JP2019501223A - ５’ヌクレオチダーゼ，エクトのモジュレーター及びその使用 - Google Patents

５’ヌクレオチダーゼ，エクトのモジュレーター及びその使用 Download PDF

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Abstract

５’−ヌクレオチダーゼ，エクトによるＡＭＰからアデノシンへの変換を調節する化合物、及び前記化合物を含む組成物、及び前記化合物を合成する方法が本明細書に記載される。５’−ヌクレオチダーゼ，エクトによって媒介される癌及び免疫関連障害を含む多様な疾患、障害、及び状態の治療及び／又は予防のための、このような化合物及び組成物の使用もまた提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）のもとに、２０１６年１月８日に出願された米国仮出願第６２／２７６，５６４号、及び２０１６年４月１８日に出願された米国仮出願第６２／３２４，０７７号（これらのそれぞれは、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権利益を主張する出願である。
連邦政府の支援による研究及び開発によりなされた発明の権利に関する声明
適用なし。
コンパクトディスクにより提出された「配列リスト」、表、又はコンピュータプログラムのリストなどの参照
適用なし。
（発明の分野）
例えば、ＣＤ７３としても知られている５’−ヌクレオチダーゼ，エクト（ｅｃｔｏ）及びこれを含む医薬組成物による、アデノシンの阻害のための化合物及び組成物が本明細書において提供される。本明細書には、例えば５’−ヌクレオチダーゼ，エクトによるアデノシンの阻害によって媒介される疾患、障害、又は状態、その症状を治療又は予防する方法も提供される。
（発明の背景）
プリンヌクレオチド及びヌクレオシド、例えばＡＴＰ及びアデノシンによって媒介される細胞外シグナル伝達の一種であるプリン性シグナル伝達は、細胞及び／又は近傍の細胞におけるプリン性受容体の活性化を伴い、細胞機能の調節をもたらす。ほとんどの細胞はヌクレオチドを放出する能力を有し、これは一般に、調節されたエキソサイトーシスを介して生じる（Praetorius, H. A.; Leipziger, J. (1 March 2010) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393 参照）。放出されたヌクレオチドは、次にエクトヌクレオチダーゼと呼ばれる種々の細胞膜結合酵素によって、細胞外で加水分解され得る。
エクトヌクレオチドは、複数の系（免疫系、心臓血管系、中枢神経系、及び呼吸系を含む）に影響を与える内在性調節因子であるアデノシンへの、ＡＴＰの変換を触媒する。アデノシンはまた、様々な組織における線維症を促進する。アデノシン産生の第１段階では、ＣＤ３９（分化クラスター３９）としても知られているエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）がＡＴＰをＡＤＰに加水分解し、その後ＡＤＰをＡＭＰに加水分解する。次の工程でＡＭＰは、ＣＤ７３（分化クラスター７３）としても知られている５'−ヌクレオチダーゼ，エクト（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ）によりアデノシンに変換される。
ＣＤ３９及びＣＤ７３の酵素活性は、種々の細胞（例えば免疫細胞）に送られるプリン作動性シグナルの持続時間、規模、及び化学的性質を較正する際に戦略的役割を果たす。これらの酵素活性の変化は、いくつかの病態生理学的事象（癌、自己免疫疾患、感染症、アテローム性動脈硬化症、及び虚血再灌流傷害を含む）の経過を変化させるか又は結果を規定することができ、これは、これらの外因性酵素が種々の障害を管理するための新規治療標的であることを示唆する。
モノクローナル抗体、ｓｉＲＮＡ、又は小分子によるＣＤ７３の阻害は、腫瘍の増殖及び転移を遅延させる（Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A.107:1547-52）。例えば抗ＣＤ７３抗体療法は、動物モデルにおいて乳癌の増殖及び転移を阻害することが示された（Stagg, J. (26 Jan 2010) PNAS U.S.A, 107(4):1547-52）。さらに、ＣＤ７３に特異的に結合する抗体の使用が、出血障害（例えば血友病）の治療について評価されている（米国特許第９，０９０，６９７号）。近年、治療上有用なＣＤ７３小分子阻害剤を開発するためのいくつかの試みがなされている。例えば、Bhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63) は、これまで知られている中で最も代謝的に安定であり強力で選択的なＣＤ７３阻害剤の１つであるα、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）の誘導体及び類似体を研究しており、プリンＣＤ７３誘導体が特許文献（国際公開第２０１５／１６４５７３号）に報告されている。しかし、小分子の開発は、例えば、代謝安定性が低いために妨げられている。
癌、ならびに多様な他の疾患、障害、及び状態におけるＣＤ７３の役割、ならびに医療従事者が利用可能なＣＤ７３阻害剤が欠如していることを考えると、新しいＣＤ７３阻害剤、及びこれに関連する組成物及び方法が必要とされている。
（発明の要約）
本発明は、５’−ヌクレオチダーゼ，エクト（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ；ＣＤ７３としても知られている）によるＡＭＰのアデノシンへの変換を調節する化合物、及び前記化合物を含む組成物（例えば医薬組成物）に関する。そのような化合物、その合成方法、及び組成物が、以下に詳細に記載される。
本発明はまた、ＣＤ７３によって全体的又は部分的に媒介される多様な疾患、障害、及び状態の治療及び／又は予防のための、このような化合物及び組成物の使用に関する。ＣＤ７３阻害剤は、癌、線維症、神経及び神経変性障害（例えば、うつ病及びパーキンソン病）、脳及び心虚血疾患、免疫関連障害、及び炎症成分を伴う障害を含む多様な障害の治療に関連している。［例えば、Sorrentino et al (2013) OncoImmunol, 2:e22448, doi: 10.4161/onci.22448; 及び Regateiro et al. (2012) Clin. Exp. Immunol, 171:1-7 参照］。具体的な実施態様において本明細書に記載の化合物は、ＣＤ７３の免疫抑制活性及び／又は抗炎症活性を阻害するように作用し、このような阻害が望ましい場合の治療又は予防療法として有用である。特に別の指定がなければ、本発明の化合物の使用が本明細書に記載される場合、そのような化合物は組成物（例えば医薬組成物）の形態であり得ることを理解すべきである。
本明細書で使用される用語「ＣＤ７３阻害剤」、「ＣＤ７３遮断剤」、「５’−ヌクレオチダーゼ，エクト阻害剤によるアデノシン」、「ＮＴ５Ｅ阻害剤」、「５ＮＴ阻害剤」、及び当該分野で受け入れられている他の関連する用酸は、インビトロアッセイ、インビボモデル、及び／又は治療有効性を示すための他の手段において、ＣＤ７３受容体を直接又は間接的に調節することができる化合物を指す。この用語はまた、ヒト対象において少なくともなんらかの治療上の有益性を示す化合物を指す。
本発明の化合物は、ＣＤ７３の阻害によってその活性を発揮すると考えられるが、化合物の根底にある作用機序の正確な理解は、本発明を実施するために必要とされない。例えば本化合物はまた、プリン性シグナル伝達経路の他の成分（例えばＣＤ３９）の調節（例えば阻害）によって、少なくとも部分的にその活性を発揮する。プリン性シグナル伝達系は、（主に）ＡＴＰ及びその細胞外分解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与するトランスポーター、酵素、及び受容体からなる（Sperlagh, B. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38）。ＣＤ７３の阻害はアデノシンの減少をもたらすため、ＣＤ７３阻害剤は、アデノシンによって及びＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３を含むアデノシン受容体に対するその作用によって、媒介される疾患又は障害の治療に使用することができる[Yegutkin, GG (May 2008) Biochimica Biophysica Acta 1783(5):673-94参照）。
本開示の目的のために、プリン性シグナル伝達プロセスは、以下の成分を含むものとして記載することができる。第１成分であるプリン性受容体（Ｐ１、Ｐ２Ｘ、及びＰ２Ｙ）は、ＡＴＰ又はアデノシンの放出に対する応答として、様々な生理学的機能（例えば腸平滑筋の弛緩）を媒介する膜受容体であり；一般に、全ての細胞はしばしば、制御されたエキソサイトーシスを介して、ヌクレオチドを細胞外環境に放出する能力を有する。第２の成分であるヌクレオシドトランスポーター（ＮＴ）は、ヌクレオシド基質（例えばアデノシン）を細胞膜を介して輸送する膜輸送タンパク質である；アデノシンの細胞外濃度は、おそらくは受容体シグナル伝達とトランスポーター機能とを接続するフィードバックループの形態のＮＴによって調節され得る。前述のように、エクトヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３及びＣＤ３９）は、細胞外環境に放出されたヌクレオチドを加水分解し、さらなる成分を含む。プリン性シグナル伝達プロセスの別の成分は、パネキシン（pannexin）を含む；特に、パネキシン−１チャネル（ＰＡＮＸ１）は、Ｐ２Ｘ／Ｐ２Ｙプリン性シグナル伝達経路の必須成分であり、病態生理学的ＡＴＰ放出に重要な寄与をする。
１つの具体的な態様において本発明は、式（Ｉ）：
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物を提供し、ここで、各Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基が場合により結合して５〜７員環を形成し；各Ｒ2は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ5は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；Ａは、
からなる群から選択され、その各々は１〜５個のＲ6置換基で場合により置換され、ここで、下付き文字ｎは０〜３の整数であり、Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；各Ｒ6は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；場合により、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；Ｈｅｔは、
からなる群より選択され：ここで、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；各Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から独立して選択され；各Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；そして、各Ｒ7は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、そして場合により、窒素原子に結合している２個のＲ7基は一緒に結合して４〜７員複素環を形成する。
上記から除外される化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
［ここで、Ｒ8がＨであるか、又は２つのＲ8基が組み合わされてアセトニドを形成し；かつ
（ｉ）Ｒc及びＲeが水素であり、かつＲaが、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcが水素であり、Ｒaが−ＮＨ2であり、かつＲeが、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcが水素であり、Ｒaがベンジルアミノであり、かつＲeがブロモである］を与える化合物である。
いくつかの実施態様において本発明は、対象（例えばヒト）における癌を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法を企図する。本発明は、対象に、ＣＤ７３媒介性免疫抑制の進行を逆転又は停止させるのに有効な量のＣＤ７３阻害剤を投与することによって、対象の癌を治療又は予防する方法を含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ７３媒介性免疫抑制は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって媒介される。
本明細書に記載の化合物及び組成物を用いて治療することができる癌の例としては、特に限定されるものではないが、前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（黒色腫及び基底癌を含む）、中皮内層、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び睾丸セミノーマが挙げられる。本発明のいくつかの実施態様において、癌は、黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、又はカポジ肉腫である。本発明の化合物及び組成物による治療の候補である癌は、以下でさらに議論される。
本発明は、骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受けている対象を、腫瘍抗原に対する遅延型過敏症反応を増加させ、移植後の悪性腫瘍の再発までの時間を遅延させ、移植後の無再発生存期間を延長させ、及び／又は移植後の長期生存期間を延長させるのに十分な、治療有効量のＣＤ７３阻害剤を投与することにより治療する方法を企図する。
特定の実施態様において本発明は、治療有効量の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤（例えば本発明の新規な阻害剤）を、対象（例えばヒト）に投与することを含む、前記対象の感染性障害（例えばウイルス感染）を治療又は予防する方法を企図する。いくつかの実施態様において感染性障害は、ウイルス感染（例えば慢性ウイルス感染）、細菌感染、真菌感染、又は寄生虫感染である。特定の実施態様においてウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス又はサイトメガロウイルスである。
さらに別の実施態様において本発明は、免疫関連疾患、障害、及び状態；炎症成分を有する疾患；並びに上記に関連する障害を、本発明の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤を用いて治療及び／又は予防する方法を企図する。免疫関連疾患、障害、及び状態の例は以下に記載される。
ＣＤ７３活性の調節によって全体的又は部分的に治療又は予防することができる他の疾患、障害、及び状態は、本発明のＣＤ７３阻害剤化合物の適応症候補である。
本発明はさらに、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。前記1つ以上の追加の薬剤は、何らかＣＤ７３調節活性を有してもよく、及び／又は、別個の作用機序によって機能してもよい。いくつかの実施態様においてそのような薬剤は、放射線（例えば、局在的放射線療法又は全身性放射線療法）、及び／又は非薬理学的性質の他の治療様式を含む。併用療法が利用される場合、ＣＤ７３阻害剤及び前記１つの追加薬剤は、単一の組成物又は複数の組成物の形態であってもよく、治療様式は、同時に、逐次的に、又は他の処方を介して投与され得る。例として本発明は、放射線段階の後に化学療法段階が続く治療処方を企図する。併用療法は、相加的又は相乗的作用を有することができる。併用療法の他の利点を以下に記載される。
いくつかの実施態様において本発明は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は他のタイプの移植療法と組み合わせた本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用をさらに含む。
特定の実施態様において本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒトの癌治療において有望なアプローチであることが示されている。遮断の候補である、その一部が種々のタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされる免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例には、ＰＤ１（プログラムされた細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；及びキラー阻害性受容体が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤、及びそれとの併用療法は、本明細書の他の箇所で詳細に議論される。
別の実施態様において本発明は、対象に治療有効量の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤と少なくとも１つの化学療法剤とを投与することを含む対象の癌を治療する方法を提供し、前記化学療法剤には、特に限定されるものではないが、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード；チオテパなどのアジリジン；ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル；ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）；カルムスチン、ロムスチンなどのニトロソ尿素；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばイリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；生物還元アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン、及びアルトレタミン；ＤＮＡ鎖切断剤（例えばブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばアムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、及びテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えばプリカミジン）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキセート及びトリメトレキセート；ピリミジンアンタゴニスト、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、及びフロクスウリジン；プリンアンタゴニスト、例えばメルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；アスパルギナーゼ；及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体、及びパクリタキセル）；ホルモン剤（例えば、エストロゲン；結合型エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベステロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、及びメゲストロール；及びアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、及びメチルテストステロン）；副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出剤又は性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（例えば、ロイプロリドアセテート及び酢酸ゴセレリン）；及び抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、及びミトタン及びアミノグルテチミドなどの抗アドレナリン剤）が挙げられる。本発明はまた、当該分野で公知の他の薬剤（例えば三酸化ヒ素）及び将来開発され得る他の化学療法剤と組み合わせたＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。
癌を治療する方法に係るいくつかの実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせた治療有効量のＣＤ７３阻害剤の投与は、いずれかの薬剤のみを投与することによって観察される癌生存率より大きい癌生存率を生じる。癌を治療する方法に係るさらなる実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせた治療有効量のＣＤ７３阻害剤の投与は、いずれかの薬剤のみを投与することによって観察される腫瘍サイズの縮小又は腫瘍増殖の遅延より大きな腫瘍サイズの縮小又は腫瘍増殖の遅延を生じる。
さらなる実施態様において本発明は、治療上有効量の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤と少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）を対象に投与することを含む、対象における癌を治療又は予防する方法を企図する。特定の実施態様において少なくとも１つのＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からなる群から選択される。他の候補となるＳＴＩ薬剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
本発明はまた、少なくとも１つの化学療法剤及び／又は放射線療法と組合せてＣＤ７３阻害剤を投与することを含む、対象における腫瘍細胞の拒絶反応を増強する方法を企図し、ここで、生じる腫瘍細胞の拒絶反応は、ＣＤ７３阻害剤、化学療法剤又は放射線療法のいずれか単独を投与することによって得られる拒絶反応より大きい。
さらなる実施態様において本発明は、治療有効量の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤とＣＤ７３阻害剤以外の少なくとも１つの免疫調節剤とを対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。
本発明は、治療有効量の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤と、治療有効量の抗感染剤、例えば１種以上の抗菌剤とを対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、対象における感染性障害（例えばウイルス感染）を治療又は予防する方法を含む実施態様を企図する。
さらなる実施態様において、感染性疾患の治療は、治療有効量の本発明のＣＤ７３阻害剤をワクチンと同時投与することにより行われる。いくつかの実施態様においてワクチンは、例えば抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。別の実施態様において前記ワクチンは、結核又はマラリアに対して有効である。さらに別の実施態様においてワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば、黒色腫に対して有効なワクチン）である；腫瘍ワクチンは、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変細胞株を含む、遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変細胞株を含むことができる。特定の実施態様においてワクチンは、１種以上の免疫原性ペプチド及び／又は樹状細胞を含む。
ＣＤ７３阻害剤と少なくとも１つの追加の治療薬を投与することによる感染症の治療に関する特定の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤と追加の治療薬の両方を投与した後に観察される感染の状態は、いずれか単独を投与した後に観察される同じ感染の状態より改善されている。いくつかの実施態様において、観察される感染の状態は、ウイルス量の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存期間の延長、慢性感染の根絶、又はそれらの組み合わせであり得る。
図１は、細胞外プリン性シグナル伝達の単純化された表現を示す。
（発明の詳細な説明）
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施態様に限定されないこと、そして本明細書で使用される用語は特定の実施態様を説明するためのものであって、本発明を限定するものではないことも理解すべきである。
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の１０分の１まで（特に別の指定がなければ）の各介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載値又は介在値は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立してそのより小さい範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の任意の特定の除外された限界はあるが、本発明に包含される。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方又は両方を除く範囲も本発明に含まれる。特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。請求項は任意の要素を排除するように作成されてもよいことにさらに留意されたい。従って、この記述は、請求項要素の列挙又は「否定的」制限の使用に関連して、「専ら」、「唯一の」などのような排他的な用語の使用のための前提として役立つことを意図している。
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、提供される公開日は、実際に公開された日付とは異なる場合があり、それは独立して確認する必要があるかもしれない。
総論
癌と診断された被験者の数及び癌に起因する死亡者の数は増加し続けている。化学療法及び放射線療法を含む伝統的な治療アプローチは、癌（例えば腫瘍）がそのような治療を回避するように進化するにつれて、一般的に患者が許容することが困難になり、効果が少なくなっている。最近の実験的証拠は、ＣＤ７３阻害剤が癌（例えば乳癌）治療のための重要な新しい治療法であることを示している。
有望なデータはまた、ＣＤ７３の抗炎症活性及び／又はＣＤ７３の免疫抑制活性を阻害するＣＤ７３機能の阻害剤の役割を支持しており、従ってＣＤ７３阻害剤は、例えば免疫抑制性疾患（例えばＨＩＶとＡＩＤＳ）を治療するのに有用であり得る。ＣＤ７３の阻害剤はまた、うつ病などの神経学的又は神経精神医学的疾患又は障害を有する患者にとって重要な治療戦略であり得る。
本発明は特に、ＣＤ７３阻害活性を有する低分子化合物、並びにその組成物、及び、本明細書に記載の疾患、障害、及び状態の治療及び予防のための前記化合物及び組成物の使用方法に関する。
定義
特に別の指定がなければ、以下の用語は以下に示す意味を有することが意図される。他の用語は、本明細書の別のところで定義される。
「アルキル」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8は１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子（例えば、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているか、又は環の頂点間に１個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指す。
「シクロヘテロアルキル」という用語は、示された数の環頂点（又はメンバー）を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子（これらは１〜５個の炭素頂点を置換する）を有するシクロアルキル環を指し、ここで窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ、Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合することができる。用語「シクロヘテロアルキル」又は「シクロヘテロアルキル−アルキル」のいずれかを説明するために「場合により置換された」が使用される場合、シクロヘテロアルキル又はアルキル部分が、アルキル部分を言及する以下の定義のように、場合により置換されていることを意味する。例えば、場合により置換されたシクロへテロアルキル−アルキル基は、以下のアルキル置換基の定義におけるように、シクロヘテロアルキル及びアルキル部分のいずれか又は両方で、場合により置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、本明細書に示された任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線「
」は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環（例えばフェニル環）の中心まで延びる結合は、利用可能な環の頂点のいずれかでの結合を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基が、安定な化合物を提供するか、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解するであろう。２価成分の場合、表現はいずれかの配向（順方向又は逆方向）を含むことを意味する。例えば、基「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−のどちらかの配向の結合を含むことを意味し、同様に「−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−」は、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の両方を含むことを意味する。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、分子の残りに結合したアルキル基を指す。さらにジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成することもできる。従って、ジアルキルアミノ又は−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、それらの従来の意味で使用され、アリール基又はヘテロアリール基はＣ1〜Ｃ4アルキレンリンカーを介して分子の残りに結合した基を指す。「アリールアルキル」の例示的な実施態様は、フェニルメチル（又はベンジル）である。同様に、「ヘテロアリールアルキル」の例示的な実施態様は、例えば３−ピリジルプロピルである。「場合により置換された」が用語「アリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」のいずれかを説明するために使用される場合、これは、アリール又はヘテロアリール部分が以下の定義のように場合により置換された基を指し、アルキル部分が以下の定義のように場合により置換されることを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、特に別の指定がなければ、縮合したか又は共有結合した単環又は多環（最大３環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は任意に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環の置換基は、以下に記載する許容し得る置換基の群から選択することができる。
いくつかの実施態様において、上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、場合により置換される。各タイプの基のための選択された置換基は、以下に提供される。
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルと呼ばれる基を含む）のための任意の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の数（この場合ｍ’は、基中の炭素原子の総数である）の、ハロゲン、 −ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ”、−ＣＮ，及び−ＮＯ2から選択される種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ8チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合せて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための任意の置換基は変化し、一般に、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ”、−Ｎ3、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、０から芳香環系上の開かれた原子価の総数までの範囲の数であり、：ここでＲ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、及びＣ2〜Ｃ8アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基には、炭素原子１〜４個のアルキレンテザーにより環原子に結合した前記アリール置換基のそれぞれが含まれる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、場合により式−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置換されていてもよく、ここでＴ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、ここでＡ及びＢは独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’、又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である。このようにして形成される新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で置換されていてもよく、ここでｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素又は非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の塩基と接触させることにより、得ることができる。医薬的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む１級、２級、及び３級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の酸を接触させることにより得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含む。
中性形態の化合物は、塩に塩基又は酸を接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。一般にすべての物理的形態は、本発明により企図される用途についてのものと同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。立体化学的描写が示されている場合、異性体の１つが存在し、他の異性体が実質的に存在しない化合物を指すことを意味する。「実質的に他の異性体を含まない」とは、２つの異性体の少なくとも８０／２０の比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５、又はそれ以上を示す。いくつかの実施態様において、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在する。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、天然のものとは異なる割合の原子同位体を含むことができる。同位体の天然のものとは異なる割合は、自然界に見出される量から問題の原子の１００％を構成する量までの範囲と定義することができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）又は炭素１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を取り込むことができる。このような同位体の変化は、本出願内の他の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば本発明の化合物の同位体バリアントは、特に限定されるものではないが、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞傷害性／放射性毒性治療薬としての追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体バリアントは、治療中の安全性、忍容性、又は有効性の向上に寄与する薬物動態特性及び薬力学特性の変化を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であっても非放射性であっても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
用語「患者」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために交換可能に使用される。
用語「投与」、「投与する」などは、それらが例えば対象、細胞、組織、器官、又は生物学的液体に適用されるとき、例えば、ＣＤ７３の阻害剤、それを含む医薬組成物、又は診断薬の、対象、細胞、組織、器官、又は生物学的液体への接触を指す。細胞との関連で投与は、細胞に対する試薬の接触（例えばインビトロ又はエクスビボ）、並びに、流体が細胞と接触している場合、流体への試薬の接触を含む。
用語「治療する」、「治療している」、「治療」などは、対象を悩ます疾患、障害、又は状態の根本原因の少なくとも１つを、又は対象を悩ます疾患、障害、又は状態に関連する症状の少なくとも１つを、一時的又は永久的に排除、低減、抑制、緩和、又は改善するために、疾患、障害、又はその状態が診断、観察などがなされた後に開始される、一連の行動（例えば、ＣＤ７３又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。従って治療には、活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害、又は状態又はこれらの関連する臨床症状の進行又は更なる進行を阻止すること）が含まれる。
本明細書で使用される「治療を必要とする」という用語はは、被験者が治療を必要とするか又は治療から恩恵を受けるであろうことを、医師又は他の治療担当者により行われる判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われる。
「予防する」、「予防している」、「予防」などの用語は、特定の疾患、障害、又は状態に罹患しやすい対象との関連において、疾患、障害、状態などを発症する被験者のリスク（臨床状態の非存在により決定される）を一時的に又は永久的に予防、抑制、阻止、又は低減するために、又はその発症を遅延させるような方法で（例えば、疾患、障害、状態又はその症状の発症前に）、開始される、一連の行動（例えば、ＣＤ７３の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。ある場合には、この用語はまた、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせること、又は有害な状態又は望ましくない状態へのその進行を抑制することを指す。
本明細書で使用される「予防を必要とする」という用語はは、被験者が予防的処置を必要とするか又は治療から恩恵を受けるであろうことを、医師又は他の治療担当者により行われる判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われる。
「治療有効量」という語句は、対象に投与されたときに疾患、障害、又は状態の任意の症状、局面、又は特徴に対して、任意の検出可能なプラスの効果を有することができる量で、単独で又は医薬組成物の一部として、そして単回用量で又は一連の用量の一部として、薬剤を対象に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与処方及び被験者の状態の診断分析などに関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間におけるＣＤ７３阻害剤（又はその代謝産物など）の血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかを示すことができる。
「変化を引き起こすのに十分な量で」という用語は、特定の療法の実施前（例えばベースラインレベル）と投与後に測定された指標のレベルの間に、検出可能な差があることを意味する。指標は、任意の客観的パラメータ（例えば血清濃度）又は主観的パラメータ（例えば被験者の健康感）を含む。
「小分子」という用語は、約１０ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満の分子量を有する化合物を指す。小分子は、特に限定されるものではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子を含む。治療上、小分子は大きな分子よりも、細胞に対してより透過性であり、分解しにくく、免疫応答を誘発しにくい可能性がある。
「リガンド」という用語は、例えば、受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、膜関連分子、又は膜結合分子、又はその複合体を指す。リガンドは、天然及び合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカインバリアント、類似体、変異タンパク質、及び抗体由来の結合組成物、並びに小分子を包含する。この用語はまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えばシグナル伝達又は接着に有意に影響を及ぼすことなく、受容体に結合することができる薬剤を包含する。さらに、この用語は、膜結合リガンドの可溶性バージョンに、例えば化学的方法又は組換え方法によって変更された膜結合リガンドを含む。リガンド又は受容体は完全に細胞内であってもよく、すなわち、それは、サイトゾル、核、又は他のいくつかの細胞内コンパートメントに存在し得る。リガンドと受容体との複合体は、「リガンド−受容体複合体」と呼ばれる。
「阻害剤」及び「アンタゴニスト」又は「アクチベーター」及び「アゴニスト」という用語は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化のための、阻害性又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、低減、阻止、防止、活性化遅延、不活性化、脱感作、又はダウンレギュレートする分子である。アクチベーターは、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、増加、活性化、促進、活性化の増強、感作、又はアップレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を低下、阻止、又は不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の上昇を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、又は中和し、アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、標的（例えば、標的受容体）の構成的活性を防止、阻害、又は低減することができる。
用語「調節する」、「調節」などは、ＣＤ７３の機能又は活性を、直接又は間接に上昇又は低下させる分子（例えば、アクチベーター又は阻害剤）の能力を指す。モジュレーターは単独で作用してもよく、又は補助因子、例えばタンパク質、金属イオン、又は小分子を使用してもよい。モジュレーターの例には、小分子化合物及び他の生物有機分子が含まれる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）が市販されており、モジュレーターを同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する１つ以上の化合物を同定するために、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる１つ以上のアッセイ（例えば、生化学又は細胞ベースのアッセイ）を開発することができる。その後、熟練した医化学者は、例えばその類似体及び誘導体の合成及び評価によって、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成及び／又は分子モデリング研究はまた、アクチベーターの同定に利用することもできる。
分子の「活性」は、リガンド又は受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現、又は細胞シグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力；抗原性活性；他の分子の活性の調節などを記載するか又はこれらを指す。用語「増殖活性」は、通常の細胞分裂、並びに癌、腫瘍、形成不全、細胞形質転換、転移、及び血管新生を、促進するか、これに必要であるか，又はこれに特異的に関連する活性を包含する。
本明細書で使用される「同等の」、「同等の活性」、「に同等の活性」、「同等の効果」、「に同等の効果」などは、定量的及び／又は定性的に見ることができる相対的な用語である。これらの用語の意味はしばしば、これらが使用される文脈に依存する。一例として、受容体を活性化する２つの薬剤は、質的観点から匹敵する効果を有すると見なすことができるが、当技術分野で認められているアッセイ（例えば、用量反応アッセイ）で又は当技術分野で認められている動物モデルで測定したとき、一方の薬剤が他の薬剤の活性の２０％を達成できるのみである場合、２つの薬剤は定量的な観点から同等の効果はないと見ることができる。１つの結果と別の結果とを比較（例えば、１つの結果を参照標準物質と比較）したとき、「同等の」とはしばしば（いつもではないが）、１つの結果が参照標準物質から、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２未満％、又は１％未満はずれていることを意味する。具体的な実施態様において、１つの結果が、参照標準物質から１５％未満、１０％未満、又は５％未満はずれている場合は、参照標準物質と同等である。例えば特に限定されるものではないが、活性又は効果は、有効性、安定性、溶解性、又は免疫原性を意味し得る。
「実質的に純粋」は、ある成分が組成物の全含有量の約５０％より多くを構成し、典型的には組成物の全含有量の約６０％より多くを構成することを示す。より典型的には「実質的に純粋」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又はそれ以上が、目的の成分である組成物を指す。ある場合には、目的の成分は、組成物の全含有量の約９０％よりも多くを構成し、又は約９５％より多くを構成するであろう。
リガンド／受容体、抗体／抗原、又は他の結合対を指す場合、用語「特異的に結合する」又は「選択的に結合する」は、タンパク質の他の生物物質の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を示す。したがって指定された条件下では、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質に有意な量で結合はしない。意図される方法の、抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、その抗原、又はその変異体もしくは変異タンパク質に、そこから得られる任意の他の抗体又は結合組成物との親和性より、少なくとも２倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、又は少なくとも１００倍大きな親和性で結合する。特定の実施態様において、抗体は、例えばスキャチャード分析（Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239）によって測定した時、約１０9リットル／モルより大きい親和性を有する。
例えば、細胞、組織、器官、又は生物の「応答」という用語は、生物学的区画内の濃度、密度、接着、又は遊走、遺伝子発現速度、又は分化の状態などの生化学的又は生理学的挙動の変化を包含し、ここで前記変化は、活性化、刺激、又は治療と、又は遺伝的プログラミングのような内部機構と相関する。特定の文脈において「活性化」、「刺激」などの用語は、内部機構及び外部又は環境因子によって調節される細胞活性化を指す。一方、用語「阻害」、「ダウンレギュレーション」などは、反対の効果を指す。
本明細書において互換的に使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、これは、遺伝的にコードされたアミノ酸及び非遺伝的にコードされていないアミノ酸、化学的又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、及び修飾ポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含む。これらの用語には、特に限定されるものではないが、異種アミノ酸配列他の融合タンパク質、Ｎ末端メチオニン残基を有するか又は有さない異種及び同種のリーダー配列との融合タンパク質、免疫学的に標識されたタンパク質などの融合タンパク質を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「バリアント（variants）」及び「ホモログ（homologs）」は、それぞれ、参照アミノ酸配列又は核酸配列に類似したアミノ酸配列又はＤＮＡ配列を指すために互換的に使用される。この用語は、天然に存在するバリアント及び天然に存在しないバリアントを包含する。天然に存在するバリアントは、ホモログ（ある種から別の種へのアミノ酸配列又はヌクレオチド配列がそれぞれ異なるポリペプチド及び核酸）、及び対立遺伝子バリアント（ある種内の１つの個体から別の個体へのアミノ酸配列又はヌクレオチド配列がそれぞれ異なるポリペプチド及び核酸）を含む。したがって、バリアント及びホモログは、天然に存在するＤＮＡ配列及びそれによってコードされるタンパク質、及びそれらのアイソフォーム、ならびにタンパク質又は遺伝子のスプライスバリアントを包含する。この用語はまた、天然に存在するＤＮＡ配列から１つ以上の塩基が変化しているが、遺伝子コードの縮重により、天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列も包含する。天然に存在しないバリアント及びホモログには、それぞれ、アミノ酸配列又はヌクレオチド配列の変化を含むポリペプチド及び核酸が含まれ、ここで、配列の変化は人為的に導入される（例えば、突然変異タンパク質）。例えば、変化は人間の介入によって実験室で生成される（「人間の手」）。したがって、天然に存在しないバリアント及びホモログは、１つ以上の保存的置換及び／又はタグ及び／又は結合体によって、天然に存在する配列と異なるものを指す場合もある。
本明細書で使用される用語「変異タンパク質（mutein）」は、広く突然変異した組換えタンパク質を指す。これらのタンパク質は、通常、単一の又は複数のアミノ酸置換を有し、部位特異的若しくはランダム突然変異誘発又は完全突然変異誘発に供されたクローン化遺伝子に、又は完全に合成された遺伝子に由来することが多い。
「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などの用語は、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド、又はその類似体の、任意の長さのポリマー形態を指すために互換的に使用される。ポリヌクレオチドの非限定的な例には、直鎖及び環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが含まれる。
５’−ヌクレオチダーゼ，エクト及びその阻害
ヒトＣＤ７３（５’−ヌクレオチダーゼ，エクト；ＮＴ５Ｅ；又は５ＮＴとも呼ばれる）は、５７４個のアミノ酸残基のタンパク質である（受け入れ番号ＡＡＨ６５９３）。真核生物ＣＤ７３は、２つの構造ドメインを有する非共有結合性ホモダイマーとして機能し、Ｎ端部及びＣ末端ドメインはヒンジ領域によって連結され、これは、酵素が大きなドメイン移動を受け、開いたコンフォメーションと閉じたコンフォメーション間で切り替えることを可能にする（Knapp, K. et al. (2012) Structure 20:2161-73）。
本明細書中で使用される用語「ＣＤ７３阻害剤」、「ＣＤ７３遮断剤」、「５’−ヌクレオチダーゼ，エクト阻害剤によるアデノシン」、「ＮＴ５Ｅ阻害剤」、「５ＮＴ阻害剤」、及びすべての他の関連する当該分野で受け入れられている用語は、インビトロアッセイ、インビボモデル、及び／又は治療有効性を示す他の手段において、ＣＤ７３受容体を直接又は間接的に調節することができる化合物を指す。この用語はまた、ヒト対象において少なくとも何らかの治療上の効力を示す化合物を指す。ＣＤ７３阻害剤は、競合的、非競合的、又は不可逆的なＣＤ７３阻害剤であり得る。「競合的ＣＤ７３阻害剤」は、触媒部位でＣＤ７３酵素活性を可逆的に阻害する化合物である；「非競合的ＣＤ７３阻害剤」は、非触媒部位でＣＤ７３酵素活性を可逆的に阻害する化合物である；「不可逆的ＣＤ７３阻害剤」は、酵素との共有結合（又は酵素機能を阻害する他の安定した手段）を形成することによってＣＤ７３酵素活性を不可逆的に排除する化合物である。
ＣＤ７３阻害剤は、ＡＴＰとアデノシンなどの、プリンヌクレオチドとヌクレオシドによって媒介されるタイプの細胞外シグナル伝達であるプリン作動性シグナル伝達を調節することができる。プリン作動性シグナル伝達は、細胞及び／又は近くの細胞におけるプリン受容体の活性化を伴い、細胞機能の調節をもたらす。ＣＤ７３の酵素活性は、様々な細胞（例えば免疫細胞）に送られるプリン作動性シグナルの持続時間、強度、及び化学的性質を較正する際に戦略的役割を果たす。これらの酵素活性の変化は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患、感染症、アテローム性動脈硬化症、及び虚血再灌流傷害を含むいくつかの病態生理学的事象の結果を決定することができ、これは、これらの外部酵素が種々の障害を管理するための新規な治療標的であることを示唆している。
ＣＤ７３を過剰発現する組織を使用し、及びＣＤ７３ノックアウトマウスを使用する研究は、ＣＤ７３阻害剤が、黒色腫、肺癌、前立腺癌、及び乳癌に対する潜在的な有用性を有するという証拠を提供している（例えば、Sadej R. (2006) Melanoma Res 16:213-22 参照）。ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、及び転移に関連するため、ＣＤ７３阻害剤を用いて腫瘍の進行及び転移を制御することができる。他の可能性のある有用性については、本明細書の他の箇所で説明される。
上記のように、本発明の化合物はＣＤ７３の阻害によって活性を発揮すると考えられているが、本発明を実施するためにはその作用機序の正確な理解が必要ではない。例えば、本化合物はまた、少なくとも部分的に、プリン作動性シグナル伝達経路の他の成分（例えばＣＤ３９）の調節（例えば阻害）によってそれらの活性を発揮することができる。プリン作動性シグナル伝達系は、（主に）ＡＴＰとその細胞外分解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与するトランスポータ、酵素、及び受容体からなる（Sperlagh, B. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38）。図１は、細胞外プリン作動性シグナル伝達の単純化された表現を示す（例えば、North RA (Oct 2002) Physiological Reviews 82(4):1013-67を参照）。そこに示されているように、シグナル伝達プロセスの調節のためのいくつかの潜在的機会がある。しかしながら、当業者には明らかなように、これらの機会のいくつかは、他のものよりも扱いやすい。
望ましい特性を有するＣＤ７３阻害剤の同定
本発明は、部分的には、少なくとも治療に関連する特性又は特徴を有するＣＤ７３の阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば当該技術分野で認められているアッセイ又はモデルを用いて同定することができ、その例は当業者には明らかであろう。本明細書に記載の化合物のＣＤ７３阻害活性を決定するために使用されるアッセイは、実験欄に記載されている。
同定後、候補阻害剤は、阻害剤の特徴に関するデータ（例えば薬物動態パラメータ）を提供する技術を使用することによってさらに評価することができる。候補阻害剤と参照標準物質（これは、現在の阻害剤の「クラスの最高のもの」でもよい）との比較は、そのような候補の潜在的可能性を示している。
参照又はベンチマーク化合物として機能し得るＣＤ７３阻害剤には、Bhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63) によって記載されたα，β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）ならびにその誘導体及び類似体、及びＰＣＴ公開公報第２０１５／１６４５７３に報告されたプリンＣＤ７３誘導体が挙げられる。引き続いて当業者によって同定された他の参照化合物を用いて、候補ＣＤ７３阻害剤の生存活性を評価することもできる。
本発明の化合物
式（Ｉ）：
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物が本明細書に提供され、ここで、
各Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3から成る群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基が場合により組合わさって、５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳから成る群から選択され；
Ａは、以下：
から成る群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で場合により置換され、ここで下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯから成る群から選択され；
各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6からなる群から独立して選択され；及び、場合により隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；及び
Ｈｅｔは、
からなる群より選択され：
ここで、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり、そして
各Ｒ7は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、及び、場合により、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合されて、場合によりアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成し；
但し、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
［ここで、ＲgがＨであるか、又は２つのＲg基が組み合わされてアセトニドを形成し；かつ
（ｉ）Ｒc及びＲeが水素であり、Ｒaが、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcが水素であり、Ｒaが−ＮＨ2であり、Ｒeが、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcが水素であり、Ｒaがベンジルアミノであり、Ｒｅがブロモである］を与える化合物以外のものである。
上記式について、用語「場合により置換された」は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基に関連して使用される。これらの各基内で、いくつかの選択された任意の置換基は以下の通りである：
アルキル基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ2。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4ハロアルキルである。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、又はＲ”とＲ'''が同じ窒素に結合しているとき、これらはその窒素原子と組合わさって、３、４、５、６、又は７員環を形成する。例えば、−ＮＲ'Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
シクロアルキル基とシクロヘテロアルキル基：「アルキル基」について上記で挙げた選択された置換基は、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基についても有用である。さらに、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基の各々は、オキソ（＝Ｏ）で場合により置換されていてもよい。
アルキル基及びヘテロアリール基：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ”、及びペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ここで、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立して選択される。
１つの選択される群の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ａは、式
（これは、１〜５個のＲ6で場合により置換される）を有する。
別の選択される群の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ａは、
から選択される式を有する。
いくつかの選択された実施態様において、ａ１〜ａ１６の任意の１つは、ｂ１〜ｂ９の任意の１つと組合わされて、式（Ｉ）の選択された実施態様を提供する。例えば、本明細書における以下のＨｅｔ−Ａ−の組合せを有する式（Ｉ）の化合物が提供される：ａ１／ｂ１；ａ１／ｂ２；ａ１／ｂ３；ａ１／ｂ４；ａ１／ｂ５；ａ１／ｂ６；ａ１／ｂ７；ａ１／ｂ８；ａ１／ｂ９；ａ２／ｂ１；ａ２／ｂ２；ａ２／ｂ３；ａ２／ｂ４；ａ２／ｂ５；ａ２／ｂ６；ａ２／ｂ７；ａ２／ｂ８；ａ２／ｂ９；ａ３／ｂ１；ａ３／ｂ２；ａ３／ｂ３；ａ３／ｂ４；ａ３／ｂ５；ａ３／ｂ６；ａ３／ｂ７；ａ３／ｂ８；ａ３／ｂ９；ａ４／ｂ１；ａ４／ｂ２；ａ４／ｂ３；ａ４／ｂ４；ａ４／ｂ５；ａ４／ｂ６；ａ４／ｂ７；ａ４／ｂ８；ａ４／ｂ９；ａ５／ｂ１；ａ５／ｂ２；ａ５／ｂ３；ａ５／ｂ４；ａ５／ｂ５；ａ５／ｂ６；ａ５／ｂ７；ａ５／ｂ８；ａ５／ｂ９；ａ６／ｂ１；ａ６／ｂ２；ａ６／ｂ３；ａ６／ｂ４；ａ６／ｂ５；ａ６／ｂ６；ａ６／ｂ７；ａ６／ｂ８；ａ６／ｂ９；ａ７／ｂ１；ａ７／ｂ２；ａ７／ｂ３；ａ７／ｂ４；ａ７／ｂ５；ａ７／ｂ６；ａ７／ｂ７；ａ７／ｂ８；ａ７／ｂ９；ａ８／ｂ１；ａ８／ｂ２；ａ８／ｂ３；ａ８／ｂ４；ａ８／ｂ５；ａ８／ｂ６；ａ８／ｂ７；ａ８／ｂ８；ａ８／ｂ９；ａ９／ｂ１；ａ９／ｂ２；ａ９／ｂ３；ａ９／ｂ４；ａ９／ｂ５；ａ９／ｂ６；ａ９／ｂ７；ａ９／ｂ８；ａ９／ｂ９；ａ１０／ｂ１；ａ１０／ｂ２；ａ１０／ｂ３；ａ１０／ｂ４；ａ１０／ｂ５；ａ１０／ｂ６；ａ１０／ｂ７；ａ１０／ｂ８；ａ１０／ｂ９；ａ１１／ｂ１；ａ１１／ｂ２；ａ１１／ｂ３；ａ１１／ｂ４；ａ１１／ｂ５；ａ１１／ｂ６；ａ１１／ｂ７；ａ１１／ｂ８；ａ１１／ｂ９；ａ１２／ｂ１；ａ１２／ｂ２；ａ１２／ｂ３；ａ１２／ｂ４；ａ１２／ｂ５；ａ１２／ｂ６；ａ１２／ｂ７；ａ１２／ｂ８；ａ１２／ｂ９；ａ１３／ｂ１；ａ１３／ｂ２；ａ１３／ｂ３；ａ１３／ｂ４；ａ１３／ｂ５；ａ１３／ｂ６；ａ１３／ｂ７；ａ１３／ｂ８；ａ１３／ｂ９；ａ１４／ｂ１；ａ１４／ｂ２；ａ１４／ｂ３；ａ１４／ｂ４；ａ１４／ｂ５；ａ１４／ｂ６；ａ１４／ｂ７；ａ１４／ｂ８；ａ１４／ｂ９；ａ１５／ｂ１；ａ１５／ｂ２；ａ１５／ｂ３；ａ１５／ｂ４；ａ１５／ｂ５；ａ１５／ｂ６；ａ１５／ｂ７；ａ１５／ｂ８；ａ１５／ｂ９；ａ１６／ｂ１；ａ１６／ｂ２；ａ１６／ｂ３；ａ１６／ｂ４；ａ１６／ｂ５；ａ１６／ｂ６；ａ１６／ｂ７；ａ１６／ｂ８；又はａ１６／ｂ９。
さらに別の選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ｈｅｔは式：
を有する。
いくつかの選択された実施態様において、ＲcはＨ以外である。
さらに別の選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、これは、以下の従属式の１つで示される：
ここで、各Ｒｇは、Ｈ及びＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。上記従属式のさらに他の選択された実施態様は、Ｘが酸素であるものである。上記従属式の他の選択された実施態様において、Ｘは酸素であり、Ｒeは水素である。上記従属式のさらに他の選択された実施態様において、Ｘは酸素であり、Ｒeは水素であり、各Ｒgは水素である。
別の群の選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ｈｅｔは以下から選択される：
ここで、Ｒa、Ｒc、及びＲeは、上記式（Ｉ）に関連して提供された意味を有する。いくつかの更なる選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1はＨである。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1はＨであり、ＲeはＨであり、そしてＲaは、ＮＨ2、ＮＨＲ7、及びＮ（Ｒ7）2から成る群から選択される。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1はＨであり、ＲeはＨであり、ＲcはＨ以外であり、そしてＲaはＮＨＲ7である。
式（Ｉ）のさらに別の選択された実施態様は、以下から選択される従属式を有する化合物である：
ここで、Ｒ7とＲcは、式（Ｉ）及び本明細書に記載の選択されたいくつかの実施態様に関連して提供された意味を有する。
また１つの群の実施態様において、以下の式：
を有する化合物、又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供され、ここで、
各Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3から成る群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基が場合により組合わされて５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、
から成る群から選択され、
Ｈｅｔは、
からなる群より選択され：
ここで、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり、そして
各Ｒ7は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、及び、場合により、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合されて、場合によりアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する。
１つの選択された群の実施態様において、式（ＩＶａ）の化合物は、Ａが、
であるものである。
別の選択された群の実施態様において、式（ＩＶａ）の化合物は、Ｈｅｔが、
から成る群から選択されるものである。
さらに別の選択された群の実施態様において、前記化合物は式：
を有するか、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物である。
１つの選択された群の実施態様において、式（ＩＶｂ）の化合物は、Ｒaが、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7及びＯＲ7から成る群から選択されるものである。１つの選択された群の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒcが、ハロゲン、Ｒ7、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択されるものである。
さらに別の群の実施態様において、式（ＩＶｂ）の化合物は、ＲeがＨであるものである。
合成方法
一般に、本明細書で提供される化合物は、以下の実施例に記載されるような従来の方法によって調製することができる。
阻害剤の特性を増強するための修飾
本明細書に開示される治療様式の１つ以上の物理的特性、及び／又はそれらが実施される様式を改善することは、しばしば有益であり時には不可欠である。物理的特性の改善には、例えば、水溶性、生物学的利用能、血清半減期、及び／又は治療的半減期を増加させる方法；及び／又は生物活性を調節する方法が含まれる。
当該分野で公知の修飾は、ペグ化、Ｆｃ融合、及びアルブミン融合を含む。一般に、大きな分子物質（例えばポリペプチド）に関連するが、このような修飾は、最近、特定の小分子を用いて評価されている。例として、Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) は、免疫グロブリンＦｃドメインに結合されたアデノシン２ａ受容体の低分子アゴニストを記載している。小分子−Ｆｃ結合体は、強力なＦｃ受容体とアデノシン２ａ受容体との相互作用を保持し、非結合小分子と比較して優れた特性を示した。小分子治療薬へのＰＥＧ分子の共有結合も記載されている（Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44）。
治療的及び予防的使用
本発明は、広い範囲の疾患、障害、及び／又は状態、及び／又はその症状の治療又は予防における、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。以下では特定の用途が詳細に説明されるが、本発明はこれに限定されないことを理解されたい。さらに、特定の疾患、障害、及び状態の一般的なカテゴリーが以下に述べられるが、いくつかの疾患、障害、及び状態は、２つ以上のカテゴリーのメンバーであり得て、そして他は、開示されるカテゴリーのいずれのメンバーでもないことがあり得る。
腫瘍関連障害。本発明によれば、ＣＤ７３阻害剤は、癌、例えば子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、胃腸管の癌（例えば、食道癌、口腔咽頭癌、胃癌、小腸癌又は大腸癌、結腸、直腸癌）、腎臓癌、腎臓細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、皮膚癌、頭部癌又は頚部癌、肝臓癌、胆嚢癌、心臓癌、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、副腎癌、甲状腺癌、脳癌（例えば神経膠腫）、神経節癌、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の癌、ならびに造血系及び免疫系（例えば脾臓又は胸腺）の癌を含む、増殖性状態又は障害を治療又は予防するのに使用することができる。本発明はまた、例えば免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発性癌（例えば上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び乳頭腫ウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学誘発性癌、転移、及び血管新生を含む。他の癌関連疾患、障害、又は状態を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、例えば、調節性Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞又は癌細胞抗原に対する耐性を低下させることを企図する（例えば、Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09参照）。特定の実施態様において腫瘍又は癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、又は白血病である。癌関連疾患、障害、及び状態という用語の使用は、癌に直接的又は間接的に関連する状態を広く意味するものであり、例えば、血管形成及び異形成などの前癌状態を含む。
特定の実施態様において、癌は、転移性であるか又は転移性になる危険性があるか、又は血液又は骨髄の癌（例えば、白血病）を含むびまん性組織に存在し得る。いくつかのさらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｔ細胞寛容を克服するために使用され得る。
いくつかの実施態様において本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、又は前癌状態を、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬又は診断薬（その例は本明細書の他の場所に記載されている）を用いて治療する方法を提供する。
免疫関連障害及び炎症性成分による障害。本明細書中で使用される「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」などの用語は、任意の免疫からなる状態（例えば自己免疫疾患）、又は何らかの治療上の利益が得られるように、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤によって治療され得る炎症性成分を伴う障害を、広く包含することを意味する。このような状態は、しばしば他の疾患、障害、及び状態と密接に絡み合っている。例として「免疫状態」は、癌、腫瘍、及び血管新生などの増殖性状態（免疫系による撲滅に抵抗する感染症（（急性及び慢性）、腫瘍、及び癌を含む）を指す。
本発明のＣＤ７３阻害剤は、免疫応答を上昇又は増強するために；ワクチンの有効性の向上を含む予防接種を改善するために；炎症を上昇させるために、使用することができる。免疫不全疾患、免疫抑制治療、急性及び／又は慢性感染及び加齢に関連する免疫不全は、本明細書に開示される化合物を用いて治療することができる。ＣＤ７３阻害剤はまた、医原的に誘発された免疫抑制を患う患者（骨髄移植、化学療法、又は放射線療法を受けた患者を含む）の免疫系を刺激するために使用することもできる。
本開示の特定の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、アジュバント活性を提供することによって、抗原に対する免疫応答を上昇又は増強するために使用される。特定の実施態様において、抗原又はワクチンに対する免疫応答を延長するために、本発明の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤と組み合わせて、少なくとも１つの抗原又はワクチンが対象に投与される。特に限定されるものではないが、ウイルス、細菌、及び真菌、又はその一部、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、及び核酸ワクチンを含む少なくとも１つの抗原性物質又はワクチン成分を含む治療組成物はまた、本発明の少なくとも１つのＣＤ７３阻害剤と併用することができる。
微生物関連障害。本発明は、ＣＤ７３の免疫抑制活性及び抗炎症活性を阻害することにより、ＣＤ７３阻害剤による治療は有益であり得る、任意のウイルス、細菌、真菌、寄生虫、又は他の感染性疾患、障害、又は状態の治療及び／又は予防における、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。そのような疾患及び障害の例には、ＨＩＶ及びＡＩＤＳ、ブドウ球菌及び連鎖球菌感染（例えば、黄色ブドウ球菌及び口腔内連鎖球菌）、リーシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダアルビカンス、炭疽菌、及び緑膿菌が含まれる。本発明の化合物は、敗血症の治療、細菌増殖の低減又は阻害、及び炎症性サイトカインの低減又は阻害に使用することができる。
ＣＮＳ関連及び神経学的障害。ＣＤ７３の阻害はまた、認知機能及び運動機能の障害に関連する障害を含む、中枢神経系との関連性を有する、神経学的、神経精神医学的、神経変性、又はその他の疾患、障害、及び状態を有する患者にとって重要な治療戦略であり得る。例としては、パーキンソン病、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、座礁症、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、てんかん、睡眠時周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）、注意欠陥障害、うつ病、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、及び外傷性脳損傷が挙げられる。
他の障害。本発明の実施態様は、少なくともあるレベルのＣＤ７３阻害から恩恵を得ることができる任意の他の障害の治療又は予防のための、対象への本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の投与を企図する。そのような疾患、障害、及び状態には、例えば心血管系（例えば心臓虚血）、胃腸（例えばクローン病）、代謝性（例えば糖尿病）、肝臓（例えば肝線維症、ＮＡＳＨ、及びＮＡＦＬＤ）、肺（例えばＣＯＰＤ及び喘息）、眼（例えば糖尿病性網膜症）、及び腎臓（例えば腎不全）の障害が含まれる。
いくつかの実施態様において、本発明のＣＤ７３阻害剤は、スタチン（例えばロバスタチン及びプラバスタチン）を服用している対象において、スタチン誘発アデノシン産生を阻害するか、又はスタチンによって引き起こされる血中グルコースの上昇を低減又は低下させるために使用することができる。
医薬組成物
本発明のＣＤ７３阻害剤は、対象への投与に適した組成物の形態であり得る。一般にそのような組成物は、ＣＤ７３阻害剤と、１つ以上の医薬的に許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む「医薬組成物」である。特定の実施態様においてＣＤ７３阻害剤は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本発明の方法において使用することができる。したがって、例えば医薬組成物は、本明細書に記載の治療方法及び予防方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボで対象に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路に適合するように製剤化することができる。例示的な投与経路が本明細書に記載される。さらに前記医薬組成物は、本発明によって企図される疾患、障害、及び状態を治療又は予防するために、本明細書に記載される他の治療的に活性な薬剤又は化合物と組み合わせて使用することができる。
活性成分（例えばＣＤ７３機能の阻害剤）を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ、溶液、マイクロビーズ、又はエリキシル剤でもよい。経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤などの１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤、カプセル剤などは、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク（talc）を含み得る。
経口投与に適した錠剤、カプセル剤などは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって持続作用を提供するための公知の技術によってコーティングされていないか又はコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。これらはまた、当該技術分野で公知の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。追加の薬剤には、投与される組成物の送達を制御するために、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド／グリコリド共重合体、ポリラクチド／グリコリド共重合体、又はエチレンビニルアセテート共重合体などの生分解性又は生体適合性の粒子又はポリマー物質が含まれる。例えば経口剤は、コアセルベーション技術又は界面重合、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル又はポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルのそれぞれの使用によって、又はコロイド薬物送達系において調製されたマイクロカプセルに封入することができる。コロイド分散系には、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含む、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ、及び脂質ベースの系が含まれる。上記の製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン、又は微結晶セルロースと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。
水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えば天然のフォスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）でもよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤を含み得る。
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤、及び香味剤を添加することができる。
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の防腐剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で言及したものにより例示される。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム；天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸由来のエステル又は部分エステル；ヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン；及び部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。
医薬組成物は、典型的には、治療上有効な量の本発明により企図されるＣＤ７３阻害剤と、１種以上の医薬的及び生理学的に許容し得る製剤とを含む。適切な医薬的及び生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤には、特に限定されるものではないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、及び／又は補助剤を含む。例えば、適切なビヒクルは、おそらくは非経口投与のための医薬組成物に一般的な他の物質を補充した生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であってもよい。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる例示的な賦形剤である。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形において使用され得る様々な緩衝剤を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤としては、特に限定されるものではないが、医薬的に許容し得る弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物が挙げられる。一例として緩衝成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩などの水溶性物質であってもよい。許容し得る緩衝剤には、例えばトリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、及びＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。
医薬組成物を処方した後、これは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、又は脱水又は凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存することができる。そのような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に復元する必要がある凍結乾燥形態、使用前に希釈する必要がある液体形態、又は他の許容可能な形態のいずれかで保存することができる。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、一回使用容器（例えば、一回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は自己注射器（EpiPen（登録商標）に類似））で提供され、複数回使用容器（例えば複数回使用バイアル）が、他の実施態様で提供される。
製剤はまた、身体からの急速な分解又は除去から組成物を保護するための担体を含むこともでき、例えばリポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤であり得る。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートのような時間遅延材料を単独で、又はワックスと組み合わせて使用することができる。
インプラント（例えば、移植可能なポンプ）及びカテーテルシステム、低速注入ポンプ、及び装置（これらの全てが当業者に周知である）を含む、ＣＤ７３阻害剤を送達するために、任意のの薬物送達装置を使用することができる。
一般的に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射剤も、定義された期間にわたって本明細書に開示されるＣＤ７３阻害剤を放出するために利用し得る。デポー注射剤は、通常、固体又は油性のものであり、一般的に本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１つを含む。当業者は、可能な製剤、及びデポー注射剤の使用に精通している。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調製することができる。滅菌した注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容し得る希釈剤、溶媒、及び分散媒体には、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL（登録商標） (BASF, Parsippany, NJ) 、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリル、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びこれらの適切な混合液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に使用される。吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることによって、特定の注射可能な製剤の持続的な吸収を達成することができる。
本発明は、直腸投与のための坐剤の形態のＣＤ７３阻害剤の投与を企図する。坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができ、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する。このような物質には、特に限定されるものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明によって企図されるＣＤ７３阻害剤は、現在知られているか又は将来開発される任意の他の適切な医薬組成物（例えば、鼻又は吸入用のスプレー）の形態であり得る。
投与経路
本発明は、任意の適切な方法によるＣＤ７３阻害剤及びその組成物の投与を企図する。適切な投与経路には、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば注射又は移植）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内（脳実質内、脳室内）、鼻内、膣内、舌下、眼内、直腸内、局所（例えば経皮）、口腔及び吸入）が含まれる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射剤もまた、定義された期間にわたって本明細書に開示されたＣＤ７３阻害剤を放出するために利用され得る。
本発明の特定の実施態様は、経口投与を企図する。
併用療法
本発明は、１種以上の活性治療薬（例えば化学療法剤）又は他の予防的若しくは治療的方法（例えば放射線）と組み合わせたＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。そのような併用療法では、種々の活性薬剤はしばしば、異なる相補的な作用メカニズムを有する。そのような併用療法は、１種以上の薬剤の用量低減を可能にし、それにより１種以上の薬剤に関連する有害作用を低減又は排除することによって、特に有利であり得る。さらに、そのような併用療法は、根底にある疾患、障害、又は状態に対して相乗的な治療又は予防効果を有し得る。
本明細書中で使用される「組み合わせ」は、別に施され得る治療、例えば別の投与のために別に配合される（例えばキットにおいて提供され得るような）治療、及び１回の配合で一緒に施される治療（例えば「同時処方」）を含むことを意味する。
特定の実施態様においてＣＤ７３阻害剤は、例えば１つの薬剤が１種以上の他の薬剤の前に投与される場合、連続的に投与又は適用される。他の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は同時に投与され、例えば２種以上の薬剤が同時に又はほぼ同時に投与される場合、２種以上の薬剤が２種以上の別個の製剤中に存在してもよく、又は単一の製剤（すなわち共製剤）に組み合わされてもよい。２種以上の薬剤が連続的に又は同時に投与されるかどうかにかかわらず、それらは本発明の目的において、組み合わせて投与されると見なされる。
本発明のＣＤ７３阻害剤は、状況に応じて適切な任意の方法で、少なくとも１種の他の（活性な）薬剤と組み合わせて使用することができる。１つの実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤及び本発明の少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤による治療は、ある期間にわたって維持される。別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、対象が安定している場合）、一方、本発明のＣＤ７３阻害剤を用いる治療は一定の投与処方で維持される。さらなる実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、対象が安定している場合）、一方、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は低減される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の投与）。さらなる実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、対象が安定している場合）、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は増強される（例えば、高用量、高頻度の投与、長期の治療処方）。さらなる実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は維持され、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は低減されるか又は中止される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の治療処方）。さらなる実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療と本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は、低減されるか又は中止される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の治療処方）。
がん関連疾患。本発明は、ＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、増殖状態、癌、腫瘍、又は前癌性疾患（precancerous disease）、障害、又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
特定の実施態様において本発明は、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤をシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて投与して、腫瘍増殖の相加的又は相乗的抑制を達成する工程を含む、腫瘍増殖の腫瘍抑制方法を提供する。本明細書で使用される「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１つ以上の工程を選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）は、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）；（ｉｉ）キナーゼ阻害剤及び抗体を含む表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）；（ｉｖ）Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えばラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えばフラボピリドール）；及び（ｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤を含む。免疫調節に関与する薬剤はまた、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤と組み合わせて使用することができる。
化学療法剤の例としては、特に限定されるものではないが、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メトレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン類、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリメチレンホスホラミド、トリエチレンチオフォスフォラミド、及びトリメチロロメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コリンホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メフロレタインオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロポスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン(elformithine)；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリニック酸；2−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル及びドキセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金及び白金配位錯体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体が含まれる。
化学療法剤はまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシン、ケオキシフェン、オナプリストン、及びトレミフェン）；及び抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ロイプロリド、及びゴセレリン；及び上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を含む。特定の実施態様において併用療法は、ホルモン又は関連するホルモン剤の投与を含む。
ＣＤ７３阻害剤と組み合わせて使用され得る追加の治療方法は、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植、又は抗原提示細胞（例えば樹状細胞療法）を含む。
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。
すべての癌に特徴的な膨大な数の遺伝的及び後成的変化は、免疫系が、腫瘍細胞をそれらの正常な対応物から区別するために用いることができる多様な抗原セットを提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識によって開始される応答の最終的な強度（例えば、サイトカイン産生又は増殖のレベル）及び品質（例えば、サイトカイン産生のパターンなどの生成される免疫応答のタイプ）は、同時刺激シグナルと阻害シグナル（免疫チェックポイント）との間のバランスによって調節される。正常な生理学的条件下では免疫チェックポイントは、免疫系が病原体感染に応答している場合に、自己免疫の防止（すなわち自己寛容の維持）にとって、及び損傷からの組織の保護にとっても極めて重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗機構としての腫瘍によって調節不全になり得る。
遮断の候補である種々のタイプの腫瘍細胞において、その一部が選択的にアップレギュレートされる免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例には、ＰＤ１（プログラム細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；及び、その構造特性に基づいて２つのクラス：１）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、及びｉｉ）Ｃ型レクチン受容体（ＩＩ型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）に分けることができるキラー阻害受容体が含まれる。他のあまり明確ではない免疫チェックポイントは文献に記載されており、両方の受容体（例えば、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても知られる）受容体）及びリガンド（例えば特定のＢ７ファミリー阻害性リガンド、例えばＢ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）及びＢ７−Ｈ４（Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘ、及びＶＣＴＮ１としても知られている））がある。［Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照］。
本発明は、上記の免疫チェックポイント受容体及びリガンド、ならびにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。免疫チェックポイントのある種のモジュレーターは現在入手可能であるが、他のものは開発の後期段階である。説明すると、２０１１年に黒色腫の治療について承認された時点で、完全ヒト化ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体であるイピリムマブ（YERVOY; Bristol-Myers Squibb）は、米国で規制当局の承認を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。ＣＴＬＡ４と抗体（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバトセプト（abatcept）（ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)）を含む融合タンパク質は、関節リウマチの治療に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタインバーウイルスに乾燥された腎臓移植患者に有効であることが示されている。ＰＤ１抗体が開発中であり（例えば、ニボルマブ（nivolumab）（Bristol-Myers Squibb））、及びラムブロリズマブ（lambrolizumab）（Merck））及び抗ＰＤＬ１抗体も評価されている（例えば、MPDL3280A (Roche)）。ニボルマブは、黒色腫、肺、及び腎臓癌の患者で有望であることが示されている。
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
代謝性及び心血管疾患。本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、特定の心血管及び／又は代謝関連疾患、障害、及び状態、ならびにこれらに関連する障害を、治療及び／又は予防する方法を提供する。
高コレステロール血症（及びアテローム性動脈硬化症）の治療のための併用療法に有用な治療薬の例には、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン類（例えば、クレストール、レコール、リピトール、メバコール、プラバコール、及びゾコール）；コレステロールを封鎖し、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂（例えば、コレステチド、ロコレスト、プレバライト、ケストラン、及びウェルコール）；コレステロール吸収を阻止するエゼチミベ（ゼチア）；トリグリセリドを低下させ、ＨＤＬを適度に増加させるフィブリン酸（例えば、トリコール）；ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを適度に低下させるナイアシン（例えば、ニアコール）；及び／又は、上記の組合せ（例えば、ビトリン（エゼチミベとシンバスタチン）が含まれる。本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤と組み合わせて使用することができる代替コレステロール治療には、様々なサプリメント及びハーブ（例えば、ニンニク、ポリコサノール、及びグッグル）が含まれる。
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
免疫関連障害及び炎症性成分を有する障害。本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、免疫関連疾患、障害、及び状態；及び炎症性成分を有する疾患、障害、及び状態を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
併用療法に有用な治療薬の例は、根底にある疾患、障害、又は状態に特異的であり、当業者に知られている。
微生物疾患。本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬（例えば、１種以上の追加の治療薬又は診断薬（例えば、１種以上の他の抗ウイルス剤及び／又はウイルス治療に関連しない１種以上の薬剤）を用いて、ウイルス性、細菌性、真菌性、及び寄生虫性の疾患、障害、及び状態、ならびにそれらに関連する障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
このような併用療法には、様々なウイルスライフサイクル段階を標的とし、異なる作用機序を有する抗ウイルス剤が含まれ、特に限定されるものではないが：ウイルス非コーティングの阻害剤（例えば、アマンタジン及びリマンチジン）；逆転写酵素阻害剤（例えば、アシクロビル、ジドブジン、及びラミブジン）；インテグラーゼを標的とする薬剤；転写因子のウイルスＤＮＡへの結合をブロックする薬剤；翻訳に影響を及ぼす薬剤（例えば、アンチセンス分子）（例えば、ホルミルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス組み立てモジュレーター（例えば、リファンピシン）；抗レトロウイルス剤、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；及びウイルス粒子の放出を防止する薬剤（例えば、ザナミビル及びオセルタミビル）が挙げられる。特定のウイルス感染症（例えばＨＩＶ）の治療及び／又は予防は、しばしば、抗ウイルス剤の群（「カクテル」）を伴う。
ＣＤ７３阻害剤との併用が企図される他の抗ウイルス剤には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビレルテット、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダビシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、種々のインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、及びザレイタビン。
本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。そのような薬剤には、特に限定されるものではないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニクイン、メトリフォネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、及びニトロイミダゾールが含まれる。当業者は、寄生虫疾患の治療に有用であり得る他の薬剤を認識している。
本発明の実施態様は、細菌障害の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。抗菌剤は、作用機序に基づいて、化学構造に基づいて、及び活性スペクトルに基づいてなど、様々な方法で分類することができる。抗菌剤の例には、細菌細胞壁を標的とするもの（例えば、セファロスポリン及びペニシリン）又は細胞膜を標的とするもの（例えば、ポリミキシン）か、又は必須の細菌酵素を妨害するもの（例えば、スルホンアミド、リファマイシン、及びキノリン）が含まれる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗菌剤（例えば、テトラサイクリン及びマクロライド）は静菌性であるが、アミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗菌剤を分類する別の手段は、それらの標的特異性に基づく；「狭いスペクトル」の薬剤は特定のタイプの細菌（例えば、連鎖球菌などのグラム陽性細菌）を標的とし、「広域スペクトル」薬剤は、より広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染症における使用に適切な抗菌剤のタイプを認識している。
本発明の実施態様は、真菌疾患の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。抗真菌剤には、ポリエン（例えば、アンホテリシン、ナイスタチン、及びピマリシン）；アゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、及びケトコナゾール）；アリルアミン（例えば、ナフチフィン、及びテルビナフィン）、及びモルホリン（例えば、アモロルフィン）；及び代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロシトシン）が挙げられる。
本発明は、上記の薬剤（及び薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
投与
本発明のＣＤ７３阻害剤は、例えば投与の目標（例えば、所望の分解能の程度）；製剤が投与されている対象の年齢、体重、性別、及び健康状態及び身体状態；投与経路；ならびに疾患、障害、状態、又はこれらの症状の性質に依存する量で対象に投与することができる。投与処方はまた、投与される薬剤に関連する有害作用の存在、性質、及び程度を考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与処方は、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ試験（例えば、動物モデル）、及び当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
一般に、投与パラメータは、投与量が、対象に対して不可逆的に有毒であり得る量（最大許容量（ＭＴＤ））未満であり、対象に対して測定可能な効果を生じさせるのに必要な量より少なくないことを指示する。そのような量は、例えば、投与経路及び他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態パラメータ及び薬力学パラメータによって決定される。
有効用量（ＥＤ）は、それを摂取する被験者のある割合で治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。作用物質の「中央有効量」又はＥＤ50は、投与される集団の５０％において治療応答又は所望の効果を生じる作用物質の用量又は量である。ＥＤ50は、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、必ずしも医師が、関連するすべての因子を考慮して適切と考える用量ではない。したがって、ある状況では、有効量は計算されたＥＤ50よりも大きく、他の状況では有効量は計算されたＥＤ50よりも小さく、さらに他の状況では有効量は計算されたＥＤ50と同じである。
さらに、本発明のＣＤ７３阻害剤の有効量は、対象に１回以上投与されたとき、健康な対象に対して所望の結果を生じる量であり得る。例えば、特定の障害を経験している対象では、有効な用量は、その障害の診断パラメータ、尺度、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％以上改善する用量であり、１００％は正常な対象によって示される診断パラメータ、尺度、マーカーなどとして定義される。
特定の実施態様において本発明によって企図されるＣＤ７３阻害剤は、所望の治療効果を得るために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで、１日に１回以上対象に投与（例えば経口的に）することができる。
経口剤の投与のために、組成物は、活性成分１．０〜１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセル剤などの形態で、特に１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含むを含有する形態で提供することができる。
特定の実施態様において、所望のＣＤ７３阻害剤の投与量は、「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という語句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所定の量のＣＤ７３阻害剤を、単独で、又は１種以上のさらなる薬剤と組み合わせて、所望の効果を生じるのに十分な量で含む。単位投与形態のパラメーターは、特定の薬剤及び達成されるべき効果に依存することは理解されるであろう。
キット
本発明はまた、ＣＤ７３阻害剤及びその医薬組成物を含むキットを企図する。キットは一般に、以下に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば上記方法の実施において利用され得る。
キットは、対象への投与に適した医薬組成物の形態であり得る、１つ以上の本明細書に開示されるＣＤ７３阻害剤（例えば、滅菌容器中に提供される）を含み得る。ＣＤ７３阻害剤は、使用の準備が整った形態（例えば、錠剤又はカプセル）又は例えば、投与前に再構成又は希釈を必要とする形態（例えば粉末）で提供することができる。ＣＤ７３阻害剤が、使用者によって再構成又は希釈される必要がある形態である場合、キットはまた、ＣＤ７３阻害剤と共に又は別にパッケージングされた希釈剤（例えば滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容し得る賦形剤などを含み得る。併用療法が企図される場合、キットは、いくつかの薬剤を別々に含有してもよく、又はキット中に既に組み合わされていてもよい。キットの各構成要素は、個々の容器内に封入されてもよく、様々な容器のすべてが単一のパッケージ内にあってもよい。本発明のキットは、そこに収容された構成要素を適切に維持するために必要な状態（例えば、冷凍又は凍結）のために設計することができる。
キットは、その中の成分の同定情報を含むラベル又は能書、及びそれらの使用説明書（例えば、活性成分の投与パラメータ、臨床薬理学、例えば薬物動態学及び薬力学、有害作用、禁忌など）を含むことができる。ラベル又は能書には、ロット番号や有効期限などの製造元情報を含めることができる。ラベル又は能書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造に組み込まれてもよく、物理的構造内に別々に収容されてもよく、又はキットの構成要素（例えばアンプル、チューブ、又はバイアル）に固定されてもよい。
ラベル又は能書は、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ又はＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭなどの光ディスク、ＤＶＤ、ＭＰ３、次期テープ、又はＲＡＭ及びＲＯＭのような電気的記憶媒体、又はこれらの混成物、例えば磁気／光記憶媒体、フラッシュ媒体又はメモリ型カードなどのコンピュータ可読媒体をさらに含むことができ、いくつかの実施態様では、実際の説明はキットには存在しないが、例えばインターネットを介してリモートソースから命令を取得するための手段が提供される。
実施例
以下の実施例は、本発明をどのように作成し使用するかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されるものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が行われたこと、又はそれらが実行される可能性のある実験のすべてであることを示すことを意図するものでもない。現在時制で記載されている例示的な記載は、必ずしも実行されたものではなく、その記載は、その説明された性質のデータ等を生成するため行わうことができることを、理解されたい。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保つための努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度（℃）であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。以下のような標準的な略語が使用される：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基。ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓ又はｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈ又はｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌ又はｄＬ＝デシリットル；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル；ｌ又はＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモル濃度；ｍＭ＝ミリモル濃度；Ｍ＝モル濃度；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣ又はＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝毎日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的に有意ではない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコー改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。
ＬＣ：Agilent 1100シリーズ；質量分析計：Agilent G6120BA、シングル四重極型；ＬＣ−ＭＳ法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、４．６×１００ｍｍ、３．５μＭ、３５℃、１．５ｍＬ／分の流速、０％〜１００％Ｂの２．５分間の勾配で、１００％Ｂで０．５分間の洗浄；Ａ＝０．１％ギ酸／５％アセトニトリル／９４．９％水；Ｂ＝ギ酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％。
フラッシュカラム：ISCO Rf +
逆相ＨＰＬＣ：ISCO-EZ;カラム：Kinetex ５μｍ EVO C18 100 A；２５０×２１．２ｍｍ（Phenomenex）
［実施例１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２，６−ジクロロプリンリボシド（３２１ｍｇ、１ミリモル）、シクロペンチルアミン（１０３μＬ、１．０５ミリモル、１．０５当量）及びトリエチルアミン（１４６μＬ、１．０５ミリモル、１．０５当量）の混合液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 370.8, 実測値 370.2。
工程ｂ：工程ａからの生成物（３７０ｍｇ、１ミリモル）をリン酸トリメチル（５ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（２ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（１．２５ｇ、５ミリモル、５当量）の冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（７ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜３０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として収率２８％で得た（１８１ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 - 8.32 (m, 2H), 5.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 6H). C16H25ClN5O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 528.8, 実測値 528.1。
［実施例２］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）（３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、シクロペンチルアミンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 4H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H). C22H31ClN5O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 606.1, 実測値 606.2。
［実施例３］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、シクロペンチルアミンの代わりにイソプロピルベンジルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 4H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 5H). C14H22ClN5O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 502.1, 実測値 502.1。
［実施例４］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、シクロペンチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 3H). C14H20ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 500.1, 実測値 500.1。
［実施例５］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ネオペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、シクロペンチルアミンの代わりにネオペンチルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.32 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 4H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.17 (m, 2H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H). C16H26ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 530.1, 実測値 530.2。
［実施例６］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、シクロペンチルアミンの代わりにN-メチルイソプロピルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H). C15H24ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 516.1, 実測値 516.1。
［実施例７］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C20H20F6N5O9P2のESI MS [M-H]-, 計算値 650.1, 実測値 650.2。
［実施例８］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H21BrN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 592.0, 実測値 592.1。
［実施例９］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). C22H30N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 570.1, 実測値 570.3。
［実施例１０］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C24H26N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 590.1, 実測値 590.2。
［実施例１１］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H21F3N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 582.1, 実測値 582.2。
［実施例１２］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（（４−メチルベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 5H). C19H24N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 528.1, 実測値 528.2。
［実施例１３］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、但し工程ａにおいて６−クロロプリンリボシド及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 5.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H20Cl2N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 582.1, 実測値 582.2。
［実施例１４］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のヨード誘導体（１．０３ｇ、１．７ミリモル）及びテトラメチル錫（４７０μＬ、３．３４ミリモル）の窒素パージした反応混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９６ｍｇ、０．１７ミリモル、１０モル％）を加え、反応混合液を１２０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは生成物の形成を示した。これを室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製して、生成物（１ｇ）を得た。 C24H27N5O7 のESI MS [M+H]+, 計算値 498.2, 実測値 498.3。
工程ｂ：メタノール（５ｍＬ）中の工程ａからのアセテート誘導体（１ｇ、２．０１ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２７６ｍｇ、２ミリモル）を加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。次にこれをジクロロメタンで希釈し、シリカのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール、２０分）により精製して、化合物をオフホワイトの固体として得た（４５０ｍｇ、６０％）。 C18H21N5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 372.2, 実測値 372.2。
工程ｃ：工程ｂからの生成物（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）をリン酸トリメチル（３ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（１ｍＬ）中の
メチレンビス（ホスホン酸ジクロリ）（５０４ｍｇ、２ミリモル、５当量）の氷冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（８ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜３０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.32 (m, 2H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2.23 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H25N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 528.1, 実測値 528.2。
［実施例１５］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−ビニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：１，２−ジメトキシエタン：Ｈ2Ｏ（９：１、１０ｍＬ）中のＮ6−ベンジル−２−クロロプリンリボシド（７８３ｍｇ、２ミリモル）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（４６２ｍｇ、３ミリモル、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（８２８ｍｇ、６ミリモル、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4の混合液を、Ｎ2下、８５℃で１日間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して黄色の固体を得た。粗生成物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、次の工程に向けて使用した（５５０ｍｇ、７２％）。
工程ｂ：実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C20H26N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 542.1, 実測値 542.2。
工程ｃ：工程ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．０６ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ2でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、３０ｍｇ）を加えた。反応混合液をＨ2（バルーン）下で２時間激しく撹拌し、濾過後、生成物をＲＰ１８ ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、白色の固体を得た（１４ｍｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.18 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). C20H27N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 544.1, 実測値 544.2。
［実施例１６］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アリル−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.00 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H). のESI MS [M+H]+, calcdC21H28N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 556.1, 実測値 556.3。
［実施例１７］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１５と同様の方法で標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.70 (m, 3H). C21H30N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 558.1, 実測値 558.2。
［実施例１８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：既知のリボシド（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）をＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）中の２５％ＮａＯＭｅに溶解し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、次に残留物を中性ｐＨになるまでＨ2Ｏ（１５ｍＬ）及び酢酸で希釈した。濾過して生成物を集めた（白色の固体、１８０ｍｇ、７３％）。 C18H22N5O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 388.4, 実測値 388.1。
工程ｂ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体（３７ｍｇ、１４％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H26N5O10P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 546.4, 実測値 546.1。
［実施例１９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−２−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：既知のリボシド（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）をＨ2Ｏ溶液（２ｍＬ）中の４０％ＭｅＮＨ2に溶解し、６０℃で一晩撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。濾過して生成物を集めた（白色の固体、２１０ｍｇ、８５％）。 C18H23N6O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 387.4, 実測値 387.3。
工程ｂ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体（３８ｍｇ、１５％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 5H), 5.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.45 (m, 3H), 4.24 - 4.02 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.22 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C19H26N6O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 543.4, 実測値 543.2。
［実施例２０］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１９と同様の方法で、但し工程ａでジメチルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 3H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C20H29N6O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 559.1, 実測値 559.2。
［実施例２１］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１９と同様の方法で、但し工程ａにおいてピロリジンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 2H), 7.42 - 7.14 (m, 5H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 3H), 4.26 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.23 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 4H). C22H31N6O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 585.1, 実測値 585.2。
［実施例２２］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１９と同様の方法で、但し工程ａにおいてピペリジンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 3H), 4.20 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 6H). C23H31N6O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 597.2, 実測値 597.3。
［実施例２３］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成の合成
実施例１９と同様の方法で、但し工程ａにおいてモルホリンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 3H), 4.23 - 3.99 (m, 4H), 3.61 (s, 8H), 2.23 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C22H29N6O10P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 599.2, 実測値 599.3
［実施例２４］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（イソプロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の化合物Ｘ（５ｇ、１０．２ミリモル）の溶液をアンモニアガスで−２０℃にて１０分間処理した。次に混合液を室温に温め、反応が完了するまで撹拌した。次に反応液に窒素をバブリングして、過剰のアンモニアガスを除去した。混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７５０ｍｇ、２０％）を得た。
工程ｂ：無水ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）中の工程ａからの生成物（０．３６ｇ、１ミリモル）、ベンジルアミン（０．１１５ｍＬ、１．０５ミリモル、１．０５当量）、及びＥｔ3Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル、１．１当量）を７０℃で４時間攪拌した。次に反応混合液を室温に冷却し、濃縮し、さらに精製することなく使用した。
工程ｃ：工程ｂからの生成物をリン酸トリメチル（５ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（３ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）の冷溶液（１．２ｇ、１５ミリモル、５当量）をに滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（６ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜４０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として収率６％（３８ｍｇ）で得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).. C21H29N5O9P2S のESI MS [M+H]+, 計算値 590.1, 実測値 590.2
［実施例２５］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（イソプロピルスルホニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：塩化メチレン（５０ｍＬ）中の実施例２４の工程ａからの生成物（４．５ｇ、１２．５ミリモル）をｍ−ＣＰＢＡ（２．２ｇ、３８．２ミリモル）で少しずつ処理した。反応が完結するまで反応液を室温で撹拌した。混合液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ3水溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色の固体（７８０ｍｇ、１６％）として得た。
工程ｂ：無水ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）中の工程ａからの生成物（０．３９３ｇ、１ミリモル）、ベンジルアミン（０．１１５ｍＬ、１．０５ミリモル、１．０５当量）、及びＥｔ3Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル、１．１当量）を７０℃で４時間攪拌した。次に反応混合液を室温に冷却し、濃縮し、さらに精製することなく使用した。
工程ｃ：工程ｂからの生成物をリン酸トリメチル（４ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（２ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（１．２ｇ、５ミリモル、５当量）の冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（６ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜４０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製して、生成物を白色の固体として２２％収率で得た（５０ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 5H), 5.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 4H), 3.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H). C21H29N5O11P2S のESI MS [M+H]+, 計算値 622.1, 実測値 622.2。
［実施例２６］
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１の工程ｂと同様の方法で、対応するアルコールを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.02 - 7.72 (m, 2H), 6.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 4H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C11H17FN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 444.0, 実測値 444.1。
［実施例２７］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１の工程ｂと同様の方法で、対応するアルコールを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 52.5, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C11H16FN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 428.1, 実測値 428.1。
［実施例２８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、市販のアルコールを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H); C11H15ClFN5O8P2 のMS: (ES) m/z [M-H]- 計算値 460.1, 実測値 460.1。
［実施例２９］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：２，６−ジクロロプリン（３．６ｇ、１８．８ミリモル）を９０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（７．５ｇ、２３ミリモル、１．２当量）で処理した。混合液を室温で３０分間撹拌した。既知のブロモ誘導体（８．７５ｇ、２１ミリモル、１．１当量）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、添加漏斗を介して混合液に滴下して加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液をシリカゲルのパッド上で濾過し、濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して、生成物を白色の固体として７７％の収率（７．７２ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddt, J = 8.5, 3.1, 0.9 Hz, 4H), 7.74 - 7.36 (m, 6H), 6.64 (dd, J = 21.8, 2.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.40 (ddd, J = 49.9, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.62 (q, J = 4.0 Hz, 1H). C24H17Cl2FN4O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 531.1, 実測値 531.1。
工程ｂ：無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の工程ａからの生成物（９．０ｇ、１７ミリモル）、ベンジルアミン（３ｍＬ、２６ミリモル、１．５当量）、及びＥｔ3Ｎ（５ｍＬ、３４ミリモル、２．０当量）を７０℃で４時間攪拌した。次に反応混合液を室温に冷却し、生成物を濾過して回収し、さらに精製することなく使用した（白色の固体、８．９ｇ、８７％）。 C31H25ClFN5O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 602.2, 実測値 602.0。
上記生成物（１０．２ｇ、１７ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（７ｇ、５１ミリモル、３当量）を１７０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で４時間撹拌した。次に反応混合液を、シリカゲルのパッドで濾過し濃縮した。反応混合液をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を用いて精製して、生成物を白色の固体として収率８０％で得た（５．３ｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 6.34 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 52.6, 4.3 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dt, J = 19.0, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.65 (tq, J = 12.0, 6.2, 5.2 Hz, 2H). ). C17H18ClFN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 394.1, 実測値 394.1。
工程ｃ：工程ｂからの生成物（８００ｍｇ、２ミリモル）をリン酸トリメチル（１５ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（５ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（２．５ｇ、１０ミリモル、５当量）の冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜４０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として収率２２％で得た（２９０ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.04 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H21ClFN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 550.8, 実測値 550.2
［実施例３０］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) as a mixture of rotamers δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 6.42 (dd, J = 14.5, 4.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.27 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.50 (dt, J = 18.4, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H23ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 566.1, 実測値 566.2。
［実施例３１ａ］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.45 (brs, 2H), 6.37 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.6, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.93 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C12H17ClFN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 474.7, 実測値 474.1。
［実施例３１ｂ］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 (brs, 2H), 6.37 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (brs, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C13H19ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 490.7, 実測値 490.1。
［実施例３２］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 2H), 6.37 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H), 5.25 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.51 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.35 (sept, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.26 (t, J = 20 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 6H). C14H21ClFN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 502.7, 実測値 502.2。
［実施例３３］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 52.5, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 0.82 - 0.48 (m, 4H). C14H18ClFN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 500.03, 実測値 500.0。
［実施例３４］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J = 52.5, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 20.5, 20.5 Hz, 2H), 1.1 - 1.3 (m, 1H), 0.48 - 0.37 (m, 2H), 0.28 - 0.26 (m, 2H). C15H20ClFN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 514.1, 実測値 514.0。
［実施例３５］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.64 (d, J = 62.5 Hz, 6H). C16H23ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 530.1, 実測値 530.2。
［実施例３６］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 52.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.36 - 1.99 (m, 4H). C15H20ClFN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 530.04, 実測値 530.1。
［実施例３７］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 52.4, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (dt, J = 18.6, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 18.6, 7.9 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.35 - 1.90 (m, 4H). C15H20ClFN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 530.04, 実測値 530.1。
［実施例３８］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J = 52.4, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 20.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.45 (m, 4H). C16H22ClFN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 544.06, 実測値 544.1。
［実施例３９］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 5.3, 4.1 Hz, 3H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 6.7 Hz, 2H). C15H21ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 516.1, 実測値 516.1。
［実施例４０］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.4, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 31.0 Hz, 8H). C16H23ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 530.1, 実測値 530.2。
［実施例４１］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 5H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C15H21ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 532.1, 実測値 532.1。
［実施例４２］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（イソインドリン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 9.9, 4.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.29 (dt, J = 52.6, 4.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 18.7, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H21ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 564.1, 実測値 564.1。
［実施例４３］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（４−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.08 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 4.51 (dt, J = 18.7, 4.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.04 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H20Cl2FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 584.0, 実測値 584.1。
［実施例４４］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.01 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.04 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H20ClF2N5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 568.0, 実測値 568.2。
［実施例４５］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−メチルベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を白色の固体（８７．１ｍｇ；３１％）として合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 18.4, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 2H). C19H22ClFN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 564.1, 実測値 564.2。
［実施例４６］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を白色の固体（６５．１ｍｇ；２３％）として合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H19ClF2N5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 568.0, 実測値 568.2。
［実施例４７］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（３−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を白色の固体（７０．６ｍｇ；２４％）として合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H19Cl2FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 584.0, 実測値 584.0。
［実施例４８］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−クロロベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 6.40 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H20Cl2FN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 586.0, 実測値 586.1。
［実施例４９］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 37.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.46 (m, 1 H), 7.31 (bs, 2 H), 7.15 (bs, 1 H), 6.41 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 5.61 (bs, 1 H), 5.26 (d, J = 52.6 Hz, 1 H), 5.00 (b, 1 H), 4.49 (bs, 1 H), 4.17 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 3.70 (bs, 1 H), 3.18 (bs, 2 H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2 H). C19H24Cl2N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 600.0, 実測値 600.1。
［実施例５０］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.08 (m, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C17H20ClFN6O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 553.1, 実測値 553.2。
［実施例５１］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、実施例２９の工程ａの生成物及び対応するアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 5H), 6.37 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H23ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 566.1, 実測値 566.1。
［実施例５２］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、２，６−ジクロロプリンの代わりに６−クロロ−２−メチルプリンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 6.44 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.13 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 18.4, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H24FN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 532.1, 実測値 532.2。
［実施例５３］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、２，６−ジクロロプリンの代わりに６−クロロ−２−メチルプリンを、及びベンジルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 18.3, 4.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.82 - 1.46 (m, 6H). C17H26FN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 510.1, 実測値 510.2。
［実施例５４］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、２，６−ジクロロプリンの代わりに６−クロロ−２−トリフルオロメチルプリンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 2 H), 7.34 - 7.27 (m, 2 H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H), 6.48 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1 H), 5.20 (bs, 1 H), 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.56 (dt, J = 18.6, 4.7 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2 H). C19H21F4N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 586.1, 実測値 586.2。
［実施例５５］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で、２，６−ジクロロプリンの代わりに６−クロロ−２−トリフルオロメチルプリンを、及びベンジルアミンの代わりにシクロペンチルアミン使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.40 (m, 2 H), 6.47 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1 H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 4.52 (dd, J = 28.1, 14.1 Hz, 2 H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 20.4 Hz, 2 H), 2.08 - 1.90 (m, 2 H), 1.80 - 1.50 (m, 6 H). C17H23F4N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 564.2, 実測値 564.1。
［実施例５６］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：実施例２９の工程ｂ（１）の生成物（７５０ｍｇ、１．２５ミリモル）、フェニルボロン酸（２２９ｍｇ、１．８８ミリモル）、及び炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７５ミリモル）を３：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１０．３ｍＬ）に懸濁した。この混合液をＮ2スパージにより１０分間脱気した。続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（１４４ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、得られた混合液をさらに５分間脱気し、次に密封し、一晩８０℃に加熱した。室温に冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質は、工程ｂにおいて直接使用されたモノ−及びジ−脱ベンゾイル化された生成物の混合液からなっていた。
工程ｂ：工程ａからの生成物をメタノール（１２．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％勾配）後に白色の固体として得た（４１ｍｇ、８％、２工程）。 C23H22FN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 436.2, 実測値 436.3。
工程ｃ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C24H26FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 592.1, 実測値 592.2。
［実施例５７］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ベンジル−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：実施例２９の工程ｂ（１）の生成物（３９１ｍｇ、０．６５９ミリモル）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（３９１ｍｇ、１．９８ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．３０ミリモル）を２０：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（６．５ｍＬ）に懸濁した。この混合液をＮ2スパージにより１０分間脱気した。続いてＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（９６ｍｇ、０．１３２ミリモル）を加え、得られた混合液をさらに５分間脱気し、次に密封し、８０℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後にベージュ色の固体（１７４ｍｇ、４０％）として得た。
工程ｂ：工程ａからの生成物（１７４ｍｇ、０．２６５ミリモル）をメタノール（２．６５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、３．７５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％勾配）後に白色の固体（１０２ｍｇ、８６％）として得た。 C24H24FN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 450.2, 実測値 450.3。
工程ｃ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 - 6.94 (m, 10H), 6.44 (dd, J = 15.1, 4.6 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.40 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C25H28FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 606.1, 実測値 606.3。
［実施例５８］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：実施例３５の工程ａの生成物（１０．０ｇ、１７．２４ミリモル）、フェニルビニルボロン酸（３．８３ｇ、２５．８６ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５．４４ｍｇ、５１．７２ミリモル）を、３：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁した。この混合液をＮ2スパージにより１０分間脱気した。続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．９９ｇ、１．７２ミリモル）を加え、得られた混合液をさらに５分間脱気し、次に一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に無色の固体（８．０６ｇ、７２％）として得た。
工程ｂ：２：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１２７．５ｍＬ）中の工程ａからの生成物（８．０６ｇ、１２．０４ミリモル）、過ヨウ素酸ナトリウム（１５．５ｇ、７２．４ミリモル）、及び２，６−ルチジン（２．８０ｍＬ、２４．１ミリモル）の懸濁液に、オスミウム酸カリウム二水和物（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。得られた濃厚懸濁液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後にオフホワイトの油状物（６．７４ｇ、９７％）として得た。C30H28FN5O6 のESI MS [M+H]+, 計算値 574.2, 実測値 574.4。
工程ｃ：１）ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中の工程ｂの生成物（５００ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液に、ピペリジン（１０４μＬ、１．０５ミリモル）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ、１．０５ミリモル）を一度に加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。C35H39FN6O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 643.3, 実測値 643.3。
工程ｃ：２）上記粗生成物をメタノール（８．７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１００％勾配）後に白色の固体として得た（１５１ｍｇ、４０％、２工程）。C21H31FN6O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 435.2, 実測値 435.3。
工程ｄ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.58 - 8.03 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.35 (m, 10H). C22H35FN6O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 591.2, 実測値 591.3。
［実施例５９］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−（メトキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の実施例５８の工程ｂの生成物（１．０ｇ、１．７４ミリモル）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４３ｍｇ、２．０９ミリモル）を一度に加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。 C30H30FN5O6 のESI MS [M+H]+, 計算値 576.2, 実測値 576.3。
工程ｂ：１）０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程ａの生成物の溶液に、ＴｓＣｌ（４３６ｍｇ、２．２９ミリモル）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ミリモル）を加えた。反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％クエン酸、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（１．２０ｇ、９４％、２工程）を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程ｂ：２）粗トシル酸塩（７００ｍｇ、０．９５９ミリモル）及び炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４．８ミリモル）を入れたフラスコに、メタノール（１０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物（８５ｍｇ，２３％）を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１５％勾配 ）後に得た。C17H24FN5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 382.2, 実測値 382.3。
工程ｃ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 14.9, 4.6 Hz, 2H), 5.24 (dt, J = 52.5, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 18.3, 4.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 5H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.81 - 1.41 (m, 10H). C18H28FN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 538.1, 実測値 538.2。
［実施例６０］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例５８の工程ｂの生成物（３３０ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、臭化フェニルマグネシウム（３．０Ｍ／Ｅｔ2Ｏ、０．８６ｍＬ）を加えた。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。粗反応混合液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質は異性体モノ−脱ベンゾイル化生成物からなり、これを工程ｂで直接使用した。 C29H30FN5O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 548.2, 実測値 548.3。
工程ｂ：工程ａからの生成物をメタノール（５．８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％勾配）後に白色の固体として得た（１１８ｍｇ、４６％、２工程）。C22H26FN5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 444.2, 実測値 444.3。
工程ｃ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体（ジアステレオマーの１：１混合物）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 7.85 (m, 4H), 7.49 (s, 4H), 7.41 - 7.08 (m, 8H), 6.47 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 2H), 5.98 - 5.39 (m, 2H), 5.24 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.54 (d, J = 14.1 Hz, 0H), 4.39 - 3.86 (m, 6H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 34.0 Hz, 5H), 1.65 (d, J = 52.4 Hz, 13H). C23H30FN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 600.2, 実測値 600.3。
［実施例６１］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：実施例２９の工程ｂ（１）の生成物（７５０ｍｇ、１．２４ミリモル）をＤＭＦ（８．３ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ3Ｎ（２６０μＬ）を加え、続いてフェニルアセチレン（２０５μＬ）を加えた。この混合液をＮ2スパージにより１０分間脱気した。続いてＣｕＩ（２４ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４４ｍｇ）を加え、得られた混合液を８０℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸（水溶液）、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に黄褐色の油状物（７６２ｍｇ、９２％）として得た。
工程ｂ：工程ａからの生成物（７６２ｍｇ、１．１４ミリモル）をメタノール（１１．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４７３ｍｇ、３．４２ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％勾配）後に無色の油状物として得た。C25H22FN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 460.2, 実測値 460.2。
工程ｃ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (td, J = 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C26H26FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 616.1, 実測値 616.3。
［実施例６２］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：窒素雰囲気下でエタノール（４．４ｍＬ）中の実施例６１の工程ｂの生成物（２０３ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、パラジウム担持活性炭（１０重量％湿潤、２０ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、室温で撹拌した。一晩撹拌した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１６１ｍｇ、７９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。C25H26FN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 464.2, 実測値 464.4。
工程ｂ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 6.91 (m, 11H), 6.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.23 - 2.83 (m, 5H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C26H30FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 620.2, 実測値 620.2。
［実施例６３］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−エチニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：実施例２９の工程ｂ（１）の生成物（２．０ｇ、３．３２ミリモル）をＤＭＦ（７．４ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルアミン（２．３ｍＬ）を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン（７０３μＬ、４．９８）を加えた。この混合液をＮ2スパージにより１０分間脱気した。続いてＣｕＩ（１２５ｍｇ、０．６６ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２３３ｍｇ、０．０．３３ミリモル）を加え、得られた混合液をさらに５分間脱気し、次に密封し、３６時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後にベージュ色の固体（９５０ｍｇ、４３％）として得た。
工程ｂ：工程ａからの生成物（９５０ｍｇ、１．４３ミリモル）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５９２ｍｇ、４．２９ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％勾配）後に所望の生成物を得て、標題化合物を白色の固体（２３０ｍｇ、４２％）として得た。 C19H18FN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 384.1, 実測値 384.2。
工程ｃ：実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 14.8, 4.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C20H22FN5O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 540.1, 実測値 540.2。
［実施例６４］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２６ミリモル、１．２当量、油中６０％）及びベンジルアルコール（１０ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。実施例２９の工程ｂ（１）の生成物（１．００ｇ、１．８８ミリモル）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）により直接精製して、所望の生成物を白色の固体（７２１ｍｇ、９７％）として得た。C17H17ClFN4O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 395.1, 実測値 395.1。
工程ｂ：工程ａからの生成物（１９７ｍｇ、０．５ミリモル）をリン酸トリメチル（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。リン酸トリメチル（１．５ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（６２４ｍｇ、２．５ミリモル、５当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（３．６ｍＬ）で−２０℃にて注意深くクエンチした。混合液を−２０℃で１５分間撹拌し、次に０℃で１５分間撹拌し、次に室温で１５分間撹拌した。混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回洗浄した。水層を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜５０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により直接精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（４０．２ｍｇ、１５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.6 Hz, 2H). C18H19ClFN4O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 551.0, 実測値 551.2。
［実施例６５］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１．８６ミリモル）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（７８８ｍｇ、２．４２ミリモル、１．３当量）で処理した。混合液を室温で６０分間撹拌した。２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロミド３，５−ジベンゾエート（７８７ｍｇ、１．８６ミリモル、１当量）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、滴下漏斗を介して混合液に滴下して加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して、生成物を白色の固体として収率４９％（４８０ｍｇ）で得た。
工程ｂ：無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の工程ａからの生成物（４８０ｍｇ、０．９ミリモル）、ベンジルアミン（９７ｍｇ、０．９ミリモル）、及びＥｔ3Ｎ（９１ｍｇ、０．９ミリモル）の混合液を、６５℃で６時間攪拌した。過剰の溶媒を真空下で除去した。残留物を高真空下で３０分間乾燥させた。メタノール（４ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（２４９ｍｇ、１．８ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製して、生成物を定量的収率で得た
工程ｃ：工程ｂからの生成物（３６０ｍｇ、０．９１ミリモル）をリン酸トリメチル（４ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（２ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（８０１ｇ、３．２ｍＬ、３．５当量）の冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌し、次に氷冷した０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（１１ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜４０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.13 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.04 (m, 1H), 4.80 - 4.57 (m, 2H), 4.42 (dt, J = 18.6, 4.4 Hz, 1H), 4.19-4,15 (m, 2H), 3.98 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C18H22ClFN4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 549.1, 実測値 549.2
［実施例６６］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で、ベンジルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 52.6, 4.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.3, 5.3 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 5H). C17H24ClFN4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 527.1, 実測値 527.2
［実施例６７］
（（（（１−（６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１の工程ｂと同様の方法で、対応するアルコールを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.92 - 4.62 (m, 2H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 2.17 (td, J = 20.4, 4.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H). C16H22N5O6P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 442.1, 実測値 442.1。
［実施例６８］
（（（２−（６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
実施例１の工程ｂと同様の方法で、対応するアルコールを使用して、標題化合物を合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 5H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 2.18 (t, J = 20.5, 1.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C16H22N5O6P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 442.0, 実測値 442.1。
［実施例６９］
（（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（メチレン）ジイソプロピルビス（カーボネート）の合成
メチレンビスホスホン酸（２０ｍｇ、０．０３ミリモル、実施例６６のトリフルオロ酢酸塩）を０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。ヒューニッヒ塩基（０．１８ｍＬ、１ミリモル、３０当量）を加え、続いてクロロメチルイソプロピルカーボネート（０．１３ｍＬ、１ミリモル、３０当量）を加えた。反応混合液を室温で５日間撹拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜４０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として収率１４％（３．６ｍｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.43 (m, 4H), 5.24 (ddt, J = 52.1, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.79 (pd, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.06 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 21.2 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 6H), 1.28 - 1.15 (m, 12H). ). C26H39ClFN5O14P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 760.2, 実測値 760.3。
［実施例７０］
［（｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１と同様の方法で、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 3H), 3.17 (brs, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.53 (m, 9H). C17H27ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 542.1, 実測値 542.2。
［実施例７１］
［（｛１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］エトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：アルコール（４．８ｇ、１１．１ミリモル）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（５．６ｇ、１３．３ミリモル、１．２当量）を加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌し、次に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。粗アルデヒドをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、黄色の固体（４．８ｇ、定量的）を得た。 C20H21ClN5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 430.1, 実測値 430.2。
工程ｂ：工程ａからの生成物（８６０ｍｇ、２．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ2Ｏ中の３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ溶液（２ｍＬ、６ミリモル、３当量）を滴下して加え、反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌し、次に室温までゆっくりと温め、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。 C21H25ClN5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 446.2, 実測値 446.3。
工程ｃ：ホスホニル化工程を実施例１と同様の方法で行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.88 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C19H25ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 564.1, 実測値 564.1。
［実施例７２］
［（｛１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］プロポキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例７１と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 - 8.91 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.58 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C20H27ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 578.1, 実測値 578.2。
［実施例７３］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：０℃でアセトニトリル（２３ｍＬ）中の（β−Ｄ−リボフラノース、２−Ｃ−メチル−１，２，３，５−テトラベンゾエート（４．０ｇ、６．８９ミリモル、１当量）、及び２，６−ジクロロプリン（１．４３ｇ、７．５８ミリモル、１．１当量）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５８ｍＬ、１７．２３ミリモル、２．５当量）、次にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．１１ｍＬ、２８．２５ミリモル、４．１当量）を５分かけて滴下して加えた。反応混合液を０℃で１５分間撹拌し、６５℃で５時間加熱した。室温に冷却後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｘ２）及び食塩水（ｘ１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、所望の生成物を白色の固体（１．３０ｇ、９７％）として得た。
工程ｂ：１）工程ａからの生成物（１．３ｇ、２．０１ミリモル）、シクロペンチルアミン（２９７μＬ、３．０１ミリモル、１．５当量）、及びトリエチルアミン（５６０μＬ、４．０２ミリモル、２．０当量）を無水ＥｔＯＨ（６．７ｍＬ）に懸濁液した。混合液を７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合液を減圧下で濃縮し、得られた物質をさらに精製することなく使用した。
２）上記生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６３ミリモル、３．８当量）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、残留物をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製して、無色の油状物（６１２ｍｇ、７９％、２工程）として得た。
工程ｃ：実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 18.2, 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.27 (h, J = 10.6, 10.0 Hz, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 2.28 (t, J = 20.4 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 16.3 Hz, 2 H), 1.78 - 1.43 (m, 6 H). C17H25ClN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 540.1, 実測値 540.2。
［実施例７４］
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素（（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸塩の合成
工程ａ：ヌクレオシド（２．０ｇ、５．４ミリモル）をリン酸トリメチル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（１５ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（４．０ｇ、１６．２ミリモル、３当量）の冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間撹拌し、次に約−４０℃に冷却し、無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、室温までゆっくりと温めた。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3（８０ｍＬ）で中和し、水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。生成物をまずカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８：２）、次にＲＰ１８ ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物を白色の固体として収率１１％で得た（４０５ｍｇ）。C19H31ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 570.1, 実測値 570.2。
工程ｂ：アセトン（１ｍＬ）中の工程ａからの生成物（７５ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）を加えた。この溶液を６５℃で６時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルの０〜４０％勾配及び０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、生成物を白色の固体として収率６２％で得た（５１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 4H), 3.58 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 20.5, 20.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.36 (m, 8H). C17H26ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 542.8, 実測値 542.2。
［実施例７５］
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルフェニル［（ジフェノキシホスホリル）メチル］ホスホン酸塩の合成
アルコール（３８０ｍｇ、１ミリモル）をリン酸トリメチル（５ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（３ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（３７５ｍｇ、１．５ミリモル、１．５当量）の冷溶液を滴下して加え、反応混合液を０℃で３時間撹拌した。固体フェノール（４７０ｍｇ、５ミリモル、５当量）を加え、溶解したらＴＥＡ（８３５μＬ、６ミリモル、６当量）を滴下して加えた。混合液を０℃で１５分間、次に室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、生成物をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘ→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体（８０ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 9H), 5.89 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.90 - 1.52 (m, 8H). C35H39ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 770.2, 実測値 770.3。
［実施例７６］
ビス（３−クロロフェニル）［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３、４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（３−クロロフェノキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸塩の合成
実施例７５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.05 (m, 10H), 5.88 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 3H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.90 - 1.46 (m, 8H). C35H36Cl4N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 872.1, 実測値 872.2。
［実施例７７］
ビス（３，４−ジクロロフェニル）［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（３，４−ジクロロフェノキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸塩の合成
実施例７５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.04 (m, 4H), 5.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (t, J = 22.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.89 - 1.45 (m, 8H). C35H33Cl7N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 974.0, 実測値 974.2。
［実施例７８］
メチル２−（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ホスホリル）メチル］［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ホスホリル｝オキシ）ベンゾネートの合成
実施例７５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 5.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 3H), 3.32 (s, 9H), 1.88 - 1.47 (m, 8H). C41H45ClN5O15P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 944.2, 実測値 944.3。
［実施例７９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.11 (td, J = 9.1, 1.4 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例８０］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (bs, 1H), 6.34 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.23 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 4.17 (bs, 2H), 4.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H24ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 566.1, 実測値 566.1。
［実施例８１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例２９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.21 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.24 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C19H24ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 566.1, 実測値 566.1。
［実施例８２］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−［ヒドロキシ（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
工程ａ：実施例５８の工程ｂの生成物（１．００ｇ、１．７５ミリモル）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。臭化４−テトラヒドロピラニルマグネシウム（９ｍＬ、８．７５ミリモル、ＴＨＦ中０．２Ｍ）を滴下して加えた。反応混合液を室温まで温め、室温で３時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）を加え、混合液を室温で１４時間撹拌した。反応混合液をシリカゲルに乾燥充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（２７３ｍｇ、３５％）。
工程ｂ：実施例２０と同様の方法で、標題化合物を白色の固体として合成した（４４ｍｇ；２９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 - 6.40 (m, 1H), 5.26 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 2H), 2.26 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 2.17 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.22 (m, 12H). C23H35FN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 606.2, 実測値 606.3。
［実施例８３］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
この化合物は実施例２９と同様の方法で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (brs, 2H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 6.09 (brs, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 20.5 Hz, J = 20.5 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.96 - 1.44 (m, 9H). C17H25ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 544.8, found: 544.2。
［実施例８４］
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素（（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）メチル）ホスホネートの合成
工程ａ：２−クロロプリンフルオロリボシド（５７９ｍｇ、１．５ミリモル）をリン酸トリメチル（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、リン酸トリメチル（４．５ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（１．８７ｇ、７．５ミリモル、５当量）の冷溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次にメタノール（７ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で３０分間、次に室温で１時間、そして次に４０℃で３時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノールの勾配０〜１０％）で精製して、所望の生成物を淡黄色の固体（７０１ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 15.5, 4.4 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.07 (m, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (dq, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 9H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.04 - 1.42 (m,9H). C20H31ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 586.9, 実測値 586.2。
工程ｂ：アセトン（１ｍＬ）中の工程ａからの生成物（５８ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡを含む水の０〜３０％勾配）で精製して、生成物を白色の固体として収率６５％で得た（４２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 18.3, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H). 2.39 (dd, J = 20.4 Hz, J = 20.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.42 (m, 9H). C18H27ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 558.8, 実測値 558.2。
［実施例８５］
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素（（ジメトキシホスホリル）メチル）ホスホネートの合成、及び
メチル水素（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メトキシ）ホスホリル）メチル）ホスホネートの合成
工程ａ：アセトン（３ｍＬ）中の実施例８３、工程ａからの生成物（１５０ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡを含む水の０〜３０％勾配）により精製して、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素（（ジメトキシホスホリル）メチル）ホスホネートを、白色の固体として収率２０％で得た（３５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.3, 4.1 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 20.8 Hz, J = 20.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.01 - 1.55 (m, 9H). C19H29ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 572.9, 実測値 572.3。
メチル水素（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メトキシ）ホスホリル）メチル）ホスホネートを、白色の固体としてジアステレオ異性体の１：１混合液として３０％の収率（５２ｍｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 1st dia), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 2nd dia), 6.54 - 6.32 (m, 1H), 5.38 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 11.2, 1.5H, 1st dia), 3.59 (d, J = 11.2, 1.5H, 1st dia), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.97 - 1.52 (m, 9H). C19H29ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 572.9, 実測値 572.2。
［実施例８６］
（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メトキシ）ホスホリル）メチル）ホスホン酸の合成
この化合物は、実施例８４と同様の方法で、ジアステレオ異性体の１：１混合液として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 1st dia), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 2nd dia), 6.52 - 6.32 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.34 - 5.14 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1.5H, 1st dia), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1.5H, 2nd dia), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 9H). C18H27ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 558.3, 実測値 558.2。
［実施例８７］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５ｇ、１３２ミリモル）及び硫酸アンモニウム（０．２０ｇ、１．５ミリモル）を、１５０ｍＬのヘキサメチルジシラザンに溶解した。次に混合液を加熱還流して、３時間撹拌した。次に混合液を濃縮乾固した。次に固体残留物を３００ｍＬのアセトニトリルに取り、保護されたリボース（５０．６ｇ、１５９ミリモル）を加えた。この混合液を０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２７ｍＬ、１４５ミリモル）を滴下して加えた。次に混合液を室温に温め、一晩撹拌した。次に混合液を濃縮し、酢酸エチルに取った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して、所望の化合物（４８ｇ、１０８ミリモル）を全体収率８２％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). C16H16Cl2N4NaO7 のESI MS [M+H]+ のESI MS [M+H]+, 計算値 469.0, 実測値 469.0。
工程ｂ：工程ａからの生成物（２２ｇ、４９．３ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。シクロペンチルアミン（５．１ｇ、５１．８ミリモル、１．０５当量）及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．８ミリモル、１．０５当量）を加え、反応混合液を０℃で１５分間、次に室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ3を加え、反応液を室温で１日間撹拌した。反応混合液×溶媒を留去し、粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 370.1, 実測値 370.2。
工程ｃ：ホスホニル化工程を実施例１と同様の方法で実施した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.16 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H). C16H25ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 528.1, 実測値 528.2。
［実施例８８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３−，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 - 9.18 (m, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.07 - 5.94 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.9 Hz, 2H). C18H22ClN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 548.1, 実測値 548.1。
［実施例８９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 - 8.95 (m, 1H), 8.35 - 8.17 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 6.09 - 5.87 (m, 1H), 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 2.35 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 3H). C19H24ClN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 562.1, 実測値 562.2。
［実施例９０］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.09 - 5.79 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 4H). C19H24ClN5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 562.1, 実測値 562.2。
［実施例９１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.19 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 6.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.4 Hz, 1H). C18H21Cl2N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 582.0, 実測値 582.0。
［実施例９２］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 - 9.15 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 4.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.05 (dq, J = 10.1, 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (t, J = 20.4 Hz , 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C19H24ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 582.1, 実測値 582.1
［実施例９３］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 10.1, 5.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C19H24ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 582.1, 実測値 582.1。
［実施例９４］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05 (dq, J = 11.7, 6.5 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H24ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 582.1, 実測値 582.1。
［実施例９５］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H24ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 582.1, 実測値 582.1。
［実施例９６］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C19H24ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 582.1, 実測値 582.1。
［実施例９７］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (q, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C19H24ClFN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 582.1, 実測値 582.1。
［実施例９８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 6.6, 2.5 Hz, 2H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.16 (t, J = 20.6 Hz, 2H). C18H22Cl2N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.0, 実測値 584.1。
［実施例９９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.04 (bs, 2H), 4.50 (d, J = 30.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.37 (d, J = 54.8 Hz, 3H), 2.15 (t, J = 20.8 Hz, 2H). C19H24Cl2N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 598.0, 実測値 598.1。
［実施例１００］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.15 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C19H24Cl2N5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 598.0, 実測値 598.2。
［実施例１０１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 20.4, 7.5 Hz, 5H), 6.07 (bs, 1H), 4.99 (bs, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 2.14 (t, J = 20.9 Hz, 3H). C19H25ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 564.1, 実測値 564.1。
［実施例１０２］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−クロロ−４−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (t, J = 19.9 Hz, 2H), 1.67 (bs, 8H). C17H27ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 542.1, 実測値 542.2。
［実施例１０３］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.88 (bs, 1H), 2.95 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.15 (t, J = 20.4 Hz, 2H). C12H19ClN5O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 474.0, 実測値 474.2。
［実施例１０４］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 3H), 6.33 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H). C19H21ClF3N5O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 616.1, 実測値 616.2。
［実施例１０５］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 1H). C15H22ClN5O10P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 528.1, 実測値 528.2。
［実施例１０６］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）ホスホリル）メチル］（｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
実施例６９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.60 (m, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 6.02 - 5.96 (m, 1H), 5.60 - 5.38 (m, 5H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.79 (m, 5H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.42 (m, 7H), 1.27 - 1.12 (m, 12H). C26H40ClN5O15P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 758.2, 実測値 758.3。
［実施例１０７］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝−メトキシ）ホスホリル）メチル］（｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
実施例６９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.58 - 5.32 (m, 6H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 3.81 (m, 5H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 12H). C29H40ClN5O15P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 794.2, 実測値 794.2。
［実施例１０８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３ミリモル）を無水ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルアミン（４７８ｍｇ、５．６ミリモル、１．０５当量）を加えた後、ＴＥＡ（７７９μＬ、５．６ミリモル、１．０５当量）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、次に無水Ｃｓ2ＣＯ3（３．４ｇ、１０．６ミリモル、２当量）及び臭化物（２．２ｇ、５．３ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を留去した。粗残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ2ＣＯ3（２．２ｇ、１５．９ミリモル、３当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌し、シリカゲルで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘ→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、最初に生成物Ｂを得た（８００ｍｇ、４１％）、次に生成物Ａ（６００ｍｇ、３０％）を得た。Ｂについて：C15H20ClFN5O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 372.1, 実測値 372.2。
工程ｂ：工程ａからの生成物Ｂを使用して、実施例１と同様の方法でホスホニル化工程を実施した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.29 (m, 1H), 4.75 (dt, J = 18.7, 7.5 Hz, 1H), 4.43 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.20 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 6H). C16H24ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 530.1, 実測値 530.2。
［実施例１０９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), ), 6.34 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H24ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 566.1, 実測値 566.1。
［実施例１１０］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.23 (m, 2H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (bs, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C19H24ClFN5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 566.1, 実測値 566.2。
［実施例１１１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.59 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (dt, J = 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例１１２］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 - 9.16 (m, 1H), 8.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 10.6, 5.6 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.22 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例１１３］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例１１４］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 18.8, 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例１１５］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例１１６］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１０８と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.23 (m, 2H), 4.76 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C19H23ClF2N5O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 584.1, 実測値 584.2。
［実施例１１７］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：室温でＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中の５，７−ジクロロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３７６ｍｇ、２ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．５２３ｍＬ、２．１４ミリモル）を滴下して加え、反応混合液を８５℃で１時間加熱した。混合液を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のベータ−Ｄ−リボフラノース１，２，３，５−テトラアセテート（７２６ｍｇ、２．２８ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．４７１ｍＬ、２．６０ミリモル）の溶液を、順次滴下して加えた。反応混合液を８５℃で４時間加熱した。混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
工程ｂ：残留物にジオキサン（２ｍＬ）及びシクロペンチルアミン（０．９８７ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た（２９８ｍｇ、４０％）。
工程ｃ：実施例１と同様の方法で、標記化合物を白色の固体（１０ｍｇ；６％Ｊとして合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H). C17H24ClN4O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 525.1, 実測値 525.2。
［実施例１１８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：室温でＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の５，７−ジクロロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５６４ｍｇ、３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、３．２４ミリモル、油中６０％懸濁液）を加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシルブロミドの溶液を室温で加え、反応混合液を室温で１４時間撹拌した。反応混合液をメタノール（５ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（５ｇ）の添加によりクエンチし、セライトを通して濾過し、濃縮した。
工程ｂ：１）残留物にジオキサン（５ｍＬ）及びシクロペンチルアミン（１．４８ｍＬ、１５ミリモル）を加えた。混合液を１００℃で２０時間加熱した。反応混合液を室温に冷却した。
２）炭酸カリウム（４ｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を室温で加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た（４９９ｍｇ、４５％）。
工程ｃ：実施例１と同様の方法で、標題化合物を白色の固体として合成した（２６ｍｇ；１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.42 (dd, J = 15.4, 4.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H). C17H23ClFN4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 527.1, 実測値 527.2。
［実施例１１９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
工程ａ：（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（５０．５ｇ、２９９．０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解し、次に生成物ヒドラジン（５０ｇ、３２８．９ミリモル、１．１当量）を加えた。反応混合液を還流下で一晩撹拌し、次に溶媒を留去した。固体残留物をＭＴＢＥで洗浄して、白色の固体（５５．５ｇ、６３％）を得た。C14H18N3O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 276.1, 実測値 276.2。
工程ｂ：マロン酸ジエチル（９０ｍＬ、０．５９モル、４当量）を無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却した。ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ、０．５９モル、４当量）中のＮａＯＥｔの２１％溶液を滴下して加え（１０分以内）、次に冷却浴を除去し、反応液を室温で１５分間撹拌した。工程ａからの固体生成物（４０．４ｇ、１４７ミリモル）を少量ずつ（２分以内に）加え、反応混合液を還流下で５日間撹拌し、次に溶媒を留去した。残留物をＨ2Ｏ（１．２Ｌ）で希釈し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ約５に中和した。生成物を濾別し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（４８．４ｇ、９６％）。C17H18N3O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 344.1, 実測値 344.2。
工程ｃ：工程ｂからの生成物（４８．４ｇ、１４１．１ミリモル）を１５％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）に溶解し、還流下で５時間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ約５になるまでＡｃＯＨで注意深く中和した。白色の固体を濾別し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（３８ｇ、定量）。C14H14N3O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 272.1, 実測値 272.2。
工程ｄ：工程ｃからの生成物（３８ｇ、１４０．２ミリモル）及びフェニルホスホン酸ジクロリド（７９．５ｍＬ、５６０．８ミリモル、４当量）の混合液を１７０℃で７時間撹拌し、次に約８０℃に冷却し、激しく撹拌した氷に注いだ。褐色の粘性物質が沈殿し、広範囲に攪拌すると固体に変化した。氷冷した混合液をｐＨ約７になるまで濃ＮＨ3水溶液で中和し、生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×４００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した（２４ｇ、５５％）。C14H12Cl2N3O のESI MS [M+H]+, 計算値 308.0, 実測値 308.1。
工程ｅ：工程ｄからの生成物（２２ｇ、７１．４ミリモル）をＴＦＡ（７５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌し、次に冷却し、Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）に注いだ。灰色の固体を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ3、次にＨ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。C6H4Cl2N3 のESI MS [M+H]+, 計算値 188.0, 実測値 188.1。
工程ｆ：工程ｆ生成物を実施例８７と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 12.1, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.2, 5.1, 1.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). C17H18Cl2N3O7 のESI MS [M+H]+, 計算値 446.0, 実測値 446.1。
工程ｇ：工程ｇ生成物を実施例８７と同様の方法で合成した．C16H22ClN4O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 369.1, 実測値 369.2。
工程ｈ：実施例８７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 4H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H). C17H26ClN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 527.1, 実測値 527.2。
［実施例１２０］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
実施例１１９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H). C20H26ClN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 563.1, 実測値 563.2。
［実施例１２１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
実施例１１９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C20H26ClN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 563.1, 実測値 563.2。
［実施例１２２］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１１９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 3H), 6.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１２３］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１１９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.13 - 5.99 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１２４］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：無水ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．１ｇ、１１．１ミリモル）及び臭化物（４．７ｇ、１１．１ミリモル））の混合液に、Ｃｓ2ＣＯ3（４．３ｇ、１３．３ミリモル、１．２当量）を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。シリカゲルで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘ→Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、２：８）により精製して、白色の固体（２．５ｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 1H), 4.78 - 4.53 (m, 3H). C25H19Cl2FN3O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 530.1, 実測値 530.2。
工程ｂ：無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程ａからの生成物（５００ｍｇ、０．９４ミリモル）、シクロペンチルアミン（８４ｍｇ、０．９９ミリモル、１．０５当量）、ＴＥＡ（１３８μＬ、０．９９ミリモル、１．０５当量）の混合液を加圧バイアルに入れ、１１０℃で２日間加熱した。室温に冷却し、Ｋ2ＣＯ3（２６２ｍｇ、１．９ミリモル、２当量）を加え、反応混合液を一晩撹拌した。シリカゲルで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘ→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して白色の固体（１７０ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.23 (m, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 6H). C16H21ClFN4O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 371.1, 実測値 371.3。
工程ｃ：実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 - 5.25 (m, 1H), 4.77 (dt, J = 18.1, 7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 6H). C17H25ClFN4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 529.1, 実測値 529.1。
［実施例１２５］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１２４と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (dt, J = 53.5, 7.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C20H25ClFN4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 565.1, 実測値 565.2。
［実施例１２６］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１２４と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.37 (dt, J = 53.7, 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.67 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C20H25ClFN4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 565.1, 実測値 565.2。
［実施例１２７］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：無水ＣＨ3ＣＮ（６００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．８ｇ、７８．９ミリモル）及び臭化物（４０ｇ、１１８．３ミリモル、１．５当量）の混合液に、Ｃｓ2ＣＯ3（３８．６ｇ、１１８．３ミリモル、１．５当量）を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。シリカゲルで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘ→Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、２：８）により精製して白色の固体（１３．８ｇ、３９％）を得た。C17H18Cl2N3O7 のESI MS [M+H]+, 計算値 446.0, 実測値 446.1。
工程ｂ及び工程ｃを、実施例１と同様の方法で実施した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１２８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１２７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 2.24 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１２９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１２７と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 2.24 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１３０］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.35 - 7.23 (m, 3 H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.44 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 1 H), 5.40 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J = 18.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.95 (q, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.22 (t, J = 20.3 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). C209H23ClFN4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 563.1, 実測値 563.2。
［実施例１３１］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.28 - 7.16 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.44 (dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.39 (dt, J = 18.7, 4.4 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.95 (q, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.23 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). C20H25ClFN4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 565.1, 実測値 565.2。
［実施例１３２］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.16 (m, 4 H), 7.03 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1 H), 5.43 - 5.34 (m, 1 H), 5.11 (dt, J = 52.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.38 (dq, J = 18.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.18 - 4.06 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). C20H22ClF2N4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１３３］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.09 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 - 5.34 (m, 1 H), 5.14 (dt, J = 52.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J = 18.7, 4.3 Hz, 1 H), 4.20 - 4.02 (m, 2 H), 3.95 (q, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). C20H22ClF2N4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１３４］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.44 (dd, J = 15.6, 4.3 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.24 - 4.96 (m, 1 H), 4.45 - 4.34 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.95 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.23 (t, J = 20.4 Hz, 2 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). C20H24ClF2N4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 583.1, 実測値 583.2。
［実施例１３５］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 11.3, 4.5 Hz, 2 H), 7.17 (q, J = 8.1, 7.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.60 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.13 (dt, J = 52.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 18.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.14 (td, J = 12.0, 10.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). C20H24ClF2N4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 583.1, 実測値 583.2。
［実施例１３６］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 2 H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H), 6.44 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 52.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.95 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.24 (t, J = 20.7 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). C20H24ClF2N4O8P2 のESI MS [M+H]+, 計算値 583.1, 実測値 583.2
［実施例１３７］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例６５と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (td, J = 8.0, 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.17 (m, 3 H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.81 - 6.75 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1 H), 5.44 - 5.35 (m, 1 H), 5.14 (dt, J = 52.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J = 18.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.19 - 4.09 (m, 1 H), 3.95 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). C20H22ClF2N4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
［実施例１３８］
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：ＡＣＮ（６４ｍＬ）中のβ−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラアセテート（４．０７ｇ、１２．８ミリモル）及び４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．０ｇ、１０．６ミリモル）の溶液に、ＴＭＳ−ＯＴｆ（４．６ｍＬ、２５．６ミリモル）をシリンジで加えた。続いてＤＢＵ（１．９ｍＬ、１２．８ミリモル）を滴下して加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3の冷飽和溶液に注いだ。この混合液を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質（１．４ｇ）をさらに精製することなく使用した。 C17H17Cl2N3O7 のESI MS [M+H]+, 計算値 446.0, 実測値 446.1。
工程ｂ：粗ジクロリド（１．４ｇ）を含むねじぶたフラスコに、シクロペンチルアミン（７ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、一晩８０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をＤＣＭ中で復元し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（３５２ｍｇ）を得た。C16H21ClN4O4 のESI MS [M+H]+, 計算値 368.1, 実測値 369.2。
工程Ｃ：実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 4.28 (dd, J = 5.9, 5.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 5H), 2.28 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.77 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 7H). C17H25ClN4O9P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 525.1, 実測値 525.2。
［実施例１３９］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：５０ｍＬのアセトニトリル中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．０ｇ、１０．６ミリモル）及び２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロミド３，５−ジベンゾアート（４．９５ｇ、１１．７ミリモル；ＣＡＳ：９７６１４−４４−３）の溶液を、Ｃｓ2ＣＯ3（４．１６ｇ、１２．８ミリモル）で処理した。混合液を室温で３時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。 C25H18Cl2FN3O5 のESI MS [M+H]+, 計算値 530.1, 実測値 530.2。
工程ｂ：粗ジクロリド（３．５ｇ、６．６ミリモル）を入れたねじぶたフラスコに、シクロペンチルアミン（１８ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、一晩８０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をＤＣＭ中で復元し、所カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、望の生成物を得た。 C16H20ClFN4O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 371.1, 実測値 371.2。
工程ｃ：実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 52.4, 3.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 7H). C17H24ClFN4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 527.1, 実測値 527.2。
［実施例１４０］
［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−クロロ−４−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例１３９と同様の方法で標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 15.4, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.03 (m, 1H), 4.43 (ddd, J = 19.9, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 4.01 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.29 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.47 (m, 9H). C18H26ClFN4O8P2 のESI MS [M-H]-, 計算値 541.1, 実測値 541.2。
生物学的実施例
材料と方法
示されている場合、以下の一般的な材料及び方法を使用したか、又は以下の実施例で使用することができる：
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えば、Sambrook and Russell（2001）Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY、及びAusubel, et al。（2001）Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y. を参照（これは、細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質とタンパク質の発現（第３巻）、バイオインフォマティクス（第４巻）について記載している）。
これらの科学文献は、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化を含むタンパク質精製のための方法、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、及びタンパク質のグリコシル化を記載している（例えば、Coligan et al., （2000）Current Protocols in Protein Science, Vol.1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY）。
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質折りたたみ、機能性ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、GCG Wisconsin Package（Accelrys, Inc., San Diego, CA）;及び DeCypher（登録商標）（TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV を参照）。
この文献は、本明細書に記載の化合物の評価の基礎として役立ち得るアッセイ及び他の実験技術が充実している。
エクト−５'−ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）活性の阻害。エクト−５'−ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）阻害活性を測定するために、化合物を評価した。簡単に述べると、ヒトＣＤ７３で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞が、LakePharma（Belmont, CA）によって、ヒトＣＤ７３（http://www.uniprot.org/uniprot/P21589）及び哺乳動物一過性発現ベクター（Ｐ２１５８９．１）の分子クローニングを使用して作成された。５μｇ／ｍＬピューロマイシン及び２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含有するＣＤ ＯｐｔｉＣＨＯ細胞培地（Invitrogen、カタログ番号１２６８１−０１１）中で抗生物質選択後、ＣＨＯ−ＣＤ７３細胞の懸濁液プールを集め、抗生物質を含まない細胞培地中の７．５％ＤＭＳＯ中で凍結させた。
実験の日に、ＣＨＯ−ＣＤ７３細胞の１つのバイアルを解凍し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４，１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．３ｍＭ ＣａＣｌ2、４．２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、及び０．１％ グルコースからなるアッセイ培地に懸濁させた。ＣＤ７３酵素活性を阻害する化合物の能力を試験するために、ＤＭＳＯ（５０×）に溶解した５００μＭの化合物２μＬを、５８μＬのアッセイ緩衝液を含む９６ウェルポリスチレンプレートに添加した。次にアッセイ緩衝液中の２０μＬのＣＨＯ−ＣＤ７３細胞をアッセイプレートに添加し、次にアッセイ緩衝液中の１２５μＭ ＡＭＰ（アデノシン５’一リン酸一水和物）２０μＬを添加した。最終アッセイ条件は、２％ＤＭＳＯ中の１ウェルあたり２５００個の細胞、及び２５μＭ ＡＭＰ基質からなっていた。５０分間のインキュベーション（３７℃及び５％ＣＯ2）及び２２５×ｇで５分間の遠心分離後、８０μＬの上清を、予め２０μＬのPiColorLock Gold比色アッセイ試薬（Thermo、カタログ番号30 300 30）を分注した９６ウェルSpectraプレート（PerkinElmer、カタログ番号6005640）に移した。無機リン酸塩の量を、EnVision Multilabel プレートリーダー（PerkinElmer）で６２０ｎｍの吸光度を読み取ることにより決定した。ＣＤ７３の酵素活性は、生成されたリン酸の量に基づいていた。活性パーセントをＤＭＳＯに基づいて計算し、細胞の無いものを対照ウェルとした。化合物のＩＣ50値は、GraphPad Prism ソフトウェアにおける活性パーセントの４パラメータ非線形回帰フィッティングによって決定した。
薬力学的及び薬物動態学的評価。薬力学的アッセイは、アデノシンのＣＤ７３媒介血清レベルを測定することに基づくことができる。アデノシンレベルは、ＨＰＬＣ分析によって決定することができ、血清の化合物レベルは、場合によっては同じＨＰＬＣ実験でも決定することができる。
本発明を実施するために本発明者らに公知の最良の形態を含む本発明の特定の実施態様を本明細書に記載する。上記を読むことにより、開示された実施態様の説明、変更態様が当業者に明らかになる可能性があり、当業者は、そのような変更態様を適切に用いることができると予想される。すなわち本発明は、本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図しており、本発明は、該当する法律によって許容される通り、添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変及び同等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、あるいは文脈によって明らかに否定されない限り、それらのすべての可能な変更態様における上記要素の任意の組合せが本発明に包含される。
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は、個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (50)

  1. 式：
    を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物［ここで、
    各Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２個のＲ1基が場合により結合して５〜７員環を形成し；
    各Ｒ2は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
    Ｒ5は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｏであり；
    Ａは、
    からなる群から選択され；
    Ｈｅｔは、
    からなる群より選択され、
    ここで、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、ここで、
    Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
    Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
    Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
    Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
    各Ｒ7は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、および場合により置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群から独立して選択され、そして場合により、窒素原子に結合している２個のＲ7基は一緒に結合して、場合によりアリール環に縮合している４〜７員複素環を形成する］。
  2. Ａが、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  3. Ｈｅｔが、
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  4. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  5. Ｒaが、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7、及びＯＲ7から成る群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  6. Ｒcが、ハロゲン、Ｒ7、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  7. ＲeがＨである、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  8. 式：
    を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物［ここで、
    各Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２個のＲ1基が場合により結合して５〜７員環を形成し；
    各Ｒ2は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
    Ｒ5は、Ｈ及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳから成る群から選択され；
    Ａは、
    からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で場合により置換され、ここでｎは０〜３の整数であり；
    Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯから成る群から選択され；
    各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群から独立して選択され；そして場合により、隣接する環頂点上の２個のＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；
    Ｈｅｔは、
    からなる群より選択され、
    ここで、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、ここで、
    Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
    Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
    Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
    Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
    各Ｒ7は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群から独立して選択され、そして場合により、窒素原子に結合している２個のＲ7基は一緒に結合して、場合によりアリール環に縮合している４〜７員複素環を形成するが；
    但し、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
    ｛ここで、ＲgがＨであるか、又は２個のＲg基は結合してアセトニドを形成し；かつ
    （ｉ）Ｒc及びＲeが水素であり、Ｒaが、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ヒドロキシベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒcが水素であり、Ｒaが−ＮＨ2であり、Ｒeが、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒcが水素であり、Ｒaがベンジルアミノであり、Ｒｅがブロモであるか；又は
    （ｉｖ）Ｒcがアミノであり、Ｒeが水素であり、及びＲqが、−ＮＨ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
    （ｖ）Ｒcがクロロであり、Ｒeが水素であり、Ｒaが、−ＮＨ2、ベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ、若しくはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
    （ｖｉ）Ｒcがヨードであり、Ｒeが水素であり、及びＲaが−ＮＨ2、ベンジルアミノ、若しくはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
    （ｖｉｉ）Ｒaがアミノであり、Ｒeが水素であり、及びＲcがピペラジニル、チオアリル、若しくはシクロヘキシルエチルチオである｝
    を与える化合物以外のものである］。
  9. Ａが
    （これは、１〜５個のＲ6で場合により置換される）である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａが、
    から成る群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｈｅｔが、
    である、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｈｅｔが、式：
    を有する、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｒcが水素以外である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 以下：
    （ここで、各Ｒgは、Ｈ及びＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群から独立して選択される）から成る群から選択される式を有する、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｘが酸素である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒeが水素である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒgが水素である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ5がＨである、請求項８に記載の化合物。
  19. Ｒ5がＨであり、ＸがＯである、請求項８に記載の化合物。
  20. Ｒ5がＨであり、ＸがＯであり、各Ｒ1がＨである、請求項８に記載の化合物。
  21. Ｈｅｔが、
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  22. Ｒ5がＨであり、ＸがＯであり、各Ｒ1がＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ5がＨであり、ＸがＯであり、各Ｒ1がＨであり、ＲeがＨであり、そしてＲaが、ＮＨ2、ＮＨＲ7、及びＮ（Ｒ7）2から成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ5がＨであり、ＸがＯであり、各Ｒ1がＨであり、ＲeがＨであり、ＲcがＨ以外であり、かつＲaがＮＨＲ7である、請求項２１に記載の化合物。
  25. 式：
    を有する、請求項１４に記載の化合物。
  26. 式：
    を有する、請求項１４に記載の化合物。
  27. 式：
    を有する、請求項２５に記載の化合物。
  28. 式：
    を有する、請求項２６に記載の化合物。
  29. 表１の化合物から選択される、請求項８に記載の化合物。
  30. 請求項８に記載の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  31. 必要な対象に請求項８に記載の化合物の有効量を投与することを含む、少なくとも一部がＣＤ７３により媒介される、疾患、障害、又は状態を治療する方法。
  32. 前記化合物が、ＣＤ７３媒介免疫抑制の進行を逆転又は停止させるのに有効な量で投与される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記疾患、障害、又は状態が癌である、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（黒色腫及び基底癌を含む）、中皮内層（mesothelial lining）、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、若しくは骨の癌であるか；又は、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び睾丸セミノーマである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記癌が、黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、又はカポジ肉腫から成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触性皮膚炎及び他の湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症から成る群から選択される、免疫関連疾患、障害、又は状態である、請求項３１に記載の方法。
  37. 請求項８に記載の化合物と少なくとも１種の追加の治療薬とを含む組合せ。
  38. 少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫及び／又は炎症調節剤、高コレステロール血症治療薬、又は抗感染症薬である、請求項３７に記載の組合せ。
  39. 少なくとも１種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３７に記載の組合せ。
  40. 請求項８に記載の化合物と少なくとも１種の追加の治療薬とを含むキット。
  41. 少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫及び／又は炎症調節剤、高コレステロール血症治療薬、又は抗感染症薬である、請求項４０に記載のキット。
  42. 少なくとも１種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４０に記載のキット。
  43. 対象に、有効量の請求項８に記載の化合物と免疫チェックポイント阻害剤とを投与することを含む、前記対象の癌を治療する方法。
  44. 前記投与は、放射線治療の前、同時、又は後に行われる、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記化合物及び前記免疫チェックポイント阻害剤は組合せて投与される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記化合物及び前記免疫チェックポイント阻害剤は連続して投与される、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記化合物は前記免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される、請求項４３に記載の方法。
  48. 前記化合物は前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項４３に記載の方法。
  49. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、イプリムマブ、ニボルマブ、及びラムブロリズマブから成る群から選択される、請求項３９、４２、４３のいずれか１項に記載の組合せ、キット、又は方法。
  50. 対象に、有効量の請求項２９に記載の化合物と免疫チェックポイント阻害剤とを投与することを含む、前記対象の癌を治療する方法。
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