EA039042B1 - Ингибиторы эктонуклеотидазы и способы их применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к способам ингибирования 5'-нуклеотидазы в клетке и способам лечения заболевания или расстройства, выбранного из злокачественного новообразования, церебральных и сердечных ишемических заболеваний, фиброза, иммунных и воспалительных расстройств, воспалительного расстройства моторики кишечника, неврологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств и заболеваний ЦНС, депрессии, болезни Паркинсона и нарушений сна, с использованием соединений по изобретению.

Description

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными патентными заявками США №№ 62/437915, поданной 22 декабря 2016 г., 62/437935, поданной 22 декабря 2016 г., и

62/555791, поданной 8 сентября 2017 г., каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Предпосылки изобретения

CD73, также называемый 5'-нуклеотидазой (5'-NT) или экто-5'-нуклеотидазой (Ecto 5'NTase), представляет собой мембраносвязанный фермент клеточной поверхности, основная роль которого заключается в катализировании превращения внеклеточных нуклеотидов (например, AMP) в их соответствующие нуклеозиды (например, аденозин). CD73 обнаружен в большинстве тканей и экспрессируется в лимфоцитах, эндотелиальных клетках и эпителиальных клетках. Он также широко экспрессируется во многих опухолевых клеточных линиях и, в частности, активируется в раковых тканях (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013).

В тандеме с CD39 (экто-АТФаза) CD73 генерирует аденозин из АТФ/АМФ, который часто выделяется из поврежденных или воспаленных клеток во внеклеточную среду. Внеклеточный аденозин, продуцируемый CD73, взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белком, на клетках-мишенях. Важным последующим эффектом этой передачи сигналов является усиленная иммуносупрессия через ряд путей. Например, CD73 представляет собой косигнальную молекулу на T-лимфоцитах. В нормальных условиях внеклеточный уровень аденозина способствует самоограничивающемуся иммунному ответу, который предотвращает чрезмерное воспаление и повреждение тканей. Для опухолей эффект аномально повышенного CD73 заключается в том, что результирующие повышенные уровни аденозина, катализируемые CD73, приводят к ингибированию противоопухолевой реакции иммунной системы.

Хотя CD73 играет роль в иммуносупрессии рака, более высокая экспрессия CD73 связана с различными стадиями прогрессирования опухоли, включая васкуляризацию опухоли, инвазивность и метастазирование, а также с более коротким временем выживания пациентов с раком молочной железы. Некоторые из этих наблюдений являются результатом фермент-независимой функции CD73 в качестве молекулы адгезии, необходимой для связывания лимфоцитов с эндотелием.

В целом, CD73 стал важной мишенью для разработки новых методов лечения злокачественного новообразования либо в виде отдельных препаратов, либо в сочетании с другими противораковыми препаратами. Действительно, объединение моноклональных антител к CD73 с антителами для других химиотерапевтических мишеней повышает ответ и выживаемость на моделях рака у животных (Allard et al., Clin. Cancer Res., 19:5626-35, 2013).

Многие из современных методов лечения рака и химиотерапевтических средств не могут успешно лечить всех пациентов или все симптомы у пролеченных пациентов, и многие из этих способов лечения связаны с нежелательными побочными эффектами. Поскольку у некоторых видов рака развивается устойчивость к различным химиотерапевтическим агентам, необходимы альтернативные методы лечения рака. Таким образом, существует необходимость в дополнительных соединениях и способах лечения рака и других заболеваний.

Сущность изобретения

В настоящем документе описаны соединения формулы (I)

R⁴ R³

(I) или их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарство, где

X представляет собой O, NR⁷ или CR⁷R⁸;

Y представляет собой O или S;

Z представляет собой NR¹⁹, O или S;

Het представляет собой гетероциклил или гетероарил;

R^1a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, амино-C_1-6 алкила, C_1-6ацилокси, -O-C(O)-O-C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила; и

R^1b выбран из H, галогена, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила; или

R^1a и R^1b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=CH₂ или C=C(H)C_1-6 алкил;

R^2a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, C_1-6ацилокси, -O-C(O)-O-C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^2b выбран из H, галогена, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6

- 1 039042 алкинила; или

R^2a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=CH₂ или C=C(H)C₁-₆ алкил;

R³ выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила и -(CH₂)-C(O)OR⁹;

R⁴ выбран из гетероарила, алкила, -C(O)OR⁹, -C(O)NR11R¹², -S(O)₂R¹⁰, -P(O)(OR11)(OR¹²) и -P(O)(OR¹¹)(NR¹³R¹⁵);

R⁵ выбран из H, циано, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила, гетероаралкила и -C(O)OR⁹;

R⁶ выбран из -C(O)OR⁹ и -P(O)(OR11)(OR¹²);

каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой H;

R⁹ независимо выбран из H, алкила, ацилоксиалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила и -(CHR¹³)m-Z-C(O)-R¹⁴;

каждый Rⁱ⁰ независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, амино, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила; и каждый из Rⁱⁱ и Rⁱ² независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила и -(CHR¹³)_m-Z-C(O)-R¹⁴; или

R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил; и каждый R¹³ независимо представляет собой H или алкил;

каждый R¹⁴ независимо выбран из алкила, аминоалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R¹⁵ выбран из алкила, аралкила, -C(R¹⁶)(R¹⁷)-C(O)O-R¹⁸;

каждый из R¹⁶ и R¹⁷ выбран из H, алкила, аминоалкила, гидроксиалкила, меркаптоалкила, сульфонилалкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила, гетероаралкила и (CH2)C(O)OR⁹;

R¹⁸ выбран из H, алкила, алкоксиалкила, аминоалкила, галогеналкила, амидо, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила;

R¹⁹ представляет собой H или алкил, предпочтительно H; и m обозначает 1 или 2;

при условии, что либо R⁴ представляет собой тетразолил, либо R⁵ представляет собой аралкил или гетероаралкил, либо оба.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для применения у субъекта при лечении или профилактике рака, содержащей эффективное количество какого-либо из соединений, описанных в настоящем документе, (например, соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты могут быть использованы для лечения или профилактики состояния или заболевания, описанных в настоящем документе.

В настоящем документе описаны способы лечения заболеваний и состояний, при которых эффективным является ингибирование CD73, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или любого из описанных в настоящем документе вариантов его осуществления). В некоторых вариантах осуществления пациент человек нуждается в таком лечении. Эти заболевания включают, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования, такие как рак легких, рак почки, рак кожи, рак молочной железы и рак яичников. Другие заболевания и состояния, которые можно лечить с использованием способов, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, неврологические, нейродегенеративные расстройства и заболевания ЦНС, такие как депрессия и болезнь Паркинсона, церебральные и сердечные ишемические заболевания, нарушения сна, фиброз, иммунные и воспалительные расстройства.

В настоящем документе предложены комбинированные препараты соединений формулы (I) с моноклональными антителами и другими химиотерапевтическими агентами, которые могут усиливать терапевтическую пользу, выходящую за пределы одной только адъювантной терапии.

Подробное описание изобретения

Определения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, общепринятые для специалиста в данной области техники по настоящему описанию. Следующие ссылки дают специалисту общее определение многих терминов, используемых в этом описании: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); и Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Как используется в настоящем документе, следующие термины имеют значения, приписанные им ниже, если не указано иное.

В некоторых вариантах осуществления химические структуры представлены вместе с соответст- 2 039042 вующим химическим названием. В случае несоответствий преимущество имеет химическая структура, а не название.

В этом описании термины содержит, содержащий, заключающий и имеющий и т.п. могут иметь значение, приписанное им в Патентном законе США, и могут означать включает, включающий и т.п.; выражения по существу состоящий из или состоит по существу аналогичным образом имеют значение, указанные в Патентном законе США, и термин является открытым, что допускает присутствие более того, что указано, если основные или новые характеристики того, о чем говорится, не меняются при наличии более того, что указано, но исключают варианты осуществления по предшествующему уровню техники.

Если специально не указано или не очевидно из контекста, то как используется в настоящем документе, термин или понимается как включающий. Если специально не указано или не очевидно из контекста, как используется в настоящем документе, формы единственного числа понимаются охватывающими как единственное, так и множественное число.

Термин ацил является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС(O)-, предпочтительно алкилС(O)-.

Термин ациламино является принятым в данной области техники и относится к аминогруппе, замещенной ацильной группой, и может быть представлен, например, формулой гидрокарбилC(O)NH-.

Термин ацилокси является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбил C(O)O-, предпочтительно алкил C(O)O-.

Термин алкокси относится к алкильной группе, предпочтительно низшей алкильной группе, имеющей присоединенный к ней атом кислорода. Характерные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п.

Термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенный алкоксигруппой, и может быть представлен общей формулой алкил-O-алкил.

Термин алкенил, как используется в настоящем документе, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, и предназначен для включения как незамещенных алкенилов, так и замещенных алкенилов, последние из которых относятся к алкенильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода алкенильной группы. Такие заместители могут быть на одном или более атомах углерода, которые включены или не включены в одну или более двойных связей. Более того, такие заместители включают все те, которые предусмотрены для алкильных групп, как обсуждается ниже, за исключением случаев, когда не позволяет стабильность. Например, предполагается замещение алкенильной группы одним или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами.

Алкильная группа или алкан представляет собой прямой или разветвленный неароматический углеводород, который является полностью насыщенным. Обычно алкильная группа с прямой или разветвленной цепью имеет от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, если не указано иное. Примеры групп с прямой и разветвленной алкильной группой включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил и октил. Алкильная группа с неразветвленной или разветвленной цепью C1-C6 также упоминается как группа низший алкил.

Более того, термин алкил (или низший алкил), как используется по всему описанию, в примерах и формуле изобретения, предназначены для включения как незамещенных алкилов, так и замещенных алкилов, последние из которых относятся к алкильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода углеводородного скелета. Такие заместители, если не указано иное, могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники будет понятно, что фрагменты, заместители в углеводородной цепи, сами могут быть замещенными, если это необходимо. Например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорильных (включая фосфонат и фосфинат), сульфонильных (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат) и силильных групп, а также простые эфиры, алкилтио, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбоксилаты и сложные эфиры), -CF₃, -CN и т.п. Примеры замещенных алкилов описаны ниже. Циклоалкилы могут быть далее замещены алкилами, алкенилами, алкокси, алкилтио, аминоалкилами, карбонилзамещенными алкилами, -CF₃, -CN и т.п.

Термин C_x__y, когда используется в сочетании с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, предназначен для включения групп, которые содержат от x до y атомов углерода в цепи. Например, термин С_х-уалкил относится к замещенным или незамещенный насыщенным углеводородным группам, включая алкил с прямой цепью и алкил с разветвленной цепью, которые содержат от х до у атомов углерода в цепи, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил и т.д. C₀ алкил обозначает водород, где группа находится в концевом по

- 3 039042 ложении, связь является внутренней. Термины С_2-уалкенил и С_2-уалкинил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению на алкилах, описанных выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.

Термин алкиламино, как используется в настоящем документе, относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой.

Термин алкилтио, как используется в настоящем документе, относится к тиоловой группе, замещенной алкильной группой, и может быть представлен общей формулой алкил S-.

Термин алкинил, как используется в настоящем документе, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, и предназначен для включения как незамещенных алкинилов, так и замещенных алкинилов, последние из которых относятся к алкинильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода алкинильной группы. Такие заместители могут быть на одном или более атомах углерода, которые включены или не включены в одну или более тройных связей. Более того, такие заместители включают в себя все те, которые предусмотрены для алкильных групп, как обсуждалось выше, за исключением случаев, когда не позволяет стабильность. Например, предполагается замещение алкенильной группы одним или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами.

Термин амид, как используется в настоящем документе, относится к группе

А” где каждый R³⁰ независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два R³⁰, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термины амин и амино являются известными в области техники и относятся как к незамещенным, так и замещенным аминам и их солям, например к группе, которая может быть представлена

где каждый R³¹ независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два R³¹, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре. Термин аминоалкил, как используется в настоящем документе, относит ся к алкильной группе, замещенный аминогруппой.

Термин аралкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенный арильной группой.

Термин арил, как используется в настоящем документе, включает замещенные или незамещенные ароматические группы с одним кольцом, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и т.п.

Термин карбамат является принятым в данной области техники и относится к группе

где R³² и R³³ независимо представляют собой водород или гидрокарбильную группу, такую как алкильная группа, или R³² и R³³, взятые вместе с промежуточным атомом(ами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термины карбоцикл и карбоциклический, как используется в настоящем документе, относятся к насыщенному или ненасыщенному кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод. Термин карбоцикл включает как ароматические карбоциклы, так и неароматические карбоциклы. Неароматические карбоциклы включают как циклоалкановые кольца, в которых все атомы углерода являются насыщенными, так и циклоалкеновые кольца, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь.

Термин карбоцикл включает 5-7-членные моноциклические и 8-12-членные бициклические кольца. Каждое кольцо бициклического карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и

- 4 039042 ароматических колец. Карбоцикл включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный карбоцикл относится к бициклическому карбоциклу, в котором каждое из колец разделяет два соседних атома с другим кольцом. Каждое кольцо конденсированного карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. В примере варианта осуществления ароматическое кольцо, например фенил, может быть конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например, циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном. Любая комбинация насыщенных, ненасыщенных и ароматических бициклических колец, насколько позволяет валентность, включена в определение карбоциклический. Примеры карбоциклов включают циклопентан, циклогексан, бицикло[2,2,1]гептан, 1,5-циклооктадиен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4,2,0]окт-3-ен, нафталин и адамантан. Примеры конденсированных карбоциклов включают декалин, нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4,2,0]октан, 4,5,6,7тетрагидро-Ш-инден и бицикло[4,1,0]гепт-3-ен. Карбоциклы могут быть замещены по любому или более положениях, способных нести атом водорода.

Циклоалкильная группа представляет собой циклический углеводород, который является полностью насыщенным. Циклоалкил включает моноциклические и бициклические кольца. Обычно моноциклическая циклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 10 атомов углерода, более обычно от 3 до 8 атомов углерода, если не указано иное. Второе кольцо бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкил включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный циклоалкил относится к бициклическому циклоалкилу, в котором каждое из колец имеет два общих соседних атома с другим кольцом. Второе кольцо конденсированного бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец.

Циклоалкенильная группа является циклической углеводородной, содержащей одну или более двойных связей.

Термин карбоциклилалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной карбоциклической группой.

Термин карбонат является принятым в данной области техники и относится к группе -OCO2-R³⁴, где R³⁴ представляет собой гидрокарбильную группу.

Термин карбокси, как используется в настоящем документе, относится к группе, представленной формулой -CO₂H.

Термин сложный эфир, как используется в настоящем документе, относится к группе -C(O)OR³⁵, где R³⁵ представляет собой гидрокарбильную группу.

Термин простой эфир, как используется в настоящем документе, относится к гидрокарбильной группе, соединенной через атом кислорода с другой гидрокарбильной группой. Соответственно, простой эфирный заместитель гидрокарбильной группы может представлять собой гидрокарбил-O-. Простые эфиры могут быть либо симметричными или несимметричными. Примеры простых эфиров включают, но этим не ограничиваются, гетероцикл-O-гетероцикл и арил-O-гетероцикл. Простые эфиры включают алкоксиалкильные группы, которые могут быть представлены общей формулой алкил-O-алкил.

Термины гало и галоген, как используются в настоящем документе, означают галоген и включает хлор, фтор, бром и йод.

Термины гетаралкил и гетероаралкил, как используется в настоящем документе, относятся к алкильной группе, замещенной гетарильной группой.

Термин гетероалкил, как используется в настоящем документе, относится к насыщенной или ненасыщенной цепи атомов углерода и по меньшей мере одному гетероатому, где два гетероатома не являются соседними.

Термины гетероарил и гетарил включают замещенные или незамещенные ароматические однокольцевые структуры, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, где кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил включают также полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п.

Термин гетероатом, как используется в настоящем документе, означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.

Термины гетероциклил, гетероцикл и гетероциклический относятся к замещенным или незамещенным неароматическим кольцевым структурам, предпочтительно 3-10-членным кольцам, более предпочтительно 3-7-членным кольцам, где кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гете

- 5 039042 роатома. Термины гетероциклил и гетероциклический включают также полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, например другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и т.п.

Термин гетероциклилалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой.

Термин гидрокарбил, как используется в настоящем документе, относится к группе, которая связана через атом углерода, у которого не имеется заместителя =O или =S, и обычно содержит по меньшей мере одну углерод-водородную связь и преимущественно углеродный скелет, но, необязательно, может включать гетероатомы. Таким образом, группы, подобные метилу, этоксиэтилу, 2-пиридилу и трифторметилу, рассматриваются как гидрокарбил в целях настоящей заявки, но не такие заместители, как ацетил (который имеет =O заместитель на связывающем атоме углерода) и этокси (который присоединен через атом кислорода, а не атом углерода). Гидрокарбильные группы включают, но этим не ограничиваются, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероциклил, алкил, алкенил, алкинил и их комбинации.

Термин гидроксиалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной гидроксигруппой.

Термин низший, когда используется в сочетании с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, предназначен для включения групп, где в заместителе имеется десять или менее неводородных атомов, предпочтительно шесть или менее. Низший алкил, например, относится к алкильной группе, которая содержит десять или менее атомов углерода, предпочтительно шесть или менее. В некоторых вариантах осуществления ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси заместители, определенные в настоящем документе, представляют собой, соответственно, низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкокси, представлены ли они сами по себе или в сочетании с другими заместителями, такими как гидроксиалкил и аралкил в описаниях (в этом случае, например, атомы в арильной группе не учитываются при подсчете атомов углерода в алкильном заместителе).

Термины полициклил, полицикл и полициклический относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам, гетероарилам и/или гетероциклилам), в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец, например кольца представляют собой конденсированные кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 7.

Термин силил относится к группе кремния с тремя присоединенными к ней гидрокарбильными фрагментами.

Термин замещенный относится к фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода основной цепи. Понятно, что замещение или замещенный включает в себя неявное условие, что такое замещение соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. Как используется в настоящем документе, термин замещенный предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть одним или более и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат) алкокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области будет понятно, что заместители сами могут быть замещены, если это необходимо. Если специально не указано, что они являются незамещенными, ссылки на химические фрагменты в данном описании понимаются как включающие замещенные варианты. Например, ссылка на арильную группу или фрагмент не явно включает как замещенные, так и незамещенные варианты.

Термин сульфат известен в данной области техники и относится к группе -OSO3H или ее фармацевтически приемлемой соли.

Термин сульфонамид известен в данной области техники и относится к группе, представленной общими формулами

- 6 039042 l-S-N. ₃₇ Ν '° о R³⁷ „ли R³⁷ , где R³⁶ и R³⁷ независимо представляют водород или гидрокарбил, такой как алкил, или R³⁶ и R³⁷, взятые вместе с промежуточным атомом(ами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термин сульфоксид является принятым в данной области техники и относится к группе -S(O)-R³⁸, где R³⁸ представляет собой гидрокарбил.

Термин сульфонат является принятым в данной области техники и относится к группе -SO₃H или ее фармацевтически приемлемой соли.

Термин сульфон является принятым в данной области техники и относится к группе -S(O)2-R³⁹, где R³⁹ представляет собой гидрокарбил.

Термин тиоалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной тиоловой группой.

Термин сложный тиоэфир, как используется в настоящем документе, относится к группе -C(O)SR⁴⁰ или -SC(O)R⁴⁰, где R¹⁰ представляет собой гидрокарбил.

Термин простой тиоэфир, как используется в настоящем документе, эквивалентен простому эфиру, где атом кислорода заменен на атом серы.

Термин мочевина является принятым в данной области техники и может быть представлен общей формулой

где R⁴¹ и R⁴² независимо представляют собой водород или гидрокарбил, такой как алкил, или любое наличие R⁴¹, взятого вместе с R⁴² и промежуточным атомом(ами), образует гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термин защитная группа относится к группе атомов, которая, будучи присоединенной к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскирует, уменьшает или предотвращает реакционную способность функциональной группы. Как правило, защитная группа может быть выборочно удалена по желанию в ходе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в обзорах Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Характерные азотзащитные группы включают, но этим не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилил-этансульфонил (TES), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Характерные гидроксилзащитные группы включают, но этим не ограничиваются, такие, где гидроксильная группа является либо ацилированной (этерифицированной), либо алкилированной, такой как бензиловый и тритиловый простые эфиры, а также простые алкиловые эфиры, простые тетрагидропираниловые эфиры, простые триалкилсилиловые эфиры (например, TMS или TIPS группы), простые гликолевые эфиры, такие как производные этиленгликоля и пропиленгликоля и простые аллиловые эфиры.

В графическом представлении соединений, приведенных в настоящей заявке, утолщенная коническая линия () обозначает заместитель, который находится над плоскостью кольца, к которому относится асимметричный атом углерода, а пунктирная линия ( ) обозначает заместитель, который находится ниже плоскости кольца, к которому относится асимметричный атом углерода.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть рацемическими. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть обогащены одним энантиомером. Например, соединение по изобретению может иметь э.и. более чем примерно 30% э.и., примерно 40% э.и., примерно 50% э.и., примерно 60% э.и., примерно 70% э.и., примерно 80% э.и., примерно 90% э.и. или даже примерно 95% э.и. или более. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут иметь более одного стереоцентра. В некоторых таких вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение по изобретению может иметь д.и. более чем примерно 30% д.и., примерно 40% д.и., примерно 50% д.и., примерно 60% д.и., примерно 70% д.и., примерно 80% д.и., примерно 90% д.и. или даже примерно 95% д.и. или более.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат может быть обогащен, чтобы обеспечить преимущественное содержание одного энантиомера соединения (например, формулы (I)). Энантиомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере около 60 моль.% одного энантиомера или более предпочтительно по меньшей мере около 75, около 90, около 95 или даже око

- 7 039042 ло 99 моль.%. В некоторых вариантах осуществления соединение, обогащенное одним энантиомером, по существу, не содержит другого энантиомера, где по существу, не содержит означает, что рассматриваемое вещество составляет менее чем около 10%, или менее чем около 5%, или менее чем около 4%, или менее чем около 3%, или менее чем около 2%, или менее чем около 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, например, в композиции или смеси соединений. Например, если композиция или смесь соединений содержит около 98 г первого энантиомера и около 2 г второго энантиомера, можно сказать, что она содержит около 98 моль.% первого энантиомера и только около 2% второго энантиомера.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат может быть обогащен, чтобы обеспечить преимущественное содержание одного диастереомера соединения (например, формулы (I)). Диастереомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере около 60 моль.% одного диастереомера или более предпочтительно по меньшей мере около 75, около 90, около 95 или даже около 99 моль.%.

Термин субъект, к которому применяют введение, включает, но не ограничивается этим, людей (т.е. мужчины или женщины любой возрастной группы, например, педиатрический субъект (например, младенцы, дети, подростки) или взрослые (например, молодой взрослый, взрослый среднего возраста или пожилой)) и/или других приматов (например, яванские макаки, макаки-резус); млекопитающих, включая коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птиц, включая коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси, перепела и/или индюки. Предпочтительными субъектами являются люди.

Как используется в настоящем документе, терапевтический агент, который предупреждает расстройство или патологическое состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке приводит к снижению случаев возникновения расстройства или патологического состояния в обработанном образце относительно необработанного контрольного образца, или задерживает возникновение, или снижает тяжесть одного или более симптомов расстройства или патологического состояния относительно необработанного контрольного образца.

Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение известен в данной области техники и включает введение субъекту одной или более описанных композиций. При введении до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или иного нежелательного состояния субъекта) лечение является профилактическим (т.е. защищает субъекта от развития нежелательного состояния), а при введении после проявления нежелательного состояния лечение является терапевтическим (т.е. предназначено для уменьшения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин пролекарство предназначен для охвата соединений, которые при физиологических условиях преобразуются в терапевтически активные агенты по настоящему изобретению (например, соединение формулы I). Общий способ получения пролекарства заключается во включении одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая желаемую молекулу. В других вариантах осуществления пролекарство преобразуется в результате ферментативной активности у субъекта. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления некоторые или все соединения формулы (I) в составе, представленном выше, могут быть заменены соответствующим подходящим пролекарством, например, где гидроксил в исходном соединении представлен в виде сложного эфира либо карбоната, либо карбоновой кислоты.

Эффективное количество, как используется в настоящем документе, относится к количеству, которое является достаточным для достижения желаемого биологического эффекта. Терапевтически эффективное количество, как используется в настоящем документе, относится к количеству, которое является достаточным для достижения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество может относиться к количеству, которое является достаточным для улучшения по меньшей мере одного признака или симптома злокачественного новообразования.

Ответ на метод лечения может включать, среди прочего, уменьшение или ослабление негативных симптомов, уменьшение прогрессирования заболевания или его симптомов, увеличение благоприятных симптомов или клинических исходов, уменьшение побочных эффектов, стабилизацию заболевания, частичное или полное излечение от болезни.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

- 8 039042

R⁴ R³

(I) или их фармацевтически приемлемым солям и/или пролекарствам, где

X представляет собой O, NR⁷ или CR7R⁸;

Y представляет собой O или S;

Z представляет собой NR¹⁹, O или S;

Het представляет собой гетероциклил или гетероарил;

R^1a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, амино-С_1-6 алкила, С_1-6ацилокси, -O-C(O)-O-C_1-6αлкила, С_1-6алкокси, C_2-6αлкенила и C_2-6алкинила; и

R^1b выбран из H, галогена, С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила, С_2-6алкенила и C_2-6 алкинила; или

R^1a и R^1b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=CH₂ или C=C(H)C_1-6 алкил;

R^2a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6ацилокси, -O-C(O)-O-C_1-6αлкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила;

R^2b выбран из H, галогена, С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила, С_2-6алкенила и C_2-6 алкинила; или

R^2a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=CH₂ или C=C(H)C_1-6 алкил;

R³ выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила и -(CH2)-C(O)OR⁹;

R⁴ выбран из гетероарила, алкила, -C(O)OR⁹, -C(O)NR¹¹R¹², -S(O)2R¹⁰, -P(O)(OR¹¹)(OR¹²) и -P(O)(OR¹¹)(NR¹³R¹⁵);

R⁵ выбран из H, циано, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила, гетероаралкила и -C(O)OR⁹;

R⁶ выбран из -C(O)OR⁹ и -P(O)(OR¹¹)(OR¹²);

каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой H;

R⁹ независимо выбран из H, алкила, ацилоксиалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила и -(CHR¹³)m-Z-C(O)-R¹⁴;

каждый R¹⁰ независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, амино, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила; и каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила и -(CHR¹³)_m-Z-C(O)-R¹⁴; или

R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил; и каждый R¹³ независимо представляет собой H или алкил;

каждый R¹⁴ независимо выбран из алкила, аминоалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R¹⁵ выбран из алкила, аралкила, -C(R¹⁶)(R¹⁷)-C(O)O-R¹⁸;

каждый из R¹⁶ и R¹⁷ выбран из H, алкила, аминоалкила, гидроксиалкила, меркаптоалкила, сульфонилалкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила, гетероаралкила и (CH2)C(O)OR⁹;

R¹⁸ выбран из H, алкила, алкоксиалкила, аминоалкила, галогеналкила, амидо, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила;

R¹⁹ представляет собой H или алкил, предпочтительно H; и m обозначает 1 или 2;

при условии, что либо R⁴ представляет собой тетразолил, либо R⁵ представляет собой аралкил или гетероаралкил, либо оба.

В некоторых вариантах осуществления R^1a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, амино-С1-6алкила, С1-6ацилокси, С1-6алкокси, С2-6алкенила и C2-6 алкинила. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой С1-6алкокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой С_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой этинил или винил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой азидо. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет

- 9 039042 собой амино. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R^2a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C1-6αлкила, гидроксиС1-6алкила, амино-C1-6αлкила, C1-6ацилокси, C1-6αлкокси, C2-6алкенила и C2-6алкинила. В других вариантах осуществления R^2a представляет собой фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой C1-6αлкокси. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой C1-6αлкил. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой азидо. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой C1-6ацилокси.

В некоторых вариантах осуществления R^1b представляет собой H. В других вариантах осуществления R^1b представляет собой фтор. В других вариантах осуществления R^1b представляет собой C1-6αлкил. В некоторых вариантах осуществления R^2b представляет собой H. В других вариантах осуществления R^2b представляет собой фтор. В других вариантах осуществления R^2b представляет собой C1-6aлкил.

В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор и R^1b представляет собой H. В других вариантах осуществления R^2a представляет собой фтор и R^2b представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления R^1a и R^1b, каждый, представляют собой фтор. В других вариантах осуществления R^2a и R^2b, каждый, представляют собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор и R^2a представляет собой C1-6алкокси. в некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор и R^2a представляет собой C1-6αлкил, такой как метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой гидрокси и R^2b представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор, и R^2a представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой хлор, и R^2a представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор, и R^2a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой C1-6αлкокси, такой как метокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют этинил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой C1-6αлкил, такой как метил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой фтор, R^2a представляет собой фтор, и R^2a представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, R^2a представляет собой гидроксил, и R^2b представляет собой C1-6αлкинил, такой как этинил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой C1-6αлкинил, такой как этинил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой C2-6αлкенил. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой азидо. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой азидо, и R^2a представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой C1-6αлкил, такой как метил, и R^2a представляет собой гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет следующую структуру:

В некоторых вариантах осуществления R^1a имеет α-конфигурацию. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (IA)

R⁴ R³ (IA)

В других вариантах осуществления R^1a имеет β-конфигурацию. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (IB)

- 10 039042

В некоторых вариантах осуществления R^2a имеет α-конфигурацию. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (IC)

В других вариантах осуществления R^2a имеет β-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (ID)

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (IE)

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой алкил, и алкил является незамещенным или замещен, например, одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, алкокси, алкилтио, тиоалкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, азидо, алкокси, карбонила, амино, амидо и алкоксикарбонила. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R³ представляет собой H. В других предпочтительных вариантах осуществления R³ является незамещенным C1-6αлкилом.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой гетероарил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R⁴ представляет собой тетразолил.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбран из -C(O)OR⁹, -C(O)NR11R¹², -S(O)2R¹⁰ и -P(O)(OR¹¹)(OR¹²). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R⁴ представляет собой -C(O)OR⁹. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой H или C1-6aлкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой -C(O)NR11R¹². В некоторых таких вариантах осуществления R¹¹ и R¹², каждый, представляют собой алкил, такой как метил. В альтернативе таких вариантов осуществления R¹¹ представляет собой алкил, и R¹² представляет собой водород. В других вариантах осуществления R⁴ представляет собой алкил, замещенный карбоксильной или сложноэфирной группой (например, алкоксикарбонил).

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из H, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила и гетероаралкила.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой H, аралкил или гетероаралкил. На- 11 039042 пример, R⁵ может представлять собой -СН₂-пиридинил, -СН₂-тиофенил, бензил или β-нафтил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой гетероарил, такой как тетразолил, R⁵ является незамещенным или замещенным бензилом, и R⁶ представляет собой -COOH.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из H, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила и гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила и гетероаралкила, и каждый является незамещенным или замещен одним или более заместителями, например, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, алкокси, алкилтио, тиоалкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, арилалкила и гетероарилалкила. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, алкокси, алкилтио, тиоалкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, циклоалкила, гетероциклила, арилалкила и гетероарилалкила. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, азидо, алкокси, карбонила, амино, амидо и алкоксикарбонила. В других вариантах осуществления заместители выбраны из хлора, трифторметила, трифторметокси, фенилокси, диметиламидо, метилсульфонил, CN и карбоновой кислоты. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R⁵ представляет собой H или аралкил.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой аралкил, например, где арильное кольцо представляет собой замещенный или незамещенный фенил или нафтил. В других вариантах осуществления R⁵ представляет собой гетероаралкил, например, где гетероарильное кольцо выбрано из замещенных или незамещенных бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, пиридила, тиенила, фуранила, пиразолила, тиазолила, оксазолила и оксадиазолила.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой аралкил или гетероаралкил, где арильное или гетероарильное кольцо, соответственно, является незамещенным или замещено одним или более заместителями, например, выбранными из галогена, CN, OH, алкила, алкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, амино, карбоксила, сложноэфирной группы (например, сложноэфирная группа низшего алкила), гетероциклила, гетероарила, арила, аралкила и гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, OH, алкила, алкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, амино, карбоксила, сложноэфирной группы (например, сложноэфирная группа низшего алкила), гетероарила, арила, аралкила и гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления заместители на арильном или гетероарильном кольце аралкила или гетероаралкила, соответственно, выбраны из галогена, CN, галогеналкила, галогеналкокси, карбокси, сложноэфирной группы (например, сложноэфирная группа низшего алкила) и арила. В других таких вариантах осуществления заместители на арильном или гетероарильном кольце аралкила или гетероаралкила, соответственно, выбраны из тетразолила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой -C(O)OR⁹. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой H или C1.6αлкил. В других вариантах осуществления R⁶ представляет собой -P(O)(ORⁿ)(OR¹²) и R¹¹ и R¹², каждый, представляют собой H. В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой H или C1.₆aлкил. В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой H или C₁.₆aлкил, такой как метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ и R¹², каждый, представляют собой H.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, и, каждый, является незамещенным или замещен, например, одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, алкокси, алкилтио, тиоалкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, азидо, алкокси, карбонила, амино, амидо и алкоксикарбонила.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления заместитель, несущий Y, имеет Rконфигурацию. В других вариантах осуществления заместитель, несущий Y, имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой O. В других вариантах осуществления Z представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления Het представляет собой азотсодержащий гетероциклил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления Het присоединен через атом азота. В других вариантах осуществления Het присоединен через атом углерода. В некоторых вариантах осуществления Het представляет собой 5-8-членный моноциклический или 5-10-членный бициклический гетероарил и явля

- 12 039042 ется незамещенным или замещен, например, одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, алкокси, алкилтио, тиоалкокси, карбонила, тиокарбонила, циклотиоалкила, амидино, имино, амино, амидо, алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, алкокси, алкилтио, тиоалкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината. В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, CN, азидо, алкокси, карбонила, амино, амидо и алкоксикарбонила. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Het выбран из пуринила, имидазопиримидинила и пирролопиримидинила. В других вариантах осуществления Het замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, аралкила, амино, азидо и гидрокси. В некоторых вариантах осуществления Het замещен одним галоген и одним амино заместителем. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Het представляет собой

В некоторых вариантах осуществления Het выбран из

В некоторых вариантах осуществления Het выбран из

В некоторых вариантах осуществления Het представляет собой группу формулы (i)-(xiv) ниже

- 13 039042

где R^u представляет собой водород, галоген, циано, -NH2, -NHR²⁰, -NHCOR²⁰, -NR²⁰R²¹, -R²⁰, -SR²⁰, -OH и -OR²⁰;

R^w представляет собой водород, галоген, -NHR²², -NR²²R²³, R²², -OH и -OR²²;

R^v и R^x независимо представляют собой водород, галоген, галогенС1.6алкил, -NH2, -NHR²⁴, -NR²⁴R²⁵, -R²⁴, -SR²⁴, циано, -OH, -OR²⁴, -SO2R²⁴, -С^алкилен NH2, -О^алкилен NHR²⁴, -С1.6алкилен NR²⁴R²⁵, -R²⁴, -C1.6алкилен SR²⁴, -С^алкиленОН, -C1.₆алкиленOR²⁴, -С_1-6алкилен SO2R²⁴,

R^s и Rt независимо представляют собой водород, галоген или С_1-6алкил; и где R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ необязательно независимо представляют собой С₁.₆алкил, -С₂С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилС₁.₆алкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилС₁.₆ алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилС1.₆алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилС₁.₆алкил;

или R²⁰ и R²¹, R²² и R²³ и R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления

представляет собой

- 14 039042

V // ο-, ск _^,он \ /к Л 7“/ Ч J ед ед Ν , Ν //,. НО Ξ 7 \ \___/ 0, ^ОН \----у ηΔ/L ед но^ о , F3C--4 / /= /____// Н H2N---Л едЧЧ ед н ТГ 0 0 , □ __/ \ //3^ /-он --/ о ед. 0 / Ме0;5 \_Х^едн \ / X нск'z>/ >ю lU т. тГ о о но2с / /0Х ---·0Η но Н. ΓΙ '° о . В некоторых вариантах осуществления R' R5—X R6 представляет собой он / о. —он ^ед ею. ^Ч. ед но. едоЛ т ° , °

/Он ч_/°%^ ноос ед| '''''A HN--Т^о-У ед 4Z / Л 0 он А Ο^,ΟΗ /—0Н \ от===/ед х едед / о а Ϊ л к 0 , но , -/°едон РзС° \ едед^он о./у/\ но./ед ч/ (Г /г ^ед 0 , 0 , CI Л / к # к // Н \\ ^-°11 НО у/ ЦП <-. >)-ед О С) г / F3C ^.ОИ \ Я λ,Λ Η0-^Α , 0 или 4 -,¾ /н ед ед** Н0\ЧкЧ ед ^ογ. едед едед или 0 .

- 15 039042

В некоторых вариантах осуществления

представляет собой

В некоторых вариантах осуществления представляет собой

- 16 039042

- 17 039042

- 18 039042 представляет собой

В некоторых вариантах осуществления где каждый R_A независимо выбран из галогена, CN, OH, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси (например, замещенный или незамещенный бензилокси), алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, амино, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероарила, арила, аралкила и гетероаралкила; и

- 19 039042 к обозначает 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления RA выбран из галогена, CN, OH, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси (например, замещенный или незамещенный бензилокси), алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, амино, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, гетероарила, арила, аралкила и гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления R_A выбран из пиридила, пиразолила, пирролидиноила, азапанонила, морфолинонила, пиперазонила, тетрагидропиримидиноила, фенила и бензилокси.

Дальнейшие варианты осуществления

В следующих пронумерованных вариантах осуществления, если не указано иное,

C_1-6алкил является незамещенным;

C_1-6алкил в C₁.₆алкилокси является незамещенным;

галогенС_1-6алкил представляет собой C_1-6алкил, замещенный от одного до пяти атомами галогена;

галогенС_1-6алкилокси представляет собой C_1-6αлкилокси, замещенный от одного до пяти атомами галогена;

C_2-6aлкенил является незамещенным;

C_2-6алкинил является незамещенным;

^^алкиленовая группа является незамещенной;

C_2-6αлкениленовая группа является незамещенной;

необязательно замещенный C_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6алкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH₂, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6αлкил)₂, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;

карбоциклил представляет собой незамещенное насыщенное или частично ненасыщенное моно или бициклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода;

необязательно замещенный карбоциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-6aлкила, галогена, гидрокси или C_1-6aлкокси;

арил представляет собой фенил или нафтил;

необязательно замещенный арил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6алкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6αлкил)₂, необязательно замещенного карбоциклила, арила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6 алкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6алкил), и -N(C_1-6алкил)₂], гетероарила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6алкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6αлкил), -N(C_1-6алкил)₂] и гетероциклила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6αлкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6алкил), -М(незамещенный C_1-6алкил)₂];

гетероарил представляет собой незамещенное от пяти- до десятичленное или от пяти- до шестичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до четырех или от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где остальные члены кольца представляют собой углерод;

необязательно замещенный гетероарил представляет собой пяти-десятичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где остальные члены кольца представляют собой углерод, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6αлкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂, необязательно замещенного карбоциклила, арила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6αлкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, NH(C_1-6алкил) и -N(C_1-6алкил)₂], гетероарила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, незамещенного C_1-6αлкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂] и гетероциклила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6αлкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6aлкил), -N(C_1-6алкил)₂];

гетероциклил представляет собой незамещенное моноциклическое, насыщенное или частично ненасыщенное 4-8-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, SO и SO2, и необязательно содержащее один или два CO, где остальные атомы в кольце представляют собой углерод, и которое необязательно конденсировано с фенилом или 5-6-членным карбоциклическим или 5- или 6-членным гетероарильным кольцом;

азотсодержащий гетероциклил представляет собой гетероциклильное кольцо, которое содержит по меньшей мере один атом азота;

необязательно замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁.₆aл

- 20 039042 килокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -МЩС_1-6алкил), -М(С_1-6алкил)₂, необязательно замещенного карбоциклила, арила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С_1-6алкилокси, галогена, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH₂, -NH(C_1-6αлкил) и -N(C₁.₆алkuл)₂], гетероарила [необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С_1-6алкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, NH(C_1-6aлкил), -N(C_1-6алкил)₂] и гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6aлкилокси, галогена, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкилокси, циано, -NH2, -NH(C_1-6aлкил), -N(C_1-6алкил)₂];

необязательно замещенный карбоциклилС_1-6алкил представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, присоединенный через C_1-6aлкил;

необязательно замещенный гетероциклилС_1-6алкил представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, присоединенный через C_1-6aлкил;

необязательно замещенный арилС_1-6алкил представляет собой необязательно замещенный арил, присоединенный через C_1-6алкил; и необязательно замещенный гетероарилС_1-6алкил представляет собой необязательно замещенный гетероарил, присоединенный через C_1-6алкил.

Вариант осуществления 1.

В варианте осуществления 1 соединение формулы (I) определено в разделе сущность изобретения.

В подварианте осуществления варианта осуществления 1 соединения формулы (I) являются такими, где, когда R⁵ представляет собой водород, R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, С1-С3алкил, С1-С3алкокси, С2-С3алкенил или С2-С3алкинил, R^2a, R^2b и R³ представляют собой водород, тогда Het не представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидинил, 2,4-диоксо-3,4,5,6тетрагидропиримидинил, 6-оксопуринил, 6-амино-9H-пурин-9-ил или оксопиримидинил, где каждое кольцо из вышеуказанных колец необязательно замещено C1-6αлкилом.

Вариант осуществления 2.

В варианте осуществления 2 соединения варианта осуществления 1 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил, предпочтительно бензил, где фенил и нафтил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -C1-6aлкила, -OC1-6алкила, -C1-6алкила, замещенного от одного до пяти заместителями фтор, OC1-6αлкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -C1-6αлкилен-СО2Н, -C1-6алкилен-СО2С1-6алкила, -C2-6αлкенилен-СО2Н, -OC1-6алкилен-СО2Н, -ОС1-6алкилен-СО2С1-6алкила, -C1-6αлкила, замещенного одним или двумя заместителями гидрокси, -OC1-6алкила, замещенного одним или двумя гидрокси, -C1-6αлкила, замещенного одним или двумя -OC1-6алкилами, -OC1-6αлкила (замещенного одним или двумя -OC1-6αлкилами), -СО2Н, -COOC1-6алкила, гидрокси, галогена, нитро, -PO3H2, циано, -NH2, -NH(C1-6αлкил), -N(C1-6алкил)2, -CONReRf (где R^e и Rf независимо представляют собой водород, -C1-6алкил, -C_1-6αлкилен-СО₂Н, -C_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкил или -C_1-6алкилен-, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, NH2, -NHC_1-6алкила или -N(C_1-6алкил)₂), -SO₂(C_1-6алкил), -SO2NR^sR^h (где R^s и R^h независимо представляют собой водород, -C1-6αлкил, -С1-6алкилен-СО2Н или -С1-6алкилен-СО2С1-6алкил), -SC1-6алкила, -SOC1-6αлкила, -SO2NHCOR' (где Rj представляет собой -С1-6алкил, -NHC1-6αлкил или -N(C1-6алкил)2), фенила, -С1-6алкиленфенила, фенокси, -ОС1-6алкиленфенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО2Н, -СООС1-6алкила, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, -С1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -ОС1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С1-6алкилен-СО2Н, -C1-6 алкилен-СО2С1-6алкила, тетразолила, -SO2C1, 6алкила, -SO2NH2, -SO2NHC1-6алкила, -SO2N(C1-6алкил)2, -CONH2, CONHC1-6алкила и -CON(C1-6алкил)2], -OR¹, -C1-6αлкилен-R¹, -OC1-6алкилен-R¹, -SR¹, -SC1-6алкилен-R¹, гетероциклила, -С1-6алкиленгетероциклила, -ОС1-6алкиленгетероциклила, -SC1-6алкиленгетероциклила, -CONR^mC1-6αлкиленгетероциклила, -NR^mCOC1-6алкилен-NR^oR^p, -NR^mCO-гетероциkлила, -NR^mCOC1-6алкиленгетероциклила, -СОгетероциклила, -CONRmR¹, -CONR^mC_1-6алкилен-R¹, -OCONR^mR^m, -NR^m-COR^y, -NR^m-CO-NR^mR^y, -NR^m-SO2-R^y, -NR^m-SO2-NR^mR^y и -CONHSO2R^z; где каждый R^m представляет собой водород или -С_1-6алкил;

R°, R^p, и R^y независимо представляют собой водород или -С_1-6алкил;

R^z представляет собой -С_1-6алкил, -NHC_1-6αлкил или -N(C_1-6алкил)₂;

фенил сам по себе или как часть -С_1-6алкиленфенила, фенокси или -ОС_1-6алкиленфенила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО2Н, -СООС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, замещенного от одного до пяти заместителями фтор, -ОС_1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С_1-6алкилен-СО₂Н, -С_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкила, тетразолила, -SO₂C_1-6αлкила, -SO2NH2, -SO₂NHC_1-6αлкила, -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -CONH2, CONHC_1-6алкила и -cON(C_1-6алкил)₂;

каждый R¹ независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содер

- 21 039042 жащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО2Н, -COOC_1-6αлкила, -C_1-6αлкила, -OC_1-6алкила, -C_1-6αлкила, замещенного от одного до пяти заместителями фтор, -OC₁.₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -C₁.₆αлкилен-СО₂Н и -C_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆αлкила, -SO2NH2, -SO₂NHC₁.₆алкила, -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -CONH2, CONHC_1-6алкила и -CON(C_1-6αлкил)₂;

гетероциклил сам по себе или как часть -C_1-6алкиленгетероциклила, -OC₁.₆алкиленгетероциклила, -SC₁.₆αлкиленгетероциклила, -CONR^mC1-6αлкиленгетероциклила, -NR^mCOC1-6алкиленгетероциклила, -СОгетероциклила или -NR^mCO гетероциклила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -COOC₁.₆алкила, -О^алкила, -OC₁.₆aлкилa или -C₁.₆αлкила (замещенного гидрокси или -OC_1-балкилом).

Вариант осуществления 3.

В варианте осуществления 3 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой фенилС16алкил или нафтилС1-6алкил, предпочтительно бензил, где фенил и нафтил (также упоминаемые ниже как R⁵ фенильные и нафтильные кольца соответственно) необязательно замещены предпочтительно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C1-балкила, -OC_1-балкила, -C_1-бαлкила, замещенного от одного до пяти заместителями фтор, -OC_1-балкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -C_1-бαлкилен-СО₂Н, -C_1-балкилен-СО₂С_1-балкила, -ОС_1-6алкилен-СО₂Н, -ОС_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкила, -C₁.₆алкила, замещенного одним или двумя гидрокси, -OC₁.₆αлкила, замещенного одним или двумя гидрокси, -C₁.₆алкила, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -OC₁.₆алкила, -OC₁.₆αлкила (замещенного одним или двумя -OC₁.₆αлкилами), -СО₂Н, -COOC₁._бαлкила, галогена, гидрокси, нитро, PO3H2, циано, -NH2, -NH(C₁.₆алкил), -N(C₁.₆αлкил)₂, -CONR^eRf (где R^e и Rf независимо представляют собой водород, -C1.6алкил, -C1.балкилен-СО2Н, -C1.6алкилен-СО2С1_6алкил или -C1.6αлкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, NH2, -NHC1.6aлкила или -N(C1.балкил)2), -SO2(C1.бαлkил), -SO2NR^gR^h (где R^g и R^h независимо представляют собой водород, -C1._бaлкuл, -C₁._балкилен-СО₂Н или -C₁._балкилен-СО₂С₁._бaлкил), -SC₁.₆алкила, -SOC₁._бαлkuлα, -SO2NHCOR' (где Rj представляет собой -C₁.₆алкил, -NHC₁.₆aлкил или -N(C₁_₆ алкил)₂), фенила, фенокси, бензила, -OC₁.₆алкиленфенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -CO2H, -COOC₁._бαлкила, -C₁.₆алкила, -OC₁.₆αлкила, -C₁.₆алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -C₁._балкилен-СО₂Н, -C₁.₆αлкилен-СО₂С₁.₆алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆алкила, -SO2NH2, -SO₂NHC₁.₆αлкила, -SO₂N(C₁.₆αлкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆алкила и -CON(C₁.₆алкил)₂], -OR¹, -C1.6алкилен-R¹, -OC1._балкилен-R¹, -SRi, -SC1.балкилен-R¹, гетероциклила, -C1._балкиленгетероциклила, -OC₁.₆алкиленгетероциклила, -SC₁.₆алкиленгетероциклила, -CONR^mC1.балкиленгетероциклила, -NR^mCOC1.₆алкиленNR^oR^p, -NR^mCO-гетероциклила, -NRmCOC1.балкиленгетероциклила, -СОгетероциклила, -CONRmRi, -CONR^mалкилен-R¹ и -CONHSO2R^z; и кроме того, R⁵ фенильные и нафтильные кольца необязательно замещены третьим заместителем, выбранным из -C₁.₆алкила, -C₁.₆αлкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁._бαлкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси;

где каждый R^m представляет собой водород или -C₁._бαлкил;

R° и R^p независимо представляют собой водород или -C₁._бaлкил;

R^z представляет собой -C₁._балкил, -NHC₁._бaлкил или -N(C₁._балкил)₂;

фенил сам по себе или как часть фенокси, бензила или -OC₁._балкиленфенила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО2Н, -COOC₁._бαлкила, -C₁._бαлкила, -OC₁._балкила, -C₁._балкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC₁._бαлкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -C₁._бαлкилен-СО₂Н, -C₁._балкилен-СО₂С₁._б алкила, тетразолила, -SO₂C₁._балкила, -SO2NH2, SO₂NHC₁._балкила, -SO₂N(C₁._балкил)₂, -CONH2, -CONHC₁_₆ алкила и CON(C₁.₆алкил)₂;

каждый Ri независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО₂Н, -COOC₁.₆αлкила, -C₁.₆αлкила, -OC₁.₆алкила, -C₁.₆αлкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC₁.₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -C₁.₆алкилен-СО₂Н и -C₁.₆алкилен-СО₂С₁.₆алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆алкила, -SO2NH2, SO₂NHC₁.₆алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆αлкила и CoN(C₁.₆алкил)₂;

гетероциклил сам по себе или как часть -C₁.₆алкиленгетероциклила, -OC₁.₆алкиленгетероциклила, -SC₁.₆αлкиленгетероциклила, -CONR^mC1.6алкиленгетероциклила, NR^mCO-гетероциклила, -СОгетероциклила или -NR^mCOC1.₆алкиленгетероциклила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -COOC₁.₆алкила, -C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила или

- 22 039042

-С_1-балкила (замещенного гидрокси или -ОС_1-балкил).

Вариант осуществления 4.

В варианте осуществления 4 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой фенилС1_ 6алкил, предпочтительно бензил, где фенил замещен одним заместителем в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -C1_6 алкилу в -C1. 6алкилфениле или к -CH2- в бензиле, соответственно, где один заместитель выбран из -C1_6 алкила, -OC1. 6алкила, -С1_6алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC1.6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -C1.6алкилен-СО2Н, -С1.6алкилен-СО2С1.6алкила, -ОС1.6 алкилен-СО2Н, -ОС1. 6алкилен-СО2С1_6алкила, -СО2Н, -COOC1.6алкила, галогена, гидрокси, циано, нитро, -PO3H2, -CONReRf (где R^e и Rf независимо представляют собой водород, -C1.₆алкил, -C₁.₆алкилен-СО₂Н, -C₁.₆алкилен-СО₂С₁.₆алкил или -C₁.₆алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, NH2, -NHCl.₆αлkuлα или -N(C₁.₆алкил)₂), SO₂(C₁.₆алкил), -SO₂NR^sR^h (где R^s и R^h независимо представляют собой водород, -С1-6алкил, -С1-6алкилен-СО2Н или -С1.6алкилен-СО2С1.6алкил), фенила, фенокси, бензила, бензилокси, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, -СО2Н, -СООС1_6алкила, -С1_6алкила, -OC1.6алкила, -С1_6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -OC1.6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -С1_6алкилен-СО2Н, -C1.6алкилен-CO2C1.6алкила, тетразолила, -SO2C1.6алкила, -SO2NH2, -SO2NHC1.6алкила, -SO2N(C1.6алкил)2, -CONH2, -CONHC1.6алкила и -CON(C1.6алкил)2], -OR¹, -С1.₆алкилен-К¹, -OC1.6алкиленR¹, -SR¹, -SC1.₆алкилен-R¹, гетероциклила, -С1-6алкиленгетероциклила, -OC1.6алкиленгетероциклила, -SC1.6 алкиленгетероциклила, -CONR^mC1.₆алкиленгетероциклила, -NR^mCOC1.6алкилен-NR^oR^p, -NR^mCOгетероциклила, -NR^mCOC1.₆алкиленгетероциклила, -СОгетероциклила, -CONRmR¹ и -CONR^m-алкилен-R¹; и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С1_₆алкила, -С1_₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH₂ и гидрокси; где каждый R^m представляет собой водород или -С1_₆алкил;

R° и Rp независимо представляют собой водород или -С1_₆алкил;

фенил сам по себе или как часть бензила, фенокси или бензилокси необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО₂Н, -COOC1.6 алкила, -С1-₆алкила, -OC₁.₆алкила, -С1-₆алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -ОС1-₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С1-₆алкилен-СО₂Н, -С1.₆алкилен-СО₂С1.₆алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆алкила, -SO2NH2, SO₂NHC₁.₆алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆алкила и CON(C₁.₆алкил)₂;

каждый R¹ независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО₂Н, -СООС1_₆алкила, -С1_₆алкила, -OC₁.₆алкила, -С1_₆алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC₁.₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С1_₆алкилен-СО₂Н и -С1.₆алкилен-СО₂С1.₆алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆алкила, -SO2NH2, SO₂NHC₁.₆алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆алкила и CoN(C₁.₆алкил)₂;

гетероциклил сам по себе или как часть -С1_₆алкиленгетероциклила, -OC₁.₆алкиленгетероциклила, -SC₁.₆алкиленгетероциклила, -CONR^mC1.6алкиленгетероциклила, NR^mCO-гетероциклила, -СОгетероциклила или -NR^mCOC1.₆алкиленгетероциклила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -COOC₁.₆алкила, -С1-₆алкила, -OC₁.₆алкила или -С1_₆алкила (замещенного гидрокси или -OC₁.₆алкилом).

Вариант осуществления 5.

В варианте осуществления 5 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -СН2фенил или -(СН2)2фенил, предпочтительно -СН2фенил (бензил), где фенил необязательно замещен, предпочтительно замещен одним заместителем в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -С1_6алкилу в -С1_6алкилфениле и к -CH2- в -СН2фениле (бензиле), соответственно, где один заместитель выбран из -OC1.6алкила, -С1-6алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC1.6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С1-6алкила, замещенного гидрокси, -С1_6алкилен-СО2Н, -С1.6алкилен-СО2С1.6алкила, -ОС1-6алкиленСО2Н, -ОС1.6алкилен-СО2С1.6алкила, -СО2Н, нитро, COOC1.6алкила, галогена, гидрокси, циано, -CONReRf (где R^e представляет собой водород или -С1_6алкил и Rf представляет собой -С1-₆алкил, -С1-₆алкиленСО₂Н, -С1.₆алкилен-СО₂С1.₆алкил или -С1_₆алкил, замещенный одним или двумя заместителями гидроксил, -NH₂, -NHC₁.₆алкил или -N(C₁.₆алкил)₂), -SO₂(C₁.₆алкил), -SO₂NR^sR^h (где R^s представляет собой во

- 23 039042 дород или -С1-₆алкил и R^h представляет собой водород, -С1-₆алкил, -С1-₆алкилен-СО₂Н или -С1-₆алкиленСО₂С1-₆алкил), оксадиазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуранила, тиенила, пирролила или изоксазолила (где каждое из вышеуказанных гетероарильных колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C₁.₆алкила, галогена, CN, -СО2Н, -COOC1.6 алкила, -C₁.₆алkuлα, -OC₁.₆алкила, -C₁.₆алкuла, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC₁.₆aлкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), тетразолила, SO₂C₁.₆алкuлa, -SO2NH2, -SO2NHC1.6 алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆aлκuлa и -CON(C₁.₆алкил)₂), и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆aлкила, -C₁.₆aлкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-Cl.₆алкuлa, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 6.

В варианте осуществления 6 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой фенилС1_ ₆алкил, предпочтительно бензил, где фенильное кольцо в фенилС1_₆алкиле и бензиле замещено в метаили пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -C₁.₆αлкилу в -C₁.₆алкилфениле и к -CH2- в бензиле, соответственно, фенилом, бензилом, бензилокси или фенокси [где фенильное кольцо либо само по себе либо как часть бензила, бензилокси и фенокси необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, -СО₂Н, -COOC₁.₆алкила, -C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила, -C₁.₆αлкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -OC₁.₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -C₁.₆алкилен-СО₂Н, -C₁.₆αлкилен-СО₂С₁.₆алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆αлкила, -SO2NH2, -SO₂NHC₁.₆алкила,

-SO₂N(Cl.₆алkил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆αлкила и -CON(C₁.₆αлкил)₂]; и

R⁵ фенил необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -Cl.₆алkuлa, -C₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 7.

В варианте осуществления 7 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2-фенил, -CH2-нафтил, -(CH2)2-фенил или -(CH2)2-нафтил, предпочтительно -CH2-фенил, где фенильные и нафтильные кольца необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -СН2СО2этил, -СН2СН2СО2этил, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -СО2Н, -СООметил, -СО2этил, гидрокси, нитро, PO3H2, метилтио, этилтио, метилсульфоксида, этилсульфоксида, метилкарбониламиносульфонила, этилкарбониламиносульфонила, фтора, хлора, циано, -NH2, -NHCH3, -NH этила, -И(метил)2, -N(этил)2, -CONR^eRf (где R^e представляет собой водород, метил, этил или пропил и Rf представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)₂-СО₂Н, -(СН₂)₃-СО₂Н, -(CH₂)₂-СО₂Ме, -(CH₂)₃-СО₂Ме, -(СН₂)₂-СО₂этил, -(СН₂)₃-СО₂этил, -(CH₂)₂-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₂-NHMe, -(CH2)₃NHMe, -(CH₂)₂-N(CH₃)₂ или -(CH₂)₃-N(CH₃)₂), -SO₂Me, -SO₂NR^gR^h (где R^g представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^h представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)2-СО2Н, -(CH2)3СО2Н, -(СН2)2-СО2Ме, -(СН2)3-СО2Ме, -(СН2)2-СО2этил или -(СН2)3-СО2этил), фенил, фенокси, -CH2фенил, -СН2-СН2-фенил, -ОСН2-фенил или -ОСН2-СН2-фенил [где фенильное кольцо, само по себе или как часть фенокси, -СН2-фенила, -СН2-СН2-фенила, -ОСН2-фенила и -ОСН2-СН2-фенила необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, -СО2Н, CN, -СО2Ме, -СО2этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН2-СО2Н, -СН2-СО2метила, -СН2-СО2этила, тетразолила, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 и -CON(CH3)2], 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, CN, -СО2Н, -СО2Ме, -СО2этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН2-СО2Н, -СН2-СО2метила и СН2-СО2этил], -OR¹, SR¹, -OCH2R¹, -O(CH2)₂-R', -CH2R¹ и -(CH2)2-R' [где каждый R¹ независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, CN, -СО2Н, -СО2Ме, -CO2 этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН2-СО2Н, -СН2-СО₂метила, -СН₂-СО₂этила, тетразолила, -SO₂CH₃, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 и -CON(CH3)2].

Вариант осуществления 8.

В варианте осуществления 8 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осущест

- 24 039042 влений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -СН2-фенил, -СН2-нафтил, -(CH2)2-фенил или -(CH2)2-нафтил, предпочтительно -CH2-фенил, где фенильные и нафтильные кольца замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -СН2СН2СО2СН3, -СН2СО2этила, -СН2СН2СО2этила, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -СО2Н, -СООметила, -СО2этила, гидрокси, нитро, PO3H2, метилтио, этилтио, метилсульфоксида, этилсульфоксида, метилкарбониламиносульфонила, этилкарбониламиносульфонила, фтора, хлора, циано, -NH2, -NHCH3, -NH-этила, -К(метил)2, -К(этил)2, -CONReRf (где R^e представляет собой водород, метил, этил или пропил и Rf представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)2-СО2Н, -(СН2)з-СО2Н, -(CH2)2-СО2Ме, -(CH2)з-СО2Ме, -(СН2)2-СО2ЭТИЛ, -(СН2)з-СО2ЭТИЛ, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-N(CH3)2 или -(CH2)₃-N(CH₃)2), -SO2Me, -SO₂NR^gR^h (где R^g представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^h представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)2-СО2Н, -(СН2)з-СО2Н, -(СН2)2-СО2Ме, -(СН2)3-СО2Ме, -(СН2)2-СО2этил или -(СН2)3-СО2этил), фенил, фенокси, -СН2-фенил, -СН2-СН2-фенил, -ОСН2-фенил или -ОСН2-СН2фенил [где фенильное кольцо само по себе или как часть фенокси, -СН2-фенила, -СН2-СН2-фенила, -ОСН2-фенила и -ОСН2-СН2-фенила необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, -СО2Н, CN, -СО2Ме, СО2этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН2-СО2Н, -CH2СО2метила, -СН2-СО2этила, тетразолила, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 и -CON(CH3)2], 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, CN, -СО2Н, -СО2Ме, -СО2этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН2-СО2Н, -СН2-СО2метила, -СН2-СО2этила, тетразолила, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3,.-SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 и -CON(CH3)2], -OR¹, -SR¹, -OCH2R¹, -O(CH2)2R¹, -CH2R¹ и -(CH2)₂-R¹ [где каждый R¹ независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, CN, -СО₂Н, -СО₂Ме, -СО₂этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН2-СО2Н, -СН₂-СО₂метила и СН₂-СО₂этила]; и

R⁵ фенильные и нафтильные кольца необязательно замещены третьим заместителем, независимо выбранным из метила, этила, фтора, хлора, метокси, этокси, гидрокси, -NH2 и циано.

Вариант осуществления 9.

В варианте осуществления 9 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -СН2-фенил или -(СН2)2-фенил, предпочтительно -СН2-фенил, где фенил замещен одним заместителем в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к CH2- или к -(CH2)2- в -СН2-фениле или -(СН2)2-фениле, соответственно, и выбран из трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, CH2CH2CO2CH3, -СН2СО2этил, -СН2СН2СО2этила, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -СО2Н, -СООметила, -СООэтила, гидрокси, фтора, хлора, циано, -CONR^eR^f (где R^e представляет собой водород, метил, этил или пропил и Rf представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)2-СО2Н, -(СН2)з-СО2Н, -(СН2)2-СО2Ме, -(СН2)з-СО2Ме, -(СН2)2-СО2ЭТИЛ, -(СН2)з-СО2ЭТИЛ, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2), -SO2Me или -SO2NR^gR^h (где R^g представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^h представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН₂)₂-СО₂Н, -(СН₂)_з-СО₂Н, -(СН₂)₂-СО₂Ме, -(СН₂)₃-СО₂Ме, -(СН₂)₂-СО₂этил или -(СН2)3-СО2этил), тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуранила, тиенила, пирролила или изоксазолила, где каждое из вышеуказанных гетероарильных колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1_₆алкила, галогена, CN, -СО2Н, -COOC₁.₆алкила, -C1.6 алкила, -OC₁.₆алкила, -С1_₆алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, или -OC₁.₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора); и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, этила, фтора, хлора, метокси, этокси, гидрокси, -NH2, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и циано.

Вариант осуществления 10.

В варианте осуществления 10 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(СН₂)₂-фенил, предпочтительно -СН₂-фенил, где фенильное кольцо в -СН₂-фениле и -(CH₂)₂фениле замещено в мета- или пара-положении на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -СН₂-группе в -СН₂-фениле и -(СН₂)₂-фенильном кольце галогенС1_₆алкокси или галогенС1_₆алки- 25 039042 лом и R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆αлкила, -C_1-6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкuла (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN,

-NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 11.

В варианте осуществления 11 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(CH2)2-фенил, предпочтительно -CH2-фенил, где фенил замещен заместителем в мета- или пара-положении, предпочтительно пара-положении, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH2)2- в -CH2-фениле или -(CH2)2-фениле, где заместитель выбран из -CONR^eRf (где R^e представляет собой водород или -C1.₆алкил и Rf представляет собой -C_1-6алкилен-, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, NH2, -NHC₁.₆αлкила или -N(C1-₆ алкил)₂), -OR¹, -C1-6алкилен-R¹, -OC1.₆алкилен-R¹, -SR¹, -SC1.6алкилен-R¹, -CONR^mR', -CONR^mC1.₆алкиленR¹ [где каждый Ri независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -COOC1.6алкила, -C1.6алкила, -OC1.6αлкила, -C1.6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора) или -OC1.6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), гетероциклила, -C1.6алкиленгетероциклила, -OC1.6алкиленгетероциклила, -SC1.6алкиленгетероциклила, -CONR^mC1.₆алкиленгетероциклила, NR^mCO-гетероциклила, -СОгетероциклила, -NR^mCOC1.6αлкиленгетероциклила [где каждый R^m представляет собой водород или -C1.₆алкил и гетероциклильное кольцо само по себе или как часть -C₁.₆алкиленгетероциклила, -OC₁.₆алкиленгетероциклила, -SC₁.₆αлкиленгетероциклила, -CONR^mC1.6aлкиленгетероциклила, -СОгетероциклила, -NR^mCO-гетероциклила и -NR^mCOC1.₆алкиленгетероциклила необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -COOC₁.₆алкила, -C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила или -C₁.₆алкuлα (где алкил замещен гидрокси или -OC₁.₆алкилом)] и -NR^mCOC1.6алкилен-NR^oR^p (где R^m, R° и R^p независимо представляют собой водород или C1.₆алкил); и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆αлкила, -C₁.₆αлкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH₂ и гидрокси.

Вариант осуществления 12.

В варианте осуществления 12 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(CH₂)₂-фенил, предпочтительно -CH₂-фенил, где фенил замещен -CH=CHCO₂H, -CH2CO2H или -CH2CH2CO2 в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH₂)₂- в -CH₂-фениле или -(CH₂)₂-фениле; и фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆алкила, -C₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 13.

В варианте осуществления 13 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(CH₂)₂-фенил, предпочтительно -CH₂-фенил, где фенил замещен -СН₂СО₂СН₃, -CH₂CH₂CO₂CH₃, -СН₂СО₂этилом или СН₂СН₂СО₂этилом в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH₂)₂- в -CH₂-фениле или -(CH₂)₂-фениле; и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆αлкила, -C₁.₆αлкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH₂ и гидрокси.

Вариант осуществления 14.

В варианте осуществления 14 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(CH2)2-фенил, предпочтительно -CH2-фенил (бензил), где фенил замещен СО2Н в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH2)2- в -CH2-фениле (бензиле) или -(CH2)2-фениле, и R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C1.₆αлкила, -C1-₆ алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH₂ и гидрокси.

- 26 039042

Вариант осуществления 15.

В варианте осуществления 15 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил (бензил) или -(CH2)2-фенил, предпочтительно -CH2-фенил (бензил), где фенил замещен -СООметилом или -СООэтилом в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH2)2- в -CH2-фениле (бензиле) или -(CH2)2фениле, и R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C1-6αлкила, -C_1-6αлкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C_1-6алкила, -OC_1-6αлкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 16.

В варианте осуществления 16 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(CH2)2-фенил, предпочтительно -CH2-фенил, где фенил замещен фтором, хлором или циано в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH2)2- в -CH2-фениле или -(CH2)2-фениле, и R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C1-6αлкила, -C_1-6 алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C_1-6алкила, -OC_1-6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, NH₂ и гидрокси.

Вариант осуществления 17.

В варианте осуществления 17 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(CH2)2-фенил, предпочтительно -CH2-фенил, где фенил замещен -CONR^eRf (где R^e представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^f представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)2-СО2Н, -(СН2)з-СО2Н, -(CH2)2-СО2Ме, -(СНЬ-СОМе, -(СН2)2-СО2этил, -(СН2)з-СО2Этил, -(CH2)2NH2, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₂-NHMe, -(CH₂)₃-NHMe, -(CH₂)₂-NHCH₃, -(CH₂)₃-N(CH₃)₂) или -CONHSO₂R^z, где R^z представляет собой -С1_₆алкил, -NHC₁.₆алкил или -N(C₁.₆αлкил)₂ в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH₂- или -(CH₂)₂- в -СН₂-фениле или -(СН₂)₂-фениле; и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С1_₆алкила, -С1_₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 18.

В варианте осуществления 18 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH2фенил или -(СН2)2-фенил, предпочтительно -СН2-фенил, где фенил замещен -SO2NR^gR^h (где R^g представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^h представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(СН2)₂-СО₂Н, -(СН₂)₃-СО₂Н, -(СН₂)₂-СО₂Ме, -(СН₂)₃-СО₂Ме, -(СН₂)₂-СО₂этил или -(СН₂)₃-СО₂этил) или -SO2NHCOR' (где Rj представляет собой -С1_₆алкил, -NHC₁.₆алкил или -N(C₁.₆алкил)₂) в мета- или параположении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH₂или -(CH₂)₂- в -СН₂-фениле или -(СН₂)₂-фениле; и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С1-₆алкила, -С1-₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 19.

В варианте осуществления 19 соединения варианта осуществления 1 или 2 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH₂фенил или -(СН₂)₂-фенил, предпочтительно -СН₂-фенил, где фенил замещен тетразол-5-илом в мета- или пара-положении, предпочтительно пара, на атоме углерода фенильного кольца, которое присоединено к -CH2- или -(CH₂)₂- в -СН₂-фениле или -(СН₂)₂-фениле; и

R⁵ фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С1_₆алкила, -С1_₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 20.

В варианте осуществления 20 соединения варианта осуществления 1 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой 5-10-членный гетероарилС1-6алкил (также упоминаемый ниже как R⁵ гетероарил), предпочтительно -CH2- или -(CH₂)₂5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S, и необязательно замещенный, предпочтительно замещенный одним или двумя заместителями,

- 27 039042 более предпочтительно одним заместителем, независимо выбранными из -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, -С_1-6 алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -ОС_1-6алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -C_1-6алкилен-СО₂Н, -C_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкила, -C_2-6αлкенилен-СО₂Н, -C_1-6алкила, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, -OC₁.₆αлкила, замещенного гидрокси, -C₁.₆αлkилα, замещенного одним или двумя -OC₁.₆алкиламu, -OC₁.₆алкила (замещенного одним или двумя -OC₁.₆алкuламu), -СО2Н, -COOC₁.₆алκила, гидрокси, галогена, нитро, PO3H2, циано, -NH2, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂, -CONR^eRf (где R^e и Rf независимо представляют собой водород, -С1-6 алкил, -C1-6aлкилен-СО2Н, -C1-6алкилен-СО2С1-6алкил или -C1-6алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, -NHC1-6алкила или -N(C1-6алкил)2), -SO2 (С1-6алкил), SO2NR^sR^h (где R^s и R^h независимо представляют собой водород, -C1-6αлкил, -C_1-6алкилен-СО₂Н или -C_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкил), -SC_1-6алкила, -SOC_1-6алкила, -SO2NHCOR' (где R представляет собой -С_1-6 алкил, -NH2, -NHC_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)₂), фенила, -С_1-6алкиленфенила, фенокси, -ОС_1-6алкиленфенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО₂Н, -СООС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -ОС_1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С_1-6алкилен-СО₂Н, -С_1-6алкилен-СО₂С_1-6 алкила, тетразолила, -SO₂C_1-6алкила, -SO2NH2, -SO₂NHC_1-6алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH₂, CONHC_1-6 алкила и -CON(C_1-6алкил)₂], -OR¹, -C_1-6алкилен-R¹, -OC1-6алкилен-R¹, -SR¹, -SC1-6алкилен-R¹, гетероциклила, -С_1-6алкиленгетероциклила, -ОС_1-6алкиленгетероциклила, -SC_1-6алкиленгетероциклила, -CONR^mC1-6 алкиленгетероциклила, -NR^mCOC1-6алкилен-NR^oR^p, -NR^mCO-гетероциклила, -NR^mCOC1-6алкиленгетероциклила, -СОгетероциклила, -CONR^mR¹, -CONR^m-алкилен-R¹, -OCONR^mR^m, -NR^m-COR^y, -NR^m-CONR^mR^y, -NR^m-SO2-R^y, -NR^m-SO2-NR^mR^y и -CONHSO2R^z; и

R⁵ гетероарильное кольцо необязательно дополнительно замещено дополнительным заместителем, выбранным из -С_1-6алкила, -С_1-6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -О-С_1-6 алкила, -ОС_1-6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси; где каждый R^m представляет собой водород или -С_1-6алкил;

R°, Rp и R^y независимо представляют собой водород или -С_1-6алкил;

R^z представляет собой -С_1-6алкил, -NHC_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)₂;

фенил сам по себе или как часть -С_1-6алкиленфенила, фенокси или -ОС_1-6алкиленфенила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО2Н, -СООС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -ОС_1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С_1-6алкилен-СО₂Н, -С_1-6 алкилен-СО₂С_1-6алкила, тетразолила, -SO₂C_1-6алкила, -SO2NH2, SO₂NHC_1-6алкила, -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -CONH₂, -CONHC_1-6алкила и -CON(C_1-6алкил)₂;

каждый R¹ независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -СО2Н, -СООС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -ОС_1-6алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора), -С_1-6 алкилен-СО₂Н, и -С_1-6алкилен-СО₂С_1-6алкила, тетразолила, -SO₂C_1-6алкила, -SO2NH2, -SO₂NHC_1-6алкила, -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -CONH₂, -CONHC_1-6алкила и CON(C_1-6алкил)₂;

гетероциклил сам по себе или как часть -С_1-6алкиленгетероциклила, -ОС_1-6алкиленгетероциклила, -SC_1-6алкиленгетероциклила, -CONR^m С1-6алкиленгетероциклила, NR^m СО-гетероциклила, -СОгетероциклила и -NR^m СОС1-6алкиленгетероциклила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -СООС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила или -С_1-6 алкила (замещенного гидрокси или -ОС_1-6алкилом).

Вариант осуществления 21.

В варианте осуществления 21 соединения варианта осуществления 1 или 20 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -CH₂- или -(CH₂)₂-(5-9-членное гетероарильное кольцо), где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, предпочтительно одним заместителем, независимо выбранными из дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H,

-СЩ^СЩ, -СЩСЩ^СЩ, -СН2СО2этила, -СЩСЩ^этила, -СЩОЦ -СЩСЩОЦ -ОСЩСЩОЦ -OCH₂OCHз, -OCH₂CH₂OCHз, -СО₂Н, -СООметила, -СО₂этила, гидрокси, нитро, PO₃H₂, метилтио, этилтио, метилсульфоксида, этилсульфоксида, метилкарбониламиносульфонила, этилкарбониламиносульфонила, фтора, хлора, циано, -NH2, -NHCHз, -NH-этила, -N(метил)₂, -N(этил)₂, -CONR^eR^f (где R^e представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^f представляет собой водород, метил, этил, пропил, -(CH2)2-СО2Н, -(CH2)з-СО2Н, -(CH2)2-СО2Ме, -(CH2)з-СО2Ме, -(СН2)2-СО2этил, -(СН2)з-СО2этил, -(СЩ^NH2, -(CH₂)з-NH₂, -(CH₂)₂-NHMe, -(CH₂)з-NHMe, -(CH₂)₂-N(CHз)₂ или -(CH₂)₃-N(CHз)₂), -SO₂Me, -SO₂NR^sR^h (где R^s представляет собой водород, метил, этил или пропил и R^h представляет собой водо

- 28 039042 род, метил, этил, пропил, -(СН₂)₂-СО₂Н, -(CH₂)₃-СО₂Н, -(СН₂)₂-СО₂Ме, -(CH₂)₃-СО₂Ме, -(СН₂)₂-СО₂этил, или -(СН₂)₃-СО₂этил), фенила, фенокси, СН₂-фенил, -СН₂-СН₂-фенила, -ОСН₂-фенила или -ОСН2-СН2фенила [где фенильное кольцо само по себе или как часть фенокси, -СН₂-фенила, -СН₂-СН₂-фенила, -ОСН₂-фенила и -ОСН₂-CH₂-фенила необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, -СО2Н, CN, -СО₂Ме, СО₂этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН₂-СО₂Н, -СН₂СО₂метила, -CH₂-СО₂этила, тетразолила, -SO₂CH₃, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH₃)2, -CONH2, -CONHCH3 и -CON(CH₃)2], 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S [где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, CN, -СО2Н, -СО2Ме, -СО2этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -СН₂-СО₂Н, -СН₂-СО₂метила, -СН₂-СО₂этила, тетразолила, -SO₂CH₃, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 и -CON(CH₃)₂], -OR¹, -SR¹, -OCH2R¹, -O(CH2)2R¹, -CH2R¹ и -(CH2)₂-R^I [где каждый К’, независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, хлора, фтора, CN, -СО₂Н, -СО₂Ме, -СО₂этила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметила, трифторметила, -CH2-CO2H, -СН₂-СО₂метила и СН₂-СО₂этила]; и

R⁵ гетероарильное кольцо необязательно дополнительно замещено заместителем, выбранным из метила, этила, фтора, хлора, метокси, этокси, гидрокси, -NH и циано.

Вариант осуществления 22.

В варианте осуществления 22 соединения варианта осуществления 1 или 20 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой -(CH2)1.2-(5-10-членное гетероарильное кольцо), содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S, предпочтительно -CH2-(5-9-членное гетероарильное кольцо), имеющее от одного до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S, где гетероарильное кольцо замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -OC1.6алкила, -C1.6алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -ОС1_6алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -C1.6 алкилен-СО2Н, -C1.6алкилен-СО2С1.6алкила, -СО2Н, нитро, -COOC1.6алкила, галогена, гидрокси, циано, -CONReRf (где R^e представляет собой водород или -C1.₆алкил и Rf представляет собой -C₁.₆алкил, -C1.6 алкилен-СО₂Н или -C₁.₆алкилен-СО₂С₁.₆алкил), -SO₂(C₁.₆алкил), SO₂NR^gR^h (где R^g представляет собой водород или -C1.6алкил и R^h представляет собой водород, -C1.₆алкил, -C₁.₆алкилен-СО₂Н или -C₁.₆алкиленСО₂С1.₆алкил), тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуранила, тиенила, пирролила или изоксазолила (где каждое из вышеуказанных гетероарильных колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C₁.₆алкила, галогена, CN, -СО2Н, -COOC₁.₆алкила, -C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила, -C₁.₆алкила, замещенного от одного до пяти атомами фтора, -OC₁.₆алкила (замещенного от одного до пяти атомами фтора, тетразолила, SO₂C₁.₆алкила, -SO2NH2, -SO₂NHC₁.₆алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆алкила и -CON(C₁.₆алкил)₂); и

R⁵ гетероарильное кольцо необязательно дополнительно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆алкила, -C₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C₁.₆алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 23.

В варианте осуществления 23 соединения варианта осуществления 1 или 20 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R⁵ представляет собой 5-10членный гетероарилС1-₆алкил, имеющий от одного до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S, где гетероарильное кольцо замещено фенилом [где фенильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, -CO₂H, -COOC₁.₆алкила, -C₁.₆алкила, -ОС1_₆алкила, -C₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -ОС1_₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -C₁.₆алкилен-СО₂Н, -C1.6 алкилен-СО₂С1_₆алкила, тетразолила, -SO₂C₁.₆алкила, -SO2NH2, -SO₂NHC₁.₆алкила, -SO₂N(C₁.₆алкил)₂, -CONH2, -CONHC₁.₆алкила и -CON(C₁.₆алкил)₂]; и

R⁵ гетероарильное кольцо, кроме того, необязательно замещено двумя заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆алкила, -C₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), -O-C1-6 алкила, -OC₁.₆алкила (где алкил замещен от одного до пяти атомами фтора), галогена, CN, -NH2 и гидрокси.

Вариант осуществления 24.

В варианте осуществления 24 соединения варианта осуществления 1, 20, 21, 22 или 23 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где гетероарильное кольцо в -CH₂-(5-10-членное гетероарильное кольцо) в R⁵ выбрано из тиенила, фуранила, пиразолила, имидазо

- 29 039042 лила, триазолила, пиридинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, оксазолила, оксадиазолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, бензимидазолила, бензофуранила, бензоксазолила, индолила и бензотиенила. В одном подварианте осуществления варианта осуществления 24 гетероарильное кольцо представляет собой 9- или 10-членное гетероарильное кольцо, выбранное из бензимидазол-5-ила, бензоксазол-5-ила, индол-5-ила, бензимидазол-2-ила, бензоксазол-2-ила, бензофуран-5-ила, индол-2-ила, хинолинила или изохинолинила. В одном подварианте осуществления варианта осуществления 24 гетероарильное кольцо представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, которое предпочтительно замещено в 3 положении относительно атома кольца 5-членного кольца, который связан с -CH2-, и 6членное гетероарильное кольцо замещено в мета- или пара-положении относительно атома кольца, который связан с -CH2-, и, более того, вышеупомянутые кольца необязательно замещены, предпочтительно замещены одним или более заместителями, как указано в вариантах осуществлений 20, 21, 22 или 23 выше.

Вариант осуществления 25.

В варианте осуществления 25 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-24 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R³ представляет собой водород, X представляет собой O и Y представляет собой O.

Вариант осуществления 26.

В варианте осуществления 26 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-24 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R³ представляет собой водород, C_1-6алкил или бензил, X представляет собой CH2 и Y представляет собой O. В одной группе соединений в варианте осуществления 26 R³ представляет собой водород, X представляет собой CH2 и Y представляет собой O.

Вариант осуществления 27.

В варианте осуществления 27 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-24 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R³ представляет собой водород, X представляет собой N. В варианте осуществления 27 в одной группе соединений Y представляет собой O. В варианте осуществления 27, в другой группе соединений Y представляет собой S.

Вариант осуществления 28.

В варианте осуществления 28 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-24 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R³ представляет собой водород, X представляет собой O и Y представляет собой S.

Вариант осуществления 29.

В варианте осуществления 29 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-24 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, и группы, содержащиеся в настоящем документе, являются такими, где R³ представляет собой водород, X представляет собой CH2 и Y представляет собой S.

Вариант осуществления 30.

В варианте осуществления 30 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-29 и подвариантов осуществлений, содержащихся в настоящем документе, и группы, содержащиеся в настоящем документе, являются такими, где

R^1a представляет собой гидрокси, галоген, C₁.₆алкил, циано, азидо, NH2, C₁.₆алкилкарбонилокси, этинил или винил; предпочтительно гидрокси, фтор, хлор, циано, азидо, NH2 или метил;

R^1b представляет собой водород;

R^2a представляет собой водород, гидрокси, галоген, C₁.₆алкил, NH2, циано, азидо, этинил или винил; и

R^2b представляет собой водород.

Вариант осуществления 31.

В варианте осуществления 31 соединения варианта осуществления 30 являются такими, где

R^1a представляет собой гидрокси, фтор или метил;

R^1b представляет собой водород;

R^2a представляет собой гидрокси, фтор или метил; и

R^2b представляет собой водород.

Вариант осуществления 32.

В варианте осуществления 32 соединения варианта осуществления 30 являются такими, где

R^1a представляет собой фтор;

R^1b представляет собой водород;

R^2a представляет собой гидрокси, водород, метил или NH2; и

R^2b представляет собой водород.

В варианте осуществления 32 в одной группе соединений R^2a представляет собой водород.

В варианте осуществления 32 в другой группе соединений R^2a представляет собой гидрокси.

В варианте осуществления 32 в еще одной группе соединений R^2a представляет собой метил.

В варианте осуществления 32 в еще одной группе соединений R^2a представляет собой NH2.

- 30 039042

Вариант осуществления 33.

В варианте осуществления 33 соединения вариантов осуществления 30, 31 щихся в настоящем документе, являются такими, где групп, содержаПредставляет собой

Вариант осуществления 34.

В варианте осуществления 34 соединения вариантов осуществления 30, 31 щихся в настоящем документе, являются такими, где групп, содержаПредставляет собой

Вариант осуществления 35.

В варианте осуществления 35 соединения вариантов осуществления 30, 31 щихся в настоящем документе, являются такими, где групп, содержаПредставляет собой

Вариант осуществления 36.

В варианте осуществления 36 соединения вариантов осуществления 30, 31 щихся в настоящем документе, являются такими, где групп, содержаПредставляет собой

Вариант осуществления 37.

В варианте осуществления 37 соединения вариантов осуществления 30, 31 щихся в настоящем документе, являются такими, где групп, содержа- 31 039042

Представляет собой

Вариант осуществления 38.

В варианте осуществления 38 соединения вариантов осуществления 30, 31 и 32 и групп, содержа щихся в настоящем документе, являются такими, где

R³

Представляет собой

R^2a' Ria

Вариант осуществления 39.

В варианте осуществления 39 соединения по любому из вариантов осуществлений 1-29 являются такими, где

R^1a представляет собой галоген, C₁.₆алкил, циано, азидо, NH₂, C₁.₆αлкилкарбонилокси, этинил или винил;

R^1b представляет собой гидрокси или фтор;

R^2a представляет собой водород, галоген, гидрокси, C₁.₆αлкил, C₁.₆алкилокси, NH2, этинил или винил; и

R^2b представляет собой водород.

Вариант осуществления 40.

В варианте осуществления 40 соединения варианта осуществления 39 являются такими, где

R^1a представляет собой фтор или метил;

R^1b представляет собой фтор или гидрокси;

R^2a представляет собой водород, гидрокси, NH2, метил, метокси, этокси или пропокси; и

R^2b представляет собой водород.

Вариант осуществления 41.

В варианте осуществления 41 соединения вариантов осуществлений по любому из вариантов осуществлений 1-29 являются такими, где

R^1a представляет собой гидрокси, галоген, C₁.₆алкил или циано;

R^1b представляет собой водород;

R^2a представляет собой гидрокси, галоген, C₁.₆алкил, циано, этинил или винил; и

R^2b представляет собой галоген, гидрокси или C₁.₆алкил.

Вариант осуществления 42.

В варианте осуществления 42 соединения варианта осуществления 42 являются такими, где

R^1a представляет собой гидрокси, фтор или метил;

R^1b представляет собой водород;

R^2a представляет собой метил, фтор, циано или гидрокси; и

R^2b представляет собой фтор, гидроксил или метил.

Вариант осуществления 43.

В варианте осуществления 43 соединения варианта осуществления 42 являются такими, где

R^1a представляет собой фтор или метил;

R^1b представляет собой водород;

R^2a представляет собой метил; и

R^2b представляет собой фтор, гидрокси или метил.

- 32 039042

Вариант осуществления 44.

В варианте осуществления 44 соединение по любому из вариантов осуществлений 1-29 и подвариантов осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где

R^1a представляет собой галоген, C_1-6алкил, циано, азидо, NH2, C_1-6алкилкарбонилокси, этинил или винил;

R^1b представляет собой гидрокси или фтор;

R^2a представляет собой гидрокси, галоген, C_1-6алкил или циано; и

R^2b представляет собой галоген, гидрокси или C_1-6алкил.

Вариант осуществления 45.

В варианте осуществления 45 соединения по любому из вариантов осуществлений от 1 до 45 и подвариантов осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где

R⁴ выбран из -C(O)OR⁹, -C(O)NR¹¹R¹², -S(O)2R¹⁰, P(O)(OR¹¹)(OR¹²) и -P(O)(OR¹¹)(NR¹³R¹⁵); и

R⁶ выбран из -C(O)OR⁹ и -P(O)(OR¹¹)(OR¹²); где R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил.

В группах соединений в варианте осуществления 46 в одной группе соединений R⁴ и R⁶ представляют собой -C(O)OR⁹, где R⁹ имеет значения, определенные выше, предпочтительно R⁹ представляет собой водород или C_1-6алкил.

В группах соединений в варианте осуществления 46 в другой группе соединений R⁴ и R⁶ представляют собой -C(O)OH.

В группах соединений в варианте осуществления 46 в еще одной группе соединений R⁴ выбран из -C(O)NR¹¹R¹² или -S(O)2R¹¹; и R⁶ выбран из -C(O)OR⁹ и -P(O)(OR¹¹)(OR¹²); где R⁹, R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород или C1-6алкил. В одном подварианте осуществления соединения являются такими, где R⁹, R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, метил или этил.

В группах соединений в варианте осуществления 46 в еще одной группе соединений R⁴ представляет собой P(O)(OR11)(OR¹²); и R⁶ представляет собой -P(O)(OR¹¹)(OR¹²); где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, предпочтительно R¹¹, и R¹² независимо представляют собой во дород, метил или этил.

Вариант осуществления 46.

В варианте осуществления 46 соединения вариантов осуществлений от 1 до 46 и подвариантов осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где

Het представляет собой группу, выбранную из группы формул от (i) до (xiv) ниже

где R^u представляет собой водород, галоген, циано, -NH2, -NHR²⁰, -NHCOR²⁰, -NR²⁰R²¹, -R²⁰, -SR²⁰, -OH и -OR²⁰;

R^w представляет собой водород, галоген, -NHR²², -NR22R²³, R²², -OH и -OR²²;

R^v и R^x независимо представляют собой водород, галоген, галогенС_1-6алкил, -NH₂, -NHR²⁴, -NR²⁴R²⁵,

- 33 039042

-R²⁴, -SR²⁴, циано, -OH, -OR²⁴, -SO2R²⁴, -C1.6αлкилен-NH2, -C1-6алкилен-NHR²⁴, -C1.6алкилен-NR²⁴R²⁵, -R²⁴, -C1-6алкилен-SR²⁴, -С^алкиленОН, -С1.6αлкилен-OR²⁴, -C1-6алкилен-SO₂R²⁴, R^s и Rt независимо представляют собой водород, галоген или C1.6алкил; и где R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ необязательно независимо представляют собой C1.₆αлкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилС1_₆алкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилС1_₆алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилС1.₆алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилС1_₆ алкил; или R²⁰ и R²¹, R²² и R²³ и R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклил.

Вариант осуществления 47.

В варианте осуществления 47 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (i).

Вариант осуществления 48.

В варианте осуществления 48 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (ii).

Вариант осуществления 49.

В варианте осуществления 49 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (iii).

Вариант осуществления 50.

В варианте осуществления 50 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (iv).

Вариант осуществления 51.

В варианте осуществления 51 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (vi).

Вариант осуществления 52.

В варианте осуществления 52 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (vii).

Вариант осуществления 53.

В варианте осуществления 53 соединения варианта осуществления 47 являются такими, где Het представляет собой группу формулы (viii).

Вариант осуществления 54.

В варианте осуществления 54 соединения по любому из вариантов осуществлений 47-54 и подвариантов осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R^s представляет собой водород.

Вариант осуществления 55.

В варианте осуществления 55 соединения по любому из вариантов осуществлений 47-55 и подвариантов осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где R^w и R^d представляют собой водород.

Вариант осуществления 56.

В варианте осуществления 56 соединения по любому из вариантов осуществлений 47-56 и вариантах осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где

R^u представляет собой водород, галоген, циано, -NH2, -NHR²⁰, -NHCOR²⁰, -NR²⁰R²¹, -R²⁰, -SR²⁰ или -OR²⁰, где R²⁰ и R²¹ необязательно независимо представляют собой замещенный C1.₆алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилС_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилС_1-6алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилС_1-6алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилС_1-6алкил; или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклил;

R^v представляет собой водород, галоген, галогенС1_6алкил, циано, -R²⁴, -SR²⁴, -OR²⁴ или -SO2R²⁴; где R²⁴ представляет собой необязательно замещенный C1.₆алкил, -C₂-C₆-алкенил, -C₂-C₆-алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилС1_₆алкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилС1_₆алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилС1_₆алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилС1_₆алкил.

Вариант осуществления 57.

В варианте осуществления 57 соединения по любому из вариантов осуществлений 47-56 и подвариантов осуществлений и групп соединений, содержащихся в настоящем документе, являются такими, где

R^u представляет собой -NH2, -NHR²⁰ или -NR²⁰R²¹, где R²⁰ и R²¹ необязательно независимо представляют собой замещенный C1.₆алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилС_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилС1_₆алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилС1_₆алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилС1_₆алкил; или R²⁰ и R²¹ вме- 34 039042 сте с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклил; предпочтительно -NH2, и

R^v представляет собой галоген, предпочтительно хлор.

Показательные соединения формулы (I) включают соединения, представленные в табл. 1A.

Таблица 1A

№ соед.	Соединение	Название
6	ΣΓ ,____, О ...О /VY \_/ >0 .о '— о	2— ( ( (2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновая кислота
7	о nh2 V>0H Н02С^ но' F	2— ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)- малоновая кислота
8	о nh2 V0H C|/~NZ HO7' F	2— ( ( (.2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((6-хлорпиридин-Зил)метил)малоновая кислота
10	o nh2 %C-JJ Έ Ο Μ но' Г	2- ( ( (2Rr3RMRr5R) -5- (6-амино-9Нпурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-бензилмалоновая кислота
12	о NH2 О, у—ОН ы А 0A-°yJnci но' F ОН	2- ( ( (2R,3RMS,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(2- карбоксиэтил)бензил)малоновая кислота

- 35 039042

13	0 NH2 ъЛ еУу H0 [ °a ογ ΝΛΝΛα 0 JO ho' f и	2— ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3- феноксибензил)малоновая кислота
15	F3CO 2 X A...... H0 HO F	2— ( ( (2R,3RdS,5R) -5- (б-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3- (трифторметокси)бензил)малоновая кислота
16	F3C. УЛ Λ2 H0H>0 Η Ηϋ НО F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3- (трифторметил)бензил)малоновая кислота
17	AJ NH2 у/ M Vl0дУvl H0 Ao H H0 HO' F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(нафталин-2илметил)малоновая кислота
20	ΞΕ O..O О УуУУа TO J ~~z τι H > ω ° Г О γΛ о	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (трифторметил)бензил)малоновая кислота
21	ΞΕ О О о УУ 1У-А ° Г о	2- ( ( (2R,3R,4S,5R'l -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (метилсульфонил)бензил)малоновая кислота

- 36 039042

22	0 У νΑ=ι Η0>=0 Μ Н0 НО F	2-(((2R,3R,4S,5R}-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3-(диметилкарбамоил)бензил)малоновая кислота
23	ZE О О А й-z )— η ю О	2 — ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(тиофен-3илметил)малоновая кислота
25	0 у— νη2 0 К0 N Ъ< (ТУ Л° f °Д/0у Уа Ко F_0 -( у ξ	диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-(изобутирилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(4-(трифторметокси)бензил)малонат
27	0 ΝΗ2 0 'Кон Ν.Α. ноУлУУУ У м НО F H2N	2-(((2R,3R,4S,5Rj-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3аминобензил)малоновая кислота
28	0 NH 0. У0Н М^Дм Ту Ш Н0 L О НО F	2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6(бензиламино)-2-хлор-9Н-пурин-9- ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)малоновая кислота
32	МН2 CF3 (Τ' £^МУ.С| G r>F HOYyoH Ьн 0 0	2-(((2R,3R,4S,5Rj-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-((6- (трифторметил)пиридин-3ил)метил)малоновая кислота

- 37 039042

34	CN A nh2 ff0A>°yN 74^c| H0C>0 M H0 HO F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4цианобензил)малоновая кислота
35	0 nh2 H0'fA/f N^CI ff H /¾^ HO F NC	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3цианобензил)малоновая кислота
36	o nh2 X K0H N-f>M У <' J ,ϊ H° z-Xxf'4^01 f/ HO F OCF3	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4- (трифторметокси)бензил)малоновая кислота
37	0 NH2 %>ΟΗ ^dff ^V°yN^ N^ci fl H HO F OCF3 изомер 1	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-З-этокси-З-оксо-2-(4(трифторметокси)бензил)пропановая кислота
38	O NH2 0, Уон ____X \ fX fTf 0 L^Oy^N^CI о н HO F OCF3 изомер 2	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-З-этокси-З-оксо-2-(4(трифторметокси)бензил)пропановая кислота
39	0 nh2 о Уон N_X у у, н0 (°\Λ/ΓκΌ fi н f'HO' F ^ОН	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (гидроксиметил)бензил)малоновая кислота

- 38 039042

40	0 NH2 0 3-OH [\н X χκ <ζΖΟ Η0 /X но' F NC	2-(( (2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2азидо-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3цианобензил)малоновая кислота
41	0 ι Л X 0 ΗΝ^οΧ γ>0Η XX HO F NC	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-азидо-6- ( (трет-бутоксикарбонил)амино)-9Н- пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3- цианобензил)малоновая кислота
42	o nh2 0 ΧοΗ N X XK (Ϊ1 HO X\qXnAc| ο Hci F OH	2— ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-(3-карбоксибензил)малоновая кислота
43	0 NH2 0 XoH N-^X χ( ^л! H° ΗνΧ^Η6 F X	2- (3-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-2(((2R,3R,4S,5R}-5-(6-амино-2- азидо-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновая кислота
44	0 NH2 χΧ гХ H0 Χ^^'ΧΛοι FXX HO' F	2-(((2R,3R,4S,5Rj-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3- фторбензил)малоновая кислота
45	0 /— NH2 A X° Ν-Χίκ, X< <X /~° Χγ^ΛΧι XX HO F F	диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3фторбензил)малонат
46	О у— nh2 0 Xo N_XM X< X x° νχχΧ^Χχ fX H X/ HO F F	диэтил-2-( ( (2R,3Rr4S r5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-

- 39 039042

		фторбензил)малонат
47	0 NH2 A K0H M.A >B <z В В M ho F F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4фторбензил)малоновая кислота
48	0 /— nh2 Ox /^0 М_Д.м b< <'Yj HO F fV F	диэтил-2-( ( (22,32,4S r5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (трифторметокси)бензил)малонат
49	o nh2 o Voh >B < Βϊ H0 AQ, n οι но' F -о	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3метоксибензил)малоновая кислота
50	o nh2 Voh Μ H0 v ^\A^vN n^ci нВ В ΝίΝ H0 F	2-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2- (((22,32,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор- 9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновая кислота
51	О BB c’/’lTj /^° m . \ / м о /=\ 1 ιΧ о	2-(((23,33,42,52)-З-амино-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновая кислота
53	о nh2 A K0H N_Ahl .fo ' N, /Т n-n	2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-2(((2R,3R,45.5R)-5-(6-амино-2-хлор9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновая кислота

- 40 039042

54	0 ΝΗ2 о Дон n A H(3 kJ HO4 F Hn3 N = N	2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-2- (((2R,3R,4S,5R1-5-(б-амино-2-хлор- 9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)малоновая кислота
55	ho 7—( \ II но' X NyN Cl	2- ( ( (,2R,3S,4R,5R) -4-амино-5- (6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновая кислота
56	73 о f о ,Д ,o .—. ° -ф__ /—\ 1 tl Ст О \ 1 о ΞΕ	2-(((2R,3R,4S,5fl -5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3гидроксибензил)малоновая кислота
57	о nh2 Cl A0H N.X fl 3 J J рН0 Xxv У 3 (/ OH	2-(((2R,3R,4S,5fl -5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4-карбокси-2фторбензил)малоновая кислота
58	0 NH2 0 AoH FL A A< ^31 H0104:1 HO F 0^0 H	2- ( ( (2R,3R,4Srfl -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-(4-карбокси-Зфторбензил)малоновая кислота
59	0 NH2 о Дон n A H 3 0 AQN N 'A1 3 F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)малоновая кислота

- 41 039042

60	nh2 Λ ЙХ- Η°?γθΗ δΗ ο 0	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2ил)метокси)-2-(З-фтор-4- (трифторметил)бензил)малоновая кислота
61	7 οζ Ζ^Ν N>j ^C| ЗУ А™ 6ч 0 0	2— ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-((3-фенилизоксазол- 5-ил)метил)малоновая кислота
62	0 χ nh2 °, До N_Am А 0 ~V-0 γΝ Ο Μ Ε3Ζ^ Η0 F	диметил-2-(((2R,3R,45.5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (трифторметил)бензил)малонат
63	ο νη2 V ΚθΗ ν-^,Α κχ <1% Η0 I Ν <01 Ν-Ν HO'' F 8	2- ( ( (.2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((1-бензил-1Нпиразол-4-ил)метил)малоновая кислота
64	0 ΝΗ2 °3 Κ0Η ν^Ακι h< <'Χζ Η0 J θΑ,οΑ^^Ν^ΟΙ ΗΝ-Ν HO' ^F	2-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-2- ( ( (2R,3Rr45 r5R)-5-(6-амино-2-хлор- 9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновая кислота
65	0 νη2 Ολ VOH N_A #VPA фЛ О	2- ( ( (.2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4- (бензилокси)бензил)малоновая кислота

- 42 039042

66	0 nh2 o Voh м A H0 ζρ HO''' F OH	2- ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4- гидроксибензил)малоновая кислота
67	о nh2 Η^θ^οΝ^Ν^οΐ nV но' F r° HO	2- ( ( (2R,3R,4S,5R') -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((2-карбокситиазол5-ил)метил)малоновая кислота
68	о nh2 yr <“A H0 ί °WO νλ ν% Л Μ Vs но F H° -/ О	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2- хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((2-карбокситиазол- 4-ил)метил)малоновая кислота
69	о nh2 θ. ГоН Ν^.% V Π <? Ji ту0А/°J О М лм но F о изомер 1	2 - ( [ 1, 1'-бифенил] -4-илметил) -2- ( ( (2Rf3Rf4S r5R)-5-(6-амино-2-хлор- 9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-З-этокси-Зоксопропановая кислота
70	о /— nh2 А %° А /I у0 £ 1''л 0^	диэтил-2-(((2R^3R^45.5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(2-метокси-2оксоэтил)бензил)малонат
71	О /- NH2 о Vo N V Ь< Ϊ у0 [ oyyV nAsi Эу 0 —\	диэтил-2-( ( (2R,3R,45 r5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3- (изобутирилокси)тетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-((5- (метоксикарбонил)тиофен-3- ил)метил)малонат

- 43 039042

72	nh2 Л И rV	диэтил-2-(((2R,3R,45,5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил) метокси)-2-( (5- (метоксикарбонил)-1-метил-1Нпиразол-3-ил)метил)малонат
73	nh2 ΗΟγ “'ll· δΗ	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-((5-карбокси-1метил-1Н-пиразол-3- ил)метил)малоновая кислота
74	О ОН О VoH N_Jx Ъ< <Ζ2Ο о Μ НО' F	2-бензил-2- ( ( (.2R,3R,4S,5R} -5- (2хлор-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновая кислота
75	NH2 F CN N /2 N^N^CI Г НО¥Уон όΗ 0 О	2- ( ( (.2R,3R,4S,5R} -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4-циано-3фторбензил)малоновая кислота
76	0 νη2 U°H ·θά но [ °х,0 ΝΛ ΝΑα /—S НО' F °ч он	2- ( ( (.2R,3R,4S,5R} -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((5-карбокситиофен3-ил)метил)малоновая кислота
77	0 NH2 0 VoH Ъ< U Ϊ H0 ( Ao \__/ HO' F )=0 HO	2- ( ( (.2R,3R,4S,5R} -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2- ил)метокси)-2-((5-карбокситиофен2-ил)метил)малоновая кислота

- 44 039042

78	0 nh2 0 /он N ед ЪГ ед ϊ НО £ °л Ο/Λν/| о <ч чед но f /о он	2-( ( (2Rr3Rr45 r5R}-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (карбоксиметил)бензил)малоновая кислота
79	о nh2 А Ζ0Η ν,Ζ,, ед <ед ϊ ед/°ед°у ед/| к? НО F О	2-([1, 1'-бифенил]-4-илметил)-2- (((2Rr3Rr45.5R)-5-(6-амино-2-хлор- 9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2ил)метокси)малоновая кислота
80	о Хедон F 4 / 0 y=N ноАо/°умедн2 )—( ν/ν НО F у Cl	2-( ( (2R,3R,4S,5R) -5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4-хлор-2фторбензил)малоновая кислота
81	о z nh2 °y° едедо недед, ч’- У изомер 1	2 - ( [ 1, 1'-бифенил] - 4-илметил) -2- (((2R,3R,45,5R)-5-(6-амино-2-хлор9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-З-метокси-Зоксопропановая кислота
82	о , nh2 А К0 n_A едГ / j ] b.J°едо/-ед ед о'- < изомер 2	2 - ( [ 1, 1'-бифенил] - 4-илметил) -2- (((RR.SR,45.5R)-5-(6-амино-2-хлор- 9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-З-метокси-З- оксопропановая кислота
83	nh2 н°ч еды ^'ЧЧу PZ “?ед δΗ	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-((3- карбоксиизоксазол-5- ил)метил)малоновая кислота

- 45 039042

84	о nh2 θ Уон ν Η <7У1 Н0 F изомер 2	2 - ( [ 1, 1'-бифенил] -4-илметил) -2- (((2R,3R,45,5R)-5-(6-амино-2-хлор9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидро-фуран-2ил)метокси)-З-этокси-Зоксопропановая кислота
85	о nh2 о Уон ν Д, ух < лϊ Η° ρ^ο ν^νΑοι Л ^.0	2- ( ( (.2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(3-хлор-4метоксибензил)малоновая кислота
86	ΖΞ Ο ,___, C) ,Ο ζ-ώ—УУ— ΞΓ II \__/ >5 .ο ю ο '--' ο У о	2 - ( ( <,2R,3R,4S,5R) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- сульфамоилбензил)малоновая кислота
87	ο νη2 °ν У0Н Ν^Αμ УХ κΤι но 1 °р/°У ^У ЦУ НО' F сУин o-Хэн	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(б-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2ил)метокси)-2-(4-((2-карбоксиэтил)карбамоил)бензил)малоновая кислота
88	о nh2 ч Ун n_A-m ху <ζΙίϊ н°Л	2- ( ( ^RyRMSyR) -5- (6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидро-фуран-2ил)метокси)-2-((2карбоксибензофуран-5- ил)метил)малоновая кислота
89	О ΝΗ2 о %ОН ν 1	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4-(2,2,2трифторэтокси) бензил)малоновая

- 46 039042

		кислота
90	о nh2 A Ун Ν,,Χ ДД/ A Ο Μ. НО F ОН	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-((Е)-2карбоксивинил)бензил)малоновая кислота
91	о ΝΗ2 ууо Asi Meo2f^ У F	2— ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2- хлор-9Н- пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4- (метоксикарбонил)бензил)малоновая кислота
92	О NH2 Уон U А Α ΑΪ УД Ο^ο nAnAc| Q Μ Η0 F он	2— ( ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2- хлор-9Н- пурин-9-ил)-4-фтор-З- гидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4- (карбоксиметокси)бензил)малоновая кислота
93	А НО'' F	2-бензил-2-( ( (2R,3R,4S,5R) -5-(2хлор-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновая кислота
94	о NH2 0. А0Н МУ Ь< Ш уз °' F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н- пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-(4-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)бензил)малоновая кислота
95	о nh2 А ДоН N^XM XуДХХ a ff F	2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н- пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил) метокси) -2- ( (2'-циано- [1, Гбифенил]-4-ил)-метил)малоновая кислота

- 47 039042

96	0 nh2 O' F0H ХУ ° дчу ^N 4:1 UCT F	2-( ({2R,3R,43,5R}-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2-((5- хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)метил)- малоновая кислота
97	0 NH2 Ov K0H N^X, еду (Ts «οΉ	2- ( ( {2Rr3R,43 r5R}-5-(6-амино-2хлор-9Н- пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-2- (бензо[d]тиазол-2илметил)малоновая кислота
98	о nh2 о Koh n__К Tj (Ji KK 0 OK yN ο G 0^/ HO F NH /	2-(((2R,3R,4S,5Rj-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-Згидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- (метилкарбамоил)бензил)малоновая кислота
99	9 0 NH v>- Gn HCj	диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалонат
100	0 NH2 G /G У/°лк JTA, НОгС^ H0 0Н	2-(((2R,3S,4R,5Rj-5-(6-амино-2- хлор-9Н- пурин-9-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4- карбоксибензил)малоновая кислота
101	N HN' J NH2 о. KN Н-_Дм НГ <'11 H0 но’ ’он	(5)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(1Н-тетразол-5ил)уксусная кислота

- 48 039042

102	N HN 'N NH2 О ,AN ьС <Άϊ H0 θ— но’ ’он	(R) -2- ( ( (2R,3Sr4RYR) -5- (6-амино2-хлор-9H- пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(1Н-тетразол-5ил)уксусная кислота
103	nn>j УУ nh2 HN-< W n_Am 0Jr <z Тд I °A,oJ N^CI он Υ Ύ Ho' 0H	(5)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-З-фенил-2-(1Нтетразол-5-ил)пропановая кислота
104	A A NHj ,An О. гД 5 ί A θ“Λ ,O AlAci он γ Ύ но Oh	(R) -2- ( ( (2R,3S,. 4R,5R') -5-( 6-амино- 2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-З-фенил-2-(1Нтетразол-5-ил)пропановая кислота
105	м--\ УУ nh2 Τ °ДЛ/ OH Y / ho' oh	(5)-2-(( (2R,3S,4R,5R') -5- (6-амино2-метокси-9Н-пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-З-фенил-2-(1Н- тетразол-5-ил)пропановая кислота
106	у ή (T a HN4 / 0 A/ <Z J 1 T ° uMe НО 0H	(й)-2-(((2R,35,4R,5R)-5-(6-амино2-метокси-9Н-пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)-З-фенил-2-(ΎΗтетразол-5-ил)пропановая кислота
107	О nh2 О —OH |\L Tx H°° \ о *anaci ο TI но' Ън OH

Представительные соединения формулы (I) включают соединения, представленные в табл. 1B.

- 49 039042

Таблица IB

№ соед.	Соединение
108	F J\,F о XX но ?—ί ϊ ιΤ HO” F ΝγΝ CI
109	Ο О ΚθΗ Μ 1 χΧ < XX ίΒ °λ^ν ΒΒι HO F
110	ο ΝΗ2 О 'Кон Β < Β1 ^~y Ο^-α Β X Ηο< f F F
111	Ο ΝΗ2 Ο ΒΗ W ('J jXl θ^Χ/0'-!1 N c| В M. оHO' F nh2
113	nh2 N vX f J У /N N^ci ОН О-Д О /М--Х OH HO HO
114	nh2 N-v'·' в? он ο-д О - \\ А0 он HO - HO

-50039042

115	О NH2 О Дон з ¢33 ЗУ °Д с О 0=3 °н он
116	С1^о /А1 к Я АГ Я 0 Г^\ 1 г ° °' ^zA HAs у—έ- го О
117	о NH2 О Дон |\L А 3 Ui J3/ ° АаХ Хо О з-- 03^ но F он
118	о /— NH2 О 3° N^3> 3( ХЗд °3XvN^N ^01 О м
119	о νη2 О Хон N^3> 3( 1 J N О ^3
120	О NH2 О 3θΗ N^3 >у < j ? о м F

- 51 039042

122	О NH2 о. Ан n-_Am 3 <zT ΐ °^\^Ν З^З^ HCf F О
123	о NH2 о аон м А Ь( ¢13 3γ °^,о о,? 0 М ^3-/^ НО F z н
124	о NH2 О ΆθΗ Ν-,-' 3 ¢3 Ϊ /^3 ° но F /^О н
125	nh2 14,,....,--9, J ί 3 Ν С| F3CO ОН ? с|33з33о \\ /Г--У он но
126	nh2 N--Ux J ί ΛΝ ν' ci он од ^3338/^ с'-аЗЗЗ^о 7 \\ А—-/ Αυ он но F
127	nh2 Ν A N c| OH O- ^оА-о->А^ A__ / ° θΗ л, но F

- 52 039042

128	nh2 он οΆ_ Cl сХ:^ он о
129	о NH2 о Уон N_-L >Х U I о XX ОЦ Λν^ Ηό F
130	О NH2 О %ОН |\к Х> χχ <z л ί o2n^ но f
131	о NH2 о Voh Χχ < J 1 l/'/ hcj f
133	ч ΚοΗ n-z-L, v 1J J X °A-°yN ы^С| XX HO' F
134	О S'^Awy^- O У-OH A < XT HO c XX Ηό' F

- 53 039042

- 54 039042

- 55 039042

147	О NH2 О ΧθΕΐ м X Χχ <z J 1 XX θΛ,Ογ^ΝΧΐ О м F ОН
148	Ο ΝΗ2 Ο XoEt n .X XX <z J I XX °XXyN N^CI Ο -χχ HO OH
149	о NH2 О Хон н X Х7Г <z Jl XX °XXN N^CI Ο Ή НО ОН
150	о νη2 А ХОН «X W и ϊ χχ Μχ X X? <· F к Λ-Ν НО /X н Ха
151	о ΝΗ2 О Хон 1\кХ Н Ц I НОХ° (j но О
152	о NH2 О Хон X Π <ΖΧ ΐ X/ °Л/°у N^CI \ О χΧ^7 нА ην X А

- 56 039042

- 57 039042

158	о ° 1 ? г 7 У. ст'о JF у ω^ζ
159	0 νη2 а Д°н Η И //-У Ο но' N \ h2nz^~~'^
160	0 NH2 0. Д °Η Ν -_Д к| ЪГ <ТД /iy 0 Ay Д Д Д| HO V 3 г—^F H0' О
161	О NH2 О VoEt Дх И < J ί О НО
162	О NH2 о Дон м Д W 1Т Ϊ *ДД °Х/оД n ci о О An Hd
163	О NH2 О ДоЕ1 Ы^Дх Н <ZJ 1 5Д/ °лду N<<ci 1J -М он

- 58 039042

164	О NH2 О ^OEt м ед у У Уу УЧ lb ' он
165	0 NH2 о едон ы ед у <41 уТ oyyN /У। О у F ОН
166	О NH2 о едон ν, ед у < Л I Ч/ °у°у У1 5 / H2N-^—( -7 ОН
167	о NH2 О VoH м J- у <ζ4ι Ту °y°yN У1 1 / м ' он
168	о nh2 о ед он м _ед у у / °уу У। О -М он
169	о NH2 о едон ед у Чу? Ту °уу у। о ^ур ~-7 но

- 59 039042

170	О NH2 о XoEt z. A 3 Oli 3X °3-O^3 О o^A но' о
171	о NH2 θ Хон /\ А у/ 3 Ν 3/ ° \3 ыЯс1 О Х-^ 0^3^ но он
172	о nh2 о XoEt А ЗХ n3| n Зз °ЛХу но
173	о NH2 о 3OEt Ν^3κ A <z j Ϊ Д/ yvy ^νΑι но он
174	о nh2 °л Х0Н n3m А < j ? fly ууу άα но' Ън
175	о ^Зг X X °^гХ ° °γΧχ °)

- 60 039042

- 61 039042

182	nn HNV>N ojB HO' 'qH ΝγΝ Cl
183	n-n HNyN of/ /О / о \ но ;__/ γ |f HO OH Α,-Ν Cl
184	В B hn-4 /XX °B В / Ο τ' но γ |f ho' oh NyN Cl
185	fo oX<f^n / о ;^N..f но \__/ γ jf HO-' N^N О
186	О/ 0 nh2 Гъ<0H σ М ° НО4 F смесь диастереомеров
187	Н °\ ?Н2 Гв он </NjS X/ °B°yN НО4' F

- 62 039042

	смесь диастереомеров
188	Мо Хпл ’-А” сЛ О М НО4 F смесь диастереомеров
189	н fl л V У-У-.Т_ но ?—1 1 II н° £,н ΝγΝ Cl смесь диастереомеров
190	F
F^	XF
лу о /=N но ?—I I II НО бн ΝγΝ Cl смесь диастереомеров
191	F^ Л/ n А/ °у\ но	F ^F г' ^^,ο ) \ VnvAa/NH2 Т Η Htf 0H у Cl

- 63 039042

192	Л? NAy η Ν ογνΥ У*М\А-ХН2 но г—1 Г Г но £н ΝγΝ Cl смесь диастереомеров
193	У NAy' η AN ° у оА у^ о /А Т ¥ --/ НО V F N^N Cl
194	у cAF у Τ Ν ΑΧ _ yN θ7/Α 'у^ но ..¥Х Τ ¥ Ηό Ун ΝγΝ Cl
195	°Ύ°^ н ΐιΊ ΓΑΜ XX ν; J1 Γ нАу1’ yN Α^οΆΤ αν< ζ ο / Τ ¥ но Ьн NyN Cl

- 64 039042

196	οΧ У A J 1 οο /χ у Χ'Α.Χ о ?—ζ ϊ ¥ но он NyN Cl
197	°χΟΗ н ίιΊ Ν η ¥Χ ν' ν j Χ<χνςχ2 но ι—/ Τ ¥ но Ьн NyN Cl
198	χΧ н О X τ Χγ>Χ ΝΗ2 но \/ Τ ¥ Η А ьн Ν<γ.Ν Cl
199	F ,-^Οχ-Έ н [I ¥ f n.m ¥X У JN | Ν'-χχ'· n /— ΓΊ X\ AJ z 1 χΝ\Χ\/ΝΗ2 ИО' 5H yN Cl

- 65 039042

200	И уОО2Н н ΓΊ ν μ УУ Ν У ^Ο^><Α,ΝΗ2 но ?—2 Г Н НО' 'он Cl
201	ОН оУ н Vs, N' ν ху N ) Ϊ N У/ о xN °Х>У/'Х 'У НО .ί—/ 1 II НО' он NyN Cl
202	л 0 νΛ J УлхСУ но .У4 I ¥ но но NyN Cl
203	л 0 Ν N У nX J К1 сУХ о /X θχο'^Υ ΧνχΑ^,νη2 но уу Т Г но он р CI
204	0 Ν Ν ХУ nX j ХоУ^Хнн, НО )—! 1 Ιί ' : n^n ho OH p Cl

Другие соединения по изобретению включают

- 66 039042

или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтические препараты

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, подходящему для применения у пациента-человека, содержащему какое-либо из соединений, показанных выше (например, соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I)), и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты могут быть использованы для лечения или профилактики состояния или заболе вания, описанных в настоящем документе.

Любое из описанных соединений может быть использовано при изготовлении лекарственных средств для лечения любых заболеваний или состояний, описанных здесь.

Способы применения

В настоящем документе представлены способы ингибирования CD73 в клетке, включающие контактирование клетки с соединением по изобретению, таким как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления контакт с клеткой проводят у субъекта, нуждающегося в этом, и, таким образом, происходит лечение заболевания или расстройства, опосредованное аденозином.

Также в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или расстройства, опосредуемого аденозином, включающие введение соединения по изобретению, такого как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Аденозин действует на различные иммунные клетки, вызывая иммуносупрессию, и иммуносупрессивные эффекты эктонуклеотидаз, повышающие уровень аденозина, также связаны с усилением инфекции клеток млекопитающих паразитами, грибами, бактериями и вирусами. Помимо иммуносупрессивных эффектов, аденозин также играет роль в модулировании сердечно-сосудистой системы (в качестве вазодилататора и сердечного депрессора), центральной нервной системы (ЦНС) (вызывая седативный, анксиолитический и противоэпилептический эффекты), дыхательной системы (вызывая бронхоконстрикцию), почек (обладая двухфазным действием; вызывая вазоконстрикцию в низких концентрациях и вазодилатацию в высоких дозах), жировых клеток (ингибируя липолиз) и тромбоцитов (в качестве антиагреганта). Кроме того, аденозин также способствует фиброзу (избыточной продукции матрикса) в различных тканях. Следовательно, улучшенное лечение, нацеленное на CD73, предоставит препараты для лечения широкого спектра состояний, помимо злокачественного новообразования, включая церебральную и сердечную ишемическую болезнь, фиброз, иммунные и воспалительные расстройства (например, воспалительное нарушение моторики кишечника), неврологические, нейродегенеративные и ЦНС рас

- 67 039042 стройства и заболевания (например, депрессия, болезнь Паркинсона) и нарушения сна.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное аденозином, выбрано из церебральной ишемической болезни, злокачественного новообразования, ишемической болезни сердца, депрессии, фиброза, иммунного расстройства, воспалительного расстройства (например, воспалительного нарушения моторики кишечника), неврологического расстройства или заболевания, нейродегенеративного расстройства или заболевания (например, болезнь Паркинсона), расстройств и заболеваний ЦНС и нарушений сна.

Описанные в настоящем документе способы могут быть использованы для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, включая рак мочевого пузыря, рак костей, рак головного мозга (включая глиобластому), рак молочной железы, рак сердца, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, фибросаркому, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак головы и шеи, саркому Капоши, рак почки (включая почечно-клеточную аденокарциному), лейкоз, рак печени, рак легких (включая немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких и слизистоэпидермоидный рак легких), лимфому, меланому, миелому, рак яичников (включая аденокарциному яичников), рак поджелудочной железы, рак полового члена, рак предстательной железы, рак зародышевых клеток яичка, тимому и карциному тимуса.

В некоторых вариантах осуществления субъект страдает злокачественным новообразованием, выбранным из рака молочной железы, рака головного мозга, рака толстой кишки, фибросаркомы, рака почки, рака легкого, меланомы, рака яичника и рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает злокачественным новообразованием, выбранным из рака молочной железы, рака толстой кишки, фибросаркомы, меланомы, рака яичников и рака предстательной железы. В других вариантах осуществления субъект страдает злокачественным новообразованием, выбранным из рака головного мозга, рака молочной железы, рака почки, рака легкого, меланомы и рака яичников. В еще других вариантах осуществления субъект страдает раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой аденокарциному молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой тройной негативный рак молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления способы лечения или профилактики злокачественного новообразования могут быть продемонстрированы одним или более ответами, такими как повышенный апоптоз, ингибирование роста опухоли, уменьшение метастазирования опухоли, ингибирование метастазирования опухоли, уменьшение плотности микрососудов, уменьшение неоваскуляризации, ингибирование миграции опухоли, регрессия опухоли и увеличение выживаемости субъекта.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство, опосредованное аденозином, представляет собой заболевание или расстройство, опосредованное активностью CD73. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению, такие как соединения формулы (I), могут быть использованы в качестве ингибиторов CD73.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, позволяют лечить или предотвращают сердечно-сосудистые заболевания с использованием ингибиторов CD73. Мутантные гены, кодирующие CD73, приводят к обширной кальцификации артерий нижних конечностей и мелких суставных капсул, что связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Hilaire et al., N. Engl. J. Med., 364(5): 432-442, 2011).

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, позволяют лечить или предотвращать злокачественное новообразование с использованием ингибиторов CD73. Малая интерферирующая РНК CD73 и моноклональные антитела против CD73 показали значительный эффект при лечении или профилактике злокачественного новообразования (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013). Существует тесная корреляция между экспрессией CD73 и способностью раковых клеток мигрировать, проникать и прилипать к внеклеточному матриксу (ECM) (Antonioli 2013; Antonioli et al., Trends Cancer, 2(2): 95-109, 2016).

В некоторых вариантах осуществления лечение или профилактика злокачественного новообразования с помощью ингибиторов CD73 могут быть продемонстрированы одним или более ответами, выбранными из активации, клональной экспансии и хомингом T-клеток, специфичных к опухоли (Antonioli 2016). В других вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, увеличивают количество эффекторных T-лимфоцитов (например, цитолитических эффекторных T-лимфоцитов).

Комбинированное лечение.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения или профилактики рака может включать введение ингибитора CD39 совместно с одним или более другими химиотерапевтическими агентами. В одном варианте осуществления ингибитор CD73 представляет собой соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I). Другие химиотерапевтические агенты могут включать CD73специфические моноклональные антитела, которые усиливают действие других антител и препаратов изза повышенной общей активности иммунной системы (более низкая T-регуляторная функция и более высокая T-эффекторная функция и т.д.) (Antonioli 2016).

В некоторых вариантах осуществления способ лечения или профилактики злокачественного ново- 68 039042 образования может включать введение соединения по изобретению вместе с одним или более другими химиотерапевтическими агентами.

Химиотерапевтические агенты, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, включают следующие: 1-амино-4-фениламино-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат (кислотный синий 25), 1-амино-4-[4-гидроксифениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1амино-4-[4-аминофениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1 -амино-4-[ 1 -нафтиламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1 -амино-4-[4-фтор-2-карбоксифениламино]-9,10диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1 -амино-4-[2-антрацетиламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, ABT-263, дималеат афатиниба, акситиниб, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, APCP, аспарагиназа, AZD5363, вакцина бацилл Кальметта-Герена (БЦЖ), бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, в-метилен-ADP (AOPCP), бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, кампотецин, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, церитиниб, хлорамбуцил, хлорохин, цисплатин, кладибин, клодронат, кобиметинбин, колхицин, кризотиниб, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дексаметазон, дихлорацетат, диенестрол, диэтилстилбестрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, экземестан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гефитиниб, гемцитабин, генистеин, гозерелин, GSK1120212, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, иксабепилон, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролид, левамизол, ломустин, лонидамин, мехлорэтамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, милтефозин, митомицин, митотан, митоксантрон, MK-2206, мутамицин, N-(4-сульфамоилфенилкарбамотиоил)пиваламид, NF279, NF449, нилутамид, нокодазол, октреотид, олапариб, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пазопаниб, пемексетред, пентостатин, перифозин, PF-04691502, пликамицин, помалидомид, порфимер, PPADS, прокарбазин, кверцетин, ралтитрексед, рамуцирумаб, реактивный синий 2, ритуксимаб, ролофилин, ромидепсин, рукапариб, селуметиниб, сиролимус, 2,4-динитробензолсульфонат натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сурамин, талазопариб, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, дихлорид титаноцена, тонапофиллин, топотекан, траметиниб, трастузумаб, третиноин, велипариб, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и вориностат (SAHA). В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые можно вводить совместно с соединениями по изобретению, включают ABT-263, дексаметазон, 5-фторурацил, PF-04691502, ромидепсин и вориностат (SAHA). В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, включают 1-амино-4-фениламино-9,10-диоксо-9,10дигидроантрацен-2-сульфонат (кислота синяя 25), 1-амино-4-[4-гидроксифениламино]-9,10-диоксо-9,10дигидроантрацен-2-сульфонат, 1 -амино-4-[4-аминофениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2сульфонат, 1-амино-4-[1-нафтиламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[4фтор-2-карбоксифениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[2антрацениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, APCP, в-метилен-ADP (AOPCP), капецитабин, кладрибин, цитарабин, флударабин, доксорубицин, гемцитабин, N-(4сульфамоилфенилкарбамотиоил)пиваламид, NF279, NF449, PPADS, кверцетин, реактив синий 2, ролофилин натрий 2,4-динитробензолсульфонат, сумарин и тонапофиллин.

Для лечения злокачественного новообразования были разработаны многие комбинированные препараты. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению (например, соединения формулы (I)) могут вводиться совместно с комбинированной терапией. Примеры комбинированных препаратов, с которыми могут вводиться соединения по изобретению, включены в табл. 1.

- 69 039042

Таблица 1

Пример комбинаторной терапии для лечения рака

Название	Терапевтические агенты
ABV	доксорубицин, блеомицин, винбластин
ABVD	доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин
АС (молочная железа)	доксорубицин, циклофосфамид
АС (саркома)	доксорубицин, цисплатин
АС (нейробластома)	циклофосфамид, доксорубицин
АСЕ	циклофосфамид, доксорубицин, этопозид
АСе	циклофосфамид, доксорубицин
AD	доксорубицин, дакарбазин
АР	доксорубицин, цисплатин
ARAC-DNR	цитарабин, даунорубицин
B-CAVe	блеомицин, ломустин, доксорубицин,

- 70 039042

	винбластин
BCVPP	кармустин, циклофосфамид, винбластин, прокарбазин, преднизон
BEACOPP	блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон, филграстим
BEP	блеомицин,этопозид, цисплатин
BIP	блеомицин, цисплатин, ифосфамид, месна
BOMP	блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин
CA	цитарабин, аспарагиназа
CABO	цисплатин, метотрексат, блеомицин, винкристин
CAE	циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил
CAL-G	циклофосфамид, даунорубицин, винкристин, преднизон, аспарагиназа
CAMP	циклофосфамид, доксорубицин, метотрексат, прокарбазин
CAP	циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин
CAV	циклофосфамид, доксорубицин, винкристин
CAVE ADD	CAV и этопозид
CA-VP16	циклофосфамид, доксорубицин, этопозид
CC	циклофосфамид, карбоплатин
CDDP/VP-16	цисплатин, этопозид
CEE	циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил
CEPP(B)	циклофосфамид, этопозид, преднизон, вместе или без/блеомицина
CEV	циклофосфамид, этопозид, винкристин
CF	цисплатин, фторурацил или карбоплатин фторурацил
CHAP	циклофосфамид или циклофосфамид, альтретамин, доксорубицин, цисплатин
ChlVPP	хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизон
CHOP	циклофосфамид, доксорубицин, винкристин,

-71 039042

	преднизон
CHOP-BLEO	добавка блеомицина к CHOP
CISCA	циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин
CLD-BOMP	блеомицин, цисплатин, винкристин, митомицин
CMF	метотрексат, фторурацил, циклофосфамид
CMFP	циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, преднизон
CMFVP	циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон
CMV	цисплатин, метотрексат, винбластин
CNF	циклофосфамид, митоксантрон, фторурацил
CNOP	циклофосфамид, митоксантрон, винкристин, преднизон
COB	цисплатин, винкристин, блеомицин
CODE	цисплатин, винкристин, доксорубицин, этопозид
COMLA	циклофосфамид, винкристин, метотрексат, лейковорин, цитарабин
COMP	циклофосфамид, винкристин, метотрексат, преднизон
Схема Купера	циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон
COP	циклофосфамид, винкристин, преднизон
COPE	циклофосфамид, винкристин, цисплатин, этопозид
COPP	циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон
СР (хронический лимфолейкоз)	хлорамбуцил, преднизон
СР (рак яичников)	циклофосфамид, цисплатин
CVD	цисплатин, винбластин, дакарбазин
CVI	карбоплатин, этопозид, ифосфамид, месна
CVP	циклофосфамид, винкристин, преднизон
CVPP	ломустин, прокарбазин, преднизон

- 72 039042

CYVADIC	циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дакарбазин
DA	даунорубицин, цитарабин
DAT	даунорубицин, цитарабин, тиогуанин
DAV	даунорубицин, цитарабин, этопозид
DCT	даунорубицин, цитарабин, тиогуанин
DHAP	цисплатин, цитарабин, дексаметазон
DI	доксорубицин, ифосфамид
DTIC/Тамоксифен	дакарбазин, тамоксифен
DVP	даунорубицин, винкристин, преднизон
EAP	этопозид, доксорубицин, цисплатин
EC	этопозид, карбоплатин
EFP	этопозид, фторурацил, цисплатин
ELF	этопозид, лейковорин, фторурацил
EMA 8 6	митоксантрон, этопозид, цитарабин
EP	этопозид, цисплатин
EVA	этопозид, винбластин
FAC	фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид
FAM	фторурацил, доксорубицин, митомицин
FAMTX	метотрексат, лейковорин, доксорубицин
FAP	фторурацил, доксорубицин, цисплатин
F-CL	фторурацил, лейковорин
FEC	фторурацил, циклофосфамид, эпирубицин
FED	фторурацил, этопозид, цисплатин
FL	флутамид, лейпролид
FZ	флутамид, имплант гозерелина ацетата
HDMTX	метотрексат, лейковорин
Hexa-CAF	альтретамин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил
IDMTX/6-MP	метотрексат, меркаптопурин, лейковорин
IE	ифосфамид, этопозид, месна
IfoVP	ифосфамид, этопозид, месна
I PA	ифосфамид, цисплатин, доксорубицин
M-2	винкристин, кармустин, циклофосфамид,

- 73 039042

	преднизон, мелфалан
	метотрексат, лейковорин,	дактиномицин,
МАС-III	циклофосфамид
	метотрексат, доксорубицин,	циклофосфамид,
МАСС	ломустин
	метотрексат, лейковорин,	доксорубицин,
MACOP-B	циклофосфамид, винкристин	, блеомицин,
	преднизон
	месна, доксорубицин,	ифосфамид,
MAID	дакарбазин
	блеомицин, доксорубицин,	циклофосфамид,
m-BACOD	винкристин, дексаметазон,	метотрексат,
	лейковорин
MBC	метотрексат, блеомицин, цисплатин
MC	митоксантрон, цитарабин
MF	метотрексат,фторурацил, лейковорин
MICE	ифосфамид, карбоплатин, этопозид, месна
MINE	месна, ифосфамид, митоксантрон, этопозид
мини-ВЕАМ	кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан
	блеомицин, винкристин,	цисплатин,
MOBP	митомицин
MOP	мехлорэетамин, винкристин, :	прокарбазин
	мехлорэетамин, винкристин,	прокарбазин,
MOPP	преднизон
	мехлорэетамин, винкристин,	прокарбазин,
MOPP/ABV	преднизон, доксорубицин,	блеомицин,
	винбластин
MP (множественная
миелома)	мелфалан, преднизон
MP (рак простаты)	митоксантрон, преднизон
MTX/6-MO	метотрексат, меркаптопурин
MTX/6-MP/VP	метотрексат, меркаптопурин	, винкристин,
	преднизон
	метотрексат, лейковорин,	цисплатин,
MTX-CDDPAdr	доксорубицин

- 74 039042

MV (рак молочной железы)	митомицин, винбластин
MV (острый миелоцитарный лейкоз)	митоксантрон, этопозид
M-VACMeTOTpeKcaT	винбластин, доксорубицин, цисплатин
MVP Митомицин	винбластин, цисплатин
MVPP	мехлорэетамин, винбластин, прокарбазин, преднизон
NFL	митоксантрон,фторурацил, лейковорин
NOVP	митоксантрон, винбластин, винкристин
ОРА	винкристин, преднизон, доксорубицин
ОРРА	добавка прокарбазина к ОРА.
РАС	цисплатин, доксорубицин
РАС-1	цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид
PA-CI	цисплатин, доксорубицин
PCV	ломустин, прокарбазин, винкристин
PFL	цисплатин, фторурацил, лейковорин
РОС	преднизон, винкристин, ломустин
РгоМАСЕ	преднизон, метотрексат, лейковорин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид
ProMACE/cytaBOM	преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, цитарабин, блеомицин, винкристин, метотрексат, лейковорин, котримоксазол
PRoMACE/MOPP	преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, мехлорэетамин, винкристин, прокарбазин, метотрексат, лейковорин
Pt/VM	цисплатин, тенипозид
PVA	преднизон, винкристин, аспарагиназа
PVB	цисплатин, винбластин, блеомицин
PVDA	преднизон, винкристин, даунорубицин, аспарагиназа
SME	стрептозоцин, митомицин, фторурацил
TAD	мехлорэетамин, доксорубицин, винбластин,

- 75 039042

	винкристин, блеомицин, этопозид, преднизон
ттт	метотрексат, цитарабин, гидрокортизон
Торо/СТХ	циклофосфамид, топотекан, месна
VAB-6	циклофосфамид, дактиномицин, винбластин, цисплатин, блеомицин
VAC	винкристин, дактиномицин, циклофосфамид
VACAdr	винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, дактиномицин, винкристин
VAD	винкристин, доксорубицин, дексаметазон
VATH	винбластин, доксорубицин, тиотепа, флюоксиместерон
VBAP	винкристин, кармустин, доксорубицин, преднизон
VBCMP	винкристин, кармустин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон
VC	винорелбин, цисплатин
VCAP	винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, преднизон
VD	винорелбин, доксорубицин
VelP	винбластин, цисплатин, ифосфамид, месна
VIP	этопозид, цисплатин, ифосфамид, месна
VM	митомицин, винбластин
VMCP	винкристин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон
VP	этопозид, цисплатин
V-TAD	этопозид, тиогуанин, даунорубицин, цитарабин
5+2	цитарабин, даунорубицин, митоксантрон
7 + 3	цитарабин вместе с/ даунорубицином или идарубицином или митоксантроном
	метилпреднизолон, винкристин, ломустин,
«8 в 1»	прокарбазин, гидроксимочевина, цисплатин,
	цитарабин, дакарбазин

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, такие как соединение формулы (I), включают ингибитор CD39. CD39 или экто-нуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 1 (E-NTPDase1 или ENTPD 1) представляет собой мембраносвязанный фермент, который катализирует преобразование внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) и/или АДФ (аденозиндифосфата) в аденозинмонофосфат (АМФ). В одном варианте осуществления ингибитор CD39 представляет собой полиоксометалат-1 (POM-1).

В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, таким как соединение формулы (I), включают известные ингибиторы CD73. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD73 представляет собой производное антрахинона (Baqi et al., J. Med. Chem., 53(5): 2076-2086, 2010, включено в настоящий документ в качестве ссылки). В других вариантах осуществления ингибитор CD73 представляет собой производное сульфоновой кислоты (Raza et al., Med. Chem., 8: 1133-1139, 2 012, включено в настоящий документ в качестве ссылки). В еще других вариантах осуществлений ингибитор CD73 выбран из 1-амино-4-фениламино9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната (кислота синяя 25), 1-амино-4-[4-гидроксифениламино]9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната, 1 -амино-4-[4-аминофениламино]-9,10-диоксо-9,10дигидроантрацен-2-сульфоната, 1 -амино-4-[1 -нафтиламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2сульфоната, 1-амино-4-[4-фтор-2-карбоксифениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2- 76 039042 сульфоната, 1-амино-4-[2-антрацениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната, натрий

2,4-динитробензолсульфоната, N-(4-сульфамоилфенилкарбамотиоил)пиваламида, APCP, в-метилен-ADP (AOPCP), PPADS, NF279, NF449, кверцетина, реактива синего 2 и сумарина (Baqi 2010; Raza 2012).

В некоторых вариантах осуществления комбинация соединения по изобретению, такого как соединение формулы (I), со вторым ингибитором CD73 или ингибитором CD39 может оказывать синергетический эффект при лечении злокачественного новообразования и других заболеваний или расстройств, опосредованных аденозином. Не желая быть связанными какой-либо теорией, эта синергия может наблюдаться, потому что CD39 и CD73 часто находятся на разных типах клеток. Микросреда гипоксической опухоли также индуцирует повышенные уровни CD39 и CD73.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, такими как соединение формулы (I), включают ингибитор аденозинового рецептора. В других вариантах ингибитор аденозинового рецептора выбран из ролофилина, тонапофиллина, ATL-444, истрадефиллина, MSX-3, преладенанта, SCH-58261, SCH-412348, ScH-442416, ST-1535, VER-6623, VER-6947 VER-7835, випаденанта и ZM-241385. В некоторых вариантах осуществления ингибитор аденозинового рецептора нацелен на рецептор A_2A, поскольку этот подтип преимущественно экспрессируется в большинстве иммунных клеток.

В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые можно вводить совместно с соединениями по изобретению, такими как соединение формулы (I), включают лекарственное средство на основе нуклеозида. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство на основе нуклеозидов выбрано из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, флударабина и кладрибина.

В других вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с антрациклином. В других вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с доксорубицином. Комбинированное лечение анти-CD73-антителом и доксорубицином продемонстрировало значительный химиотерапевтический эффект (Young et al., Cancer Discov., 4(8): 1-10, 2014, включено в настоящий документ в качестве ссылки).

В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с ингибитором рецептора A_2A и антрациклином. В некоторых вариантах осуществления антрациклин представляет собой доксорубицин. Комбинированное лечение анти-CD73 антителом, ингибитором рецептора A_2A и доксорубицином продемонстрировало усиленный химиотерапевтический эффект (Antonioli 2013).

В некоторых вариантах осуществления совместные терапии по изобретению включают совместное введение с другими типами химиотерапевтических агентов, таких как иммуноонкологические агенты. Раковые клетки часто имеют специфические антигены клеточной поверхности, которые могут распознаваться иммунной системой. Таким образом, иммуноонкологические агенты, такие как моноклональные антитела, могут избирательно связываться с антигенами раковых клеток и влиять на гибель клеток. Другие иммуноонкологические агенты могут подавлять опосредованное опухолью ингибирование нативного иммунного ответа или иным образом активировать иммунный ответ и, таким образом, облегчать распознавание опухоли иммунной системой. Типичные иммуноонкологические агенты на основе антител включают, но не ограничиваются ими, абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, анатумомаб мафенатокс, аполизумаб, блинатумомаб, BMS-936559, катумаксомаб, дурвалумаб, эпакадостат, эпратузумаб, индоксимод, инотузумаб, озогамицин, интелумумаб, ипилимумаб, изатуксимаб, ламбролизумаб, MED14736, MPDL3280A, ниволумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, офатумумаб, олататумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, ритуксимаб, тицилимумаб, самализумаб и тремелимумаб. В некоторых вариантах осуществления иммуноонкологические агенты на основе антител выбраны из моноклонального антитела (mAb) против CD73, mAb против CD39, mAb против PD-1 и mAb против CTLA4. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают совместное введение одного или более иммуноонкологических агентов, таких как агенты, упомянутые выше.

В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I), совместно вводимое с препаратом анти-PD-1 и препаратом анти-CTLA4. Комбинированное лечение моноклональными антителами против CD73 (mAb), mAb против PD-1 и mAb против CTLA4 показало значительный химиотерапевтический эффект (Young 2014; Antonioli 2013).

В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить совместно с нехимическими способами лечения рака. В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить совместно с лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить совместно с хирургическим вмешательством, с термоабляцией, с фокусированной ультразвуковой терапией, с криотерапией или с любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению можно вводить совместно с одним или более другими соединениями по изобретению. Кроме того, такие комбинации могут вводиться совместно с другими терапевтическими агентами, такими как другие агенты, подходящие для лечения злокачественного новообразования, иммунологических или неврологических заболеваний, та- 77 039042 кими как агенты, указанные выше. В некоторых вариантах осуществления совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов с соединением по изобретению обеспечивает синергетический эффект. В некоторых вариантах осуществления совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов обеспечивает аддитивный эффект.

Фармацевтические композиции.

Композиции и способы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее, такое как человек или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении субъекту, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области и включают, например, водные растворы, такие как вода или физиологически забуференный физиологический раствор, или другие растворители или носители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или инъецируемые органические сложные эфиры. В предпочтительном варианте осуществления, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, особенно для инвазивных путей введения (т.е. путей, таких как инъекция или имплантация, которые обходят транспорт или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор не содержит пирогенов или практически не содержит пирогенов. Например, для осуществления отсроченного высвобождения агента или для избирательного воздействия на одну или более клеток, тканей или органов могут быть подобраны эксципиенты. Фармацевтическая композиция может быть в форме единичной дозы, такой как таблетка, капсула (включая капсулу с покрытыми частицами и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизат для разведения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция или т.п.. Композиция может также присутствовать в трансдермальной системе доставки, например трансдермальный пластырь. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.

Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, которые действуют, например, для стабилизации, увеличения растворимости или увеличения абсорбции соединения, такого как соединение по изобретению. Такие физиологически приемлемые агенты включают, например, карбогидраты, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или эксципиенты. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат или фармацевтическая композиция может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарств или самомикроэмультирующуюся систему доставки лекарств.

Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, которая может включать в себя, например, соединение по изобретению. Липосомы, например, которые включают фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно просты в приготовлении и введении.

Выражение фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или стандартных лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.

Фраза фармацевтически приемлемый носитель, как используется в настоящем документе, обозначает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор хлорида натрия; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах.

Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить субъекту любым из ряда способов введения, включая, например, пероральное введение (например, вливания как в водных или неводных растворах или суспензиях, таблетки, капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые

- 78 039042 капсулы), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык); абсорбцию через слизистую оболочку полости рта (например, сублингвально); анальное, ректальное или вагинальное (например, в виде пессария, крема или пены); парентеральное (включая внутримышечное, внутривенное, подкожное или интратекальное в виде, например, стерильного раствора или суспензии); интраназальное; внутрибрюшинное; подкожное; трансдермальное (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу) и местное (например, в виде крема, мази или спрея, нанесенных на кожу или в виде глазных капель). Соединение также может входить в состав для ингаляции. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде. Подробная информация о соответствующих путях введения и композициях, подходящих для них, может быть найдена, например, в патентах США №№ 610973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 и 4172896, а также в цитированных в них патентах.

Составы могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществом носителя для получения разовой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от субъекта, проходящего лечение, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом носителя с целью получения разовой лекарственной формы, обычно представляет собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Обычно из ста процентов это количество будет составлять от около 1 до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5 до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10 до около 30%.

Способы приготовления этих составов или композиций включают стадию объединения активного соединения, такого как соединение по изобретению, с носителем и, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами. Обычно составы получают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или ими обоими и затем, при необходимости, формованием продукта.

Композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в виде капсул (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), саше, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), лиофилизатов, порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахарозы и аравийской камеди), и/или в виде средств для полоскания рта и т.п., каждый из которых содержит заранее определенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.

При приготовлении твердых дозированных форм для перорального введения (капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или любое из следующих: (1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агарагар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедляющие растворение агенты, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующие агенты, такие как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красители. В случае капсул (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Кроме того, твердые композиции подобного типа могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с применением таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Таблетку можно изготовить прессованием или формованием, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить, применяя связующий агент (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлозу), смазывающий агент, инертный разбавитель, консервант, разрыхлитель (например, натрий крахмал гликолят или поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу), поверхностно-активный или диспергирующий агент. Формованные таблетки можно получить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, могут быть необязательно заполнены или приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолю

- 79 039042 бильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. Кроме того, они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в варьирующих пропорциях, чтобы обеспечить желательный профиль высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией сквозь задерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или в некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Такие композиции дополнительно могут необязательно содержать замутнители и могут представлять собой композиции, которые высвобождают только активный(е) ингредиент (ы) или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, в замедленной форме. Примеры инкапсулированных композиций, которые могут применяться, включают полимерные субстанции и воски. Кроме того, активный ингредиент может находиться в микроинкапсулированной форме, если это уместно, с одним или более вышеописанными эксципиентами.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, например, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси.

Помимо инертных разбавителей композиции для перорального применения могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.

Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.

Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть изготовлены путем смешивания одного или более активных соединений с одним или более подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск или салицилат для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, будут плавиться в прямой кишке или влагалищной полости и высвобождать активное соединение.

Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в виде жидкости для полоскания рта, или перорального спрея, или пероральной мази.

Альтернативно или дополнительно композиции могут быть приготовлены для доставки через катетер, стент, проволоку или другое внутрипросветное устройство. Доставка посредством таких устройств может быть особенно эффективна для доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, прямую кишку или кишечник.

Препараты, пригодные для вагинального введения, дополнительно включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или препараты в форме спрея, содержащие такие носители, которые известны из уровня техники как подходящие.

Дозированные формы для местного или трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и импланты. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными агентами или пропеллентами, которые будут необходимыми.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к активному соединению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевые кислоты, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать в дополнение к соединению, предложенному в данном описании, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смесь этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, обеспечивающее контролируемую доставку соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или дозирования соединения в соответствующей среде. Дополнительно могут применяться усилители абсорбции, чтобы увеличить поступление соединения сквозь кожу. Скоростью такого поступления можно управлять с помощью контролирующей скорость мембраны или

- 80 039042 диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.

Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Примеры офтальмологических составов описаны в публикациях US 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 и 2005/004074 и патенте США № 6583124, содержание которых включено в настоящий документ путем ссылки. При желании жидкие офтальмологические составы могут обладать свойствами, аналогичными свойствам слезных жидкостей, водной влаги или стекловидного тела или быть совместимыми с такими жидкостями. Предпочтительным способом введения является местное введение (например, местное введение, такое как глазные капли или введение через имплантат).

Как используется в настоящем документе, фразы парентеральное введение и вводимые парентерально означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекций, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутриспинальную и внутрисуставную инъекцию и инфузию.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые можно непосредственно перед применением разводить стерильными растворами или дисперсиями для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, растворимые вещества, которые поддерживают изотоничность препарата с кровью предусмотренного реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут использоваться в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, применением материалов покрытия, таких как лецитин, поддержанием необходимого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.

Кроме того, указанные носители могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть обеспечено введением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным введение в композиции агентов для поддержания изотоничности, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть достигнута введением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях, чтобы продлить действие лекарственного средства, желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть обеспечено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства далее зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедление абсорбции парентерально вводимой лекарственной формы осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной несущей среде.

Формы для инъекционных депо изготовляются путем формирования микрокапсулированных матриц рассматриваемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного применяемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других поддающихся биологическому разложению полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Также получают препараты для инъекционных депо, включая лекарственное средство в липосомы, микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.

Для использования в способах по данному изобретению активные соединения могут быть взяты сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Способы введения могут также обеспечиваться перезаряжаемыми или биоразлагаемыми устройствами. В последние годы были разработаны и протестированы различные полимерные устройства с медленным высвобождением in vivo для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Для длительного высвобождения соединения в конкретном мишеневом участке при формировании имплантата могут быть использованы множество биосовместимых полимеров (включая гидрогели), включая как биодеградируемые, так и нерастворимые полимеры.

Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьировать таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое будет эффективным для достижения желательного терапевтического ответа у конкретного пациента, композиции и способа вве

- 81 039042 дения, без токсичности для пациента.

Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения или комбинации используемых соединений или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выделения конкретного соединения(ий), продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, используемых в сочетании с конкретным соединением(ями), возрастом, полом, весом, состоянием, общим состоянием здоровья и предшествующей историей болезни пациента, проходящего лечение, и подобных факторов, хорошо известных в медицине.

Врач или ветеринар, имеющий обычные навыки в данной области, может легко определить и назначить терапевтически эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начинать прием доз фармацевтической композиции или соединения с уровней ниже, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается концентрация соединения, достаточная для достижения желаемого терапевтического эффекта. Обычно понятно, что эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от веса, пола, возраста и истории болезни субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, могут включать в себя, но этим не ограничиваются, тяжесть состояния пациента, расстройство, подвергаемое лечению, стабильность соединения, и, при желании, другой тип терапевтического агента, вводимого с соединением по изобретению. Большую общую дозу можно доставлять несколькими приемами агента. Способы определения эффективности и дозировки известны специалистам в данной области (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, включено в настоящий документ в качестве ссылки).

Обычно подходящая суточная доза активного соединения, используемого в композициях и способах по изобретению, будет представлять собой такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше.

При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз, вводимых отдельно через соответствующие интервалы в течение дня, необязательно, в виде стандартных лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза в день. В предпочтительных вариантах осуществления активное соединение будет вводиться один раз в день.

В некоторых вариантах осуществления дозирование соответствует схеме 3+3. Традиционная схема 3+3 не требует моделирования кривой доза-токсичность, выходящей за пределы классического предположения о цитотоксических препаратах о том, что токсичность увеличивается с дозой. Эта основанная на правилах схема работает с когортами трех пациентов; первая группа подвергается лечению в начальной дозе, которая считается безопасной на основе экстраполяции из токсикологических данных животных, а последующие группы обрабатываются при повышенных уровнях дозы, которые были зафиксированы заранее. В некоторых вариантах осуществления три дозы соединения формулы (I) варьируют от около 100 до около 1000 мг перорально, например, от около 200 до около 800 мг, например, от около 400 до около 700 мг, например, от около 100 до около 400 мг, например, от около 500 до около 1000 мг, и, кроме того, например, от около 500 до около 600 мг. Дозирование может быть три раза в день, когда принимается без еды, или два раза в день, когда принимается с едой. В некоторых вариантах осуществления три дозы соединения формулы (I) находятся в интервале от около 400 до около 800 мг, например, от около 400 до около 700 мг, например, от около 500 до около 800 мг, и, кроме того, например, от около 500 до около 600 мг два раза в день. В определенных предпочтительных вариантах осуществления дозу, превышающую около 600 мг, вводят два раза в день.

Если ни один из трех пациентов в когорте не испытывает токсичность, которая ограничивает дозу, еще три пациента будут получать лечение при следующем более высоком уровне дозы. Однако если один из первых трех пациентов испытывает токсичность, которая ограничивает дозу, еще три пациента будут проходить лечение с тем же уровнем дозы. Повышение дозы продолжается до тех пор, пока по меньшей мере два пациента из группы от трех до шести пациентов не испытывают токсичность, которая ограничивает дозу (т.е. > около 33% пациентов с токсичностью, которая ограничивает дозу при этом уровне дозы). Рекомендуемая доза для испытаний фазы II обычно определяется как уровень дозы чуть ниже уровня токсической дозы.

В некоторых вариантах осуществления схема дозирования может составлять от около 40 до около 100 мг/м², например от около 50 до около 80 мг/м², и, кроме того, например, от около 70 до около 90 мг/м² внутривенно в течение 3 недель 4-недельного цикла.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться отдельно или совместно с терапевтическим агентом другого типа. Как используется в настоящем документе, выражение совместное введение относится к любой форме введения двух или более различных терапевтических соединений, так что второе соединение вводят в то время как ранее введенное терапевтическое соединение все еще эффективно в организме (например, два соединения одновременно эффективны у

- 82 039042 субъекта, что может включать синергетическое действие двух соединений). Например, различные терапевтические соединения могут вводиться либо в одной и той же композиции, либо в отдельной композиции, либо одновременно, либо последовательно. В некоторых вариантах осуществления различные терапевтические соединения могут вводиться в интервале 1 ч, 12 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 72 ч или недели относительно друг друга. Таким образом, субъект, который получает такое лечение, может получить пользу от комбинированного действия различных терапевтических соединений.

В некоторых вариантах осуществления совместное введение соединений по изобретению с одним или более дополнительными терапевтическими агентами (например, одним или более дополнительными химиотерапевтическими агентами) обеспечивает улучшенную эффективность относительно каждого отдельного введения соединения по изобретению (например, соединение формулы I или IA) или одного или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых таких вариантах осуществления совместное введение обеспечивает аддитивный эффект, где аддитивный эффект относится к сумме каждого из эффектов индивидуального введения соединения по изобретению и одного или более дополнительных терапевтических агентов.

Настоящее изобретение включает применение фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению в композициях и способах по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления предусмотренные соли по изобретению включают, но этим не ограничиваются, алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмониевые соли. В некоторых вариантах осуществления предусмотренные соли по изобретению включают, но этим не ограничиваются, соли L-аргинина, бенетамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, 1H-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В некоторых вариантах реализации предусмотренные соли по изобретению включают, но этим не ограничиваются, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот также могут существовать в виде различных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.п. Также могут быть получены смеси таких сольватов. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, соответствующий растворителю при получении или кристаллизации или случайный для такого растворителя.

В композициях могут присутствовать увлажняющие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как натрий лаурилсульфат и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, покрытия, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Примерами фармацевтически приемлемых антиоксидантов являются: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; и (3) хелатные агенты для металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбитол, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Общий синтез.

Соединения номеров 1-45, используемые в общем разделе синтеза ниже, относятся только к структурам рода в этом разделе и не относятся к соединениям, описанным в других разделах настоящей заявки. Описанные в настоящем документе соединения могут быть получены способами, изображенными на схемах реакций ниже.

Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, либо доступны от коммерческого поставщика, такого как Aldrich Chemical Co., Bachem, etc., либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области. Схемы являются просто иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы описанные в настоящем документе соединения и могут быть проделаны различные модификации этих схем, и они будут предложены POSITA со ссылкой на это раскрытие. Исходные материалы и промежуточные продукты, а также конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых методов, включая, но не ограничиваясь, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п., и могут быть охарактеризованы с использованием обычных средств, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, реакции, описанные в настоящем документе, протекают при атмосферном давлении в диапазоне температур от примерно -78 до примерно 150°C.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

- 83 039042 где R^u, R^v, R⁵ и R⁹ определены в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, как показано и описано на схеме 1 ниже.

Схема 1

Удаление бензоильных групп в соединении формулы 1 с подходящим основанием, таким как NH3, в органическом спиртовом растворителе, таком как MeOH, или водн. LiOH, или водн. раствор NaOH, с последующей селективной защитой 5'-OH группы трет-бутилдифенилсилильной группой дает соединение формулы 2.

Соединения формулы 1 являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть получены способами, хорошо известными в области техники. Например, ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(2,6дихлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрaгидрофурaн-2-ил)метилбензоaт и ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрαгидрофуран-2-ил)метилбензоат являются коммерчески доступными. Соединения формулы 1, где R^u является иным, чем хлор или амино, и R^v является иным, чем хлор, могут быть получены из ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-4фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата, как описано в публикациях патентов PCT №№ WO 2015/164573 и WO 2017/120508.

Защита 3'-гидроксигруппы в соединении 2 подходящей гидроксизащитной группой, такой как Boc, с последующим удалением силильной группы в условиях, хорошо известных в области техники, таких как TBAF в ТГФ, дает соединение формулы 4. Взаимодействие соединения 4 с диазореагентом формулы 5, где R⁹ является незамещенным алкилом или бензилом, в присутствии катализатора, такого как Rh₂(OAc)₄ или CuOAc₂, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, бензол, дихлорметан, дихлорэтан и ТГФ, дает соединение формулы 6, где R⁵ представляет собой водород. Соединение 6 затем может быть преобразовано в соединение формулы (I) удалением Boc-группы в условиях кислотного гидролиза с последующим удалением группы R⁹ в условиях реакции основного гидролиза, например водн. LiOH или NaOH (когда R⁹ представляет собой алкил), или путем гидролиза с помощью Pd/C или Pd(OH)2/C (когда R⁹ представляет собой бензил).

Альтернативно, соединение 6 может быть подвергнуто взаимодействию с галогенидом формулы R⁵X, где X представляет собой галоген (предпочтительно хлор, бром, йод, тозилат, мезилат или трифлат), и R⁵ имеет значения, определенные в разделе Сущность изобретения, кроме водорода, в условиях реакции алкилирования с получением соответствующего соединения формулы (I), где R⁵ и R⁹ являются иными, чем водород, которое затем может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, как описано выше.

Соединения формулы (I), где Het является иным, чем пурин, могут быть получены способами, хорошо известными в области техники. Например, соединения формулы (I), где группа формулы (i), (ii) или (vii) может быть получена из 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, 4,6-дихлор-Шпиразоло[3,4-d]пиримидина и 4,6-дихлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридина, соответственно, синтетическими

- 84 039042 способами, описанными в патентной публикации PCT № WO 2017/120508 и на схеме 1 выше.

Действуя, как описано выше, но заменяя соединение формулы 1 на (2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (полученный в соответствии со способами, описанными Secrist, John A., III et al., Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10; 1988, и Anderson, Bruce G. et al., Organic Process Research & Development, 12(6), 1229-1237; 2008), могут быть получены соединения формулы (I), где R^1a представляет собой хлор, R^1b и R^2b представляют собой водород и R^2a представляет собой гидрокси, a Het представляет собой 2-хлор-9H-nурин-6-амин. Специалисту в данной области будет очевидно, что аналоги таких соединений, т.е. Het является иным, чем 2-хлор-9Нпурин-6-амин, также могут быть получены на основе описания настоящей заявки и способов, известных в данной области техники.

Действуя, как описано выше, но заменяя соединение формулы 1 на (2R,3S,4S,5R)-2-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (полученный в соответствии со способами, описанными Ren, Hang et al., Beilstein Journal of Organic Chemistry, 11, 2509-2520; 2015, и Schinazi, Raymond F. et al., Heterocyclic Communications, 21(5), 315-327; 2015), могут быть получены соединения формулы (I), где R^1a представляет собой гидрокси, R^1b и R^2b представляют собой водород и R^2a представляет собой фтор, a Het представляет собой 2-хлор-9H-пурин-6-амин. Специалисту в данной области будет очевидно, что аналоги таких соединений, т.е. Het является иным, чем 2-хлор-9Н-пурин-6амин, также могут быть получены на основе описания настоящей заявки и способов, известных в данной области техники.

Действуя, как описано выше, но заменяя соединение формулы 1 на ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метанол (полученный в соответствии со способами, описанными Schinazi, Raymond F. et al., Heterocyclic Communications, 21(5), 315-327; 2015, и Sivets, Grigorii G. et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 28(5-7), 519-536; 2009), могут быть получены соединения формулы (I), где R^1b представляет собой фтор, R^1a и R^2a представляют собой водород и R^2b представляет собой фтор, a Het представляет собой 2-хлор-9Н-пурин-6-амин. Специалисту в данной области будет очевидно, что аналоги таких соединений, т.е. Het является иным, чем 2-хлор-9Н-пурин-6амин, также могут быть получены на основе описания настоящей заявки и способов, известных в данной области техники.

Действуя, как описано выше, но заменяя соединение формулы 1 на (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-2-(гидроксиметил)-3 -метилтетрагидрофуран-3,4-диол (полученный в соответствии со способами, описанными Franchetti, Palmarisa, et al., J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005) или (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол (полученный в соответствии со способами, описанными Hulpia, Fabian et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016), могут быть получены соединения формулы (I), где R^1a и R2a представляют собой гидрокси, R^1b представляет собой водород и R^2b представляет собой метил или этинил, соответственно, a Het представляет собой 2-хлор-9Н-пурин-6-амин. Специалисту в данной области будет очевидно, что аналоги таких соединений, т.е. Het является иным, чем 2-хлор-9Н-пурин-6-амин, также могут быть получены на основе описания настоящей заявки и способов, известных в данной области техники.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

где R^1a представляет собой галоген, алкил, алкинил, алкенил или циано, R^1b представляет собой галоген или гидрокси, или R^1a и R^1b представляют собой фтор, Het представляет собой кольцо формулы (iii), где Rs представляет собой водород, и R^u и R^v имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, и R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как показано на схеме 2 ниже.

- 85 039042

R^u

Схема 2

R^u

К^1а=алкил, алкенил алкинил или циано и R^lb=OH или галоген; или R^la и R^lb представляют собой F

BocO' R^1b

R^lb’=KpoMe R^lb 9

R^lb’ представляет собой ОВос, когда R^lb=OH

R^u обозначает М(Вос)2, где R^u является NH2

п1я ¹ ' й^1а=алкил, алкенил, алкинил или циано

R^lb=OH или галоген; или

Ria _и Rib представляют собой F

Соединения формулы (I), где R^1a представляет собой галоген, алкил, алкинил, алкенил или циано, R^1b представляет собой галоген или гидрокси, или R^1a и R^1b представляют собой фтор, Het представляет собой кольцо формулы (iii), где R^s представляет собой водород, и R^u и R^v имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, и R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изо бретения, могут быть получены из соединений формулы 7, как показано на схеме 2 выше, действуя в условиях реакции, показанной на схеме 1 выше.

Соединения формулы 1 являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть получены способами, известными в области техники. Например, соединение формулы 7 (2R,3R,4R,5R)-2-(6-амино2-хлор-9H-пурин-9-ил)-5-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диол является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии со способом, описанным Caballero, Gerado et al., Helvetica Chimica Acta, 85(5), 1284-1294; 2002 и Li, Nan-Sheng et al., J. Org. Chem., 74(5), 2227-2230, 2009). (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол может быть получен в соответствии со способом, описанным Nadler, Andre and Diedrerichsen, Ulf., European Journal of Organic Chemistry, 9, 1544-1549; 2008. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)5-(гидроксиметил)-3-винилтетрагидрофуран-3,4-диол может быть получен в соответствии со способом, описанным Blatt, Lawrence M. et al., публикация патентной заявки США № 20150366888, и Carroll, Steven S. et al., публикация международной заявки PCT № WO 2004000858. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Амино-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-карбонитрил может быть получен в соответствии со способом, описанным Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007.

(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилтетрагидрофуран-3-ол является коммерчески доступным. (2R,3R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2((бензоилокси)метил)-4,4-дифтортетрагидрофуран-3-илбензоат может быть получен путем взаимодействия ((2R,3R)-3-(бензоилокси)-4,4-дифтор-5-йодтетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата и 2-хлораденина в условиях реакции Vorbrueggen [(i) (CH₃Si)₂NH, (NH₄)₂SO₄ или Me₃SiN=CMeOSiMe₃, (ii) TMSOTf, кипячение с обратным холодильником] в соответствии со способом, описанным Vorbrueggen, Helmut & RuhPolenz, Carmen, Organic Reactions, 55, 2000, и Beigelman, Leonid, et al., патентная заявка США, публикация № US 2013/0165400, с последующим удалением бензоильных групп, приводящая к соединению (2R,3R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((бензоилокси)метил)-4,4-дифтортетрагидрофуран-3илбензоату, как описано ниже.

Соединения формулы (I), где Het является иным, чем пурин, может быть получен из коммерчески доступных исходных веществ, как показано на схеме 1 выше.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

где R^1a представляет собой алкил, алкинил, винил или циано, Het представляет собой кольцо формулы (iii), где R^s представляет собой водород, и R^u и R^v имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, и R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показательном примере на схеме 3 ниже.

- 86 039042

Схема 3

Селективная защита 4',5'-диола в соединении формулы 12 с помощью 1,3-дихлор-1,1,3,3тетраизопропилдисилоксана и последующее ацилированием 2'-OH в соединении 13 с помощью подходящего реагента, такого как 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, O-фенилхлортиоформиат или метилхлороксоацетат, дает соединение формулы 14. Соединение 14 преобразуют в соединение формулы 15, где R^1b представляет собой водород, посредством деоксигенирования 2'-OH. Реакцию деоксигенирования проводят путем нагревания 14 в присутствии Bu₃SnH и AIBN при высокой температуре, например при кипячении толуола. Защита аминогруппы в соединении 15 с последующим удалением силильной защитной группы дает соединение формулы 16, которое затем преобразуют в соединение формулы (I), как показано на схеме 1 выше.

Соединение формулы (I), где R^1a представляет собой этинил, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (I), где R^1a представляет собой винил, посредством восстановления этинильной группы в присутствии катализатора Линдлара в присутствии водорода.

Соединения формулы 12, такие как (2R,3R,4R,5R)-2-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-5(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диол, являются коммерчески доступными. (2R,3R,4R,5R)2-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-5-(гидроксиметил)-3-винилтетрагидрофуран-3,4-диол может быть получен в соответствии со способом, описанным Blatt, Lawrence M. et al., публикация патентной заявки США № 20150366888; или Carroll, Steven S. et al., международная заявка PCT, публикация № 2004000858; и (2R,3R,4R,5R)-2-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксилметил)тетрагидрофуран-3-карбонитрил может быть получен в соответствии со способом, описанным Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

где R^1a представляет собой алкил, алкинил, винил или циано, R^1b представляет собой гидрокси или галоген; или R^1a и R^1b представляют собой фтор; Het представляет собой кольцо формулы (iii) и R^u, R^v, R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показательном примере на схеме 4 ниже.

- 87 039042

Схема 4

Селективная защита первичного спирта в соединении 17 силильной защитной группой, такой как TBDPSCl, с последующим ацилированием и удалением 3'-OH приводит к соединению 18, как показано на схеме 3 выше, приводя к соединению формулы 20. Обработка соединения 20 Boc₂O с последующим удалением силильной группы дает соединение формулы 21, которое затем преобразуют в соединение формулы (I), как показано на схеме 1 выше. Соединение формулы (I), где R^1a представляет собой этинил, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (I), где R^1a представляет собой винил, посредством восстановления этинильной группы в присутствии катализатора Линдлара в присутст вии водорода.

Соединения формулы 17 являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть получены способами, известными в области техники. Например, (2R,3R,4R,5R)-2-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)5-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диол является коммерчески доступным. (2R,3R,4R,5R)2-(6-Амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-5-(гидроксиметил)-3-винилтетрагидрофуран-3,4-диол может быть получен в соответствии со способом, описанным Blatt, Lawrence M. et al., в публикации патентной заявки США № 20150366888, или Carroll, Steven S. et al., международной заявке PCT, публикация № WO2004000858; и (2R,3R,4R,5R)-2-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-карбонитрил может быть получен в соответствии со способом, описанным Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

где R^1a представляет собой водород или алкил, R^1b представляет собой гидрокси или галоген; R^2a представляет собой азидо или NH2 и R^2b представляет собой водород, R³ представляет собой водород, Het представляет собой кольцо формулы (iii), R^u, R^v, R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущ ность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показа тельном примере на схеме 5 ниже.

- 88 039042

Схема 5

Соединение 23 синтезировано сначала преобразованием З'-ОН-группы в соединении 22 в кетон с помощью подходящего окислителя, такого как перйодинан Десса-Мартина, реагент Сверна, реагент Моффета, PDC или SO₃·пиридин, с последующим взаимодействием кетогруппы с подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия. Соединение 22 может быть получено в соответствии со способом, описанным в работе Koole, L.H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989. З'-ОН-группу в соединении 23 затем преобразуют в соответствующий азид соединения 24, преобразуя сначала 3'-OH в подходящую удаляемую группу, такую как мезилат, тозилат или трифлат, в условиях реакций, хорошо известных в области техники, с последующей заменой удаляемой группы на азид натрия.

После защиты 6-аминогруппы в соединении 24 с помощью подходящей защитной группы, такой как трет-бутоксикарбонил, 4-метокситритильную группу селективно удаляют с помощью кислоты, такой как ТФУ, с получением соединения 25. Соединение 25 затем преобразуют в соединение формулы 27, как показано на схеме 1 выше. Последовательное удаление групп TBDMS и Boc в соединении 27 достигается обработкой TBAF, затем обработкой ТФУ с получением соединения формулы (I), где R^2a представляет собой азидо и R⁹ представляет собой алкильную группу, которая далее может быть преобразована в соответствующее соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, как показано на схеме 1 выше. Соединения формулы (I), где R^2a представляет собой азидо, также может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (I), где R^2a представляет собой амино, в подходящих условиях реакции восстановления, таких как H₂, Pd/C, Pd(OH)₂/C или катализатор Линдлара.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

где R^1a представляет собой азидо или NH₂; Het представляет собой кольцо формулы (iii) и R^u, R^v, R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показательном примере на схеме 6 ниже.

- 89 039042

Схема 6

Соединение 28 сначала преобразуют в соединение 30 в соответствии со способом, описанным на схеме 5 выше. Соединение 28 может быть получено в соответствии со способом, описанным в работе Secrist, John A., III et al., Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10; 1988. Соединение 31 получают из соединения 30 посредством 4-стадийного способа. бис-Силильную защитную группу на 3',5'-диоле соединения 30 сначала удаляют обработкой TBAF и затем первичный спирт защищают в виде эфира TBDPS. Последующая защита 3'-OH и 6-NH₂ групп с помощью Boc₂O и далее удаление эфира TBDPS с помощью TBAF дает соединение 31. Соединение 31 преобразуют в соединение формулы (I), как показано на схемах 1 и 5 выше.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

но' где R^1a представляет собой азидо или NH2, Het представляет собой кольцо формулы (iii), где R^s представляет собой водород и R^u, R^v, R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показательном примере на схеме 7 ниже.

Схема 7

R¹³=N₃ или NHi

Соединения формулы (I), как показано выше, получают из соединения 32, преобразуя его сначала в соединение 35, как показано на схеме 7. Соединение 35 затем преобразуют в соединение формулы (I) в следующих реакционных условиях, показанных на схеме 1. Соединение 32 может быть получено в соответствии со способом, описанным в работе Koole, L.H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989.

Действуя, как показано на схеме 7 выше, но заменяя соединение 32 на соединения (2R,3R,4R,5R)-5(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((4-метоксифенил)дифенил- 90 039042 / nh₂

Ph )=/ n^A ^phA ¢13 ⁰ ~\^Oy^N N I метокси)метил)тетрагидрофуран-3-ол, ^H0' и (2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)OMe

ΛΛ nh₂

Pn )=^ <^ζ3ϊ

4-фтор-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ол, ^{Hti F} - могут быть синтезированы, соответственно, соединения формулы (I), где

где R⁵ имеет значения, определенные в разделе Сущность изобретения.

(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсuлил)окси)-2-(((4метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ол и (2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ол могут быть получены в соответствии с известным способом, описанным в работе Koole, L.H. et al, Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

R^2b< R^1b где R^1a и R^2a, или R^1a и R^2b, или R^1b и R^2b, или R^1a, R^2a, R^1b и R^2b представляют собой фтор, Het представляет собой кольцо формулы (iii), и R^u, R^v, R⁵ и R⁹ имеют значения, определенные в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показательном примере на схеме 8 ниже.

Схема 8

Обработка соединения 36 2-хлор-6H-пурин-6-амином в соответствии со способом, описанным в работе Sari, Ozkan. et al., Tetrahedron Letters, 58(7), 642-644; 2017 дает соединение 37. Защита аминогруппы трет-бутоксикарбонилом с последующим удалением бензильной группы дает первичное спиртовое соединение 39, которое преобразуют в соединение формулы (I), как показано на схеме 1 выше.

Соединения формулы (I), имеющие структуру

- 91 039042 где R^2a представляет собой алкил, алкинил или циано, Het представляет собой кольцо формулы (iii), где R^s представляет собой водород, и R^u и R^v и R⁵ имеют значения, определенные в разделе Сущность

изобретения, могут быть синтезированы, действуя, как проиллюстрировано и описано в показательном примере на схеме 9 ниже.

Схема 9

R^2a = Me: этинил или CN

Селективная защита первичного спирта в соединении формулы 40 подходящей защитной группой, такой как трибутилдифенилсилил, с последующей обработкой полученного силильного соединения с помощью Boc₂O в условиях реакции, описанной выше, дает соединение формулы 41. Деоксигенирование 3'-гидрокси в условиях, описанных на схеме 4 выше, дает соединение формулы 42, которое затем преобразуют в соединение формулы (I), как показано на схеме 1 выше.

Соединение формулы 40 может быть получено способами, хорошо известными в области техники. (2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(гидроkсиметил)-3-меmилmетрагидрофуран-3,4-диол может быть получен в соответствии со способом, описанным в работе Franchetti, Palmarisa, et al., J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005). (2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол может быть получен в соответствии со способом, описанным в работе Hulpia, Fabian et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016.

(2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-карбонитрил может быть получен из (2R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((третбутилдиметилсилил)-окси)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)дигидрофуран-3(2H)-она и NaCN в соответствии с аналогичным способом, описанным Camarasa, Maria Jose et al., Journal of Medicinal Chemistry, 32(8), 1732-8; 1989, или из 2-хлор-2'-арабино-фтор-2'-дезоксиаденозина в соответствии со способом, описанным в работе Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem., 50(9), 2007-2010, 2007.

Соединение формулы (I)

где R^1a представляет собой водород и R^1b представляет собой гидроксил, или R^1a представляет собой фтор и R^1b представляет собой водород, R³ представляет собой алкил или аралкил, Het представляет собой кольцо формулы (iii), где R^s представляет собой водород, и R^u, R^v, R⁵ и R⁹, определенные в разделе Сущность изобретения, может быть синтезировано, как показано и описано на схеме 10 ниже.

- 92 039042

Схема 10

НО' А ω

R^1a=H и R^1b = ОН; ИЛИ

R^1a=F И R^1b=H; и

R³ = алкил или аралкил

Преобразование первичной спиртовой группы в соединении формулы 43 с помощью подходящего окислителя, такого как перйодинан Десса-Мартина, реагент Сверна, реагент Моффета или PDC, дает соединение альдегида формулы 44. Соединение 44 подвергают взаимодействию с литием или реагентом Гриньяра формулы R³Li или R³MgX, где R³ представляет собой алкил или аралкил и X представляет собой галоген, в условиях, хорошо известных в области техники, с получением соединения формулы 45. Соединение 45 затем преобразуют в соединение формулы (I), как показано на схеме 1 выше.

Приведенные выше номера соединений относятся исключительно к структурам классов в приведенном выше разделе общего синтеза, а не к соединениям, описанным в других частях заявки.

Синтетические примеры

Пример 1. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору 2-хлор-2'-арабинофтор-2'-дезоксиаденозина (3,00 г, 9,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли имидазол (1,68 г, 24,7 ммоль) и затем по каплям TBDPSCl (3,00 мл, 11,7 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 8 ч, затем гасили с помощью H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой далее промывали H2O (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексане) с получением (2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилuл)окси)метил)-4фтортетрагидрофуран-3-ола (4,10 г).

Стадия 2.

К раствору (2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсuлил)окси) метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ола (4,10 г, 7,56 ммоль) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли Et₃N (3,48 мл, 25,0 ммоль), 4-DMAP (150 мг, 1,2 ммоль) и Boc₂O (5,20 г, 23,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли EtOAc (200 мл) и H₂O (100 мл). Органический слой отделяли, промывали H₂O (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексане) с получением N6,N6-бис-(трет-бутоксuкарбонuл)-5'-O-(трет-бутuлдuфенилсилил)-2'-арабинофтор-2'

- 93 039042 дезокси-3'-О-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлораденозина (5,58 г).

Стадия 3.

N6,N6-бис-(трет-бутоксикарбонил)-5'-O-(трет-бутилдифенилсилил)-2'-арабинофтор-2'-дезокси-3'-O(трет-бутоксикарбонил)-2-хлораденозин (5,58 г, 6, 6 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C и затем по каплям добавляли раствор TBAF (10 мл, 10 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 2,5 ч, затем упаривали досуха. Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексане) с получением N6,N6-бис-(трет-бутоксикарбонил)-5'-O-(трет-бутилдифенилсилил)-2'-арабинофтор-2'-дезокси-3'-O(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-аденозин-фтор-2'-дезокси-3'-O-(трет-бутоксикαрбонил)-2-хлор-аденозина (3,15 г).

Стадия 4.

К раствору N6,N6-бис-(трет-бутоксикарбонил)-2'-фтор-2'-дезокси-3'-O-(трет-бутоксикарбонил)-2хлор-аденозина (800 мг, 1,32 ммоль) в атмосфере аргона в толуоле (2 мл) добавляли диэтил-2диазомалонат (321 мг, 1,72 ммоль) и Rh₂(OAc)₄ (59 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 2 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Легколетучие органические продукты удаляли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексане) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде пены (770 мг).

Стадия 5.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (300 мг, 0,394 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (3 мл). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната.

Стадия 6.

К раствору сырого диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (0,394 ммоль) в ТГФ (2 мл) и H₂O (2 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат LiOH (200 мг). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до температуры 0°C и подкисляли до pH ~6 1н. раствором HCl (водн.) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (D₂O, 300 МГц) δ 8,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=4,4, 13,1 Гц, 1H), 5,27 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,60-4,72 (м, 2H), 4,15 (кв, J=4,6 Гц, 1H), 3,86-4,03 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=406.

Пример 2. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

водн. LiOH, ТГФ

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-[трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикαрбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (170 мг, 0,223 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре 25°C добавляли Cs₂CO₃ (145 мг, 0,446 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли BnBr (53 мкл, 0,446 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, далее разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой затем промывали H2O (2x40 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-16% EtOAc в гексане) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната в виде пены.

- 94 039042

Стадия 2.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоkсиkарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2бензилмалоната (200 мг, 0,235 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната.

Стадия 3.

К раствору сырого 2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидроkситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната в ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) при температуре 0°C добавляли моногидрат LiOH (150 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждали до температуры 0°C и подкисляли до pH ~6 1н. раствором HCl (водн.) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (D₂O, 300 МГц) δ 8,27 (ушир. с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,11 (ушир. с, 5H), 6,35 (дд, J=4,3, 13,5 Гц, 1H), 5,17-5,36 (м, 1H), 4,53-4,56 (м, 1H), 4,18-4,28 (м, 1H), 3,70-3,85 (м, 2H), 3,24 (с, 2H);

ЖХ/МС [M+H]=496.

Пример 3. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-4(бромметил)бензоат, получают 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидроkситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновую кислоту в виде твердого вещества бе лого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33 (д, J=2 Гц, 1H), 7,78-7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,38-7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,41-6,47 (дд, J=4,5, 13,6 Гц, 1H), 5,07-5,28 (дт, J=4,1, 52 Гц, 1H), 4,64-4,73 (дт, J=4,2, 18,0 Гц, 1H), 4,15-4,19 (кв, J=4,6 Гц, 1H), 3,93-4,10 (м, 2H), 3,42-3,55 (м, 2H);

ЖХ/МС [M-H]=538.

Пример 4. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 5-(бромметил)-2хлорпиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,43 (дд, J=4,3, 13,7 Гц, 1H), 5,15 (дт, J=4,8, 51,7 Гц, 1H), 4,60-4,70 (м, 1H), 4,15-4,18 (м, 1H), 3,97-4,09 (м, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H);

ЖХ/МС [M+H]=531.

Пример 7. Синтез 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

- 95 039042

водн. LiOH, ТГФ

2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2бензилмалоновую кислоту получали исходя из диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в соответствии со способом по примеру 2. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ/МС [M+H]=4 62.

Примеры 8a, 8b, 8c и 8d. Синтез ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты, ((S)-1 (((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2этокси-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты, ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2хлор-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты и ((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты

TMSBr, MeCN

Стадия 1.

К раствору N6,N6-бис-(трет-бутоксикарбонил)-2'-арабинофтор-2'-дезокси-3'-O-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-аденозина (512 мг, 0,85 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере аргона добавляли этил-2диазо-2-(диэтоксифосфорил)ацетат (37 мг, 1,10 ммоль) и Rh₂(OAc)₄ (37 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 3 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Легколетучие органические продукты удаляли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-100% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (557 мг) в виде смеси диастереомеров.

Стадия 2.

К раствору этил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(диэтоксифосфорил)ацетата (345 мг, 0,42 ммоль) в MeCN (6 мл) при температуре -20°C добавляли по каплям TMSBr (441 мл, 3,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре от -20 до 0°C в течение 26 ч, затем гасили с помощью H2O (4 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре

- 96 039042

0°C в течение 20 ч, затем гасили с помощью NH4OH (6 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений в виде твердых веществ белого цвета.

((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновая кислота (диастереомер 1):

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,54 (ушир. с, 1H), 6,42 (дд, J=4,1, 10,1 Гц, 1H), 5,09-5,31 (м, 1H), 4,554,74 (м, 1H), 4,37-4,53 (м, 1H), 4,27 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,10-4,20 (м, 1H), 3,84-4,01 (м, 2H), 1,28 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=470.

((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновая кислота (диастереомер 2):

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,52 (ушир. с, 1H), 6,42 (дд, J=4,6, 12,9 Гц, 1H), 5,21 (дт, J=4,6, 52,3 Гц, 1H), 4,72 (дт, J=4,9, 13,1 Гц, 1H), 4,45 (д, J=18,4 Гц, 1H), 4,27 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,10-4,20 (м, 1H), 3,854,01 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=470.

((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновая кислота (NHBoc диастереомер 1):

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,93 (ушир. с, 1H), 8,46 (ушир. с, 1H), 6,56 (м, 1H), 5,07-5,32 (м, 1H), 4,65-4,74 (м, 1H), 4,40 (д, J=23 Гц, 1H), 4,27 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,11-4,20 (м, 1H), 3,85-4,05 (м, 2H), 1,59 (ушир. с, 9H), 1,26-1,35 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=571.

((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновая кислота (NHBoc диастереомер 1):

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,95 (ушир. с, 1H), 8,46 (ушир. с, 1H), 6,53 (м, 1H), 5,15-5,39 (м, 1H), 4,65-4,74 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,17-4,42 (м, 2H), 4,11-4,17 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 2H), 1,59 (ушир. с, 9H), 1,26-1,35 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=571.

Пример 10. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-цианобензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)бензонитрил, получали указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,48 (с, 4H), 6,43-6,46 (м, 1H), 5,09-5,26 (м, 1H), 4,63-4,69 (м, 1H), 3,97-4,17 (м, 3H), 3,42-3,49 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=521.

Пример 11. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-цианобензил)малоновой кислоты

CN

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)бензонитрил, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,57-7,60 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46-7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,30-7,35 (т, J=8 Гц, 1H), 6,43-6,49 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,08-5,28 (дт, J=4,50 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=4,17 Гц, 1H), 4,17-4,21 (кв, J=4 Гц, 1H), 4,00-4,12 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=521.

Пример 12. Синтез диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(трифторметокси)бензил)малоната

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 1-(бромметил)-4- 97 039042 (трифторметокси)бензол, выделяли указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,13 (ушир. с, 1H), 7,25-7,28 (д, J=9 Гц, 2H), 7,09-7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 6,43-6,50 (дд, J=4,16 Гц, 1H), 6,10 (ушир. с, NH2), 5,05-5,24 (дт, J=3,52 Гц, 1H), 4,68-4,77 (дт, J=5,19 Гц, 1H), 4,22-4,28 (м, 4H), 3,98-4,10 (м, 3H), 3,41 (ушир. с, 2H), 1,25-1,30 (дд, J=1,7 Гц, 6H); ЖХ/МС [M+H]=636.

Пример 13. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(трифторметокси)бензил)малоновой кислоты, (R)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3этокси-3-оксо-2-(4-(трифторметокси)бензил)пропановой кислоты и (S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксо-2-(4-(трифторметокси)бензил)пропановой кислоты

2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(трифторметокси)бензил)малоновую кислоту получали исходя из диэтил-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(4-(трифторметокси)бензил)малоната посредством щелочного гидролиза с помощью водн. LiOH в ТГФ в соответствии со способом, описанным в примере 2, в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,38 (с, 1H), 7,37-7,34 (д, J=8 Гц, 2H), 7,07-7,09 (д, J=8 Гц, 2H), 6,396,46 (дд, J=4,15 Гц, 1H), 5,05-5,25 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,63-4,80 (м, 1H), 4,15-4,20 (м, 1H), 3,91-3,99 (м, 2H), 3,37 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=580.

Пару диастереомеров моноэтилового сложного эфира (R)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксо-2-(4-(трифторметокси) бензил)пропановую кислоту и (S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксо-2-(4-(трифторметокси)бензил)пропановую кислоту получали путем частичного гидролиза соединения по примеру 12. Указанные в заголовке соединения очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и выделяли в виде твердых веществ белого цвета.

Полярный диастереомер 1: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,30 (с, 1H), 7,36-7,38 (д, J=8 Гц, 2H), 7,057,08 (д, J=8 Гц, 2H), 6,40-6,46 (дд, J=4,14 Гц, 1H), 5,08-5,27 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,63-4,78 (м, 1H), 4,15-4,26 (м, 3H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,42-3,44 (м, 2H), 1,22-1,27 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=608.

Менее полярный диастереомер 2: 1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,37 (с, 1H), 7,35-7,38 (д, J=8 Гц, 2H), 7,05-7,08 (д, J=8 Гц, 2H), 6,42-6,48 (дд, J=4,14 Гц, 1H), 5,10-5,30 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,64-4,71 (м, 1H), 4,15-4,25 (м, 3H), 4,02-4,04 (д, J=4 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 1,22-1,25 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=608.

Пример 14. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(гидроксиметил)бензил)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-формилбензил)малоновой кислоты (200 мг, 0,23 ммоль), полученному из диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната и 4-(бромметил) бензальдегида в соответствии со способом, описанным в примере 2, в EtOH при температуре 0°C добавляли NaBH₄ (11 мг, 0,2 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем гасили 1н. раствором HCl (водн.). Органические легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении и водн.

- 98 039042 слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20%

EtOAc в гексане) с получением соответствующего бензилового спирта.

Стадии 2-3.

Бензиловый спирт с последней стадии преобразовывали в 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(гидроксиметил)бензил)малоновую кислоту в соответствии со способом, описанным в примере 2. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,29 (с, 1H), 7,26-7,29 (д, J=8 Гц, 2H), 7,14-7,29 (д, J=8 Гц, 2H), 6,406,46 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,08-5,28 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,63-4,72 (дт, J=4,18 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,14-4,18 (кв, J=4 Гц, 1H), 3,96-4,08 (м, 2H), 3,33-3,42 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=526.

Пример 16. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-((1H-тетразол-5-ил)метил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксuкарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурuн-9-uл)-3-((трет-бутоксикарбонил)оксu)-4-фтортетрагuдрофуран-2-uл)метоксu)-2(цианометил)малоната (103 мг, 0,129 ммоль), синтезированного по примеру 15, в толуоле (5 мл) по частям в течение 3 дней добавляли азидотриметилсилан (234 мкл, 1,8 ммоль), затем бис(трибутилолово)оксид (20 мкл, 0,0386 ммоль), реакционную смесь нагревали при температуре 75°C в течение трех дней, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH в ДХМ) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-(N-(трет-бутоkсикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонuл)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-илметил)малоната.

Стадия 2.

Дuэтuл-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксuкарбонuл)(трет-бутоkсukарбонил)амuно)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксиκарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метоκси)-2-(1H-тетразол5-илметил)малонат преобразовывали в указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, действуя, как описано в примере 2 выше.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,58 (с, 1H), 6,44-6,50 (дд, J=4,14 Гц, 1H), 5,09-5,29 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,59-4,68 (дт, J=4,17 Гц, 1H), 4,19-4,22 (кв, J=5 Гц, 1H), 4,10-4,12 (м, 2H), 3,83 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=488.

Пример 17. Синтез 2-(3-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-азидо-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты, 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6амино-2-азидо-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метоkси)-2-(3-цианобензил) малоновой кислоты и 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-азидо-6-((трет-бутоkсиkарбонил)амино)-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-цианобензил)малоновой кислоты

Стадия 1.

Смесь дuэтuл-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонuл)(трет-бутоксuкарбонил)амuно)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3цианобензил)малоната (230 мг, 0,26 ммоль) (получен как описано в примере 2 выше путем взаимодействия диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоkсиkарбонил)амино)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната с 3- 99 039042 (бромметил)бензонитрилом), NaN₃ (26 мг, 0,39 ммоль) и NH4CI (18 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) нагревали при температуре 100°C в течение 5 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Сырую реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Водный слой затем экстрагировали (2х) EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Сырой продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением диэтил-2-(3-(1H-тетразол5-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-азидо9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната и диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(2-азидо-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-((третбутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-цианобензил)малоната.

Стадия 2.

Диэтил-2-(3-( 1 H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4S, 5 R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксикарбонил)амино)-2-азидо-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат и диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-азидо-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-цианобензил)малонат далее преобразовывали в соответствующие указанные в заголовке соединения в соответствии со способом, описанным в примере 2.

2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Амино-2-азидо-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(3-цианобензил)малоновая кислота:

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,66 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,56-7,59 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46-7,48 (д, J=7 Гц, 1H), 7,33-7,35 (т, J=7 Гц, 1H), 6,52-6,57 (дд, J=5,11 Гц, 1H), 5,17-5,38 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,64-4,75 (дт, J=4,17 Гц, 1H), 4,21-4,25 (м, 1H), 3,97-4,16 (м, 2H), 3,41-3,54 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=528.

2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-Азидо-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-цианобензил)малоновая кислота:

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,72 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,56-7,59 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46-7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,31-7,36 (т, J=8 Гц, 1H), 6,57-6,62 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,16-5,36 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,63-4,87 (дт, J=4,17 Гц, 1H), 4,22-4,25 (м, 1H), 4,00-4,14 (м, 2H), 3,41-3,53 (м, 2H), 1,60 (с, 9H); ЖХ/МС [M+H]=628.

2-(3-(1H-Тетразол-5-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-азидо-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновая кислота:

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,19 (ушир. с, 1H), 7,99 (ушир. с, 1H), 7,77-7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,497,52 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36-7,41 (т, J=8 Гц, 1H), 6,32-6,38 (дд, J=5,13 Гц, 1H), 5,05-5,25 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,66-4,75 (дт, J=4,18 Гц, 1H), 4,17-4,22 (м, 1H), 3,98-4,14 (м, 2H), 3,45-3,57 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=564.

Пример 18. Синтез 2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-азидо-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты и 2-(((2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

NH2 Ph 1] N-K, 1- Пиридин, СгО3 ph СТ 1 Ac2O,DCM У h --------------- Ph Н(3 'OTBDMS NBoc2 х Ph L C J| У 5· разб.ТФУ, ДХМ Αφ Ng ''OTBDMS E^C-^COzEt θ Rh2(OAc)4, толуол N2 j 0 NBoc2 c Q Кой 7. BnBr, cs2co3 0 M Ui дмф _ H ЕЮ O^oA'^nUi ------- ИО/ W CJ Ng 'OTBDMS 10. (ί)ΤΦΧ DCM (ii) водн. LiOH, ТГФ 0 nh2

^X^OMe NH2 ^х>ЭМе Nh2 L J Nv^_X 2- NaBH4 Ph Г T N-Js О 'OTBDMS HO 'OTBDMS 3. Tf20,4-DMAP Пиридин, DCM ^x-OMe NBoc2 ^γ·ΟΜβ NH2 J hX,, 4. (i) NaNj, ДМФ Ph ί Γ nX,, J (ii) Boc20,4-DMAP < J У Л θ^χ^Ο^^Ν^ΟΙ Ng t)TBDMS TfO'' ''OTBDMS I ΝΒΰ^ О NBoc2 OEt 8 Катал. Линдлара ^“OEt N^G.M у \ P I Hz, EtOAc 7—Ά к II I °^V.OyN'^N^4CI * θ^ΚοΧ^Ν^ΟΙ M Ом Ng 'OTBDMS HjN' 'OTBDMS 9. (i) ТФУ DCM (ii) водн. LiOH, ТГФ 0 nh2

- 100 039042

Стадия 1.

К перемешиваемой суспензии триоксида хрома (2,59 г, 25,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) добавляли по каплям пиридин (4,19 мл, 51,8 ммоль) и затем сразу добавляли уксусный ангидрид (2,45 мл, 25,9 ммоль). Эту взвесь коричневого цвета оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавляли раствор (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ола (синтезированного из 2-хлораденозина в соответствии со способом, описанным в работе Koole, L.H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989) (5,95 г, 8,64 ммоль) в CH₂Cl₂ (36 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем пропускали через короткий силикатный слой, используя EtOAc в качестве элюента. Фильтрат промывали EDTA (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой отделяли и концентрировали. Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)дигидрофуран-3(2H)-она (4,19 г, 71%-ный выход).

Стадия 2.

Раствор (2R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((4метоксифенил)дифенилметокси)метил)дигидрофуран-3(2H)-она (4,19 г, 6,11 ммоль) в смеси EtOH (42 мл) и воды (2,1 мл) перемешивали в течение 20 мин при температуре -5°C, затем добавляли боргидрид натрия (324 мг, 8,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, затем осторожно гасили 1н. водн. HCl до достижения pH, равного 5. Реакционную смесь разделяли с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((4метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ола (2,19 г, 52%-ный выход).

Стадия 3.

К раствору (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ола (2,19 г, 3,18 ммоль) в CH₂Cl₂ (33 мл) при температуре 0°C в атмосфере аргона добавляли пиридин (2,3 мл, 28,6 ммоль) и 4диметиламинопиридин (1,13 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли Tf₂O (0,803 мл, 4,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (22 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-илтрифторметансульфоната (2,00 г, 76%-ный выход).

Стадия 4.

К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-илтрифторметансульфоната (1,65 г, 2,01 ммоль) в ДМФ (33 мл) при температуре 0°C осторожно добавляли азид натрия (1,31 г, 20,1 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч, затем ее разделяли с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2x22 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. К сырому маслу в ТГФ (5 мл) добавляли Boc₂O (1,70 г, 7,64 ммоль) и 4-DMAP (24 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 13 ч, затем концентрировали и сырой остаток очищали колоночной хроматографией на SiO₂ с получением трет-бутил(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-азидо-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор9Н-пурин-6-ил)карбамата (1,19 г, 65%-ный выход за 2 стадии).

Стадия 5.

К раствору трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-азидо-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Нпурин-6-ил) карбамата (1,19 г, 1,30 ммоль) в ДХМ (30 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,483 мл, 6,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, затем концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на SiO₂ с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-азидо-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (548 мг, 69%-ный выход).

Стадия 6.

Смесь трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4R,5S)-4-азидо-3-((трет-бутилдиметилсилил) окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (385 мг, 0,60 ммоль) и диэтил-2-диазомалоната (145 мг, 0,78 ммоль) помещали в 25 мл-вую круглодонную колбу и подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Образовавшееся масло растворяли в толуоле (3,9 мл) и затем в атмо- 101 039042 сфере аргона добавляли димер ацетат родия(П) (27 мг, 0,06) ммоль.

Реакционную смесь нагревали при температуре 75°C в течение 3 ч, затем концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на SiO₂ с получением диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-азидо-5(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (234 мг, 48%-й выход).

Стадия 7.

К раствору диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-азидо-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (234 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (2,3 мл) при температуре 0°C добавляли высушенный в печи карбонат цезия (191 мг, 0,59 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли по каплям бензилбромид (70 мкл, 0,59 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч, затем ее распределяли между EtOAc (25 мл) и водой (22 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (22 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на SiO₂ с получением диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-азидо-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоната (100 мг, 38%-й выход).

Стадия 8.

Раствор диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-азидо-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил) амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2бензилмалоната (100 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) три раза продували газом аргоном и затем добавляли катализатор Линдлара (15 мг, 15 мас.%) под аргоновой подушкой. Реакционную смесь затем продували (трижды) и перемешивали под давлением H2 в 1 атм в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ДХМ (10 мл). Фильтрат концентрировали с получением диэтил-2(((2S,3R,4R,5R)-3-амино-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (92 мг, 94%-й выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 9.

К раствору диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-амино-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоната (92 мг, 0,11 ммоль) в смеси ДХМ (2,3 мл) и воды (92 мкл) добавляли по каплям ТФУ (0,92 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем упаривали досуха и два раза подвергали азеотропной отгонке с ацетонитрилом. Образовавшееся масло обрабатывали ТГФ (1,5 мл) и при комнатной температуре добавляли 4М NaOH (106 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 10 ч, затем концентрировали досуха. Сырой остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,35 (с, 1H), 7,10-7,77 (м, 5H), 6,45-6,52 (дд, J=4,10 Гц, 1H), 5,18-5,39 (дт, J=4,5, 52 Гц, 1H), 4,65-4,73 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,95-4,18 (м, 2H), 3,45-3,59 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=493.

Стадия 10.

2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-азидо-4-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоновую кислоту получали исходя из диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-азидо-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил) окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в аналогичных условиях удаления защиты, описанных на стадии 9.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,87 (ушир. с, 1H), 6,03 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,17-5,21 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,61 (ушир. с, 1h), 4,50 (ушир. с, 1H), 4,20 (ушир. с, 1H), 3,81-3,91 (кв, J=0 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=429.

Пример 19. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-амино-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

- 102 039042

Boc₂0,4-DMAP Ε1₃Ν,ΤΓΦ

6. ΤΒΑΓ,ΤΓΦ

9. Катализатор Линдлара Н₂, EtOAc

Стадия 1.

К охлаждаемому (-70°C) раствору оксалилхлорида (4,18 мл, 48,78 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор сухого ДМСО (7,1 мл, 99,44 ммоль) в дихлорметане (18 мл). После перемешивания в течение 30 мин в течение 30 мин добавляли по каплям раствор (6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2,4,4-теΊраизопропилтеΊрагидро-6H-фуро[3,2-f [1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9-ола (10,21 г, 18,76 ммоль), синтезированного из 2-хлораденозина в соответствии со способом, описанным в работах Secrist, John A., III et al.; (Journal of Medicinal Chemistry, 31, 405-10, 1988); и Chen, Robert H.K. (патент США 5208327), в смеси дихлорметана и ТГФ (46 мл, 1:1/об.:об.) и затем через шприц добавляли триэтиламин (16 мл, 114,44 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем добавляли хлороформ (190 мл) и воду (650 мл) и pH смеси доводили до нейтрального с помощью 2н. водн. раствора HCl. Органический слой отделяли и водную фазу затем экстрагировали хлороформом (2x190 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄) и фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали с получением (6aR,8R,9aR)-8-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2,4,4-тетраизопропилдигидро-6Hфуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9(6aH)-она в виде твердого вещества (8,37 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2.

К суспензии NaBH₄ (2,51 г, 66,4 ммоль) в сухом ТГФ (130 мл) в атмосфере аргона при температуре 0°C добавляли по каплям ледяную уксусную кислоту (19,3 мл, 337 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем через шприц добавляли раствор (6aR,8R,9aR)-8-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-2,2,4,4-тетраизопропилдигидро-6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9(6aH)-она (3 г, 5,53 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре 0°C. Орга нические легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли с помощью EtOAc (115 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (115 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой затем экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением (6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-aмино-2-хлор-9H-пурин-9uл)-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9-ола в виде пены (2,69 г).

Стадия 3.

К раствору (6aR,8R,9R,9aS)-8-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9-ола (2,297 г, 4,22 ммоль) в безводном дихлорметане (90 мл) в атмосфере аргона добавляли пиридин (3,1 мл, 38 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,5 г, 12,24 ммоль). Смесь охлаждали до температуры 0°C и перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,1 мл, 6,33 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили холодной водой (90 мл). Органическую фазу отделяли и затем водную фазу экстрагировали ДХМ (2x80 мл).

Объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-85% EtOAc в гексане) с получением

- 103 039042 (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f]

[1,3,5,2,4]-триоксадисилоцин-9-илтрифторметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета (1,9 г).

Стадия 4.

К раствору (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9-илтрифторметансульфоната (1,9 г, 2,8 ммоль) в безводном ДМФ (12 мл) в атмосфере аргона добавляли азид натрия (1,83 г, 28,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем ее разделяли с помощью EtOAc (120 мл) и насыщенного солевого раствора (120 мл). Органическую фазу отделяли и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением 9-((6aR,8R,9R,9aS)9-азидо-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)-2-хлор-9Hпурин-6-амина в виде твердого вещества (1,48 г).

Стадия 5.

К раствору 9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-азидо-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f] [1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-амина (1,48 г, 2,59 ммоль) в безводном ТГФ (31 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-диметиламинопиридин (153 мг, 1,25 ммоль) и затем ди-третбутилдикарбонат (1,2 г, 5,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем ее разделяли с помощью EtOAc (40 мл) и насыщенного солевого раствора (60 мл). Органическую фазу отделяли и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2x40 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9((6aR,8R,9R,9aS)-9-азидо-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин8-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)дикарбамата в виде вязкого масла (1,857 г).

Стадия 6.

К раствору трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-азидо-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)дикарбамата (1,85 г, 2,41 ммоль) в безводном ТГФ (13 мл) в атмосфере аргона при температуре 0°C добавляли по каплям раствор тетрабутиламмоний фторида (6,3 мл, 1,0М в ТГФ, 6,3 ммоль). Реакционную смесь в колбе перемешивали в течение ночи при температуре 6°C, затем ее разделяли с помощью EtOAc (50 мл) и насыщенного солевого раствора (50 мл). Органическую фазу отделяли и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2x40 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (55% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4S,5R)-3-азидо-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата в виде твердого вещества (1,117 г).

Стадия 7.

К раствору трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4S,5R)-3-азидо-4-гидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (408 мг, 0,77 ммоль) и Rh₂(OAc)₄ (14 мг, 0,04 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли диэтил-2-диазомалонат (173 мг, 0,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 75°C в течение 3 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь после этого разделяли с помощью EtOAc (20 мл) и насыщенного солевого раствора (20 мл). Органическую фазу отделяли и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Смолу очищали на пластинках для препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 60% EtOAc в гексане с получением диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-4азидо-5-(6-(К-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде вязкого масла (167 мг).

Стадия 8.

К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-4-азидо-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (167 мг, 0,24 ммоль) в сухом ДМФ (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат цезия (119 мг, 0,37 ммоль) и затем бензилбромид (44 мг, 0,26 ммоль). В реакционную смесь в течение 1,5 ч добавляли дополнительное количество Cs₂CO₃ (60 мг) и BnBr (40 мг) и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь затем разделяли с помощью EtOAc (20 мл) и насыщенного солевого раствора (20 мл). Органическую фазу отделяли и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2x2 0 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Смолу очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюируя 40% EtOAc в гексане) с получением диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-4-азидо-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоната в виде вязкого масла.

Стадия 9.

К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-4-азидо-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (101 мг, 0,13 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли катализатор Линдлара (25 мг) и затем перемешивали под

- 104 039042 давлением H2 в 1 атм в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением в виде продукта диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-4-азидо5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (100 мг).

Стадия 10.

К раствору диэтuл-2-(((2R,3S,4R,5R)-4-азидо-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурuн-9-uл)-3-гuдроксuтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензuлмалоната (100 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и воде (0,75 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (65 мг, 1,56 ммоль). Вещество энергично перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 66 ч при температуре 6°C, затем охлаждали до температуры 0°C и добавляли 1н. водн. раствор HCl (1,7 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением порошка не совсем белого цвета (66 мг). Это вещество затем обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане (1,5 мл, 1:1/об.:об.) и перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток помещали в дихлорметан (5x5 мл) и каждый раз концентрировали. Сырой продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-амино-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты (18 мг) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,29 (с, 1H), 7,26-7,16 (м, 5H), 6,36 (д, J=9 Гц, 1H), 4,6 (д, J=5 Гц, 1H), 4,53-4,47 (м, 1H), 4,43 (ушир. с, 1H), 4,01 (дд, J=2,11 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=2,10 Гц, 2H), 3,46 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=493.

Пример 21. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(бензиламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-карбоксибензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-3(бромметил)бензоат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,81-7,84 (д, J=7 Гц, 1H), 7,52-7,55 (д, J=7 Гц, 1H), 7,25-7,30 (т, J=8 Гц, 1H), 6,40-6,46 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,66-4,73 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,16-4,20 (м, 1H), 3,99-4,11 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=540.

Пример 22. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-фторбензил)малоновой кислоты

F

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33 (с, 1H), 7,03-7,18 (м, 3H), 6,81-6,82 (м, 1H), 6,41-6,47 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,09-5,29 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,65-4,74 (дт, J=5,18 Гц, 1H), 4,15-4,19 (кв, J=4 Гц, 1H), 3,96-4,10 (м, 2H), 3,36-3,46 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=514.

Пример 23. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-фторбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33 (с, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 6,81-6,87 (т, J=9 Гц, 2H), 6,41-6,47 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,09-5,29 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,65-4,74 (дт, J=5,18 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 1H), 3,95-4,09 (м, 2H), 3,33-3,45 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=514.

Пример 24. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-πурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси

- 105 039042 тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-метоксибензил)малоновой кислоты

ОМе

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-метоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,41 (с, 1H), 7,01-7,06 (т, J=7 Гц, 1H), 6,83-6,85 (м, 2H), 6,64-6,66 (д, J=8 Гц, 1H), 6,42-6,48 (дд, J=4,11 Гц, 1H), 5,11-5,31 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,67-4,74 (дт, J=5,18 Гц, 1H), 4,164,20 (м, 1H), 3,94-4,10 (м, 2H), 3,60 (д, J=1 Гц, 3H), 3,31-3,44 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=526.

Пример 25. Синтез 2-(3-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

n=n _N'N

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-[трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3цианобензил)малоната, полученному из диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната с 3-(бромметил)бензонитрилом в соответствии со способом по примеру 2, (380 мг, 0,43 ммоль) в толуоле (8 мл) в течение 4 дней добавляли по частям азидотриметилсилан (350 мкл, 2,64 ммоль) и бис(трибутилолово)оксид (66 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 75°C в течение четырех дней, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH в ДХМ) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илбензил)малоната.

Стадия 2.

Диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илбензил)малонат затем преобразовывали в указанное в заголовке соединение, как описано в примере 2 выше.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,26 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,77-7,79 (д, J=7 Гц, 1H), 7,47-7,50 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7 Гц, 1H), 6,35-6,46 (м, 1H), 5,06-5,27 (м, 1H), 4,66-4,80 (м, 1H), 4,20-4,21 (м, 1H), 4,00-4,17 (м, 2H), 3,44-3,62 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=564.

Пример 26. Синтез 2-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 25 выше, путем замены 3(бромметил)бензонитрила на 4-(бромметил)бензонитрил, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,79-7,82 (д, J=8 Гц, 2H), 7,50-7,52 (д, J=8 Гц, 2H), 6,426,47 (дд, J=4,13 Гц, 1H), 5,09-5,29 (дт, J=4,53 Гц, 1H), 4,65-4,74 (дт, J=4,17 Гц, 1H), 4,18-4,21 (м, 1H), 3,984,14 (м, 2H), 3,46-3,58 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=564.

Пример 27. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(бензилокси)бензил)малоновой кислоты

- 106 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 1-(бензилокси)-4(хлорметил)бензол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,33 (с, 1H), 7,27-7,35 (м, 5H), 7,17-7,20 (д, J=8 Гц, 2H), 6,72-6,75 (д, J=9 Гц, 2H), 6,40-6,46 (дд, J=5,12 Гц, 1H), 5,10-5,29 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,66-4,75 (дт, J=5,18 Гц, 1H), 4,15-4,17 (м, 1H), 3,93-4,08 (м, 2H), 3,30-3,41 (дд, J=5,14 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=602.

Пример 28. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-гидроксибензил)малоновой кислоты

К раствору (((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран2-ил)метокси)-2-(4-(бензилокси)бензил)малоновой кислоты (пример 27) (280 мг) в EtOAc (10 мл) добавляли Pd/C (50 мг, 10 мас.%). Полученную смесь перемешивали под давлением H₂ в 1 атм в течение 1,5 ч, затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33-8,34 (д, J=2 Гц, 1H), 7,09-7,12 (д, J=9 Гц, 2H), 6,58-6,61 (д, J=8 Гц, 2H), 6,40-6,46 (дд, J=4,14 Гц, 1H), 5,05-5,27 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,63-4,71 (дт, J=4,33 Гц, 1H), 4,14-4,18 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,96-4,00 (м, 2H), 3,46 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=512.

Пример 29. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-гидроксибензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примерах 2 и 28 выше, но заменяя бензилбромид на 1-(бензилокси)-3(хлорметил)бензол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,37 (с, 1H), 6,94-6,99 (т, J=8 Гц, 1H), 6,76-6,78 (м, 2H), 6,56-6,59 (д, J=8 Гц, 1H), 6,41-6,46 (дд, J=3,12 Гц, 1H), 5,08-5,27 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,66-4,73 (м, 1H), 4,11-4,20 (м, 1H), 3,92-4,07 (м, 2H), 3,35 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=512.

Пример 30. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбокси-2-фторбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-4-(бромметил)-3фторбензоат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25 (с, 1H), 7,51-7,60 (м, 3H), 6,38-6,44 (дд, J=4,14 Гц, 1H), 5,05-5,25 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,62-4,70 (м, 1H), 4,12-4,16 (м, 1H), 3,95-4,05 (м, 2H), 3,54 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=558.

Пример 31. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбокси-3-фторбензил)малоновой кислоты

- 107 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-4-(бромметил)-2фторбензоат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,32 (ушир. с, 1H), 7,69-7,74 (т, J=8 Гц, 1H), 7,12-7,16 (м, 2H), 6,41-6,47 (дд, J=5,14 Гц, 1H), 5,06-5,28 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,65-4,73 (м, 1H), 4,14-4,19 (м, 1H), 3,92-4,04 (м, 2H), 3,44 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=558.

Пример 32. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 2-(бромметил)-5(трифторметил)фуран, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цве та.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,38 (с, 1H), 6,78-6,79 (м, 4H), 6,39-6,45 (м, 2H), 5,06-5,26 (дт, J=4,53 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=4,17 Гц, 1H), 4,13-4,16 (м, 1H), 3,97-4,00 (м, 2H), 3,58 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=554.

Пример 33. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 5-(бромметил)-2(трифторметил)пиридин, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,60 (ушир. с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,89 (д, J=9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8 Гц, 1H), 6,51-6,59 (дд, J=2,22 Гц, 1H), 5,08-5,27 (дт, J=4,53 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,96-4,17 (м, 2H), 3,45-3,59 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=565.

Пример 34. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)-2-фтор-1(трифторметил)бензол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,76 (с, 1H), 7,27-7,49 (м, 3H), 6,51-6,56 (дд, J=4,10 Гц, 1H), 5,18-5,39 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,96-4,17 (м, 2H), 3,45-3,59 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=582.

Пример 35. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((3-фенилизоксазол-5-ил)метил)малоновой кислоты

- 108 039042

NH₂ о Voh ьк А.

В Ш мВ \_/

Β ^Η0' ^F о

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 5-(бромметил)-3фенилизоксазол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 7,40-7,80 (м, 5H), 6,51-6,56 (дд, J=4,10 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,18-5,39 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,60-4,69 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,98-4,19 (м, 2H), 3,453,59 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=563.

Пример 36. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(( 1 -бензил-1 H-пиразол-4-ил)метил)малоновой кислоты о мн₂

О VoH А ъГ едв

В Дд

У НО'' F гу

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 1-бензил-4-(бромметил)-1Hпиразол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,45 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,414 (с, 1H), 7,17-7,23 (м, 3H), 7,00-7,03 (м, 2H), 6,39-6,45 (дд, J=4,12 Гц, 1H), 5,10-5,31 (м, 3H), 4,65-4,75 (дт, J=5,18 Гц, 1H), 4,14-4,17 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,93-4,02 (м, 2H), 3,30-3,36 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=576.

Пример 37. Синтез 2-((1H-nиразол-4-ил)метил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

2-((1H-Пиразол-4-ил)метил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновую кислоту получали по примеру 36 (200 мг) посредством дебензилирования с помощью Pd/C (50 мг, 10 мас.%) в смеси EtOH (0,5 мл) и EtOAc (5 мл) под давлением H2 в 1 атм. Спустя 1 ч катализатор отфильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,46 (с, 1H), 7,55 (с, 2H), 6,44-6,49 (дд, J=5,12 Гц, 1H), 5,12-5,31 (дт, J=4,53 Гц, 1H), 4,68-4,74 (дт, J=5,13 Гц, 1H), 4,17-4,22 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,96-4,03 (м, 2H), 3,36 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=486.

Пример 38. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-карбокситиазол-5-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-4-(бромметил)тиазол2-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,38 (д, J=2 Гц, 1H), 7,37-7,59 (д, J=4 Гц, 1H), 6,41-6,48 (м, 1H), 5,055,25 (дт, J=3,52 Гц, 1H), 4,65-4,74 (м, 1H), 4,22-4,24 (м, 1H), 3,98 (ушир. с, 2H), 3,66 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=548.

Пример 39. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-карбокситиазол-4-ил)метил)малоновой кислоты

- 109 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-5-(бромметил)тиазол2-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,48 (ушир. с, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 6,41-6,44 (дд, J=5,8 Гц, 1H), 5,14-5,33 (дт, J=4,52 Гц, 1H), 4,73-4,79 (м, 1H), 4,01-4,04 (м, 1H), 3,70-3,79 (м, 2H), 3,73 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=547.

Пример 40. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-карбокси-1 -метил-1 H-пиразол-3-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на этил-5-(бромметил)-1-метил1H-пиразол-3-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,90 (ушир. с, 1H), 6,51-6,56 (дд, J=4,10 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,19-5,40 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,61-4,70 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,96-4,17 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,453,59 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=543.

Пример 41. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((3-карбоксиизоксазол-5-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере выше, но заменяя бензилбромид на этил-5 (бромметил)изоксазол-3-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,98 (ушир. с, 1H), 6,51-6,56 (дд, J=4,10 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,18-5,39 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,25 (м, 1H), 3,97-4,17 (м, 2H), 3,43-3,56 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=531.

Пример 42. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-циано-3-фторбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)-2 фторбензонитрил, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,35 (ушир. с, 1H), 7,04-7,57 (м, 3H), 6,48-6,54 (дд, J=4,10 Гц, 1H), 5,18-5,39 (дт, J=5,52 Гц, 1H), 4,65-4,75 (дт, J=5,17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,94-4,18 (м, 2H), 3,45-3,60 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=539.

Пример 43. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-карбокситиофен-3-ил)метил)малоновой кислоты

- 110 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на этил-4-(бромметил)тиофен2-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,40 (ушир. с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,44-6,49 (дд, J=3,11 Гц, 1H), 5,03-5,30 (м, 1H), 4,65-4,75 (м, 1H), 4,15-4,23 (м, 1H), 3,96-4,10 (м, 2H), 3,39-3,53 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=546.

Пример 44. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-карбокситиофен-2-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на этил-5-(бромметил)тиофен2-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,36 (с, 1H), 7,52-7,53 (д, J=4 Гц, 1H), 6,99-7,00 (д, J=4 Гц, 1H), 6,416,47 (дд, J=4,14 Гц, 1H), 5,07-5,26 (дт, J=3,48 Гц, 1H), 4,68-4,76 (дт, J=4,18 Гц, 1H), 4,18-4,21 (м, 1H), 4,014,11 (м, 2H), 3,66 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=546.

Пример 45. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(карбоксиметил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере выше, но заменяя бензилбромид на этил-2-(4 (бромметил)фенил)ацетат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,32 (ушир. с, 1H), 7,24-7,26 (д, J=8 Гц, 2H), 7,08-7,10 (д, J=8 Гц, 2H), 6,40-6,46 (дд, J=4, 13 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=4, 53 Гц, 1H), 4,63-4,72 (дт, J=4, 18 Гц, 1H), 4,15-4,20 (м, 1H), 3,95-4,06 (м, 2H), 3,44-3,54 (м, 2H), 3,40 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=554.

Пример 46. Синтез 2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амuно-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты, (R)-2-([1,1 '-бифенил]-4илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-πурин-9-ил)-4-фтор-3-гидроксиmеmрагидрофуран-2ил)метокси)-3-метокси-3-оксопропановой кислоты, (S)-2-([1,1'-бифенил]-4-илмеmил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-амино-2-хлор-9H-пурuн-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-метокси-3оксопропановой кислоты, (R)-2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амuно-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксопропановой кислоты и (S)-2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксопропановой кислоты

- 111 039042

Стадия 1.

Диэтил-2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-N-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (200 мг, 0,22 ммоль), полученный алкилированием N6,N6-бис-(трет-бутоксикарбонил)-2'-αрабинофтор-2'дезокси-3'-О-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлораденозина 4-фенилбензилбромидом в соответствии со способом, описанным в примере 2, растворяли в ДХМ (5 мл) и затем при комнатной температуре добавляли ТФУ (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 7 ч, затем концентрировали. Остаток опять помещали в ДХМ (3x5 мл) и концентрировали при пониженном давлении каждый раз для удаления избыточной ТФУ с получением диэтил-2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната.

Стадия 2.

К раствору диэтил-2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил) (трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикαрбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (0,22 ммоль) в смеси MeOH (2 мл), ТГФ (2 мл) и H₂O (2 мл) добавляли LiOH-H₂O (90 мг, 2,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем легколетучие органические продукты удаляли при пониженном давлении. Остаток опять растворяли в H₂O (2 мл) и подкисляли 1н. водн. раствором HCl до pH 5, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений в виде твердых веществ белого цвета.

2-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновая кислота:

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,34 (ушир. с, 1H), 7,27-7,46 (м, 9H), 6,41-6,46 (дд, J=5, 12 Гц, 1H), 5,09-5,30 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,68-4,77 (дт, J=4, 18 Гц, 1H), 4,15-4,19 (м, 1H), 3,97-4,12 (м, 2H), 3,43-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=572.

2-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-метокси-3-оксопропановая кислота (метиловый диастереомер 1):

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (ушир. с, 1H), 7,26-7,48 (м, 9H), 6,42-6,47 (дд, J=5, 12 Гц, 1H), 5,10-5,31 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,67-4,77 (дт, J=5, 18 Гц, 1H), 4,15-4,19 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,40-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=586.

2-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-метокси-3-оксопропановая кислота (метиловый диастереомер 2):

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (ушир. с, 1H), 7,25-7,47 (м, 9H), 6,40-6,46 (дд, J=4, 12 Гц, 1H), 5,10-5,30 (дт, J=4, 53 Гц, 1H), 4,66-4,76 (дт, J=5, 18 Гц, 1H), 4,08-4,17 (м, 2H), 3,92-3,96 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,40-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=586.

2-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксопропановая кислота (этиловый диастереомер 1):

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33 (ушир. с, 1H), 7,26-7,48 (м, 9H), 6,44-6,49 (дд, J=5, 8 Гц, 1H), 5,115,31 (дт, J=4, 53 Гц, 1H), 4,71-4,77 (м, 1H), 4,17-4,25 (м, 3H), 4,00-4,09 (м, 2H), 3,44 (ушир. с, 2H), 1,241,28 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=600.

2-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксопропановая кислота (этиловый диастереомер 2):

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (ушир. с, 1H), 7,25-7,47 (м, 9H), 6,40-6,46 (дд, J=5, 12 Гц, 1H), 5,10-5,30 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,68-4,77 (дт, J=5, 18 Гц, 1H),4,22-4,29 (кв, J=7 Гц, 2H), 4,10-4,19 (м, 2H), 3,93-3,98 (м, 1H), 3,40-3,53 (м, 2H), 1,25-1,30 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=600.

Пример 47. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)-2-хлор-1метоксибензол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,34 (ушир. с, 1H), 7,27-7,28 (д, J=2 Гц, 1H), 7,27-7,28 (дд, J=2, 8 Гц, 1H), 6,77-6,80 (д, J=8 Гц, 1H), 6,43-6,48 (дд, J=4, 11 Гц, 1H), 5,11-5,31 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,69-4,83 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,15-4,20 (м, 1H), 3,93-4,10 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,27-3,34 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=560.

- 112 039042

Пример 48. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-сульфамоилбензил)малоновой кислоты

H₂n' 7

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4(бромметил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,70-7,73 (д, J=8 Гц, 2H), 7,47-7,49 (д, J=8 Гц, 2H), 6,406,46 (дд, J=4, 14 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,62-4,70 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,16-4,20 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,99-4,10 (м, 2H), 3,34-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=575.

Пример 49. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-хлор-2-фторбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-хлор-2-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

[M+H]=548.

Пример 50. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((2-карбоксиэтил)карбамоил)бензил)малоновой кислоты

ОМе он

Диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((3-метокси3-оксопропил)карбамоил)бензил)малонат получали, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-3-(4-(бромметил)бензамидо)пропаноат. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25 (с, 1H), 7,59-7,62 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37-7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 6,406,46 (дд, J=5, 14 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=4, 18 Гц, 1H), 4,14-4,19 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 3,57-3,62 (т, J=7 Гц, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 2,59-2,64 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=611.

Пример 51. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-карбоксибензофуран-5-ил)метил)малоновой кислоты

но

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-5(бромметил)бензофуран-2-карбоксилат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,21 (с, 1H), 7,64-7,67 (д, J=9 Гц, 2H), 7,59 (с, 1H), 7,39-7,42 (дд, J=1, 9 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,45-6,49 (дд, J=7, 7 Гц, 1H), 5,16-5,38 (дт, J=6, 53 Гц, 1H), 4,75-4,85 (м, 1H), 4,184,25 (м, 2H), 3,88-3,93 (дд, J=3, 10 Гц, 2H), 3,45-3,64 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=580.

Пример 52. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)малоновой кислоты

- 113 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 1-(бромметил)-4-(2,2,2трифторэтокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цве-

та.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,31 (с, 1H), 7,23-7,26 (д, J=9 Гц, 2H), 6,76-6,79 (д, J=8 Гц, 2H), 6,406,46 (дд, J=4, 13 Гц, 1H), 5,08-5,28 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,65-4,73 (дт, J=4, 17 Гц, 1H), 4,33-4,43 (м, 2H), 4,14-4,19 (м, 1H), 3,95-4,08 (м, 2H), 3,32-3,42 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=594.

Пример 53. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(карбоксиметокси)бензил)малоновой кислоты

он

Стадия 1.

Диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(цианометокси)бензил)малонат получали в соответствии со способом, описанным в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 2-(4-(бромметил)фенокси)ацетонитрил.

Стадия 2.

Диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(цианометокси)бензил)малонат затем подвергали гидролизу до соответствующей кислоты обработкой водн. LiOH в ТГФ. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (с, 1H), 7,20-7,23 (д, J=8 Гц, 2H), 6,71-6,74 (д, J=8 Гц, 2H), 6,406,46 (дд, J=4, 13 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,65-4,73 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,13-4,18 (м, 1H), 3,95-4,05 (м, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=570.

Пример 54. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран2-ил)метилбензоата (2,00 г, 3,77 ммоль) в ДМФ добавляли K₂CO₃ (625 мг, 4,52 ммоль) и 1-пентанол (655 мкл, 6,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 2 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Этот сырой продукт растворяли в MeOH (20 мл) и охлаждали до температуры 0°C. К этой смеси добавляли раствор NH₃ в MeOH (19 мл, 2,0М в MeOH). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на SiO₂ (0-5% MeOH в ДХМ) с получением ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6(пентилокси)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола.

- 114 039042

Стадии 2-4.

(2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-(пентилокси)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол затем преобразовывали в диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(2хлор-6-(пентилокси)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат в соответствии со способом, описанным в примере 1.

Стадия 5.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(2-хлор-6-(пентилокси)-9Hпурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (210 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (4 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУ (2,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 8 ч, далее концентрировали при пониженном давлении. Остаток опять растворяли в ДХМ (2x5 мл) и вновь концентрировали. Сырой продукт растворяли в смеси ТГФ (3 мл) и воды (3 мл) и затем добавляли LiOH-H₂O (139 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток опять растворяли в воде (2 мл) и подкисляли до pH 6 с помощью 1н. водн. раствора HCl, затем концентрировали. Сырой остаток очищали обращеннофазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25 (с, 1H), 7,16-7,30 (м, 5H), 6,38-6,45 (дд, J=4, 15 Гц, 1H), 5,05-5,25 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,59-4,68 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,15-4,19 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,96-4,05 (м, 2H), 3,40 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=497.

Пример 55. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 2-(4-(бромметил)фенил)-5метил-1,3,4-оксадиазол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,26 (с, 1H), 7,66-7,69 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37-7,39 (д, J=8 Гц, 2H), 6,426,47 (дд, J=5, 9 Гц, 1H), 5,14-5,33 (дт, J=4, 53 Гц, 1H), 4,62-4,70 (дт, J=5, 19 Гц, 1H), 4,15-4,20 (м, 2H), 3,92-3,96 (м, 1H), 3,32-3,52 (кв, J=15 Гц, 2H), 2,61 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=578.

Пример 56. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2'-циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4'-(бромметил)-[1,1'бифенил]-2-карбонитрил, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,41 (д, J=1 Гц, 1H), 7,70-7,73 (дд, J=1, 8 Гц, 1H), 7,55-7,58 (дд, J=1, 8 Гц, 1H), 7,29-7,49 (м, 6H), 6,41-6,46 (дд, J=5, 11 Гц, 1H), 5,12-5,33 (дт, J=5, 53 Гц, 1H), 4,69-4,79 (дт, J=5,18 Гц, 1H), 4,10-4,21 (м, 2H), 3,98-4,02 (м, 1H), 3,47-3,59 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=597.

Пример 57. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)-5хлорбензо[Ь]тиофен, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,43 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,48-7,53 (м, 2H), 6,99-7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 6,44-6,49 (дд, J=5, 10 Гц, 1H), 5,16-5,34 (м, 1H), 4,72-4,82 (дт, J=6, 18 Гц, 1H), 4,12-4,20 (м, 2H), 3,94-3,98

- 115 039042 (м, 1H), 3,57-3,71 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=586.

Пример 58. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурuн-9-uл)-4-фтор-3-гидроксuтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(бензо[d]тиазол-2-илметил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 2(бромметил)бензо[б]тиазол, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,35 (с, 1H), 7,80-7,86 (м, 2H), 7,28-7,41 (м, 2H), 6,37-6,42 (дд, J=4,5, 13 Гц, 1H), 5,08-5,11 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,72-4,81 (дт, J=4, 17 Гц, 1H), 4,08-4,19 (м, 3H), 3,99 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=553.

Пример 59. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурuн-9-uл)-4-фтор-3-гидроксuтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метилкарбамоил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)-Nметилбензамид, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,26 (с, 1H), 7,59-7,62 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37-7,40 (д, J=8 Гц, 2H), 6,406,46 (дд, J=4, 13 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=5, 18 Гц, 1H), 4,17-4,18 (кв, J=4 Гц, 3H), 3,97-4,10 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=553.

Пример 60. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоновой кислоты

ТФУ, дхм

Стадия 1.

Дuбензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амuно)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат получали действуя, как описано в примере 1 выше, используя дибензилдиазомалонат вместо диэтилдиазомало ната.

Стадия 2.

Действуя, как описано в примере 2 выше, но используя метил-4-(бромметил)бензоат вместо бензилбромида и удаляя затем группы Boc обработкой ТФУ, получали дuбензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6амино-2-хлор-9H-nурин-9-uл)-4-фтор-3-гuдрокситетрагuдрофурαн-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксuкарбонил) бензил)малонат.

Стадии 3-4.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из дибензил-2(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-амuно-2-хлор-9H-пурuн-9-ил)-4-фтор-3-гuдроксu-тетрагuдрофуран-2-uл)метокси)2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоната в соответствии со способом, описанным в примере 28.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,69-7,71 (д, J=8 Гц, 2H), 7,36-7,38 (д, J=8 Гц, 2H), 6,426,47 (дд, J=5, 11 Гц, 1H), 5,11-5,31 (дт, J=5, 53 Гц, 1H), 4,68-4,77 (дт, J=5, 18 Гц, 1H), 3,94-4,18 (м, 3H), 3,42-3,55 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=554.

Пример 61. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурuн-9-uл)-4-фтор-3-гидроксuтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((E)-2-карбоксивинил)бензил)малоновой кислоты

- 116 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на метил-3-(4-

он бромметил)циннамат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цве та.

ЖХ/МС [M+H]=566.

Пример 62. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-карбоксиэтил)бензил)малоновой кислоты

ОН он

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((E)-2-карбоксивинил)бензил)малоновой кислоты (пример 58) путем восстановления олефиновой связи с помощью Pd/C в EtOH под давлением H₂ в 1 атм. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,38 (с, 1H), 8,30 (ушир. с, 1H), 7,00-7,24 (м, 5H), 6,38-6,41 (дд, J=4, 10 Гц, 1H), 5,07-5,26 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 3,98-4,16 (м, 4H), 3,98-4,20 (м, 2H), 3,32-3,36 (м, 4H), 2,52-2,85 (м, 5H); ЖХ/МС [M+H]=534,2.

Пример 63. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-феноксибензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(фенокси)бензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,38 (ушир. с, 1H), 7,02-7,22 (м, 6H), 6,70-6,81 (м, 3H), 6,37-6,41 (дд, J=4,3, 13 Гц, 1H), 5,07-5,25 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 1H), 3,93-4,18 (м, 3H), 3,24 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=589.

Пример 64. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(трифторметокси)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3трифторметоксибензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,34 (ушир. с, 1H), 7,20-7,29 (м, 3H), 7,01-7,04 (д, 1H), 6,42-6,48 (дд, J=4, 13 Гц, 1H), 5,08-5,28 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,15-4,19 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 3,44-3,45 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=580,8.

Пример 65. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(трифторметил)бензил)малоновой кислоты

- 117 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3трифторметилбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,96 (ушир. с, 1H), 7,37-7,59 (м, 4H), 6,51-6,56 (дд, J=4, 10 Гц, 1H), 5,18-5,39 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,62-4,71 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 3,96-4,17 (м, 2H), 3,45-3,59 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=564,8.

Пример 66. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(нафталин-2-илметил)малоновой кислоты

Вг

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на нафталине-2илметилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества бело го цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,29 (ушир. с, 1H), 7,60-7,72 (м, 3H), 7,51-7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,367,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 2H), 6,40-6,45 (дд, J=4,7, 10,6 Гц, 1H), 5,10-5,30 (дт, J=4,3, 53 Гц, 1H), 4,71-4,77 (м, 1H), 4,09-4,20 (м, 1H), 3,91-4,12 (м, 2H), 3,49-3,62 (кв, J=11 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=546,9.

Пример 67. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-aмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(трифторметил)бензил)малоновой кислоты

Вг

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4трифторметилбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,41-7,49 (м, 4H), 6,40-6,46 (дд, J=4,3, 13,4 Гц, 1H), 5,08-5,29 (дт, J=4,0, 52 Гц, 1H), 4,63-4,88 (дт, J=3,9, 17,5 Гц, 1H), 4,15-4,19 (м, 1H), 3,99-4,10 (м, 2H), 3,49 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=564,8.

Пример 68. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4метилсульфонилбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,28 (д, J=1 Гц, 1H), 7,55-7,75 (дд, J=8,3, 50 Гц, 2H), 6,40-6,46 (дд, J=4,6, 13,3 Гц, 1H), 5,08-5,26 (дт, J=4,1, 52 Гц, 1H), 4,63-4,68 (дт, J=4,9, 17,6 Гц, 1H), 4,15-4,19 (м, 1H), 3,99-4,10 (м, 2H), 3,52-3,53 (м, 2H), 3,03 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=574,9.

Пример 69. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(диметилкарбамоил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)-N,Nдиметилбензамид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества бе лого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,42 (ушир. с, 1H), 7,20-7,41 (м, 4H), 6,41-6,47 (дд, J=4,4, 13,3 Гц, 1H),

- 118 039042

5,08-5,28 (дт, J=4, 52 Гц, 1H), 4,59-4,68 (дт, J=4,3, 17,6 Гц, 1H), 4,14-4,19 (кв, J=5 Гц, 1H), 4,02-4,05 (м,

2H), 3,52-3,53 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=568.

Пример 70. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)тиофен, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,38 (ушир. с, 1H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,02-7,04 (м, 1H), 6,40-6,46 (дд, J=4,3, 13,4 Гц, 1H), 5,07-5,27 (дт, J=3,9, 9, 52 Гц, 1H), 4,60-4,66 (м, 1H), 4,15-4,19 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,943,99 (м, 2H), 3,45 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=503.

Пример 71. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-аминобензил)малоновой кислоты

Вг

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на трет-бутил-(3(бромметил)фенил)карбамат, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33 (ушир. с, 1H), 7,09-7,25 (ушир. с, 4H), 6,39-6,44 (д, J=15 Гц, 1H), 5,06-5,24 (м, 1H), 4,18-4,28 (д, J=18,4 Гц, 1H), 4,20 (ушир. с, 1H), 3,90 (ушир. с, 2H), 3,39 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=512.

Пример 72. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензил(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (130 мг, 0,173 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре 25°C добавляли Cs₂CO₃ (113 мг, 0,346 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли бензилбромид (41 мкл, 0,346 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, затем разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой затем промывали H2O, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (020% EtOAc в гексане) с получением диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензил(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде пены.

Диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензил-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат преобразовывали в указанное в заголовке соединение в соответствии со способом, описанным в примере 2.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,23 (ушир. с, 1H), 7,23-7,42 (м, 10H), 6,36-6,45 (дд, J=2,6, 22,6 Гц, 1H), 4,96-5,14 (дд, J=2,4, 50 Гц, 1H), 4,74-4,80 (м, 3H), 4,16-4,19 (м, 1H), 3,73-3,88 (м, 2H), 3,35-3,40 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=587.

Пример 73. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-гидроксибутил)малоновой кислоты

- 119 039042

OTBS он

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на (4-бромбутокси)(третбутил)диметилсилан, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,50-8,54 (м, 1H), 6,41-6,47 (дд, J=4,6, 12,7 Гц, 1H), 5,17-5,36 (дт, J=4,3, 52 Гц, 1H), 4,18-4,28 (дт, J=4,2, 17,3 Гц, 1H), 4,08-4,17 (м, 2H), 3,70-3,90 (м, 2H), 3,52 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,12-2,18 (м, 2H), 1,35-1,72 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H]=479.

Пример 74. Синтез 1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)этан-1, 1,2-трикарбоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на этил-2-бромацетат, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,78 (ушир. с, 1H), 6,44-6,49 (дд, J=4,6, 11,8 Гц, 1H), 5,12-5,32 (дт, J=4,5, 52 Гц, 1H), 4,67-4,76 (м, 1H), 4,13-4,18 (кв, J=4,7 Гц, 1H), 3,93-3,99 (м, 2H), 3,23 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=464.

Пример 75. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(бензиламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Стадия 1.

Суспензию N6,N6-бис-Boc-5'-O-mрет-бутилдифенилсилил-3'-O-Boc-2-хлор-аденозина (1,00 г, 1,19 моль) в смеси трет-BuOH и H₂O (8 мл, 1:1/об.:об.) кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(9((2R,3S,4R,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата.

Стадия 2.

К раствору трет-бутил-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фmортетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата (500 мг, 0,67 ммоль) в MeCN (4 мл) при комнатной температуре добавляли DBU (201 мкл, 1,35 ммоль) и затем добавляли BnBr (119 мкл, 0,996 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем разбавляли EtOAc (10 мл) и H2O (10 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc в гексане) с получением трет-буmилбензил-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((третбутоксикарбонил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор9H-пурин-6-ил)карбамата.

Стадия 3.

К раствору трет-бутилбензил-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((трет-буmоксикарбонил)окси)-5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фторmеmрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата (545 мг, 0,655 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) при температуре 0°C и затем добавляли по каплям раствор

- 120 039042

TBAF (1 мл, 0,982 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 2,5 ч, затем упаривали досуха. Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилбензил-(9-((2R,3S,4R,5R)-4((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6ил)карбамата.

Стадия 4.

К раствору трет-бутилбензил-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата (300 мг, 0,505 ммоль) в толуоле (3 мл) в атмосфере аргона добавляли диэтил-2-диазомалонат (122 мг, 0,657 ммоль) и Rh₂(OAc)₄ (22 мг, 0,051 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2,5 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Легколетучие органические продукты удаляли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-25% EtOAc в гексане) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензил(трет-бутоксикарбонил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната.

Стадия 5.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензил-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (200 мг, 0,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (3 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде соли с ТФУ, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6.

К раствору сырой соли с ТФУ диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (0,27 ммоль) в ТГФ (3 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH моногидрат (50 мг). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до температуры 0°C и подкисляли до pH ~6 с помощью 1н. водн. раствора HCl и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-(бензиламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-фтор3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,40 (ушир. с, 1H), 7,26-7,42 (м, 5H), 6,40-6,47 (дд, J=4,5, 13,8 Гц, 1H), 5,07-5,28 (дт, J=3,9, 52 Гц, 1H), 4,77 (ушир. с, 2H), 4,62-4,70 (м, 2H), 4,13-4,16 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,90-3,98 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=497.

Пример 76. Синтез ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(метиламино)-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты и ((S)-1(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(метиламино)-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты

MeNH₂, HATU DIEA

Стадия 1.

К раствору диастереомерной смеси (соотношение 1:1) метил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-бис-Boc-2

- 121 039042 хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(диметоксифосфорил)ацетата (0,352 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли 1н. водн. раствор LiOH (0,7 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 75 мин, затем охлаждали до температуры 0°C и подкисляли до pH ~6 с помощью 1н. водн. раствора HCl и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой диастереомерной смеси 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-6uc-Boc-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(диметоксифосфорил)уксусной кислоты (280 мг), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2.

К вышеупомянутому раствору сырой диастереомерной смеси 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-6uc-Boc2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(диметоксифосфорил)уксусной кислоты (140 мг, 0,182 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли гидрохлорид метиламина (49 мг, 0,73 ммоль) и HATU (140 мг, 0,364 ммоль). К этой смеси добавляли DIEA (0,22 мл, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительные количества метиламина (25 мг), HATU (140 мг) и DIEA (0,22 мл) и смесь перемешивали в течение 20 ч, затем гасили водой (25 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические фазы сушили и сырой продукт очищали посредством препаративной ТСХ (60% этилацетат/гексан) с получением метил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(диэтоксифосфорил)ацетамида (66 мг) в виде смеси диастереомеров (соотношение 1:1).

Стадия 3.

Диастереомерную смесь метил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(диэтоксифосфорил)ацетамида преобразовывали в диастереомерную смесь ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(метиламино)-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты и ((S)1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)2-(метиламино)-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты в виде твердого вещества (соотношение 1:1) в соответствии со способом по примерам 8a и 8b.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (соотношение 1:1): δ 8,63-8,91 (м, 1H), 6,51 (д, 1Н, диастереомерный), 5,11-5,40 (м, 1H), 4,18-4,70 (м, 3H), 4,01 (ушир. с, 2H), 2,78 (ушир. д, 3H); ЖХ/МС [M+H]=456.

Пример 77. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты

НС? Ън ВосС? *ОВос ВосС? ОВос

2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновую кислоту получали в соответствии со способом, описанным в примерах 1 и 2. Выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,42 (ушир. с, 1H), 7,79-7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,34-7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,02-6,04 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,74-4,78 (м, 1H), 4,30-4,35 (м, 2H), 3,80-4,04 (ddd, J=3, 10, 59 Гц, 2H), 3,52 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=538.

Пример 78. Синтез 1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)этан-1,1,2-трикарбоновой кислоты о

ВосО' 'ОВос ВосО' t)Boc НО' Ън

1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2- 122 039042 ил)метокси)этан-1,1,2-трикарбоновую кислоту получали в соответствии со способом, описанным в примере 2. Выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,49 (ушир. с, 1H), 5,95-5,96 (д, J=1 Гц, 1H), 4,60-4,49 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 2H), 3,61-3,68 (м, 2H), 2,92-2,94 (м, 2H); ЖХ/МС [M-H]=462.

Пример 79. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)уксусной кислоты и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)уксусной ки слоты

Стадия 1.

К раствору 2-хлор-2',3'-O-изопропилиденаденозина (7,66 г, 22,4 ммоль) в ДМФ (70 мл) при температуре 0°C в атмосфере аргона добавляли имидазол (3,8 г, 56 ммоль) и затем TBDMSCl (4,033 г, 26,89 ммоль), который добавляли 4 равными частями в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 0°C и затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток гасили H2O (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой затем промывали H2O (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)-2-хлор-9Hпурин-6-амина (10,78 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 2.

К раствору 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-амина (10,2 г, 22,37 ммоль) в сухом ДМФ (150 мл) добавляли Et₃N (6,8 мл, 48,42 ммоль) и 4-DMAP (273 мг, 2,24 ммоль). Смесь в атмосфере аргона охлаждали до температуры 0°C и затем добавляли по каплям раствор Boc₂O (10,36 г, 47,45 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°C и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель затем удаляли на роторном испарителе и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (22-40% EtOAc в гексане) с получением К6,К6-бис-Вос-5'-Отрет-бутилдиметилсилил-2'-3'-O-изопропилиден-2-хлор-аденозина (10,36 г) в виде твердого вещества.

Стадия 3.

N6,N6-бис-Boc-5'-О-трет-бутилдиметилсилил-2'-3'-O-изопропилиден-2-хлор-аденозин (9,66 г, 14,72 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (80 мл) и к этой смеси добавляли по каплям раствор TBAF (22,1 мл, 22,1 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали 18 ч, затем упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (33-70% EtOAc в гексане) с получением К6,К6-бис-Вос-2'-3‘O-изопропилиден-2-хлор-аденозина (7,18 г) в виде твердого вещества.

Стадия 4.

К раствору К6,К6-бис-Вос-2'-3'-О-изопропилиден-2-хлор-аденозина (2,5 г, 4,61 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли этилцианодиазоацетат (770 мг, 5,35 ммоль) и из колбы отсасывали воздух и ее заполняли опять аргоном. Добавляли Rh₂(OAc)₄ (41 мг, 0,09 ммоль) и опять из колбы отсасывали воздух и заполняли ее аргоном. Полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1,5 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительные количества этилцианоацетата (200

- 123 039042 мг, 1,44 ммоль) и Rh₂(OAc)₄ (41 мг, 0,09 ммоль) и смесь нагревали при температуре 90°C в течение еще 4 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Сырую смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10-70% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-цианоацетата (1,22 г) в виде смеси диастереомеров (соотношение 1:1).

Стадия 5.

К раствору диастереомерной смеси этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-цианоацетата (211 мг, 0,323 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляли азидотриметилсилан (90 мкл, 0,65 ммоль) и бис(трибутилолово)оксид (58 мг, 0,097 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество азидотриметилсилана (90 мкл, 0,65 ммоль) и бис(трибутилолово)оксида (20 мг, 0,033 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 24 ч. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ТСХ на силикагеле (1% MeOH в EtOAc) с получением этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)ацетата (80 мг) в виде смеси диастереомеров в виде твердого вещества (соотношение 1:1).

Стадия 6.

К раствору диастереомерной смеси этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)ацетата (80 мг, 0,115 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1н. водн. раствор NaOH (0,29 мл, 0,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем подкисляли до pH ~6 1н. водн. раствором HCl и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-(1Hтетразол-5-ил)уксусной кислоты в виде диастереомерной смеси (соотношение 1:1). Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 7. К раствору диастереомерной смеси 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (0,115 ммоль) в CH2C12 (0,5 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл) и H2O (2 капли). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением смеси диастереомеров (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил) уксусной кислоты и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (25 мг) в виде твердого вещества (соотношение 1:1).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (соотношение 1:1) по примеру 78 δ 9,27 (д, 1Н, диастереомерный), 6,07-6,13 (м, 1H), 5,66-5,69 (м, 1H), 4,61-4,70 (м, 1H), 4,36-4,55 (м, 1H), 4,36-4,33 (м, 1H), 3,93-4,20 (м, 1H), 3,79-3,87 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H]=428.

Пример 80. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты, (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-тетразол-5ил)пропановой кислоты, (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-метокси-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты и (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-метокси-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты

- 124 039042

Стадия 1.

К раствору диастереомерной смеси этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4^][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-цианоацетата (1,09 г, 1,67 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) при температуре 25°C добавляли Cs₂CO₃ (816 мг, 2,504 ммоль) и BnBr (0,22 мл, 1,837 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли разбавленный солевой раствор (25 мл) и вещество экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенный органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-60% EtOAc в гексане) с получением (S)этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d] [1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-циано-3-фенилпропаноата и (R)-этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бисBoc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-циано-3фенилпропаноата в виде смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Стадия 2.

К вышеуказанной диастереомерной смеси (S)-этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-2-циαно-3-фенилпропаноата и (R)-этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрaгидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метоkси)-2-циано-3-фенилпропаноата (817 мг, 1,099 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляли азидотриметилсилан (0,29 мл, 2,2 ммоль) и бис(трибутилолово)оксид (197 мг, 0,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 ч. Добавляли дополнительные количества азидотриметилсилана (0,29 мл, 2,2 ммоль) и бис(трибутилолово)оксида (50 мг, 0,08 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4,5 ч. Добавляли дополнительное количество азидотриметилсилана (0,29 мл, 2,2 ммоль) и смесь нагревали еще в течение 2,5 ч. Добавляли дополнительное количество азидотриметилсилана (3x0,29 мл, 3x2,2 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 70-80°C в течение 44 ч. Вещество охлаждали до комнатной температуры и сырой продукт очищали посредством препаративной ТСХ на силикагеле (1% MeOH в EtOAc) с получением этил-2(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((трет-бутоксикαрбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-тетрαзол-5-ил)пропаноαта (754 мг, твердый) в виде смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Стадия 3. К раствору диастереомерной смеси этил-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((трет-бутоксикαрбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метоkси)3-фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропаноата (605 мг, 0,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляли ТФУ (4 мл) и H₂O (4 капли). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и растворитель затем концентрировали (цикл повторяли 5 раз) с получением этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрαгидрофуран-2-ил)метоκси)-3-фенил-2-(1H-тетрαзол-5-ил)пропаноата в виде смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Стадия 4.

К вышеуказанному раствору диастереомерной смеси этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-( 1 H-тетразол-5 -ил)пропаноата (420 мг, 0,77 ммоль) в MeOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2н. водн. раствор NaOH (1,9 мл, 3,9 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры 62°C и перемешивали в течение 16 ч. До

- 125 039042 бавляли еще 2н. водн. раствор NaOH (1,0 мл, 2,0 ммоль). Смесь нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до pH ~6 1н. водн. раствором HCl и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух фракций. Первая элюированная фракция содержала диастереомерную смесь (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты (пример 80-a) и (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты (пример 80-b) в виде твердого вещества (прибл. соотношение 1:1). Вторая элюированная фракция содержала диастереомерную смесь (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5(6-амино-2-метокси-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1Hтетразол-5-ил)пропановой кислоты (пример 80-d) и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-метокси-9Hпурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты (пример 80-c) в виде твердого вещества (прибл. соотношение 1:1).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1) для примеров 80-a и 80-b δ 8,37 (д, 1Н, диастереомерный), 7, 00-7,38 (м, 5H), 5,92-6,04 (м, 1H), 4,67-4,81 (м, 1H), 4,35-4,46 (м, 1H), 4,16-4,30 (м, 1H), 3,93-4,20 (м, 2H), 3,86-3,98 (м, 1H), 3,60-3,81 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=518.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1) для примеров 80-c и 80-d δ 8,44 (д, 1Н, диастереомерный), 7, 02-7,25 (м, 5H), 5,97-6,05 (м, 1H), 4,71-4,83 (м, 1H), 4,37-4,51 (м, 1H), 4,21-4,32 (м, 1H), 4,12 (д, 3H, диастереомерный), 3,57-3,96 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H]=514.

Пример 82. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3 -гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

TBDPSCI имидазол ДМФ 0~25°С

EtOaC^COsEt КЦ(ОАс). I Т

Стадия 1.

К 2,6-дихлор-9-(2-C-метил-2,3,5-три-O-бензоил-β-D-рибофуранозил) пурину (3,0 г, 5,65 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (30 мл) добавляли K2CO3 (0,82 г, 5,93 ммоль, 1,05 экв.). К смеси при температуре 35°C по каплям в течение 30 мин добавляли циклопентантиол (582,55 мг, 5,70 ммоль, 610 мкл, 1,01 экв.) в ДМФ (40 мл). Смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что исходное вещество расходовалось полностью. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл), H2O (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью системы Combi-flash на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=от 10:1 до 3:2) с получением ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(2-хлор-6(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (2,48 г, 73,5%-ный выход) в виде смолы светло-желтого цвета.

Стадия 2.

Смесь ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9H-nурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (2,28 г, 3,82 ммоль, 1 экв.) в насыщенном растворе NH3 в MeOH (65,06 мг, 3,82 ммоль, 25 мл, 1 экв.) перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч и затем при температуре

- 126 039042

25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученную смолу растворяли в этилацетате (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением смолы светло-желтого цвета. Сырую смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2R,3R,4S,5R))-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола (1,8 г, 88,7%-ный выход) в виде смолы светло-желтого цвета.

Стадия 3.

К раствору (2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-3-ола (1,34 г, 3,45 ммоль, 1 экв.) и имидазола (563,04 мг, 8,27 ммоль, 2,4 экв.) в ДМФ (13,4 мл) при температуре 0°C добавляли TBDPSCl (1,14 г, 4,14 ммоль, 1,06 мл, 1,2 экв.) в ДМФ (6,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20-25°C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество TBDPSCl (88 мкл, 0,1 экв.) и перемешивали при температуре 2025°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили H2O (70 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x70 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (элюировали смесью петролейный эфир/EtOAc с градиентом 1:0-4:1) с получением (2R,3R,4S,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9Hпурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4.

К раствору ((2R,3R,4S,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ола (1,28 г, 2,04 ммоль, 1 экв.) и 4-DMAP (37,40 мг, 306,10 мкмоль, 0,15 экв.) в ДМФ (12 мл) по каплям при температуре 0°C добавляли Boc₂O (668, Об мг, 3,06 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (568,08 мкл, 4,08 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20-25°C в течение 1 ч. Смесь промывали H2O (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью петролейный эфир/EtOAc с градиентом 1:0-4:1) с получением трет-бутил ((2R,3R,4S,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9Hпурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил)карбоната (1,4 г, 94%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадия 5.

К раствору трет-бутил-((2R,3R,4S,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2-хлор-6(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил)карбоната (1,4 г, 1,92 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (14 мл) по каплям при температуре 0°C добавляли TBAF в ТГФ (1М, 2,89 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1,5 ч, затем гасили водн. NH4Cl (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью петролейный эфир/EtOAc с градиентом 1:0-4:1) с получением трет-бутил((2R,3R,4S,5R))-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбоната в виде пены белого цвета.

Стадии 6-9.

2-Бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновую кислоту получали исходя из трет-бутил-((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор6-(циклопентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбоната в соответствии со способом, описанным в примере 2, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,48 (с, 1H), 7,13-7,29 (м, 5H), 6,48-6,55 (дд, J=3,63 Гц, J=3,60 Гц, 1H), 5,10-5,30 (м, 1H), 4,63-4,72 (м, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 4,16-4,20 (м, 1H), 3,97-4,02 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 1,73-1,86 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H]=581,1.

Пример 83. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 5-(бромметил)-2,2дифторбензо[0][1,3]диоксол, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,34 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,02-7,04 (д, J=8,14 Гц, 1H), 6,90-6,93 (д,

- 127 039042

J=8,26 Гц, 1H), 6,44-6,49 (дд, J=4,44 Гц, J=4,29 Гц, 1H), 5,11-5,32 (дт=4,3, 52 Гц, 1H), 4,67-4,76 (м, 1H),

4,10-4,19 (м, 2H), 3,95-3,99 (м, 1H), 3,36-3,49 (кв, J=13,44 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=576.

Пример 84. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбамоилбензил)малоновой кислоты

nh₂

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)бензамид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,67-7,70 (д, J=8,02 Гц, 2H), 7,39-7,41 (д, J=8,05 Гц, 2H), 6,39-6,45 (дд, J=4,56, 14,31 Гц, 1H), 5,06-5,26 (т, J=3,90, 53 Гц, 1H), 4,61-4,70 (дт, J=4,10, 17 Гц, J=4,11 Гц, 1H), 4,14-4,19 (м, 1H), 3,98-4,09 (м, 2H), 3,47 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=539.

Пример 85. Синтез 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты

ЪтВ0М5 bTBDMS о N(Boc)₂

Стадия 1.

К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ола (2 г, 2,91 ммоль, 1 экв.) в дихлорэтане (20 мл) добавляли ди(имидазол-1-ил)метантион (776,77 мг, 4,36 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 5 ч, затем концентрировали досуха. Смолу очищали на флэш-колонке (SiO₂, элюировали смесью 40% EtOAc в петролейном эфире) с получением O((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил)-Ш-имидазол-1-карботиоата (1,53 г, 66%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 2.

К раствору O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил) 1H-имидазол-1-kарботиоата (1,63 г, 2,04 ммоль, 1 экв.) в толуоле (15 мл) в атмосфере азота добавляли AIBN (67,05 мг, 408,30 мкмоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°C и в реакционную смесь осторожно по каплям добавляли (н-Bu)₃SnH (891,31 мг, 3,06 ммоль, 810,28 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 1 ч, затем гасили насыщ. водн. раствором KF (3 мл) и реакци- 128 039042 онную смесь концентрировали досуха. Реакционную смесь очищали на флэш-колонке (SiO₂, элюировали смесью 30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 9-((2R,3R,5S)-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор9H-пурин-6-амина (969 мг, 71%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 3.

К раствору 9-((2R,3R,5S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-амина (969 мг, 1,44 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) добавляли TEA (583,40 мг, 5,77 ммоль, 802,48 мкл, 4 экв.), DMAP (35,22 мг, 288,27 мкмоль, 0,2 экв.) и Boc₂O (1,26 г, 5,77 ммоль, 1,32 мл, 4 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 0,5 ч, затем разбавляли H2O (50 мл), экстрагировали EtOAc (20 млх4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 млх2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Смолу очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2, элюировали смесью 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением бис-N-Boc-защищенного продукта (1,05 г, 83%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4.

К раствору бис-N-Boc-защищенного продукта с предыдущей стадии (1,7 г, 1,95 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (20 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям раствор ТФУ (216,39 мкл, 2,92 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли еще 100 мг ТФУ и затем перемешивали в течение 6 ч при температуре 25°C. Реакцию гасили TEA (2 мл) и концентрировали досуха. Смолу очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, элюировали смесью 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением желаемого спирта (662 мг, 51%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 5.

К раствору спирта с предыдущей стадии (680 мг, 1,13 ммоль, 1 экв.) и Rh₂(OAc)₄ (25,04 мг, 113,30 мкмоль, 0,05 экв.) в толуоле (8 мл) по каплям при температуре 95°C в атмосфере N2 добавляли раствор диэтил-2-диазомалоната (274,20 мг, 1,47 ммоль, 1,3 экв.) в толуоле (3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 5 ч, затем концентрировали досуха. Смолу очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2, элюировали смесью 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (490 мг, 54%-ный выход) в виде смолы светло-желтого цвета.

Стадия 6.

К раствору диэтил-2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (300 мг, 395,61 мкмоль, 1 экв.) в ДМФ (3 мл) при температуре 25°C добавляли K2CO3 (109,35 мг, 791,21 мкмоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин в реакционную смесь добавляли метил-4-(бромметил)бензоат (181,24 мг, 791,21 мкмоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 4 ч с получением белой суспензии. Данные ЖХМС показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл), экстрагировали EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Смолу очищали на флэш-колонке (SiO2, элюировали смесью 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил) малоната (199,3 мг, 55%-ный выход, 99%) в виде бесцветной смолы.

Стадия 7.

К раствору диэтил-2-(((2S,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил) бензил)малоната (168 мг) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре добавляли раствор ТФУ (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли H2O (1 мл) и реакционную смесь далее перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали азеотропной отгонке с ДХМ (3х10 мл) с получением сырой 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,54 (с, 1H), 7,76-7,79 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,32-7,34 (д, J=7,99 Гц, 2H), 5,96 (с, 1H), 4,63-4,70 (м, 2H), 4,09-4,12 (д, J=10,27 Гц, 1H), 3,76-3,80 (д, J=10 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,392,50 (м, 1H), 1,98-2,03 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H]=522.

Пример 86. Синтез 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран2-ил)метокси)-2-(4-(бензилокси)бензил)малоновой кислоты

- 129 039042

Действуя, как описано в примере 85 выше, но заменяя метил-4-(бромметил)бензоат на 1(бромметил)-4-(фенилметокси)бензол, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,51 (с, 1H), 7,26-7,37 (м, 5H), 7,12-7,14 (д, J=8,56 Гц, 2H), 6,71-6,74 (д, J=8,53 Гц, 2H), 5,95 (с, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,59-4,66 (м, 2H), 4,09-4,13 (д, J=10,42 Гц, 1H), 3,74-3,78 (д, J=11,23 Гц, 1H), 3,37-3,43 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 1H), 1,96-2,03 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H]=584.

Пример 87. Синтез 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты о МН₂ °' ^^он

О XX

0^/ ^ НО' F ОН

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-(бромметил)бензамид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,45 (с, 1H), 7,69-7,72 (д, J=8,11 Гц, 2H), 7,35-7,37 (д, J=8,08 Гц, 2H), 6,21-6,26 (д, J=16,42 Гц, 1H), 4,44-4,56 (дд, J=9,34, 24,5 Гц, 1H), 4,21-4,27 (м, 2H), 3,94-3,97 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,46-3,60 (кв, J=13,99 Гц, 2H), 1,08-1,15 (д, J=22,18 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=554.

Пример 88. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2H-тетразол-5-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропановой кислоты

Действуя, как описано в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)тиофен, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

Второстепенный изомер: δ 8,42 (ушир. с, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,08 (ушир. с, 1H), 6,81 (д, J=4,92 Гц, 1H), 6,01 (д, J=5,64 Гц, 1H), 4,80 (т, J=5,25 Гц, 1H), 4,43 (т, J=4,25 Гц, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 4,0-3,88 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=524.

Основной изомер: δ 8,39 (ушир. с, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 7,08 (ушир. c,1H), 6,78 (д, J=4,95 Гц, 1H), 5,98 (д, J=5,37 Гц, 1H), 4,73 (т, J=5,15 Гц, 1H), 4,36 (т, J=4,31 Гц, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 4,0-3,88 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=524.

Пример 89. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-(пентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксопропановой кислоты

- 130 039042

Действуя, как описано в примере 82 выше, но заменяя циклопентантиол на пентан-1 -тиол, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,48-8,53 (т, J=8,16 Гц, 1H), 7,14-7,26 (м, 5H), 6,49-6,55 (м, 1H), 5,105,32 (м, 1H), 4,65-4,73 (м, 1H), 4,17-4,23 (м, 3H), 3,99-4,05 (м, 2H), 3,31-3,40 (м, 4H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,20-1,54 (м, 7H), 0,93-0,98 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=611.

Пример 90. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-хлор-6-(пентилтио)-9H-пурин-9-uл)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, обработкой дuэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((третбутоксикарбонил)окси)-5-(2-хлор-6-(пентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси) малоната водн. раствором LiOH в ТГФ при комнатной температуре получали 2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)5-(2-хлор-6-(пентилтио)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)мaлоновую кислоту, указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,51 (с, 1H), 7,14-7,31 (м, 5H), 6,48-6,54 (дд, J=4,20, 4,35 Гц, 1H), 5,105,30 (дт, J=3,86, 52 Гц, 1H), 4,64-4,73 (дт, J=4,68, 17,94 Гц, 1H), 4,15-4,21 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,313,40 (м, 4H), 1,81-1,95 (м, 2H), 1,36-1,54 (м, 4H), 0,90-0,98 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=583.

Пример 91. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофурαн-2-ил)метокси)-2-(2H-тетрαзол-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты

но он

Действуя, как описано в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 4(трифторметил)бензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Изомер 1: δ 8,39 (ушир. с, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 2H), 6,03-5,94 (м, 1H), 4,80 (т, J=4,75

- 131 039042

Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 1H), 4,32-4,21 (м, 1H), 4,05-3,68 (м, 4H).

Изомер 2: δ 8,36 (ушир. с, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 2H), 6,03-5,94 (м, 1H), 4,71 (т, J=4,61 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 1H), 4,32-4,21 (м, 1H), 4,05-3,68 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H]=586.

Пример 92. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(пиридин-3-ил)-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты

НО он

Действуя, как описано в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)пиридин гидробромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1): δ 8,62-8,69 (м, 2H), 8,31-8,09 (м, 2H), 7,73-7,60 (м, 1H), 5,90-5,83 (м, 1H), 4,45-4,12 (м, 2H), 3,88-3,50 (м, 5H); ЖХ/МС [M+H]=519.

Пример 93. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-хлор-3(трифторметокси)бензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,31 (ушир. с, 1H), 7,28-7,37 (м, 4H) 6,42-6,48 (дд, J=4, 10 Гц, 1H), 5,09-5,26 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,64-4,70 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,18 (ушир. с, 1H), 4,03 (ушир. с, 2H), 3,41 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=614,1.

Пример 94. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-хлор-2,6-дифторбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-хлор-2,6-дифторбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,18 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,88-6,96 (м, 2H), 6,33-6,39 (дд, J=4, 10 Гц, 1H), 5,04-5,23 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,55-4,65 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,25-4,31 (м, 2H), 3,93 (ушир. с, 1H), 3,433,59 (кв, J=15 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=566,1.

Пример 95. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2-фторбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 2-фторбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,28 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,18-7,20 (м, 2H), 6,96-7,03 (м, 1H), 6,376,44 (дд, J=4, 10 Гц, 1H), 5,04-5,24 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,61-4,67 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,13-4,15 (м, 1H), 3,98 (ушир. с, 2H), 3,48 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=514,1.

Пример 96. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3,4-дихлорбензил)малоновой кислоты

- 132 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 3,4-дихлорбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,32 (с, 1H), 7,43 (ушир. с, 1H), 7,15-7,28 (м, 2H), 6,42-6,48 (дд, J=4, 10 Гц, 1H), 5,09-5,29 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,65-4,73 (дт, J=5, 17 Гц, 1H), 4,13-4,22 (м, 1H), 3,97-4,05 (м, 2H), 3,50 (с, 2H): ЖХ/МС [M+H]=564,1.

Пример 97. Синтез 1-бензил-3-(2-морфолuноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(трифторметокси)бензил)малоната

Стадия 1.

В атмосфере газообразного аргона монобензилмалонат (1,78 г, 9,17 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (11 мл) и охлаждали на бане с температурой 0°C. Добавляли карбонат калия (317 мг, 2,29 ммоль, 0,25 экв.) и оставляли перемешиваться в течение 5 мин, затем добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин (3,58 г, 19,3 ммоль, 2,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (2x40 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл). Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением бензил-(2-морфолиноэтил)малоната (1,57 г, 55%-ный выход).

Стадия 2.

В атмосфере газообразного аргона раствор бензил-(2-морфолиноэтил)малоната (1,57 г, 5,11 ммоль) растворяли в ацетонитриле (16 мл) и триэтиламине (1,42 мл, 10,22 ммоль, 2,0 экв.) и охлаждали на бане с температурой -10°C в течение 15 мин. Со скоростью 4 мл/мин добавляли раствор 4ацетамидобензолсульфонилазида (1,84 г, 7,67 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (16 мл). Реакцию отслеживали с помощью ТСХ и завершали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1-бензил-3-(2-морфолиноэтил)-2-диазомалоната (844 мг, 50%-ный выход).

Стадия 3.

(2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-трет-бутилкарбонат (1,27 г, 2,11 ммоль) и 1-бензил

- 133 039042

3-(2-морфолиноэтил)-2-диазомалонат (844 мг, 2,53 ммоль, 1,2 экв.) помещали в 25 мл-овую круглодонную колбу и подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Образовавшееся масло растворяли в толуоле (13 мл) в атмосфере газообразного аргона. К раствору добавляли димер ацетата родия(П) (140 мг, 0,32 ммоль, 0,15 экв.) и полученную смесь нагревали при температуре 75°C в течение 3 ч до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали до масла и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1-бензил-3-(2-морфолиноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил) (трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (441 мг, 19%-ный выход).

Стадия 4.

1-Бензил-3-(2-морфолиноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((Ίрет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (441 мг, 0,485 ммоль) растворяли в ДМФ (6,6 мл) и охлаждали на водяной ледяной бане. К этому раствору добавляли высушенный в печи карбонат цезия (316 мг, 0,970 ммоль, 2,0 экв.) и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин. К этой взвеси добавляли по каплям 1(бромметил)-3-(трифторметокси)бензол (157 мкл, 0,970 ммоль, 2,0 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и выдерживали в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетат (50 мл) и два раза промывали водой (40 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1бензил-3-(2-морфолиноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3(трифторметокси)бензил)малоната (480 мг, 91%-ный выход).

Стадия 5.

1-Бензил-3-(2-морфолиноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(3-(трифторметокси)бензил)малонат (480 мг, 0,440 ммоль) растворяли в ДХМ (6,0 мл), затем добавляли по каплям ТФУ (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и протекание реакции отслеживали с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали досуха. Сырой продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого 1-бензил-3-(2морфолиноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(трифторметокси)бензил)малоната. ЖХ/МС [M+H]=783,3.

Пример 98. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(2-морфолиноэтокси)-3-оксо-2-(3-(трифторметокси)бензил)пропановой кислоты

Стадия 1.

1-Бензил-3-(2-морфолиноэтил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(трифторметокси)бензил)малонат (248 мг, 0,32 ммоль), растворенный при комнатной температуре в EtOAc (2,5 мл) под аргоновой подушкой. Pd/C 10% (25 мг), помещали в круглодонную колбу и продували три раза газообразным аргоном. К круглодонной колбе присоединяли наполненный водородом баллон и колбу два раза продували. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную колбу продували газообразным аргоном. Реакционную взвесь фильтровали через слой из целита и два раза промывали EtOAc (5,0 мл). Фильтрат концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемой 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3(2-морфолиноэтокси)-3-оксо-2-(3-(трифторметокси)бензил)пропановой кислоты.

ЖХ/МС [M+H]=693,2.

Пример 99. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2,3,4-трифторбензил)малоновой кислоты

- 134 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 2,3,4-трифторбензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,30 (ушир. с, 1H), 7,15 (кв, J=6,63 Гц, 1H), 6,80 (кв, J=8,61 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=4,41, 12,97 Гц, 1H), 5,18 (тд, J=3,88, 52,34 Гц, 1H), 4,67 (td, J=4,11, 17,65 Гц, 1H), 4,18-4,11 (м, 1H), 4,10-3,93 (м, 2H), 3,55-3,41 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=550.

Пример 100. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору 1,2-O-(1-метилэтилиден)-α-D-ксилофуранозы (40 г, 210,31 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (300 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2 добавляли имидазол (35,80 г, 525,78 ммоль, 2,5 экв.) и TBDPSCl (69,37 г, 252,37 ммоль, 64,83 мл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 5 ч, затем гасили с помощью H2O (1000 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола (80 г, 88,7%-ный выход) в виде бесцветного сиропа.

Стадия 2.

К раствору (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола (80 г, 186,66 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (1000 мл) при температуре 0°C добавляли DMP (118,75 г, 279,99 ммоль, 86,68 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч с получением белой суспензии. Смесь гасили насыщенным водн. раствором Na₂S₂O₃ (500 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x500 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-17% EtOAc в петролейном эфире) с получением (3aR,5R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилдигидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6(3aH)-она (74,1 г, 93%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

Стадия 3.

К раствору (3aR,5R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилдигидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6(3aH)-она (40,8 г, 95,65 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (400 мл) при температуре 25°C в атмосфере N2 добавляли MeMgBr (3М, 47,82 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч с получением суспензии коричневого цвета, затем гасили насыщенным водн. раствором NH₄Cl (500 мл). Водную фазу экстрагировали EA (3x400 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6-триметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6-ола (41,77 г, 98,7%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

Стадия 4.

К раствору (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6-триметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола (15 г, 33,89 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (150 мл) и воде (15 мл, 832,63 ммоль, 24,57 экв.) по каплям при температуре 0°C добавляли ТФУ (150 мл, 2,03 моль, 59,78 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч, затем гасили с помощью насыщенного водн. раство- 135 039042 ра NaHCO₃ до pH 7. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x230 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (130 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в петролейном эфире) с получением (3R,4S,5R)-5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метилтетрагидрофуран-2,3,4-триола в виде смолы желтого цвета.

Стадия 5.

К раствору (3R,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метилтетрагидрофуран-2,3,4триола (8,23 г, 20,44 ммоль, 1 экв.) в пиридине (80 мл) при температуре 20°C добавляли 4-DMAP (7,49 г, 61,33 ммоль, 3 экв.) и Ас₂О (19,15 мл, 204,44 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 ч, затем гасили с помощью H2O (530 мл). Водную фазу экстрагировали EA (3x230 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (240 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением триацетата (3R,4R,5R)-5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метилтетрагидрофуран-2,3,4-триила (10,27 г, 95%-ный выход) в виде смолы желтого цвета.

Стадия 6.

К раствору триацетата (3R,4R,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метилтетрагидрофуран-2,3,4-триила (10,27 г, 19,43 ммоль, 1 экв.) в MeCN (110 мл) при температуре 0°C добавляли 2-хлор-9Н-пурин-6-амин (3,62 г, 21,37 ммоль, 1,1 экв.), DBU (8,78 мл, 58,28 ммоль, 3 экв.) и TMSOTf (17,55 мл, 97,13 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 ч, затем смесь перемешивали при температуре 65°C в течение 1 ч, далее гасили с помощью насыщенного водн. раствора NaHCO₃ (300 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x220 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (230 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc в петролейном эфире) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (5,6 г, 28%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 7.

К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (5,1 г, 7,99 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (50 мл) при температуре 20°C добавляли TeA (5,56 мл, 39,96 ммоль, 5 экв.), 4-DMAP (292,89 мг, 2,40 ммоль, 0,3 экв.) и Boc₂O (8,72 г, 39,96 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч с получением суспензии желтого цвета, гасили H2O (250 мл). Водную фазу экстрагировали EA (3x230 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (0-33% EtOAc в петролейном эфире) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (5,59 г, 75%-ный выход) в виде пены.

Стадия 8.

К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9H-пурин9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (5,59 г, 6,67 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (60 мл) при температуре 0°C добавляли TBAF (1M, в ТГФ, 10,00 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч, затем разбавляли H2O (150 мл). Водную фазу экстрагировали EA (3x130 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-33% EtOAc в петролейном эфире) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-2-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (3,09 г, 77%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадия 9.

К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9H-пурин9-ил)-2-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (680 мг, 1,13 ммоль, 1 экв.) в толуоле (5 мл) и Rh₂(OAc)₄ (50,09 мг, 113,33 мкмоль, 0,1 экв.) при температуре 20°C добавляли раствор диэтил-2-диазопропандиоата (316,47 мг, 1,70 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 95°C в течение 3 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-метилтетрагидрофуран2-ил)метокси)малоната (585 мг, 59%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадия 10.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет

- 136 039042 бутоксил)амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (535 мг, 705,65 мкмоль, 1 экв.) в ДМФ (5 мл) добавляли K₂CO₃ (195,06 мг, 1,41 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин, затем к смеси добавляли бромметилбензол (167,62 мкл, 1,41 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при температуре 20°C в течение 15,5 ч. Реакцию гасили H2O (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде бесцветной смолы.

Стадия 11.

К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил) (трет-бутоксил)амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (1,05 г, 1,24 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (1,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч, затем гасили с помощью насыщенного водн. раствора NaHCO₃ до достижения pH 7. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде пены, которое использовали на следующей стадии напрямую без дополнительной очистки.

Стадия 12.

Смесь диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (736 мг, 1,14 ммоль, 1 экв.) в MeOH, насыщенном NH3, (10 мл) перемешивали при температуре 10°C в течение 16 ч, затем смесь концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4дигидрокси-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (448 мг, 67%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 13.

К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (150 мг, 265,96 мкмоль, 1 экв.) в EtOH (2 мл) при температуре 10°C добавляли LiOH-H₂O (55,80 мг, 1,33 ммоль, 5 экв.) в H2O (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 4 ч, затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (50 мл). Водную фазу экстрагировали EA (2x50 мл). Водную фазу доводили до pH 2-3 с помощью 1н. водн. HCl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и затем лиофилизовали с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4дигидрокси-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (с, 1H), 7,77 (ушир. с, 2H), 7,19 (ушир. д, J=6,53 Гц, 2H), 7,037,14 (м, 3H), 5,80 (д, J=8,03 Гц, 1H), 4,42 (д, J=8,03 Гц, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,60-3,73 (м, 2H), 3,22-3,40 (м, 2H), 1,11 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] =508,0.

Пример 101. Синтез 2-(((2S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

- 137 039042

Стадия 1.

К смеси (2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ола (2,6 г, 4,80 ммоль, 1 экв.) в MeCN (20 мл) при температуре 0°C добавляли TCDI (1,28 г, 7,19 ммоль, 1,5 экв.)/смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 17 ч. В вышеуказанную смесь добавляли еще TCDI (1,28 г, 7,19 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 5 ч. Смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (80 мл), водную фазу экс трагировали EtOAc (3x40 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (17-33% EtOAc в петролейном эфире) с получением O-((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил) 1H-имидазол-1карботиоата (2,3 г, 59%-ный выход) в виде смолы светло-желтого цвета.

Стадия 2.

К смеси О-((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси) метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил) 1H-имидазол-1-карботиоата (300 мг, 459,97 мкмоль, 1 экв.) в толуоле (5 мл) в атмосфере N2 добавляли AIBN (15,11 мг, 91,99 мкмоль, 0,2 экв.), смесь нагревали до температуры 110°C и в вышеуказанную смесь по каплям в атмосфере N2 добавляли (н-Bu)зSnH (182,56 мкл, 689,96 мкмоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°C, затем смесь гасили насыщенным раствором KF (20 мл), распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (10 мл), органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в петролейном эфире) с получением 9-((2R,3S,5S)-5(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-амина в виде порошка белого цвета.

Стадия 3.

К смеси 9-((2R,3S,5S)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2хлор-9H-nурин-6-амина (1,20 г, 2,28 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) добавляли Boc₂O (1,10 г, 5,02 ммоль, 2,2 экв.), DMAP (83,60 мг, 684,31 мкмоль, 0,3 экв.) и TEA (793,73 мкл, 5,70 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в атмосфере N2 в течение 0,5 ч, затем смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (30 млх4) и объединенные экстракты промывали водой (100 млх2), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого бис-N-Bocзащищенного продукта (1,8 г) в виде смолы желтого цвета, который использовали на следующей стадии напрямую без очистки.

Стадия 4.

К смеси сырого бис-N-Boc-защищенного продукта (1,68 г, 2,31 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (15 мл) при температуре 0°C добавляли TBAF (1М, 3,47 мл, 1,5 экв.), смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 ч, затем реакционную смесь гасили холодной водой (50 мл), затем экстрагировали EtOAc (3x80 мл), объединенные экстракты промывали холодной водой (2x80 мл), насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде масла желтого цвета, который очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением желаемого спирта в

- 138 039042 виде масла желтого цвета.

Стадия 5.

К смеси спиртового продукта с предыдущей стадии (850 мг, 1,74 ммоль, 1 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли Rh₂(OAc)₄ (77,00 мг, 174,21 мкмоль, 0,1 экв.) и диэтил-2-диазомалонат (421,62 мг, 2,26 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 115°C в атмосфере N2 в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (20 мл), органическую фазу промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси) малоната 8 (480 мг, 41%-ный выход) в виде масла светло желтого цвета.

Стадии 6-8.

Действуя, как описано в примере 2 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ/МС [M+H]=480,3.

Пример 102. Синтез 2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-азидо-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 18 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 8,20 (с, 1H), 7,03-7,20 (м, 2H), 7,05 (дд, J=5,1, 1,6 Гц, 3H), 5,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,76-4,78 (м, 1H), 4,48 (ушир. д, J=6,3 Гц, 1H), 4,25 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,88 (д, J=4,3 Гц, 2H), 3,29 (д, J=5,5 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H]=519,4.

Пример 103. Синтез 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-амино-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Стадия 1.

В бесцветный раствор диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-азидо-4гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (100 мг, 173,92 мкмоль, 1 экв.) в пиридине (2 мл) добавляли PPh₃ (72,99 мг, 278,27 мкмоль, 1,6 экв.). Бесцветный раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. К бесцветному раствору добавляли NH4OH (0,40 мл, 2,91 ммоль, 16,72 экв.). Бесцветный раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч, затем концентрировали с получением сырого диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-амино-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (190 мг) в виде бесцветной смолы, которую использо вали на следующей стадии напрямую.

Стадия 2.

В бесцветный раствор сырого диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-3-амино-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (190 мг, 173,05 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляли LiOH (1M, 1,73 мл, 10 экв.). Бесцветный раствор перемешивали при температуре 25°C в

- 139 039042 течение 16 ч, затем разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). В водный слой добавляли 1н. водн. HCl до установления pH 6. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Водный слой подвергали лиофильной сушке с получением твердого вещества белого цвета (190 мг). Этот сырой продукт суспендировали в 10 мл ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2S,3R,4R,5R)-3-амино5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмαлоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,32 (ушир. с, 1H), 7,15 (ушир. с, 5H), 5,93 (ушир. с, 1H), 4,50-4,60 (м, 2H), 4,02-4,10 (м, 1H), 3,89 (ушир. с, 1H), 3,78 (ушир. д, J=10,0 Гц, 1H), 3,18-3,27 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=493,4.

Пример 104. Синтез 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-азидо-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 18 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,43 (с, 1H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,05-7,11 (м, 3H), 6,39 (д, J=6,53 Гц,

1H), 4,60 (т, J=7,53 Гц, 1H), 4,45-4,50 (м, 1H), 4,06-4,14 (м, 2H), 3,89-4,01 (м, 1H), 3,33-3,49 (м, 2H);

ЖХ/МС [M+H]=518,9.

Пример 105. Синтез 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

нсГ Ътвсмв

Tf₂O, DMAP

ДХМ о’с,1 ч

АсОМа ДМФ

25С, 16 ч

Вос₂О,ТЕА, DMAP

ДМФ 0-25°С, 1Ч

- 140 039042

Стадия 1.

К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ола (10 г, 14,53 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (100 мл) при температуре 0°C добавляли 4-DMAP (5,32 г, 43,59 ммоль, 3 экв.) и Tf₂O (2,88 мл, 17,43 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч, затем гасили H2O (500 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x340 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного трифлата (9,62 г, 80,7%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадия 2.

К раствору производного трифлата с предыдущей стадии (6,6 г, 8,05 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (70 мл) при температуре 25°C добавляли AcONa (6,60 г, 80,45 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч, затем смесь разбавляли H2O (250 мл). Водную фазу экстрагировали EA (2x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного ацетата (4,35 г, 74%-ный выход) в виде пены.

Стадия 3.

К смеси производного ацетата с предыдущей стадии (4,35 г, 5,96 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (40 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (3,01 г, 29,78 ммоль, 4,15 мл, 5 экв.), 4-DMAP (218,30 мг, 1,79 ммоль, 0,3 экв.) и трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонат (6,50 г, 29,78 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч, разбавляли H2O (250 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x240 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением бис-NВос-производного (4,4 г, 64%-ный выход) в виде пены.

Стадия 4.

К раствору бис-N-Boc-производного с предыдущей стадии (4,4 г, 4,73 ммоль, 1 экв.) в MeOH (150 мл) при температуре 20°C добавляли TEA (150 мл) и H2O (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч, затем в реакционную смесь добавляли H2O (120 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x120 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (130 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного спирта (3,59 г, 84%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадия 5.

К раствору DAST (1,73 г, 10,74 ммоль, 1,42 мл, 6 экв.) в ДХМ (20 мл) при температуре 0°C добавляли пиридин (1,5 мл, 18,58 ммоль, 10,39 экв.) и производное спирта с предыдущей стадии (1,59 г, 1,79 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч, затем смесь разбавляли H2O (130 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x120 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (130 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (020% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного фторида (344 мг, 22%-ный выход) в виде пены желтого цвета.

Стадия 6.

К раствору производного фторида с предыдущей стадии (344 мг, 386,30 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (150 мкл) в ДХМ (3 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 5 мин, затем в реакционную смесь добавляли TEA для достижения pH 7, затем смесь концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного первичного спирта (226 мг, 68%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадии 7-11.

Действуя, как описано в примере 1 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,46 (ушир. с, 1H), 7,84 (ушир. с, 2H), 7,13-7,25 (м, 5H), 5,94 (ушир. д, J=6,63 Гц, 1H), 5,85 (д, J=8,00 Гц, 1H), 4,94-5,17 (м, 1H), 4,77-4,91 (м, 1H), 4,37-4,48 (м, 1H), 3,66 (ушир. с, 2H), 3,21 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=495,9.

Пример 106. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

- 141 039042

Стадия 1.

К раствору (6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-9-илтрифторметансульфоната (5 г, 7,39 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (60 мл) добавляли LiCl (1,57 г, 36,97 ммоль, 5 экв.). Бесцветный раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч, затем его выливали в 100 мл воды и два раза экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический продукт промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash (20 г силикагеля, этилацетат в петролейном эфире 20-60%) с получением 2-хлор-9-((6aR,8R,9S,9aR)-9-хлор2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6H-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)-9H-пурин-6-амина (2,85 г, 69%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 2.

В бесцветный раствор 2-хлор-9-((6aR,8R,9S,9aR)-9-хлор-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6Hфуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)-9H-пурин-6-амина (2,80 г, 4,98 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (35 мл) добавляли 4-DMAP (121,60 мг, 995,31 мкмоль, 0,2 экв.), TEA (3,02 г, 29,86 ммоль, 4,16 мл, 6 экв.) и (Вос)₂О (5,43 г, 24,88 ммоль, 5,72 мл, 5 экв.). Желтый раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч.

Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл) два раза. Объединенные органические продукты промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (4,2 г) в виде смолы желтого цвета. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash (20 г силикагеля, который был обработан TEA, этилацетат в петролейном эфире 10-25%) с получением производного бис-N-Boc (3,35 г, 85, 95%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 3.

В бесцветный раствор бис-N-Boc-производного с предыдущей стадии (3,35 г, 4,39 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (35 мл) при температуре 0°C добавляли TBAF (1M, 17,57 мл, 4 экв.). Раствор перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (50 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический продукт промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash (12 г силикагеля, который был обработан TEA, этилацетат в петролейном эфире 30-80%) с получением производного 3,5-диола (1,95 г, 81%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4.

В бесцветный раствор производного 3,5-диола с предыдущей стадии (1,94 г, 3,73 ммоль, 1 экв.) в толуоле (40 мл) добавляли Rh₂(OAc)₄ (247,17 мг, 559,23 мкмоль, 0,15 экв.). Суспензию зеленого цвета нагревали до температуры 50°C в атмосфере N2. В суспензию добавляли диэтил-2-диазомалонат (902,27 мг, 4,85 ммоль, 1,3 экв.). Суспензию зеленого цвета перемешивали при температуре 50°C в течение 36 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический продукт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (3,2 г) в виде смолы фиолетового цвета. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash (20 г силикагеля, который был обработан TEA, этилацетат в петролейном эфире 20-70%) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1060 мг, 40%-ный выход) в виде смолы желтого цвета.

- 142 039042

Стадия 5.

К раствору желтого цвета диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (1,25 г, 1,84 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (15 мл) добавляли K₂CO₃ (509,22 мг, 3,68 ммоль, 2 экв.). Суспензию желтого цвета перемешивали при температуре 25°C в течение 0,5 ч. В суспензию желтого цвета добавляли бромметилбензол (378,11 мг, 2,21 ммоль, 262,57 мкл, 1,2 экв.). Суспензию желтого цвета перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество K2CO3 (500 мг) и суспензию желтого цвета перемешивали при температуре 25°C еще 6 ч. Суспензию желтого цвета разбавляли водой (20 мл) два раза и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический продукт промывали водой (40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (2,6 г) в виде смолы желтого цвета. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash (20 г силикагеля, этилацетат в петролейном эфире 15-40%) с получением диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (855 мг, 59%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 6.

В бесцветный раствор диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (400 мг, 520,40 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (6,7 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 25,95 экв.). Желтый раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водн. раствором NaHCO3 (20 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический продукт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (330 мг) в виде смолы желтого цвета. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash (4 г силикагеля, этилацетат в петролейном эфире 30-80%) с получением 290 мг бесцветной смолы. Смолу подвергали лиофильной сушке с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (260 мг, 81,6%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 7.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (110 мг, 193,52 мкмоль, 1 экв.) в EtOH (4 мл) добавляли LiOH (1M, 1,94 мл, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 8 ч. В раствор добавляли 2н. HCl (водн.) для достижения pH 5 и смесь экстрагировали EtOAc (4x5 мл). Объединенные органические продукты сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ и подвергали лиофильной сушке с получением 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты (22,0 мг, 22%-ный выход) в виде порошка белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ,41 (с, 1H), 7,85 (ушир. с, 2H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,10-7,15 (м, 3H),

6,41 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,16 (ушир. с, 1H), 4,75-4,83 (м, 1H), 4,54 (ушир. т, J=7,5 Гц, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,24 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=512,4.

Пример 107. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору соединения (2R,3S,4R,5R)-5-((бензоилокси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2,4диилдибензоата (4 г, 8,61 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (12 мл) добавляли HBr (6,56 г, 28,36 ммоль, 4,4 мл, 35%ной чистоты в AcOH, 3,29 экв.). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч. pH реакци- 143 039042 онной смеси доводили до 8 насыщенным NaHCO₃ (водн.), затем экстрагировали EtOAc (50 млх3). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором (50 млх2). Раствор сушили Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением производного бромида (3,59 г, сырого) в виде масла желтого цвета.

Стадия 2.

К раствору соединения ((2R,3R,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метилбензоата (1,91 г, 10,18 ммоль, 1,2 экв.) в безводном MeCN (100 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (407,12 мг, 10,18 ммоль, 60%-ной чистоты, 1,2 экв.). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 20 мин. В течение 10 мин добавляли по каплям раствор соединения 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3d]пиримидина (3,59 г, 8,48 ммоль, 1 экв.) в MeCN (20 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1,5 ч, затем гасили с помощью воды (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка в виде пены желтого цвета. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на 40 г колонке с силикагелем (элюировали смесью 10-70% EtOAc в петролейном эфире) с получением ((2R,3R,4S,5R))-3-(бензоилокси)-5-(2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (3,8 г, 84%-ный выход) в виде пены бе лого цвета.

Стадия 3.

К раствору NH₃ в ТГФ (40 мл) добавляли производное ди-хлор продукта с предыдущей стадии (2 г, 3,77 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч в автоклаве. Реакционную смесь концентрировали с получением смеси (2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7Hпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((бензоилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-илбензоата и (2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((бензоилокси)метил)-4фтортетрагидрофуран-3-илбензоата (2,2 г) в виде твердого вещества белого цвета. Эту сырую смесь использовали на следующей стадии напрямую без дополнительной очистки.

Стадия 4.

К раствору смеси (2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2((бензоилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-илбензоата и (2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7Hпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((бензоилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-илбензоата (6,60 г, 16,22 ммоль, 1 экв.) в MeOH (100 мл) в атмосфере N2 добавляли CH₃ONa/MeOH (1,5M, 108,16 мл, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. pH реакционной смеси доводили до 5~6 с помощью 2н. HCl (воды.), экстрагировали EtOAc (150 млх4). Органическую фазу собирали и промывали насыщенным солевым раствором (30 млх3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка (5,5 г) в виде масла желтого цвета. Сырой продукт очищали с помощью системы Combi-flash на 40 г силикагеля (элюировали смесью 25-70% EtOAc в петролейном эфире) с получением (2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола (2,45 г, выход: 46%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадии 5-11.

Действуя, как описано в примере 1 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц,) δ 13,49 (ушир. с, 2H), 7,58 (ушир. с, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,13-7,24 (м, 5H), 6,59 (д, J=3,76 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=16,69, 4,14 Гц, 1H), 5,95 (ушир. с, 1H), 5,00-5,19 (м, 1H), 4,42 (ушир. д, J=18,07 Гц, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,78 (ушир. с, 2H), 3,21 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=494,9.

Пример 108. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4- 144 039042 фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил) окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

' H ЯМР (ДМСО-ф, 400 МГц): δ 12,30-14,28 (ушир. с, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (ушир. с, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H)), 7,21-7,30 (м, 1H), 6,59 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=16,4, 4,0 Гц, 1H), 5,97 (ушир. с, 1H), 5,00-5,23 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 3,92-4,01 (м, 1H), 3,84 (ушир. д, J=4,4 Гц, 2H), 3,24 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=538,9.

Пример 109. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Стадия 1.

В смесь 3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозилбромида (5 г, 10,77 ммоль, 1 экв.) и 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (2,24 г, 11,84 ммоль, 1,1 экв.) в безводном MeCN (80 мл) при температуре 0°C добавляли DBU (4,92 г, 32,30 ммоль, 4,87 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 5 мин и затем добавляли по каплям TMSOTf (10,77 г, 48,45 ммоль, 8,75 мл, 4,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин и затем перемешивали при температуре 70°C в течение 17 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtAOc (200 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-17% этилацетата в петролейном эфире) с получением ((2R,3R,4S,5R))-3(бензоилокси)-5-(4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (3 г, 51,7%-ный выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 2.

К продукту с предыдущей стадии (2,5 г, 4,71 ммоль, 1 экв.) добавляли MeOH, насыщенный NH3, (188,21 мкмоль, 30 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 17 ч, затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата в петролейном эфире) с получением (2R,3R,4S,5R)-5-(4-амино-6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола в виде порошка белого цвета.

Стадия 3.

К смеси производного диола с предыдущей стадии (720 мг, 2,37 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) добавляли TBDPSCl (582,16 мкл, 2,27 ммоль) и имидазол (403,53 мг, 5,93 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 17 ч, затем смесь распределяли между водой (50 мл) и EA (80 мл), водную фазу экстрагировали EA (3x30 мл), объединенные экстракты промывали водой (2x80 мл), насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-75% этилацетата в петролейном эфире) с получением (2R,3R,4S,5R))-5(4-амино-6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4фтортетрагидрофуран-3-ола в виде порошка белого цвета.

Стадия 4.

К смеси продукта с предыдущей стадии (1,32 г, 2,44 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) добавляли TEA (1,23 г, 12,18 ммоль, 1,69 мл, 5 экв.), 4-DMAP (89,25 мг, 730,53 мкмоль, 0,3 экв.) и трет-бутоксикарбонилтрет-бутилкарбонат (2,66 г, 12,18 ммоль, 2,80 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч, затем смесь распределяли между EA (50 мл) и водой (50 мл), водную фазу экстрагировали EA (15 млх3) и объединенные экстракты промывали водой (50 млх2), насыщенным солевым раствором

- 145 039042 (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Смолу очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-14% этилацетата в петролейном эфире) с получением три-Вос-защищенного продукта (1 г, 47%-ный выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 5.

К смеси три-Вос-защищенного продукта с предыдущей стадии (900 мг, 1,07 ммоль, 1 экв.) в MeOH (10 мл) при температуре 25°C добавляли NH4F (158,27 мг, 4,27 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 15 ч, затем смесь гасили холодной водой (40 мл), экстрагировали EA (50 млх3), объединенные экстракты промывали водой (50 млх2), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Смолу очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением производного первичного спирта (470 мг, 70%-ный выход) в виде пены.

Стадия 6.

К смеси производного первичного спирта с предыдущей стадии (360 мг, 596,00 мкмоль, 1 экв.) в толуоле (5 мл) добавляли Rh₂(OAc)₄ (26,34 мг, 59,60 мкмоль, 0,1 экв.), смесь перемешивали при температуре 95°C и затем в вышеуказанную смесь добавляли по каплям диэтил-2-диазомалонат (166,43 мг, 894,00 мкмоль, 1,5 экв.) в толуоле (2 мл). Смесь перемешивали при температуре 95°C в атмосфере N2 в течение 3 ч с получением смеси зеленого цвета. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-((N-(трет-бутоксикарбонил)(mpет-бутоксил)амино)-6-хлор-1H-пиразоло[3,4d]пиримидин-1-ил)-3-((трет-буmоксикарбонил)окси)-4-фтортеmрагидрофуран-2-ил)меmокси)малоната (330 мг, 68%-ный выход) в виде масла белого цвета.

Стадии 7-9.

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя диэmил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбуmоксикарбонил)(mрет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((треm-бутоксикарбонил)окси)-4-фmортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-((N-(mрет-бутоксикарбонил)(mрет-бутоксил)амино)-6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-3-((треm-бутоксикарбонил) окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ/МС [M+H]=496,1.

Пример 110. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-3-гидроксигеmрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-нитробензил)малоновой кислоты

О nh₂

О V ОН o₂n^ ^{но< f}

Действуя, как описано в примере 2 выше, но заменяя бензилбромид на 4-нитробензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8,23 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,43 (дд, J=12,0, 4,80 Гц, 1H), 5,08-5,26 (м, 1H), 4,62-4,74 (м, 1H), 4,13-4,19 (м, 1H), 3,95-4,11 (м, 2H), 3,45-3,57 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=541,3.

Пример 111. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-аминобензил)малоновой кислоты

- 146 039042

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)αмино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикαрбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-нитробензил)малоната (8,16 г, 9,09 ммоль, 1 экв.) в EtOH (100 мл) добавляли PtO₂ (310,86 мг, 1,37 ммоль, 1,51е-1 экв.) в атмосфере H2 (15 фунтов на кв.дюйм). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 4 ч, затем смесь фильтровали через слой из целита. Фильтрат концентрировали досуха с получением диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2хлор-9H-nурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлонαта (7,5 г) в виде пены не совсем белого цвета.

Стадия 2.

К раствору производного амина с предыдущей стадии (1 г, 1,15 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (1,5 мл, 20,26 ммоль, 17,57 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 3 ч, затем реакционную смесь промывали насыщенным водн. раствором NaHCO₃ для достижения pH 7. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-аминобензил)малоната (512 мг, 78%-ный выход) в виде смолы желтого цвета.

Стадия 3.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-аминобензил)малоната (512 мг, 903,05 мкмоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) при температуре 25°C добавляли LiOH (108,14 мг, 4,52 ммоль, 5 экв.) в H2O (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 ч, затем смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в H₂O (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Водную фазу доводили до pH 2-3 с помощью 1н. водн. HCl. Водную фазу лиофилизовали. Сырой продукт очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-аминобензил)малоновой кислоты (76,4 мг, 16%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц) δ 8,29 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 6,92 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,50 (ушир. д, J=7,78 Гц, 2H), 6,34 (дд, J=13,93, 4,64 Гц, 1H), 6,01 (ушир. с, 1H), 5,14-5,31 (м, 1H), 4,51 (ушир. д, J=17,57 Гц, 1H), 3,97-4,02 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,07 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=511.

Пример 112. Синтез 2-(4-ацетαмидобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-πурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты

ТФУ, ДХМ 0~25°С

Т

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1,49 г, 1,72 ммоль, 1 экв.) в AcOH (15 мл) при температуре 25°C добавляли Ac₂O (262,72 мг, 2,57 ммоль, 241,03 мкл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 2 ч, затем реакцию гасили H₂O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EA (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением диэтил-2-(4-aцетамидобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксил)aмино)-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикaрбонил)окси)-4фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (2,35 г) в виде масла желтого цвета.

Стадии 2-3.

Действуя, как описано в примере 2 выше, из диэтил-2-(4-αцетамидобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6(N-(трет-бутоксикαрбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)ок- 147 039042 си)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната до 2-(4-ацетамидобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 9,83 (с, 1H), 8,27 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 7,37 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,35 (дд, J=13,43, 4,64 Гц, 1H), 5,15-5,35 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,01 (кв, J=4,85 Гц, 1H), 3,88 (ушир. д, J=4,52 Гц, 2H), 3,20 (с, 2H), 1,99 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=553,1.

Пример 113. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-бензамидобензил)малоновой кислоты

ТФУ, дхм

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1 г, 1,15 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (20 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (240,72 мкл, 1,73 ммоль, 1,5 экв.) и BzCl (2 00,92 мкл, 1,73 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч, затем реакционную смесь разбавляли H2O (130 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x130 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(4-бензамидобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (780 мг, 65%-ный выход) в виде пены желтого цвета.

Стадии 2-3.

Действуя, как описано в примере 2 выше, из диэтил-2-(4-бензамидобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната до 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-бензамидобензил)малоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 10,16 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,90-7,94 (м, 2H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,49-7,61 (м, 5H), 7,20 (д, J=8,78 Гц, 2H), 6,36 (дд, J=13,55, 4,52 Гц, 1H), 5,16-5,36 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,98-4,06 (м, 1H), 3,91 (ушир. д, J=4,77 Гц, 2H), 3,24 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=615,1.

Пример 114. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонамидо)бензил)малоновой кислоты

ТФУ, дхм 0-2 5С

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет- 148 039042 бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси) малоната (1,5 г, 1,73 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (20 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (262,51 мг, 2,59 ммоль, 361,09 мкл, 1,5 экв.), DMAP (21,13 мг, 172,95 мкмоль, 0,1 экв.) и MsCl (401,58 мкл, 5,19 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч, затем смесь гасили H2O (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Mg₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтuл-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонамидо)бензил)малоната (900 мг, 55%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадии 2-3. Действуя, как описано в примере 2 выше, из диэтuл-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонамидо)бензил)малонат до 2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метuлсульфонамидо)бензил)малоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц,) δ 9,60 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,51 Гц, 1H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,18 (д, J=8,53 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,35 (дд, J=13,05, 4,77 Гц, 1H), 5,17-5,34 (м, 1H), 4,52 (дт, J=18,63, 4,99 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,89 (ушир. д, J=4,27 Гц, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,90 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=589.

Пример 115. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((этоксикарбонил)амино)бензил)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору диэтuл-2-(4-аминобензuл)-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1 г, 1,15 ммоль, 1 экв.) в Ру (20 мл) при температуре 0°C добавляли этилхлороформиат (164,64 мкл, 1,73 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч, затем реакцию гасили H2O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонuл)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-uл)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((этоксикарбонил)амино)бензил)малоната (665 мг, 61%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадии 2-3.

Действуя, как описано в примере 2 выше, из диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонuл)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-uл)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((этоксикарбонил)амино)бензил)малоната до 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((этоксикарбонил)амино)бензил)малоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц,) δ 9,49 (с, 1H), 8,27 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,25 (ушир. д, J=8,28 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,35 (дд, J=13,55, 4,77 Гц, 1H), 5,15-5,34 (м, 1H), 4,46-4,56 (м, 1H), 3,98-4,05 (м, 2H), 4,05-4,12 (кв, J=7,19 Гц, 2H), 3,18 (с, 2H), 1,20-1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=583,1.

- 149 039042

Пример 116. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)бензил)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1 г, 1,15 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (240,72 мкл, 1,73 ммоль, 1,5 экв.) и 5-хлорвалероилхлорид (178,74 мкл, 1,38 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч, затем смесь гасили H₂O (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(5-хлорпентанамидо)бензил) малоната (789 мг, 69%-ный выход) в виде пены белого цвета.

Стадии 2.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(5хлорпентанамидо)бензил)малоната (789 мг, 800,31 мкмоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) при температуре 25°C добавляли K₂CO₃ (331,82 мг, 2,40 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 4 ч, затем реакцию гасили H2O (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-33% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)малоната (679 мг, 76%-ный выход) в виде смолы желтого цвета.

Стадии 3-4.

Действуя, как описано в примере 2 выше, из диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(третбутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)малоната до 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил) малоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСОУ, 400 МГц,) δ 14,32-12,09 (ушир. с, 2H), 8,25 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 7,20 (д, J=8,53 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,35 (дд, J=12,55, 4,77 Гц, 1H), 5,17-5,35 (м, 1H), 4,53 (дт, J=18,63, 4,99 Гц, 1H), 4,00 (ушир. д, J=3,76 Гц, 1H), 3,87-3,92 (м, 2H), 3,44-3,49 (м, 2H), 3,26 (с, 2H), 2,312,37 (м, 2H), 1,74-1,84 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H]=593,1.

- 150 039042

Пример 117. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-йодбензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, путем замены бензилбромида на 4-йодбензилбромид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 8,24 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 7,49 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,34 (дд, J=13,18, 4,64 Гц, 1H), 5,16-5,34 (м, 1H), 4,46-4,56 (м, 1H), 3,97-4,00 (м, 1H), 3,87 (ушир. д, J=4,52 Гц, 2H), 3,20 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=621,9.

Пример 118. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-метоксибензамидо)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 113 выше, путем замены бензоилхлорида на 2метоксибензоилхлорид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 10,02 (с, 1H), 8,30 (д, J=1,25 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 7,61 (дд, J=7,53, 1,51 Гц, 1H), 7,54 (ушир. д, J=8,53 Гц, 2H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,16 (ушир. д, J=7,28 Гц, 3H), 7,05 (т, J=7,40 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=13,55, 4,52 Гц, 1H), 5,97-6,13 (м, 1H), 5,14-5,39 (м, 1H), 4,45-4,61 (м, 1H), 4,02 (кв, J=4,60 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,79-3,87 (м, 2H), 3,14-3,22 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=645,1.

Пример 118. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(тиофен-2-карбоксамидо)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 113 выше, путем замены бензоилхлорида на 2тиофенкарбонилхлорид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,31 (д, J=1,75 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=3,75, 1 Гц, 1H), 7,7 (дд, J=5, 1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,63 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,63 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=5, 3,88 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=13,26, 4,38 Гц, 1H), 5,25-5,10 (м, 1H) 4,73-4,65 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,09-3,95 (м, 2H), 3,4 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=621,1.

- 151 039042

Пример 119. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2'-карбокси [1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты и 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2((2'-(этоксикарбонил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-йодбензил)малоната (300 мг, 442,58 мкмоль, 1 экв.), эфира пинакола 2-этоксикарбонилфенилбороновой кислоты (146,65 мг, 531,09 мкмоль, 1,2 экв.) и K₂CO₃ (183,50 мг, 1,33 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) при температуре 20-25°C в атмосфере N2 добавляли Pd(dppf)Cl₂ (324 мг, 442,58 мкмоль, 1 экв.). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 80°C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (15 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2'-(этоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоната (282 мг, 88%-ный выход) в виде смолы коричневатого цвета.

Стадия 2.

К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2'-(этоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоната (100 мг, 142,83 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) при температуре 20-25°C добавляли LiOH-H₂O (44,95 мг, 1,07 ммоль, 7,5 экв.) в H₂O (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 19 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли H₂O (5 мл). Воду промывали EA (3x5 мл) и затем подкисляли 1н. водн. HCl до достижения pH 2-3. Смесь далее экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2((2'-карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил) малоновой кислоты (52,2 мг, 56%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,) δ 8,38 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,43-7,54 (м, 1H), 7,35-7,43 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=7,53 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,03 Гц, 2H), 6,42 (дд, J=13,18, 4,39 Гц, 1H), 5,06-5,28 (м, 1H), 4,69 (дт, J=17,44, 4,33 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,90-4,07 (м, 2H), 3,39-3,50 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=616,1.

Отдельной реакцией в течение 5 ч при комнатной температуре проводили гидролиз с получением этилового эфира.

ЖХ/МС [M+H]=644,2.

Пример 120. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((3'-карбокси[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты

- 152 039042

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены 2-эфира пинакола этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 3-этоксикарбонилфенилбороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,31 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36-7,44 (м, 4H), 6,43 (дд, J=12, 4,8 Гц, 1H), 5,08-5,28 (м, 1H), 4,68-4,77 (м, 1H), 4,16-4,18 (м, 1H), 4,07-4,11 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,40-3,52 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=616, 1.

Пример 121. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((4'-карбокси[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты о nh₂

A Т^0Н

О ^Н0'

I/

ΗΟ-Μ^ о

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 4-этоксикарбонилфенилбороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,33 (с, 1H), 8,03 (м, J=8,28 Гц, 2H), 7,56 (м, J=8,28 Гц, 2H), 7,36-7,45 (м, 4H), 6,42 (дд, J=11,92, 4,64 Гц, 1H), 5,12-5,25 (м, 1H), 4,73 (дт, J=17,94, 4,58 Гц, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,034,12 (м, 1H), 3,93-4,01 (м, 1H), 3,39-3,51 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=616,0.

Пример 122. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(пиридин-2-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 119 выше, но заменяя эфир пинакола 2-этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на 2-(трибутилстаннил)пиридин получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,58 (ушир. д, J=4,52 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,99 (т, J=6,96 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,71 (ушир. д, J=8,03 Гц, 2H), 7,41-7,56 (м, 3H), 6,42 (дд, J=12,55, 4,02 Гц, 1H), 4,975,30 (м, 1H), 4,60-4,75 (м, 1H), 4,17 (кв, J=4,35 Гц, 1H), 3,98-4,05 (м, 1H), 3,85-3,98 (м, 1H), 3,34-3,51 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=573,1.

Пример 123. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(пиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты

- 153 039042

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 3-пиридилбороновой кислоты получали ука-

занное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 8,84 (ушир. с, 1H), 8,56 (ушир. д, J=4,00 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,63 Гц, 1H), 8,01 (ушир. д, J=8,00 Гц, 1H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,13 Гц, 2H), 6,36 (дд, J=13,13, 4,75 Гц, 1H), 6,06 (ушир. с, 1H), 5,17-5,36 (м, 1H), 4,49-4,60 (м, 1H), 4,03 (кв, J=4,92 Гц, 1H), 3,90 (ушир. д, J=4,38 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=573.

Пример 124. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(пиридин-4-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере

119 выше, путем замены эфира пинакола 2 этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 4-пиридилбороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц,) δ 8,64 (д, J=6,02 Гц, 2H), 8,28 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 7,69 (ушир. д, J=4,77 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,36 (дд, J=13,18, 4,64 Гц, 1H), 6,07 (ушир. с, 1H), 5,14-5,38 (м, 1H), 4,55 (ушир. д, J=18,82 Гц, 1H), 4,00-4,03 (м, 1H), 3,90 (ушир. с, 2H), 3,32 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=573,1.

Пример 125. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(пиримидин-5-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбнилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 4-пиримидинилбороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц,) δ 9,16 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,28 (с, 1H), 7,86 (ушир. с, 2H), 7,63 (ушир. д, J=8,00 Гц, 2H), 7,36 (ушир. д, J=7,88 Гц, 2H), 6,36 (ушир. дд, J=13,07, 4,57 Гц, 1H), 6,05 (ушир. с, 1H), 5,14-5,37 (м, 1H), 4,55 (ушир. д, J=18,39 Гц, 1H), 4,03 (ушир. д, J=4,13 Гц, 1H), 3,86 (ушир. с, 2H), 3,30 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=574,1.

Пример 126. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2 этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 5-метилпиразол-4-бороновой кислоты полу- 154 039042 чали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,38 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,27-7,37 (д, J=8, 2H), 7,18-7,26 (д, J=8, 2H), 6,42 (дд, J=13,18, 4,39 Гц, 1H), 5,08-5,28 (м, 1H), 4,66-4,78 (м, 1H), 4,17 (ушир. д, J=4,77 Гц, 1H), 3,88-4,05 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,32 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=576.

Пример 127. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3, 5-диметил-1H-пиразол-4-ил)бензил)мαлоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,37 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,03 Гц, 2H), 6,41 (дд, J=13,68, 4,39 Гц, 1H), 4,91-5,24 (м, 1H), 4,68 (ушир. д, J=18,32 Гц, 1H), 4,17 (ушир. д, J=4,27 Гц, 1H), 3,94-4,04 (м, 2H), 3,34-3,45 (м, 2H), 2,25 (с, 6H); ЖХ/МС [M+H]=589,9.

Пример 128. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил)малоновой кислоты

N'

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,33 (с, 1H), 7,39 (д, J=7,38 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,75 Гц, 2H), 6,41 (дд, J=13,45, 4,57 Гц, 1H), 5,01-5,25 (м, 1H), 4,67 (дт, J=17,85, 4,14 Гц, 1H), 4,16 (ушир. д, J=4,75 Гц, 1H), 3,884,09 (м, 2H), 3,39-3,50 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=591.

Пример 129. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(тиофен-2-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 2-тиофен-2-бороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 8,30 (д, J=1,75 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2H), 7,51 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,40-7,47 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,11 (дд, J=5,00, 3,63 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=13,38, 4,63 Гц, 1H), 6,06 (ушир. с, 1H), 5,17-5,37 (м, 1H), 4,55 (ушир. д, J=19,76 Гц, 1H), 3,99-4,06 (м, 1H), 3,88 (ушир. с, 2H), 3,26 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=578.

Пример 130. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((4'-(метилсульфонил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты

- 155 039042

Действуя, как описано в примере 119 выше, путем замены эфира пинакола 2этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 4-(метансульфонилфенил)бороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,27 (д, J=1,50 Гц, 1H), 7,92-7,96 (м, 2H), 7,68-7,72 (м, 2H), 7,41 (кв, J=8,42 Гц, 4H), 6,41 (дд, J=11,26, 4,88 Гц, 1H), 5,11-5,25 (м, 1H), 4,69-4,84 (м, 1H), 4,07-4,18 (м, 2H), 3,95 (дд, J=10,32, 4,06 Гц, 1H), 3,40-3,55 (м, 2H), 3,31 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=650,1.

Пример 131. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере

119 выше, путем замены эфира пинакола 2 этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 4-фторфенилбороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,) δ 8,34 (д, J=1,00 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 4H), 7,07 (т, J=8,78 Гц, 2H), 6,42 (дд, J=11,54, 4,77 Гц, 1H) 5,08-5,30 (м, 1H), 4,73 (дт, J=18,01, 4,93 Гц, 1H), 4,13-4,20 (м, 1H), 4,09 (ушир. д, J=10,29 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=10,04, 4,27 Гц, 1H), 3,38-3,51 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=590,4.

Пример 132. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере

119 выше, путем замены эфира пинакола 2 этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,45 (с, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,34 (кв, J=8,28 Гц, 4H), 6,41 (дд, J=12,55, 4,52 Гц, 1H), 5,04-5,25 (м, 1H), 4,70 (дт, J=17,82, 4,77 Гц, 1H), 4,16 (кв, J=4,43 Гц, 1H), 4,03 (ушир. дд, J=9,91, 3,39 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=9,66, 4,64 Гц, 1H), 3,33-3,49 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=589.

Пример 132. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2'-гидрокси [1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере

119 выше, путем замены эфира пинакола 2 этоксикарбонилфенилбороновой кислоты на эфир пинакола 2-гидроксифенилбороновой кислоты получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц,) δ 9,47 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,89 (ушир. с, 2H), 7,35 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,08-7,17 (м, 2H), 6,91 (д, J=7,53 Гц, 1H), 6,82-6,87 (м, 1H), 6,36 (дд, J=13,80, 4,77

- 156 039042

Гц, 1H), 6,05 (ушир. с, 1H), 5,16-5,37 (м, 1H), 4,51-4,62 (м, 1H), 4,00-4,03 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,27 (с, 2H);

ЖХ/МС [M+H]=588,1.

Пример 133. Синтез 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты

Стадия 1.

К раствору (2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-4-фтор-2-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил-4-нитробензоата (930 мг, 1,01 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (5 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (0,6 мл, 8,10 ммоль, 8,06 экв.) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,1 ч. Реакционную смесь подщелачивали с помощью TEA до достижения pH ~7 и затем концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-33% EtOAc в петролейном эфире) с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-4-нитробензоата (480 мг, 66%-ный выход) в виде пены коричневатого цвета.

Стадия 2.

К раствору производного спирта с предыдущей стадии (480 мг, 735,06 мкмоль, 1 экв.) и Rh₂(OAc)₄ (32,49 мг, 73,51 мкмоль, 0,1 экв.) в толуоле (4,8 мл) в атмосфере N2 при температуре 90°C добавляли диэтил-2-диазомалонат (246,31 мг, 1,32 ммоль, 1,8 экв.) в толуоле (2,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью 0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-((4-нитробензоил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (250 мг, 39%-ный выход) в виде смолы коричневатого цвета.

Стадия 3.

К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-((4-нитробензоил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (250 мг, 308,20 мкмоль, 1 экв.) и K2CO3 (85,19 мг, 616,40 мкмоль, 2 экв.) в ДМФ (2,5 мл) перемешивали при температуре 20-25°C в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли метил(4-бромметил)бензоат (141,20 мг, 616,40 мкмоль, 2 экв.) и перемешивали при температуре 20-25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл), экстрагировали EtAOc (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ (элюировали смесью 33% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-((4-нитробензоил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил) малоната (170 мг, 56%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

Стадия 4.

К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-((4-нитробензоил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил) бензил)малоната (170 мг, 177,21 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (2 мл) при температуре 0°C добавляли ТФУ (462,00 мг, 4,05 ммоль, 0,3 мл, 22,86 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20-25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и подщелачивали с помощью TEA до достижения pH ~7. Смесь затем концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ (элюировали смесью 50% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-((4-нитробензоил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоната (125 мг, 93%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

- 157 039042

Стадия 5.

К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-((4-нитробензоил) окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоната (125 мг, 164,67 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1,2 мл) в Н2О (0,7 мл) при температуре 20-25°C добавляли LiOH-H₂O (69,10 мг, 1,65 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и концентрировали. Водн. слой промывали EtOAc (3x15 мл) и затем подкисляли 1н. водн. HCl до достижения pH 2-3 с образованием твердого вещества белого цвета. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали и сушили с получением 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты (44,9 мг, 49%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 12,82 (ушир. с, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,89 (ушир. с, 2H), 7,75 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,28 (ушир. д, J=7,53 Гц, 2H), 6,34 (дд, J=14,31, 4,52 Гц, 1H), 6,06 (ушир. с, 1H), 5,12-5,34 (м, 1H), 4,52 (ушир. д, J=18,07 Гц, 1H), 4,00 (ушир. д, J=4,77 Гц, 1H), 3,76 (ушир. с, 2H), 3,23 (ушир. с, 2H); ЖХ/МС [M+H]=540.

Пример 134. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопирролидин-1 -ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 116 выше, путем замены 5-хлорвалероилхлорида на 4хлорбутирилхлорид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,26 (с, 1H), 7,32-7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22-7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,42 (дд, J=11,80, 4,77 Гц, 1H), 5,09-5,27 (м, 1H), 4,70 (ушир. д, J=17,32 Гц, 1H), 4,14 (ушир. д, J=5,02 Гц, 1H), 4,03-4,10 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 2H), 3,39 (ушир. д, J=9,03 Гц, 2H), 2,55 (т, J=8,16 Гц, 2H), 2,07-2,19 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=579.

Пример 135. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-( 1,1 -диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)бензил)малоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 116 выше, путем замены 5-хлорвалероилхлорида на 4-хлор-1бутансульфонилхлорид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,32 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,53 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,41 (дд, J=12,80, 4,52 Гц, 1H), 5,05-5,27 (м, 1H), 4,66 (дт, J=18,01, 4,42 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=4,35 Гц, 1H), 3,92-4,05 (м, 2H), 3,54-3,65 (м, 2H), 3,47-3,49 (м, 2H), 3,13-3,27 (м, 2H), 2,21-2,29 (м, 2H), 1,78-1,88 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=629.

Пример 136. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты

- 158 039042

Стадия 1.

К смеси диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)(третбутоксил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (300 мг, 34 5 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляли 1-хлор-3-изоцианатопропан (53,8 мг, 449 мкмоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 17 ч, затем гасили H₂O (10 мл). Водную фазу экстрагировали EA (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного мочевины (260 мг, 76%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

Стадия 2.

К смеси производного мочевины, выделенного с предыдущей стадии (260 мг, 263 мкмоль, 1 экв.), в ДМФ (8 мл) добавляли Cs₂CO₃ (343 мг, 1,05 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч, затем гасили H2O (20 мл). Водную фазу экстрагировали EA (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением производного циклизованной мочевины (150 мг, 58%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

Стадия 3.

К смеси производного циклизованной мочевины с предыдущей стадии (150 мг, 158 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (882 мкл, 11,9 ммоль, 75,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 3 ч, затем гасили насыщенным водн. раствором NaHCO₃ (5 мл), далее экстрагировали EA (2x30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Смесь очищали препаративной ТСХ (1% MeOH в EtOAc) с получением диэтил-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)мαлоната (60 мг, 58%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4.

К смеси диэтил-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)мαлоната (90 мг, 138 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) добавляли LiOH-H₂O (84 мг, 2,00 ммоль, 1 мл, 14,4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 17 ч, затем смесь распределяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу доводили до pH 2-3 с помощью 2М водн. раствора HCl. Водную фазу распределяли между EtOAc (40 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Смесь лиофилизовали с получением 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-метил-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты (51,2 мг, 59%-ный выход) в виде порошка белого цвета.

Ή ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,37 (д, J=1,25 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,42 (дд, J=12,05, 4,52 Гц, 1H), 5,08-5,31 (м, 1H), 4,58-4,73 (м, 1H), 4,11-4,18 (м, 1H), 3,92-4,06 (м, 2H), 3,53 (т, J=5,65 Гц, 2H), 3,35-3,46 (м, 2H), 3,47-3,33 (м, 2H), 1,90-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=594.

Пример 137. Синтез 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты

- 159 039042

н-Виз5пН толуол

ОМе

Стадия 1.

К смеси диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоната (70 мг, 112,18 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (2 мл) при температуре 20°C добавляли TCDI (29,99 мг, 168,27 мкмоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 17 ч. В вышеуказанную смесь добавляли дополнительное количество TCDI (29,99 мг, 168,27 мкмоль, 1,5 экв.), и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Смесь распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (10 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением диэтил-2(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-имидазол-1-kарбонотиол)оkCи)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоната (75 мг) в виде масла желтого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2.

Смесь продуктов, выделенную с предыдущей стадии, (150 мг, 204,32 мкмоль, 1 экв.) и AIBN (3,36 мг, 20,43 мкмоль, 0,1 экв.) в толуоле (5 мл), нагревали при температуре 110°C и затем в вышеуказанную смесь добавляли H-Bu₃SnH (89,20 мг, 306,48 мкмоль, 81,09 мкл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водн. раствором KF (8 мл), экстрагировали EtOAc (3x15 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор9H-пурин-9-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил) бензил)малоната (65 мг, 104,77 мкмоль, 51,28%-ный выход, 98%-ной чистоты) в виде смолы белого цвета.

Стадия 3.

К смеси диэтил-2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран2-ил)метокси)-2-(4-(метоксикарбонил)бензил)малоната (60 мг, 98,68 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) добавляли LiOH-H₂O (82,82 мг, 1,97 ммоль, 20 экв.) в H2O (2 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 20,5 ч. Реакционную смесь доводили до pH 2-3 с помощью 2М водн. HCl, затем экстрагировали EtOAc (3x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизовали с получением 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-карбоксибензил)малоновой кислоты (11,1 мг, 21%-ный выход) в виде порошка белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ 12,79 (ушир. с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,11 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,43-4,64 (м, 1H), 3,94-4,05 (м, 1H), 3,81-3,88 (м, 1H), 3,35 (с, 2H), 2,32-2,37 (м, 2H), 1,07-1,18 (д, J=22,0 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=538.

Пример 138. Синтез 2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокси-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

- 160 039042

Действуя, как описано в примере 2 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,) δ 8,65 (с, 1H), 7,19-7,30 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 3H), 5,97 (с, 1H), 4,29 (д, J=4,52 Гц, 1H), 4,17 (д, J=9,29 Гц, 2H), 3,73-3,84 (м, 1H), 3,39-3,52 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,78 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=492.

Пример 139. Синтез 2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-гидрокси-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты

Действуя, как описано в примере 2 выше, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц,) δ 8,34 (с, 1H), 7,19 (ушир. д, J=6,78 Гц, 2H), 6,99-7,09 (м, 3H), 5,78 (д, J=7,28 Гц, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,40 (ушир. д, J=8,53 Гц, 1H), 3,94 (ушир. д, J=9,03 Гц, 1H), 3,66-3,72 (м, 1H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,33-3,39 (м, 1H), 2,51-2,58 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,78 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H]=492.

Пример 140. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты

Действуя, как описано в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 4(трифторметокси)бензилбромид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Изомер 1: δ 8,37 (ушир. с, 1H), 7,19 (д, J=8,35 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,11 Гц, 2H), 5,99 (д, J=5,79 Гц, 1H), 4,71 (т, J=5,12 Гц, 1H), 4,40 (т, J=4,37 Гц, 1H), 4,31-4,20 (м, 1H), 3,98-3,89 (м, 1H), 3,86-3,64 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=602.

Изомер 2: δ 8,40 (ушир. с, 1H), 7,19 (д, J=8,35 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,99 Гц, 2H), 5,98 (д, J=5,67 Гц, 1H), 4,80 (т, J=5,15 Гц, 1H), 4,45 (т, J=4,17 Гц, 1H), 4,31-4,20 (м, 1H), 3,98-3,89 (м, 1H), 3,86-3,64 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=602.

Пример 141. Синтез 4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-карбокси-2-( 1 H-тетразол-5-ил)этил)бензойной кислоты

- 161 039042

ВосО ОВос но он нд он

Действуя, как описано в примере 79 выше, но заменяя производное тетра-Вос-защищенного спирта, описанное в примере 77 для N6,N6-бис-Boc-2'-3'-O-изопропилиден-2-хлор-аденозина, получали продукт Rh-катализируемого включения. Последующее удаление защитных групп, как описано в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на метил-4-(бромметил)бензоат, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

'll ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

Второстепенный изомер: δ 8,35 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,14 Гц, 2H), 5,98 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,72 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,41 (т, J=4,29 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 4,03-3,67 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H]=562.

Основной изомер: δ 8,38 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,13 Гц, 2H), 6,01 (д, J=5,34 Гц, 1H), 4,79 (т, J=5,15 Гц, 1H), 4,46 (т, J=4,38 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 4,03-3,67 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H]=562.

Пример 142. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-(бензилокси)фенил)-2-(1H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты

но он

Действуя аналогично описанному в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 4(бензилокси)бензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

' H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

Второстепенный изомер: δ 8,41 (ушир. с, 1H), 7,41-7,21 (м, 5H), 7,01-6,91 (м, 2H), 6,83-6,62 (м, 2H), 6,01 (д, J=5,25 Гц, 1H), 4,90-4,86 (ушир. с, 2H), 4,76 (т, J=4,89 Гц, 1H), 4,49-4,44 (м, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,0-3,85 (м, 1H), 3,79-3,51 (м, 2H), 3,26-3,15 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H]=624.

Основной изомер: δ 8,32 (ушир. с, 1H), 7,41-7,21 (м, 5H), 7,01-6,91 (м, 2H), 6,83-6,62 (м, 2H), 5,97 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,90-4,86 (ушир. с, 2H), 4,69 (т, J=4,74 Гц, 1H), 4,49-4,44 (м, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,0-3,85 (м, 1H), 3,79-3,51 (м, 2H), 3,26-3,15 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H]=624.

Пример 143. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(1H-тетразол-5-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты

но' Он

Действуя аналогично описанному в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 3(трифторметокси)бензилбромид получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

' H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

Второстепенный изомер: δ 8,42 (ушир. с, 1H), 7,35-6,94 (м, 4H), 6,01 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,80-4,75 (м,

- 162 039042

1H), 4,44 (т, J=4,24 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 3,99-3,87 (м, 1H), 3,83-3,67 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=601.

Основной изомер: δ 8,42 (ушир. с, 1H), 7,35-6,94 (м, 4H), 5,98 (д, J=4,92 Гц, 1H), 4,72(т, J=4,91 Гц, 1H), 4,40 (т, J=4,47 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 3,99-3,87 (м, 1H), 3,83-3,67 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=601.

Пример 144. Синтез 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-( 1 H-тетразол-5 -ил)пропановой кислоты

Действуя аналогично описанному в примере 80 выше, но заменяя бензилбромид на 4(бензилокси)бензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

ЖХ/МС [M+H]=520.

Пример 145. Синтез 4'-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-карбокси-2-(2H-тетразол-5-ил)этил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоновой кислоты ею,с

SEM-CI, ДМФ

К₂СОз г ЕКДС^ДУ * >r^N'SEM

Стадия 1.

К раствору этил-1H-тетразол-5-ацетата (3 г, 19,21 ммоль) в ДМФ (40 мл) в атмосфере аргона добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,1 мл, 23,05 ммоль) и порошкообразный карбонат калия (5,31 г, 38,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный солевой раствор (70 мл) и EtOAc (70 мл) и смесь встряхивали и органическую фазу выделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x70 мл). Объединенный органический слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором (70 мл) и водой (70 мл) и затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-48% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (2,379 г) в виде подвижного масла светло-желтого цвета.

Стадия 2.

К раствору этил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (2,379 г, 8,31 ммоль) в сухом ацетонитриле (25 мл) в атмосфере аргона добавляли DBU (1,87 мл, 12,47 ммоль) и затем 4-ацетамидобензолсульфонилазид (2,395 г, 9,96 ммоль), 3 равными частями в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч и затем растворитель удаляли (роторное испарение). Смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в гексане) с получением этил-2-диазо2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (2,316 г) в виде густого масла светлооранжевого цвета.

Стадии 4-6.

Действуя аналогично описанному в примере 77 выше, но заменяя диэтил-2-диазомалонат на этил-2диазо-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетат, а также заменяя метил-4- 163 039042 (бромметил)бензоат на метил-4'-бромметилбифенил-2-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Изомер 1: δ 8,52 (с, 1H), 7,77 (д, J=6,18 Гц, 1H), 7,54-7,07 (м, 7H), 6,05 (д, J=5,76 Гц, 1H), 4,82 (т, J=5,34 Гц, 1H), 4,44-4,38 (м, 1H), 4,31-4,27 (м, 1H), 4,09-3,90 (м, 1H), 3,86-3,60 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=638.

Изомер 2: δ 8,39 (с, 1H), 7,76 (д, J =6,33 Гц, 1H), 7,54-7,07 (м, 7H), 5,99 (д, J=5,61 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,25 Гц, 1H), 4,42-4,38 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 4,09-3,90 (м, 1H), 3,86-3,60 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=638.

Пример 146. Синтез 4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-карбокси-2-(1H-тетразол-5-ил)этил)тиофен-2-карбоновой кислоты

НО ОН

Действуя аналогично описанному в примере X10 выше, но заменяя 3(трифторметокси)бензилбромид на метил-4-(бромметил)тиофен-2-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Изомер 1: δ 8,46 (с, 1H), 7,53 (ушир. с, 1H), 7,38 (ушир. с, 1H), 6,00 (д, J=4,98 Гц, 1H), 4,74 (т, J=5,12 Гц, 1H), 4,44 (т, J=4,25 Гц, 1H), 4,34-4,24 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 1H), 3,83-3,69 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=568.

Изомер 2: δ 8,49 (с, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,40 (ушир. с, 1H), 6,04 (д, J=5,37 Гц, 1H), 4,81 (т, J=5,12 Гц, 1H), 4,39 (т, J=4,49 Гц, 1H), 4,34-4,24 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 1H), 3,83-3,69 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H]=568.

Пример 147. Синтез 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(2H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты

1) ион, н₂о изо-PrOH, МеОН

2) ТФУ, ДХМ

но он

Действуя, как описано в примере 145 выше, но заменяя трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9 ((2R,3R,4R,5R)-3,4-бис((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамат на трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-бис((третбутоксикарбонил)окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамат, а также заменяя метил-4'-бромметилбифенил-2-карбоксилат на бензилбромид, получали указанное в заголовке соединение и выделяли в виде твердой смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 3:2).

Второстепенный изомер: δ 8,47 (ушир. с, 1H), 7,19-6,96 (м, 5H), 6,015 (ушир. с, 1H), 4,33 (д, J=9,07 Гц, 1H), 4,25-4,16 (м, 1H), 4,13-3,67 (м, 4H), 0,98 (ушир. с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=532.

Основной изомер: δ 8,48 (ушир. с, 1H), 7,19-6,96 (м, 5H), 6,04 (ушир. с, 1H), 4,39 (д, J=9,04 Гц, 1H), 4,25-4,16 (м, 1H), 4,13-3,67 (м, 4H), 0,98 (ушир. с, 3H); ЖХ/МС [M+H]=532.

Примеры 148a и 148b. Синтез 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(2H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты и 2(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2(трет-бутил)-2H-тетразол-5-ил)-3-фенилпропановой кислоты

- 164 039042

1) LiOH, H₂O изо-PrOH, МеОН

2) ТФУ, ДХМ

НО ОН

Стадия 1.

К раствору трет-бутил-(9-((2R,3R,4S,5R)-4-((N-(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутоксил)амино)-3((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофурαн-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата (622 мг, 0,868 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли этил-2-диазо-2-(2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)ацетат (353 мг, 1,13 ммоль) и из колбы отсасывали воздух и ее заполняли опять аргоном. Добавляли Rh₂(OAc)₄ (8 мг, 0,017 ммоль) и из колбы опять отсасывали воздух и вновь заполняли аргоном. Полученную смесь перемешивали при температуре 75°C в течение 2,5 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Сырую смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-55% EtOAc в гексане) с получением диастереомерной смеси этил-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил) окси)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (757 мг) в виде масла.

Стадия 2.

К раствору диастереомерной смеси этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (757 мг, 0,756 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,23 г, 3,78 ммоль) и BnBr (207 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли разбавленный насыщенный солевой раствор (25 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенный органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-60% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(трет-бутоксикαрбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетрaзол-5-ил)пропaноата в виде смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1).

Стадия 3.

Этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(трет-бутоксикαрбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((третбутоксикарбонил)окси)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(2((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)пропаноат (551 мг, 0,505 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (8 мл) и к этой смеси добавляли по каплям раствор TBAF (1,16 мл, 1,16 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали 1 ч, затем ее упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (8-60% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(третбутоксикαрбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-гидрокситетрагидрофуран2-ил)метокси)-3-фенил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)пропαноата (169 мг) в виде вязкого прозрачного масла.

Стадии 4-5.

Действуя аналогично описанному в примере 2 выше, этил-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(третбутоксикαрбонил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-гидрокситетрагидрофуран2-ил)метокси)-3-фенил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)пропαноат преобразовывали в указанные в заголовке диастереомерные соединения, 148a и 148b и выделяли в виде твердых веществ светло-коричневого цвета.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1) по примеру X13a.

Изомер 1: δ 8,29 (ушир. с, 1H), 7,22-7,16 (м, 2H), 7,15-7,05 (м, 2H), 7,03-6,98 (м, 1H), 5,98 (ушир. с, 1H), 4,61-4,49 (м, 1H), 4,47 (ушир. с, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 4,13-4,02 (м, 1H), 3,08 (дд, J=8,29, 8,29 Гц, 1H), 3,74-3,55 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=518.

- 165 039042

Изомер 2: δ 8,23 (ушир. с, 1H), 7,22-7,16 (м, 2H), 7,15-7,05 (м, 2H), 7,03-6,98 (м, 1H), 5,95 (ушир. с,

1H), 4,61-4,49 (м, 1H), 4,39 (ушир. с, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 4,13-4,02 (м, 1H), 3,95 (дд, J=5,06, 9,44 Гц,

1h), 3,74-3,55 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H]=518.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) для смеси диастереомеров (прибл. соотношение 1:1) по примеру Х13К

Изомер 1: δ 8,25 (ушир. с, 1H), 7,35-7,16 (м, 5H), 5,91 (ушир. с, 1H), 4,46-4,36 (м, 2H), 4,18-4,11 (м, 1H), 4,03-3,91 (м, 1H), 3,85-3,75 (м, 1H), 3,72-3,53 (м, 2H), 1,73 (с, 9H); ЖХ/МС [M+H]=574.

Изомер 2: δ 8,18 (ушир. с, 1H), 7,35-7,16 (м, 5H), 5,90 (ушир. с, 1H), 4,46-4,36 (м, 2H), 4,18-4,11 (м, 1H), 4,03-3,91 (м, 1H), 3,85-3,75 (м, 1H), 3,72-3,53 (м, 2H), 1,72 (с, 9H); ЖХ/МС [M+H]=574.

Пример 149. Ингибирование фермента CD73 in vitro.

Для измерения активности растворимого фермента CD73 рекомбинантный CD73 был получен от R&D Systems, кат. № 5795-EN-010. Серийные разведения тестируемых соединений инкубировали с рекомбинантным CD73 и AMP в реакционном буфере (25 мМ Трис HCl, pH 7,5, 5 мМ MgCl₂, 50 мМ NaCl, 0,25 мМ DTT, 0,005% Тритон X-100). Конечный реакционный объем составлял 25 мкл, и конечные концентрации рекомбинантных CD73 и AMP составляли 0,5 нМ и 50 мкМ соответственно. Реакции давали протекать в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли 100 мкл малахитового зеленого (Cell Signaling Technology, кат. № 12776). Через 5 мин при комнатной температуре определяли оптическую плотность при 630 нм на спектрофотометре для микропланшетов. Концентрацию неорганического фосфата определяли с использованием стандартной кривой фосфата. Данные IC₅₀ приведены в табл. 3 ниже.

Таблица 3

№ соед.	Соединение	1С50 (мкМ)
5	О nh2 Оч %ОН N___А, н0 НО' F	13,089
6	,__, О Ж \_/ >0 .о 4— О-^ ч.д ° £ ° У—г о	0, 130
7	о νη2 В В О м Н0 F	0, 121

- 166 039042

8	o nh2 3%	0,363
10	0 nh2 °у>он /уЛ О м но' ΐ	21, 63
13	1 I-° z \=/ \__, о АА. А \_/ >0 _,о '—' О' 7 > z Г ° A Az Az4 J	0,403
15	f3co УЛ у l Jx rJJ но НО F	0,308
16	рзС УЛ А2 Т J1 но^у W Н0 НО F	0,257
17	Иг Г г <71 Ту0 3°yN но Ao Н но но' F	0, 699
20	ΖΞ О. А' ° L—-У^\ О,'г^\ Г О Ji 0	0,109

- 167 039042

21	0 ul H0 Ko H H0 HQ F	0, 193
22	О о J K^'o Г1кд 1 о о 1	0,521
23	Й <xS νΙ°^°γΝ N^CI H0 Ko H H0 ho' f	0,206
27	0 NH2 о Хон G UI H0 h2n ho' f	0,218
28	V 0 NH °л MH NG ъГ (ΤΊ H0 LG°V N c‘ О M X ho' f	2, 648
50	0 NH2 4 UoH N^.M G <TI H0 (°-ί о '' n-o: Xn \ / HN 7 \( 'n'N ho' f	1,911
34	CN О M r G °Л°Л°у N Cl H°>0 Ы H0 HO' F	0, 097

- 168 039042

35	0 nh2 У У ед/ но f NC	0,531
36	О NH2 °у едн мед^м ед <20 ед ед ед/ но f 0CF3	0,057
37	о nh2 О /он ν___/ \ О <20 fl ед ед/ но f OCF3 изомер 1	0,718
38	0 nh2 о. /он и^ед bb 'л ед но' f OCF3 изомер 2	0, 686
39	о nh2 а г- мед,, ед ед но ίо—\ед м^а ед У/ ед/ но' f /он	0,160
40	о nh2 0 /он N^./ ед <ед1 но ред^Ом-ед ед/ но f NC	1,280
41	0 ΗΝ-/04 /όΗ ho0^q/OA3 // НО F NC	1,790

- 169039042

42	0 NH2 0 Аон N A H0 (°VvnAnAc| 3 m F OH	0, 119
43	о NH2 A A0H n-A„, hn-ЗА0 f V	1,040
44	0 NH2 γ3Η Η°·^Χ XX fAA ho' f	0,273
47	о nh2 o, AoH N..A V <' Αϊ Ho f°yAyN 3 УХ у/ HO F F	0,343
49	o nh2 0 Аон N- A 3 <31 H0 C3qn nAc у-У ho' f '-o	0, 839
32	nh2 nA «Λ VjJ~f n Cl H0130H bH О 0	0, 199
51	nh2 flfS AA N'^'^CI ho33ho^o	1,870

- 170 039042

53	о nh2 V F0H N^Frl bl <z ΓΪ F^OyFF nJU HO'' F N, /Г N'N	0,448
54	0 NH2 0 %OH N F f/ ¢31 ИСAi kJ HO' F HnFn N-N	0,220
55	HO' 'hh, NyN Cl	>50
56	ZE о I \____s o... ,o c	0,168
57	1 \A1F1>O /.У s Г о Л Q	0, 142
58	0 nh2 A ΐ^0Η Ν_Λ-Μ ъГ < f; н 0 ιθ Ν ^Cl FXJ HO' F O^O Η	0, 038
59	o nh2 o F°h n F FX ¢13 HO Jo-yo n^n3i lF	0,439

- 171 039042

60	nh2 vp ΗΟΥ$-ΟΗ он 0 0	0, 051
61	5 V /у n V ^C| 4x/ 0 0	2,246
63	о nh2 °Χ\ °H H “у о γ ^ci N-N HO’ \ b	1,222
64	0 NH2 0 VoH A X <χ Ϊ H0 уу^уХХ HN-N HO' F	0,860
65	0 nh2 О 'Аон N As Ho nAnAc| lyj нс/Л ό	0, 031
66	r-j 7?—/ о V. / \ 1 XXr ° О о -- X	0, 133

- 172 039042

67	ο nh2 0 Аон ъ< H0 РлААА Ν=< НО' F )=0 НО	0, 602
68	0 nh2 а н <'Л но jA )А но' F но -/ О	0,322
73	nh2 Н0А° д A nTnAc| - О о	8, 614
74	о nh2 С) АоН nA^ Ь( <ζ1α -τ ОноН	1, 659
75	мн2 \А е А / \ ANAl ζγ ηούΑ δΗ о 0	0, 887
76	0 νη2 V0H Та Η0 ί ΟΛ>Τ /— s HO' F °л он	0, 074
77	О NH2 о Аон а А Ъ( <z J У НТ0 'А но' F До но	0,255

- 173 039042

78	0 nh2 °, У N_I,M A fl H° / o^o nAnAc| Ц1 но' f Io OH	0,086
79	о nh2 A A0H ν._Αμ Ул I N /17 0 N ^N^CI HQ-' F θ	0,029
80	Cl F 4 / ° /=N HoAoAQ-NfyiH2 Cl	0,044
81	0 z nh2 ьГ <? г Ц0 I N ^ci О M HO F if изомер 1	2,857
82	0 z nh2 A У0 О < Il I/ 0лУЛА| О м H0 F if изомер 2	3,433
83	nh2 ноУ3 /''Ν Ν n^CI г Н0У он он 0 0	6,443
84	0 νη2 О. У он мУ^, ноН W	7,261

- 174 039042

	изомер 1
84	о nh2 О Хон ΝΧ РУ °Дх°у | О кч но' F и изомер 2	8,264
85	о nh2 Хон У но ί °Vv νΛ« Л ноН	0, 183
86	о % Р ,----к О гч О гС / \ 11 X О О -- о X	0, 062
87	0 ΝΗ2 ^он ,ΚγΑ но'рОдуАЛ, ЦУ НО'' F Ο^ΝΗ оХэн	0, 083
88	о νη2 рон <У У/ 0рр^УАс1 8 но< f н°Л	0,238
89	Т] О р /? О О хА ,о о-^р ¥ У s рл J	0, 043

- 175 039042

91	0 NH2 0 ΑθΗ ы У A A a°kqnaa MeO2A^ H0<' F	0,322
92	0 NH2 °У У yy °y°y nVi 0 A A OH	0, 172
94	¥=n °yN Ty-y. HO J—( Г Τ НО' У ΝγΝ Cl	0, 906
95	A 1 N oU Α-Ά HO J—( \ T HO F ΝγΝ Cl	0, 105
96	Ck A |AS HO-AT ~-m °УоА °Ύ N .f, N н2 HO HO'A y. Cl	0,788
97	я ο ΗοΛ<^ο^ nA у oy rN\A<NH2 но ?—( Г Г но У ΝγΝ Cl	3,432

- 176 039042

98	Η ΟγΥ но Ж< \ Г но' V ΝγΝ Cl	0,512
107	о νη2 А Жон Ы^Ж В В1 нВ оyBBi О XX 0.^4 но он он	42,47
108	ч НО ОХ> о Ж °у О^Ж NH2 но 0—( ί ΙΪ НО F Ν-γΝ Cl	0, 104
109	Ο ВХ О Чон М. У В В] нВ o^o nAnAc| О ж; НО' F	0, 601
110	о nh2 о^ Чон ы^Ж В ^Хж НУ ° \ o ./^^'N А' X	0, 066
111	О NH2 °ХН <в Вод^о ВЖС| О в O,s4 НО F nh2	0, 141

- 177 039042

113	nh2 n^A 1¾ J N Cl OH ° \_ гаУУ HO HO	0,161
114	nh2 nA. i j! он oA о 1—7 1 J-A Г° он HO HO	1,567
115	О NH2 О Хон N^A 3 7 ; oy°y Уа о 0=3 °H OH	0,238
116	О NH2 О XoH Ν-,Λ 3/ 3°γΝΛΝΛ α А »	0, 146
117	ο ΝΗ2 о. Хон fl А 3 ¢77 у °з°у Ν Cl О τχ- O.-;. HO F он	63, 9
118	о /-- NH2 ч У° n-=7m з 7 УЗу °3AyN^N АА F	>200
119	ο νη2 О, Хон Ν-^Λ УУ ¢7 у УУу Ο3ΑγΝ^Ν<ίΟ! О ^А F	28,04

- 178 039042

120	О NH2 А ¥он Д/ ° VV¥^^ О М F	54,51
122	О NH2 а ¥он nXm Η Λ I ^4 ο^νΧν 4^-ы^ но' F /V н Vp	0, 032
123	О NH2 °у°н ?¥n / /' \ O ,N Ο ноН ь-n Μυ r z H	0, 152
124	o nh2 Ο A°H N-^X .. ¥/л HO' F V° H	0, 135
125	nh2 (Tf X nAci F3CO OH θ \_. V Wv/ F ciV\2/ / 0 0H HO	0,242
126	nh2 N-^Д·. 6 J 7 “A, OH O\ ciX\°/Vo 0 //—-/ /° OH ( HO F	25,333
127	nh2 N-sA < 4fb M Cl OH O\ /^oX/°Xv^F V 44--Ρ V° OH \ HO F	0, 149

- 179 039042

128	nh2 ху Cl OH οΆ, Cl yGL°G°'G-/ c|UGxy0H он о	0,258
129	о nh2 Оч —ОН N^X А 9 Д Ϊ ДХ AGA о G G Λν^ но f	0, 022
130	о го Z. ДМ =Е АДо 0 jG0 У G § Д о iG о	0,240
131	(G Go . ': хй? о	0, 098
133	о 3'х--- о. Gh nG, У <z J 1 у'0 U НО' F	0,742
134	/ ° oGU« G\G О-^О —7 ΞΕ	0, 087
135	О NH2 ov Уон ГК У. G U ! но/од^о nXnAc| h2n^ ho< f	0, 111

- 180 039042

136	о NH2 Уон У Ρ Я ζ Η	0, 110
139	νη2 N-Яы /θ У % 7 λ Ν Ν CI Ν оУ ΟΗ ΟΗ°^	16,523
140	ο ΝΗ2 ο, Яон Ум У < У? ьР едо/ yy о Ср р-Р но	0, 030
141	о nh2 к ЯОН Ум у <у ? ед /УУ о Ср \СР УЯ^ НО /А Н Яз	0, 060
142	о NH2 Ч ЯОН n-У^, У <z J ϊ Jy °у°уУУ /^=:/ НО' N \ /Я	0, 067
143	о nh2 О /он У <У ? PP °y°yNУс। Ур но' N \ if	0, 136

- 181 039042

144	О NH2 О А ОН N .... ,...-f A <z J 1 Зф А О ^-f /^у но 0 F	0, 065
145	О О уф δ-,Ο ιθ° 3 о	0, 106
146	о νη2 А АН νΑ^μ A <z J 1 ио У Ν Al но	0, 181
149	о nh2 О Оон N-^A A <z J j A 0o/yN A Αι 0 -А но он	0, 051
150	о nh2 А Ан мА A <z J Ϊ фА ° А°у N Ai о fl _If МеО Й у/ г sy= ”	0, 016
151	о NH2 ч Ан nAym A <z J Ϊ НА AaOAAi ноу° A) VJ-F ОА^7 но А	0, 031

- 182 039042

152	o nh2 х Зон NЛ^^, Л 3 /3 o-yo N Л Л| \ О 3/^ но hn А	0, 034
153	о nh2 О /он ы X Л 3 ! НХ,'° л ^-F /Л^ НО о.ЛЗ X z о	0, 074
154	0 NH2 Лн /3 Л ' ‘	1,800
155	0 nh2 0 X он fkF Н 1J Ϊ н° / “АД, Ν^α Q X Уу но л ол^ он	0, 047
156	0 νη2 Ον Хон N-^F Л <z Л1 /30 Λ/1/! Αι /у XF /^-< но ^-У	0, 086
157	0 νη2 0 Хон n^.F Л Л; 0 3χΝ N<<c:l li'7' но< о 1 N	0, 034

- 183 039042

158	0 NH2 0. Дон nA A <Z J 1 Az AAAAci (λ A*f s-Z^ но 9Д	0, 105
159	0 nh2 о Дон ы A. A A Ϊ H0 /АА/Ai P Pf HO N \ 7 Z h2n n	0, 076
160	0 NH3 0. ΤΗ nAt, a ¢17 ¢7/ °~\/°γιΑΑι HO £ J )-7 /ЛА^ н°г о	0, 012
162	о NH2 9s УОН Ν_ΛΚ1 А Τϊ А до Да о (Д уА jAj Н°'	0, 054
165	о ΝΗ2 Аон ν^Α Τα °λαυ ν А Аон	8,926
166	о NH2 °Z о ^7 °λααν ν<Αι Аа η2νΤα он	>10
167	о νη2 о Аон ν^_Α Р <ΖΧα ΤΑοΝΛνΑι о Мн	>40

- 184 039042

168	o NH2 О У ОН n Р, >А К ТА PP °PpNP| О -М он	1,747
169	о NH2 о рон Р рр ТТ n О Р^ но	0, 119
171	О NH2 о Рон Р уА pp n НО °Р/О & ор^ но он	0, 114
174	о nh2 О РОН nPm Р <Р1 Д7 °ДАрЛС| АА но' Ън	<0,020
175	о nh2 о Рон nP, >А к Т ? РА^ЗЗ/^Рл У Кр^ но' О	0, 018
176	о νη2 °·, Р0Н N^Pkl Н <z J Ϊ нор °ро О Aj-f HO' Ар	0, 056

- 185 039042

177	o nh2 О Ι0Η Η < J °лХл Λι \ О M-F но HN J N	0, 048
178	o nh2 0 Уон ΑοΛΑ/Ν nAci ho	0, 016
179	о nh2 A I0H n^Am A U Ϊ Z/ °ΛΑ,ν n^ci 0 Cy V-Zf нЛу H0'	0, 009
180	0 NH2 a FOH n^Am W < J 1 Α°Αο γΑΛ α 7 ? OH	>100
181	0 NH2 X <z J 1 но/ O^o nAn/Ac| HO £ J Vl-F Η0	0, 009
182	,n-n HNyN О Hf n /=N A HO' 'oH N^zN Cl	>50

- 186 039042

188	//) \ 1 θ <Ан A W yd “ЛА/Αα Ο Η. смесь диастереомеров	11,525
189	Н П 4/ Α 1 οΤχ^ο^μΠ у О^Д V*Nx<X<NH2 но Τ—1 ί Г но бн ΝγΝ Cl смесь диастереомеров	0,227
190	fXf н ί] ,Ν.Μ Νχ Ρ [ Ν χ-τ1^ /^Ν ° / ο A Vn\A/nh2 ho 2—1 1 If но бн ΝγΝ Cl смесь диастереомеров	0,300
191	fXf Λϊ Ν ' ο ΑΝ Ο Α ο'Χ 'yN^lMH;, но .г-I T II Ηό θΗ Ν<γΝ Cl	0, 130
192	Г Мк но Τ T HO 6h NYN Cl	1,178

- 187 039042

	смесь диастереомеров
193	.=/,1 0^0 N Х 4N\BmNH2 о .Ж/ 1 II --7 НО' ‘ ΝγΝ Cl	>50
194	MF н rS Λ T N n /=N Ч о ' ;^N ......... NH2 ho .·—7 T II HO' OH N<N Cl	0,273
195	O-B H II] nX T °уЖо /*Ж Ж о —1 T Η но' Ън NyN Cl	>50
197	. N Г\ /X О Z i °Z4°X^f yNvB/NH2 но —7 T ¥ НО Ън ΝγΝ Cl	2,433
198	o/XX Λ О Х/^/О Ж °/о¥ ΧΝΧ\<ΝΗ2 но 1— Т ιΤ но' он ΝγΝ Cl	0, 029

- 188 039042

199	н rG д т У-оУ НО Г—2 Т ¥ ИО' 0Н N^N Cl	0, 118
200 201 202 203 204	Q γ со2н Η J] Д'М ¥У G Т о о М °:/'о'Х V-nM. nh2 но J. 1 ¥ но 'он NoyN Cl ОН fl nGT _ /=N °Ко'хГ \-ν 1χΧΗ2 но 1—7 1 ¥ но' он ΝγΝ Cl χ 0 Ν Ν ΧΚ νΜ J ΰ·;οχ но 1—4 Г ¥ н° нй ΝγΝ Cl л О ΜΧο /=Ν °у Ο'Ά 'yN Mh,NH2 ho J—г T ¥ ho' 3H Gn Cl Ν N JK о o-°- N nh2 ho j—/ Г ¥ но он у Cl	0, 053 0,386 >50 1,107 7,847

В табл. 4 данные IC50 являются следующими: A означает <1 мкМ, В означает 1-3 мкМ и C означает >3 мкМ.

- 189 039042

Таблица 4

Пример 81. Биологическая активность описанных соединений in vitro.

Способность соединений ингибировать эндогенную, связанную с клетками активность фермента CD73 была продемонстрирована с использованием клеток SK-MEL-28, которые экспрессируют CD73 на своей поверхности. За день до эксперимента высевали 5000 клеток на лунку в 96-луночный планшет. Клетки дважды промывали 200 мкл реакционного буфера (20 мМ HEPES, pH 7,4, 125 мМ NaCl, 1 мМ KCl, 2 мМ MgCl₂, 10 мМ глюкозы) для удаления остаточного неорганического фосфата. После промывания анализы содержали серийные разведения тестируемых соединений и 100 мкМ AMP в общем объеме 200 мкл реакционного буфера с конечной концентрацией ДМСО <0,5%. Через 30 мин при комнатной температуре супернатант удаляли из клеток. К 25 мкл супернатанта добавляли объем 100 мкл малахитового зеленого (Cell Signaling Technology, кат. № 12776). Через 5 мин при комнатной температуре на спектрофотометре для микропланшетов определяли оптическую плотность при 630 нм. Концентрацию неорганического фосфата определяли с использованием стандартной кривой фосфата для определения IC₅₀. В табл. 5 приведены данные IC₅₀ для показательных номеров соединений.

- 190 039042

Таблица 5

№ соед.	Соединение	1С50 (мкМ)
6	сч __/ о J о / к q/// /=\ О О -- ΞΕ	0,489
7	о nh2 0, У0Н ν/,., ед о О м но F	0,257
8	о NH2 θ У°н мУ.. ед Πΐ pl О ед C/N HO' F	0,772
13	o nh2 о /он N^/. p <14 HO <Ο^οΝ-/Ν/α q11 HO' f 1	2,19
15	F3CO ед / / </ΝΧλ но Нб~ F	1,579
16	рзС. V/ NH2 у <ед Ηο^χθ ед Н0 НО' F	1, 024
17	/Чед У2 Г < J ϊ едед°/^ы У1 нЧ/о У но но' F	1, 814

- 191 039042

20	A П Г2 Г <3 Н0 НО F	0, 611
21	°7У—XX ° УзОЛх т° J О,,Л ° ΑχΧ 2—-^— ю	0,510
22	0 АЛ ν^Ακι 7 3 ЗууУУ' ноАо Η Н0 но' F	1, 135
23	y-s у \А nAm Г О МОу N но Ао Η Η0 HO' F	0,480
27	0 NH2 A Уон N^Akl 3 <z О H0 £3α3^ν3ι ГУ Ул Г=/ НО F η2ν	0, 886
50	0 ΝΗ2 о. Хон FK А Ο 31 но ί°-\ο3Л С| An \ / ΗΝλ ? <—( 'n'n ho' f	6,368
34	CN О у r Jl О но но' F	0, 153

- 192 039042

35	0 nh2 0 VoH hl A A A! H 0 A A OA HO F NO	0,261
36	o nh2 1 AH NAm A < j Ϊ H° (°ΑογΑΝΪ7α Α Χί A HO F OCF3	0, 197
37	o nh2 о Аон n^Ak1 \ Α A (OqnAnAci АА ho f OCF3 изомер 1	0,598
38	O NH2 0, A OH Α- Χ A AI n7ci о Xi HO F OCF3 изомер 2	1,485
39	0 NH2 1 AH nA. A A H0 ( °yoA'AtO! a Xi A/но f Ah	0,493
40	о nh2 о Аон hl A A <zXa h° X\qn nA3 HO F NO	2,411
41	0 1 0 hAq-A 0 A OH N-.A Ka < fX h° AAQ/n ΛΑ АА HO F NO	4, 885

- 193 039042

42	0 NH2 % Лн nX, л Л но (ΧοΧΑ о И Ογ^ΗΟ F ОН	0, 887
43	0 NH2 °v XH N^XM л Л H0 \ Л if ны-Л7^ F % й N'	9, 921
44	0 NH2 % F0H nX HO FX< HO' F	1, 006
47	0 nh2 а Лн nXh Л ¢13 H0 l^Vo/^N^CI fl л HO F F	0,669
49	o nh2 0 %OH N^X л ¢13 но /ХдЛАЛ О У=У HO F '-o	2,382
32	nh2 CF3 /Л1 ¢3 ;λνλοι GJIa нолу-°н '^н 0 0	2,317
51	nh2 N Л>м ¢11 /X, N^^Xci jFv hoX)	4,344

- 194 039042

53	о nh2 °ч Уон nA, A <T1 но pxo.zA, н JA /А N HO F Ν, II n-n	2,598
54	0 NH2 А Кон nA, Ь< H ° ί. ° ~A^-°yN Ν Ан ТА но' F hnA N-N	0, 973
55	ho 3—z Τ T НО' у N^N Cl	>50
56	0 nh2 °. A n^A- A Ш H0 Pyyyj nAi HOΆ HO' F	1,250
57	о nh2 A AH nA, Α Α Ϊ H0 [ °W O AnA fA, y ύ TA ho'' f 0^0 Η	0, 1,250
58	0 NH2 ч AH nAu A < A н 0 J.0 X°yN N ^С| pJyJ HO'' F O^O Η	0, 853
59	0 NH2 о У oh n^_A А Ц ΐ Ηθ < °-\qN Aci M HO'' f У	6, 984

- 195 039042

60	nh2 F СУ PnAi PjP н°Ррон Ьн 0 0	0,512
61	(T Г2 X Pa p PM * °p &H 0 0	6, 974
63	о nh2 °, pOH nP p ^Ур H0 / o^o РАС| N-N но'' F ь	2,006
64	0 NH2 0 PoH [A P p PI H0 fpojPPi HN-N HO' F	0,588
65	0 nh2 О PoH Ν P p U I HO pyopPPi фр 0 0	0, 196
66	0 NH2 О Рон N^.P P ^Ур H° fp PPi Ц) ноР OH	0,426

- 196 039042

67	0 nh2 C\ Дон N-Λ HO^O^qN^nAi nA ho' f До HO	1,309
68	0 nh2 Ολ Дон n^A А ^Дд HO p-yo ΝΛ ΝΑα Дз но' F HO -/ 0	0, 924
73	nh2 ho-A N-Aw \A <' j 1 A N 1Д^ r A H0A Ьн O 0	1,243
74	о он о Дон Ак1 a <Z2O HCj' F	2,557
75	nh2 £ A^n дА n^nAq| a> ”A > о 0	0, 990
76	0 nh2 °v AH nAki A < A H° ( °γο,/ΑΑι Д но'' F о Д OH	0,305
77	0 NH2 °x AH nAh A <z J ΐ но ТддА^ыА-;| As \_/ А/ но' F До HO	1,331

- 197039042

78	у/ χΖ^* Х/У о о τ	0,234
79	о νη2 4 У°н nV, V <У1 у/ Λνα Ο V V—HO' F ο	0, 162
80	α Йх°н F У /=Ν HO Xy-CyN ,кун2 0 ί Ν ί,/Ν HO F Υ CI	0, 177
81	0 ζ ΝΗ2 °ζ Χ° νΧμ V <ν у/ уоуХа Ο Μ ^ν^ HO' F ο изомер 1	2,109
82	0 ζ νη2 τ Χ° nV V X ϊ уУ 0 -yVN Vi Ο v z^v^ но' F о изомер 2	4, 122
83	nh2 НО-У3 N^XW ус, H0V-0H δΗ 0 0	5, 196
85	0 ΝΗ2 V Χ0Η Ν,Ι Ъ< <zTa H0 y° yo Νχχ Cl-φ H0 F	1,368

- 198 039042

86	0 NH2 0 VoH [\L I H0 । °уоХлТа фЛ o=s=o nh2	0, 626
87	0 NH2 1 T0H A U Ϊ H01.0 АфХ A71 IJ HO f Уш о Хон	0,549
88	о nh2 О Уон N-__X bl <ZX1 X HO< F hX	0,443
89	0 NH2 AH nA bl < III Hoy toi (I 14 pfo7^ HO' F F	0, 070
92	O NH2 A AH N.X A q 33 °y/yN О Уч oy-o^ HO' F ОН	0,202
108	F aaf L I Ο HOA1 °у оУ/ Anx1^nh2 ho 1—< 1 il HO F N>yN Cl	0,246

- 199 039042

109	о sXX о Хон н X в <z Д I XX οχ..^	1,912
110	о nh2 О Уон м X Н U Ϊ уу Ар 7 ν'-a X но F F F	0,361
111	О NH2 ч Дон nB, Ч <Х i У/° \ /λΝ гг ' Cl Осл, ~ Нб' F nh2	0, 182
113	nh2 N._X f J У В он оу о ВоХ^ Уч у /X ч° он но но	0, 161
114	nh2 вв он оХ О УХУ /Дч Ч° он но но	1,567
115	о νη2 О Уон Ν^.Χχ в < Дт ДД °ХуВ N 'CI О хх о=( °Н он	0, 872

- 200 039042

116	О NH2 О Рон |\L Р р <z J ΐ нор ορ.-ο.Ρ О ΑΑ ΟΡ Ън Ιρ*	0,267
122	о fp О J 9 Г i оРК ° о РА о Р_ О	0, 147
123	о NH2 о Рон м Р Ар ^ΑΑΪ ΑΑ °р.о^Р о. ° ДР Pv S^P^ НО F Ζ Η	0,387
124	О ΝΗ2 О Рон Р Ар К ТА ТА ор..о..р у /8 8\ ά-Ν но F ро н	0, 636
125	ΝΗ2 Ν-^Ρ J f /N nTdi F3CO OH 9P_ )_. P Ό.Ρ-..Ρ Cl—-P^3.O /3 : ¥ϊ 3—Pp° OH HO	0, 836

- 201 039042

127	nh2 f J A / Cl OH ox xoGG4 F T / ° он \ HO F	0,408
128	nh2 nGak, <' 1 A ΝΜΌΙ OH ox. c Cl c|GGMy_OH OH о	0, 827
129	о NH2 О Мон hk A G <z Ju О £J Μζ An^ ho f	0, 086
130	о NH2 о Мон nA. GJ <z J ΐ Gm °G°vn nG' О O2td HO' F	1, 045
131	о NH2 О Мон A G <z Ju °A^^N^N<iJxci HO F	0,285
133	о S'^X-X^-' 4 T-OH N..„n G <G ϊ kJ HO' F	>1

- 202 039042

134	О Ч Зон n3m Л U 1 но£ XJ НО F	1,489
135	О МН2 О Хон X Л 31 η2ν^ Hd f	0,272
136	ο ΝΗ2 О Хон Ν^,Χ Л ¢33 Л/ °Л/ ν<Χ' о Л) ац 3n^ Hd f ζ Η	1, 87
189	Η 14 χΥ но ?—' 1 Η ио бн ΝγΝ Cl смесь диастереомеров	0,597
190	fAf А? ΝΛ>< о Λ=Ν oy^o'z*X 3NGxNH2 hoz ?—1 1 II но 6h NyN Cl смесь диастереомеров	0, 927

- 203 039042

191	F fAf h ill Άι 'A n, Г 1 N >7 n Z=N °'J oy yN^3 но .Х-/ T II ио' у Cl	0,215
192	7“ NAZ О /= N Хала но 3/ 1 II НО 6Н NyN Cl смесь диастереомеров	7,161
194	C, F А 11 Ν \А ο /=Ν Оуо'З^ 7ν3α·ΝΗ2 но .·'—/ Т II НО' он N<yN Cl	1,709
197	°yOH н ill N H АА Ni J | N УфА η /^Ν “'уо'^А XN\3vNH2 но / Т ΙΪ но Ьн NyN Cl	2,433

- 204 039042

198	кА Л 9' но /—< Т ¥ но он NyN Cl	0, 175
199	н А /д 1 «А/ η /=Ν η A ο / . Ι- οΧ yN 1^ΜΗ2 но A Υ if Η0' όΗ ΝγΝ CI	0, 665
200	Q γ со2н н ή ν μ Α¥ Ν ? ( L I] Ν X- - Ν гл X Ο ζ \ ογ¥ζΧ ho .3—< Τ ¥ но он NyN Cl	0, 110
201	он X о X А °γ· θΑ HO /—< ¥ ¥ но 'он NyN Cl	1, 822
203	ί 0 Ν Ν Υ- А Ο ογΧοΆΤ но ,а/ 1 ¥ Η°· ΗΟ ΝΥΝ CI	4,769

В табл. 6 данные IC50 являются следующими: A означает <1 мкМ, B означает 1-3 мкМ и C означает >3 мкМ. ND означает не раскрыто.

Таблица 6

	Соединение	1С50 (мкм)
0	0 Αοη	νη2 νΑμ < Τ ί		Α
ΗΓι	Ху,°-	ΦΧΧ	1
Α	но	'ΟΗ
Η02Υ	100

Включение в качестве ссылки.

Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки во

- 205 039042 всей их полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и отдельно указаны для включения в качестве ссылки. Если имеется несоответствие, то настоящая заявка, включая любые определения в настоящем документе, будет иметь преимущественную силу.

Эквиваленты.

Хотя были обсуждены конкретные варианты осуществления объекта изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после рассмотрения этого описания и формулы изобретения ниже. Полный объем изобретения должен быть определен посредством ссылки на формулу изобретения с полным объемом эквивалентов и на описание вместе с такими вариантами.

Claims (53)

1. Соединение формулы (I)

R⁴ R³

(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой O;

Y представляет собой O или S;

Z представляет собой NR¹⁹, O или S;

Het представляет собой пуринильное кольцо или 5-метилпиримидин-2,4-дионовое кольцо, где Het необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6αлкилтио, тиоС_1-6алкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, C_1-6алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината и С₆арилС_1-6алкила;

R^1a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, амино-C_1-6 алкила, -O-C(O)-O-C_1-6алкила, C_1-6ацилокси, C_1-6алкокси, C_2-6алкенила и C_2-6алкинилα; и

R^1b выбран из H, галогена, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила, C_2-6αлкенилα и C_2-6алкинила; или

R^1a и R^1b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=CH₂ или C=C (H)C_1-6 алкил;

R^2a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, C_1-6ацилокси, -O-C(O)-O-C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^2b выбран из H, галогена, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила; или

R^2a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=CH₂ или C=C(H)C_1-6 алкил;

R³ выбран из H, C_1-6алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС_1-6алкила, С₆арила, С₅-С₇-арилС_1-6алкила, гетероарила, гетероарилС_1-6алкила и -(CH2)C(O)OR⁹;

R⁴ выбран из гетероарила, C_1-6алкила, -C(O)OR⁹, -C(O)NR¹¹R¹², -S(O)2R¹⁰, -P(O)(OR¹¹)(OR¹²) и -P(O)(OR¹¹)(NR¹³R¹⁵);

R⁵ выбран из H, циано, C_1-6алкила, С₃-С₈-циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклилС_1-6алкила, С₆арилС_1-6 алкила, гетероарилС_1-6алкила и -C(O)OR⁹;

R⁶ выбран из -C(O)OR⁹ и -P(O)(OR¹¹)(OR¹²);

R⁹ независимо выбран из H, C1-6алкила, ацилоксиС1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, С3-С8циклоалкила, С3-С8-циклоалкилС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, С6арила, С6арилС1-6 алкила, гетероарила и гетероарилС1-6алкила и -(CHR¹³)m-Z-C(O)-R¹⁴;

каждый R¹⁰ независимо выбран из C_1-6алкила, C_2-6αлкенила, C_2-6алкинила, амино, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈-циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС_1-6алкила, С₆арила, С₆арилС_1-6 алкила, гетероарила и гетероарилС_1-6алкила; и каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из H, C1-6алкила, С3-С8-циклоалкила, С3-С8-циклоалкилС1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, С6арила, С6арилС1-6алкила, гетероарила, гетероарилС1-6 алкила и -(CHR¹³)m-Z-C(O)-R¹⁴; или

R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил; и каждый R¹³ независимо представляет собой H или C_1-6алкил;

каждый R¹⁴ независимо выбран из C_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклилС_1-6

- 206 039042 алкила;

R¹⁵ выбран из С_1-6алкила, С₆арилС_1-6алкила, -C(R¹⁶)(R¹⁷)-C(O)O-R¹⁸;

каждый из R¹⁶ и R¹⁷ выбран из H, С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, меркаптоС_1-6алкила, сульфонилС_1-6алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₆арила, С₆арилС_1-6алкила, гетероциклилС_1-6алкила, гетероарилС_1-6алкила и -(CH₂)C(O)OR⁹;

R¹⁸ выбран из H, C_1-6αлкила, C_1-6алкоксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, амидо, С₃С₈-циклоалкила, С₃-С₈-циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС_1-6алкила, С₆арила, С₆арилС_1-6алкила, гетероарила, гетероарилС_1-6алкила;

R¹⁹ представляет собой H или C_1-6αлкил; и m обозначает 1 или 2;

при условии, что

a) либо R⁴ представляет собой тетразолил, либо R⁵ представляет собой С₆арилС_1-6алкил или гетероарилС_1-6алкил, либо оба, и

b) если каждый R^1a и R^2a представляют собой гидрокси, то R^2b представляет собой C_1-6αлкил или C_2-6 алкинил;

где каждый гетероциклил представляет собой 3-10-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и ка ждый гетероарил представляет собой 5-7-членное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

где C_1-6aлкил, C₁-C₆-алкиламиноС_1-6алкил, ациламиноС_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6αлкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкил, С₆арил, С₆арилС_1-6алкил, С₆арилокси, С₆арилоксиС_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8 циклоалкилС_1-6алкил, гетероциклил, гетероциклилС_1-6алкил, гетероциклилС_1-6алкокси, гетероарил, гетероарилС1-6алкил, гетероарилокси или гетероарилоксиС1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, карбоксила, C_1-6алкоксикарбонила, формила, ацила, тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, C_1-6алкокси, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидино, имино, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, C_1-6алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, С₆арилС_1-6алкила, С₆арила и гетероарила.

2. Соединение по п.1, где R^1a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C_1-6αлкила, гидроксиС_1-6алкила, амино-C_1-6αлкила, C_1-6ацилокси, C_1-6αлкокси, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила.

3. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой фтор.

4. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой хлор.

5. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой гидрокси.

6. Соединение по п.1, где R^2a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, C_1-6αлкила, гидроксиС_1-6алкила, амино-C_1-6αлкила, C_1-6ацилокси, C_1-6αлкокси, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R^2a представляет собой C_1-6алкил.

8. Соединение по любому из пп.1-6, где R^2a представляет собой гидрокси.

9. Соединение по любому из пп.1-6, где R^2a представляет собой этинил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R^2b представляет собой C_1-6алкил.

11. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой фтор, и R^1b представляет собой H.

12. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой фтор, и R^2a представляет собой гидрокси.

13. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой хлор, и R^2a представляет собой гидрокси.

14. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой C_1-6алкил.

15. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой гидрокси, R^2a представляет собой гидрокси, и R^2b представляет собой C_2-6αлкинил.

16. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой гидрокси, и R^2a представляет собой C_2-6алкинил.

17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R³ представляет собой H.

18. Соединение по любому из пп.1-16, где R³ является незамещенным C_1-6алкилом.

19. Соединение по любому из пп.1-16, где R³ представляет собой C_1-6алкил, и алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, тиоС_1-6алкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, C_1-6алкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината.

20. Соединение по п.19, где заместители выбраны из галогена, CN, азидо, C_1-6алкокси, карбонила, амино, амидо и C_1-6αлкоксикарбонила.

21. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁴ представляет собой гетероарил.

22. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁴ представляет собой тетразолил.

23. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁴ выбран из -C(O)OR⁹, -C(O) NRⁿR¹², -S(O)2R¹⁰ и -P(O)(OR¹¹)(OR¹²).

24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁴ представляет собой -C(O)OR⁹.

25. Соединение по любому из пп.1-20, где R⁴ представляет собой C_1-6алкил.

26. Соединение по любому из пп.1-21, где R⁴ представляет собой -C(O)NR¹¹R¹².

27. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ выбран из C_1-6αлкила, С₃-С₈

- 207 039042 циклоалкилС1-балкила, гетероциклилС_1-6алкила, СбарилС1—балкила и гетероарилС_1-6алкила, и каждый является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, тиоС_1-6алкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, C_1-6αлкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, С₃-С₈-циклоалкила, гетероциклила, С₆арилС_1-6алкила и гетероарилС_1-6алкила.

28. Соединение по п.27, где заместители выбраны из галогена, CN, азидо, C_1-6алкокси, карбонила, амино, амидо и C_1-6αлкоксикарбонила.

29. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ выбран из H, C_1-6алкила, С₃-С₈циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклилС_1-6алкила, С₆арилС_1-6алкила и гетероарилС_1-6алкила.

30. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ представляет собой H или С₆арилС_1-6алкил.

31. Соединение по любому из пп.1-29, где R⁵ представляет собой С₆арилС_1-6алкил или гетероарилС_1-6 алкил.

32. Соединение по п.31, где R⁵ представляет собой гетероарилС_1-6алкил, где гетероарильное кольцо выбрано из бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, пиридила, тиенила, фуранила, пиразолила, тиазолила и оксазолила и оксадиазолила, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

33. Соединение по любому из пп.31? 32, где R⁵ является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OH, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, галогенС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, C_1-6αлкокси, галогенС_1-6алкокси, С₆арилокси, С₆арилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, амино, гидроксикарбонила, C_1-6αлкоксикарбонила, гетероарила, С6арила, С6арилС1-6алкила и гетероарилС1-6алкила.

34. Соединение по п.33, где заместители выбраны из галогена, CN, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6 алкокси, карбокси, C_1-6алкоксикарбонила и С₆арила.

35. Соединение по п.33, где заместители выбраны из тетразолила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила.

36. Соединение по п.33, где R⁵ является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлора, трифторметила, трифторметокси, фенилокси, диметиламидо, метилсульфонила, CN и карбоновой кислоты.

37. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁶ представляет собой -C(O)OR⁹.

38. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁹ представляет собой H, C_1-6αлкил или амидо.

39. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁹ представляет собой H, метил или этил.

40. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R¹¹ и R¹², каждый, представляют собой H.

41. Соединение по любому из пп.1-39, где R¹¹ и R¹², каждый, представляют собой C_1-6aлкил.

42. Соединение по любому из пп.1-37, где каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбран из C_1-6 алкила, C_2-6алкенила, C_2-6αлкинила, амидо, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС_1-6алкила, С₆арила, С₆арилС_1-6алкила, гетероарила и гетероарилС_1-6алкила, и каждый является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, азидо, гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, тиоС_1-6алкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, C_1-6αлкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфинамидо, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината.

43. Соединение по п.42, где заместители на каждом из R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² выбраны из галогена, CN, азидо, C_1-6алкокси, карбонила, амино, амидо и C_1-6αлкоксикарбонила.

44. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой O.

45. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой O.

46. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Z представляет собой O.

47. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Het является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, азидо, гидрокси, C_1-6αлкокси, C_1-6алкилтио, тиоС_1-6алкокси, карбонила, тиокарбонила, амидино, имино, амино, амидо, C_1-6aлкоксикарбонила, карбамата, мочевины, сульфинамидо, сульфонамидо, сульфинила, сульфонила, фосфорила, фосфата, фосфоната и фосфината.

48. Соединение по п.47, где заместители выбраны из галогена, CN, азидо, C_1-6алкокси, карбонила, амино, амидо и C_1-6aлкоксикарбонила.

49. Соединение по любому из пп.1-46, где Het представляет собой

- 208 039042

50. Соединение по п.1, где Het выбран из

51. Соединение по п.1, где Het замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С6арилС_1-6алкила, амино, азидо и гидрокси.

52. Соединение по п.51, где Het выбран из

53. Соединение по п.1, где