在630 nm下之吸光度。使用磷酸鹽標準曲線確定無機磷酸鹽之濃度，從而確定IC50 。表5提供大量代表性化合物之IC50 資料。表 5
Figure AA5
Figure AA5-1
Figure AA5-2
Figure AA5-3
Figure AA5-4
Figure AA5-5
Figure AA5-6
Figure AA5-7
Figure AA5-8
Figure AA5-9
Figure AA5-10
Figure AA5-11
Figure AA5-12
Figure AA5-13
Figure AA5-14
Figure AA5-15
Figure AA5-16
 表6中，IC50 資料如下：A為＜1 µM，B為1-3 µM，且C為＞3 µM。ND為未揭示。表 6
Figure AA6
 參考文獻之併入 本文提及之所有公開案及專利均以全文引用的方式併入本文中，如同各個別公開案或專利具體地且獨立地以引用的方式併入本文中一般。在發生矛盾之情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。相等物 雖然已論述本發明之特定實施例，但以上說明書具說明性而非限制性。當回顧本說明書及下文申請專利範圍時，本發明之許多變化形式將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其相等物之完整範疇，及說明書以及此類變體，應參照申請專利範圍確定。
Figure 106145336-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)具有以下結構：
    Figure 106145336-A0305-02-0361-1
     其中X係O；Y係O或S；Het係視情況經取代之嘌呤基環或視情況經取代之5-甲基-嘧啶-2,4-二酮環；R1a係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、-O-C(O)-O-C1-6烷基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基及C2-6炔基；且R1b係選自H、鹵基、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；或R1a及R1b連同其等附接之碳原子一起形成C=CH2或C=C(H)C1-6烷基；R2a係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、C1-6醯氧基、-O-C(O)-O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基及C2-6炔基； R2b係選自鹵基、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；或R2a及R2b連同其等附接之碳原子一起形成C=CH2或C=C(H)C1-6烷基；R3係選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CH2)-C(O)OR9；R4係選自雜芳基、烷基、-C(O)OR9、-C(O)NR11R12、-S(O)2R10、-P(O)(OR11)(OR12)及-P(O)(OR11)(NR13R15)；R5係選自H、氰基、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳烷基及-C(O)OR9；R6係選自-C(O)OR9及-P(O)(OR11)(OR12)；各R7及R8係H；R9係獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基及-(CHR13)m-Z-C(O)-R14；各R10係獨立地選自烷基、烯基、炔基、胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且各R11及R12係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CHR13)m-Z-C(O)-R14；或R11及R12連同其等附接之原子一起形成5至7員雜環基；且各R13獨立地係H或烷基；各R14係獨立地選自烷基、胺基烷基、雜環基及雜環基烷基； R15係選自烷基、芳烷基、-C(R16)(R17)-C(O)O-R18；各R16及R17係選自H、烷基、胺基-烷基、羥基-烷基、巰基-烷基、磺醯基-烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳烷基及-(CH2)C(O)OR9；R18係選自H、烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵基烷基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；R19係H或烷基；Z係NR19、O或S；且m係1或2；其限制條件為R4係四唑基，或R5係芳烷基或雜芳烷基，或兩者。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基及C2-6炔基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a係氟基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a係羥基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基及C2-6炔基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a係羥基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2b係C1-6烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a係羥基且R2a係羥基且R2b係C1-6烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a係羥基且R2a係羥基且R2b係C2-6炔基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2b係C2-6炔基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係-C(O)OR9。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係芳烷基或雜芳烷基。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het係未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫基烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺 基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het係
    Figure 106145336-A0305-02-0365-2
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 106145336-A0305-02-0365-3
    表示
    Figure 106145336-A0305-02-0365-5
    、
    Figure 106145336-A0305-02-0365-10
    、
    Figure 106145336-A0305-02-0365-8
    、
    Figure 106145336-A0305-02-0366-11
    Figure 106145336-A0305-02-0367-12
    Figure 106145336-A0305-02-0368-13
    Figure 106145336-A0305-02-0369-15
  16. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 106145336-A0305-02-0370-16
    Figure 106145336-A0305-02-0371-17
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 一種抑制細胞中之CD73的活體外方法，其包含使該細胞與如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  19. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如 請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療選自以下之癌症的藥物：膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、心臟癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭頸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰臟癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤及胸腺癌瘤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11858957B2 (en) 2018-06-21 2024-01-02 Antengent Therapeutics Limited Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7125144B2 (ja) * 2016-09-09 2022-08-24 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチダーゼ阻害剤およびその使用方法
BR112019012327A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-19 Calithera Biosciences Inc inibidores de ectonucleotidase e métodos de uso dos mesmos
WO2018208980A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
EP3661966A4 (en) 2017-07-31 2021-07-21 Tizona Therapeutics ANTI-CD39 ANTIBODIES, COMPOSITIONS INCLUDING ANTI-CD39 ANTIBODIES AND METHODS OF USE OF ANTI-CD39 ANTIBODIES
WO2019090111A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
SG11202010790XA (en) 2018-04-30 2020-11-27 Oric Pharmaceuticals Inc Cd73 inhibitors
EP3982976A4 (en) * 2019-06-14 2023-11-01 Southern Research Institute NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE PRODRUGS 2,4,7-SUBSTITUTED-7-DEAZA -2'-DEOXY-2'-FLUOROARABINOSYL AND USES THEREOF
CA3143496A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Calithera Biosciences, Inc. Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
WO2021040356A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Kainos Medicine, Inc. C-nucleosides, c-nucleotides and their analogs, equivalents and prodrugs thereof for ectonucleotidase inhibition
AU2020375914B2 (en) 2019-10-30 2024-05-23 Oric Pharmaceuticals, Inc. CD73 inhibitors
JP7381913B2 (ja) * 2021-10-13 2023-11-16 ダイキン工業株式会社 有害生物防除組成物
CA3235405A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Omar MOUKHA-CHAFIQ Development of novel clofarabine analogs for cancer therapy
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015164573A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960008669B1 (ko) 1991-04-24 1996-06-28 야마사 쇼오유 가부시끼가이샤 1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 유도체
AU5449094A (en) 1992-11-02 1994-05-24 Affymax Technologies N.V. Novel photoreactive protecting groups
US5635608A (en) 1994-11-08 1997-06-03 Molecular Probes, Inc. α-carboxy caged compounds
RU2130029C1 (ru) * 1994-12-13 1999-05-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. 3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики
NL1005244C2 (nl) 1997-02-10 1998-08-18 Inst Voor Agrotech Onderzoek Oppervlakte-actieve aminen en glycosiden.
WO2004079013A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Ecto-5’-nucleotidase (cd73) used in the diagnosis and the treatment of pancreatic cancer
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
EP1860113A1 (en) 2006-05-24 2007-11-28 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Ectonucleotidase inhibitors
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
WO2009061781A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Schering Corporation Novel modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
EP2070938A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-17 Heidelberg Pharma AG Clofarabine dietherphospholipid derivatives
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
US10031142B2 (en) 2010-07-08 2018-07-24 Life Technologies Corporation In situ chemiluminescent substrates and assays
WO2012151142A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Life Technologies Corporation Flash and glow 1,2-dioxetanes
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
GB201220843D0 (en) 2012-11-20 2013-01-02 Univ College Cork Nat Univ Ie Compound
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
ES2914225T3 (es) 2015-10-16 2022-06-08 Modernatx Inc Análogos de cap de ARNm con enlace de fosfato modificado
US10611790B2 (en) 2015-11-02 2020-04-07 Mitobridge, Inc. Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases
HRP20231155T1 (hr) * 2016-01-08 2024-01-05 Arcus Biosciences, Inc. Modulatori 5'-nukleotidaze, ecto i njihova uporaba
JP7125144B2 (ja) 2016-09-09 2022-08-24 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチダーゼ阻害剤およびその使用方法
BR112019012327A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-19 Calithera Biosciences Inc inibidores de ectonucleotidase e métodos de uso dos mesmos
JP2021529172A (ja) 2018-06-21 2021-10-28 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチダーゼ阻害剤及びその使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015164573A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
網路文獻 BONATE PETER L ET AL,"Discovery and development of clofarabine: a nucleoside analogue for treating cancer", NATURE REVIEWS. DRUG DISCOVERY, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, (20061001),vol. 5, no. 10 *
網路文獻 SANJAY BHATTARAI ET AL,"[alpha],β-Methylene-ADP (AOPCP) Derivatives and Analogues: Development of Potent and Selective ecto -5'-Nucleotidase (CD73) Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, US(20150706), ,vol. 58, no. 15, pages 6248 - 6263; *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11858957B2 (en) 2018-06-21 2024-01-02 Antengent Therapeutics Limited Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof

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Publication number Publication date
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