JP2022537358A - エクトヌクレオチダーゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

エクトヌクレオチダーゼ阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規のヘテロ環式化合物およびその薬学的調製物に関する。本発明はさらに、本発明の新規のヘテロ環式化合物を使用してがんを処置または予防する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、がんの処置または予防において、対象における使用に対して適切な薬学的組成物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。

Description

関連出願
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１９年６月２０日出願の米国仮特許出願第６２／８６４，０３１号の優先権の利益を主張する。
背景
５’－ヌクレオチダーゼ（５’－ＮＴ）またはエクト－５’－ヌクレオチダーゼ（Ｅｃｔｏ ５’ＮＴａｓｅ）とも呼ばれるＣＤ７３は、膜結合している細胞表面酵素であり、その主要な役割は、細胞外ヌクレオチド（例えば、ＡＭＰ）のこれらの対応するヌクレオシド（例えば、アデノシン）への変換を触媒することである。ＣＤ７３は、大部分の組織に見出され、リンパ球、内皮細胞、および上皮細胞上に発現する。ＣＤ７３はまた、多くの腫瘍細胞系において広く発現し、とりわけ、がん組織において上方調節される（Antonioliら、Nat. Rev. Cancer、１３巻：８４２～８５７頁、２０１３年）。
ＣＤ３９（ｅｃｔｏ－ＡＴＰａｓｅ）と同じくＣＤ７３は、ＡＴＰ／ＡＭＰからアデノシンを生成するが、これは多くの場合損傷を受けたまたは炎症を起こした細胞から細胞外環境へと放出される。ＣＤ７３により産生される細胞外アデノシンは、標的細胞上でＧタンパク質共役受容体と相互作用する。このシグナル伝達の重要なダウンストリーム効果は、いくつかの経路を介した免疫抑制の増加である。例えば、ＣＤ７３はＴリンパ球上の共シグナル伝達分子である。正常な状況下で、細胞外アデノシンレベルは、過剰な炎症および組織損傷を予防する自己限定性免疫応答を促進する。腫瘍にとって異常に増加したＣＤ７３の利点とは、結果として生じる、ＣＤ７３触媒されたアデノシンレベルの増加が、抗腫瘍免疫系応答の阻害をもたらすことである。
ＣＤ７３ががん免疫抑制のある役割を果たすとしても、ＣＤ７３のより高い発現は、腫瘍脈管化、侵襲性、および転移、ならびに乳がん患者の生存時間の短縮を含めた、様々な段階の腫瘍進行を伴う。これらの観察の一部は、リンパ球が内皮に結合するために必要とされる接着分子としてのＣＤ７３の酵素－非依存性機能に起因する。
全体的に見れば、ＣＤ７３は、単剤として、または他のがん療法と組み合わせて、新規がん療法を開発するための重要な標的となってきた。実際に、ＣＤ７３モノクローナル抗体を、他の化学療法標的に対する抗体と組み合わせることで、動物がんモデルにおいて応答および生存が増強する（Allardら、Clin. Cancer Res.、１９巻：５６２６～３５頁、２０１３年）。
現在のがん処置および化学療法剤の多くは、すべての患者または処置した患者のすべての症状を成功裏に処置することができず、これらの療法の多くは望ましくない副作用を伴う。特定のがんは様々な化学療法剤への耐性を生み出すので、代替のがん療法が必要とされる。よって、がんおよび他の疾患を処置するための追加の化合物および方法に対する必要性が存在する。
Antonioliら、Nat. Rev. Cancer、１３巻：８４２～８５７頁、２０１３年 Allardら、Clin. Cancer Res.、１９巻：５６２６～３５頁、２０１３年
式（Ｉ）：
Figure 2022537358000001
 （式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシルオキシ、およびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１～６アシルオキシ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ２ｂは、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され；
ただし、
Ｒ４が非置換または置換テトラゾリルであり、かつ
Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である場合、
Ｒ５は、非置換－ＣＨ２－ピリジル、非置換－ＣＨ２－チエニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された－ＣＨ２－チエニル、非置換ベンジル、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ベンジルオキシ、もしくはフェニル基で置換されたベンジルではないことを条件とする）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグが本明細書において開示される。
特定の実施形態では、本発明は、がんの処置または予防において、対象における使用に対して適切な薬学的組成物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。
ＣＤ７３の阻害から恩恵を受ける疾患および状態を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または本明細書で開示されているその実施形態のいずれか）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が本明細書で開示されている。特定の実施形態では、ヒト対象はこのような処置を必要とする。これらの疾患として、これらに限定されないが、がん、例えば、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、乳がん、および卵巣がんなどが挙げられる。本明細書中に記載されている方法を使用して処置することができる他の疾患および状態として、これらに限定されないが、神経系、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患、例えば、うつ病およびパーキンソン病など、脳および心臓の虚血性疾患、睡眠障害、線維症、免疫ならびに炎症性障害が挙げられる。
アジュバント療法単独での能力を超えて治療上の利益を増強することができる、式（Ｉ）の化合物とモノクローナル抗体および他の化学療法剤との併用療法が本明細書に提供されている。
詳細な説明
定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明の開示の技術分野の当業者により共通して理解されている意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology（第２版、１９９４年）；The Cambridge Dictionary of Science and Technology（Walker編、１９８８年）； The Glossary of Genetics、第５版、R. Riegerら（編）、Springer Verlag（１９９１年）；およびHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology（１９９１年）。本明細書で使用される場合、他に特定されていない限り、以下の用語はこれらに帰属する以下の意味を有する。
一部の実施形態では、化学構造は対応する化学名と共に開示されている。矛盾する場合、名称ではなく、むしろ化学構造によって意味が決められる。
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含有する」および「有する」などは、米国特許法においてこれらに帰属する意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。「～から本質的になっている」または「～から本質的になる」は同様に米国特許法に帰属する意味を有し、用語は制限がなく、列挙されたものより多くの存在が可能となるが、ただし、これは列挙されたものの基本的または新規の特徴が、列挙されたものより多くの存在により実質的に変化しない場合に限るものとし、従来の技術の実施形態は含まれない。
具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「または」という用語は包括的であると理解される。他に具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は単数または複数であると理解される。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－を指す。
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１～約２０個の炭素原子、好ましくは１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、－ＣＦ３、および－ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、および－ＣＮなどでさらに置換され得る。
「Ｃｘ～ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２～ｙアルケニル」および「Ｃ２～ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ－で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
Figure 2022537358000002
 （式中、各Ｒ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
Figure 2022537358000003
 （式中、各Ｒ３１は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３１が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
Figure 2022537358000004
 （式中、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ３２およびＲ３３は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
「炭素環」という用語は、５～７員の単環式環および８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個より多い原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個より多い原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ３４（式中、Ｒ３４はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式－ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５（式中、Ｒ３５はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル－Ｏ－であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環－Ｏ－ヘテロ環およびアリール－Ｏ－ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表すことができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素－水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
Figure 2022537358000005
 （式中、Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ３６およびＲ３７は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３８（式中、Ｒ３８はヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３９（式中、Ｒ３９はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ４０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ４０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
Figure 2022537358000006
 （式中、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ４１のいずれかは、Ｒ４２および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
「保護基」という用語は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１～８巻、１９７１～１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は１種のエナンチオマーで富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％より高いｅｅ、約４０％より高いｅｅ、約５０％より高いｅｅ、約６０％より高いｅｅ、約７０％より高いｅｅ、約８０％より高いｅｅ、約９０％より高いｅｅ、または約９５％もしくはそれより高いｅｅさえ有してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％より高いｄｅ、約４０％より高いｄｅ、約５０％より高いｄｅ、約６０％より高いｄｅ、約７０％より高いｄｅ、約８０％より高いｄｅ、約９０％より高いｄｅ、または約９５％もしくはそれより高いｄｅさえ有してもよい。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）のもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、もしくは約９５モルパーセントの、または約９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、問題になっている物質が約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が約９８グラムの第１のエナンチオマーおよび約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよびほんの約２％の第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）のもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、または約９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
投与が想定されている「対象」という用語は、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象（例えば、乳児、幼児、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業用途で飼育される哺乳動物を含む哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／もしくはイヌなど；ならびに／または、商業用途で飼育される鳥を含む鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／もしくはシチメンチョウなどが挙げられる。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の開示組成物の対象への投与を含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式（Ｉ）の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、がんの少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
処置の方法に対する「応答」として、中でも、陰性症状の低減または回復、疾患またはその症状の進行の低減、有益な症状または臨床成績の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療を挙げることができる。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022537358000007
 （式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシルオキシ、およびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１～６アシルオキシ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ２ｂは、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され；
ただし、
Ｒ４が非置換または置換テトラゾリルであり、かつ
Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である場合、
Ｒ５は、非置換－ＣＨ２－ピリジル、非置換－ＣＨ２－チエニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された－ＣＨ２－チエニル、非置換ベンジル、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ベンジルオキシ、もしくはフェニル基で置換されたベンジルではないことを条件とする）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグを提供する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ａがＨまたはヒドロキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ１ｂがＨである。他の実施形態では、Ｒ２ａがＨまたはヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂがＨである。好ましい実施形態では、Ｒ１ａがヒドロキシであり、Ｒ１ｂがＨであり、Ｒ２ａがヒドロキシであり、そしてＲ２ｂがＨである。一部の実施形態では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂがハロであり、好ましくはＦである。
ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ３がＨである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造：
Figure 2022537358000008
 を有する。
ある特定のそのような実施形態では、Ｒ１ａは、α－立体配置にある。例えば、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＡ）：
Figure 2022537358000009
 を有していてもよい。
代替の実施形態では、Ｒ１ａは、β－立体配置にある。一部のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＢ）：
Figure 2022537358000010
 を有していてもよい。
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、例えば上述のように、Ｒ２ａはα－立体配置にある。例えば、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＣ）：
Figure 2022537358000011
 を有していてもよい。
代替の実施形態では、Ｒ２ａは、β－立体配置にある。一部のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＤ）：
Figure 2022537358000012
 を有していてもよい。
ある特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＥ）：
Figure 2022537358000013
 を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、例えばヘテロアリールである。ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ４は、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびチエニルから選択されるヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ５の各アラルキルおよびヘテロアラルキルは、非置換であるか、またはカルボキシ、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１個もしくは複数の置換基で、好ましくはヘテロアリールもしくはアリールで置換されている。
ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ５は、非置換のまたは例えばヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびスルホンアミドから選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、第２のアリールまたはヘテロアリール環（好ましくは、フェニル環）で、アリール環上で置換されたアラルキル（例えば、フェニル環のパラ位で置換されたベンジル）である。
ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022537358000014
 で、フェニル環上で（例えば、４位で）置換されたベンジルである。
一部の実施形態では、Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９がＨまたはアルキル、例えばＨまたはＣ１～６アルキルである。
ある特定の実施形態では、
Figure 2022537358000015
 は、
Figure 2022537358000016
Figure 2022537358000017
 を表す。
ある特定の実施形態では、Ｈｅｔは、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロシクリル、５～８員の単環式または５～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、非置換であってもよく、またはハロ、アルコキシ、およびアミノから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｈｅｔ置換基は、ハロおよびアミノから選択される。ある特定の実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の窒素原子を介してコア環に結合された、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｈｅｔは、
Figure 2022537358000018
 であり、
式中、
ＺはＯＲ７またはＮＲ７Ｒ８であり
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８はＨまたはアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ７がアルキルであり、Ｒ８がＨである。
使用の方法
細胞においてＣＤ７３を阻害する方法であって、細胞を、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩などと接触させることを含む方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、細胞を接触させることは、それを必要とする対象において生じ、これによってアデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する。
本明細書では、アデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も開示される。一部の実施形態において、本明細書では、がんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が開示される。
アデノシンは様々な免疫細胞に作用して免疫抑制を誘発し、アデノシンレベルを増強するエクトヌクレオチダーゼの免疫抑制効果はまた、寄生生物、真菌、細菌、およびウイルスによる哺乳動物細胞の感染症の増強を伴う。免疫抑制効果とは別に、アデノシンはまた心血管系（血管拡張剤および心抑制剤として）、中枢神経系（ＣＮＳ）（鎮静、抗不安および抗てんかん効果を誘発する）、呼吸器系（気管支収縮を誘発する）、腎臓（二相性作用を有する；低濃度で血管収縮を誘発し、高用量で血管拡張を誘発する）、脂肪細胞（脂肪分解を阻害する）、および血小板（抗凝集剤として）をモジュレートする役割を有する。さらに、アデノシンはまた様々な組織において線維症（過剰なマトリックス産生）を促進する。したがって、ＣＤ７３を標的とする改善された処置は、がんに加えて、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害（例えば、炎症性腸運動障害）、神経系、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患（例えば、うつ病、パーキンソン病）、ならびに睡眠障害を含めた広範囲な状態を処置するための療法を提供する。
一部の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、脳の虚血性疾患、がん、心臓の虚血性疾患、うつ病、線維症、免疫障害、炎症性障害（例えば、炎症性腸運動障害）、神経系の障害または疾患、神経変性障害または疾患（例えば、パーキンソン病）、ＣＮＳ障害および疾患、ならびに睡眠障害から選択される。
本明細書中に記載されている方法は、膀胱がん、骨がん、脳がん（神経膠芽細胞腫を含む）、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん（腎細胞腺癌を含む）、白血病、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および粘膜表皮性肺癌を含む）、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん（卵巣腺癌を含む）、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫、および胸腺癌である。
一部の実施形態では、対象は、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択されるがんを有する。ある特定の実施形態では、対象は、乳がん、結腸がん、線維肉腫、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択されるがんを有する。他の実施形態では、対象は、脳がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、および卵巣がんから選択されるがんを有する。一部の実施形態では、対象は、頭頚部扁平上皮癌、卵巣がん、乳がん、または食道がんを有する。他の実施形態では、対象は、膵がん、食道がん、胃がん、頭頚部がん、結腸がん、肺がん、または腎臓がんを有する。さらに他の実施形態では、対象は乳がんを有する。一部の実施形態では、乳がんは乳房腺癌である。ある特定の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。
特定の実施形態では、がんを処置または予防するための方法は、１つまたは複数の応答、例えば、アポトーシスの増加、腫瘍成長の阻害、腫瘍転移の減少、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の減少、新血管新生の低減、腫瘍移動の阻害、腫瘍退縮、および対象の生存の増加などにより実証することができる。
特定の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、ＣＤ７３活性により媒介される疾患または障害である。一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などは、ＣＤ７３の阻害剤として有用である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている方法は、ＣＤ７３の阻害剤を使用して心血管疾患を処置または予防する。ＣＤ７３をコードしている突然変異体遺伝子は下肢動脈および小さな関節包の大規模な石灰化をもたらし、これは、心血管疾患のより高い危険性を伴う（Hilaireら、N. Engl. J. Med.、３６４巻（５号）：４３２～４４２頁、２０１１年）。
一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ＣＤ７３の阻害剤を使用してがんを処置または予防する。ＣＤ７３小分子干渉ＲＮＡおよび抗ＣＤ７３モノクローナル抗体は、がんの処置または予防において顕著な効果を示した（Antonioliら、Nat. Rev. Cancer、１３巻：８４２～８５７頁、２０１３年）。密接な相関関係が、ＣＤ７３発現と、がん細胞が細胞外マトリクス（ＥＣＭ）に移動、侵入、および接着する能力との間に存在する（Antonioli、２０１３年；Antonioliら、Trends Cancer、２巻（２号）：９５～１０９頁、２０１６年）。
一部の実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤によるがんの処置または予防は、腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化、クローンの増大、およびホーミングから選択される１つまたは複数の応答により実証することができる（Antonioli、２０１６年）。他の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、エフェクターＴリンパ球（例えば、細胞溶解性エフェクターＴリンパ球）の数を増加させる。
併用処置
一部の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、ＣＤ３９阻害剤を１種または複数種の他の化学療法剤（単数または複数）と共投与することを含むことができる。一実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などである。他の化学療法剤は、全体的な免疫系活性の増加により（より低いＴ－調節機能およびより高いＴ－エフェクター機能など）、他の抗体および療法の効果を増強するＣＤ７３特異的モノクローナル抗体を含むことができる（Antonioli、２０１６年）。
特定の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、本発明の化合物を、１種または複数種の他の化学療法剤（単数または複数）と共投与することを含むことができる。
本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＢＴ－２６３、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ－２２０６、ムタマイシン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド（pemexetred）、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、ＡＢＴ－２６３、デキサメタゾン、５－フルオロウラシル、ＰＦ－０４６９１５０２、ロミデプシン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、反応性ブルー２、ロロフィリン ２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン（sumarin）、およびトナポフィリンが挙げられる。
多くの併用療法ががんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、併用療法と共投与することができる。本発明の化合物と共投与することができる併用療法の例は表１に含まれている。
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一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ＣＤ３９阻害剤を含む。ＣＤ３９またはエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（Ｅ－ＮＴＰＤａｓｅ１またはＥＮＴＰＤ１）は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および／またはＡＤＰ（アデノシン二リン酸）のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）への変換を触媒する膜結合酵素である。一実施形態では、ＣＤ３９阻害剤はポリオキソメタレート－１（ＰＯＭ－１）である。
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、公知のＣＤ７３阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤はアントラキノン誘導体である（Baqiら、J. Med. Chem.、５３巻（５号）：２０７６～２０８６頁、２０１０年、本明細書中に参照により組み込まれている）。他の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤はスルホン酸誘導体である（Razaら、Med. Chem.、８巻：１１３３～１１３９頁、２０１２年、本明細書中に参照により組み込まれている）。さらに他の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ＰＰＡＤＳ、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ケルセチン、反応性ブルー２、およびスマリンから選択される（Baqi、２０１０年；Raza、２０１２年）。
特定の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを、第２のＣＤ７３阻害剤またはＣＤ３９阻害剤と併用することは、がんおよびアデノシンにより媒介される他の疾患または障害の処置において相乗効果を有し得る。任意の理論に拘束されることを望むことなく、ＣＤ３９およびＣＤ７３は多くの場合異なる細胞型上にあるので、この相乗を観察することができる。低酸素の腫瘍微小環境はまた、より高いレベルのＣＤ３９およびＣＤ７３を誘発する。
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、アデノシン受容体阻害剤を含む。他の実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、ロロフィリン、トナポフィリン、ＡＴＬ－４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ－３、プレラデナント、ＳＣＨ－５８，２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＳＴ－１５３５、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ビパデナント、およびＺＭ－２４１，３８５から選択される。一部の実施形態では、このサブタイプとして、Ａ２Ａ受容体を標的とするアデノシン受容体阻害剤は、主に大部分の免疫細胞において発現する。
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ヌクレオシドベースの薬物を含む。特定の実施形態では、ヌクレオシドベースの薬物は、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびクラドリビンから選択される。
さらなる実施形態では、併用療法は、アントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。他の実施形態では、併用療法は、ドキソルビシンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。抗ＣＤ７３抗体およびドキソルビシンとの併用処置は、顕著な化学療法効果を実証している（Youngら、Cancer Discov.、４巻（８号）：１～１０頁、２０１４年、本明細書中に参照により組み込まれている）。
特定の実施形態では、併用療法は、Ａ２Ａ受容体阻害剤およびアントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。一部の実施形態では、アントラサイクリンはドキソルビシンである。抗ＣＤ７３抗体、Ａ２Ａ受容体阻害剤、およびドキソルビシンとの併用処置は化学療法効果の増加を実証している（Antonioli、２０１３年）。
特定の実施形態では、本発明の共同療法は、他の種類の化学療法剤、例えば、イムノオンコロジー薬剤などを共投与することを含む。がん細胞は、多くの場合、免疫系により認識することができる特定の細胞表面抗原を有する。したがって、イムノオンコロジー薬剤は、がん細胞抗原に選択的に結合し、細胞死をもたらすことができる。他のイムノオンコロジー薬剤（例えば、モノクロナール抗体）は、天然の免疫応答の腫瘍媒介性阻害を抑制するか、またはさもなければ免疫応答を活性化することができ、したがって、免疫系による腫瘍の認識を促進する。例示的な抗体イムノオンコロジー薬剤として、これらに限定されないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、およびトレメリムマブが挙げられる。一部の実施形態では、抗体イムノオンコロジー薬剤は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９ ｍＡｂ、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、および抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂから選択される。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、１種または複数種のイムノオンコロジー薬剤、例えば、上述された薬剤などの共投与を含む。
一部の実施形態では、併用療法は、抗ＰＤ－１療法および抗ＣＴＬＡ４療法と共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、および抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂを用いた併用処置は、顕著な化学療法効果を示した（Young、２０１４年；Antonioli、２０１３年）。
一部の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物と抗ＰＤ－１治療との、共投与を含む。ある特定の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物とオキサリプラチンとの、共投与を含む。他の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物とドキソルビシンとの、共投与を含む。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がん処置の非化学的方法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、温熱切除と、集束超音波治療と、凍結療法と、またはこれらの任意の組合せと共投与することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種の他の本発明の化合物と共投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の薬剤など、例えば、上に特定された薬剤などと共投与することができる。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を本発明の化合物と共投与することは、相乗効果を提供する。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することは、相加効果を提供する。
薬学的組成物
ある特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的調製物を提供する。ある特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってもよい。開示される化合物のいずれかは、本明細書に開示される任意の疾患または状態を処置するための医薬の製造で使用されてもよい。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする対象を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。対象、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、対象の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、対象に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている対象、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、または埋込物を介した投与）である。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド－ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のための埋込物を形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、対象の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４～１８８２頁）。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個より多い分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
特定の実施形態では、投薬は３＋３設計に従う。従来の３＋３設計は、毒性が用量と共に増加するという細胞障害性薬物に対する古典的な仮定を超えた用量－毒性曲線のモデリングを必要としない。この規則ベースの設計は、３人の患者のコホートと共に進行する。第１のコホートは、動物毒物学的データからの外挿に基づき安全であると考えられる開始用量で処置し、その後のコホートは、事前に固定された、増加する用量レベルで処置する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、経口的に約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、さらに例えば、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲である。投薬は、食物と一緒に摂取してもしなくても、１日３回、または食物と一緒に摂取した場合、１日２回であることができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、１日２回の、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、さらに例えば、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲である。特定の好ましい実施形態では、約６００ｍｇより高い用量は１日２回投薬される。
コホートの中の３人の患者のうちのいずれもが用量制限毒性を経験しなかった場合、別の３人の患者が、次により高い用量レベルで処置される。しかし、第１の３人の患者のうちの１人が用量制限毒性を経験した場合、もう３人の患者が同じ用量レベルで処置される。３～６人の患者のコホートの中の少なくとも２人の患者が用量制限毒性を経験する（すなわち、その用量レベルにおいて、用量制限毒性を有する患者の≧約３３％）まで用量の段階的増大は継続する。治験ＩＩ相に対して推奨される用量は、この有毒性用量レベルのほんの少し下の用量レベルとして慣例的に定義される。
特定の実施形態では、投薬計画は、４週サイクルの３週の間、ＩＶにより約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２～約８０ｍｇ／ｍ２、さらに例えば約７０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２などであることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与（conjoint administration）」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は対象の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種より多い異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける対象は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物の、１種または複数種の追加の治療剤（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤）との共同投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１種もしくは複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リシン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ－トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
次に本発明について概略的に記載するが、本発明のある特定の態様および実施形態を単に例示する目的で含まれるかつ本発明を限定するものではない下記の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
一般合成手順
下記の一般合成セクションで使用される化合物番号１～５０は、このセクションにおいて属構造を単に指すだけであり、本出願の他の箇所に開示される化合物に適用されるものではない。本明細書に開示される化合物は、下記の反応スキームで示される方法によって作製することができる。
これらの化合物の調製で使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｂａｃｈｅｍなどの業者から入手可能でありまたは当技術分野で周知の方法により作製することができる。スキームは、本明細書に開示される化合物を合成することができる一部の方法の単なる例示であり、これらのスキームの様々な修正を行うことができかつ本開示を参照したＰＯＳＩＴＡに示唆されることになる。反応の出発材料および中間体および最終生成物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、および同様のものを含むがこれらに限定されない従来の技法を使用して、望む場合には単離され精製されてもよく、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられてもよい。
他に指定しない限り、本明細書に開示される反応は、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲にわたり大気圧で行われる。
一般スキーム
構造：
Figure 2022537358000026
 （式中、Ｚ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ２ａ、Ｒ５、およびＲ９は、発明の概要で定義された変数Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ５、およびＲ９に類似している）
を有する式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に例示し記載されるように合成することができる。
酢酸エステルＡ－１（式中、Ｒｗはアリールまたはヘテロアリール基のいずれかであり、Ｒ９はアルキル基である）を、ＭｅＣＮまたはＴＨＦなどの溶媒中、ＤＢＵ、ＴＥＡ、またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（Ａ－２）などのジアゾ化試薬の処理によって、必要とされるジアゾ中間体Ａ－３に変換する。第一級アルコールＡ－４（式中、Ｒ２ａはＨまたはＯＨであり、Ｒ９はアルキル基であり、Ｐはｔ－Ｂｏｃ、Ａｃ、またはＴＢＳなどの保護基であり、ＲｖおよびＲｕはＨ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシエーテル、およびチオエーテルなどの共通の置換基である）は、報告された手順（ＷＯ２０１８１１９２８４およびＷＯ２０１８０４９１４５）に従い調製される。得られたジアゾ中間体Ａ－３と第一級アルコールＡ－４とをカップリングして、トルエン、ジクロロメタン、およびジクロロエタンなどの溶媒中、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４などの金属触媒によって触媒される挿入反応を介してＡ－５を得る。Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＢＵ、またはＮａＨなどの塩基の存在下、アルキルハロゲン化物、トリフレート、トシレート、またはメシレートなどの求電子剤Ａ－６でＡ－５をアルキル化して、Ａ－７を得る。Ｐがｔ－Ｂｏｃ基である場合について、Ａ－７中の保護基のＴＦＡによる除去により、中間体Ａ－８が得られる。Ａ－８中のエステル基は、水性媒体中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮＨ３などの塩基によって最終的に除去されて、所望の生成物が式（Ｉ）で得られる。
スキーム１
Figure 2022537358000027
当業者であれば、出発材料および反応条件が変更され、反応の順序を変え、そして追加のステップを用いて、以下の実施例により実証されるように本発明により包含される化合物を生成してもよいことが理解されよう。一部の場合には、ある特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するのに必要であってもよい。一般に、そのような保護基の必要性ならびにそのような基の結合および除去に必要な条件は、経験ある有機化学者に明らかにされよう。特許を含む、本出願で述べる全ての論文および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の調製を、以下の実施例によってさらに例示するが、これらは本発明の範囲または趣旨をそれらに記載される特定の手順および化合物に限定すると解釈されるべきではない。
合成実施例
（実施例１）
３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000028
 ステップ１：
２－（チアゾール－４－イル）酢酸メチル（１．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＤＢＵ（２．６２ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）および４－アセトアミジベンゼンスルホニルアジド（３．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）酢酸メチル（２．０ｇ）を得た。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）酢酸メチル（３６５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、その後、室温に冷ました。有機揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラ－ヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）アセテートのジアステレオマー混合物（約１：１）を得た。
ステップ３：
エチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）アセテートのジアステレオマー混合物（約１：１）（４５８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、２５℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（２６０ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、ブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエートのジアステレオマー混合物（約１：１）を得た。
ステップ４：
メチル３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラ－ヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエートのジアステレオマー混合物（約１：１）（１９０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で共沸混合させて、粗製メチル３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエートを得た。
ステップ５：
粗製メチル３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエートのジアステレオマー混合物（約１：１）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ一水和物（１５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約６に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸のジアステレオマー混合物（約１：１）を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.05-9.07 (m, 1H), 8.46 (s, 0.5H), 8.25(s, 0.5H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.22-7.58 (m, 9H), 6.00-6.02 (d, J = 5.4Hz, 0.5H) 5.93-5.95 (d, J = 5.91 Hz, 0.5H), 4.73-4.76 (t, J =5.34, 5.16 Hz, 0.5H), 4.66-4.70 (t, J = 5.19, 5.49 Hz, 0.5H), 4.36-4.40(q, J = 3.93, 4.26, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.66-3.93 (m, 3H),3.48-3.54 (m, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０９．１．
（実施例２および３）
４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸および４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000029
上記実施例１で記載したように進行させるが、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをエチル４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートで置き換えて、その立体配置が任意に割り当てられる一対のジアステレオマー生成物（約１：１）を得た。両方の生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.060-9.064 (d, J = 1.38 Hz, 1H),8.22 (s, 1H), 8.01-8.04 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.713-7.718 (d, J =1.44 Hz, 1H), 7.58-7.61 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.45-7.47 (d, J =7.95 Hz, 2H), 7.27-7.30 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 5.93-5.95 (d, J =5.79 Hz, 1H), 4.66-4.69 (t, J = 4.77, 5.43 Hz, 1H), 4.37-4.39 (t, J =4.02, 4.26 Hz, 1H), 4.19-4.20 (m, 1H), 3.67-3.87 (m, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５３．
４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98-8.01 (m,2H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.52 (m, 6H), 6.00-6.02 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H),4.39-4.40 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 3.69-3.96 (m, 3H), 3.48-3.51 (m, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５３．
（実施例４および５）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（シアノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（シアノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000030
 ステップ１：
メチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）オキシ）テトラ－ヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）アセテートのジアステレオマー混合物（約１：１）（２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、２５℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２当量）および臭化４－ヨードベンジル（１．３９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－ヨードフェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエート（２．４５ｇ）のジアステレオマー混合物（約１：１）を得た。
ステップ２：
メチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－ヨードフェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエートのジアステレオマー混合物（約１：１）（２００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および２－シアノメチルフェニルボロン酸，ピナコールエステル（９１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍｌ）を添加した。混合物を、アルゴンを５分間通気することによって脱気し、次いでマイクロ波反応器内で、１１０℃で２５分間照射した。次いで反応混合物を２５℃に冷却し、その後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（シアノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパノエートの一対のジアステレオマー（約１：１）を得た。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（シアノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.05-9.06 (d, J = 1.86 Hz, 1H),8.26 (s, 1H), 7.69-7.70 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 7.11-7.49 (m, 8H),5.94-5.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63-4.67 (t, J = 5.31 Hz, 1H),4.35-4.38 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.52-3.75 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４８．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（シアノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.066-9.069 (d, J = 1.05 Hz, 1H), 8.46 (s,1H), 7.75-7.76 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.05-7.48 (m, 8H), 5.99-6.01 (d, J= 5.31 Hz, 1H), 4.70-4.73 (t, J = 5.16 Hz, 1H), 4.37-4.39 (t, J =4.26 Hz, 1H), 4.22-4.23 (m, 1H), 3.55-3.92 (m, 6H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４８．
（実施例６および７）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（カルボキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（カルボキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000031
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルを、２－（２－ボロノフェニル）酢酸で置き換えたことにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものである。両方の生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（カルボキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.05-7.28(m, 8H), 5.95-5.96 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.38 (m, 1H),4.22 (m, 1H), 3.46-3.89 (m, 6H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．１．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（カルボキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.05-9.06 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H),7.73-7.74 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.05-7.29 (m, 8H), 5.99-6.01 (d, J =5.46 Hz, 1H), 4.74-4.77 (t, J = 4.95, 5.22 Hz, 1H), 4.36-4.39 (t, J =3.69, 4.47 Hz, 1H), 4.22-4.23 (m, 1H), 3.49-3.92 (m, 6H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．１．
（実施例８および９）
（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000032
上記実施例１で記載されたように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートで置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (s, 1H),7.49-7.51 (d, J = 7.71 Hz, 2H), 7.18-7.41 (m, 7H), 6.35-6.42 (dd, J =4.71, 15.3, 4.2 Hz, 1H), 5.03-5.23 (dt, J = 2.88, 51.96, 3.15 Hz, 1H),4.63-4.71 (dt, J = 3.75, 17.61, 3.6 Hz, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H),3.92-3.97 (m, 1H), 3.60-3.84 (m, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１１．１．
（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),7.71 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 8H), 6.36-6.41 (dd, J = 4.74, 11.85 Hz, 1H),5.06-5.27 (dt, J = 4.32, 52.53 Hz, 1H), 4.66-4.76 (dt, J = 9.27,23.1 Hz, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１１．１．
（実施例１０および１１）
４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸および４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000033
上記実施例１に記載されたように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシルメチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよびエチル４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートで置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.05-9.06 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m,3H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.44-7.47 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.22-7.25 (d, J= 8.28 Hz, 2H), 6.35-6.42 (dd, J = 4.35, 15.27 Hz, 1H), 5.03-5.23(dt, J = 3.18, 52.77 Hz, 1H), 4.63-4.71 (dt, J = 3.78, 17.79 Hz,1H), 4.12-4.16 (q, J = 4.47, 4.41 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.62-3.84(m, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１．
４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00-8.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.50-7.52 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.28-7.38 (q,J = 8.01, 22.1 Hz, 4H), 6.38-6.43 (dd, J = 4.77, 11.43 Hz, 1H),5.05-5.28 (dt, J = 4.14, 52.71 Hz, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.08-4.11 (m,1H), 3.66-3.87 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１．
（実施例１２）
２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000034
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルで置き換えることにより、表題化合物が、ジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.06 (m, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.11(s, 0.5H), 7.62-7.79 (m, 3H), 7.25-7.50 (m, 6H), 6.35-6.43 (m, 1H), 5.03-5.26(m, 1H), 4.62-4.76 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３６．１．
（実施例１３）
４’－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000035
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよびメチル４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレートで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.03-9.05 (m, 1H), 8.343-8.347 (d, J =1.41 Hz, 0.5H), 8.17-8.18 (d, J = 1.86 Hz, 0.5H), 7.52-7.76 (m, 2H),7.07-7.50 (m, 7H), 6.36-6.44 (m, 1H), 5.02-5.26 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H),4.09-4.16 (m, 1H), 3.61-3.97 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１．
（実施例１４）
２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）酢酸の合成
Figure 2022537358000036
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートで置き換え、かつ４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルによるアルキル化を行わないことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.020-9.024 (m, 1H), 8.35-8.44 (d, J =28.26 Hz, 1H), 7.68-7.72 (dd, J = 1.86, 10.53 Hz, 1H),6.39-6.45 (dd, J = 4.5, 12.81 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.08-5.29 (m, 1H),4.60-4.69 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 2H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４５．０．
（実施例１５および１６）
４－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）安息香酸および４－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）安息香酸の合成
Figure 2022537358000037
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよびメチル４－（ブロモメチル）ベンゾエートで置き換えたことにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
４－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）安息香酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.04-9.05 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.09-8.10 (d,J = 1.89 Hz, 1H), 7.79-7.81 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.64-7.65 (d, J= 1.95 Hz, 1H), 7.21-7.24 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 6.35-6.42 (dd, J =4.17, 15.72 Hz, 1H), 5.02-5.21 (dt, J = 3.36, 52.2 Hz, 1H), 4.59-4.67(dt, J = 3.75, 16.86 Hz, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.62-3.85(m, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７９．０．
４－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）安息香酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H),7.25-7.27 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 6.38-6.44 (dd, J = 4.35, 13.35Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4.11, 52.71 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt, J =4.29, 18 Hz, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.62-3.86 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７９．１．
（実施例１７）
３－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）安息香酸の合成
Figure 2022537358000038
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよびメチル３－（ブロモメチル）ベンゾエートに置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.04-9.06 (m, 1H), 8.291-8.296 (d, J= 1.41 Hz, 0.4H), 8.10-8.11 (d, J = 1.86 Hz, 0.6H), 7.63-7.85 (m, 3H),7.17-7.42 (m, 2H), 6.35-6.43 (m, 1H), 5.01-5.25 (m, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H),4.08-4.16 (m, 1H), 3.62-3.97 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７９．１．
（実施例１８）
２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（カルボキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000039
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび２２－（２－ボロノフェニル）酢酸で置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.35 (s, 0.5H), 8.13 (s,0.5H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 8H), 6.35-6.41 (m, 1H), 5.02-5.25 (m,1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.62-3.84 (m, 4H), 3.47-3.49 (d, J= 5.37 Hz, 2H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．１．
（実施例１９および２０）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000040
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えたことにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.051-9.058 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.05-8.10(m, 2H), 7.68-7.69 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.58-7.61 (dd, J = 1.89,7.29 Hz, 1H), 7.32-7.35 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.16-7.19 (d, J =8.25 Hz, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.35-6.41 (dd, J = 3.99, 14.97 Hz, 1H),5.03-5.22 (dt, J = 3.21, 52.83 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.11-4.15 (q,J = 4.35 Hz, 1H), 3.60-3.96 (m, 7H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４２．１．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.061-9.067 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.34 (s,1H), 8.01-8.03 (dd, J = 1.92, 5.01 Hz, 1H), 7.75-7.76 (d, J =1.92 Hz, 1H), 7.45-7.48 (dd, J = 1.92, 7.38 Hz, 1H), 7.22-7.29 (q, J =8.34, 4.29 Hz, 4H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.38-6.43 (dd, J = 4.47, 11.52Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt, J = 4.41, 52.56 Hz, 1H), 4.67-4.77 (dt, J =4.74, 18.36 Hz, 1H), 4.08-4.11 (q, J = 3.72, 5.1 Hz, 1H), 3.64-3.87 (m,7H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４２．１．
（実施例２１および２２）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000041
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルをｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－オキシ）－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えたことにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものである。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.04-9.05 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.13-8.14 (d,J = 1.95 Hz, 1H), 7.66-7.67 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.59-7.62 (dd, J= 2.01, 7.05 Hz, 1H), 7.45-7.48 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.36-7.39 (dd,J = 1.98, 6.36 Hz, 1H), 7.16-7.19 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 6.35-6.47(m, 2H), 5.02-5.21 (dt, J = 3.54, 52.38 Hz, 1H), 4.60-4.68 (dt, J =3.6, 18.06 Hz, 1H), 4.10-4.15 (q, J = 4.89 Hz, 1H), 3.60-3.95 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２８．０．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－３－（４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.04-9.05 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 8.321-8.326(d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.71-7.72 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.50-7.53(dd, J = 1.95, 6.96 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.20-7.23 (d, J =8.22 Hz, 2H), 6.37-6.44 (m, 2H), 5.05-5.25 (dt, J = 4.53, 52.5 Hz, 1H),4.64-4.73 (dt, J = 9.15, 13.29 Hz, 1H), 4.06-4.10 (q, J = 3.81,4.74 Hz, 2H), 3.63-3.83 (m, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２８．０．
（実施例２３）
２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000042
 ステップ１：
既に記載された手順（ＷＯ２０１８０４９１４５およびＷＯ２０１８１１９２８４）に従い調製された（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３７７ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、イミダゾール（１７９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＢＤＰＳＣｌ（３１２ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をさらにＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラ－ヒドロフラン－３－オール（６５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール（６５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１６６ｕＬ、１．１９３ｍｍｏｌ）、４－ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２４９ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液を滴下により添加した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、次いで２５℃で１８時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）－４－フルオロテトラヒドロ－フラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（６００ｍｇ）を得た。
ステップ３：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル－シリル）オキシ）－メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（６００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＡＦの溶液（１．３ｍＬ、１．２８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３０１ｍｇ）を得た。
ステップ４：
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.03-9.04 (d, J = 1.68 Hz, 1H),8.45-8.46 (d, J = 1.74 Hz, 0.5H), 8.30-8.31 (d, J = 1.8 Hz,0.5H), 7.63-7.66 (dd, J = 1.98, 7.44 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 5H),6.44-6.52 (dt, J = 3.9, 14.88 Hz, 1H), 5.06-5.26 (m, 1H), 4.79-4.59 (m,3H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.55-3.93 (m, 4H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.50-1.62 (m,2H), 1.00-1.05 (t, J = 7.35 Hz, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９２
（実施例２４）
２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000043
 ステップ１：
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）－５－（２，６－ジクロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチルベンゾエート（５．００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびプロピルアミン（４．４４ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ、８当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で５時間撹拌し、その後、濃縮した。粗製物を、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を１時間撹拌し、その後、有機揮発性物質を除去した。水層を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で約６のｐＨに酸性化した。沈殿物を吸引濾過により収集し、乾燥して、粗製（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．２０ｇ）を得た。
ステップ２：
粗製（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、イミダゾール（７０９ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．０８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をさらにＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（２－クロロ－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール（７８０ｍｇ）を得た。
ステップ３：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（２－クロロ－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール（７００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（６６８ｕＬ、４．７９ｍｍｏｌ、４当量）、４－ＤＭＡＰ（６０ｍｇ）、およびＢｏｃ２Ｏ（１．０５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）（プロピル）カルバメート（７８０ｍｇ）を得た。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）（プロピル）カルバメート（７００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２５℃で、ＴＢＡＦの溶液（２．０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。反応混合物を４時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３０１ｍｇ）を得た。
ステップ５：
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブトキシ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.02-9.03 (d, J = 1.92 Hz, 1H),8.03-8.19 (m, 1H), 7.61-7.64 (dd, J = 1.89, 6.39 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m,5H), 6.33-6.41 (dt, J = 4.11, 2.4, 3.81, 14.88 Hz, 1H), 4.99-5.22 (m,1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.52-3.88 (m, 6H), 1.64-1.76 (m,2H), 0.99-1.04 (t, J = 7.47 Hz, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７７．０．
（実施例２５）
４’－（２－カルボキシ－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000044
上記実施例１に記載したように進行させるが、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをメチル２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（プロピル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－４－フルオロテトラヒドロ－フラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）アセテートおよびメチル４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレートで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.08-8.25 (d, J =51.09 Hz, 1H), 7.09-7.76 (m, 9H), 6.34-6.42 (dt, J = 4.35, 3.66, 5.97,15.48 Hz, 1H), 4.99-5.24 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H),3.50-3.97 (m, 6H), 1.64-1.71 (m, 2H), 0.97-1.02 (t, J = 7.23 Hz, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９７．１．
（実施例２６）
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000045
 ステップ１：
エチル２－（チアゾール－４－イル）アセテート（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＤＢＵ（２．６２ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）および４－アセトアミジベンゼンスルホニラジド（３．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して乾固した。得られた粗製物を、シリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）アセテート（２．０ｇ）を得た。
ステップ２～５：
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）アセテートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをエチル２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）アセテートおよびＢｎＢｒに置き換えたことによって、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz):異性体１: δ 9.04-9.06 (m,1H), 8.40 (s, 1H),7.68-7.71 (m, 1H), 7.06-7.19 (m, 5H), 5.99 (d, J=5.76Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.31 Hz, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H),3.49-3.86 (m, 4H);異性体２: δ 9.02-9.04 (m, 1H), 8.29 (s, 1H),7.64-7.67 (m, 1H),7.06-7.19 (m, 5H), 5.95 (d, J=5.67 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.40 Hz,1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.49-3.86 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３３．２．
（実施例２７）
３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－クロロチアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000046
 ステップ１：
エチル２－（２－クロロチアゾール－４－イル）アセテート（２．４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＤＢＵ（２．６２ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）および４－アセトアミジベンゼンスルホニラジド（３．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して乾固した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）アセテート（２．０ｇ）を得た。
ステップ２～５：
上記実施例２６に記載したように進行させるが、エチル２－ジアゾ－２－（チアゾール－４－イル）アセテートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルをエチル２－（２－クロロチアゾール－４－イル）－２－ジアゾアセテートおよび４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、オフホワイト色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz):異性体１: δ 8.46 (s, 1H),7.60 (s, 1H), 7.18-7.51 (m, 9H), 5.96 (d, J=5.79 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.19Hz, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.85 (dd, J=10.17, 2.88Hz, 1H), 3.55-3.75 (m, 3H);異性体２: δ 8.26 (s, 1H),7.63 (s, 1H), 7.18-7.51 (m, 9H), 6.02 (d, J=5.52 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.30Hz, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.91 (dd, J=10.39, 2.85Hz, 1H), 3.55-3.75 (m, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４３．１．
（実施例２８および２９）
（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000047
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをエチル２－（２－メチルチアゾール－４－イル）アセテートで置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として単離した。
（Ｓ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.22-7.53 (m, 10H), 5.95(d, J=5.88 Hz, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 4.36 (dd, J=4.83, 3.09 Hz,1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.79 (dd, J= 10.24, 3.03 Hz, 1H), 3.76 (d, J =14.08 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.10 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.19, 3.29 Hz, 1H),4.73 (s, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２３．２．
（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22-7.49 (m,9H), 6.01 (d, J=5.37 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.09 Hz, 1H), 4.37-4.42(m, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J=10.40, 2.71 Hz, 1H), 3.78 (d, J=14.32Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.20 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=10.38, 2.49 Hz,1H), 2.75 (s, 3H); ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２３．２．
（実施例３０および３１）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸の合成
Figure 2022537358000048
 ステップ１：
エチル２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセテート（１．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下２５℃で、４－ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．５７４ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－（２－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセテート（２．７７５ｇ）を粘性油状物として得た。
ステップ２～６：
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをエチル２－（２－Ｎ，Ｎ’－（ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセテートと置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。これらのジアステレオマーは一対の互変異性体としても存在する。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz):互変異性体１: δ 8.33 (s, 1 H), 7.10-7.31 (m, 5 H),6.59 (s, 1 H), 5.93 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 4.66-4.71 (m, 1H), 4.30-4.37(m, 2 H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.54 (d, J=14.01 Hz, 1 H), 3.46 (d, J=14.04Hz, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．１．互変異性体２：δ 8.29 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),7.10-7.31 (m, 5H), 5.95 (d, J=5.94 Hz, 1H), 4.44-4.61 (m, 1H), 4.10-4.27(m, 2H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．１．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz):互変異性体１: δ 8.16 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 6.60(s, 1H), 5.98 (d, J=5.67 Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H),4.19-4.27 (m, 1H), 3.42-3.89 (m, 3H), 3.09 - 3.15 (m, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．１．互変異性体２：δ 8.27 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H),7.10-7.30 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.95 (d, J=5.40 Hz, 1H), 4.53-4.60 (m,1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.42-3.89 (m, 3H), 3.09 - 3.15 (m,1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．１．
（実施例３２）
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000049
 ステップ１：
エチル２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル）エトキシメチル（０．６９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下２５℃で、粉末状炭酸カリウム（８９６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、ブライン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８～５８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（２５９ｍｇ）を油状物として得た。
ステップ２～６：
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをエチル２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテートと置き換えることにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、オフホワイト色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz):異性体１: δ 8.40 (s, 1H),7.68 (d, J=2.10 Hz, 1H), 7.07-7.29 (m, 5H), 6.43 (d, J=2.10 Hz,1H), 6.01 (d, J=5.67 Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.28 Hz, 1H), 4.14-4.33(m, 2H), 3.47-3.90 (m, 4H);異性体２: δ 8.39 (s, 1H),7.63 (d, J=2.16 Hz, 1H), 7.07-7.29 (m, 5H), 6.39 (d, J=2.13 Hz,1H), 5.96 (d, J=5.97 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.10 Hz, 1H), 4.14-4.33(m, 2H), 3.47-3.90 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１６．２．
（実施例３３および３４）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000050
 ステップ１：
エチル２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセテート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル）エトキシメチル（０．６９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下２５℃で、粉末状炭酸カリウム（８９６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８～５８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセテート（２４０ｍｇ）を油状物として得た。
ステップ２～６：
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをエチル２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセテートで置き換えたことにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H),8.32 (s, 1 H), 7.10-7.26 (m, 5H), 5.96 (d, J=5.91 Hz, 1H), 4.63-4.69 (m,1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.80 (d, J=14.20 Hz, 1H),3.73-3.79 (m, 1H), 3.63 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=10.16,3.29 Hz, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７．２．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－フェニル－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz,) δ 8.47 (s, 1H),8.44 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.01 (d, J=5.67 Hz,1H), 4.77 (t, J=5.27 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1 H), 4.17-4.23 (m, 1H),3.88-3.96 (m, 1H), 3.81 (d, J=14.71 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.70 Hz,1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７．２．
（実施例３５および３６）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（オキサゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（オキサゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸の合成
Figure 2022537358000051
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをメチル２－（オキサゾール－４－イル）アセテートと置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体を単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（オキサゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H),8.25 (d, J=0.70 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.71 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m,5H), 5.98 (d, J=5.60 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.31 Hz 1H), 4.37-4.41(m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.21, 2.97 Hz, 1H), 3.58 (d, J=13.50Hz, 1H), 3.51 (d, J=13.49 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=10.13, 3.11 Hz,1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７．２．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（オキサゾール－４－イル）－３－フェニルプロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz,) δ 8.55 (s, 1H),8.26 (bs, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.11 (bs, 5H), 6.00 (d, J=5.43 Hz, 1H),4.71 (t, J=5.13 Hz 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.75 (dd, J=10.24,2.91 Hz, 1H), 3.48-3.62 (m, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７．２．
（実施例３７）
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－フェニルプロパン酸の合成
Figure 2022537358000052
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをメチル２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）アセテートで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、オフホワイト色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz):異性体１: δ 8.25 (s, 1H),7.14-7.22 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.95-6.01 (m, 1H), 4.66 (t, J=5.50 Hz,1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.50-3.67 (m,3H), 2.28 (s, 3H);異性体２: δ 8.23 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 5H), 6.46 (s, 1H),5.95-6.01 (m, 1H), 4.72 (t, J=5.50 Hz, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.18-4.25(m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.50-3.67 (m, 3H), 2.28 (s, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４３．１．
（実施例３８）
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（Ｎ－メチルスルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000053
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルを（２－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸で置き換えることにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、オフホワイト色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz):異性体１: δ 9.04-9.08 (m, 1H),8.52 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.98 Hz 1H), 7.49-7.63 (m,2H), 7.15-7.29 (m, 5H), 5.99 (d, J=5.31 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.13Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.83 (d, J=14.22 Hz, 1H),3.72 (d, J=14.17 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.25, 3.07 Hz, 1H), 3.55(dd, J=10.10, 3.31 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).異性体２: δ 9.04-9.08 (m, 1H),8.38 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.95 Hz 1H), 7.49-7.63 (m,2H), 7.15-7.29 (m, 5H), 5.96 (d, J=5.58 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.22Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.53-3.64 (m,2H), 2.29 (s, 3H),ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０２．２．
（実施例３９および４０）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（ヒドロキシメチル）－６’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（ヒドロキシメチル）－６’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000054
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルを（２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（ヒドロキシメチル）－６’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.03 (d, J=1.92Hz 1H), 8.47 (s, 1 H), 7.68 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.11-7.34 (m, 4H), 7.03(d, J=8.38 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.14 Hz, 1H), 5.98 (d, J=5.91Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.34 Hz, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 3H),3.81 (d, J=14.14 Hz, 1H), 3.73 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m,1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．２．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（ヒドロキシメチル）－６’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.05 (d, J=1.83Hz 1H), 8.54 (s, 1 H), 7.72 (d, J=1.86 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H),7.13-7.24 (m, 3H), 6.88-7.03 (m, 3H), 6.01 (d, J=5.91 Hz, 1H), 4.81 (t, J=5.42Hz, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.32 (d, J=13.01 Hz, 1H), 4.24 (d, J=13.18Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.81 (d, J=14.16 Hz, 1H),3.69 (d, J=14.02 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．２．
（実施例４１および４２）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メチルスルホンアミド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メチルスルホンアミド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000055
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルを（２－（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸に置き換えたことにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メチルスルホンアミド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (d, J=1.95Hz 1H), 8.18 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.99,1.32 Hz, 1H), 7.17-7.40 (m, 7H), 5.96 (d, J=5.58 Hz, 1H), 4.68 (t, J=5.27Hz, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.86 (dd, J=10.16, 2.96Hz, 1H), 3.83 (d, J=14.14 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.08 Hz, 1H), 3.53(dd, J=10.28, 2.80 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０２．２．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メチルスルホンアミド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (d, J=1.45Hz 1H), 8.39 (s, 1 H), 7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.88,1.32 Hz, 1H), 7.17-7.39 (m, 7H), 6.01 (d, J=5.97 Hz, 1H), 4.80-4.84 (m,1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.71 (d, J=14.64Hz, 1H), 3.84 (d, J=14.53 Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 2.72 (s, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０２．２
（実施例４３および４４）
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）－３－（２’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸および（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）－３－（２’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000056
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルを（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸で置き換えることにより、一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものであった。両方の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体として単離した。
（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）－３－（２’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H), 7.72 (s,1H), 7.35-7.37 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 4H), 6.00-6.02 (d, J = 5 Hz, 1H),4.76 (bs, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.72-3.89 (m, 3H), 3.60-3.64 (m,1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９３．１．
（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）－３－（２’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H), 7.68 (s,1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26 (bs, 4H), 5.95-5.97 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.67(bs, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.70-3.89 (m, 3H), 3.56 (bs, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９３．１．
（実施例４５）
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（ジエチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022537358000057
上記実施例４および５に記載したように進行させるが、２－シアノメチル－フェニルボロン酸，ピナコールエステルを（２－（ジエチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸で置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H) , 8.53-8.57 (d, J =11 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.20-7.47 (m, 8H), 6.00-6.01 (m, 1H),4.69-4.76 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.69-3.84 (m, 3H), 3.57-3.60 (m,2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 2.56-2.74 (m, 1H), 0.93 (bs, 3H), 0.71 (bs, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０８．３．
（実施例４６、４７および４８）
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メトキシカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－フェニルプロパン酸および４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－フェニルエチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸および４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－フェニルエチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000058
上記実施例１に記載したように進行させるが、２－（チアゾール－４－イル）酢酸メチルを２－フェニル酢酸エチルで置き換えたことにより、表題化合物が２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メトキシ－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－フェニルプロパン酸としておよび一対のジアステレオマーである表題の生成物（約１：１）が得られ、その立体配置は任意に割り当てられたものである：４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－フェニルエチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸および４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－フェニルエチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸。全ての表題の生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（２’－（メトキシ－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－フェニルプロパン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.51 (bs, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz,1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.39-7.30, (m, 5H), 7.25-7.22 (m, 4H), 5.98 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.68 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 6H),3.58-3.53 (m, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６０．１．
４’－（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－フェニルエチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.60 (bs, 1H), 7.73 (d, J=7.0 Hz,1H), 7.57-7.20 (m, 12H), 5.99 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.93-3.56 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４６．２．
４’－（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－フェニルエチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.52 (bs, 1H), 7.76 (d, J=6.6 Hz,1H), 7.59-7.11 (m, 12H), 6.06 (bs, 1H), 4.70 (1H, 水ピークと重なっている), 4.21 (bs, 2H), 3.95(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.43 (d, J=10.8 Hz, 1H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４６．２
（実施例４９）
４’－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000059
上記実施例１に記載したように進行させるが、メチル２－（チアゾール－４－イル）アセテートをエチル２－（チオフェン－３－イル）アセテートで置き換えたことにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、白色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, J=7.29Hz, 1H), 7.16-7.53 (m, 10H), 6.00 (s, 1H), 4.65-4.68 (d, J=8.67 Hz, 1H),4.17-4.23 (m, 2H), 3.54-3.80 (m, 4H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５２．０．
（実施例５０）
４’－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－カルボキシ－２－（チアゾール－４－イル）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸の合成
Figure 2022537358000060
 ステップ１：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．４１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、ジ－（イミダゾール－１－イル）メタンチオン（８７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。得られた混合物を７０℃に温め、５時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。残渣を、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｏ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（４－メトキシフェニル）－ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル）１Ｈ－イミダゾール－１－カーボチオエート（１．１６ｇ、７１％収率）を白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｏ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル）１Ｈ－イミダゾール－１－カーボチオエート（１．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１７ｍＬ）中の溶液に、ＡＩＢＮ（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応物を１１０℃で加熱し、（ｎ－Ｂｕ）３ＳｎＨ（４６８μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）をその反応物に、慎重に滴下により添加した。反応物を１１０℃で１時間撹拌し、その後、飽和ＫＦ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を濃縮乾固した。反応物を、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）－メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（６１０ｍｇ、６３％収率）を白色の固体として得た。
ステップ３：
９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（６１０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、４－ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（５９４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）－５－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ４：
上記からの粗生成物のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３３７μＬ、４．５４ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌し、その後、ＴＥＡ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固した。残渣を、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３９５ｍｇ、２ステップで７３％収率）を白色の固体として得た。
ステップ５：
ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）－５－（ヒドロキシルメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３９５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（５８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液に、エチル２－ジアゾ－３－オキソ－３－（チアゾール－４－イル）プロパノエート（１４５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．２当量）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした溶液を９５℃で、Ｎ２雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を、９５℃で８時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。残渣を、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（Ｎ，Ｎ’－ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）アセテート（２３６ｍｇ、５４％収率）を薄黄色のガム状物として得た。
ステップ６：
エチル２－（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（Ｎ，Ｎ’－ビス－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（チアゾール－４－イル）アセテート（２３６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。３０分間撹拌した後、メチル４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４’－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－エトキシ－３－オキソ－２－（チアゾール－４－カルボニル）プロピル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（８５ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。
ステップ７～９：
メチル４’－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－エトキシ－３－オキソ－２－（チアゾール－４－カルボニル）プロピル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１．７ｍＬ）に溶かした溶液を、氷浴内で冷却し、その後、ＴＦＡ（１００μＬ）を滴下により添加した。反応を周囲温度に温め、１４時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。得られた油状物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に０℃で溶解し、その後、ＴＢＡＦ（１７３μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．０当量）の溶液を滴下により添加した。反応混合物を０℃から周囲温度に、４時間にわたり撹拌し、その後、蒸発乾固した。反応油状物を、水（１．０ｍＬ）中にスラリー化し、氷浴内で冷却した。４Ｍ ＮａＯＨ（２００μＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１０．０当量）をゆっくり添加した。反応を周囲温度に温め、１０時間保持した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液で２～３のｐＨに調節し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製することにより、表題化合物がジアステレオマーの混合物（約１：１）として得られ、分取逆相ＨＰＬＣ精製によりオフホワイト色の固体として単離した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 7.70-7.76(m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.11-7.25 (m, 5H), 5.95 (s, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H),3.93 (bs, 2H), 3.54-3.84 (m, 3H), 2.47-2.48 (m, 1H), 2.01 (bs, 3H);ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３７．２．
（実施例５１）
アッセイ１：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＤ７３酵素の阻害
溶解性ＣＤ７３酵素活性の測定のため、組換え型ＣＤ７３をＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．５７９５－ＥＮ－０１０から得た。試験化合物の段階希釈物を、反応緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中で組換え型ＣＤ７３およびＡＭＰと共にインキュベートした。最終反応容量は２５μＬであり、組換え型ＣＤ７３およびＡＭＰの最終濃度はそれぞれ０．５ｎＭおよび５０μＭであった。反応を室温で３０分間進行させてから、１００μＬのＭａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１２７７６）を添加した。室温で５分後、６３０ｎｍでの吸光度をマイクロプレート分光光度計で判定した。ホスフェート検量線を使用して、無機ホスフェートの濃度を判定した。
ＩＣ５０データを、以下の表２に示す。ＮＤは、決定されなかったことを示す。
Figure 2022537358000061
Figure 2022537358000062
Figure 2022537358000063
Figure 2022537358000064
Figure 2022537358000065
Figure 2022537358000066
Figure 2022537358000067
Figure 2022537358000068
Figure 2022537358000069
Figure 2022537358000070
Figure 2022537358000071
Figure 2022537358000072
Figure 2022537358000073
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022537358000074
     ［式中、
    Ｈｅｔは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシルオキシ、およびＣ１～６アルコキシから選択され、
    Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロから選択され、
    Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１～６アシルオキシ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択され、
    Ｒ２ｂは、Ｈおよびハロから選択され、
    Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから選択され、
    Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５は、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、
    Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
    Ｒ１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、そして
    Ｒ１３は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
    ただし、
    Ｒ４が非置換または置換テトラゾリルであり、かつ
    Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である場合、
    Ｒ５は、非置換－ＣＨ２－ピリジル、非置換－ＣＨ２－チエニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された－ＣＨ２－チエニル、非置換ベンジル、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ベンジルオキシ、もしくはフェニル基で置換されたベンジルではないことを条件とする］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグ。
  2. Ｒ１ａが、Ｈまたはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１ｂが、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂがハロであり、好ましくはＦである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２ａがＨまたはヒドロキシであり、好ましくはヒドロキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２ｂがＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａがヒドロキシであり、Ｒ１ｂがＨであり、Ｒ２ａがヒドロキシであり、そしてＲ２ｂがＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. 構造
    Figure 2022537358000075
     を有する、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  9. Ｒ１ａがα－立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ）の前記化合物が、構造（ＩＡ）
    Figure 2022537358000076
     を有する、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１ａがβ－立体配置にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式（Ｉ）の前記化合物が、構造（ＩＢ）
    Figure 2022537358000077
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２ａがα－立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  14. 式（Ｉ）の前記化合物が、構造（ＩＣ）
    Figure 2022537358000078
     を有する、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２ａがβ－立体配置にある、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式（Ｉ）の前記化合物が、構造（ＩＤ）
    Figure 2022537358000079
     を有する、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（Ｉ）の前記化合物が、構造（ＩＥ）
    Figure 2022537358000080
     を有する、請求項８に記載の化合物。
  18. Ｒ３がＨである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  19. Ｒ４が、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチエニルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５がアラルキルであり、好ましくはベンジルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、非置換の、またはカルボキシ、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１個もしくは複数の置換基、好ましくはアリールもしくはヘテロアリールで置換された、アラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ５が、非置換のまたは例えばヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびスルホンアミドから選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、第２のアリールまたはヘテロアリール環（好ましくは、フェニル環）で、アリール環上で置換されたアラルキル（例えば、フェニル環のパラ位で置換されたベンジル）である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ５が、フェニル環上で（例えば、４位で）、
    Figure 2022537358000081
     で置換されたベンジルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９がＨまたはアルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  25. Figure 2022537358000082
     が、
    Figure 2022537358000083
    Figure 2022537358000084
    Figure 2022537358000085
     を表す、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ９が、ＨまたはＣ１～６アルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  27. Ｈｅｔが、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロシクリル、５～８員の単環式または５～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、およびアミノから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
  28. Ｈｅｔ置換基が、ハロおよびアミノから選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｈｅｔが、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｈｅｔが、
    Figure 2022537358000086
     ［式中、
    Ｚは、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、そして
    Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである］
    である、請求項２７に記載の化合物。
  31. Ｒ７がアルキルであり、Ｒ８がＨである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Figure 2022537358000087
    Figure 2022537358000088
    Figure 2022537358000089
    Figure 2022537358000090
    Figure 2022537358000091
    Figure 2022537358000092
    Figure 2022537358000093
    Figure 2022537358000094
    Figure 2022537358000095
    Figure 2022537358000096
    Figure 2022537358000097
    Figure 2022537358000098
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  34. 細胞においてＣＤ７３を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、方法。
  35. がん、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害、炎症性腸運動障害、神経系、神経変性、およびＣＮＳの障害および疾患、うつ病、パーキンソン病、ならびに睡眠障害から選択される疾患または障害を処置する方法であって、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  36. 前記がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん、白血病、肝がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫、および胸腺癌から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記がんが、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択される、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記がんが、乳がんである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. １種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＢＴ－２６３、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ－２２０６、ムタマイシン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、反応性ブルー２、ロロフィリン ２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、およびトナポフィリンから選択される、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記追加の化学療法剤が、イムノオンコロジー薬剤である、請求項３９に記載の方法。

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