TW202227095A - 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述調節AMP藉由胞外5'-核苷酸酶轉化為腺苷的化合物，及含有該等化合物的組合物，及合成該等化合物的方法。亦提供此類化合物及組合物用於治療及/或預防由胞外5'-核苷酸酶介導之多種疾病、病症及病狀(包括癌症及免疫相關病症)的用途。

Description

胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
本發明提供例如用於抑制胞外5'-核苷酸酶(亦稱為CD73)產生腺苷的化合物及組合物，以及包含其的醫藥組合物。本文亦提供例如治療或預防疾病、病症或病狀或其症狀的方法，該等疾病、病症或病狀或其症狀係藉由抑制胞外5'-核苷酸酶產生腺苷來介導。
嘌呤激導性信號傳導(一種由嘌呤核苷酸及核苷(如ATP及腺苷)介導的細胞外信號傳導類型)涉及嘌呤激導性受體在細胞中及/或在鄰近細胞中的活化，從而調節細胞功能。大多數細胞具有釋放核苷酸的能力，此通常藉由經調節之胞外分泌而發生(參見 Praetorius , H . A .; Leipziger , J . ( 2010 年 3 月 1 日 ) Ann Rev Physiology 72 ( 1 ): 377 - 393) 。所釋放的核苷酸接著可藉由多種細胞膜結合酶(稱為胞外核苷酸酶)發生胞外水解。 胞外核苷酸催化ATP轉化為腺苷(一種內源調節劑，其影響多個系統，包括免疫系統、心血管系統、中樞神經系統及呼吸系統)。腺苷亦促進多種組織發生纖維化。在產生腺苷的第一步驟中，三磷酸胞外核苷二磷酸水解酶1 (ENTPD1)，亦稱為CD39 (分化群集39)，使ATP水解為ADP，且接著使ADP水解為AMP。在下一步驟中，胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT)，亦稱為CD73 (分化群集73)，使AMP轉化成腺苷。 CD39及CD73的酶活性在校準遞送至各種細胞(例如免疫細胞)之嘌呤激導性信號的持續時間、量級及化學性質方面起關鍵作用。這些酶活性的變化可改變若干病理生理學事件的過程或決定若干病理生理學事件的結果，包括癌症、自體免疫疾病、感染、動脈粥樣硬化及缺血再灌注損傷，表明這些胞外酶代表了控管多種病症的新穎治療標靶。 單株抗體、siRNA或小分子對CD73的抑制遲滯了腫瘤生長及轉移(Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A. 107:1547-52)。舉例而言，抗CD73抗體療法顯示可抑制動物模型的乳房腫瘤生長及轉移(Stagg, J. (2010年1月26日) PNAS U.S.A, 107(4):1547-52)。另外，已評價特異性結合CD73之抗體用於治療出血病症(例如血友病)的用途(USP 9,090,697)。最近，開發治療上適用的CD73小分子抑制劑已存在若干個成果。舉例而言，Bhattarai等人((2015) J Med Chem 58:6248-63)已研究α,β-亞甲基-ADP (AOPCP)(已知的大多數代謝穩定、強效及選擇性CD73抑制劑之一)的衍生物及類似物，且嘌呤CD73衍生物已報導於專利文獻(WO 2015/164573)中。然而，小分子的開發因例如代謝穩定性不夠理想而已受挫。 鑒於CD73在癌症以及多種其他疾病、病症及病狀中所起的作用以及可供從醫者使用的CD73抑制劑的當前缺乏，因此需要新穎的CD73抑制劑及與其相關的組合物及方法。
本發明係關於調節胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT；亦稱為CD73)使AMP轉化為腺苷的化合物，及包含該等化合物的組合物(例如醫藥組合物)。該等化合物(包括其合成方法)及組合物在下文詳細地描述。 本發明亦關於此類化合物及組合物用於治療及/或預防完全或部分地由CD73介導之多種疾病、病症及病狀的用途。CD73抑制劑已與多種病症的治療相關，該等病症包括癌症、纖維化、神經及神經退化病症(例如抑鬱症及帕金森氏病(Parkinson's disease))、大腦及心臟缺血性疾病、免疫相關病症及具有發炎組分的病症。[參見例如Sorrentino等人(2013) OncoImmunol, 2:e22448, doi: 10.4161/onci.22448; 及Regateiro等人(2012) Clin. Exp. Immunol, 171:1-7]。在特定實施例中，本文所述化合物用於抑制CD73的免疫抑制活性及/或消炎活性，且當需要此類抑制時適用作治療或預防療法。除非另外指明，否則當本文中描述本發明化合物之用途時，應瞭解此類化合物可呈組合物(例如醫藥組合物)形式。 如本文中所用，術語「CD73抑制劑」、「CD73阻斷劑」、「胞外5'-核苷酸酶腺苷抑制劑」、「NT5E抑制劑」、「5NT抑制劑」及相關技術接受的所有其他術語係指在活體外分析、活體內模型及/或指示治療功效的其他方式中能夠直接或間接調節CD73受體的化合物。術語亦指在人類個體中展現至少一些治療益處的化合物。 雖然咸信本發明的化合物藉由抑制CD73來發揮其活性，但實施本發明不需要確切地瞭解化合物的潛在作用機制。舉例而言，化合物亦可至少部分地經由調節(例如抑制)嘌呤激導性信號傳導路徑的其他組分(例如CD39)來發揮其活性。嘌呤激導性信號傳導系統係由以下組成：負責(主要)ATP及其細胞外分解產物腺苷之合成、釋放、作用及細胞外不活化的轉運蛋白、酶及受體(Sperlagh, B.等人(2012年12月) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38)。由於抑制CD73引起腺苷減少，因此CD73抑制劑可用於治療由腺苷及其對腺苷受體(包括A1、A 2A、A 2B及A3)之作用所介導的疾病或病症。[參見Y egutkin, GG (2008 年 5 月 ) Biochimica Biophysica Acta 1783(5):673-94]。 出於本發明的目的，嘌呤激導性信號傳導過程可描述為包含以下組分。嘌呤激導性受體(P1、P2X及P2Y)，第一組分，為回應於ATP或腺苷釋放而介導各種生理學功能(例如腸道平滑肌的鬆弛)的膜受體；一般而言，所有細胞均能夠頻繁地經由所調節之胞外分泌將核苷酸釋放至細胞外環境中。核苷轉運蛋白(NT)，第二組分，為運送核苷受質(例如腺苷)跨越細胞膜的膜轉運蛋白；腺苷的細胞外濃度可藉由NT調節，其可呈使受體信號傳導與轉運功能關聯的反饋迴路形式。如先前所述，胞外核苷酸酶(CD73及CD39)使釋放至細胞外環境中的核苷酸發生水解且包含另一種組分。嘌呤激導性信號傳導過程的另一種組分包含泛連接蛋白；特定而言，泛連接蛋白-1通道(PANX1)為P2X/P2Y嘌呤激導性信號傳導路徑不可缺少的組分及病理生理性ATP釋放的主要貢獻者。 在一個特定態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基及-C(R 2R 2)-O-C(O)-OR 3，或兩個R 1基團視情況組合而形成5員至7員環；各R 2獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經取代之C 1-C 6烷基；各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及視情況經取代之芳基；R 5選自由以下組成之群：H及視情況經取代之C 1-C 6烷基；X選自由以下組成之群：O、CH 2及S；A選自由以下組成之群：
Figure 02_image005
其中的每一者視情況經1至5個R 6取代基取代，且其中下標n為整數0至3；Z選自由以下組成之群：CH 2、CHR 6、NR 6及O；各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、CH 3、OH、CN、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基，及OC(O)-C 1-C 6烷基且兩個位於相鄰的環頂點上的R 6基團視情況連接在一起而形成具有至少一個雜原子作為環頂點的5員至6員環；且Het選自由以下組成之群：
Figure 02_image007
其中波浪線指示連至化合物其餘部分的連接點，且其中R a選自由以下組成之群：H、NH 2、NHR 7、NHC(O)R 7、NR 7R 7、R 7、OH、SR 7及OR 7；R b選自由以下組成之群：H、鹵素、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH及OR 7；各R c及R d獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH及OR 7；各R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 各R 7獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳基烷基，且連接至氮原子的兩個R 7基團視情況連接在一起而形成4員至7員雜環。 上文不包括其中X、A與Het之組合產生以下結構的化合物
Figure 02_image009
其中R g為H或兩個R g基團組合而形成縮丙酮化物；且 (i)  R c及R e為氫且R a為-OEt、-OCH 2Ph、-SCH 2Ph、-NH 2、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、苯基胺基、苯甲基胺基、2-苯乙基胺基、N-苯甲基-N-乙基胺基、二苯甲基胺基、4-胺基苯甲基胺基、4-氯苯甲基胺基、4-硝基苯甲基胺基或4-胺磺醯基苯甲基胺基；或 (ii)  R c為氫，R a為-NH 2，且R e為溴、氯、胺基甲基或硫基乙基；或 (iii)  R c為氫，R a為苯甲基胺基，且R e為溴。 在一些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)癌症的方法，包含向個體投與治療有效量之本文所述的至少一種CD73抑制劑。本發明包括藉由向個體投與有效逆轉或終止CD73介導之免疫抑制性進展之量的CD73抑制劑來治療或預防個體癌症的方法。在一些實施例中，CD73介導之免疫抑制性係由抗原呈遞細胞(APC)介導。 可使用本文所述之化合物及組合物治療之癌症之實例包括(但不限於)：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底癌)、間皮內層癌、白血球癌症(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤、絨膜癌、皮膚基底細胞癌及睪丸精原細胞瘤。在本發明之一些實施例中，癌症為黑色素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文進一步論述作為用本發明之化合物及組合物治療的候選癌症。 本發明涵蓋藉由投與治療有效量之IDO抑制劑來治療接受骨髓移植或周邊血液幹細胞移植之個體的方法，該治療有效量之CD73抑制劑足以增強針對腫瘤抗原之遲發型過敏反應、延遲移植後惡性疾病之復發時間、增加移植後無復發存活時間及/或增加移植後長期存活率。 在某些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)之感染性病症(例如病毒感染)的方法，包含向該個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑(例如本發明的新穎抑制劑)。在一些實施例中，感染性病症為病毒感染(例如慢性病毒感染)、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。在某些實施例中，病毒感染為人類免疫缺乏病毒或細胞巨大病毒。 在其他實施例中，本發明涵蓋使用本發明的至少一種CD73抑制劑治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀、具有發炎組分之疾病以及與前述有關之病症的方法。下文描述免疫相關疾病、病症及病狀之實例。 可完全或部分地藉由調節CD73活性來治療或預防的其他疾病、病症及病狀為本發明之CD73抑制劑化合物的候選適應症。 本發明進一步涵蓋本文所述的CD73抑制劑與一或多種其他藥劑組合的用途。一或多種其他藥劑可具有一些CD73調節活性及/或其可經由不同作用機制起作用。在一些實施例中，此類藥劑包含輻射(例如局部輻射療法或全身輻射療法)及/或非藥理學性質之其他治療模式。利用組合療法時，CD73抑制劑及另一種藥劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且治療模式可並行、依序或經由一些其他方案投與。舉例而言，本發明涵蓋其中輻射期後為化學治療期之治療方案。組合療法可具有相加或協同作用。下文描述組合療法之其他益處。 在一些實施例中，本發明進一步包含本文所述的CD73抑制劑與骨髓移植、周邊血液幹細胞移植或其他類型之移植療法組合的用途。 在特定實施例中，本發明涵蓋本文所述之CD73功能之抑制劑與免疫檢查點抑制劑之組合的用途。引起抗原特異性T細胞反應放大之免疫檢查點之阻斷已顯示為人類癌症療法中之有前景的方法。其中之一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調，作為阻斷之候選物之免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1 (漸進式細胞死亡蛋白1)、PDL1 (PD1配位體)、BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4 (細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原4)、TIM3 (T細胞膜蛋白3)、LAG3 (淋巴細胞活化基因3)、A2aR (腺苷A2a受體A2aR)及殺手抑制受體。本文中他處詳細地論述免疫檢查點抑制劑及其組合療法。 在其他實施例中，本發明提供治療個體癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及至少一種化學治療劑，此類化學治療劑包括(但不限於)烷基化劑(例如氮芥，諸如氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；氮丙啶(aziridines)，諸如噻替派(thiotepa)；甲磺酸酯，諸如白消安(busulfan)；核苷類似物(例如吉西他濱(gemcitabine))；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲菌素(streptozocin)；拓樸異構酶1抑制劑(例如伊立替康(irinotecan))；鉑錯合物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；生物還原性烷基化劑，諸如絲裂黴素(mitomycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及六甲蜜胺(altretamine))；DNA股斷裂劑(例如博萊黴素(bleomycin))、拓樸異構酶II抑制劑(例如安吖啶(amsacrine)、放線菌素d(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))；DNA小凹槽結合劑(例如普卡黴素(plicamydin))；抗代謝物(例如葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及曲美沙特(trimetrexate)；嘧啶拮抗劑，諸如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟脫氧尿苷(fluorodeoxyuridine)、CB3717、阿紮胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)及氟尿苷(floxuridine)；嘌呤拮抗劑，諸如巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、氟達拉賓(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)；天冬醯胺酸酶；及核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如長春新鹼(vincristine)、雌氮芥(estramustine)、長春鹼(vinblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、埃坡黴素(epothilone)衍生物及太平洋紫杉醇)；激素劑(例如雌激素；結合雌激素；乙炔基雌二醇；己烯雌酚(diethylstilbesterol)；氯烯雌醚(chlortrianisen)；依德斯爾(idenestrol)；孕酮，諸如羥基孕酮己酸鹽、甲羥孕酮及甲地孕酮；及雄激素，諸如睪固酮、丙酸睪固酮、氟羥甲基睪酮及甲基睪酮)；腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)及潑尼龍(prednisolone))；黃體化激素釋放劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑(例如乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)及乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate))；及抗激素抗原(例如他莫昔芬(tamoxifen)；抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)；及抗腎上腺劑，諸如米托坦(mitotane)及胺魯米特(aminoglutethimide))。本發明亦涵蓋CD73抑制劑與此項技術中已知之其他藥劑(例如三氧化二砷)及可能在未來開發之其他化學治療劑之組合的用途。 在涉及治療癌症之方法之一些實施例中，治療有效量之CD73抑制劑與至少一種化學治療劑組合投與使得癌症存活率大於投與單獨任一藥劑所觀測到的癌症存活率。在涉及治療癌症之方法之其他實施例中，治療有效量之CD73抑制劑與至少一種化學治療劑組合投與使得腫瘤尺寸的減小或腫瘤生長的減緩大於藉由單獨任一藥劑投與所觀測到之腫瘤尺寸或腫瘤生長的減小。 在其他實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及至少一種信號轉導抑制劑(STI)。在一個特定實施例中，至少一種STI選自由以下組成之群：bcr/abl激酶抑制劑、表皮生長因子(EGF)受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑及法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitors；FTI)。本文中他處闡述其他候選STI藥劑。 本發明亦涵蓋強化個體中腫瘤細胞之排斥反應之方法，其包含結合至少一種化學治療劑及/或輻射療法投與CD73抑制劑，其中所得的腫瘤細胞排斥反應大於單獨投與CD73抑制劑、化學治療劑或輻射療法所獲得的排斥反應。 在其他實施例中，本發明提供治療個體癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及至少一種除CD73抑制劑外之免疫調節劑。 本發明涵蓋的實施例包含治療或預防個體之感染性病症(例如病毒感染)的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及治療有效量之抗感染藥劑，諸如一或多種抗菌劑。 在其他實施例中，感染性病症的治療是經由共投與疫苗與投與治療有效量之本發明CD73抑制劑之組合實現。在一些實施例中，疫苗為抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他實施例中，疫苗有效針對結核病或瘧疾。在其他實施例中，疫苗為腫瘤疫苗(例如有效針對黑色素瘤的疫苗)；腫瘤疫苗可包含經遺傳修飾之腫瘤細胞或經遺傳修飾之細胞株，包括經遺傳修飾之腫瘤細胞或經遺傳修飾之已經轉染可表現粒細胞-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)的細胞株。在特定實施例中，疫苗包括一或多種免疫原性肽及/或樹突狀細胞。 在涉及藉由投與CD73抑制劑及至少一種其他治療劑治療感染的某些實施例中，在CD73抑制劑與其他治療劑均投與之後所觀測到之感染症狀相對於單獨投與任一者所觀測到之相同感染症狀得到改善。在一些實施例中，所觀測之感染症狀可為病毒負荷減小、CD4 +T細胞計數增加、機會性感染減少、存活時間延長、慢性感染根除，或其組合。
相關申請案之交叉參考本申請案為依據35 U.S.C. § 119(e)主張2016年1月8日申請之美國臨時申請案第62/276,564號及2016年4月18日申請之美國臨時申請案第62/324,077號之優先權的申請案，該等臨時申請案各自以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。 在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制。 當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他指定值或中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦包涵於本發明中，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限度中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限度中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。 必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之元件。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排斥性術語或使用「負性」限制之前提基礎。 本文中論述之公開案僅僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開案的日期。 概述經診斷患有癌症之個體數目及可歸因於癌症的死亡數目在不斷地上升。包含化學療法及放射療法之傳統治療方法對於患者而言一般難以忍受且由於腫瘤演化以規避此類療法而變得不太有效。最近的實驗證據表明CD73抑制劑可代表癌症(例如乳癌)治療的重要新穎治療模式。 有前景的資料亦支持CD73功能抑制劑具有抑制CD73之消炎活性及/或CD73之免疫抑制活性的作用，且因此CD73抑制劑可適用於治療例如免疫抑制疾病(例如HIV及AID)。對於患有神經或神經精神疾病或病症(諸如抑鬱症)之患者而言，抑制CD73亦可為重要治療策略。 本發明尤其關於具有CD73抑制活性的小分子化合物，以及其組合物，及使用該等化合物及組合物治療及預防本文所述疾病、病症及病狀的方法。 定義除非另外指示，否則以下術語意欲具有下文闡述之含義。其他術語在說明書中別處定義。 除非另有說明，否則術語「烷基」(本身或作為另一取代基之一部分)意謂具有指定碳原子數的直鏈或分支鏈烴基(亦即C 1 - 8意謂一至八個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。 術語「環烷基」係指具有指定數目個環原子(例如C 3 - 6環烷基)且完全飽和或環頂點之間具有不超過一個雙鍵的烴環。「環烷基」亦意指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。 術語「雜環烷基」係指一種環烷基環，其具有指定數目個環頂點(或成員)且具有一至五個選自N、O及S之置換一至五個碳頂點之雜原子，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為單環、雙環或多環環系統。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、
Figure 110136486-A0304-12-01
啶及其類似物。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。當『視情況經取代』用於描述術語「雜環烷基」或「雜環烷基-烷基」時，其意指其中雜環烷基或烷基部分如同下文關於烷基部分之定義視情況經取代的彼等基團。舉例而言，視情況經取代之雜環烷基-烷基可以如同下文關於烷基取代基之定義在雜環烷基及烷基部分中的任一者或兩者上視情況經取代。 如本文所用，在本文描述之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或參鍵相交之波浪線「
Figure 02_image011
」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子之其餘部分之連接點。另外，延伸至環(例如苯環)中心的鍵意指任一個可利用環頂點處之連接。熟習此項技術者應理解如所示連接至環之多個取代基將佔據環頂點，從而得到穩定化合物且另外具有空間相容性。對於二價組分而言，圖示意欲包括任一取向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意欲包括任一取向之鍵聯：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地，「-O-CH 2CH 2-」意欲包括-O-CH 2CH 2-與-CH 2CH 2-O-。 術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷基硫基」(或硫代烷氧基)以其習知含義使用，且指分別經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基而言，烷基部分可為相同或不同且亦可與各自所連接之氮原子組合以形成3-7員環。因此，圖示為二烷基胺基或-NR aR b之基團意欲包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及其類似基團。 術語「芳基烷基」及「雜芳基烷基」係以其習知含義使用，且係指其中芳基或雜芳基藉由C 1-C 4伸烷基連接基團連接至分子其餘部分的彼等基團。「芳基烷基」的一個例示性實施例為苯基甲基(或苯甲基)。類似地，「雜芳基烷基」的一個例示性實施例為例如3-吡啶基丙基。當『視情況經取代』用於描述術語「芳基烷基」或「雜芳基烷基」中之任一者時，其意指其中芳基或雜芳基部分如同下文定義視情況經取代之彼等基團， 除非另外規定，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C 1 - 4鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。 除非另外說明，否則術語「芳基」意謂多不飽和、通常為芳族之烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(至多三個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯。 術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。雜芳基環之取代基可選自下述可接受取代基之群。 上述術語(例如「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)在一些實施例中將視情況經取代。以下提供各類基團之所選取代基。 烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)之視情況存在之取代基可為選自以下之多種基團：鹵素、-ORʹ、-NRʹRʹʹ、-SRʹ、-SiRʹRʹʹRʹʹʹ、-OC(O)Rʹ、-C(O)Rʹ、-CO 2Rʹ、-CONRʹRʹʹ、-OC(O)NRʹRʹʹ、-NRʹʹC(O)Rʹ、-NRʹ-C(O)NRʹʹRʹʹʹ、-NRʹʹC(O) 2Rʹ、-NH-C(NH 2)=NH、-NRʹC(NH 2)=NH、-NH-C(NH 2)=NRʹ、-S(O)Rʹ、-S(O) 2Rʹ、 -S(O) 2NRʹRʹʹ、-NRʹS(O) 2Rʹʹ、-CN及-NO 2，其數目在零至(2 mʹ+1)範圍內，其中mʹ為此類基團中碳原子之總數。Rʹ、Rʹʹ及Rʹʹʹ各自獨立地指氫、未經取代之C 1 - 8烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C 1 - 8烷基、C 1 - 8烷氧基或C 1 - 8硫代烷氧基或未經取代之芳基-C 1 - 4烷基。當R'及R"連接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。 類似地，芳基及雜芳基之視情況存在之取代基不同且一般選自：-鹵素、-ORʹ、-OC(O)Rʹ、-NRʹRʹʹ、-SRʹ、-Rʹ、-CN、-NO 2、-CO 2Rʹ、-CONRʹRʹʹ、-C(O)Rʹ、-OC(O)NRʹRʹʹ、-NRʹʹC(O)Rʹ、-NRʹʹC(O) 2Rʹ、-NRʹ-C(O)NRʹʹRʹʹʹ、-NH-C(NH 2)=NH、-NRʹC(NH 2)=NH、-NH-C(NH 2)=NRʹ、-S(O)Rʹ、-S(O) 2Rʹ、-S(O) 2NRʹRʹʹ、-NRʹS(O) 2Rʹʹ、-N 3、全氟(C 1-C 4)烷氧基及全氟(C 1-C 4)烷基，其數目在零至芳環系統上開放價數之總數範圍內；且其中Rʹ、Rʹʹ及Rʹʹʹ獨立地選自氫、C 1 - 8烷基、C 1 - 8鹵烷基、C 3 - 6環烷基、C 2 - 8烯基及C 2 - 8炔基。其他適合取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基鏈連接至環原子之上述芳基取代基中之每一者。 芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH 2) q-U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH 2-或單鍵，且q為整數0至2。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH 2) r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-S(O) 2NR'-或單鍵，且r為整數1至3。由此形成之新環中的單鍵之一可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CH 2) s-X-(CH 2) t-之取代基置換，其中s及t獨立地為整數0至3，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2NR'-。-NR'-及-S(O) 2NR'-中之取代基R'選自氫或未經取代之C 1 - 6烷基。 如本文所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。 術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括活性化合物的鹽，其用相對無毒之酸或鹼製備，此視本文所述之化合物上發現之特定取代基而定。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然產生之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒性有機酸之鹽，如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括胺基酸(諸如精胺酸及其類似酸)之鹽，及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸)之鹽(參見例如Berge, S.M.等人,「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science , 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性與酸性官能基。 化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。 除鹽形式之外，本發明提供前藥形式之化合物。本文所述化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合酵素或化學試劑一起置於透皮貼儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。 某些本發明化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般來說，所有物理形式對於本發明涵蓋之用途而言均為等效的且意欲屬於本發明範疇內。 某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；希望外消旋物、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如分離的對映異構體)皆涵蓋於本發明之範疇內。當顯示立體化學描繪時，其意指其中異構體之一存在且實質上不含另一異構體之化合物。『實質上不含』另一種異構體表示兩種異構體的比率為至少80/20，更佳90/10，或95/5或大於95/5。在一些實施例中，異構體之一將以至少99%之量存在。 本發明化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。同位素之非天然比例可定義為自然界中所發現之量至由100%相關原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可合併放射性同位素，諸如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)；或非放射性同位素，諸如氘( 2H)或碳-13 ( 13C)。此類同位素變體可為在本申請案內他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可發現額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/輻射毒性治療劑。另外，本發明化合物之同位素變體可具有改變之藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於治療期間增強之安全性、耐受性或功效。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。 術語「患者」或「個體」可互換使用以指人類或非人類動物(例如哺乳動物)。 術語「投與(administration/administer)」及其類似術語在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物體液時係指使例如CD73抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物體液接觸。在細胞之情況下，投與包括使試劑與細胞接觸(例如活體外或離體)以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。 術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及其類似術語係指疾病、病症或病狀或其症狀已診斷、觀測以及其類似方面之後開始的作用過程(諸如投與CD73抑制劑或包含其的醫藥組合物)，以便暫時或永久性地排除、減少、抑制、緩解或改善個體所罹患之疾病、病症或病狀的至少一種潛在病因，或與個體所罹患之疾病、病症、病狀有關之至少一種症狀。因此，治療包括抑制(例如阻止疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。 如本文所用，術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。此判斷係依據醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素。 術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、「預防(prevention)」及其類似術語係指一般在個體易患特定疾病、病症或病狀之情況下，以暫時或永久性預防、遏制、抑制或減輕個體罹患疾病、病症、病狀或其類似者之風險(如根據例如臨床症狀之缺乏來確定)或延遲其發作之方式開始(例如在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)的作用過程(諸如投與CD73抑制劑或包含其之醫藥組合物)。在某些情況下，術語亦指減緩疾病、病症或病狀發展或抑制其發展成有害或者不希望的狀態。 如本文所用，術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防性照護之判斷。此判斷係依據醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素。 片語「治療有效量」係指藥劑單獨或作為醫藥組合物之一部分且以單一劑量或作為一系列劑量之一部分投與個體的量，當投與個體時，此投與量能夠對疾病、病症或病狀之任何症狀、方面或特徵具有任何可偵測的正面作用。治療有效量可藉由量測相關生理學作用來確定，且其可結合給藥方案及個體病狀之診斷分析及其類似方面加以調整。舉例而言，在投藥後的特定時間量測CD73抑制劑(或例如其代謝物)的血清含量可指示是否已使用治療有效量。 片語「足以實現變化的量」意謂在投與特定療法之前(例如基線含量)與之後所量測之指示劑含量之間存在可偵測的差異。指示劑包括任何客觀參數(例如血清濃度)或主觀參數(例如個體之健康感覺)。 術語「小分子」係指分子量小於約10 kDa，小於約2 kDa，或小於約1 kDa之化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療學上，與大分子相比，小分子可更易滲透細胞，對降解不大敏感，且不大可能引發免疫反應。 術語「配位體」係指例如可充當受體之促效劑或拮抗劑之肽、多肽、膜相關或膜結合分子或其複合物。配位體涵蓋天然及合成配位體，例如細胞介素、細胞介素變異體、類似物、突變蛋白質，及衍生自抗體之結合組合物，以及小分子。術語亦涵蓋既不為促效劑亦不為拮抗劑，但可結合至受體而不顯著影響其生物特性(例如信號傳導或黏附性)之藥劑。此外，術語包括已藉由例如化學或重組方法改變為膜結合配位體之可溶形式的膜結合配位體。配位體或受體可完全是細胞內的，亦即其可存在於胞溶質、細胞核或一些其他細胞內區室中。配位體與受體之複合物稱為「配位體-受體複合物」。 術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別指抑制或活化分子，例如用於例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官的活化。抑制劑為減少、阻斷、防止、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成活性之分子。「促效劑」為與標靶相互作用以引起或促進標靶活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑作用之分子。拮抗劑防止、降低、抑制或中和促效劑之活性，且拮抗劑亦可防止、抑制或減輕標靶，例如標靶受體之組成活性，甚至當不存在經鑑定促效劑時。 術語「調節(modulate)」、「調節(modulation)」及其類似術語係指分子(例如活化劑或抑制劑)直接或間接增強或降低CD73功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。小分子化合物之許多庫(例如組合庫)可市購且可充當鑑定調節劑之起點。熟習此項技術者能夠開發出一或多種分析(例如生物化學或基於細胞之分析)，其中此等化合物庫可經篩選以便鑑定一或多種具有所需特性之化合物；其後，熟練的醫藥化學家能夠藉由例如合成及評估其類似物及衍生物來最佳化此類一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於鑑定活化劑。 分子之「活性」可描述或指分子與配位體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子活性之調節；及其類似方面。術語「增殖活性」涵蓋促進例如正常細胞分裂以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉型、轉移及血管生成、其所必需或特別與其相關的活性。 如本文中所用，「類似」、「類似活性」、「活性類似於」、「類似效應」、「效應類似於」及其類似術語為可定量及/或定性檢視的相對術語。術語之含義經常視其使用之上下文而定。舉例而言，均活化受體之兩種藥劑自定性觀點來看可視為具有類似作用，但若如在技術接受之分析(例如劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種藥劑僅能夠達到另一藥劑活性之20%，則兩種藥劑自定量觀點來看可視為缺乏類似作用。當比較一個結果與另一結果(例如一個結果與參考標準)時，「類似」經常(儘管未必總是)意謂一個結果與參考標準偏差小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準類似。舉例而言(但不限制)活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。 「基本上純」表示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且典型地佔總含量之大於約60%。更典型地，「基本上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或超過90%為所關注組分之組合物。在一些情況下，所關注的組分將佔組合物之總含量之大於約90%或大於約95%。 提及配位體/受體、抗體/抗原或其他結合對時，術語「特異性結合」或「選擇性結合」表示一種結合反應，其決定了一種蛋白質在蛋白質與其他生物製劑之非均質群體中的存在。因此，在指定條件下，指定配位體結合至特定受體且不以大量結合至樣品中所存在之其他蛋白質。所涵蓋方法之抗體或衍生自抗體之抗原結合位點的結合組合物以比任何其他抗體或衍生自其之結合組合物的親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍之親和力結合至其抗原或其變異體或突變蛋白。在一個特定實施例中，抗體將具有大於約10 9公升/莫耳之親和力，如藉由例如史卡查分析(Scatchard analysis)(Munsen等人, 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)所測定。 術語「反應」(例如細胞、組織、器官或生物體之「反應」)涵蓋生物化學或生理學行為(例如濃度、密度、黏附性或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態)之變化，其中變化與活化、刺激或治療或與內部機制(諸如遺傳程式化)相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及其類似術語係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及其類似術語係指相反效應。 本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸之聚合形式，其可包括遺傳編碼及非遺傳編碼之胺基酸、化學或生物化學修飾或衍生之胺基酸及具有經修飾之多肽主鏈之多肽。術語包括融合蛋白，包括(但不限於)具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列之融合蛋白，其有或無N端甲硫胺酸殘基；免疫標記蛋白；及其類似物。 如本文所用，術語「變異體」及「同源物」可互換使用以指分別與參考胺基酸或核酸序列類似之胺基酸或DNA序列。術語涵蓋天然存在之變異體及非天然存在之變異體。天然存在之變異體包括同源物(物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)，及對偶基因變異體(物種內個體之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)。因此，變異體及同源物包涵天然存在之DNA序列及藉此編碼之蛋白質及其同功異型物以及蛋白質或基因之剪接變異體。術語亦包涵在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於遺傳密碼簡併仍轉譯成與天然存在之蛋白質對應的胺基酸序列之核酸序列。非天然存在之變異體及同源物包括分別包含胺基酸或核苷酸序列之變化的多肽及核酸，其中序列變化為人工引入(例如突變蛋白質)；例如在實驗室中通過人工干預(「手工」)產生變化。因此，非天然存在之變異體及同源物亦可指與天然存在之序列不同在於一或多種保守性取代及/或標籤及/或結合物之彼等者。 如本文所用，術語「突變蛋白質」廣泛指突變的重組蛋白。此等蛋白質通常攜帶單個或多個胺基酸取代且通常衍生自已經受定點或隨機突變誘發之選殖基因或完全合成基因。 術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「聚核苷酸」及其類似術語可在本文中互換使用以指任何長度之核苷酸之聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)，或其類似物。聚核苷酸之非限制性實例包括線型及環狀核酸、信使核糖核酸(mRNA)、互補DNA (cDNA)、重組聚核苷酸、載體、探針、引子及其類似物。 胞外 5 '- 核苷酸酶及其抑制人類CD73 (亦稱為胞外5'-核苷酸酶；NT5E；或5NT)為574個胺基酸殘基蛋白質(寄存編號AAH6593)。真核CD73充當具有兩個結構域的非共價均二聚體，其中N端域與C端域藉由鉸鏈區連接，其使得酶能夠經歷大域遷移及開放構形與閉合構形之間的轉換(Knapp, K.等人(2012) Structure 20:2161-73)。 如本文中所用，術語「CD73抑制劑」、「CD73阻斷劑」、「胞外5'-核苷酸酶腺苷抑制劑」、「NT5E抑制劑」、「5NT抑制劑」及相關技術接受的所有其他術語係指在活體外分析、活體內模型及/或指示治療功效的其他方式中能夠直接或間接調節CD73受體的化合物。術語亦指在人類個體中展現至少一些治療益處的化合物。CD73抑制劑可為競爭性、非競爭性或不可逆CD73抑制劑。「競爭性CD73抑制劑」為在催化位點可逆地抑制CD73酶活性之化合物；「非競爭性CD73抑制劑」為在非催化位點可逆地抑制CD73酶活性之化合物；及「不可逆CD73抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵(或抑制酶功能之其他穩定方式)不可逆地消除CD73酶活性之化合物。 CD73抑制劑可調節嘌呤激導性信號傳導(一種類型的細胞外信號傳導，其由嘌呤核苷酸及核苷介導，諸如ATP及腺苷)。嘌呤激導性信號傳導涉及嘌呤激導性受體在細胞及/或鄰近細胞中的活化，從而調節細胞功能。CD73的酶活性在校準遞送至各種細胞(例如免疫細胞)之嘌呤激導性信號的持續時間、量級及化學性質方面起關鍵作用。這些酶活性的變化可改變若干病理生理學事件的過程或決定若干病理生理學事件的結果，該等病理生理學事件包括癌症、自體免疫及發炎疾病、感染、動脈粥樣硬化及缺血再灌注損傷，表明此等胞外酶代表管控多種病症的新穎治療標靶。 使用過度表現CD73之組織且使用CD73基因敲除小鼠進行的研究已證明CD73抑制劑具有針對黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及乳癌的潛在效用(參見例如Sadej R. (2006) Melanoma Res 16:213-22)。由於CD73的較高表現量與腫瘤新血管生成、侵襲性、耐化學療法及轉移有關，因此CD73抑制劑可以用於控制腫瘤進展及轉移。其他潛在效用論述於本文中別處。 如上文所述，儘管咸信本發明化合物係藉由抑制CD73來發揮其活性，但本發明的實施不需要確切地瞭解化合物之潛在作用機制。舉例而言，化合物亦可至少部分地經由調節(例如抑制)嘌呤激導性信號傳導路徑中的其他組分(例如CD39)來發揮其活性。嘌呤激導性信號傳導系統係由以下組成：負責(主要)ATP及其細胞外分解產物腺苷之合成、釋放、作用及細胞外不活化的轉運蛋白、酶及受體(Sperlagh, B.等人(2012年12月) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38)。圖1描繪了細胞外嘌呤激導性信號傳導的簡化圖示(參見例如 North RA ( 2002 年 10 月 ) Physiological Reviews 82 ( 4 ): 1013 - 67)。如其中所指示，信號傳導過程的調節存在若干個潛在機會。然而，如對於熟習此項技術者顯而易見，一些此等機會比其他機會更易控制。 鑑定具有所需特徵之 CD73 抑制劑本發明部分關於利用治療相關之至少一種特性或特徵鑑定CD73抑制劑。候選抑制劑可藉由使用例如領域中已接受的分析或模型鑑定，其實例對於熟習此項技術者而言是顯而易見的。用於測定本文所述化合物之CD73抑制活性的分析闡述於實驗章節中。 鑑定之後，候選抑制劑可以藉由使用提供關於抑制劑特徵(例如藥物動力學參數)的技術進一步評價。候選抑制劑與參考標準(其可為目前抑制劑之「最佳等級」)之比較為此等候選物之潛在活力之指示。 可充當參考或基準化合物的CD73抑制劑包括Bhattarai等人((2015) J Med Chem 58:6248-63)所述之α,β-亞甲基-ADP (AOPCP)及其衍生物及類似物以及PCT公開案2015/164573中所報導的嘌呤CD73衍生物。熟習此項技術者鑑定的後續其他參考化合物亦可用於評估候選CD73抑制劑的活性。 本發明化合物本發明提供具有式(I)之化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物溶劑合物，其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基，及-C(R 2R 2)-O-C(O)-OR 3，或兩個R 1基團視情況組合而形成5員至7員環； 各R 2獨立地選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各R 3獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及視情況經取代之芳基組成之群； R 5選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； X選自由O、CH 2及S組成之群； A選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
其中的每一者視情況經1至5個R 6取代基取代，且其中下標n為整數0至3； Z選自由CH 2、CHR 6、NR 6及O組成之群； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、CH 3、OH、CN、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基，及OC(O)-C 1-C 6烷基；且位於相鄰環頂點上的兩個R 6基團視情況連接在一起形成具有至少一個雜原子作為環頂點的5員至6員環；且 Het係選自由以下組成之群：
Figure 02_image017
其中波浪線指示連至化合物其餘部分的連接點，且其中： R a選自由以下組成之群：H、NH 2、NHR 7、NHC(O)R 7、NR 7R 7、R 7、OH、SR 7及OR 7； R b選自由以下組成之群：H、鹵素、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH及OR 7； R c及R d獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH、OR 7、SR 7、SO 2R 7、-X 1-NH 2、-X 1-NHR 7、-X 1-NR 7R 7、-X 1-OH、-X 1-OR 7、-X 1-SR 7及-X 1-SO 2R 7； R e及R f獨立地選自由H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各X 1為C 1-C 4伸烷基；且 各R 7獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 2-C 10烯基、視情況經取代之C 2-C 10炔基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基C 2-C 4烯基、視情況經取代之芳基C 2-C 4炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烯基、視情況經取代之雜芳基C 2-C 4炔基，且連接至氮原子的兩個R 7基團視情況連接在一起形成視情況與芳環稠合的4員至7員雜環； 其限制條件為化合物不同於其中X、A與Het組合產生以下的彼等化合物
Figure 02_image019
其中R g為H或兩個R g基團組合而形成縮丙酮化物；且 (i) R c及R e為氫且R a為-OEt、-OCH 2Ph、-SCH 2Ph、-NH 2、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、苯基胺基、苯甲基胺基、2-苯乙基胺基、N-苯甲基-N-乙基胺基、二苯甲基胺基、4-胺基苯甲基胺基、4-氯苯甲基胺基、4-硝基苯甲基胺基或4-胺磺醯基苯甲基胺基；或 (ii) R c為氫，R a為-NH 2，且R e為溴、氯、胺基甲基或硫基乙基；或 (iii) R c為氫，R a為苯甲基胺基，且R e為溴。 在上式中，術語『視情況經取代』係配合烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基使用。在此等基團中的每一者內，一些所選的視情況存在之取代基如下： 烷基：鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O) 2R'、-CN及-NO 2。R'、R"及R"'各自獨立地指氫、未經取代之C 1- 4烷基或C 1 - 4鹵烷基。當R'及R"連接至同一氮原子時，或當R"及R"'連接至同一氮時，其可以與氮原子組合而形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。 環烷基及雜環烷基：上文關於『烷基』提及的所選取代基亦適用於環烷基及雜環烷基。另外，環烷基及雜環烷基各自可以視情況經側氧基(=O)取代。 芳基及雜芳基：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-R'、-CN、-NO 2、-CO 2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O) 2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R"、-NR'S(O) 2R"及全氟(C 1-C 4)烷基，其中R'、R"及R"'獨立地選自氫、C 1 - 4烷基、C 1 - 4鹵烷基及C 3 - 6環烷基。 在一組所選實施例中，提供其中A具有下式的式(I)化合物：
Figure 02_image021
其視情況經1至5個R 6取代。 在另一組所選實施例中，提供其中A具有選自由以下組成之群之式的式(I)化合物：
Figure 02_image023
。 在一些所選實施例中，a1至a16中的任一者可以獨立地與b1至b9中的任一者組合，以提供式(I)的所選實施例。舉例而言，本發明提供具有以下組合之Het-A-的式(I)化合物：a1/b1；a1/b2；a1/b3；a1/b4；a1/b5；a1/b6；a1/b7；a1/b8；a1/b9；a2/b1；a2/b2；a2/b3；a2/b4；a2/b5；a2/b6；a2/b7；a2/b8；a2/b9；a3/b1；a3/b2；a3/b3；a3/b4；a3/b5；a3/b6；a3/b7；a3/b8；a3/b9；a4/b1；a4/b2；a4/b3；a4/b4；a4/b5；a4/b6；a4/b7；a4/b8；a4/b9；a5/b1；a5/b2；a5/b3；a5/b4；a5/b5；a5/b6；a5/b7；a5/b8；a5/b9；a6/b1；a6/b2；a6/b3；a6/b4；a6/b5；a6/b6；a6/b7；a6/b8；a6/b9；a7/b1；a7/b2；a7/b3；a7/b4；a7/b5；a7/b6；a7/b7；a7/b8；a7/b9；a8/b1；a8/b2；a8/b3；a8/b4；a8/b5；a8/b6；a8/b7；a8/b8；a8/b9；a9/b1；a9/b2；a9/b3；a9/b4；a9/b5；a9/b6；a9/b7；a9/b8；a9/b9；a10/b1；a10/b2；a10/b3；a10/b4；a10/b5；a10/b6；a10/b7；a10/b8；a10/b9；a11/b1；a11/b2；a11/b3；a11/b4；a11/b5；a11/b6；a11/b7；a11/b8；a11/b9；a12/b1；a12/b2；a12/b3；a12/b4；a12/b5；a12/b6；a12/b7；a12/b8；a12/b9；a13/b1；a13/b2；a13/b3；a13/b4；a13/b5；a13/b6；a13/b7；a13/b8；a13/b9；a14/b1；a14/b2；a14/b3；a14/b4；a14/b5；a14/b6；a14/b7；a14/b8；a14/b9；a15/b1；a15/b2；a15/b3；a15/b4；a15/b5；a15/b6；a15/b7；a15/b8；a15/b9；a16/b1；a16/b2；a16/b3；a16/b4；a16/b5；a16/b6；a16/b7；a16/b8；或a16/b9。 在又其他所選實施例中，提供其中Het具有下式的式(I)化合物：
Figure 02_image025
(a1)。 在一些所選實施例中，R c不同於H。 在又其他所選實施例中，提供由以下子式之一表示的式(I)化合物：
Figure 02_image027
其中各R g獨立地選自由H及C(O)-C 1-C 6烷基組成之群。上述子式的又其他所選實施例為其中X是氧的彼等實施例。在上述子式的其他所選實施例中，X為氧且R e為氫。在上述子式的又其他所選實施例中，X為氧，R e為氫且各R g為氫。 在另一組所選實施例中，提供其中Het選自以下的式(I)化合物：
Figure 02_image029
其中R a、R c及R e具有上文參考式(I)提供的含義。在一些其他所選實施例中，R 5為H，X為O，且各R 1為H。在又其他所選實施例中，R 5為H，X為O，各R 1為H，R e為H，且R a選自由NH 2、NHR 7及N(R 7) 2組成之群。在又其他所選實施例中，R 5為H，X為O，各R 1為H，R e為H，R c不同於H，且R a為NHR 7。 式(I)的又其他所選實施例為具有選自以下之子式的化合物：
Figure 02_image031
， 其中R 7及R c具有關於式(I)所提供的含義，及如本文所述的某些所選實施例。 在一組實施例中，本文亦提供具有下式的化合物：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基，及-C(R 2R 2)-O-C(O)-OR 3，或兩個R 1基團視情況組合而形成5員至7員環； 各R 2獨立地選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各R 3獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及視情況經取代之芳基組成之群； R 5選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； X為O； A選自由以下組成之群：
Figure 02_image035
且 Het係選自由以下組成之群：
Figure 02_image037
其中波浪線指示連至化合物其餘部分的連接點，且其中： R a選自由以下組成之群：H、NH 2、NHR 7、NHC(O)R 7、NR 7R 7、R 7、OH、SR 7及OR 7； R b選自由以下組成之群：H、鹵素、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH及OR 7； R c及R d獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH、OR 7、SR 7、SO 2R 7、-X 1-NH 2、-X 1-NHR 7、-X 1-NR 7R 7、-X 1-OH、-X 1-OR 7、-X 1-SR 7及-X 1-SO 2R 7； R e及R f獨立地選自由H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各X 1為C 1-C 4伸烷基；且 各R 7獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 2-C 10烯基、視情況經取代之C 2-C 10炔基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基C 2-C 4烯基、視情況經取代之芳基C 2-C 4炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烯基、視情況經取代之雜芳基C 2-C 4炔基，且連接至氮原子的兩個R 7基團視情況連接在一起形成視情況與芳環稠合的4員至7員雜環。 在一組所選實施例中，式(IVa)化合物為其中A是以下的彼等化合物
Figure 02_image039
。 在另一組所選實施例中，式(IVa)化合物為其中Het選自由以下組成之群的彼等化合物：
Figure 02_image041
在又另一組所選實施例中，化合物具有下式：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在一組所選實施例中，式(IVb)化合物為其中R a選自由NH 2、NHR 7、NR 7R 7、SR 7及OR 7組成之群的彼等化合物。在一組所選實施例中，式(Ib)化合物為其中R c選自由以下組成之群的彼等化合物：鹵素、R 7、OR 7、SR 7、SO 2R 7、-X 1-NH 2、-X 1-NHR 7、-X 1-NR 7R 7、-X 1-OH、-X 1-OR 7、-X 1-SR 7及-X 1-SO 2R 7。 在又另一組所選實施例中，式(IVb)化合物為其中R e是H的彼等化合物。 合成方法一般而言，本文所提供之化合物可以藉由如下文實例中所述的習知方法製備。 增強抑制劑特徵之修飾改良本文揭示之治療模式之多種物理特性之一及/或其投與方式通常為有益的且有時為必要的。物理特性之改良包括例如增加水溶性、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期及/或調節生物活性之方法。 此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管一般與大分子藥劑(例如多肽)相關，但此類修飾最近用特定小分子評估。舉例而言，Chiang, M.等人(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)描述與免疫球蛋白Fc域結合之腺苷2a受體之小分子促效劑。小分子-Fc結合物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且與未結合之小分子相比顯示優良特性。PEG分子與小分子治療劑之共價連接亦已描述(Li, W.等人, Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44) 。 治療及預防用途本發明涵蓋本文所述之CD73抑制劑在治療或預防大範圍疾病、病症及/或病狀及/或其症狀之用途。雖然下文詳細地描述特定用途，應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定疾病、病症及病狀，但一些疾病、病症及病狀可為一個以上類別之成員，且其他可不為所揭示類別中之任一者之成員。 腫瘤學相關病症 .根據本發明，CD73抑制劑可用於治療或預防增生性病狀或病症，包括癌症，例如子宮、子宮頸、乳房、前列腺、睪丸、胃腸道(例如食道、口咽、胃、小腸或大腸、結腸或直腸)、腎臟、腎細胞、膀胱、骨骼、骨髓、皮膚、頭部或頸部、肝臟、膽囊、心臟、肺、胰臟、唾液腺、腎上腺、甲狀腺、腦(例如神經膠質瘤)、神經節、中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)之癌症，及造血系統及免疫系統(例如脾或胸腺)之癌症。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病狀之方法，該等疾病、病症或病狀包括例如免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、潛伏腫瘤、病毒誘發性癌症(例如上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化學誘發性癌症、轉移及血管生成。本發明涵蓋降低對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性，例如藉由對調節性T細胞及/或CD8+ T細胞之活性進行調節來達成(參見例如Ramirez-Montagut等人, (2003) Oncogene, 22:3180-87；及Sawaya等人, (2003) New Engl. J. Med., 349:1501-09)。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關疾病、病症及病狀之使用意謂泛指與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。 在某些實施例中，癌症轉移或處於轉移風險中，或可能發生於瀰漫性組織中，包括血液或骨髓的癌症(例如白血病)。在一些其他實施例中，本發明化合物可以用於克服T細胞耐受性。 在一些實施例中，本發明提供用CD73抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑治療增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，其實例在本文中別處闡述。 免疫相關病症及具有發炎組分之病症 .如本文中所用，諸如「免疫疾病」、「免疫病狀」、「免疫病症」、「發炎疾病」、「發炎病狀」、「發炎病症」之術語以及其類似術語意欲廣泛地涵蓋任何免疫相關病狀(例如自體免疫疾病)或具有發炎組分之病症，其可以藉由本文所述的CD73抑制劑治療，以便獲得一些治療益處。此等病狀經常不可避免地與其他疾病、病症及病狀糾纏在一起。舉例而言，「免疫病狀」可指增生性病狀，諸如癌症、腫瘤及血管生成；包括抵抗免疫系統之根除作用之感染(急性及慢性)、腫瘤及癌症。 本發明的CD73抑制劑可以用於增加或增強免疫反應；用於改善免疫，包括增加的疫苗功效；及用於增加發炎。與免疫缺乏疾病、免疫抑制性醫學療法、急性及/或慢性感染及衰老有關的免疫缺乏可以使用本文揭示的化合物治療。CD73抑制劑亦可用於刺激罹患醫源性誘發性免疫抑制之患者的免疫系統，包括已經歷骨髓移植、化學療法或放射療法者。 在本發明的特定實施例中，CD73抑制劑藉由提供輔助活性而用於增加或增強針對抗原的免疫反應。在一個特定實施例中，至少一種抗原或疫苗係與本發明的至少一種CD73抑制劑組合投與個體以延長針對抗原或疫苗的免疫反應。亦提供治療組合物，其包括至少一種抗原性藥劑或疫苗組分(包括(但不限於)病毒、細菌及真菌，或其一部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗)與至少一種本發明CD73抑制劑的組合。 微生物相關病症 .本發明涵蓋本文所述的CD73抑制劑藉由抑制CD73的免疫抑制及消炎活性而用於治療及/或預防可以獲益於CD73抑制劑治療之任何病毒、細菌、真菌、寄生蟲或其他感染性疾病、病症或病狀的用途。此類疾病及病症之實例包括HIV及AIDS、葡萄球菌及鏈球菌感染(例如分別為金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及血鏈球菌(streptococcus sanguinis))、利什曼原蟲屬(leishmania)、弓蟲(toxoplasma)、毛滴蟲(trichomonas)、梨形鞭毛蟲屬(giardia)、白色念珠菌(candida albicans)、炭疽芽孢桿菌(bacillus anthracis)及綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa)。本發明化合物可以用於治療敗血症，減少或抑制細菌生長，且減少或抑制發炎細胞介素。 CNS 相關及神經病症 .抑制CD73亦可為患有神經、神經精神、神經退化性或與中樞神經系統有些關聯之其他疾病、病症及病狀(包括與認知功能及運動功能有關的病症)之患者的重要治療策略。實例包括帕金森氏病、錐體外症候群(EPS)、肌肉張力不足、靜坐不能、遲發性運動不能、腿不寧症候群(RLS)、癲癇症、睡眠週期性肢體運動(PLMS)、注意力缺乏症、抑鬱症、焦慮症、癡呆症、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、腦缺血、出血性中風、蛛網膜下出血及創傷性大腦損傷。 其他病症 .本發明的實施例涵蓋本文所述的CD73抑制劑投與個體以便治療或預防可以受益於至少某種程度之CD73抑制的任何其他病症。此類疾病、病症及病狀包括例如心血管(例如心臟缺血)、胃腸(例如克羅恩氏病(Crohn's disease))、代謝(例如糖尿病)、肝(例如肝纖維化、NASH及NAFLD)、肺(例如COPD及哮喘)、眼科(例如糖尿病性視網膜病變)及腎(例如腎衰竭)病症。 在一些實施例中，本發明的CD73抑制劑可以用於抑制抑制素誘發性腺苷產生，或在服用抑制素(例如洛伐他汀(lovastatin)及普伐他汀(pravastatin))之個體中減少或降低由抑制素引起的血糖增加。 醫藥組合物本發明之CD73抑制劑可呈適於投與個體之組合物形式。一般而言，此類組合物為包含CD73抑制劑及一或多種醫藥學上可接受或生理學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑的「醫藥組合物」。在某些實施例中，CD73抑制劑係以治療學上可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實施本文所述之治療及預防方法及用途。 本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投藥途徑相容；例示性投藥途徑在本文中闡述。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如本文所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之疾病、病症及病狀。 含有活性成分(例如CD73功能抑制劑)的醫藥組合物可呈適於口服的形式，例如錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿、溶液、微珠或酏劑。意欲口服之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種藥劑，諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑之摻合物。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。 適於經口投與之錠劑、膠囊及其類似物可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。其他藥劑包括可生物降解或生物相容顆粒或聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制投與之組合物之遞送。舉例而言，口服藥劑可截留在藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊(分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中或截留在膠體藥物遞送系統中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及基於脂質之系統，包括水包油乳液、微胞、混合微胞及脂質體。製備上文所提及之調配物之方法對於熟習此項技術者將是顯而易見的。 口服調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 水性懸浮液含有活性物質與適於製造其之賦形劑之摻合物。此類賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基十六醇)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口之經口製劑。 適於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性粉末及顆粒提供活性成分與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑在本文中例示。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等物之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酸酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。 醫藥組合物典型地包含治療有效量之由本發明涵蓋的CD73抑制劑及一或多種醫藥學上及生理學上可接受之調配劑。醫藥學上可接受或生理上可接受之適合稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、增積劑、清潔劑、緩衝劑、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他物質。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將容易識別多種可用於本文中涵蓋之醫藥組合物及劑型中之緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。舉例而言，緩衝液組分可為水溶性物質，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。 醫藥組合物在已調配之後，其可以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌瓶中。此等調配物可以即用形式、需要在使用之前復原之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物於單次使用的容器(例如單次使用的小瓶、安瓿、針筒或自動注射器(類似於例如EpiPen®))中提供，而其他實施例中提供多次使用之容器(例如多次使用之小瓶)。 調配物亦可包括載劑以防止組合物快速降解或自體內排出，諸如控制釋放調配物，包括脂質體、水凝膠、前藥及微囊封遞送系統。舉例而言，可使用時間延遲材料，諸如僅單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或其與蠟之組合。可利用任何藥物遞送設備遞送CD73抑制劑，包括植入物(例如可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，以上所有者已為熟習此項技術者熟知。 亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來使本文所揭示之CD73抑制劑在限定的時間段內釋放。儲槽式注射劑通常基於固體或油且一般包含本文所闡述之至少一種調配組分。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射劑之可能調配物及用途。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文中提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為存於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可利用的可接受稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)，及其適合混合物。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可利用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)實現。 本發明涵蓋CD73抑制劑以直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此等物質包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。 本發明所涵蓋之CD73抑制劑可呈目前已知或將來開發之任何其他適合醫藥組合物(例如經鼻或吸入使用之噴霧劑)形式。 投藥途徑本發明涵蓋以任何適當方式投與CD73抑制劑及其組合物。適合之投藥途徑包括經口、非經腸(例如肌肉內、靜脈內、皮下(例如注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、陰道、舌下、眼內、直腸、表面(例如經皮)、口腔及吸入。亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來使本文所揭示之CD73抑制劑在限定的時間段內釋放。 本發明之特定實施例涵蓋經口投與。 組合療法本發明涵蓋CD73抑制劑與一或多種活性治療劑(例如化學治療劑)或其他預防或治療模式(例如輻射)組合使用。在此類組合療法中，各種活性劑經常具有不同、互補作用機制。此類組合療法特別有利之處可為允許降低一或多種藥劑之劑量，藉此減少或消除與一或多藥劑相關之不良作用。另外，此類組合療法可對潛在疾病、病症或病狀具有協同治療或預防作用。 如本文中所用，「組合」意欲包括可以分別投與的療法，例如分別調配用於分別投與(例如如可在套組中提供)，以及可以在單一調配物中一起投與的療法(亦即「共調配物」)。 在某些實施例中，CD73抑制劑依序投與或施用，例如其中一種藥劑在一或多種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，CD73抑制劑同時投與，例如其中兩種或超過兩種藥劑同時或大約同時投與；兩種或超過兩種藥劑可存在於兩種或超過兩種單獨調配物中或合併成單一調配物(亦即共調配物)。不論兩種或兩種以上藥劑是否依序或同時投與，出於本發明之目的，均視其為組合投與。 本發明之CD73抑制劑可與至少一種其他(活性)藥劑以各情形下適當之任何方式組合使用。在一個實施例中，至少一種活性劑及至少一種本發明CD73抑制劑之治療維持一段時間。在另一個實施例中，減少或中斷至少一種活性劑的治療(例如當個體穩定時)，同時依恆定的給藥方案維持本發明CD73抑制劑的治療。在另一實施例中，減少或中斷至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，同時減少本發明CD73抑制劑之治療(例如較低劑量、不太頻繁給藥或較短治療方案)。在又另一個實施例中，減少或中斷至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，同時增加本發明CD73抑制劑之治療(例如較高劑量、更頻繁給藥或較長治療方案)。在又另一個實施例中，維持至少一種活性劑之治療且減少或中斷本發明CD73抑制劑之治療(例如較低劑量、不太頻繁給藥或較短治療方案)。在又另一個實施例中，減少或中斷至少一種活性劑之治療及本發明CD73抑制劑之治療(例如較低劑量、不太頻繁給藥或較短治療方案)。 腫瘤學相關病症 .本發明提供利用CD73抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑治療及/或預防增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前疾病、病症或病狀的方法。 在某些實施例中，本發明提供腫瘤生長的腫瘤抑制方法，包含將本文所述的CD73抑制劑與信號轉導抑制劑(STI)組合投與以對腫瘤生長達成相加或協同抑制。如本文所用，術語「信號轉導抑制劑」係指一種選擇性地抑制信號傳導路徑中之一或多個步驟的藥劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如GLEEVEC)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑(例如HERCEPTIN)；(iv) Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin))；(v)細胞週期激酶抑制劑(例如夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑。涉及免疫調節的藥劑亦可與本文所述的CD73抑制劑組合使用，用於抑制癌症患者的腫瘤生長。 化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphaoramide)及三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamime)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chiorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素d(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲；蘑菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；鉑及鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine)；及上述任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 化學治療劑亦包括用來調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷諾昔酚、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、奧那司酮及托瑞米芬；及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。 可與CD73抑制劑組合使用的其他治療模式包括放射療法、針對腫瘤抗原的單株抗體、單株抗體與毒素的複合物、T細胞佐劑、骨髓移植體或抗原呈遞細胞(例如樹突狀細胞療法)。 免疫檢查點抑制劑 .本發明涵蓋本文所述之CD73功能抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合使用。 所有癌症特有的巨大數目個基因及表觀遺傳變異提供一組多種多樣的的抗原，免疫系統可利用該等抗原區分腫瘤細胞與其正常對應物。在T細胞之情況下，經由T細胞受體(TCR)識別抗原所起始之反應的最終幅度(例如細胞介素產生或增殖之程度)及品質(例如所產生之免疫反應之類型，諸如細胞介素產生之模式)藉由共刺激信號與抑制信號之間的平衡(免疫檢查點)調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即自身耐受性之維持)以及對於當免疫系統對病原性感染作出反應時使組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現可藉由腫瘤失調作為重要免疫耐受機制。 作為阻斷之候選物，其中一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調之免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1 (漸進式細胞死亡蛋白1)、PDL1 (PD1配位體)、BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)、TIM3 (T細胞膜蛋白3)、LAG3 (淋巴細胞活化基因3)、A2aR (腺苷A2a受體A2aR)及殺手抑制受體，該等殺手抑制受體可基於其結構特徵分成兩種類別：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他定義不甚明確之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如2B4 (亦稱為CD244)受體)及配位體(例如某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3 (亦稱為CD276)及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。 本發明涵蓋本文所述之CD73功能抑制劑與前述免疫檢查點受體及配位體之抑制劑以及尚待描述之免疫檢查點受體及配位體組合使用。免疫檢查點之某些調節劑目前可獲得，而其他處於後期開發中。為了說明，當其在2011年獲准用於治療黑色素瘤時，完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab)(YERVOY; Bristol-Myers Squibb)成為獲得美國管制當局批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已顯示在對埃-巴二氏病毒(Epstein Barr Virus)敏感之腎移植患者中有效。PD1抗體正在開發(例如納武單抗(nivolumab)(Bristol-Myers Squibb)及拉立珠單抗(lambrolizumab)(Merck))，且抗PDL1抗體亦正在評價(例如MPDL3280A (Roche))。納武單抗已顯示在患有黑色素瘤、肺癌及腎癌的患者中有前景。 本發明涵蓋上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 代謝及心血管疾病 .本發明提供用CD73抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑治療及/或預防某些心血管及/或代謝相關疾病、病症及病狀以及與其相關之病症的方法。 適用於治療高膽固醇血症(及動脈粥樣硬化)之組合療法之治療劑實例包括抑制素(例如克里斯特(CRESTOR)、來適可(LESCOL)、立普妥(LIPITOR)、默伏卡(MEVACOR)、普拉固(PRAVACOL)及素果(ZOCOR)，其抑制酶合成膽固醇；膽汁酸樹脂(例如考來替泊(COLESTID)、洛膽甾(LO-CHOLEST)、普雷威力特(PREVALITE)、降膽敏(QUESTRAN)及考來維侖(WELCHOL))，其隔離膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(ezetimibe)(艾澤庭(ZETIA))，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如特瑞科爾(TRICOR))，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如尼阿克(NIACOR))，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述者之組合(例如維多靈(VYTORIN)(依澤替米貝與辛伐他汀)。可作為與本文所述之CD73抑制劑組合使用之候選物的替代膽固醇療法包括各種補充劑及草本植物(例如大蒜、甘蔗原素(policosanol)及印度香膠樹(guggul))。 本發明涵蓋上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 免疫相關病症及具有發炎組分之病症 .本發明提供利用CD73抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀；及具有發炎組分之疾病、病症及病狀的方法。 適用於組合療法中之治療劑之實例專用於潛在的疾病、病症或病狀且已為熟習此項技術者所知。 微生物疾病 .本發明提供利用CD73抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑(例如一或多種其他抗病毒劑及/或一或多種與病毒療法無關的藥劑)治療及/或預防病毒、細菌、真菌及寄生蟲疾病、病症及病狀以及與其相關之病症的方法。 此類組合療法包括靶向各種病毒生命-週期階段且具有不同作用機制之抗病毒劑，包括(但不限於)以下：病毒脫殼之抑制劑(例如金剛胺及金剛乙胺)；逆轉錄酶抑制劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶之藥劑；阻斷轉錄因子與病毒DNA之連接之藥劑；影響轉譯之藥劑(例如反義分子) (例如福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核糖核酸酶功能之藥劑；蛋白酶抑制劑；病毒裝配調節劑(例如利福平(rifampicin))；抗逆轉錄病毒劑，諸如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(例如疊氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；及防止病毒粒子釋放之藥劑(例如紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如HIV)之治療及/或預防經常需要一組抗病毒劑(「混合物」)。 所涵蓋之與CD73抑制劑組合使用的其他抗病毒劑包括(但不限於)以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、金剛胺(amantadine)、安普那韋(amprenavir)、阿普林津(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、阿托伐他汀鈣(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、地拉韋定(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)(http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor)、更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、各種干擾素(例如聚乙二醇化干擾素α-2a)、咯匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素、雷特格韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、田諾弗(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、偉拉咪定(viramidine)及紮西他濱(zalcitabine)。 本發明涵蓋本文所述之CD73功能抑制劑與抗寄生蟲劑組合使用。此等藥劑包括(但不限於)腐絕(thiabendazole)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、甲苯咪唑(mebendazole)、吡喹酮(praziquantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、雙硫酸醇(bithionol)、羥胺硝喹(oxamniquine)、美曲磷酯(metrifonate)、伊維菌素(ivermectin)、阿苯達唑(albendazole)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、美拉胂醇(melarsoprol)、噴他脒(pentamidine)、苄硝唑(benznidazole)、硝呋莫司(nifurtimox)及硝基咪唑(nitroimidazole)。熟習此項技術者瞭解可用於治療寄生蟲病症之其他藥劑。 本發明之實施例涵蓋本文所述之CD73抑制劑與適用於治療或預防細菌病症之藥劑組合使用。抗細菌劑可以各種方式分類，包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁(例如頭胞菌素及青黴素)或細胞膜(例如多黏菌素)或干擾必需細菌酶(例如磺醯胺、利福黴素及喹啉)之彼等。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如四環素及巨環內酯)為抑制細菌的，而諸如胺基醣苷之藥劑為殺細菌的。分類抗細菌劑之另一方式係基於其靶向特異性；「窄譜」藥劑靶向特定類型之細菌(例如革蘭氏陽性細菌，諸如鏈球菌)，而「廣譜」藥劑具有針對較寬範圍之細菌的活性。熟習此項技術者瞭解適合於在特定細菌感染中使用之抗細菌劑之類型。 本發明之實施例涵蓋本文所述之CD73抑制劑與適用於治療或預防真菌病症之藥劑組合使用。抗真菌藥劑包括多烯(例如兩性黴素(amphotericin)、耐絲菌素(nystatin)及匹馬菌素(pimaricin))；唑(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及酮康唑(ketoconazole))；烯丙基胺(例如萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))及嗎啉(例如阿莫羅芬(amorolfine))；及抗代謝物(例如5-氟胞嘧啶)。 本發明涵蓋上述藥劑(及藥劑類別之成員)之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 給藥本發明的CD73抑制劑可以依賴於例如以下因素的量投與個體：投藥目標(例如所需消退的程度)；調配物所投與之個體的年齡、體重、性別及健康及身體狀況；投藥途徑；及疾病、病症、病狀或其症狀的性質。給藥方案亦可考慮與所投與之藥劑相關的任何不良作用之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可容易地自例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如動物模型)及熟習此項技術者已知之其他方法確定。 一般而言，給藥參數規定劑量小於可使個體不可逆地中毒的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於對個體產生可量測之效應所需要的量。此等量由例如與ADME相關之藥物動力學及藥效學參數，考慮投藥途徑及其他因素確定。 有效劑量(ED)為在服藥之一部分個體中產生治療反應或所需效應之藥劑之劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50為在藥劑所投與之50%群體中產生治療反應或所需效應的藥劑之劑量或量。儘管ED50常用作藥劑效果之合理預期之量度，但其不必需為臨床醫師考慮所有相關因素可認為適當之劑量。因此，在一些情況下有效量大於計算的ED50，在其他情況下有效量小於計算的ED50，且在其他情況下有效量與計算的ED50相同。 另外，本發明CD73抑制劑的有效劑量可為當以一或多種劑量投與個體時相對於健康個體而言產生所需結果的量。舉例而言，對於經歷特定病症之個體而言，有效劑量可為將病症之診斷參數、量測值、標記及其類似者改善至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或大於90%之劑量，其中100%定義為正常個體所展現之診斷參數、量測值、標記及其類似者。 在某些實施例中，本發明所涵蓋的CD73抑制劑可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg或約1 mg至約25 mg的劑量水準投與(例如經口)，一日一或多次，以獲得所需的治療效應。 投與口服藥劑時，組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成分(特定言之1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分)之錠劑、膠囊及其類似形式提供。 在某些實施例中，「單位劑型」中含有所需CD73抑制劑之劑量。片語「單位劑型」係指實體上不連續的單元，每個單元含有單獨或與一或多種其他藥劑組合的預定量之足以產生所需效應的CD73抑制劑。應瞭解單位劑型之參數將視特定藥劑及待實現之效果而定。 套組本發明亦涵蓋包含CD73抑制劑及其醫藥組合物之套組。套組一般呈如下文所述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實施上述方法。 套組可以包括一或多種本文所揭示之CD73抑制劑(含在例如無菌容器中提供)，其可呈適於投與個體的醫藥組合物形式。CD73抑制劑可呈即用形式(例如錠劑或膠囊)或呈在投與之前需要例如復原或稀釋(例如粉末)之形式提供。當CD73抑制劑呈需要由使用者復原或稀釋的形式時，套組亦可包括稀釋劑(例如無菌水)、緩衝劑、醫藥學上可接受之賦形劑及其類似物，與CD73抑制劑一起或分別封裝。當涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干試劑或其可能已在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單個包裝內。本發明之套組可根據適當維持其中所容納之組分所必需的條件(例如冷藏或冷凍)來設計。 套組可含有標籤或包裝插頁，其包括其中組分之鑑定資訊及其使用說明書(例如給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良作用、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批號及有效期。標籤或包裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如安瓿、管或瓶)上。 標籤或插頁可另外包括或併入電腦可讀取媒體中，諸如磁碟(例如硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶型卡。在一些實施例中，實際說明書不存在於套組中，但提供自遠端源(諸如經由網際網路)獲得說明書之方式。 實驗提出以下實例以便向一般技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示及描述，且無意限制本發明者視為其發明內容之範疇，其亦無意代表以下進行之實驗或其所有可能進行之實驗。應理解不一定會執行以現在式書寫之實例說明，但仍可執行該說明，以產生其中所說明性質之數量，等等。已努力確保關於所用數字(例如量、溫度等)的準確度，但應說明存在一些實驗性誤差及偏差。 除非另外指明，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：wt =野生型；bp =鹼基對；kb =千鹼基；nt =核苷酸；aa =胺基酸；s或sec =秒；min =分鐘；h或hr =小時；ng =奈克；μg =微克；mg =毫克；g =公克；kg =公斤；dl或dL =分升；μl或μL =微升；ml或mL =毫升；l或L =公升；μM =微莫耳濃度；mM =毫莫耳濃度；M =莫耳濃度；kDa =千道爾頓；i.m. =肌肉內；i.p. =腹膜內；SC或SQ =皮下；QD =每日；BID =每日兩次；QW =每週；QM =每月；HPLC =高效液相層析；BW =體重；U =單位；ns =統計不顯著；PBS =磷酸鹽緩衝鹽水；IHC =免疫組織化學；DMEM =杜爾貝科氏改良的伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA =乙二胺四乙酸。 LC：Agilent 1100序列；質譜儀：Agilent G6120BA，單四極 LC-MS方法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6×100 mm，3.5 μM，35℃，1.5 mL/min流速，0%至100% B之2.5 min梯度，在100% B洗滌0.5 min；A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水；B=0.1%甲酸/5%水/94.9%乙腈 急驟管柱：ISCO Rf+ 逆相HPLC：ISCO-EZ；管柱：Kinetex 5 μm EVO C18 100 A；250×21.2 mm (Phenomenex) 實例 1 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 -( 環戊基胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image045
步驟 a：2,6-二氯嘌呤核苷(321 mg，1 mmol)、環戊胺(103 μL，1.05 mmol，1.05 equiv.)及三乙胺(146 μL，1.05 mmol，1.05 equiv.)於無水EtOH (3 mL)中的混合物在60℃下攪拌隔夜。蒸發反應混合物，且粗產物不經純化即用於下一步驟中。C 15H 21ClN 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值370.8，實驗值370.2 步驟 b：將得自 步驟 a的產物(370 mg，1 mmol)溶解於磷酸三甲酯(5 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(1.25 g，5 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(2 mL)中的冷溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，且接著小心地用0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(7 mL)淬滅且在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0至30%梯度之乙腈及含有0.1% TFA之水)純化，得到呈白色固體狀之產物，28%產率(181 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 - 8.32 (m, 2H), 5.85 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 6H).  C 16H 25ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值528.8，實驗值528.1 實例 2 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -(( 4 -( 第三丁基 ) 苯甲基 ) 胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image047
使用4-第三丁基苯甲胺替代環戊胺，以與 實例 1類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.86 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.52 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 4H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H). C 22H 31ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值606.1，實驗值606.2。 實例 3 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 異丙基氨基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image049
使用異丙胺替代環戊胺，以與 實例 1類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 4H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.21 (dd, J= 6.6, 2.0 Hz, 5H). C 14H 22ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值502.1，實驗值502.1 實例 4 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環丙胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image051
使用環丙胺替代環戊胺，以與 實例 1類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.86 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 3H). C 14H 20ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值500.1，實驗值500.1 實例 5 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 新戊基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image053
使用新戊胺替代環戊胺，以與 實例 1類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.32 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 4H), 3.82 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.17 (m, 2H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H). C 16H 26ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值530.1，實驗值530.2 實例 6 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image055
使用 N-甲基異丙胺替代環戊胺，以與 實例 1類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (s, 1H), 5.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H). C 15H 24ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值516.1，實驗值516.1 實例 7 合成 ((((( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 -(( 3 , 5 - 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image057
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但在 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及3,5-雙(三氟甲基)苯甲胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.94 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 20H 20F 6N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值650.1，實驗值650.2。 實例 8 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -(( 4 - 溴苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image059
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及相應胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.94 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.61 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 21BrN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值592.0，實驗值592.1。 實例 9 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -(( 4 -( 第三丁基 ) 苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image061
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及相應胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 5.94 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). C 22H 30N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值570.1，實驗值570.3。 實例 10 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -(([ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 4 - 基甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image063
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及相應胺：H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.95 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.61 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 24H 26N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值590.1，實驗值590.2。 實例 11 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 3 , 4 - 二羥基 - 5 -( 6 -(( 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image065
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及相應胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.95 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 21F 3N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值582.1，實驗值582.2。 實例 12 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 3 , 4 - 二羥基 - 5 -( 6 -(( 4 - 甲基苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image067
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及相應胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.94 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 5H). C 19H 24N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值528.1，實驗值528.2。 實例 13 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -(( 3 , 5 - 二氯苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image069
以與 實例 1類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用6-氯嘌呤核苷及相應胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 5.95 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 20Cl 2N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值582.1，實驗值582.2。 實例 14 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 甲基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image071
步驟 a：向碘衍生物(1.03 g，1.7 mmol)及四甲基錫(470 μL，3.34 mmol)於NMP (10 mL)中的經氮氣淨化之反應混合物中添加Pd(PPh 3) 4(196 mg，0.17 mmol，10 mol%)且反應混合物在120℃下加熱隔夜。LCMS指示產物形成。將其冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱純化，得到產物(1 g)。C 24H 27N 5O 7ESI MS [M+H] +，計算值498.2，實驗值498.3 步驟 b：向得自 步驟 a的乙酸酯衍生物(1 g，2.01 mmol)於甲醇(5 mL)中的溶液中添加K 2CO 3(276 mg，2 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著，其用二氯甲烷稀釋，經由二氧化矽墊過濾。濃縮濾液且藉由急驟管柱(ISCO，40 g管柱，0至20%甲醇/二氯甲烷，20分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物(450 mg，60%)。C 18H 21N 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值372.2，實驗值372.2 步驟 c：將得自 步驟 b的產物(150 mg，0.4 mmol)溶解於磷酸三甲酯(3 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(504 mg，2 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(1 mL)中的冰冷溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，且接著小心地用0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(8 mL)淬滅且在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0至30%梯度之乙腈及含有0.1% TFA之水)純化，得到呈白色固體狀之產物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 - 8.32 (m, 2H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 5.92 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2.23 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 25N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值528.1，實驗值528.2。 實例 15 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 乙烯基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image073
步驟 a： N 6 -苯甲基-2-氯嘌呤核苷(783 mg，2 mmol)、乙烯基
Figure 110136486-A0304-12-02
酸頻哪醇酯(462 mg，3 mmol，1.5 equiv.)、K 2CO 3(828 mg，6 mmol，3 equiv.)及Pd(PPh 3) 4於1,2-二甲氧基乙烷:H 2O (9:1，10 mL)中的混合物在N 2下、在85℃下攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋且用H 2O (50 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到黃色固體。粗產物用MTBE (50 mL)洗滌且直接用於下一步驟(550 mg，72%)。 步驟 b ：以與實例1類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.64 (dd, J= 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 2.25 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 20H 26N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值542.1，實驗值542.2。 步驟 c ：將得自步驟b的產物(40 mg，0.06 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中，用N 2淨化且添加10% Pd/C (50%濕，30 mg)。反應混合物在H 2(氣囊)下劇烈攪拌2小時且過濾之後，藉由RP18 HPLC (H 2O+0.1% TFA/乙腈+0.1% TFA)純化產物，得到白色固體(14 mg，35%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 - 8.18 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H). C 20H 27N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值544.1，實驗值544.2。 實例 16 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 烯丙基 - 6 -( 苯甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image075
以與 實例 15類似之方式製備標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 5.92 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.00 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.49 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 21H 28N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值556.1，實驗值556.3。 實例 17 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 丙基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image077
以與 實例 15的 步驟 c類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.70 (m, 3H). C 21H 30N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值558.1，實驗值558.2。 實例 18 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 甲氧基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image079
步驟 a：將已知的核苷(250 mg，0.64 mmol)溶解於含有25% NaOMe之MeOH溶液(2 mL)中且在60℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且接著用H 2O (15 mL)及乙酸稀釋殘餘物直至中性pH。藉由過濾收集產物(白色固體，180 mg，73%)。C 18H 22N 5O 5ESI MS [M+H] +，計算值388.4，實驗值388.1. 步驟 b：使用與實例1類似的程序獲得標題化合物，得到白色固體(37 mg，14%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 26N 5O 10P 2ESI MS [M+H] +，計算值546.4，實驗值546.1。 實例 19 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image081
步驟 a：將已知的核苷(250 mg，0.64 mmol)溶解於含有40% MeNH 2之H 2O溶液(2 mL)中且在60℃下攪拌隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物且用H 2O (15 mL)稀釋殘餘物。藉由過濾收集產物(白色固體，210 mg，85%)。C 18H 23N 6O 4ESI MS [M+H] +，計算值387.4，實驗值387.3。 步驟 b：使用與 實例 1類似的程序獲得標題化合物，得到白色固體(38 mg，15%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 5H), 5.79 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.45 (m, 3H), 4.24 - 4.02 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.22 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 19H 26N 6O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值543.4，實驗值543.2。 實例 20 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 二甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image083
以與 實例 19類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用二甲胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 3H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.24 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 20H 29N 6O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值559.1，實驗值559.2。 實例 21 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image085
以與 實例 19類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用吡咯啶： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.42 - 7.14 (m, 5H), 5.82 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 3H), 4.26 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.23 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 4H). C 22H 31N 6O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值585.1，實驗值585.2。 實例 22 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 哌啶 - 1 - 基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image087
以與 實例 19類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用哌啶： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.81 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 3H), 4.20 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 6H). C 23H 31N 6O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值597.2，實驗值597.3。 實例 23 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 嗎啉基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image089
以與 實例 19類似的方式合成標題化合物，但 步驟 a中使用嗎啉： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.79 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 3H), 4.23 - 3.99 (m, 4H), 3.61 (s, 8H), 2.23 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 22H 29N 6O 10P 2ESI MS [M-H] -，計算值599.2，實驗值599.3 實例 24 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 異丙硫基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image091
步驟 a ：化合物 X(5 g，10.2 mmol)於MeOH (60 ml)中的溶液在-20℃用氨氣處理10分鐘。接著將混合物升溫至室溫且攪拌直至反應完成。接著使氮氣鼓泡通過反應物以移除過量的氨氣。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物(750 mg，20%)。 步驟 b ：在70℃下，將得自 步驟 a的產物(0.36 g，1 mmol)、苯甲胺(0.115 mL，1.05 mmol，1.05 equiv.)及Et 3N (0.15 mL，1.1 mmol，1.1 equiv.)於無水EtOH (3.3 mL)中攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，濃縮且不經進一步純化即使用。 步驟 c ：將得自 步驟 b的產物溶解於磷酸三甲酯(5 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(1.2 g，15 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(3 mL)中的冷溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，且接著小心地用0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(6 mL)淬滅且在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0至40%梯度之乙腈及含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之產物，6%產率(38 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6H).. C 21H 29N 5O 9P 2S ESI MS [M+H] +，計算值590.1，實驗值590.2 實例 25 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 異丙基磺醯基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image093
步驟 a ：得自 實例 24 步驟 a的產物(4.5 g，12.5 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中用 m-CPBA (2.2 g，38.2 mmol)逐份處理。在室溫下攪拌反應物直至完成。混合物用二氯甲烷(200 mL)稀釋，用NaHSO 3水溶液洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(780 mg，16%)。 步驟 b ：在70℃下，將得自 步驟 a的產物(0.393 g，1 mmol)、苯甲胺(0.115 mL，1.05 mmol，1.05 equiv.)及Et 3N (0.15 mL，1.1 mmol，1.1 equiv.)於無水EtOH (3.3 mL)中攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，濃縮且不經進一步純化即使用。 步驟 c ：將得自 步驟 b的產物溶解於磷酸三甲酯(4 mL)中且冷卻至0℃ (冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(1.2 g，5 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(2 mL)中的冷溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，且接著小心地用0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(6 mL)淬滅且在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0至40%梯度之乙腈及含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之產物，22%產率(50 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 5H), 5.97 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.60 (dd, J= 6.1, 5.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 4H), 3.78 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.12 (dd, J= 6.8, 2.4 Hz, 6H). C 21H 29N 5O 11P 2S ESI MS [M+H] +，計算值622.1，實驗值622.2 實例 26 合成 ((((( 2 R , 3 S , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氨基 - 2 - 氟 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image095
使用相應醇，以與 實例 1 步驟 b類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.02 - 7.72 (m, 2H), 6.15 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 4H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 11H 17FN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值444.0，實驗值444.1。 實例 27 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氨基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image097
使用相應醇，以與 實例 1 步驟 b類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.27 (dd, J= 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J= 52.5, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 3H), 2.25 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 11H 16FN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值428.1，實驗值428.1。 實例 28 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氨基 - 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image099
使用可市購的醇，以與 實例 1類似的方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.36 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J= 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H); MS: (ES) m/z C 11H 15ClFN 5O 8P 2[M-H] -計算值460.1，實驗值460.1。 實例 29 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image101
步驟 a ：將2,6-二氯嘌呤(3.6 g，18.8 mmol)溶解於90 mL乙腈中且用Cs 2CO 3(7.5 g，23 mmol，1.2 equiv.)處理。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將已知的溴衍生物(8.75 g，21 mmol，1.1 equiv.)溶解於100 mL乙腈中且藉由加料漏斗逐滴添加至混合物中。使混合物在室溫下攪拌隔夜。在矽膠墊上過濾混合物且濃縮。將殘餘物吸附於二氧化矽上且使用管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，提供呈白色固體狀之產物，77%產率(7.72 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.39 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddt, J= 8.5, 3.1, 0.9 Hz, 4H), 7.74 - 7.36 (m, 6H), 6.64 (dd, J= 21.8, 2.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.40 (ddd, J= 49.9, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.62 (q, J= 4.0 Hz, 1H). C 24H 17Cl 2FN 4O 5ESI MS [M+H] +，計算值531.1，實驗值531.1。 步驟 b ：將得自 步驟 a的產物(9.0 g，17 mmol)、苯甲胺(3 mL，26 mmol，1.5 equiv.)及Et 3N (5 mL，34 mmol，2.0 equiv.)於無水EtOH (60 mL)中在70℃攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集產物且不經進一步純化即使用(白色固體，8.9 g，87%)。C 31H 25ClFN 5O 5ESI MS [M+H] +，計算值602.2，實驗值602.0。 將上述產物(10.2 g，17 mmol)及K 2CO 3(7 g，51 mmol，3 equiv)溶解於170 mL甲醇中且在室溫下攪拌4小時。接著過濾反應混合物且在矽膠墊上濃縮。使用管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化反應混合物，得到白色固體狀之產物，80%產率(5.3 g)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 6.34 (dd, J= 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.23 (dt, J= 52.6, 4.3 Hz, 1H), 4.66 (q, J= 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dt, J= 19.0, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 3.65 (tq, J= 12.0, 6.2, 5.2 Hz, 2H).  ). C 17H 18ClFN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值394.1，實驗值394.1。 步驟 c ：將得自 步驟 b的產物(800 mg，2 mmol)溶解於磷酸三甲酯(15 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(2.5 g，10 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(5 mL)中的冷溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，且接著小心地用0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(15 mL)淬滅且在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0至40%梯度之乙腈及含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之產物，22%產率(290 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 6.38 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.04 (m, 1H), 4.65 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 21ClFN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值550.8，實驗值550.2。 實例 30 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基 ( 甲基 ) 胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image103
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成呈旋轉異構體混合物形式之標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 6.42 (dd, J= 14.5, 4.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.27 (dt, J= 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.50 (dt, J= 18.4, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 23ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值566.1，實驗值566.2 實例 31a 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image105
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.45 (brs, 2H), 6.37 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 18.6, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.93 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.26 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 12H 17ClFN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值474.7，實驗值474.1。 實例 31b 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 乙基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image107
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 (brs, 2H), 6.37 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 3.87 (brs, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H). C 13H 19ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值490.7，實驗值490.1。 實例 32 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 異丙基氨基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image109
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (m, 2H), 6.37 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H), 5.25 (d, J= 52.1 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.51 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 4.35 (sept, J= 7.9 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.26 (t, J= 20 Hz, 2H), 1.21 (dd, J= 6.6, 2.1 Hz, 6H). C 14H 21ClFN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值502.7，實驗值502.2。 實例 33 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環丙胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image111
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J= 52.5, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J= 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 0.82 - 0.48 (m, 4H). C 14H 18ClFN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值500.03，實驗值500.0。 實例 34 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 環丙基甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image113
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.37 (dd, J= 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J= 52.5, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.19 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.26 (dd, J= 20.5, 20.5  Hz, 2H), 1.1 - 1.3 (m, 1H), 0.48 - 0.37 (m, 2H), 0.28 - 0.26  (m, 2H). C 15H 20ClFN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值514.1，實驗值514.0。 實例 35 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image115
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.37 (dd, J= 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.64 (d, J= 62.5 Hz, 6H). C 16H 23ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值530.1，實驗值530.2 實例 36 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -((( S )- 四氫呋喃 - 3 - 基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image117
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.38 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J= 52.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.67  (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J= 15.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.36 - 1.99 (m, 4H). C 15H 20ClFN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值530.04，實驗值530.1。 實例 37 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -((( R )- 四氫呋喃 - 3 - 基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image119
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.39 (dd, J= 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J= 52.4, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (dt, J= 18.6, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J= 18.6, 7.9 Hz, 2H), 3.74 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.35 - 1.90 (m, 4H). C 15H 20ClFN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值530.04，實驗值530.1。 實例 38 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 四氫 - 2 H - 哌喃 - 4 - 基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image121
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.37 (dd, J= 14.1, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J= 52.4, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.19 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 20.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.45 (m, 4H). C 16H 22ClFN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值544.06，實驗值544.1。 實例 39 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image123
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 14.1, 4.7 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 5.3, 4.1 Hz, 3H), 3.60 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.01 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 1.92 (q, J= 6.7 Hz, 2H). C 15H 21ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值516.1，實驗值516.1 實例 40 合成 (((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 哌啶 - 1 - 基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image125
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 18.4, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J= 31.0 Hz, 8H). C 16H 23ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值530.1，實驗值530.2 實例 41 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 - 嗎啉基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image127
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 13.9, 4.6 Hz, 1H), 5.27 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J= 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 5H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 15H 21ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值532.1，實驗值532.1 實例 42 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 異吲哚啉 - 2 - 基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image129
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J= 9.9, 4.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.44 (dd, J= 13.8, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.29 (dt, J= 52.6, 4.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.54 (dt, J= 18.7, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 21ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值564.1，實驗值564.1 實例 43 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image131
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，使用與 實例 29相同的程序獲得標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.08 (m, 4H), 6.38 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (q, J= 7.3, 5.4 Hz, 2H), 4.51 (dt, J= 18.7, 4.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.04 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 20Cl 2FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值584.0，實驗值584.1。 實例 44 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 4 - 氟苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image133
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，使用與 實例 29相同的程序獲得標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.01 (m, 2H), 6.38 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.20 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 4.04 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 20ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值568.0，實驗值568.2。 實例 45 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 3 - 甲基苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image135
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成呈白色固體狀之標題化合物(87.1 mg；31%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.96 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.51 (dt, J= 18.4, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 2H). C 19H 22ClFN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值564.1，實驗值564.2。 實例 46 合成 ((((( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 3 - 氟苯甲基 ) 胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image137
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成呈白色固體狀之標題化合物(65.1 mg；23%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 7.07 (td, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (dt, J= 18.5, 4.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 19ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值568.0，實驗值568.2 實例 47 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 3 - 氯苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image139
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以類似於 實例 29的方式合成呈白色固體狀之標題化合物(70.6 mg；24%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.39 (dd, J= 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J= 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.51 (dt, J= 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 19Cl 2FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值584.0，實驗值584.0 實例 48 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 2 - 氯苯甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image141
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 6.40 (dd, J= 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.27 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 20Cl 2FN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值586.0，實驗值586.1 實例 49 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 2 - 氯苯甲基 )( 甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image143
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 (d, J= 37.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.46 (m, 1 H), 7.31 (bs, 2 H), 7.15 (bs, 1 H), 6.41 (d, J= 14.4 Hz, 1 H), 5.61 (bs, 1 H), 5.26 (d, J= 52.6 Hz, 1 H), 5.00 (b, 1 H), 4.49 (bs, 1 H), 4.17 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 3.70 (bs, 1 H), 3.18 (bs, 2 H), 2.25 (t, J= 20.4 Hz, 2 H). C 19H 24Cl 2N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值600.0，實驗值600.1。 實例 50 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -(( 吡啶 - 4 - 基甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image145
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J= 14.0, 4.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.08 (m, 1H), 4.80 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 17H 20ClFN 6O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值553.1，實驗值553.2 實例 51 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 苯乙基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image147
使用實例29 步驟 a產物及相應胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 5H), 6.37 (dd, J= 14.4, 4.7 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J= 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 23ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值566.1，實驗值566.1 實例 52 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 甲基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image149
使用6-氯-2-甲基嘌呤替代2,6-二氯嘌呤，以類似於 實例 29的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 6.44 (dd, J= 15.0, 4.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.13 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (dd, J= 18.4, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 24FN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值532.1，實驗值532.2 實例 53 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 環戊基胺基 )- 2 - 甲基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image151
使用6-氯-2-甲基嘌呤替代2,6-二氯嘌呤且使用環戊胺替代苯甲胺，以類似於 實例 29的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.45 (dd, J= 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dt, J= 18.3, 4.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.82 - 1.46 (m, 6H). C 17H 26FN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值510.1，實驗值510.2 實例 54 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 三氟甲基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image153
使用6-氯-2-三氟甲基嘌呤替代2,6-二氯嘌呤，以類似於 實例 29的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 8.49 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 2 H), 7.34 - 7.27 (m, 2 H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H), 6.48 (dd, J= 14.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.30 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1 H), 5.20 (bs, 1 H), 4.70 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 4.56 (dt, J= 18.6, 4.7 Hz, 1 H), 4.21 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 4.06 (q, J= 5.1 Hz, 1 H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2 H). C 19H 21F 4N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值586.1，實驗值586.2。 實例 55 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 三氟甲基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image155
使用6-氯-2-三氟甲基嘌呤替代2,6-二氯嘌呤且使用環戊胺替代苯甲胺，以與 實例 29類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.59 - 8.40 (m, 2 H), 6.47 (dd, J= 13.9, 4.7 Hz, 1 H), 5.30 (dt, J= 52.4, 4.3 Hz, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 4.52 (dd, J= 28.1, 14.1 Hz, 2 H), 4.21 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.06 (q, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.26 (t, J= 20.4 Hz, 2 H), 2.08 - 1.90 (m, 2 H), 1.80 - 1.50 (m, 6 H). C 17H 23F 4N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值564.2，實驗值564.1 實例 56 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 苯基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image157
步驟 a：將得自 實例 29 步驟 b ( 1 )的產物(750 mg，1.25 mmol)、苯基
Figure 110136486-A0304-12-02
酸(229 mg，1.88 mmol)及碳酸鉀(518 mg，3.75 mmol)懸浮於3:1 THF:H 2O (10.3 mL)中。此混合物藉由N 2鼓泡脫氣10分鐘。隨後添加Pd(PPh 3) 4(144 mg，0.13 mmol)且所得混合物另外脫氣5分鐘，接著密封且加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫之後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質包含單去苯甲基化與二去苯甲基化產物的混合物，其直接用於 步驟 b中。 步驟 b ：將得自 步驟 a的產物溶解於甲醇(12.5 mL)中且添加碳酸鉀(518 mg，3.75 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至10%梯度之MeOH及CH 2Cl 2)之後，獲得呈白色固體狀之所要產物(41 mg，8%，兩步)。C 23H 22FN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值436.2，實驗值436.3。 [0001] 步驟 c：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.31 (dd, J= 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.59 (dd, J= 15.4, 4.6 Hz, 1H), 5.30 (dt, J= 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 4.22 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.08 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 24H 26FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值592.1，實驗值592.2。 實例 57 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 苯甲基 - 6 -( 苯甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image159
步驟 a：將得自 實例 29 步驟 b ( 1 ) 的產物(391 mg，0.659 mmol)、苯甲基三氟硼酸鉀(391 mg，1.98 mmol)及碳酸銫(1.07 g，3.30 mmol)懸浮於20:1 THF:H 2O (6.5 mL)中。此混合物藉由N 2鼓泡脫氣10分鐘。隨後添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(96 mg，0.132 mmol)且所得混合物另外脫氣5分鐘，接著密封且加熱至80℃維持48小時。冷卻至室溫之後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，EtOAc/己烷)之後獲得呈米色固體狀之所要產物(174 mg，40%)。 步驟 b ：將得自 步驟 a的產物(174 mg，0.265 mmol)溶解於甲醇(2.65 mL)中且添加碳酸鉀(110 mg，3.75 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌1.5小時，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至10%梯度之MeOH及CH 2Cl 2)之後，獲得呈白色固體狀之所要產物(102 mg，86%)。C 24H 24FN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值450.2，實驗值450.3。 步驟 c：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 - 6.94 (m, 10H), 6.44 (dd, J= 15.1, 4.6 Hz, 1H), 5.23 (dt, J= 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.40 (m, 3H), 4.18 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 10.9, 5.9 Hz, 3H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 25H 28FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值606.1，實驗值606.3。 實例 58 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 哌啶 - 1 - 基甲基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image161
步驟 a：將得自 實例 35 步驟 a的產物(10.0 g，17.24 mmol)、苯基乙烯基
Figure 110136486-A0304-12-02
酸(3.83 g，25.86 mmol)及碳酸鈉(5.44 mg，51.72 mmol)懸浮於3:1 THF:H 2O (100 mL)中。此混合物藉由N 2鼓泡脫氣10分鐘。隨後添加Pd(PPh 3) 4(1.99 g，1.72 mmol)且所得混合物另外脫氣5分鐘，接著加熱至回流隔夜。冷卻至室溫之後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，5%至50% EtOAc/己烷)之後，獲得呈無色固體狀之所要產物(8.06 g，72%)。 步驟 b：向得自 步驟 a的產物(8.06 g，12.04 mmol)、高碘酸鈉(15.5 g，72.4 mmol)及2,6-二甲基吡啶(2.80 mL，24.1 mmol)於2:1 THF:H 2O (127.5 mL)中之懸浮液中添加二水合鋨酸鉀(100 mg，0.30 mmol)。所得濃稠懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物依序用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，EtOAc/己烷)之後，獲得呈灰白色油狀之標題化合物(6.74 g，97%)。C 30H 28FN 5O 6ESI MS [M+H] +，計算值574.2，實驗值574.4。 步驟 c：1)向 步驟 b產物(500 mg，0.87 mmol)於二氯乙烷(4.5 mL)中的溶液中添加哌啶(104 uL，1.05 mmol)，隨後一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(223 mg，1.05 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。C 35H 39FN 6O 5ESI MS [M+H] +，計算值643.3，實驗值643.3。 步驟 c ：2)將上述粗產物溶解於甲醇(8.7 mL)中且添加碳酸鉀(362 mg，2.62 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至100%梯度之MeOH及CH 2Cl 2)之後獲得呈白色固體狀之所要產物(151 mg，40%，兩步)。C 21H 31FN 6O 3ESI MS [M+H] +，計算值435.2，實驗值435.3。 步驟 d：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.58 - 8.03 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 14.1, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 16.3 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.24 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.35 (m, 10H). C 22H 35FN 6O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值591.2，實驗值591.3。 實例 59 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 甲氧基甲基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image163
步驟 a：向得自 實例 58 步驟 b的產物(1.0 g，1.74 mmol)於二氯乙烷(20 mL)中的溶液中一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(443 mg，2.09 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。C 30H 30FN 5O 6ESI MS [M+H] +，計算值576.2，實驗值576.3。 步驟 b：1)在0℃，向 步驟 a產物於二氯甲烷(10 mL)中的溶液中添加TsCl (436 mg，2.29 mmol)及三乙胺(400 uL，2.87 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3、10%檸檬酸、水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗標題化合物(1.20 g，94%，兩步)，其直接用於下一步驟。 步驟 b ：2)向裝有粗甲苯磺酸酯(700 mg，0.959 mmol)及碳酸鉀(662 mg，4.8 mmol)的燒瓶中添加甲醇(10 ml)。所得懸浮液攪拌隔夜，接著用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至15%梯度之MeOH及CH 2Cl 2)之後，獲得標題化合物(85 mg，23%)。C 17H 24FN 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值382.2，實驗值382.3。 步驟 c：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 6.46 (dd, J= 14.9, 4.6 Hz, 2H), 5.24 (dt, J= 52.5, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J= 18.3, 4.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 4.04 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 5H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.81 - 1.41 (m, 10H). C 18H 28FN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值538.1，實驗值538.2。 實例 60 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 羥基 ( 苯基 ) 甲基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image165
步驟 a：在-78℃下，向 實例 58 步驟 b的產物(330 mg，0.58 mmol)於THF (6 mL)中的溶液中添加溴化苯基鎂(3.0 M/Et 2O，0.86 mL)。反應物在此溫度下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO 3淬滅。將粗反應混合物分配於EtOAc與水之間。有機物用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗物質包含異構體單脫苯甲基化產物，其直接用於 步驟 b中。C 29H 30FN 5O 5ESI MS [M+H] +，計算值548.2，實驗值548.3。 步驟 b：將得自 步驟 a的產物溶解於甲醇(5.8 mL)中且添加碳酸鉀(240 mg，1.74 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至10%梯度之MeOH及CH 2Cl 2)之後，獲得呈白色固體狀之所要產物(118 mg，46%，兩步)。C 22H 26FN 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值444.2，實驗值444.3。 步驟 c：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體(非對映異構體的1:1混合物)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 - 7.85 (m, 4H), 7.49 (s, 4H), 7.41 - 7.08 (m, 8H), 6.47 (dd, J= 14.8, 4.6 Hz, 2H), 5.98 - 5.39 (m, 2H), 5.24 (dt, J= 52.4, 4.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.54 (d, J= 14.1 Hz, 0H), 4.39 - 3.86 (m, 6H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 3H), 1.99 (d, J= 34.0 Hz, 5H), 1.65 (d, J= 52.4 Hz, 13H). C 23H 30FN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值600.2，實驗值600.3。 實例 61 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 -( 苯基乙炔基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image167
步驟 a：將得自 實例 29 步驟 b ( 1 )的產物(750 mg，1.24 mmol)懸浮於DMF (8.3 mL)中且添加Et 3N (260 uL)，隨後添加苯基乙炔(205 uL)。此混合物藉由N 2鼓泡脫氣10分鐘。隨後添加CuI (24 mg)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(44 mg)且所得混合物加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，反應物用EtOAc稀釋且用10%檸檬酸(水溶液)、水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，EtOAc/己烷)之後，獲得呈褐色油狀之所要產物(762 mg，92%)。 步驟 b ：將得自 步驟 a的產物(762 mg，1.14 mmol)溶解於甲醇(11.4 mL)中且添加碳酸鉀(473 mg，3.42 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，接著乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至10%梯度之MeOH及CH 2Cl 2)之後，獲得呈無色油狀之所要產物。C 25H 22FN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值460.2，實驗值460.2。 步驟 c：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (td, J= 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (dd, J= 15.2, 4.4 Hz, 1H), 5.28 (dt, J= 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.28 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 26H 26FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值616.1，實驗值616.3。 實例 62 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 苯乙基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image169
步驟 a：在氮氣氛圍下，向 實例 61 步驟 b的產物(203 mg，0.44 mmol)於乙醇(4.4 mL)中的溶液中添加鈀/碳(10 wt%濕，20 mg)。氮氣氛圍用氫氣置換且在室溫下攪拌。攪拌隔夜之後，反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(161 mg，79%)，其不經進一步純化即使用。C 25H 26FN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值464.2，實驗值464.4。 步驟 b：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 6.91 (m, 11H), 6.44 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (dt, J= 18.4, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.23 - 2.83 (m, 5H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 26H 30FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值620.2，實驗值620.2。 實例 63 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 乙炔基 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image171
步驟 a：將 實例 29 步驟 b ( 1 )的產物(2.0 g，3.32 mmol)懸浮於DMF (7.4 mL)中且添加二異丙胺(2.3 mL)，隨後添加三甲基矽烷基-乙炔(703 uL，4.98 mmol)。此混合物藉由N 2鼓泡脫氣10分鐘。隨後添加CuI (125 mg，0.66 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(233 mg，0.33 mmol)且所得混合物另外脫氣5分鐘，接著密封且加熱至80℃維持36小時。冷卻至室溫後，反應物用EtOAc稀釋且用飽和NH 4Cl (水溶液)、水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，5%至70% EtOAc/己烷)之後，獲得呈米色固體狀之所要產物(950 mg，43%)。 步驟 b ：將得自 步驟 a的產物(950 mg，1.43 mmol)溶解於甲醇(14 mL)中且添加碳酸鉀(592 mg，4.29 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌，接著乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，0至10%梯度的MeOH及CH 2Cl 2)之後，獲得所要產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg，42%)。C 19H 18FN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值384.1，實驗值384.2。 步驟 c：使用與 實例 1相同的程序獲得標題化合物，得到白色固體： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 6.44 (dd, J= 14.8, 4.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.5, 4.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 20H 22FN 5O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值540.1，實驗值540.2。 實例 64 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 S , 5 R )- 5 -[ 6 -( 苯甲氧基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image173
步驟 a：在氮氣氛圍下，氫化鈉(90 mg，2.26 mmol，1.2 equiv.，60%於油中)及苯甲醇(10 mL)在室溫下攪拌15分鐘。添加 實例 29 步驟 b ( 1 )的產物(1.00 g，1.88 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物直接藉由管柱層析(0-10% MeOH/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(721 mg，97%)。C 17H 17ClFN 4O 4ESI MS [M+H] +，計算值395.1，實驗值395.1。 步驟 b：將 步驟 a產物(197 mg，0.5 mmol)溶解於磷酸三甲酯(2.5 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(624 mg，2.5 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(1.5 mL)中的溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時且接著在-20℃小心地用0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(3.6 mL)淬滅。混合物在-20℃攪拌15分鐘，接著在0℃攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌15分鐘。混合物用乙酸乙酯(10 mL)洗滌三次。水層直接藉由逆相HPLC(C18管柱，0至50%梯度的乙腈及含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(40.2 mg，15%)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 6.49 (dd, J= 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.30 (dt, J= 52.4, 4.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J= 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 20.6 Hz, 2H). C 18H 19ClFN 4O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值551.0，實驗值551.2。 實例 65 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image175
步驟 a ：將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(350 mg，1.86 mmol)溶解於15 mL乙腈中且用Cs 2CO 3(788 mg，2.42 mmol，1.3 equiv.)處理。在室溫下攪拌混合物60分鐘。將2-脫氧基-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖溴化物3,5-二苯甲酸酯(787 mg，1.86 mmol，1 equiv.)溶解於10 mL乙腈中且藉由加料漏斗逐滴添加至混合物中。使混合物在室溫下攪拌隔夜。在矽膠墊上過濾混合物且濃縮。使殘餘物吸附於二氧化矽上，使用管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之產物，49%產率(480 mg)。 步驟 b ： 步驟 a產物(480 mg，0.9 mmol)、苯甲胺(97 mg，0.9 mmol)及Et 3N (91 mg，0.9 mmol)於無水EtOH (4 mL)中的混合物在65℃攪拌6小時。真空移除過量溶劑。殘餘物在高真空下乾燥30分鐘。添加甲醇(4 mL)及K 2CO 3(249 mg，1.8 mmol)且在室溫下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。過濾固體且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱純化，得到定量產量的產物。 步驟 c ：將 步驟 b產物(360 mg，0.91 mmol)溶解於磷酸三甲酯(4 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(801 g，3.2 mmol，3.5 equiv.)於磷酸三甲酯(2 mL)中的冷溶液。反應混合物在0℃攪拌1小時，且接著小心地用冰冷的0.5 M三乙銨碳酸氫鹽溶液(11 mL)淬滅且在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌1小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0至40%梯度的乙腈及含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之產物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.13 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (dd, J= 15.7, 4.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.04 (m, 1H), 4.80 - 4.57 (m, 2H), 4.42 (dt, J= 18.6, 4.4 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.98 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 18H 22ClFN 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值549.1，實驗值549.2 實例 66 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image177
使用環戊胺替代苯甲胺，以與 實例 65類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.15 (dt, J= 52.6, 4.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.15 (q, J= 6.3, 5.3 Hz, 2H), 3.97 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 20.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 5H). C 17H 24ClFN 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值527.1，實驗值527.2 實例 67 合成 (((( 1 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image179
使用相應醇，以與 實例 1 步驟 b類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.92 - 4.62 (m, 2H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 2.17 (td, J= 20.4, 4.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3H). C 16H 22N 5O 6P 2ESI MS [M+H] +，計算值442.1，實驗值442.1。 實例 68 合成 ((( 2 -( 6 -( 苯甲基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ) 丙氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image181
使用相應醇，以與 實例 1 步驟 b類似的方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 5H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 2.18 (t, J= 20.5, 1.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 7.0 Hz, 3H).  C 16H 22N 5O 6P 2ESI MS [M+H] +，計算值442.0，實驗值442.1。 實例 69 合成 ((((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 )- 磷醯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ) 二異丙基雙 ( 碳酸酯 )
Figure 02_image183
將亞甲基雙膦酸(20 mg，0.03 mmol， 實例 66的三氟乙酸鹽)溶解於0.5 mL DMSO中。添加惠寧氏鹼(0.18 mL，1 mmol，30 eq)，隨後添加碳酸氯甲基異丙酯(0.13 mL，1 mmol，30 eq)。在室溫下攪拌反應混合物5天。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0到40%梯度的乙腈和含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之產物，14%產率(3.6 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.37 (dd, J= 15.2, 4.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.43 (m, 4H), 5.24 (ddt, J= 52.1, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.79 (pd, J= 6.2, 3.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.06 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 21.2 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 6H), 1.28 - 1.15 (m, 12H). ). C 26H 39ClFN 5O 14P 2ESI MS [M-H] -，計算值760.2，實驗值760.3 實例 70 合成 [({[( 2 S , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image185
以與 實例 1類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 5.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 5.0, 3.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 3H), 3.17 (brs, 3H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.53 (m, 9H). C 17H 27ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值542.1，實驗值542.2。 實例 71 合成 [({ 1 -[( 2 S , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 乙氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image187
步驟 a：將醇(4.8 g，11.1 mmol)溶解於無水CH 2Cl 2(100 mL)中且添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(5.6 g，13.3 mmol，1.2 equiv.)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著用10% Na 2S 2O 3(20 mL)和飽和NaHCO 3(50 mL)淬滅。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。粗醛藉由管柱層析(SiO 2，CH 2Cl 2→CH 2Cl 2:MeOH，9:1)純化，得到黃色固體(4.8 g，定量)。C 20H 21ClN 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值430.1，實驗值430.2 步驟 b：將得自 步驟 a的產物(860 mg，2.0 mmol)溶解於無水THF (20 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加3 M MeMgBr之Et 2O溶液(2 mL，6 mmol，3 equiv.)且反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著緩慢溫熱至室溫且在室溫下攪拌2小時。用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅，分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。粗產物未經純化即進一步使用。C 21H 25ClN 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值446.2，實驗值446.3 步驟 c：以與 實例 1類似的方式進行膦醯化步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 - 8.88 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.81 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (dd, J= 5.3, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H). C 19H 25ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值564.1，實驗值564.1。 實例 72 合成 [({ 1 -[( 2 S , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 丙氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image189
以與 實例 71類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 - 8.91 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.79 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 6.1, 2.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.58 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J= 7.4 Hz, 3H). C 20H 27ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值578.1，實驗值578.2。 實例 73 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 R , 5 R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基 - 4 - 甲基氧雜環戊烷- 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image191
步驟 a ：在0℃，向乙腈(23 mL)中的2- C-甲基-1,2,3,5-四苯甲酸酯β-D-呋喃核糖(4.0 g，6.89 mmol，1 equiv.)及2,6-二氯嘌呤(1.43 g，7.58 mmol，1.1 equiv.)中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯(2.58 mL，17.23 mmol，2.5 equiv.)，隨後經5分鐘逐滴添加三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯(5.11 mL，28.25 mmol，4.1 equiv.)。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且在65℃下加熱5小時。冷卻至室溫後，反應物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液(x2)及鹽水(x1)洗滌。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。管柱層析(SiO 2，25%到66% EtOAc/己烷)之後，獲得呈白色固體狀之所要產物(1.30 g，97%)。 步驟 b：1)將得自 步驟 a的產物(1.3 g，2.01 mmol)、環戊胺(297 µL，3.01 mmol，1.5 equiv.)及三乙胺(560 µL，4.02 mmol，2.0 equiv.)懸浮於無水EtOH (6.7 mL)中。在70℃下攪拌混合物4小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且所得材料不經進一步純化即使用。 2)將上述產物溶解於甲醇(20 mL)且添加碳酸鉀(1.06 g，7.63 mmol，3.8 equiv.)。在環境溫度下攪拌2小時之後，使殘餘物吸附於矽藻土上且使用管柱層析(SiO 2，0%到10% DCM/MeOH)純化，得到無色油狀物(612 mg，79%，兩步)。 步驟 c ：以與 實例 1類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (dd, J= 18.2, 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 10.0 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.27 (h, J= 10.6, 10.0 Hz, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 2.28 (t, J= 20.4 Hz, 2 H), 1.93 (d, J= 16.3 Hz, 2 H), 1.78 - 1.43 (m, 6 H). C 17H 25ClN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值540.1，實驗值540.2。 實例 74 合成 (( 羥基 ( 甲氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸氫 (( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲酯
Figure 02_image193
步驟 a：將核苷(2.0 g，5.4 mmol)溶解於磷酸三甲酯(30 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(4.0 g，16.2 mmol，3 equiv.)於磷酸三甲酯(15 mL)中之冷溶液。反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著冷卻至約-40℃且添加無水MeOH (30 mL)且緩慢溫熱至室溫。反應混合物用飽和NaHCO 3(80 mL)中和且用水(150 mL)及EtOAc (150 mL)稀釋。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。產物首先藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc→EtOAc:MeOH，8:2)純化，且接著藉由RP18 HPLC (H 2O + 0.1% TFA/乙腈 + 0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之所要產物，11%產率(405 mg)。C 19H 31ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值570.1，實驗值570.2。 步驟 b：向得自 步驟 a的產物(75 mg，0.13 mmol)於丙酮(1 mL)中之溶液中添加碘化鈉(50 mg，0.33 mmol)。此溶液加熱至65℃維持6小時。蒸發溶劑；將殘餘物溶解於水中且藉由逆相HPLC (C18管柱，0到40%梯度的乙腈及含有0.1% TFA的水)純化，得到呈白色固體狀之產物，62%產率(51 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.53 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 4H), 3.58 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.37 (dd, J= 20.5, 20.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.36 (m, 8H). C 17H 26ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值542.8，實驗值542.2。 實例 75 合成 [( 二苯氧基磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 [( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲酯苯酯
Figure 02_image195
將醇(380 mg，1 mmol)溶解於磷酸三甲酯(5 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(375 mg，1.5 mmol，1.5 equiv.)於磷酸三甲酯(3 mL)中之冷溶液且反應混合物在0℃攪拌3小時。添加固體苯酚(470 mg，5 mmol，5 equiv.)且一經溶解，則逐滴添加TEA (835 μL，6 mmol，6 equiv.)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。用H 2O (15 mL)稀釋且產物用MTBE (2×10 mL)萃取。合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO 2，Hex→100% EtOAc)純化粗產物，得到白色固體(80 mg，10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 9H), 5.89 (dd, J= 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J= 6.0, 4.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.90 - 1.52 (m, 8H). C 35H 39ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值770.2，實驗值770.3 實例 76 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 )- 胺基 ]- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 3 - 氯苯氧基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸雙 ( 3 - 氯苯基 ) 酯
Figure 02_image197
以與 實例 75類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ  8.32 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.05 (m, 10H), 5.88 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 3H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.90 - 1.46 (m, 8H). C 35H 36Cl 4N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值872.1，實驗值872.2。 實例 77 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 3 , 4 - 二氯苯氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸雙 ( 3 , 4 - 二氯苯基 ) 酯
Figure 02_image199
以與 實例 75類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ  8.27 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.04 (m, 4H), 5.87 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 5.63 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J= 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (t, J= 22.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.89 - 1.45 (m, 8H). C 35H 33Cl 7N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值974.0，實驗值974.2。 實例 78 合成 2 -({[({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }[ 2 -( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ] 磷醯基 )- 甲基 ][ 2 -( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ] 磷醯基 } 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image201
以與 實例 75類似之方式合成標題化合物。H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 5.83 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 3H), 3.32 (s, 9H), 1.88 - 1.47 (m, 8H). C 41H 45ClN 5O 15P 2ESI MS [M+H] +，計算值944.2，實驗值944.3。 實例 79 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1 S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]- 膦酸
Figure 02_image203
以與 實例 29類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.11 (td, J= 9.1, 1.4 Hz, 2H), 6.34 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt, J= 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 20.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2 實例 80 合成 [({[( 2 R , 3 R ， 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1 R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image205
以與 實例 29類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.19 (bs, 1H), 6.34 (dd, J= 14.8, 4.4 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.23 (d, J= 52.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 19.2 Hz, 2H), 4.17 (bs, 2H), 4.01 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J= 20.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值566.1，實驗值566.1 實例 81 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1 S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image207
以與 實例 29類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.21 (d, J= 52.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 18.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.24 (t, J= 20.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 7.1 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值566.1，實驗值566.1 實例 82 合成 [({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -[ 羥基 ( 噁烷 - 4 - 基 ) 甲基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]- 膦酸
Figure 02_image209
步驟 a：將 實例 58 步驟 b的產物(1.00 g，1.75 mmol)溶解於THF(9 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加溴化4-四氫哌喃基鎂(9 mL，8.75 mmol，0.2 M，於THF中)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加甲醇(50 mL)，且在室溫下攪拌混合物14小時。將反應混合物乾燥裝載至矽膠上且藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(273 mg，35%)。 步驟 b：以與 實例 29類似的方式合成呈白色固體狀之標題化合物(44 mg；29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.60 - 6.40 (m, 1H), 5.26 (d, J= 53.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 2H), 2.26 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 2.17 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.22 (m, 12H). C 23H 35FN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值606.2，實驗值606.3。 實例 83 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image211
此化合物係以與 實例 29類似的方式獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.7 (brs, 2H), 8.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 6.09 (brs, 1H), 5.25 (dt, J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 2.28 (dd, J= 20.5 Hz, J= 20.5 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.96 - 1.44 (m, 9H). C 17H 25ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值544.8，實驗值: 544.2 實例 84 合成 (( 羥基 ( 甲氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸氫 (( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲酯
Figure 02_image213
步驟 a：將2-氯嘌呤氟核苷(579 mg，1.5 mmol)溶解於磷酸三甲酯(7.5 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)，接著逐滴添加亞甲基雙(膦醯二氯)(1.87 g，7.5 mmol，5 equiv.)於磷酸三甲酯(4.5 mL)中之冷溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，且接著小心地用甲醇(7 mL)淬滅且在0℃攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌1小時且接著在40℃攪拌3小時。反應混合物在真空下濃縮且溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。有機層用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由管柱層析(0到10%甲醇/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的所要產物(701 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (dd, J= 12.0, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 15.5, 4.4 Hz, 1H), 6.15 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.07 (m, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (q, J= 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (dq, J= 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 9H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.04 - 1.42 (m,9H). C 20H 31ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值586.9，實驗值586.2。 步驟 b：向得自 步驟 a的產物(58 mg，0.1 mmol)於丙酮(1 mL)中之溶液中添加碘化鈉(75 mg，0.5 mmol)。此溶液加熱至60℃維持24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水中且藉由逆相HPLC (C18管柱，0到30%梯度的乙腈及含有0.1% TFA之水)純化，得到呈白色固體狀之產物，65%產率(42 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 14.6, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (dt, J= 18.3, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H). 2.39 (dd, J= 20.4 Hz, J= 20.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.42 (m, 9H). C 18H 27ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值558.8，實驗值558.2。 實例 85 合成 (( 二甲氧基磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸氫 (( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲酯 及 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 甲氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸氫甲酯
Figure 02_image215
步驟 a：向實例83 步驟 a的產物(150 mg，0.26 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液中添加碘化鈉(40 mg，0.26 mmol)。此溶液在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水中且藉由逆相HPLC (C18管柱，0到30%梯度的乙腈及含有0.1% TFA之水)純化，得到呈白色固體狀之((二甲氧基磷醯基)甲基)-膦酸氫((2 R,3 R,4 S,5 R)-5-(2-氯-6-(環戊基(甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲酯，20%產率(35 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 14.9, 4.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J= 52.3, 4.1 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.66 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.60 (dd, J= 20.8 Hz, J= 20.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.01 - 1.55 (m, 9H). C 19H 29ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值572.9，實驗值572.3。 呈白色固體狀之(((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-氯-6-(環戊基(甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(甲氧基)磷醯基)甲基)-膦酸氫甲酯，其為非對映異構體的1:1混合物，30%產率(52 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 2.3 Hz, 0.5H, 第一非對映異構體), 8.30 (d, J= 2.3 Hz, 0.5H, 第二非對映異構體), 6.54 - 6.32 (m, 1H), 5.38 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.59 (d, J= 11.2, 1.5H, 第一非對映異構體), 3.59 (d, J= 11.2, 1.5H, 第一非對映異構體), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.97 - 1.52 (m, 9H). C 19H 29ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值572.9，實驗值572.2。 實例 86 合成 ((((( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 甲氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸
Figure 02_image217
此化合物係以類似於實例84的方式、以非對映異構體的1:1混合物形式獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 2.3 Hz, 0.5H, 第一非對映異構體), 8.29 (d, J= 2.3 Hz, 0.5H, 第二非對映異構體), 6.52 - 6.32 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.34 - 5.14 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.63 (d, J= 11.2 Hz, 1.5H, 第一非對映異構體), 3.63 (d, J= 11.2 Hz, 1.5H, 第二非對映異構體), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 9H). C 18H 27ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值558.3，實驗值558.2。 實例 87 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image219
步驟 a：將4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(25 g，132 mmol)及硫酸銨(0.20 g，1.5 mmol)溶解於150 mL六甲基二矽氮烷中。混合物接著升溫至回流且攪拌3小時。接著將混合物濃縮至乾燥。接著將固體殘餘物溶解於300 mL乙腈中，且添加經保護之核糖(50.6 g，159 mmol)。將此混合物冷卻至0℃且逐滴添加TMSOTf (27 mL，145 mmol)。接著將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著濃縮混合物且溶解於乙酸乙酯中。用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌有機物。有機物經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。使用管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化粗殘餘物，得到所要化合物(48 g，108 mmol)，總產率82%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 6.47 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.82 (dd, J= 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). C 16H 16Cl 2N 4NaO 7ESI MS [M+Na] +，計算值469.0，實驗值469.0。 步驟 b：將得自 步驟 a的產物(22 g，49.3 mmol)溶解於MeOH(100 mL)中且冷卻至0℃。添加環戊胺(5.1g，51.8 mmol，1.05 equiv.)及三乙胺(7.2 mL，51.8 mmol，1.05 equiv.)且反應混合物在0℃攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌4小時。添加7 M NH 3之MeOH溶液(60 mL)且反應物在室溫下攪拌1天。蒸發反應混合物，且粗產物不經純化即用於下一步驟中。C 15H 21ClN 5O 4ESI MS [M+H] +，計算值370.1，實驗值370.2。 步驟 c：以與實例1類似的方式進行膦醯化步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.00 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.16 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H). C 16H 25ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值528.1，實驗值528.2。 實例 88 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 4 -( 苯甲基胺基 )- 6 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image221
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 - 9.18 (m, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.07 - 5.94 (m, 1H), 4.69 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.9 Hz, 2H). C 18H 22ClN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值548.1，實驗值548.1。 實例 89 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image223
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 - 8.95 (m, 1H), 8.35 - 8.17 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 6.09 - 5.87 (m, 1H), 5.42 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 2.35 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 3H). C 19H 24ClN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值562.1，實驗值562.2。 實例 90 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image225
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.09 - 5.79 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 2.18 (t, J= 20.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 4H). C 19H 24ClN 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值562.1，實驗值562.2。 實例 91 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 4 - 氯苯基 ) 甲基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image227
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 - 9.19 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 6.02 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.4 Hz, 1H). C 18H 21Cl 2N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值582.0，實驗值582.0。 實例 92 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image229
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 - 9.15 (m, 1H), 8.33 (dd, J= 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.8, 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 4.48 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.05 (dq, J= 10.1, 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dt, J= 11.3, 6.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (t, J= 20.4 Hz , 2H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值582.1，實驗值582.1 實例 93 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image231
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 9.4, 6.4 Hz, 2H), 6.00 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.05 (tt, J= 10.1, 5.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 11.0, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H ).C 19H 24ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值582.1 ，實驗值582.1 實例 94 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image233
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.06 (td, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 5.41 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.05 (dq, J= 11.7, 6.5 Hz, 2H), 3.88 (dt, J= 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值582.1，實驗值582.1 實例 95 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image235
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.42 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值582.1，實驗值582.1 實例 96 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image237
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (td, J= 8.9, 1.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 5.40 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值582.1，實驗值582.1 實例 97 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image239
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J= 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (q, J= 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.9 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值582.1，實驗值582.1 實例 98 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 2 - 氯苯基 ) 甲基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image241
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J= 6.6, 2.5 Hz, 2H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.51 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.16 (t, J= 20.6 Hz, 2H). C 18H 22Cl 2N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.0，實驗值584.1 實例 99 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 2 - 氯苯基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image243
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.04 (bs, 2H), 4.50 (d, J= 30.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 39.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.37 (d, J= 54.8 Hz, 3H), 2.15 (t, J= 20.8 Hz, 2H). C 19H 24Cl 2N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值598.0，實驗值598.1 實例 100 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image245
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.00 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 14.9 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.69 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.15 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 19H 24Cl 2N 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值598.0，實驗值598.2 實例 101 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 4 -[ 苯甲基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 6 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image247
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 20.4, 7.5 Hz, 5H), 6.07 (bs, 1H), 4.99 (bs, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 2.14 (t, J= 20.9 Hz, 3H). C 19H 25ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值564.1，實驗值564.1 實例 102 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -{ 6 - 氯 - 4 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image249
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.51 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (t, J= 19.9 Hz, 2H), 1.67 (bs, 8H). C 17H 27ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值542.1，實驗值542.2 實例 103 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 甲基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image251
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.88 (bs, 1H), 2.95 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.15 (t, J= 20.4 Hz, 2H). C 12H 19ClN 5O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值474.0 ，實驗值474.2 實例 104 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image253
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 3H), 6.33 (p, J= 8.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J= 20.5 Hz, 2H). C 19H 21ClF 3N 5O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值616.1，實驗值616.2。 實例 105 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 3 S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image255
以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.01 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.50 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 1H). C 15H 22ClN 5O 10P 2ESI MS [M-H] -，計算值528.1，實驗值528.2。 實例 106 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 次膦酸
Figure 02_image257
以與 實例 69類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 - 8.60 (m, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 6.02 - 5.96 (m, 1H), 5.60 - 5.38 (m, 5H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.79 (m, 5H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.42 (m, 7H), 1.27 - 1.12 (m, 12H). C 26H 40ClN 5O 15P 2ESI MS [M-H] -，計算值758.2，實驗值758.3。 實例 107 合成 [({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 }- 甲氧基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 次膦酸
Figure 02_image259
以與 實例 69類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.01 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.58 - 5.32 (m, 6H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 3.81 (m, 5H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 12H). C 29H 40ClN 5O 15P 2ESI MS [M-H] -，計算值794.2，實驗值794.2。 實例 108 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -[ 4 -( 苯甲基胺基 )- 6 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image261
步驟 a：將4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0 g，5.3 mmol)溶解於無水CH 3CN (10 mL)中且添加環戊胺(478 mg，5.6 mmol，1.05 equiv.)，隨後添加TEA (779 μL，5.6 mmol，1.05 equiv.)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著添加無水Cs 2CO 3(3.4 g，10.6 mmol，2 equiv.)及溴化物(2.2 g，5.3 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著過濾。將粗殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中且添加無水K 2CO 3(2.2 g，15.9 mmol，3 equiv.)。在室溫下攪拌混合物隔夜，經由矽膠蒸發且藉由管柱層析(SiO 2，Hex→100% EtOAc)純化，首先得到產物 B(800 mg，41%)且接著得到產物 A(600 mg，30%)。對於 B而言：C 15H 20ClFN 5O 3ESI MS [M+H] +，計算值372.1，實驗值372.2。 步驟 b：使用得自 步驟 a的產物 B，以與 實例 1類似的方式進行膦醯化步驟： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.52 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.29 (m, 1H), 4.75 (dt, J= 18.7, 7.5 Hz, 1H), 4.43 (h, J= 6.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.20 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 6H). C 16H 24ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值530.1，實驗值530.2。 實例 109 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image263
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 7.4 Hz, 1H), ), 6.34 (dd, J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt, J= 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 20.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值566.1，實驗值566.1 實例 110 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image265
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.23 (m, 2H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (bs, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 7.1 Hz, 3H). C 19H 24ClFN 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值566.1，實驗值566.2 實例 111 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image267
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.51 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.59 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (dt, J= 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2。 實例 112 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image269
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.37 - 9.16 (m, 1H), 8.36 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 10.6, 5.6 Hz, 2H), 6.51 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.60 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.22 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (p, J= 3.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.2 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2 實例 113 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image271
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 4.74 (dt, J= 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2。 實例 114 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image273
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.51 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 2H), 4.74 (dt, J= 18.8, 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2。 實例 115 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image275
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 4.75 (dt, J= 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.19 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2 實例 116 合成 [({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1R )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image277
以與 實例 108類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.23 (m, 2H), 4.76 (dt, J= 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dt, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dt, J= 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (dt, J= 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.19 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.1 Hz, 3H). C 19H 23ClF 2N 5O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值584.1，實驗值584.2 實例 117 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 5 - 氯 - 7 -( 環戊基胺基 )-3H - 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image279
步驟 a：在室溫下，向5,7-二氯咪唑并[4,5-b]吡啶(376 mg，2 mmol)於MeCN (14 mL)中之溶液中逐滴添加 N, O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(0.523 mL，2.14 mmol)且反應混合物加熱至85℃維持1小時。將混合物冷卻至室溫且依序逐滴添加1,2,3,5-四乙酸酯β-D-呋喃核糖(726 mg，2.28 mmol)於MeCN (7 mL)中之溶液及三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.471 mL，2.60 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持4小時。冷卻混合物且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，隨後用EtOAc (100 mL)萃取三次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。 步驟 b ：向殘餘物中添加二噁烷(2 mL)及環戊胺(0.987 mL，10 mmol)。將混合物加熱至100℃維持16小時。將反應混合物裝載至矽膠上且藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色固體狀之所要產物(298 mg，40%)。 步驟 c：以與 實例 1類似的方式合成呈白色固體狀之標題化合物(10 mg；6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.91 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H). C 17H 24ClN 4O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值525.1，實驗值525.2 實例 118 合成 [({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 5 - 氯 - 7 -( 環戊基胺基 )- 3H - 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image281
步驟 a：在室溫下，向5,7-二氯咪唑并[4,5- b]吡啶(564 mg，3 mmol)於MeCN (18 mL)中之溶液中添加氫化鈉(130 mg，3.24 mmol，60%懸浮於油中)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加溴化2,3,5-三-O-苯甲醯基-D-呋喃核糖於MeCN (4 mL)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌14小時。藉由添加甲醇(5 mL)及碳酸氫鈉(5 g)來淬滅反應混合物，經由矽藻土過濾且濃縮。 步驟 b ： 1 )向殘餘物中添加二噁烷(5 mL)及環戊胺(1.48 mL，15 mmol)。將混合物加熱至100℃維持20小時。將反應混合物冷卻至室溫。 2)在室溫下添加碳酸鉀(4 g)及甲醇(20 mL)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。真空移除過量溶劑且藉由矽膠層析(0-15% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到呈棕色固體狀之所要產物(499 mg，45%)。 步驟 c：以與 實例 1類似的方式合成呈白色固體狀之標題化合物(26 mg；10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.42 (dd, J= 15.4, 4.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23 (dt, J= 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.27 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H). C 17H 23ClFN 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值527.1，實驗值527.2。 實例 119 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]- 膦酸
Figure 02_image283
步驟 a：將(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(50.5 g，299.0 mmol)溶解於無水EtOH (350 mL)中，接著添加產物肼(50 g，328.9 mmol，1.1 equiv.)。反應混合物在回流下攪拌隔夜，接著蒸發。固體殘餘物用MTBE洗滌，得到白色固體(55.5 g，63%)。C 14H 18N 3O 3ESI MS [M+H] +，計算值276.1，實驗值276.2。 步驟 b：將丙二酸二乙酯(90 mL，0.59 mol，4 equiv.)溶解於無水EtOH (300 mL)中且冷卻至0℃(冰浴)。逐滴添加(在10分鐘內) NaOEt於EtOH (220 mL，0.59 mol，4 equiv.)中之21%溶液，接著移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應物15分鐘。得自步驟a的固體產物(40.4 g，147 mmol)分數份添加(在2分鐘內)且反應混合物在回流下攪拌5天，接著蒸發。殘餘物用H 2O (1.2 L)稀釋且使用AcOH中和至約pH 5。濾出產物，用H 2O (200 mL)洗滌且在真空下乾燥(48.4 g，96%)。C 17H 18N 3O 5ESI MS [M+H] +，計算值344.1，實驗值344.2。 步驟 c：將得自 步驟 b的產物(48.4 g，141.1 mmol)溶解於15% NaOH水溶液(500 mL)中且在回流下攪拌5小時。冷卻至0℃且小心地用AcOH中和直至約pH 5。濾出白色固體，用H 2O (100 mL)洗滌，且在真空下乾燥(38 g，定量)。C 14H 14N 3O 3ESI MS [M+H] +，計算值272.1，實驗值272.2。 步驟 d：將得自 步驟 c的產物(38 g，140.2 mmol)及苯膦醯二氯(79.5 mL，560.8 mmol，4 equiv.)在170℃攪拌7小時，接著冷卻至約80℃且傾入經劇烈攪拌的冰中。深入攪拌後沈澱的棕色黏性材料變成固體。冰冷的混合物用濃縮的NH 3水溶液中和直至約pH 7且使用CH 2Cl 2(2×400 mL)萃取產物。合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到產物，其不經進一步純化即使用(24 g，55%)。C 14H 12Cl 2N 3O ESI MS [M+H] +，計算值308.0，實驗值308.1。 步驟 e：將得自 步驟 d的產物(22 g，71.4 mmol)溶解於TFA (75 mL)中且在60℃攪拌12小時，接著冷卻且傾入H 2O (600 mL)中。濾出灰色固體，用飽和NaHCO 3洗滌，接著用H 2O洗滌，且在真空下乾燥。C 6H 4Cl 2N 3ESI MS [M+H] +，計算值188.0，實驗值188.1。 步驟 f：以與 實例 87類似的方式合成 步驟 f產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.48 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 (ddd, J= 12.1, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J= 12.2, 5.1, 1.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). C 17H 18Cl 2N 3O 7ESI MS [M+H] +，計算值446.0，實驗值446.1。 步驟 g：以與 實例 87類似的方式合成 步驟 g產物。C 16H 22ClN 4O 4ESI MS [M+H] +，計算值369.1，實驗值369.2。 步驟 h：以與 實例 87類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 4H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H). C 17H 26ClN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值527.1，實驗值527.2。 實例 120 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]- 膦酸
Figure 02_image285
以與 實例 119類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.50 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.2 Hz, 3H). C 20H 26ClN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值563.1，實驗值563.2。 實例 121 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ]- 膦酸
Figure 02_image287
以與 實例 119類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 3H). C 20H 26ClN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值563.1，實驗值563.2。 實例 122 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image289
以與 實例 119類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 3H), 6.06 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.25 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (d, J= 20.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 6.4 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 123 合成 [({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image291
以與 實例 119類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.13 - 5.99 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.25 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.18 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J= 7.3 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 124 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image293
步驟 a：向4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.1 g，11.1 mmol)與溴化物(4.7 g，11.1 mmol)於無水CH 3CN (50 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(4.3 g，13.3mmol，1.2 equiv.)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經由矽膠蒸發且藉由管柱層析(SiO 2，Hex→Hex:EtOAc，2:8)純化，得到白色固體(2.5 g，42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.96 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.45 (dt, J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 1H), 4.78 - 4.53 (m, 3H). C 25H 19Cl 2FN 3O 5ESI MS [M+H] +，計算值530.1，實驗值530.2。 步驟 b：將得自 步驟 a的產物(500 mg，0.94 mmol)、環戊胺(84 mg，0.99 mmol，1.05 equiv.)、TEA (138 μL，0.99 mmol，1.05 equiv.)於無水EtOH (5 mL)中之混合物放入加壓小瓶中且加熱至110℃維持2天。冷卻至室溫且添加K 2CO 3(262 mg，1.9 mmol，2 equiv.)且攪拌反應混合物隔夜。經由矽膠蒸發且藉由管柱層析(SiO 2，Hex→100% EtOAc)純化，得到白色固體(170 mg，49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.80 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.23 (m, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 6H). C 16H 21ClFN 4O 3ESI MS [M+H] +，計算值371.1，實驗值371.3。 步驟 c：以與 實例 1類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.69 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 - 5.25 (m, 1H), 4.77 (dt, J= 18.1, 7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 6H). C 17H 25ClFN 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值529.1，實驗值529.1。 實例 125 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image295
以與 實例 124類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.54 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (dt, J= 53.5, 7.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 2.17 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值565.1，實驗值565.2。 實例 126 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image297
以與 實例 124類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.54 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.37 (dt, J= 53.7, 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.67 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.18 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值565.1，實驗值565.2。 實例 127 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image299
步驟 a：向2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(14.8 g，78.9 mmol)及溴化物(40 g，118.3 mmol，1.5 equiv.)於無水CH 3CN (600 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(38.6 g，118.3 mmol，1.5 equiv.)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經由矽膠蒸發且藉由管柱層析(SiO 2，Hex→Hex:EtOAc，2:8)純化，得到白色固體(13.8 g，39%)。C 17H 18Cl 2N 3O 7ESI MS [M+H] +，計算值446.0，實驗值446.1。 步驟 b及 步驟 c係以與 實例 1類似的方式進行。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.96 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.58 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 6.9 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 128 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image301
以與 實例 127類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 2.24 (d, J= 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 129 合成 [({[( 2 R , 3 S , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image303
以與 實例 127類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 2.24 (d, J= 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J= 6.9 Hz, 3H). C 20H 25ClFN 4O 9P 2ESI MS [M+H] +，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 130 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image305
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 7.35 - 7.23 (m, 3 H), 7.21 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.44 (dd, J= 15.5, 4.6 Hz, 1 H), 5.40 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J= 18.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.13 (d, J= 6.7 Hz, 2 H), 3.95 (q, J= 5.1 Hz, 1 H), 2.22 (t, J= 20.3 Hz, 2 H), 1.51 (d, J= 7.0 Hz, 3 H). C 209H 23ClFN 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值563.1，實驗值563.2。 實例 131 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image307
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 7.28 - 7.16 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.44 (dd, J= 15.8, 4.5 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.39 (dt, J= 18.7, 4.4 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.95 (q, J= 5.1 Hz, 1 H), 2.23 (t, J= 20.5 Hz, 2 H), 1.51 (d, J= 7.0 Hz, 3 H). C 20H 25ClFN 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值565.1，實驗值565.2。 實例 132 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image309
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.16 (m, 4 H), 7.03 (td, J= 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J= 15.7, 4.4 Hz, 1 H), 5.43 - 5.34 (m, 1 H), 5.11 (dt, J= 52.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.38 (dq, J= 18.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.18 - 4.06 (m, 1 H), 3.96 (q, J= 5.0 Hz, 1 H), 2.25 (t, J= 20.5 Hz, 2 H), 1.51 (d, J= 6.9 Hz, 3 H). C 20H 22ClF 2N 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 133 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image311
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J= 8.4, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.09 (m, 2 H), 6.77 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J= 15.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 - 5.34 (m, 1 H), 5.14 (dt, J= 52.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J= 18.7, 4.3 Hz, 1 H), 4.20 - 4.02 (m, 2 H), 3.95 (q, J= 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2 H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3 H)。 C 20H 22ClF 2N 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 134 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image313
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.44 (dd, J= 15.6, 4.3 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.24 - 4.96 (m, 1 H), 4.45 - 4.34 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.95 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.23 (t, J= 20.4 Hz, 2 H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H). C 20H 24ClF 2N 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值583.1，實驗值583.2。 實例 135 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image315
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 11.3, 4.5 Hz, 2 H), 7.17 (q, J = 8.1, 7.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.60 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.13 (dt, J = 52.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 18.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.14 (td, J = 12.0, 10.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). C 20H 24ClF 2N 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值583.1，實驗值583.2。 實例 136 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image317
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1 H), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 2 H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H), 6.44 (dd, J= 15.8, 4.7 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.14 (d, J= 52.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J= 18.9 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.95 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 2.24 (t, J= 20.7 Hz, 2 H), 1.51 (d, J= 6.9 Hz, 3 H). C 20H 24ClF 2N 4O 8P 2ESI MS [M+H] +，計算值583.1，實驗值583.2。 實例 137 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1 R )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 )- 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image319
以與 實例 65類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (td, J= 8.0, 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.17 (m, 3 H), 7.04 (td, J= 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.81 - 6.75 (m, 1 H), 6.45 (dd, J= 15.6, 4.4 Hz, 1 H), 5.44 - 5.35 (m, 1 H), 5.14 (dt, J= 52.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J= 18.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.19 - 4.09 (m, 1 H), 3.95 (q, J= 5.0 Hz, 1 H), 2.24 (t, J= 20.5 Hz, 2 H), 1.50 (d, J= 6.9 Hz, 3 H). C 20H 22ClF 2N 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值581.1，實驗值581.2。 實例 138 合成 [({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 咪唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image321
步驟 a ：藉由注射器向β-D-呋喃核糖-1,2,3,5-四乙酸酯(4.07 g，12.8 mmol)及4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.0 g，10.6 mmol)於ACN (64 mL)中之溶液中添加TMS-OTf (4.6 mL，25.6 mmol)。隨後逐滴添加DBU (1.9 mL，12.8 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物冷卻至0℃且傾入冷的NaHCO 3飽和溶液中。將此混合物轉移至分液漏斗中且用DCM萃取(3次)。合併之有機物經MgSO 4乾燥且濃縮至乾燥。粗物質(1.4 g)不經進一步純化即使用。C 17H 17Cl 2N 3O 7ESI MS [M+H] +，計算值446.0，實驗值446.1。 步驟 b ：向含有粗二氯化物(1.4 g)的旋蓋式燒瓶中添加環戊胺(7 mL)。密封小瓶且加熱至80℃隔夜。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至乾燥。粗產物於DCM中復原且藉由管柱層析(SiO 2，0至15% MeOH/DCM)純化，獲得所要產物(352 mg)。C 16H 21ClN 4O 4ESI MS [M+H] +，計算值368.1，實驗值369.2。 步驟 c ：以與 實例 1類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.77 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 4.28 (dd, J= 5.9, 5.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 5H), 2.28 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.77 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 7H)。C 17H 25ClN 4O 9P 2ESI MS [M-H] -，計算值525.1，實驗值525.2。 實例 139 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 咪唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image323
步驟 a ：4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.0 g，10.6 mmol)及溴化2-去氧-2-氟--D-阿拉伯呋喃糖基3,5-二苯甲酸酯(4.95 g，11.7 mmol；CAS：97614-44-3)於50 mL乙腈中之溶液用Cs 2CO 3(4.16 g，12.8 mmol)處理。使混合物在室溫下攪拌3小時，接著用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。所得粗產物不經進一步純化即使用。C 25H 18Cl 2FN 3O 5ESI MS [M+H] +，計算值530.1，實驗值530.2。 步驟 b ：向含有粗二氯化物(3.5 g，6.6 mmol)的旋蓋式燒瓶中添加環戊胺(18 mL)。密封小瓶且加熱至80℃隔夜。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至乾燥。粗產物於DCM中復原且藉由管柱層析(SiO 2，0至15% MeOH/DCM)純化，獲得所要產物。C 16H 20ClFN 4O 3ESI MS [M+H] +，計算值371.1，實驗值371.2。 步驟 c ：以與實例1類似之方式合成標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 6.37 (dd, J= 15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (dt, J= 52.4, 3.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.21 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J= 20.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 7H). C 17H 24ClFN 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值527.1，實驗值527.2。 實例 140 合成 [({[( 2 R , 3 R , 4 S , 5 R )- 5 -{ 6 - 氯 - 4 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 1H - 咪唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 1 - 基 }- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 )- 甲基 ] 膦酸
Figure 02_image325
以與 實例 139類似之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 15.4, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (p, J= 7.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.03 (m, 1H), 4.43 (ddd, J= 19.9, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 4.01 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.29 (t, J= 20.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.47 (m, 9H). C 18H 26ClFN 4O 8P 2ESI MS [M-H] -，計算值541.1，實驗值541.2。 表 1 ：特定實例(效能：CD73 IC 50：+ 意指＞ 1 μM，++意指100 nM至1 μM，+++意指＜ 100 nM)。
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生物學實例材料及方法 以下一般材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中： 分子生物學標準方法描述於科學文獻中(參見例如Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Ausubel等人, (2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.，該文獻描述細菌細胞選殖及DNA突變誘發(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母選殖(第2卷)、糖結合物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊(第4卷)。 科學文獻描述蛋白質純化方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶，以及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、融合蛋白產生及蛋白質糖基化(參見例如Coligan等人, (2000) Current Protocols in Protein Science, 第1-2卷, John Wiley and Sons, Inc., NY)。 用於測定例如抗原片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能域、糖基化位點及序列比對之軟體套件及資料庫可獲得(參見例如GCG Wisconsin套裝軟體(Accelrys, Inc., San Diego, CA)；及DeCypher TM(TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)。 文獻充分描述了可充當本文所述化合物之評價依據的分析及其他實驗技術。 胞外 - 5 '- 核苷酸酶活性的抑制。評價化合物以確定其胞外-5'-核苷酸酶(CD73)抑制活性。簡言之，藉由LakePharma (Belmont, CA)使用分子選殖人類CD73(http://www.uniprot.org/uniprot/P21589)及哺乳動物短暫表現載體(P21589.1)來產生經人類CD73穩定轉染的CHO-K1細胞。在含有5 μg/mL嘌呤黴素及200 μg/mL潮黴素B的CD OptiCHO細胞培養基(Invitrogen，目錄號12681-011)中進行抗生素選擇之後，收集CHO-CD73細胞懸浮池且於含有7.5% DMSO的無抗生素細胞培養基中冷凍。 實驗當天，將一小瓶的CHO-CD73細胞解凍且懸浮於分析培養基中，該分析培養基由20 mM HEPES pH 7.4、137 mM NaCl、5.4 mM KCl、1.3 mM CaCl 2、4.2 mM NaHCO 3及0.1%葡萄糖組成。為了測試化合物抑制CD73酶活性的能力，將2 μL溶解於DMSO (50倍)中的500 μM化合物添加至含有58 μL分析緩衝液的96孔聚苯乙烯盤中。接著，向分析盤中添加20 μL含有CHO-CD73細胞的分析緩衝液，隨後添加20 μL含有125 μM AMP (單水合腺苷5'-單磷酸酯)之分析緩衝液。最終分析條件係由每孔存在於2% DMSO及25 μM AMP受質中的2500個細胞組成。培育50分鐘(37℃及5% CO 2)且以225×g離心5分鐘之後，將80 μL上清液轉移至96孔Spectra盤(PerkinElmer，目錄號6005640)中，該盤預分配有20 μL PiColorLock Gold比色分析試劑(Thermo，目錄號30 300 30)。無機磷酸酯之量係藉由在EnVision多標記讀盤器(PerkinElmer)上讀取620 nm吸光度來測定。CD73的酶活性係依據所產生之磷酸酯之量。活性百分比係依據DMSO及無細胞對照孔計算。化合物IC 50值係藉由GraphPad Prism軟體對活性百分比進行四參數非線性退化擬合來測定。 藥效學及藥物動力學評價。藥效學分析可以依據對CD73介導的腺苷血清含量進行的量測。腺苷含量可以藉由HPLC分析測定，且血清化合物含量亦可視情況在相同HPLC運作中測定。 本文中描述本發明之特定實施例，包括本發明人已知用於實施本發明之最佳方式。閱讀前述說明後，熟習此項技術者可顯而易知所揭示實施例之變化形式，且預期熟習此項技術者可在適當時使用此類變化形式。因此，希望本發明可以本文具體所述之外的方式實施且本發明包括隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有潤飾及等效物，如適用法律所允許。此外，除非本文中另外指明或者明顯與上下文矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。 本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。
圖1描繪細胞外嘌呤激導性信號傳導的簡化圖示。
Figure 110136486-A0101-11-0002-1

Claims (50)

  1. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基，及-C(R 2R 2)-O-C(O)-OR 3，或兩個R 1基團視情況組合而形成5員至7員環； 各R 2獨立地選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各R 3獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及視情況經取代之芳基組成之群； R 5選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； X為O； A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image388
    且 Het係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image390
    其中波浪線指示連至該化合物之其餘部分的連接點，且其中： R a選自由以下組成之群：H、NH 2、NHR 7、NHC(O)R 7、NR 7R 7、R 7、OH、SR 7及OR 7； R b選自由以下組成之群：H、鹵素、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH及OR 7； R c及R d獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH、OR 7、SR 7、SO 2R 7、-X 1-NH 2、-X 1-NHR 7、-X 1-NR 7R 7、-X 1-OH、-X 1-OR 7、-X 1-SR 7及-X 1-SO 2R 7； R e及R f獨立地選自由H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各X 1為C 1-C 4伸烷基；且 各R 7獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 2-C 10烯基、視情況經取代之C 2-C 10炔基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基C 2-C 4烯基、視情況經取代之芳基C 2-C 4炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烯基、視情況經取代之雜芳基C 2-C 4炔基，且連接至氮原子的兩個R 7基團視情況連接在一起形成視情況與芳環稠合的4員至7員雜環。
  2. 如請求項 1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中A為
    Figure 03_image392
    。
  3. 如請求項 1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中Het選自由以下組成之群：
    Figure 03_image394
    。
  4. 如請求項 1之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image396
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  5. 如請求項 4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R a選自由NH 2、NHR 7、NR 7R 7、SR 7及OR 7組成之群。
  6. 如請求項 4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R c選自由以下組成之群：鹵素、R 7、OR 7、SR 7、SO 2R 7、-X 1-NH 2、-X 1-NHR 7、-X 1-NR 7R 7、-X 1-OH、-X 1-OR 7、-X 1-SR 7及-X 1-SO 2R 7。
  7. 如請求項 4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R e為H。
  8. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 03_image398
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基及-C(R 2R 2)-O-C(O)-OR 3，或兩個R 1基團視情況組合而形成5員至7員環； 各R 2獨立地選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各R 3獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及視情況經取代之芳基組成之群； R 5選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； X選自由O、CH 2及S組成之群； A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image400
    其中的每一者視情況經1至5個R 6取代基取代，且其中下標n為整數0至3； Z選自由CH 2、CHR 6、NR 6及O組成之群； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、CH 3、OH、CN、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基及OC(O)-C 1-C 6烷基；且位於相鄰環頂點上的兩個R 6基團視情況連接在一起形成具有至少一個雜原子作為環頂點的5員至6員環；且 Het係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image402
    其中波浪線指示連至該化合物之其餘部分的連接點，且其中： R a選自由以下組成之群：H、NH 2、NHR 7、NHC(O)R 7、NR 7R 7、R 7、OH、SR 7及OR 7； R b選自由以下組成之群：H、鹵素、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH及OR 7； R c及R d獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH 2、NHR 7、NR 7R 7、R 7、OH、OR 7、SR 7、SO 2R 7、-X 1-NH 2、-X 1-NHR 7、-X 1-NR 7R 7、-X 1-OH、-X 1-OR 7、-X 1-SR 7及-X 1-SO 2R 7； R e及R f獨立地選自由H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 6烷基組成之群； 各X 1為C 1-C 4伸烷基；且 各R 7獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 2-C 10烯基、視情況經取代之C 2-C 10炔基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基、視情況經取代之4員至7員雜環烷基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基C 2-C 4烯基、視情況經取代之芳基C 2-C 4炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烷基、視情況經取代之雜芳基C 1-C 4烯基、視情況經取代之雜芳基C 2-C 4炔基，且連接至氮原子的兩個R 7基團視情況連接在一起形成視情況與芳環稠合的4員至7員雜環； 其限制條件為該等化合物不同於其中X、A與Het之組合產生以下結構的彼等化合物
    Figure 03_image404
    其中R g為H或兩個R g基團組合而形成縮丙酮化物；且 (i) R c及R e為氫且R a為-OEt、-OCH 2Ph、-SCH 2Ph、-NH 2、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、苯基胺基、苯甲基胺基、1-苯乙基胺基、2-苯乙基胺基、N-苯甲基-N-乙基胺基、N-苯甲基-N-甲基胺基、二苯甲基胺基、4-胺基苯甲基胺基、2-氯苯甲基胺基、3-氯苯甲基胺基、4-氯苯甲基胺基、4-羥基苯甲基胺基、4-甲氧基苯甲基胺基、4-硝基苯甲基胺基或4-胺磺醯基苯甲基胺基；或 (ii) R c為氫，R a為-NH 2，且R e為溴、氯、胺基甲基或硫基乙基；或 (iii) R c為氫，R a為苯甲基胺基，且R e為溴；或 (iv) R c為胺基，R e為氫，且R a為-NH 2、二甲基胺基、二乙基胺基、苯甲基胺基或N-苯甲基-N-甲基胺基；或 (v) R c為氯，R e為氫，且R a為-NH 2、苯甲基胺基、2-氯苯甲基胺基、1-苯乙基胺基、(S)-1-苯乙基胺基、(R)-1-苯乙基胺基或N-苯甲基-N-甲基胺基；或 (vi) R c為碘，R e為氫，且R a為-NH 2、苯甲基胺基或N-苯甲基-N-甲基胺基；或 (vii) R a為胺基，R e為氫，且R c為哌嗪基、硫基烯丙基或環己基乙硫基。
  9. 如請求項 8之化合物，其中A為：
    Figure 03_image406
    ， 其視情況經1至5個R 6取代。
  10. 如請求項 9之化合物，其中A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image408
    。
  11. 如請求項 8之化合物，其中Het為：
    Figure 03_image410
    。
  12. 如請求項 9之化合物，其中Het具有下式：
    Figure 03_image412
    。
  13. 如請求項 12之化合物，其中R c不同於氫。
  14. 如請求項 13之化合物，其具有選自由以下組成之群的式：
    Figure 03_image414
    ， 其中各R g獨立地選自由H及C(O)-C 1-C 6烷基組成之群。
  15. 如請求項 14之化合物，其中X為氧。
  16. 如請求項 15之化合物，其中R e為氫。
  17. 如請求項 16之化合物，其中各R g為氫。
  18. 如請求項 8之化合物，其中R 5為H。
  19. 如請求項 8之化合物，其中R 5為H，且X為O。
  20. 如請求項 8之化合物，其中R 5為H，X為O，且各R 1為H。
  21. 如請求項 8之化合物，其中Het選自
    Figure 03_image416
    。
  22. 如請求項 21之化合物，其中R 5為H，X為O，且各R 1為H。
  23. 如請求項 21之化合物，其中R 5為H，X為O，各R 1為H，R e為H，且R a選自由NH 2、NHR 7及N(R 7) 2組成之群。
  24. 如請求項 21之化合物，其中R 5為H，X為O，各R 1為H，R e為H，R c不同於H，且R a為NHR 7。
  25. 如請求項 14之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image418
    。
  26. 如請求項 14之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image420
    。
  27. 如請求項 25之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image422
    。
  28. 如請求項 26之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image424
    。
  29. 如請求項 8之化合物，其選自表1中的化合物。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項 8之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  31. 一種如請求項 8之化合物的用途，係用於製造供治療至少部分由CD73介導之疾病、病症或病狀的藥劑。
  32. 如請求項 31之用途，其中該藥劑係以有效逆轉或中止CD73介導之免疫抑制性進展的量投與。
  33. 如請求項 31之用途，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
  34. 如請求項 33之用途，其中該癌症為前列腺、結腸、直腸、胰臟、子宮頸、胃、子宮內膜、腦、肝臟、膀胱、卵巢、睪丸、頭部、頸部、皮膚(包括黑色素瘤及基底癌)、間皮內層、白血球(包括淋巴瘤及白血病)、食道、乳房、肌肉、結締組織、肺(包括小細胞肺癌及非小細胞癌瘤)、腎上腺、甲狀腺、腎臟或骨骼的癌症；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨膜癌、皮膚基質細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
  35. 如請求項 33之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌及卡波西氏肉瘤。
  36. 如請求項 31之用途，其中該疾病、病症或病狀為選自由以下組成之群的免疫相關疾病、病症或病狀：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏症、纖維化、貧血肌肉纖維疼痛、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣膜狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
  37. 一種組合，其包含如請求項 8之化合物及至少一種其他治療劑。
  38. 如請求項 37之組合，其中該至少一種其他治療劑為化學治療劑、免疫及/或發炎調節劑、抗高膽固醇血症劑或抗感染劑。
  39. 如請求項 37之組合，其中該至少一種其他治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  40. 一種套組，其包含如請求項 8之化合物及至少一種其他治療劑。
  41. 如請求項 40之套組，其中該至少一種其他治療劑為化學治療劑、免疫及/或發炎調節劑、抗高膽固醇血症劑或抗感染劑。
  42. 如請求項 40之套組，其中該至少一種其他治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  43. 一種如請求項 8之化合物的用途，其係用於製造供治療癌症用之藥劑，其中該藥劑與免疫檢查點抑制劑組合使用。
  44. 如請求項 43之用途，其中該藥劑係在輻射療法之前、同時或之後投與。
  45. 如請求項 43之用途，其中該藥劑與該免疫檢查點抑制劑係組合投與。
  46. 如請求項 43之用途，其中該藥劑與該免疫檢查點抑制劑依序投與。
  47. 如請求項 43之用途，其中該藥劑係在該免疫檢查點抑制劑之後投與。
  48. 如請求項 43之用途，其中該藥劑係在該免疫檢查點抑制劑之前投與。
  49. 如請求項 39、 42、 43中任一項的組合、套組或用途，其中該免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群：易普利單抗(ipulimumab)、納武單抗(nivolumab)及拉立珠單抗(lambrolizumab)。
  50. 一種如請求項 29之化合物的用途，其係用於製造供治療癌症用之藥劑，其中該藥劑係與免疫檢查點抑制劑組合使用。
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