SA518391985B1 - معدلات 5'-نوكليوتيداز، إكتو واستخدامها - Google Patents

معدلات 5'-نوكليوتيداز، إكتو واستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA518391985B1
SA518391985B1 SA518391985A SA518391985A SA518391985B1 SA 518391985 B1 SA518391985 B1 SA 518391985B1 SA 518391985 A SA518391985 A SA 518391985A SA 518391985 A SA518391985 A SA 518391985A SA 518391985 B1 SA518391985 B1 SA 518391985B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
cancer
methyl
calcd
esi
Prior art date
Application number
SA518391985A
Other languages
English (en)
Inventor
ي شريف إحسان
ألين ليندسي إريك
نيوكومب إريك
ريد روسن براندون
كاليسياك جاروسلاو
باتريك بورز جاي
كارلوس جان خوان
هاردينج ميليـز ديلون
في لاوسون كينيث
بيري بول ديبين لاورنت
ريدي ليليتي مانموهان
Original Assignee
اركوس بيوساينسـز، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اركوس بيوساينسـز، انك. filed Critical اركوس بيوساينسـز، انك.
Publication of SA518391985B1 publication Critical patent/SA518391985B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تعدل تحويل AMP إلى أدينوسين adenosine باستخدام 5'- نيوكليوتيداز 5'-nucleotidase ، إكتو ecto ، وتركيبات تحتوي على المركبات وطرق لتخليق المركبات. كما يتم توفير استخدام تلك المركبات وتركيبات منها لعلاج و/ أو الوقاية من العديد من الأمراض، والاضطرابات disorders ، والحالات، مثل الاضطرابات المرتبطة بالسرطان cancer والمناعة immune ، التي يتوسطها 5'- نيوكليوتيداز 5'-nucleotidase ، إكتو ecto. شكل 1.

Description

معدلات 5”-نوكليوتيداز إكتو واستخدامها ‎Modulators of 5'-Nucleotidase, ECTO and The Use Thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتقديم مركبات وتركيبات لتثبيط أدينوسين ‎adenosine‏ بواسطة 5”- نيوكليوتيداز ‎5'-nucleotidase‏ ¢ إكتو ‎ecto‏ (الخارجية)؛ المعروف أيضا باسم 0073؛ وتركيبات صيدلانية تشتمل عليه. كما يتم أيضاء على سبيل المثال؛ تقديم طرق لعلاج أو الوقاية من مرضء اضطراب ‎disorder‏ ؛ أو حالة؛ أو عَرّض ‎cde‏ يتم المشاركة فيه بتثبيط الأدينوسين
‎adenosine‏ بواسطة 5”-نوكليوتيداز» إكتو ‎S'-nucleotidase‏ (الخارجية). إن إصدار إشارات بورينية ‎Purinergic signaling‏ « وهو نوع من إصدار إشارات خارج الخلايا تشارك فيه نوكليوتيدات البورين ‎purine nucleotides‏ والنوكليوسيدات ‎Jie nucleosides‏ ‎ATP‏ والأدينوسين ‎«adenosine‏ يتضمن تنشيط المستقبلات البوربنية في الخلايا
‎purinergic receptors in the cell 0‏ و/أو في الخلايا المجاورة؛ بما يؤدي إلى تنظيم الوظائف الخلوية ‎cellular functions‏ تتمتع معظم ‎LIAL‏ بالقدرة على إطلاق نوكليوتيدات 05 + وهو ما يحدث عموما عبر الطرح الخلوي (انظر المرجع :.8 ‎Praetorius, H.‏ ‎(Leipziger, J. (1 March 2010) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393‏ يمكن بعد ذلك أن يتم تحليل النوكليوتيدات المحررة مائيا خارج الخلايا بواسطة مجموعة مختلفة من
‏5 الإنزيمات المرتبطة بالغشاء الخلوي المشار إليها باسم إنزيمات إكتونوكليوتيداز ‎.ectonucleotidases‏ ‏تقوم إنزيمات الإكتونوكليوتيداز ‎Ectonucleotides‏ بتحفيز تحويل ‎ATP‏ إلى أدينوسين ‎adenosine‏ ¢ وهو معدل داخلي المنشاً يؤثر في أنظمة متعددة بما في ذلك جهاز المناعة ‎immune system‏ « ونظام القلب والأوعية الدموية ‎cardiovascular system‏ « والجهاز
‏20 العصبي المركزي ‎central nervous system‏ « والجهاز التنفسي ‎respiratory system‏ يعزز الأدينوسين أيضا التليف في مجموعة متنوعة من الأنسجة. في الخطوة الأولى من إنتاج
الأدينوسين» يقوم إنزيم إكتونوكليوسيد تراي فوسفات داي فوسفوهيدرولاز 1 ‎ectonucleoside‏ ‎triphosphate diphosphohydrolase 1‏ (اختصاراً ‎«(ENTPD1‏ والمعروف أيضاً باسم ‎de sans) CD39‏ التمايز 39( بتحليل ‎tile ATP‏ إلى ‎(ADP‏ ثم ‎ADP‏ إلى ‎LAMP‏ في الخطوة التالية؛ يتم تحويل ‎AMP‏ إلى أدينوسين بواسطة 5”-نوكليوتيداز» إكتو ‎5'-nucleotidase, ecto‏ ‎NTSE) 5‏ أو ‎«(SNT‏ والمعروف أيضاً باسم ‎CD73‏ (مجموعة التمايز ‎Cluster of‏
.(73 Differentiation ‏والطبيعة‎ anally ‏و6073 أدواراً استراتيجية في معايرة المدة‎ CD39 ‏تلعب الأنشطة الأنزيمية ل‎ ‏الكيميائية للإشارات البوربنية التي يتم تسليمها إلى الخلايا المختلفة (مثل الخلايا المناعية). يمكن‎ ‏أن يؤدي تغيير هذه الأنشطة الأنزيمية إلى تغيير مسار أو تملي نتائج العديد من الأحداث‎
0 المرضية؛ ‎La‏ في ذلك السرطان؛ وأمراض المناعة الذاتية؛ والالتهابات؛ وتصلب الشرايين؛ والإصابات الناتجة عن نقص الدم الموضعي وإعادة التروية؛ مما يشير إلى أن أنزيمات إكتو هذه تمثل أهدافاً ‎Ladle‏ جديدةً لإدارة مجموعة متنوعة من الاضطرابات. إن تثبيط 6073 بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة؛ ‎SIRNA‏ أو الجزيئات الصغيرة يؤخر نمو الورم والنقائل ‎PNAS U.S.A.107:1547-52)‏ )2010( .ل,5309). على سبيل المثال؛ تم
التأكد من أن العلاج بالجسم المضاد ل 0073 يثبط نمو ورم الثدي والنقائل في النماذج الحيوانية ‎(Stagg,J. (26 Jan 2010) PNAS U.S.A)‏ 107)4(:1547-52). بالإضافة إلى ‎(lly‏ ‏تم تقييم استخدام الأجسام المضادة التي تريبط ‎CD73‏ بشكل خاص لعلاج اضطرابات التزيف (مثل الهيموفيليا) (براءة الاختراع الأمريكية رقم 9/090.697). في الآونة الأخيرة؛ كانت هناك العديد من الجهود لتطوير مثبطات جزيء صغير مفيد ‎CDT‏ العلاجي. على سبيل المثال؛ قام
‎Bhattarai 0‏ وآخرون )58:6248-63 ‎Med Chem‏ ل (2015)) بدراسة المشتقات والنظائر من ألفاء بيتا-ميثيلين ‎((AOPCP) ADP- o,3-Methylene‏ أحد مثبطات 0073 المعروفة الأكثر استقراراً واستقلاباً وفعالية وانتقائية؛ وتم ذكر مشتقات 0073 بوربنية في البراءات (الطلب الدولي رقم 2015/164573). ومع ذلك؛ فقد تم إعاقة تطوير الجزيئات الصغيرة بسبب؛ على سبيل المثال؛ الثبات الأيضي الأقل من الوضع المثالي.
في ضوء الدور الذي يلعبه 6073 في السرطان؛ بالإضافة إلى مجموعة متنوعة من الأمراض والاضطرابات والظروف الأخرى؛ والنقص الحالي في مثبطات 0073 المتوفرة للممارسين الطبيين؛ هناك حاجة إلى الوصول إلى مثبطات 01073 ‎sua‏ وتركيبات وطرق مرتبطة بها. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بالمركبات التي تعدل تحويل ‎AMP‏ إلى أدينوسين بواسطة 5'-نوكليوتيداز أو إكتو ‎NTSE)‏ أو ‎¢SNT‏ والمعروف ‎Lad‏ ب 6073)؛ وتركيبات (على سبيل ‎(Jha‏ التركيبات الصيدلانية) التي تشتمل على المركبات. يتم وصف هذه المركبات؛ بما في ذلك طرق تركيبهاء والتركيبات بالتفصيل أدناه. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باستخدام مثل هذه المركبات والتركيبات لمعالجة و/أو الوقاية من 0 مجموعة متنوعة من الأمراض والاضطرابات والظروف التي يتم توسطها 6073 كلياً أو جزثياً. وقد تم ربط مثبطات 01073 بعلاج مجموعة متنوعة من الاضطرابات؛ بما في ذلك السرطان ‎cancer‏ « التليف ‎fibrosis‏ ؛ الاضطرابات العصبية والاضطرابات العصبية التنكسية ‎neurological and neurodegenerative disorders‏ مثل الاكتئاب ‎depression‏ ‏ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ « أمراض ‎Lal‏ ¢ ونقص الدم في القلب ‎cerebral‏ ‎and cardiac ischemic diseases 5‏ » الاضطرابات المتعلقة بالمناعة ‎immune-related‏ ‎disorders‏ والاضطرابات التي تتضمن مكوناً التهابياً ‎lil] inflammatory‏ على سبيل المثال , ‎Sorrentino et al )2013( Oncolmmunol, 2:622448, doi:‏ ‎Regateiro et al. (2012) Clin.
Exp.
Immunol, ,¢10.4161/onci.22448‏ 171:1-7]. في نماذج معينة؛ تعمل المركبات الموصوفة هنا على تثبيط النشاط المثبط للمناعة 0 وإ/أو النشاط المضاد للالتهابات في 00073؛ وتكون مفيدة كعلاج ‎ade‏ أو وقائي عند الرغبة في هذا التثبيط. ما لم يذكر خلاف ذلك؛ عندما يتم وصف استخدامات مركبات الاختراع الحالي هناء يجب أن يكون مفهوما أن هذه المركبات قد تكون في صورة تركيبة (على سبيل ‎Jaa)‏ تركيبة صيدلانية).
كما هو مستخدم هناء فإن المصطلح ‎wild "0073 hi’‏ 0073" 'مثبط أدينوسين بواسطة 5-نوكليوتيداز» إكتو"» "متبط 158ل" ‎SNT Lie’‏ " وكل المصطلحات الفنية الأخرى ذات الصلة تشير إلى مركب قادر على تعديل مستقبل 0073؛ سواء بشكل مباشر أو غير مباشرء في اختبار داخل المختبرء نموذج في الجسم ‎eal)‏ و/أو وسائل أخرى تدل على الفعالية العلاجية. تشير المصطلحات أيضاً إلى مركبات تُظهر على الأقل بعض الفوائد العلاجية لدى خاضع للعلاج
بشري. على الرغم من أن مركبات الاختراع الحالي تؤثر على نشاطها عن طريق تثبيط 00073؛ فإن الفهم الدقيق لآلية عمل المركبات الأساسية ليس مطلوباً لممارسة الاختراع. على سبيل المثال» يمكن للمركبات أن تؤثر أيضاً على نشاطهاء على الأقل جزثياً؛ من خلال تعديل (مثل تثبيط) المكونات
0 الأخرى لمسار الإشارة البوريني ‎Jie)‏ 6039). يتكون نظام الإشارات البورينية من الناقلات؛ الإنزيمات والمستقبلات المسؤولة عن التخليق؛ والإفرازء والعمل؛ والإخماد خارج الخلية (بشكل أساسي) ل ‎ATP‏ ومنتج الانحلال الخاص به خارج الخلية الأدينوسين ( ‎Sperlagh, 8. et al.‏ ‎.((Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38‏ ونظراً لتثبيط نتائج 0073 في أدينوسين منخفض؛ يمكن استخدام مثبطات 0073 لعلاج الأمراض أو
5 الاضطرابات التي يشارك فيها الأدينوسين وتأثيراته على مستقبلات الأدينوسين؛ بما في ذلك ‎AL‏ ‎Yegutkin, GG (May 2008) Biochimica Biophysica ki] .A3 3 A2B (A2A‏ ‎[Acta 1783(5):673-94‏ لأغراض الكشف الحالي؛ يمكن وصف عملية إصدار الإشارات البورينية على أنها تشتمل على المكونات التالية. المكون الأول هو المستقبلات البورينية ‎(P1)‏ ‎(P2Y 5 P2X‏ وهي مستقبلات أغشية تشارك في مختلف الوظائف الفسيولوجية (على سبيل
0 المثال؛ استرخاء العضلات الرخوة في القناة الهضمية) كرد على إطلاق ‎ATP‏ أو أدينوسين؛ بشكل عام؛ جميع الخلايا لديها القدرة على إطلاق النوكليوتيدات في البيئة خارج الخلية؛ في كثير من الأحيان من خلال الطرد ‎(glad)‏ المنظم. المكون الثاني وهو ناقلات النوكليوسيد ‎nucleoside‏ ‎(NTs) transporters‏ وهي بروتينات نقل أغشية تنقل ركائز النيوكليوسيد (على سبيل المثال؛ أدينوسين) عبر أغشية الخلايا. يمكن تنظيم التركيز خارج الخلية لأدينوسين بواسطة ‎(NTS‏ ريما
5 في شكل حلقة تغذية راجعة ‎dass‏ إشارات المستقبل مع وظيفة النقل. كما هو موضح سابقاً؛ ‎OB‏
إنزيمات | كتو نوكليوتيداز ‎(CD39 5, CD73) ectonucleotidases‏ تحلل ‎Like‏ جزيئات
النوكليوتيد ‎hydrolyze nucleotides released‏ في البيئة خارج الخلية وتحتوى على مكون
إضافي. يشتمل مكون آخر من عملية إصدار إشارات بوربنية على مركبات بانيكسين؛ على وجه
الخصوص؛ قناة بانيكسين -1 ‎(PANXT)‏ هى جزءٍ لا يتجزأ من مسار إصدار الإشارات البورينية
022/027 والمساهم الرئيسي في إطلاق مسار ‎ATP‏ الفسيولوجي. في إحدى السمات المحددة؛ يقدم الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة (1): !ا 9 " 1 ‎R Crag) X A Het‏ 1ج اج
(1)
أو ملح مقبول صيدليا منهاء هيدرات ‎hydrate‏ « أو ذوابة منه؛ ‎Cus‏ أن ‎٠‏ كل ‎R1‏ يتم اختيارها 0 بشكل مستقل من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎C1-C6 5 » hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها
استبدال اختياري» وأريل ‎aryl‏ بها استبدال اختياري» 5 ‎—C(R2R2)-0-C(0)-OR3‏ أو يتم
دمج ‎RT ie sane‏ اختيارياً لتكوين حلقة بها 7-5 ذرات؛ كل ‎R2‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من
المجموعة المكونة من ‎C1-C6 5 H‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري؛ كل 43 يتم اختيارها
بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ا ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎aryl duly‏ بها استبدال 5 اختياري؛ ‎RS‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎C1-C6 ١١‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال
اختياري ‎X¢‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ 5 ‎(CH2‏ و5؛
‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من:
‎a ANZA 2 /- ‏حر ال ب‎ ‏نا آل‎ 4 > / A, put ‏ال حب‎ and ‏و‎
كل منها بها استبدال اختياري ب 1 إلى 5 مجموعات استبدال ‎(RE‏ وحيث أن يشير الرمز التحتي ‎n‏ إلى عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ثلاثة؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 2 ‎«CH‏ ‏6 ؛ ‎«(NR6‏ و؛ كل 6 يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎(CH3 (H‏ ‎F «CN (OH‏ 01-06 ألكيل بها استبدال اختياري» 5 ‎OC(0)-C1-C6‏ ألكيل؛ واختياربا يتم توصيل مجموعتي ‎RO‏ على قمم حلقية متجاورة ‎Liga‏ لتكوين ‎dala‏ بها 6-5 ذرات بها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل كقمة حلقة؛ و]16" يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: ‎R2 Rf R2‏ مج ‎R2‏ ‎N > > >‏ عم»ء »> ا مج كلا مج كلا مج كلا ‎ad, wd, wd,‏ ‎al a2 a3‏ ‎R® NNR? R®‏ ‎NR‏ 1 ل مج ‎Ney‏ ‏ر |[ ‎RY‏ م كل ار ‎NCL‏ ‏موحكيم م معد مم كلا 0 ‎ad ab ab‏ ‎Re R® 0‏ رهم ‎AT‏ 0+ ‎R® R® R®‏ ‎N RC Ne‏ ممح لا ‎wd, wd, Rd wd,‏ ‎a7 ag‏ ‎a8‏ ‏َم ‎Rg RF Rg RF‏ ‎N | SN N | SN RAO‏ ‎N‏ \ ‎Pre } Pre NR‏ ‎a10 811 ° 2‏ فج ‎R® R2‏ ‎RAN NR N Tt‏ ‎«CN 0‏ ‎N__N R®‏ مج ‎NG‏ <= مج 7 ‎hid N‏ ب ‎od, wd,‏ 0 815 814 83 ‎R® R2‏ ‎RP‏ ‏>< ‎and IY‏ ‎NT NT Re‏ ‎“Mn,‏ ‏816
حيث أن الخط المتموج يشير إلى نقطة التقاء بباقي المركب؛ وحيث أن ‎Ra‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من تا ‎(NH2‏ تخالل ‎SR7 «OH (R7 (NRTRT (NHC(O)R7‏ ‎Rb <ORT‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ا هالوجين ‎(NRTRT (NHR7 (NH2‏ ‎«OH (RT‏ و087؛ كل ‎Rd Re‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من 4ا؛ هالوجين» هالو ‎«OH (RT 8787 (NHR7 (NH2 (Jl‏ و057؛ كل ‎Re‏ وآ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎(H‏ هالوجين» 5 ‎C1-C6‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ و كل ‎RT‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من 61-010 ألكيل بها استبدال اختياري» 63-07 ألكيل حلقي بها استبدال اختياري؛ ألكيل حلقي غير متجانس بها 7-4 ذرات 0 بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أريل ألكيل بها استبدال اختياري؛ ‎dul‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري»؛ وأريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ألكيل,و ‎plas)‏ يتم ربط مجموعتي ‎RT‏ بذرة نيتروجين سوياً لتكوين حلقة غير متجانسة بها 7-4 ذرات. يتم استبعاد- من أعلاه- المركبات حيث تؤدي توليفة من كل ‎Het AA‏ إلى ‎rR?‏ ‎eT‏ 0 1 مك ‎EY‏ ‎RIO ORS‏ حيث أن ‎RY‏ تكون عبارة عن ‎TH‏ مجموعتي 49 تندمجان معا لتكوين أسيتونيد تكون ‎Reg Re‏ عبارة عن هيدروجين ‎Ray hydrogen‏ تكون عبارة عن ‎«—OCH2Ph -OFEt‏ 5611200-,؛ ‎<—~NH2‏ ميثيل أمينو ‎methylamino‏ « إيثيل أمينو ‎ethylamino‏ ¢ داي ميثيل أمينو ‎dimethylamino‏ » داي إيثيل أمينو ‎diethylamino‏ ¢ -لاميثيل -ل8١-‏ إيثيل أمينو ‎N-‏ ‎methyl-N-ethylamino‏ ؛ فينيل أمينو ‎phenylamino‏ بنزيل أمينو ‎phenylamino‏ « 1- 0 فينيل إيثيل أمينو ‎1-phenylethylamino‏ « 2- فينيل ‎2—-phenylethylamino sul Ji‏ « ‎-N‏ بنزيل ‎-N-‏ إيثيل أمينو ‎No N-benzyl-N-ethylamino‏ بنزيل -لا-ميثيل أمينو ‎N-‏
‎benzyl-N-methylamino‏ « داي بنزيل أمينو ‎dibenzylamino‏ ¢ 4- أمينو بنزيل أمينو -4 ‎aminobenzylamino‏ » 2- كلورو ‎chloro‏ بنزيل ‎2—chlorobenzylamino gu.‏ ؛ 3- كلورو ‎chloro‏ بنزيل أمينو ‎3—chlorobenzylamino‏ « 4- كلورو ‎chloro‏ بنزيل ‎sud‏ -4 ‎chlorobenzylamino‏ « 4-هيدروكسي بنزيل أمينو ‎4-hydroxybenzylamino‏ « 4- ميثوكسي بنزيل ‎4-methoxybenzylamino sud‏ « 4- نيترو بنزيل أمينو -4
‎nitrobenzylamino‏ » أو 4- سلفامويل بنزيل أمينو ‎4-sulfamoylbenzylamino‏ ؛ أو ‎Re )2(‏ تكون عبارة عن هيدروجين» ‎Ra‏ تكون عبارة عن 112ل1-» ‎Res‏ تكون عبارة عن برومو» كلورو؛ ‎gual‏ ميثيل؛ أو ثيو إيثيل؛ أو ‎Re (3)‏ تكون عبارة عن هيدروجين» 48اتكون عبارة عن بنزيل ‎Rey gil‏ تكون ‎Ble‏ عن
‏0 برومو. في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي طرق للوقاية من أو علاج السرطان لدى خاضع للعلاج ) على سبيل المثال» كائن بشري( حيث تشتمل على إعطاء إلى الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيا من مثبط 0073 واحد على الأقل تم وصفه هنا. يشتمل الاختراع الحالي على طرق للوقاية من أو علاج مرض السرطان لدى خاضع للعلاج عن طريق إعطاء مثبط ‎CD73‏ إلى
‏5 الخاضع للعلاج بكمية فعالة لعكس أو إيقاف تقدم كبت مناعي يتوسطه 00073. في بعض ‎oz dail‏ تشارك خلية تقديم مولد ضد ‎(APC) antigen—presenting cell‏ في الكبت المناعي الذي يتوسطه 01073. تشمل أمثلة السرطانات التي يمكن معالجتها باستخدام المركبات والتركيبات الموصوفة هناء على سبيل المثال لا الحصر: سرطان البروستاتا ‎prostate‏ ¢ القولون ‎colon‏ ¢ المستقيم ‎rectum‏ ؛
‏0 البنكرياس ‎pancreas‏ ؛ عنق الرحم ‎cervix‏ ؛ المعدة ‎stomach‏ « بطانة الرحم ‎endometrium‏ « الدماغ ‎brain‏ ؛ الكبد ‎liver‏ ؛ المثانة ‎bladder‏ ؛ المبيض ‎ovary‏ ؛ الخصية ‎testis‏ الرأس 0 »؛ الرقبة ‎neck‏ ؛ الجلد ‎skin‏ بما في ذلك سرطان الجلد ‎melanoma‏ ‏والكارسينوما القاعدية ‎basal carcinoma‏ ؛ البطانة الظهارية ‎mesothelial lining‏ ؛ خلايا الدم البيضاء ‎white blood cell‏ ؛ بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية ‎lymphoma‏ وسرطان
الدم ‎leukemia‏ ؛ المريء ‎esophagus‏ « الثدي ‎breast‏ ؛ العضلات ‎muscle‏ ؛ النسيج الضام ‎connective tissue‏ ؛ الرثة ‎lung‏ بما في ذلك كارسينوما ‎LIAN‏ الرئوية الصغيرة و-ال5008 ‎cell lung carcinoma‏ كارسينوما الخلايا غير الصغيرة ‎non-small-cell carcinoma‏ « الغدة الكظرية ‎adrenal gland‏ « الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ¢ الكلى ‎kidney‏ « أو العظام ‎bone‏ ¢ الورم الأرومي الدبقي ‎«glioblastoma‏ ورم الظهارة المتوسطة ‎mesothelioma‏ « وكارسينوما الخلايا الكلوية ‎renal cell carcinoma‏ ؛ وكارسينوما المعدة ‎gastric carcinoma‏ « والسركوما ‎sarcoma‏ بما في ذلك سركوما كابوسي ‎«Kaposi's sarcoma‏ الكارسينوما القشرية ‎choriocarcinoma‏ ؛ كارسينوما الخلايا القاعدية الجلدية ‎cutaneous basocellular‏ ‎carcinoma‏ « أو الورم المنوي بالخصية ‎testicular seminoma‏ في بعض النماذج وفقاً 0 للاختراع الحالي؛ يكون السرطان هو سرطان الجلد؛ سرطان القولون» سرطان البنكرياس؛ سرطان الثذي؛ سرطان البروستاتاء سرطان الرئة؛ سرطان ‎cal‏ ورم في المخ؛ ورم الغدد اللمفاوية؛ السركوماء سرطان المبيض؛ أو ساركوما كابوسي. ونناقش بعد ذلك المزيد من السرطانات التي تكون مرشحة للعلاج بمركبات وتركيبات الاختراع الحالي. يراعي الاختراع الحالي طرقاً لعلاج خاضع للعلاج يتلقى عملية زرع نخاع عظمي أو عملية زرع 5 الخلايا الجذعية في الدم المحيطي عن طريق إعطاء كمية فعالة علاجياً من متبط 0073 تكفي لزيادة تفاعل فرط الحساسية المتأخر نحو مولد ضد الورم؛ تأخير زمن الانتكاس من الورم الخبيث بعد الزرع» زيادة البقاء على قيد الحياة ‎WA‏ من الانتكاس بعد عملية الزرع» و/أو زيادة البقاء على المدى الطويل بعد الزرع. في نماذج معينة؛ يتناول الاختراع ‎Mal‏ طرقاً للوقاية من أو علاج اضطراب معدي (على سبيل 0 المثال؛ عدوى فيروسية) لدى خاضع للعلاج (على سبيل ‎AS (JB‏ بشري) حيث تشتمل على إعطاء إلى الخاضع للعلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مثبط 6073 واحد على الأقل (على سبيل ‎(Jal‏ مثبط جديد للابتكار الحالي). في بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المعدي عبارة عن اضطراب عدوى فيروسية ‎lo)‏ سبيل المثال؛ عدوى فيروسية مزمنة)؛ عدوى بكتيرية؛ عدوى فطرية؛ أو عدوى طفيلية. في بعض النماذج؛ تكون العدوى الفيروسية عبارة عن فيروس نقص 5 المناعة البشري أو الفيروس المضخم للخلايا.
في نماذج ‎«gal‏ يتناول الاختراع ‎Mall‏ طرقاً لعلاج و/أو الوقاية من الأمراض والاضطراب والحالات المرتبطة بالمناعة؛ الأمراض التي لها مكون التهابي؛ وكذلك الاضطرابات المرتبطة بما سبق ذكره؛ بواسطة واحد على الأقل من مثبطات 6073 للاختراع الحالي. يتم فيما يلي وصف أمثلة على الأمراض والاضطراب والحالات المرتبطة بالمناعة.
إن الأمراض والاضطراب والحالات الأخرى؛ التي يمكن علاجها أو الوقاية منهاء بشكل كلي أو جزئي؛ من خلال تعديل نشاط 0073 هي أعراض مرشحة لاستخدام مثبطات 6073 وفقاً للاختراع الحالي معها. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باستخدام مثبطات 6073 الموصوفة هنا مع واحد أو أكثر من العوامل الإضافية. يمكن أن يكون للعامل الإضافي الواحد أو أكثر بعض النشاط المعؤّل ل ‎CD73‏
0 و/أو يعمل من خلال آليات عمل مميزة. في بعض النماذج؛ تشمل هذه العوامل الإشعاع (على سبيل المثال؛ العلاج الإشعاعي الموضعي أو العلاج الإشعاعي الكلي) و/أو طرق العلاج ‎GAY)‏ ‏ذات الطبيعة غير الدوائية. عند استخدام العلاج المشترك؛ يمكن أن يكون مثبط (مثبطات) ‎CD73‏ ‏والعامل (العوامل) الإضافي الواحد على شكل تركيبة مفردة أو تركيبات متعددة؛ ويمكن أن تدار طرائق العلاج بشكل متزامن؛ أو بالتتابع؛ أو من خلال بعض الأنظمة الأخرى. على سبيل المثال؛
5 فإن الاختراع الحالي يتعلق ‎allay‏ علاج ‎Cus‏ أن مرحلة الإشعاع تتبعها مرحلة العلاج الكيميائي. يمكن أن يكون للعلاج المشترك تأثير إضافي أو تأزري. توصف فوائد أخرى للعلاج المشترك فيما بعد. في بعض النماذج؛ يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على استخدام مثبطات 6073 الموصوفة هنا بالاقتران مع زرع نخاع العظم؛ زرع الخلايا الجذعية في الدم المحيطي؛ أو أنواع أخرى من العلاج
0 بالزرع. في نماذج معينة؛ يتناول الاختراع الحالي استخدام مثبطات وظيفة 6073 موصوفة هنا في تركيبة مع مثبطات نقاط الضبط المناعية. ثبت أن تعطيل نشاط نقاط الضبط ‎cae ball‏ والذي يؤدي إلى تضخيم استجابات الخلايا التائية الخاصة بمولد ضد معين»؛ هو نهج واعد في علاج سرطان الإنسان. تشتمل أمثلة لنقاط الضبط المناعية (المركبات الترابطية والمستقبلات)؛ والتي يزيد بعضها
بشكل انتقائي في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية؛ والتي تكون مرشحة لتعطيل النشاطء على 1 (بروتين موت الخلية المبرمج 1)؛ 0011 (المركب الترابطي ‎BTLA ¢(PD1‏ (موهن الخلايا الليمفاوية البائية والتائية)؛ 1184© (مولد الضد 4 السام ‎LAY‏ المرتبط بالخلايا التائية)؛ 3 (بروتين الغشاء ‎(pa) LAGS ¢(T 3 (glad‏ تنشيط الخلية الليمفاوية 3)؛ ‎A2aR‏
(مستقبل أدينوسين 828 ‎((A2aR‏ والمستقبلات المثبطة ‎Wall‏ القاتلة. يتم مناقشة كل من مثبطات نقاط الضبط المناعية؛ والعلاج المشترك بهاء في موضع ‎AT‏ في هذه الوثيقة. في نماذج أخرى» يوفر الاختراع الحالي طرقاً لعلاج السرطان لدى خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل على إعطاء إلى الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيا من مثبط 6073 واحد على الأقل وعامل علاج كيميائي واحد على الأقل؛ على سبيل المثال عوامل بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا
0 الحصرء عوامل ‎ASH‏ (مثل الخردل النيتروجيني مثل كلورامبوسيل؛ سيكلو فوسفاميد؛ أيزوفاميد؛ ميكلوريثامين» ميلفالان» وخردل يوراسيل؛ مركبات أزيريدين مثل ثيوتيبا؛ إسترات ميثان سلفونات مثل بوسولفان؛ نظائر نوكليوسيد ‎(Ao)‏ سبيل المثال؛ جيمسيتابين)؛ مركبات يوريا نيتروز ‎Jie‏ ‏كارموستين؛ لوموستين» وترببتوزوسين؛ مثبطات توبو أيزو ميراز 1 ‎cia)‏ أيرينوتيكان)؛ معقدات بلاتينيوم ‎Jie‏ سيسبلاتين وكريويلاتين؛ مؤلكلات حيوية اختزالية مثل ميتوميسين؛ بروكربازين؛
5 داكاريازين وألتريتامين)؛ عوامل تكسير جديلة ‎DNA‏ (على سبيل ‎(JB‏ بليوميسين)؛ مثبطات توبو أيزوميراز اا (على سبيل المثال» أمساكرين؛ داكتينوميسين» دونوروبيسين؛ أيداروديسين؛ ميتوكسانترون؛ دوكسوروبيسين؛ إيتويوسيد؛ تينيبوسيد)؛ عوامل ريط حز صغرى ‎DNA‏ (على سبيل المثال؛ بليكاميدين)؛ مضادات نواتج أيضا (على سبيل المثال» مضادات فولات ‎Jie‏ ميثوتريكسات وتراي ميتريكسات؛ مضادات بيريميدين مثل فلورويوراسيل» فلوروديوكسيدين» 083717)؛
0 أراسيتيدين» سيتارابين» فلوكسوريدين؛ مضادات بورين مثل ميركابتوبورين» 6-ثيوجوانين» فلودارابين» بنتوستاتين؛ أسباراجينيز؛ ورببونوكليوتيد ريدكتاز مثبطات مثل هيدروكسي يوريا)؛ عوامل تفاعلية تويولين (على سبيل المثال المثال فينكريستين؛ إستراموستين؛ فينبلاستين» دوسيتاكسول؛ مشتقات إبوثيلون» وياكليتاكسيل)؛ عوامل هرمونية (على سبيل المثال؛ هرمون الاستروجين؛ هرمون الاستروجين المقترن؛ ايثينيل استراديول؛ داي إيثيل ستيلبيسترول؛ كلورتريانيسين؛ أيدنسترول؛
5 بروجستيرينات ‎Jie‏ هيدروكسي بروجستيرون كابروت؛ ميدروكسي بروجستيرون؛ وميجيسترول؛
واندروجينات ‎Jie‏ هرمون التستوستيرون»؛ هرمون تستوستيرون ‎clingy‏ فلوكسي ميسترون؛ ميثيل التستوستيرون)؛ الكورتيزون الكظري (على سبيل المثال المثالى؛ بريدنيسون؛ ديكساميثازون؛ ميثيل بربدنيزولون؛ وبريدنيزولون)؛ عوامل إفراز الهرمونات الملوتنة أو مضادات الهرمونات المطلقة لموجهات الغدد التناسلية (على سبيل المثال؛ أسيتات لوبروليد وأسيتات جوسيريلين)؛ مولدات الضد المضادة للهرمونات (على سبيل المثال؛ تاموكسيفين؛ عوامل مضادة للأندروجين مثل فلوتاميد؛
والعوامل المضادة للإصابة مثل ميتوتان وأمينو جلوتيثيميد). يرتبط الاختراع الحالي أيضاً باستخدام مثبطات 0073 مع عوامل أخرى معروفة في الفن (على سبيل المثال؛ ثالث أكسيد الزرنيخ) وعوامل كيميائية أخرى يمكن تطويرها في المستقبل.
في بعض النماذج المرتبطة بطرق علاج السرطان؛ فإن إعطاء كمية فعالة علاجيا من مثبط
0 0073 بالاشتراك مع عامل علاجي كيميائي واحد على الأقل يؤدي إلى معدل بقاء للسرطان أكبر من معدل بقاء السرطان الذي يلاحظ من خلال أي من العاملين بمفرده. في نماذج أخرى مرتبطة بطرق علاج السرطان؛ ينتج عن إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من مثبط 6073 بالاشتراك مع عامل كيميائي واحد على الأقل تقليل حجم الورم أو تباطو نمو الورم أكبر من تقليل حجم الورم أو نمو الورم الملاحظ بإعطاء أي من العاملين بمفرده.
5 في نماذج أخرى؛ يتعامل الاختراع الحالي مع طرق للوقاية من أو علاج السرطان لدى خاضع ‎oz all‏ حيث تشتمل على إعطاء إلى الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيا من مثبط 0073 واحد على الأقل ومثبط تحويل إشارات واحد على الأقل (511). في نموذج معين؛ يتم اختيار واحد على الأقل من عوامل ‎STI‏ من المجموعة المكونة من مثبطات كيناز ا003/85؛ مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة ‎(EGF)‏ مثبطات مستقبلات ‎cher-2/neu‏ ومثبطات فارنيسيل ترانسفيراز
0 (8ا11ح). يتم ذكر عوامل ‎STI‏ المرشحة الأخرى في مكان ‎AT‏ هنا. يتعامل الاختراع الحالي أيضاً مع طرق لزيادة رفض الخلايا السرطانية لدى خاضع للعلاج حيث تشتمل على إعطاء مثبط 0073 بالاقتران مع وكيل علاج كيميائي واحد على الأقل و/أو علاج إشعاعي؛ حيث أن الرفض الناتج عن ‎WAY‏ الورمية أكبر من تلك التي تم الحصول عليها عن طريق استخدام متبط ‎(CD73‏ عامل العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي وحده.
في نماذج ‎(gal‏ يوفر الاختراع الحالي طرقاً لعلاج السرطانات؛ ‎gal‏ خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل على إعطاء إلى الخاضع للعلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مثبط 0073 واحد على الأقل ومعدل مناعي واحد على الأقل غير مثبط 0073. يقدم الاختراع الحالي نماذج تشتمل على طرق للوقاية من أو علاج للوقاية من أو علاج اضطراب معدي (على سبيل المثال؛ عدوى فيروسية) لدى خاضع للعلاج (على سبيل المثال؛ كائن بشري) حيث تشتمل على إعطاء إلى الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيا من مثبط 6073 واحد على الأقل وكمية علاجية فعالة من عامل (عوامل) مضادة للعدوى؛ مثل واحد أو أكثر من العوامل المضادة للميكرويات. في نماذج إضافية؛ يتم علاج اضطراب معدي من خلال الإعطاء المشترك للقاح مع توليفة مع 0 إعطاء كمية علاجية فعالة من مثبط ‎CD73‏ للاختراع الحالي. في بعض ‎dal‏ يكون اللقاح هو لقاح مضاد للفيروسات؛ ‎Lay‏ في ذلك؛ على سبيل المثال؛ لقاح مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية. في لقاحات أخرى؛ يكون اللقاح فعالاً ضد مرض السل أو الملاريا. وفي نماذج أخرى ‎Lad‏ يكون اللقاح لقاحاً لورم (على سبيل المثال المثال؛ لقاح فعال ضد الورم الميلانيني)؛ يمكن أن يتكون لقاح الورم من خلايا الورم المعدلة وراثيا أو سلالة خلية معدلة وراثياء بما في ذلك خلايا 5 ورمية معدلة وراثيا أو سلالة خلية معدلة وراثيا تم نقلها للتعبير عن عامل تحفيز الخلايا الحبيبية- الخلايا الملتهمة ‎(GM-CSF)‏ في نماذج معينة؛ يشتمل اللقاح على واحد أو أكثر من الببتيدات المناعية و/أو الخلايا التغصنية. في نماذج معينة مرتبطة بعلاج عدوى عن طريق إعطاء مثبط 01073 وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل؛ يتم تحسين أحد أعراض العدوى الملاحظة بعد إعطاء كل من مثبط 6073 والعامل 0 العلاجي الإضافي لنفس عَرّض العدوى الملاحّظ بعد الإعطاء لأي منهما بمفرده. في بعض النماذج؛ يمكن أن يكون عرض العدوى الملاحظ هو انخفاض في الحمل الفيروسي؛ زيادة في عدد الخلايا التائية +004؛ نقص في العدوى الانتهازية؛ زيادة وقت البقاء؛ القضاء على العدوى المزمنة؛ أو توليفة منها. شرح مختصر للرسومات
— 1 5 —
يبين الشكل 1 تمثيلاً مبسّطاً لإصدار الإشارات البورينية خارج الخلايا.
الوصف التفصيلى:
قبل وصف الاختراع الحالي» يجب أن يكون مفهوما أن الاختراع لا يقتصر على النماذج المعينة
المنصوص عليها ‎als cla‏ من المفهوم ‎Lad‏ أن المصطلحات المستخدمة هنا هي لغرض وصف ‎z ala 5‏ معينة فقط وليس المقصود أن تكون هذه النماذج حصرية .
عندما يتم توفير نطاق من القيم؛ من المفهوم أن كل ‎dad‏ متداخلة؛ إلى عُشر وحدة الحد الأدنى ما
لم ينص السياق بوضوح على خلاف ذلك؛ بين الحد الأعلى والحد الأدنى من هذا النطاق وأي من
العناصر الأخرى المذكورة أو قيمة متداخلة في هذا النطاق المذكور؛ يتم تضمينها داخل الاختراع.
قد يتم تضمين الحدود العليا والسفلى لهذه النطاقات الأصغر بشكل مستقل في النطاقات الصغيرة؛
0 وبتم تضمينها أيضاً ضمن الاختراع؛ مع مراعاة أي حد مستبعد تحديداً في النطاق المذكور. عندما يشمل النطاق المذكور أحد الحدين أو كليهما؛ فإن النطاقات التي تستثنى أيهما أو كلاهما يتم تضمينها أيضاً في الاختراع. ما لم يتم تعريفها بطريقة أخرى؛ فإن جميع المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المعنى الذي يفهمه عادة المهرة العاديون في المجال الذي ينتمي إليه هذا الاختراع.
وتجدر الإشارة إلى أنه كما هو مستخدم هنا وفي عناصر الحماية الملحقة؛ فإن صيغ النكرة والمعرفة تتضمن صيغ الجمع؛ ما لم يملي السياق بوضوح خلاف ذلك. ‎Tang‏ كذلك أنه يمكن صياغة عناصر الحماية لاستبعاد أي عنصر اختياري. على هذا ‎pall‏ يقصد من هذا البيان أن يكون بمثابة أساس سابق لاستخد ام مصطلحات حصرية ‎Jie‏ "فط" ‘ ‎١ und‏ وما شابهها فيما يتعلق ‎Shy‏ عناصر الحماية؛ أو استخدام تقييد 'سلبي".
يتم توفير المنشورات التي نوقشت هنا فقط للكشف عنها قبل تاريخ تقديم الطلب الحالي. علاوة على ‎cell‏ قد تختلف تواريخ النشر المقدمة عن تواريخ النشر الفعلية؛ وهو ما قد يتطلب إجراء تأكيد عام
— 6 1 — يستمر تزايد عدد الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالسرطان وعدد الوفيات بسبب السرطان. من الصعب على المريض بشكل عام تحمل طرق العلاج التقليدية التي تتضمن العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي وتصبح أقل فاعلية حيث يتطور السرطان (على سبيل المثال المثال؛ الورم) للالتفاف على ‎Jie‏ هذه العلاجات. تشير الأدلة التجريبية الحديثة إلى أن مثبطات 6073 قد تمثل طريقة علاج جديدة مهمة لعلاج السرطان (على سبيل المتال؛ سرطان الثدي) .
تدعم البيانات الواعدة أيضاً دور متبطات ‎CD73‏ في تثبيط النشاط المضاد للالتهابات ل ‎CD73‏ ‏و/أو النشاط المناعى للمضادات الحيوية ‎Milly «CD73‏ قد تكون مثبطات 0073 مفيدة فى علاج؛ على سبيل المثال؛ الأمراض المثبطة للمناعة (على سبيل المثال» فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز). يمكن أن يكون تثبيط 0073 أيضا استراتيجية علاجية مهمة للمرضى الذين
0 يعانون من أمراض عصبية أو عصبية نفسية أو اضطرابات مثل الاكتئاب. يتم توجيه الاختراع الحالي؛ في جملة من الأمورء إلى مركبات جزيئية صغيرة ذات نشاط مثبط 3. بالإضافة إلى تركيبات منهاء وطرق لاستخدام المركبات والتركيبات للوقاية من وعلاج الأمراض والاضطراب والحالات الموصوفة هنا.
5 .ما لم يشار إلى خلاف ذلك؛ فإن المصطلحات التالية يُقصد بها المعنى الموضح أدناه. يتم تعريف مصطلحات أخرى فى مكان ‎AT‏ فى جميع أنحاء الوصف . يعني مصطلح ‎CUS‏ في حد ذاته أو كجزءِ من بديل ‎Lec AT‏ لم يذكر خلاف ذلك؛ شق هيدروكربوني مستقيم أو متفرع؛ به عدد من ذرات الكربون المعينة (أي يشير 8 - 1 ‎C‏ إلى 1 إلى 8 ذرات ‎٠ (Oss‏ تتضمن أمثلة لمجموعات | لألكيل : ميثيل ‘ إيثيل 6 7١-بروييل‏ 6 إيزودروييل 6 ١-بيوتيل‏ 6
1-بوتيل؛ أيزو بيوتيل؛ 5-بيوتيل؛ 7١-بنتيل»؛‏ 7١-هيكسيل»؛‏ 7١-هبتيل؛‏ ١-أوكتيل‏ وما شابه. يشير المصطلح ‎JST‏ حلقي" إلى حلقات هيدروكربونية ذات عدد محدد من ذرات الحلقة (على سبيل المثال» 03-6 ألكيل حلقي) وتكون مشبعة تماما أو لا تتضمن أكثر من رابطة مزدوجة بين الرؤوس الحلقية. يشير "ألكيل حلقى” أيضاً إلى الحلقات الهيدروكريونية ثنائية الحلقات ومتعددة
الحلقات مثل؛ على سبيل المثال؛ باي سيكلو [2؛ 2؛ 1] ‎lima‏ باي سيكلو [2» 2؛ 2] أوكتان؛
إلخ.
يشير المصطلح ‎JST‏ حلقي غير متجانس” إلى حلقة ألكيل حلقي تضم العدد المبين من القمم
المحدد (أو الأعضاء المحددة) وتتضمن من واحد إلى خمسة ذرات متباينة من لاا 0؛ و5؛ والتي تحل محل واحد إلى خمسة من قمم الكريون» وحيث أنه يتم أكسدة ذرات النيتروجين والكبريت
اختيارياً» ويتم تحويل ذرة (ذرات) النيتروجين إلى الصيغة الرباعية اختيارياً. يمكن أن يكون الألكيل
الحلقي غير المتجانس أحادي أو ثنائي الحلقة أو نظام حلقي متعدد الحلقات. تتضمن الأمثلة غير
الحصرية لمجموعات ألكيل حلقي غير متجانس: بيرولدين» إميدازوليدين» بيرازوليد؛ بوتيرولاكتام؛
فاليرولاكتام؛ إميدازولدينون؛ هيدانتوين؛ داي أوكسولان؛ فثاليميد؛ ببربدين» ‎el‏ 4 ديوكسان»
0 مورفولين؛ ثيو مفورفولين؛ ثيو مورفولين؛ أكسيد ‎ob‏ مورفولين-5؛ أكسيد ثو مورفولين-5؛ 5؛ ببرازين؛ بيران؛ بيريدون» 3-بيروفلاين»؛ ثييوبران» بيرون» تترا هيدرو فوران» تترا هيدرو ثيوفين؛ كينو كليدين» وما شابه. يمكن ربط ألكيل حلقي غير متجانس ببقية الجزيء من خلال كربون حلقي أو غير متجانس. عند استخدام مصطلح "بها استبدال اختياري" لوصف أي من المصطلحين ‎SI‏ ‏حلقي غير متجانس" أو "ألكيل ‎ls‏ غير متجانس-ألكيل”؛ يُقصد به الإشارة إلى تلك المجموعات
5 حيث أن ‎ga‏ الألكيل الحلقي غير المتجانس أو الألكيل يكون به استبدال اختياري كما في التعريفات أدناه التي تشير إلى جزءِ الألكيل. على سبيل المثال؛ يمكن استبدال مجموعة ألكيل حلقي غير متجانس-ألكيل بها استبدال اختياري على أي أو كل من جزأي الألكيل الحلقي غير المتجانس والألكيل كما في تعريفات لمجموعات استبدال الألكيل أدناه. كما هو مستخدم هناء يمثل الخط المتموج؛ "هه" الذي يتقاطع مع رابطة مفردة أو ثنائية أو ثلاثية
0 في أي بنية كيميائية موصوفة هناء نقطة ريط الرابطة المفردة أو المزدوجة أو الثلاثية بالجزء المتبقي من الجزيء. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن الرابطة التي تمتد إلى مركز حلقة (على سبيل المثال» حلقة فينيل) يُقصد بها الإشارة إلى نقطة الربط عند أي من قمم الحلقة المتوفرة. سوف يدرك المهرة في الفن أن مجموعات الاستبدال المتعددة التي تظهر على أنها متصلة بحلقة ستشغل القمم الحلقية التي توفر مركبات ثابتة وتكون متوافقة مع بعضها فراغيا. بالنسبة لمكون ثنائي
5 التكافؤ؛ يعني التمثيل أن يتضمن أي اتجاه (أمامي أو عكسي). على سبيل المثال» يقصد
بالمجموعة “-11لا(0)0-“ تضمين وصلة في أي من الاتجاهين: -11ل0)0(1- أو -
--0-061126112 ‏وبالمثل» فإن “-0-011206112-“ يقصد بها تضمين كل من‎ (NHC(O)-
و-©01126112-0-.
تستخدم مصطلحات "الكوكسي' و'ألكيل أمينو" و'ألكيل ثيو" (أو ثيو ألكوكسي) بمعناها التقليدي؛ وتشير إلى مجموعات ألكيل المرتبطة ببقية الجزيء عبر ذرة أكسجين؛ مجموعة ‎«sisal‏ أو ذرة
الكبريت؛ على التوالي. بالإضافة إلى ذلك؛ بالنسبة لمجموعات داي ألكيل أمينو؛ يمكن أن تكون
أجزاء ألكيل هي نفسها أو مختلفة ويمكن دمجها أيضاً لتشكيل حلقة بها 3 إلى 7 ذرات مع ذرة
النيتروجين التي ترتبط بها كلها. وبناءة على ذلك؛ يُقصد بمجموعة يتم تمثيلها كداي ألكيل أمينو
أو ‎~NRaRb‏ أن تتضمن ببربدينيل؛ بيروليدينيل» مورفولينيل» أزيتيدينيل» وما شابه.
0 يتم استخدام المصطلحين "أريل ألكيل" و"أريل ألكيل غير متجانسة" بمعناهما التقليدي» وبشيران إلى تلك المجموعات حيث ترتبط مجموعة أربل أو مجموعة غير متجانسة ‎gall‏ المتبقي من الجزيء عبر رابط 01-64 ألكيلين. هناك نموذج مثالي لمجموعة ‎LF‏ ألكيل" هو فينيل ميثيل (أو بنزيل). وبالمثل» هناك نموذج مثالي ل "أريل ألكيل غير متجانسة" هوء على سبيل المثال» 3- بيربديل بروبيل. عند استخدام التعبير "بها استبدال اختياري” لوصف أي من المصطلحين "أربل
5 ألكيل" أو ‎dF‏ ألكيل غير ‎dilate‏ يُقصد به الإشارة إلى تلك المجموعات التي يكون فيها جزء الأريل أو الأريل غير المتجانس به استبدال اختياري كما في التعريفات أدناه؛ وجزء الألكيل به استبدال اختياري كما في التعريفات أدناه. تشير المصطلحات "هالو" أو "هالوجين" في حد ذاتها أو كجزء من مجموعة استبدال أخرى؛ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ إلى ذرة فلور أو كلور أو بروم أو يود. بالإضافة إلى ذلك؛ من المفترض
أن تتضمن مصطلحات مثل "هالو ألكيل": مونو هالو ألكيل ‎Jog‏ هالو ألكيل. على سبيل المثال؛ المصطلح " 61-4 هالو ألكيل" يعني أن يتضمن تراي فلورو ميثيل» 2.2.2 -تراي فلورو إيثيل؛ 4- كلورو بوتيل؛ 3 - برومو بروبيل؛ وما شابه.
يعني مصطلح ‎dof‏ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ مجموعة هيدروكريون غير مشبعة وعطرية عادة؛ والتي يمكن أن تكون حلقة واحدة أو حلقات متعددة (حتى ثلاث حلقات) يتم لحامها معاً أو مرتبطة تساهمياً. تشمل الأمثلة غير الحصرية لمجموعات الأريل: فينيل ونافثيل وباي فينيل. يشير المصطلح "أريل غير متجانسة" إلى مجموعات (أو حلقات) أريل تحتوي على واحد إلى خمسة ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من ‎NN‏ 0؛ و5؛ ‎Cua‏ يتم أكسدة ذرات نيتروجين وذرات الكبريت ‎bla)‏ ويتم تحويل ذرة (ذرات) النيوتوجين إلى الصيغة الرباعية اختيارياً. يمكن ربط مجموعة أريل غير متجانسة ببقية الجزيء من خلال ذرة غير متجانسة. تتضمن الأمثلة غير الحصرية لمجموعات أريل غير متجانسة: بيربديل» بيربدازينيل» بيرازبنيل» بيريمينيدينيل» تريازينيل» كينولينيل» كينوكسالينيل» كينازولينيل؛ سينولينيل» فثالازينيل» بنزوتريازينيل؛ بورينيل؛ بنزيميدازوليل؛ 0 بنزوبيرازوليل؛ بنزوتريازوليل» بنز أيزوكسازوليل؛ أيزو بنزو فيوريل» أيزو إندوليل» إندوليزينيل؛ بنزو تريازينيل؛ ثيينوبيريدينيل؛ ثيينو بيريميدينيل؛ بيرازولو بيريميدينيل؛ إيمدازو بيريدين؛ بنزو ‎«Jal pul‏ بنزو فيورانيل» بنزو ثيينيل» إندوليل» كينوليل» أيزو كينوليل» أيزو ثيازوليل» ‎el bn‏ إندازوليل» بتربدينيل» إيميدازوليل» تريازوليل» تترازوليل» أكسازوليل» أيزوكسازوليل» ثياديازوليل» بيروليل» ثيازوليل» فيوريل» ‎dod‏ وما شابه. يمكن اختيار مواد استبدال لحلقة أريل غير متجانسة 5 من المجموعة المكونة من مجموعات استبدال مقبولة موصوفة أدناه. إن المصطلحات الواردة أعلاه (على سبيل المثال؛ ‎dol Cdl dl‏ غير متجانسة")؛ في بعض ‎oz ail‏ ستكون ذات استبدال اختياري. يتم أدناه ذكر مجموعات استبدال منتقاة لكل نوع من الشقوق. يمكن أن تكون مجموعات الاستبدال الاختيارية لشقوق الألكيل (بما في ذلك تلك المجموعات التي ‎lad 0‏ إليها في الغالب على أنها ألكيلين؛ ألكنيل» ألكينيل» وألكيل حلقي) عبارة عن مجموعة متنوعة يتم اختيارها من ‎(pala‏ :08- "نعلا ‎~SIR’R'R™ ~SR’‏ 50ر(06)0- ‎«—~CO2R’ (~C(O)R’‏ ,”00004 - ‎(-NR"C(0)2R’ (~NR’-C(O)NR'R" «~-NR"C(O)R’ (~OC(O)NR’R"‏ -لالا- ‎C(NH2)=NH, 5‏
- =§(0)2R’ -5)0(4( «~NH-C(NH2)=NR’ ~NR’C(NH2)=NH 2) ‏في عدد يتراوح من الصفر إلى‎ -NO2 3 -CN ~NR’S(0)2R” (§(0)2NR’R”
R* ‏هذا الشق. تشير ثح‎ Jie ‏تشير إلى إجمالي عدد ذرات الكربون في‎ ’m ‏حيث أن‎ (1+4'M و”4 بشكل مستقل إلى ‎«png pre‏ 61-8 ألكيل بدون استبدال؛ أريل بدون استبدال» أريل بها استبدال ب 3-1 هالوجين؛ 61-8 ألكيل بدون استبدال» 01-8 ألكوكسي أو 01-8 ثيو ألكوكسي؛ أو أريل -61-4 ألكيل بدون استبدال. عندما تكون ‎R75 RY‏ مرتبطان بذرة النيتروجين ‎cli‏ يمكن دمجها مع ذرة نيتروجين لتشكيل حلقة بها 3 - 4 - 5 - 6 - أو 7 - ذرات. على ‏سبيل المثال» يُقصد ب ‎-NRIR‏ أن تتضمن 1 -بيروليدينيل و4 مورفولينيل. ‏وبالمثل؛ تتباين مجموعات الاستبدال الاختيارية لمجموعة أربل وأريل غير متجانسة و يتم اختيارها ‎~NO2 ‏نت لاوت‎ (~=SR’ «-NR’R” (~OC(O)R’ -08: ‏بشكل عام من: -هالوجين؛‎ 0 - «~NR"C(O)R’ «(~OC(O)NR’R" (~C(O)R’ -0014087 - 02 - «~NR’C(NH2)=NH (-NH-C(NH2)=NH (NR"C(0)2R’,-NR’-C(O)NR"R"’ - -5)0(( (NH-C(NH2)=NR’ ‎~N3 —NR’S(0)2R” ~S(0)2NR’R” (S(0)2R’‏ فوق فلورو (61-04)ألكوكسي؛ ‏5 وفوق فلورو(4©-01)ألكيل» في عدد يتراوح من صفر إلى العدد الإجمالي للتكافؤات المفتوحة على نظام حلقة عطرية؛ وحيث يتم اختيار ‎(RY‏ ”4ا و ”4 بشكل مستقل من هيدروجين؛ 01-8 ‎«dsl‏ 01-8 هالو ألكيل03-6, ألكيل ‎«ala‏ 02-8 ألكنيل 5 ‎C2-8‏ ألكينيل. تشتمل مجموعات الاستبدال الأخرى المناسبة على كل من مجموعات استبدال الأريل المذكورة أعلاه المرتبطة بذرة حلقية بواسطة مِطوّل ألكيلين به من 4-1 ذرات كربون. ‎(Sa 0‏ استبدال اثنين من مجموعات الاستبدال على الذرات المجاورة لحلقة أريل أو ‎dol‏ غير متجانسة اختيارياً بمجموعة استبدال لها الصيغة -لا-06112(0)-(1-0)0- حيث أن آ ولا عبارة عن ‎-NH-‏ أو -0- أو - 112©- أو ‎dla)‏ واحدة بشكل مستقل» و0 عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى 2. كبديل لذلك؛ يمكن استبدال اثنين من مجموعات الاستبدال على الذرات المتجاورة لأريل أو أريل غير متجانسة بالصيغة ‎—A-(CH2)r-B-‏ حيث أن ‎A‏ و8 هي - ‎«~S- «-NH- .-0- -012 5‏ -(5)0-؛ ‎=S(0)2NR’~ (—=S(0)2‏ أو رابطة مفردة
بشكل مستقل.و ‎١‏ هي عدد صحيح من 1 إلى 3. يمكن لواحدة من الروابط الفردية للحلقة الجديدة
التي تم تشكيلها ان تكون ذات استبدال برابطة مزدوجة. كبديل لذلك؛ يمكن استبدال اثنين من
مجموعات الاستبدال على الذرات المتجاورة لحلقة أريل أو أريل غير متجانسة اختيارياً بالصيغة -
‎ty 5 Cua ((CH2)s-X—(CH2)t-‏ عبارة عن أعداد صحيحة تتراوح بشكل مستقل من صفر إلى ‎X53 5‏ مي -وت ‎NR’‏ -5-,؛ -(5)0-؛ 0)2(§==¢ ‎.=S(0)2NR =f‏ يتم اختيار
‏مجموعة الاستبدال ”4 في = ‎-NR’‏ و-:5)0(2114- من هيدروجين أو 01-6 ألكيل بدون
‏استبدال.
‏كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية؛ فإن مصطلح 'ذرة غير متجانسة"' يعني أن يشمل ذرات
‏الأكسجين ‎¢(O)‏ والنيتروجين» ‎¢(N)‏ والكبريت (5)؛ والسيليكون ‎(Si)‏
‏0 يقصد مصطلح "أملاح مقبولة صيدلانياً” أملاح المركبات العالة التي يتم تحضيرها بأحماض أو قواعد غير سامة نسبياً؛ بناءة على مجموعات استبدال معينة موجودة في المركبات الموصوفة في الوثيقة الحالية. وعندما تحتوي مركبات الاختراع الحالي على وظائف ‎functionalities‏ ؟ حامضية ‎cls‏ يمكن الحصول على أملاح إضافة قاعدة عن طريق ملامسة الصورة المتعادلة من تلك المركبات مع كمية كافية من القاعدة المطلوية؛ سواء صافي أو في خامل عضوي مناسب. تتضمن
‏5 أمثة الأملاح المشتقة من القواعد غير العضوية المقبولة صيدلانياً الألومينيوم؛ والأمونيوم؛ والكالسيوم؛ والنحاس» والحديديك؛ والحديدوز» والليثيوم»؛ والماغنسيوم؛ والمنجنيز؛ والمنجنوز؛ والبوتاسيوم» والصوديوم والزنك؛ وما شابه ذلك. وتتضمن أمثلة الأملاح المشتقة من القواعد العضوية المقبولة صيدلانياً أملاح الأمينات الأولية والثانوية واللاثية؛ مثل الأمينات التي بها استبدال» والأمينات الحلقية؛ والأمينات الطبيعية؛ وما إلى لك؛ مثل الأرجينين» واليتاين؛ والكافيين»
‏0 والكولين» ‎gla -١ل” «Ny‏ بنزيل إيثيلين داي أمين؛ وداي إيثيل أمين» و2- ‎(gla‏ إيثيل أمينو إيثانول» و2- داي ميثيل أمينو إيثانول؛ وإيثانول ‎cual‏ وإيثيلين داي أمين؛ ‎Nog‏ - إيثيل مورفولين» ولا - إيثيل ببربديدن» وجلوكامين» وجلوكوز أمين؛ وهستيدين؛ وهيدرابامين؛ وأيزو ‎Jug‏ أمين؛ وليسين» وميثيل جلوكامين» ومورفولين؛ وببرازين؛ وببربدين؛ وراتنجات بولي أمين؛ وبروكاين» ومركبات البيورين» والثيو برومين» وتراي إيثيل أمين» وتراي ميثيل أمين» وتراي بروبيل
‏5 أمين» وتروميثيل أمين وما إى ذلك. وعندم تحتوي مركبات الاختراع ‎Jal‏ على وظائف قاعدية
‎(Lu‏ يمكنالحصول على أملاح إضافة الحمض عن طريق ملامسة الصورة المتعادلة من تلك المركبات مع كمية كافية من الحمض المطلوب؛ سواء كان صافياً أو في مذيب خامل مناسب. ومن أمثلة أملاح إضافة الحمض المقبولة ‎WY aa‏ تلك الأملاح المشتقة من أحماض غير عضوية ‎Jie‏ حمض الهيدروليك؛ والهيدروبورميك؛ والنيتريك» والكريونيك» والمونو بيكريونيك؛
والفوسفوريك؛ والمونو بيفسفونيك»؛ وداي بيفسفونيك؛ والكبريتيك؛ والمونو بيكربيتيك؛ والهيدرويوديك؛ أو إأحماض الفوسفور وما إلى ذلك؛ وكذلك الأملاح المشتقة من الأحماض العضوية غير السامة ‎Lows‏ مثل حمض الأسيتيك»؛ والبروبيونيك» والأيزو بيوتريك» والمالونيك؛ والبنزويك؛ والسكسنيك؛ والسويريك؛ والفيوماريك؛ والمانديليك؛ والفثاليك؛ والبنزين سلفونيك؛ وم - توليل سلفونيك؛ والسيتريك» والطرطريك؛ والميثان سلفونيك؛ وما إلى ذلك. كما تندرج كذلك أملاح الأحماض
0 الأمينية مثل الأرجينات وما ‎(legals‏ وأملاح الأحماض العضوية مثل حمض الجلوكورونيك؛ أو الجالاكتونوريك وما إلى ذلك (راجع؛ على سبيل المثالء ‎Berge, S.M., etal,‏ ‎“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-‏ 9). تحتوي مكرابت ‎dime‏ خاصة بالاختراع ‎Jal‏ على كل من الوظائف القاعدية والحامضية على حد سواء مما يسمح بتحويل المركبات إما إلى أملاح إضافة قاعدة أو حمض.
يمكن تجديد الصور المتعادلة من المركبات عن طريق ملامسة الأملاح مع قاعدة أو حمض وعزل المركب الحالي بطريقة تقليدية. وتختلف الصور الأصلية للمركبات عن مختلف صور الأملاح في الخواص الطبيعية؛ ‎Jie‏ قابلة الذوبان في مذيبات قطبية؛ ولكن الاملاح تكافئ الصورة الأصلية للمركب لتحقيق أهداف الاختراع. بالإضافة إلى صور الاملاح, يوفر الاختراع الحالي مركبات تكون في صوة عقار أولي. والعقاقير
0 الأولية من المركبات الموصوفة في الوثيقة الحالية هل تلك المركبات التي يسهل أن تخضع للتغيرات الكيميائية تحت الظروف الفسيولوجية لتوفير مركبات الاختراع الحالي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحويل العقاقير الأولية إلى مركبات الاختراع الحالي عن طريق استخدام الطرق الكيميائية أو الكيميائية الحيوية في بيئة خارج جسم ‎al CA‏ عند وضعها في خزان لصقة عبر الأدمة مع إنزيم أو عامل كيميائي مناسب.
قد توجد مركبات معينة للاختراع الحالي في صور غير مذابة وكذلك صور مذابة؛ مثل صور مميأة. بصفة عامة؛ تكون الصور المذابة مكافئة للصور غير المذاب والهدف أن يشملها الاختراع الحالي. تحتوي مركبات معينة للاختراع الحالي على ذرات كريون غير منتظمة ‎She)‏ ضوئية) أو روباط مزدوجة؛ وتعد الراسيمات؛ ومزدوجات التجاسم؛ والأيزورمات الهندسية؛ والأيزومرات النطاقية؛ والأيزومرات الفردية (مثل الأيزومرات المنفصلة) مندرجة في نطاق الاختراع الحالي. وعند ظهور رسم كيميائي فراغي» فإن المقصود أن يشير إلى مركب فيه واحد أو أكثر من الأيزومرات ويكون خالياً من الأيزومر الآخر. ‎Jug‏ مصطلح "خالي إلى حد كبير من" أيزومر ‎AT‏ على نسبة 80[ 0 على الأقل من اثنين من الأيزومرات؛ والأفضل 90/ 10؛ أو 95/ 5 أو أكثر. وفي بعض 0 النماذج؛ قد يوجد أحد الأيزومرات بكمية 9699 على الأقل. كما قد تحتوي مركبات الاختراع الحالي على نسب غير طبيعية من النظائر الذرية عند واحدة أو أكثر من الذرات التي تشكل تلك المركبات. ويمكن تعريف النسب غير الطبيعية بأنها تتراوح من الكمية الموجودة في الطبيعة إلى كمية مكونة من 96100 من الذرة المعنية. على سبيل المثال؛ يمكن أن تشمل المركبات النظائر المشعة؛ ‎Jie‏ التربتيوم ‎¢(3H)‏ ويود- 125 )1251( أو الكريون ‎((14C) 14 - 5‏ أو النظائر غير المشعة؛ ‎Jie‏ الديوتريوم ‎(2H)‏ أو الكربون - 13 (136). وقد توفر تلك الصور من النظائر استخدامات إضافية لتلك الموصوفة في مكان آخر من الطلب الحالي. على سبيل المثال» صور نظائر مركبات اللاختراع قد تجد استخدامات إضافياً» على سبيل ‎Jal‏ لا الحصرء الكواشف التشخيصية و/ أو التصويرية؛ أو العوامل العلاجية السامة للخلية/ السامة الإشعاعية. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تتميز صور نظائر مركبات الاخترع بخصائص حركيات 0 دوائية وديناميكية دوائية مغايرة قد تساهم في تعزيز الأمان» والتحمل؛ والكفاءة أثناء العلاج. والهدف هو إدراج جميع صور نظائر مركبات الاختراع ‎dal‏ سواء كانت مشعة أم لا في نطاق الاختراع الحالي. يتم استخدام مصطلحي 'مريض" و"خاضع للعلاج" على نحو تبادلي للإشارة إلى إنسان أو حيوان (مثلاً حيوان ثديي).
تشير مصطلحات ‎aad Colle]‏ وما شابه؛ عند استخدامهاء على سبيل المثال» في خاضع؛ أو خلية؛ أو نسيج؛ أو عضوء؛ أو مائع حيوي؛ إلى ملامسة؛ على سبيل المثال؛ ‎Le‏ 0073؛ تركيبة صيدلانية تشتمل عليه؛ أو عامل تشخيصي للخاضع؛ أو الخلية؛ أو النسيج؛ أو العضو؛ أو المائع الحيوي. وفي سياق الخلية؛ فإن الإعطاء يشمل ملامسة (مثلاً معملياً أو خارج جسم الكائن الحي) كاشف للخلية؛ وكذلك ملامسة كشاف لمائعن حيث يكون المائع ملامساً للخلية. تشير مصطلحات 'يعالج”؛ و"علاج"؛ و'معالجة”؛ وما شابهها إلى مسار من الأحداث (مثل إعطاء مثبط 6073 أو تركيبة صيدلانية منه) يبدا بعد تشخيص»؛ وملاحظة ‎(me‏ أو اضطراب؛ أو حالة؛ أو أحد أعراضه؛ وما إلى ذلك من أجل ‎all)‏ أو خفض؛ أو كبت؛ أو تخفيف؛ أو تحسين؛ سواء بشكل مؤقت أو ‎clin‏ سبب واحد على الأقل من أسباب المرض» أو الاضطراب؛ أو الحالة؛ 0 التي تصيب خاضع للعلاج أو عرض واحد على الأقل من الأعراض المصاحبة للمرض أو الاضطراب أو الحالة التي تصيب الخاضع للعلاج. ومن ثم؛ فإن العلاج يتضمن تثبيط (مثلاً إيقاف تطور أو مزيد من تطور المرض» أوالاضطراب أو الحالة؛ و العرض الإكلينيكي المرتبط به) المرض النشط. يشير مصطلح "بحاجة إلى علاج” كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية إلى رأي الطبيب أو مقدم ‎de; 5‏ آخر بأن الخاضع للعلاج يحتاج أو قد يستفيد من العلاج. وبتم اتخاذ هذا القرار بناءاً على عدد عوامل تقع في نطاق خبرة الطبيب أو مقدم الرعاية. تشير مصطلحات "يقي" والوقاية"؛ وما شابه لك إلى مسار أحداث (مثل إعطاء مثبط ‎CD73‏ أو تركيبة صيدلانية تشتمل عليه) يبدأ بطريقة (مثلاً قبل ظهور مرض» أو اضطراب؛ أو حالة؛ أو أحد الأعراض) من أجل منع؛ أو كبت؛ أو ‎ani‏ أو خفض؛ سواء بشكل مؤقت أو ‎cals‏ خطر أن 0 يظهر الخاضع للعلاج مرضاًء أو اضطراباً ؛ أو حالة أو ما شابه ذلك ‎LS)‏ يحددهاء على سبيل المثال» غياب الأعراض الإكلينيكية) أو تأخير ظهورهاء بصفة عامة في سياق خاضع لديه ميل لمرض» أو اضطراب؛ أو ‎Als‏ معينة. وفي حالات معينة؛ تشير المصطلحات إلى الإبطاء من تقدم المرض» أو الاضطراب؛ أو الحالة أو تثبيط تقدمها إلى ‎Alla‏ ضارة أو غير مطلوية.
يشير مصطلح ‎dala‏ إلى الوقاية" كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية؛ إلى رأي الطبيب أو مقدم الرعاية بأن الخاضع للعلاج يحتاج أو قد يستفيد من الرعاية الوقائية. ويتم اتخاذ هذا القرار بناءاً على عدة عوامل تقع في نطاق خبرة الطبيب أو مقدم الرعاية. تشير عبارة 'كمية فعالة ‎"Ladle‏ إلى إعطاء عامل لخاضع للعلاج؛ سواء بمفرده أو كجزءِ من
تركيبة صيدلانية وسواء بجرعة واحدة أو كجزءِ من مجموعة جرعات؛ بكمية قادرة على إحداث تأثير إيجابي ملموس على اي من أعراض ؛ أو جوانب؛ أو خصائص؛ ‎pal‏ أو الاضطارب أو الحالة عند إعطاءها للخاضع للعلاج. ويمكن التحقق من الكمية الفعالة عللاجياً قياس التأثيرات الفسيولوجية ذات الصلة؛ ويمكن تعديلها فيما يتعلق بنظام الجرعات والتحليل التشخيصي لحالة الخاضع للعلاج وما شابه ذلك. على سبيل ‎(Jad)‏ يمكن أن يكون قياس مستوى المصل لمثبط
0 6073 (أو» ناتج أيض منه مثلاً) في وقت معين بعد الإعطاء مؤشراً على استخدام كمية فعالة علاجياً. تعني عبارة 'بكمية كافية لإحداث تغيير" أنه يوجد اختلاف يمكن رصده بين مستوى المؤشر المقاس قبل ‎Jia)‏ مستوى القيمة الأولية) وبعد علاج معين. وتشمل المؤشرات أي متغير موضوعي (مثل تركيز المصل) أو متغير غير موضوعي (مثل إحساس الخاضع للعلاج بالتحسن).
5 يشير مصطلح "جزيئات صغيرة" إلى مركبات كيميائية ذات وزن جزيئي أقل من حوالي 10 كيلو دالتون؛ أو أقل من حوالي 2 كيلو دالتون؛ أو أقل من حوالي 1 كيلو دالتون. وتشمل الجزيئات الصغيرة؛ على سبيل المثال لا الحصرء الجزيئات غير العضوية؛ والجزيئات العضوية المحتوية على مكون غير عضوي؛ والجزيئات المشتملة على ذرة مشعة؛ والجزيئات التخليقية. من الناحية العلاجية؛ قد يكون الجزيء الصغير أكثر نفاذية ‎(WAN‏ وأقل عرضة للإنحلال» وأقل عرضة لإثارة
0 استجابة مناعية من الجزيئات الكبيرة. يشير مصطلح "جزيء ربط' إلى؛ على سبيل المثال؛ ‎eatin‏ بولي ‎eatin‏ جزيء مرتبط أو ‎Lge‏ ‏بالغشاء؛ أو معقد من ذلك؛ يمكنه أن يعمل كمساعد أو مضاد لمستقبل. يشمل جزيء ‎Ll‏ ‏جزيئات ربط طبيعية وتخليقية؛ ‎Jie‏ السيتوكينات» وصورهاء ونظائرها؛ والميوتينات وتركيبات رابطة مشتقة من الأجسام المضادة؛ وكذلك الجزيئات الصغيرة. كما يشمل المصطلح العامل الذي لا
يكون مساعداً ولا مضاداً؛ ولكن يمكن أن يرتبط بمستقبل دون التأثير الكبير على خواصه الحيوية؛ مثل إرسال الإشارات أو الالتصاق. علاوة على ذلك؛ يشمل المصطلح الجزيئات المربوطة بالغشاء التي تغيرت بسبب»؛ على سبيل ‎(JE)‏ طرق كيميائية أو ناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ إلى صورة قابلة للذويان من جزيء الربط المربوط بالغشاء. وقد يكون جزيؤٌ الريط أو المستقبل داخل الخلية ‎Lela‏ أي قد يقع في ‎cytosol‏ ؟؛ أو النواة» أو حجرة خلوية أخرى داخل الخلية. ‎andy‏ ‏معقد جزيء الريط والمستقبل ب'معقد جزيء الريط- المستقبل". تشير مصطلحات 'مثبطات" و'مضادات"؛ أو 'منشطات" و'مساعدات" إلى جزيئات مثبطة أو منشطة؛ على الترتيب؛ ‎Sle‏ لتنشيط جزيء ربط مستقبل؛ عامل مشترك؛ جين؛ خلية؛ نسيج؛ أو عضو. والمثبطات هي جزيئات ‎clin‏ أو تعوق؛ أو تمنع؛ أو تؤخر التشيط أو تثبطء أو تزيل 0 حساية؛ أو تقلل بشكل متحكم فيه؛ على سبيل ‎(JB‏ جين» أو بروتين؛ أو جزيء ربط أو مستقبل؛ أو خلية. والمنشطات هي جزيئات تزيد؛ أو تنشطء أو تسهل؛ أو تيسر تنشيط أو تزيد حساسة؛ أو تزيد بشكل متحكم فيه؛ جين؛ أو بروتين؛ أو جزيء ربط أو مستقبل؛ أو خلية. كما يمكن تعريف المثبط بأنه جزيء يقلل؛ أو يعوق»؛ أو يثبط نشاط ؟ ‎constitutive‏ و"المساعد" هو جزيء يتفاعل مع هدف لإحداث؛ أو تعزيزي زيادة في تنشيط الهدف. و"المضاد" هو جزيء يقاوم 5 تأثير(ات) المساعد. يعمل المضاد على منع؛ أو ‎mid‏ أو ‎dani‏ أو معادلة نشاط المساعد؛ وقد يقوم المضاد كذلك بمنع؛ أو خفض» أو تثبيط؛ أو معادلة نشاط الهدف؛ ‎Jie‏ مستقبل هدف؛ حتى مع عدم وجود مساعد محدد. تشير مصطلحات ‎ad‏ و'تعديل" وما إلى ذلك؛ إلى قدرة الجزيء (مثل مثبط أو منشط) على ‎sal;‏ أو خفض وظيفة أو نشاط ‎«CD73‏ سواء بشكل مباشر أو غير مباشر. قد يعمل المعدل بمفرده؛ أو قد يستخدم عاملا مشتركاً؛ ‎Jie‏ بروتين؛ أيون فلزء أو جزيء صغير. وتتضمن أمثلة المعدلات المركبات صغيرة الجزيئات والجزيئات العضوية الحيوية الأخرى. والعديد من مجموعات مركبات الجزيئات صغيرة الجزيء (مثل المجموعات التوليفية) متوفرة تجارياً وقد تعمل كنقطة انطلاق لتحديد معدل ما. وسيكون بمقدور أصحاب المهارة في المجال تطوير واحدة أو أكثر من التجارب (مثل التجارب الكيميائية الحيوية أو المعتمدة على الخلايا) حيث يمكن فحص تلك 5 المجموعات للمركبات من أجل تحديد واحد أو أكثر من المركبات ذات الخواص المطلوية؛ وبعد
ذلك؛ يكون الكيميائي الطبي ذو المهارة قادراً على أمثلة واحد أو أكثر من تلك المركبات عن
طريق؛ ‎Ola‏ تخليق وتقييم نظائر ومشتقات منه. ‎(Sarg‏ استخدام دراسات النمذجة التخليقية و/ أو
الجزيئية في تحديد منشط.
يمكن أن يصل 'نشاط" جزيء ما أو يشير إلى ارتباط الجزيء بجزيء ترابطي أو بمستقبل؛ بنشاط حفزي؛ بالقدرة على تحفيز التعبير الجيني أو إرسال إشارات الخلية؛ أو تمايزهاء أو نضجها؛ بنشاط
مولد ضد؛ بتعديل أنشطة جزيئات أخرى؛ وما إلى ذلك. ويشمل مصطلح 'نشاط تكاثري" النشاط
الذي يعزز؛ أو الضروري ‎ed‏ أو المرتبط بشكل محدد ب انقسام الخلية الطبيعي؛ وكذلك؛ بالسرطان؛
والأورام؛ وخلل التنسج وتحول الخلية؛ والتفشي؛ والتوعي.
كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية؛ ‎of‏ مصطلحات ‎(Saf‏ مقارنته"؛ و'نشاط يمكن مقارنته"؛
0 وانشاط قابل للمقارنة مع" أو ‎al‏ قابل ‎Caneel‏ أو 'تأثير يمكن مقارنته ب'؛ أو ما إلى ذلك هي مصطلحات نسبية يمكن النظر إليها كمياً و/ أو ‎Les‏ ويعتمد معنى المصطحات دائماً على السياق المستخدمة فيه. فعلى سبيل المثال» يمكن اعتبار عاملية ينشط كلاهما مستقبل ما على أن لهما تأثير مقارن أو قابل للمقارنة من منظور كمي؛ ولكن يمكن اعتبار العاملين يفتقدان إلى التأثير المقارن من منظور كمي إذا كان أحدهما فقط قادر على تحقيق 9620 من نشاط العامل الآخر كما
5 تحدده التجارب المقبولة في المجال (مثل تجارية الاستجابة للجرعة) أو في نموذج حيواني مقبول في المجال. عند مقارنة نتيجة بأخرى (مثلاً نتيجة بمقياس مرجعي)؛ فإن مصطلح 'مقارنة" ‎sale‏ ‏(ولكن ليس دائماً) تما يعني أن إحدى النتائج تختلف عن المقياس المرجعي بأقل من 1635, بأقل من 9630, بأقل من %25, بأقل من 9620, بأقل من 9615, بأقل من 9610, بأقل من ‎ST‏ ‎Jib‏ من 965, بأقل من 964, بأقل من 963, بأقل من 962, أو بأقل من 961. في نماذج معينة؛
0 تكون إحدة النتائج مقارنة أو مشابهة لمقياس مرجعي إذا انحرفت ‎die‏ بأقل من 9615؛ أو أقل من 0 . أو أقل من 965 عن المقياس المرجعي. على سبيل المثال لا الحصر؛ قد يشير النشاط أو التأثير إلى كفاءة؛ أو ثبات؛ أو قابلية الذويان؛ أو التوليد المناعي. يشير مصطلح ‎(BF‏ إلى حد كبير" إلى أن مكون يشكل أكبر من حوالي 9650 من إجمالي محتوى التركيب» ونمطياً أكبر من حوالي 9660 من ‎Mas)‏ المحتوى. وبشكل أكثر نمطية؛ فإن مصطلح
‎A 5‏ إلى حد كبير" يشير إلى تركيبات فيها 9675 على الأقل؛ أو 9685 على ‎«JN‏ أو %90
على الأقل؛ أو أكثر من إجمالي التركيبة هي من المركب المعني. وفي بعض الحالات؛ سوف يشكل المكون المعني ما يزيد عن حوالي 9690؛ أو ما يزيد عن 9695 من إجمالي محتوى التركيبة. تشير مصطلحات 'يرتبط تحديداً" أو "يتريط ‎Talim)‏ عند الإشارة إلى جزيء ريط/ مستقبل؛ أو
جسم مضاد/ مولد ضدء أو أي زوج ارتباط ‎OAT‏ إلى تفاعل ارتباط ضروري لوجود البروتين في مجموعة غير متجانسة من البروتينات والمواد البيولوجية الأخرى. لذلك؛ فتحت الظروف المذكورة؛ يرتبط جزيء ريط معين بمستقبل معين ولا يتريط بكمية كبيرة بباقي البروتينات الموجودة في العينة. ويكون لجسم المضادء أو تركيبة الربط المستمدة من موقع ربط مولد الضد من الجسم المضاد؛ للطريقة المذكورة مرتبطاً بمولد الضد الخاص به؛ أو صورة أو ميوتين منه؛ بألفة أكبر بمقدار
0 الضعف على الأقل» أو عشر مرات على ‎JB)‏ أو 20 مرة على الأقل أو 100 مرة على الأقل من الألفة مع أي جسم مضاد آخرء أو تركيبة مستمدة منه. ‎(Ag‏ نموذج معين؛ قد تكون ألفة الجسم المضاد أكبر بمقدار حوالي 10 9 لتر/ مول؛ كما يتم تحديدها على سبيل المثال باستخدام تحليل ‎.(Munsen, et al. 1980 Analyt.
Biochem. 107:220-239) Scatchard‏ يشمل مصطلح "استجابة"؛ على سبيل المثال؛ خلية؛ أو نسيج؛ أو عضوء أو كائن التغير في
5 السلوك الكيميائي الحيوي أو الفسيولوجي؛ مثل التركيز؛ الكثافة؛ الالتصاق؛ أو الارتحال داخل ‎Baa‏ حيوية؛ معدل التعبير الجيني؛ أو ‎Gaal Als‏ حيث يرتبط التغير بتنشيط أو تحفيز» أو معالجة؛ أو بآليات داخلية مثل البرمجة الجينية. ‎By‏ سياقات ‎dime‏ تشير مصطلحات 'تنشيط و'تحفيز" وما شابه؛ غلى تنشيط الخلية كما يتم تنظيمه بآليات دالية؛ وكذلك عوامل خارجية أو بيئية؛ بينما تشير مصطلحات 'تثبيط'؛ و"خفض متحكم فيه" وما شابه إلى التاثيرات العكسية.
0 تشير مصطلحات ‎Js‏ ببتيدات"؛ و'ببتيدات"؛ و"بروتين" ؛ والتي يتم استخدامها بشكل تبادلي في الوثيقة الحالية؛ إلى صورة بوليمرية من الأحماض الأمينية بأي طول؛ قد تشمل الإحماض الأمينية المشفرة وراثياً وغير وراثياً؛ والأحماض الأمينية المعدلة أو المشتقة كيميائياً أو بالكيمياء الحيوية؛ والبولي ببتيدات المحتوية على سلاسل رئيسية معدلة للبولي ببتيد. وتشمل المصطلحات بروتينات الاندماج ومنهاء على سبيل المثال لا الحصرء بروتينات الاندماج ذات متوالية حمض أميني غير
متجانسة؛ بروتينات اندماج ذات متواليات قائدة غير متجانسة أو متجانسة؛ مع أو بدون وحدات بنائية من الميثونين طرفية ؛ وبروتينات مرمزة مناعياً؛ وما إلى ذلك. كما يتم استخدامه في الوثقة الحالية؛ فإن مصطلحات ‎jd‏ وامتماثلات" على نحو تبدالي للإشارة إلى متواليات حمض أميني أو ‎DNA‏ مشابهة لمتوليات حمض أميني أو حمض نووي مرجعية؛ على الترتيب. ويشمل المصطلح الصور الطبيعية والصور غير الطبيعية. وتشمل الصور الطبيعية المتماثلات (البولي ببتيدات والأحماض الأمينية التي تختلف في متواليات الحمض الأميني أو النيوكلويتد؛ على الترتيب؛ من نوع إلى آخر)؛ والصور الأليلية (البولي ببتيدات والأحماض النووية التي تختلف في متوالية الحمض الأميني أو النيوكليوتيد. على الترتيب؛ من فرد لآخر داخل نفس النوع). لذلك؛ فإن الصور والمتماثلات تشمل متواليات ‎DNA‏ الطبيعية 0 والبروتينات التي تشفرها وأيزومراتها؛ وكذلك الصور المجدولة لبروتين أو جين. كا تشمل هذه المصطلحات متواليات الحمض النووي التي تختلف في واحدة أو أكثر من القواعد عن متوالية ‎DNA‏ طبعيية ولكنها تتحول إلى متوالية حمض أميني تناظر البروتين الطبيعي بسبب انحلال الشفرة الوراثية. تشمل الصور والمتماثلات غير الطبيعي البولي ببتيدات والا؛“ماض النووي التي ‎Jad‏ على تغير في متوالية حمض أميني أو نيوكليوتيد على الترتبي؛ حيث يتم إدخال تغير في 5 اتتوالية بشكل صناعي ‎Jie)‏ الميوتينات) على سبيل المثال يتولد التغير في المعمل عن طريق التدخل البشري ‎of)‏ الإنسان”). لذلك؛ فإن الصور أو المتماثلات غير الطبيعية قد تشير إلى تلك المختلفة عن المتواليات الطبيعية عن طريق واحد أو أكثر من الاستبدالات المحافظة وم أو البطاقات» و/ أو المترافقات). يشير مصطلح 'ميوتينات" ‎muteins‏ ؟؛ كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية بصفة عامة إلى 0 بروتينات مطفرة ناتجة عن عودة الارتباط الجيني. وعادة ما تحمل هذه البروتينات واحداً أو أكثر من استبدالات الحمض الأمني وتكون مشتقة عادة من الجينات المنتسخة التي سبق تعرضها إلى تطفير متجه الموقع أو عشوائي؛ أو من جينات تخليقية تماماً. يتم استخدام مصطلحات ‎(DNA‏ و'حمض نووي"؛ و"جزيء حمض نووي"؛ وابولي نيوكليوتيد" وما شابه في الوثيقة الحالية بشكل تبادلي للإشارة إلى صورة بوليمرية من النيوكليوتيدات بأي طول؛ 5 مسواء كانت مركبات ديوكسي ‎gu)‏ نيوكليوتيد أو رببونيوكليتدات» أو نظائرها. ومن الأملة غير
المقيدة من البولي نيوكليوتدات الأحماض النووي المستقيمة والدائرية؛ 5 ‎RNA‏ الراسل ‎DNA 5 ((MRNA)‏ المكمل ‎«(CDNA)‏ والبولي نيوكليوتيدات الناتجة عن عودة الارتباط والنواقل» والمسبارات؛ والبادئات وما شابه ذلك. 5-نوكليوتيداز» إكتو وتثبيطه يعد 0073 البشري (المشار إليه على أنه 5”-نوكليوتيداز» إكتو؛ أو ‎NTSE‏ ؛ أو ‎(NT‏ أحد
بروتينات وحدة بنائية من 574 حمض أميني (رقم الوصول 8/116593). ويعمل 00073 حقيقي النواة كدايمر متجانس غير تساهمي التكافؤ بنطاقين بنائيين» حيث يتصل النطاقان طرفي لا و بمنطقة مفصلية تتيح للإنزيم لن يخضع لحركات نطاق كبرى والتحويل بين هيئات الفتح والغلق ‎.(Knapp, K. et al. (2012) Structure 20:2161-73)‏
كما يتم استخدامها في الوثيقة الحالية؛ فإن مصطلحات ‎Lid‏ 0073" أو 'معيق 0073" أو مثبط أدينوسين ب5”-نوكليوتيداز» إكتو"؛ و"مثبط 155ل و'مثبط ‎"SNT‏ وجميع المصطلحات ذات الصلة المقبولة في المجال تشير إلى مركب قادر على تعديل؛ سواء بشكل مباشر أو غير مباشرء مستقبل 00073 في تجربة معملية؛ و/ أو نموذج داخل جسم الكائن الحي؛ و/ أو أية وسيلة أخرى تدل على الكفاءة العلاجية. كا تشير المصطلحات أيضاً إلى المركبات التي تتميز
5 على الأقل ببعض الفائدة العلاجية لدى خاضع بشري. وقد يكون مثبط 6073 عبارة عن مثبط 3 تنافسي؛ أو غير تنافسي؛ أو غير منعكس. ويعتبر ‎Laid‏ 6073 التنافسي" هو مركب يثبط بشكل انعكاسي نشاط إنزيم 01073 في موقع حفزي؛ ويعتبر ‎Laid‏ 01073 غير التنافسي" هو مركب يثبط نشاط إنزيم 01073 بشكل انعكاسي في موقع غير حفزي؛ 5 ‎Lid‏ 01073 غير المنعكس" هو مركب يزيل بشكل غير منعكس نشاط إنزيم ‎CDT3‏ عن طريق تكوين رابطة
تساهمية (أو وسيلة ثابتة أخرى لتثبيط وظيفة الإنزيم) مع الإنزيم. قد تعدل مثبطات 01073 الإشارات المولدة للبورين» وهو نوع من الإشارات خارج الخلية التي يتوسطها نيوكليوتيدات البيرين ونيوكليوتيدات؛ ‎ATP Jie‏ وأدينوسين. وتشمل إشارات توليد البووين تنشيط مستقبلات في الخلية و/ أو ‎WAY‏ القريبة؛ مما يؤدي إلى تنظيم وظائف الخلية. ويلعب النشاط الإنزيمي ل073© دوراً استراتيجياً في معايرة مدة؛ ومقدار» والطبيعة الكيميائية لإشارات
توليد البورين التي يتم توصيلها إلى مختلف الخلايا (مثل الخلايا المناعية). وقد يؤدي تغيير تلك الأنشطة الإنزيمية إلى تغيير المسار أو يخفف 101818ل؟ نتيجة العديد من الأحداث المرضية الفسيولوجية؛ ‎Jia‏ السرطان» وأمراض المناعة الذاتية والأمراض الالتهابية؛ والعدوى؛ والتصلب العصيدي؛ والإصابة بعودة الارتواء الإقفاري؛ مما يدل على أن هذه الإنزيمات الخارجية ‎Jia‏ ‏5 أهداف علاجية جديدة للتعامل مع مختلف الاضطرابات.
ولقد وفرت الدراسات التي تستخدم الأنسجة مفرطة التعبير عن 6073 باستخدام ‎yd‏ مثبطة 3 دليلاً على أن مثبطات ‎CD73‏ ذات استدام محتمل للأورام الميلانينية؛ وسرطان الرئة؛ وسرطان البروستاتاء وسرطان الثدي (راجع؛ على سبيل المثال (2006) ‎Sadej R.‏ ‎(Melanoma Res 16:213-2‏ ونظرا لارتباط مستويات التعبير المرتفعة عن ‎CD73‏
0 بالتوعي الحديث للورم؛ واجتياحه؛ ومقاومته للعلاج الكيميائي؛ وتفشيه؛ فمن ا لممكن استخدام مثبطات 0073 في مكافحة تقدم الورم وتفشيه. وستتم مناقشة استخدامات أخرى محتملة في أماكن أخرى من الوثيقة الحالية. كما هو موضح أعلاه؛ على الرغم من الاعتقاد ‎ol‏ مركبات الاختراع الحالي تبذل نشاطها بتثبيط 3 إلا أنه ليس من الضروري الفهم الدقيق لآلية تأثير المركبات الأساسية من أجل تنفيذ
الاختراع. على سبيل ‎«Jaa‏ يمكن أن تبذل المركبات نشاطهاء جزئياً على الأقل؛ من خلال تعديل (مثلاً تثبيط) مكونات أخرى لمسار إشارات توليد البورين (مثل 6039). يتكون نظام إرسال إشارت توليد البورين من ناقلات؛ وإنزيمات؛ ومستقبلات مسئولة عن تخليق»؛ وإطلاق؛ ومفعول؛ والتثبيط خارج الخلية ل870 (بشكل رئيسي) ومنتج تعطيله خارج الخلية من أدينوسين ‎(Sperlagh, 8. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica‏
0 )14(4):231-38. وبوضح الشكل 1 تمثيلاً مبسطاً لإرسال إشارات مولد للبورين خارج الخلية (راجع؛ على سبيل المثال ‎North RA (Oct 2002) Physiological Reviews‏ 82)4(:1013-7). كما تمت الإشارة ‎ad)‏ في الوثيقة الحالية؛ هناك العديد من الفرص المحتملة لتعديل عملية إرسال الإشارات. مع ذلك؛ وكما سيتضح للشخص صاحب المهارة في المجال؛ فإن بعض هذه الفرص يمكن تتبعها أكثر من البعض الآخر.
5 تحديد الخصائص المطلوية لمعالجة مثبطات ‎CD73‏
— 2 3 — يتعلق الاختراع الحالي؛ جزثياً؛ بتحديد مثبطات 6073 بخاصية واحدة على الأقل ذات صلة علاجية. ويمكن تحديد المثبطات المرشحة باستخدام؛ على سبيل المثال» تجرية أو نموذج مقبول في المجال؛ وسيعرف الشخص صاحب المهارة في المجال أمثلة تلك التجارب أو النماذج. ويوضح ‎oa‏ التجارب التجرية المستخدمة فى تحديد نشاط 6073 المثبط للمركبات الموصوفة فى الوثيقة الحالية. بعد التحديد؛ يمكن تقيم المثبطات المرشحة عن طريق استخدام طرق ‎jig‏ بيانات تتعلق بخصائص المثبطات (مثل متغيرات الحركيات الدوائية) . وتدل مقارنات المثبطات المرشحة بمقياس مرجعى (قد يكون عبارة عن "أفضل فئة" من المثبطات الحالية) على جدوى تلك المرشحات. تشمل مثبطات 6073 التى قد تعمل كمركبات مرجعية أو دليلية © » 8 - ميثيلين- 805- ‎(AOPCP) 0‏ ومشتقاته ونظائره ‎All‏ وصفها ‎Bhattarai et al. ))2015( J Med Chem‏ )58:6248-63 ومشتقات 0073 للبورين الواردة في منشور ‎PCT‏ رقم 2015/164573. كما يمكن استخدام مركبات مرجعية أخرى يحددها فيما بعد الشخص صاحب المهارة في المجال في تقييم جدوى مثبطات ‎CD73‏ المرشحة. 5 توفر الوثيقة الحالية مركبات لها الصيغة (1): ‎Fr‏ 0 0 1 ‎R o SY X A H et‏ 1ج ‎R?‏ ‏0 ‏أو أحد أملاحهاء أو هيدراتها» أو ‎(bled‏ المقبولة ‎Cun Liana‏ كل ‎RT‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكون من من المجموعة المكونة من 0 مهميدروجين» 61-66 ألكيل بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري» ‎—C(R2R2)-0-‏ ‎«C(O)-OR3‏ أو مجموعتي 1+ يتم دمجهما اختيارياً لتكوين حلقة بها 7-5 ذرات؛
— 3 3 — كل ‎R2‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من اا و06©-61 ألكيل بها استبدال اختياري ¢ كل ‎R3‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎(H‏ 6©-61 ألكيل» وأربل بها استبدال اختياري؛ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎١1‏ و66©-01 ألكيل بها استبدال اختياري؛ ‎X‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 0 ‎«CH?2‏ و ‎S‏ ¢ ‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎ATA‏ حر ‎Pp |‏ و ب ب/ ‎z‏ ‎gr 0‏ > يجب ‎or and‏ حب ل “و كل منها به استبدال اختياري بعدد من 1 إلى 5 مجموعات استبدال ‎(RO‏ وحيث يكون ‎Call‏ ‏0 العلوي © هو عدد صحيح يتراوح من صفر إلى 3؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎NRG 01146 (CH2‏ و0 ؛ ‎R6 JS‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من كل ‎Cl- «F «CN (OH (CH3‏ 6 ألكيل بها استبدال ‎OC(0)-C1-C6 5 «glial‏ ألكيل؛ واختياريا مجموعتي 46 على قمم حلقية متجاورة يتم ربطهما معا لتكوين حلقة بها 6-5 ذرات بها ذرة غير متجانس واحدة على الأقل 5 كتمة حلقة؛ و و ‎Het‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من :
— 3 4 —
R2 Re ‏8ج‎ Rf ‏فج‎ ‎N > > AN
N 7 N N ‏يه ا‎ = ‏م ب‎ bh LA ‏ل‎ [Ae 21 82 83 ‏8ج‎ NNR? ‏8ج‎ ‎Ney Re I 1 Ne R°
NCI NTSNT Re R= ul ‏لا‎ Re he, i" ‏كلا‎ Re ad ab ab ‏قج فج‎ 0
N NS N N RP N TT N 7 ‏قح‎ ‏مج / ا‎ 7 R® 7 < | 7 RS < RS =< | Pope wd, wd, RY wl, a7 a9 a8
Re R? Re R? ‏8ج‎ ‎\ \ 1 o
SI. Ox 2 ‏كلا‎ Re ‏كا‎ Re Nr 0 810 all a12 ‏8ج فج‎ a
R
RAN NR? ‏1ص‎ N >>
N N > ‏و اق تم‎ ‏إل“‎ N ‏م‎ NSN ‏مج‎ ‎0 dy wd, 83 2814 als
R® R®
RP
> 800 SY ‏ص‎ ‎N ‏مج كلا‎ ‏رمم‎ ‎86 ‎: ‏حيث أن الخط المتموج يشير إلى نقطة التقاء بباقي المركب وحيث أن‎ (NR7TR7 «NHC(O)R7 (NHR7 (NH2 (H ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Ra ¢OR7 4 SR7 (OH (R7
— 5 3 — ‎Rb‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(H‏ هالوجين ‎(NRTR7 (NHR7 (NH2‏ بتكل ‎¢OR7, «OH‏ ‎Rd 5 Re‏ يتم اختيارهما بشكل مستقل من المجموعة المكونة من 1ا؛ هالوجين؛ هالو ألكيل؛ ‎(NHR7 (NH2‏ تع7عال ‎(OR7 (OH (R7‏ تاي ‎«—X1-NH2 (SO2R7‏ -1) ‎-X1-SR7 1-0847 -X1-OH ~X1-NR7R7 (NHR7 5‏ و ‎¢=X1-SO2R7‏ ‎Rf 5 Re‏ يتم اختيارهما بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎(H‏ هالوجين» و06©-01 ألكيل بها استبدال اختياري؛ كل ‎XT‏ تكون عبارة عن 01-64 ألكيلين؛ و كل ‎RT‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من 61-010 ألكيل بها استبدال 0 اختياري» 62-010 ألكنيل بها استبدال اختياري,اختيارياً 62-010 ألكينيل بها استبدال اختياري؛ 03-7 ألكيل حلقى بها استبدال اختياري؛ 03-67 ألكيل حلقى بها استبدال اختياري-1© 4ألكيل؛ ألكيل حلقي غير متجانس بها 7-4 ذرات بها استبدال اختياري؛ ألكيل حلقي غير متجانس بها 7-4 ذرات بها استبدال اختياري 061-64 ألكيل» أريل بها استبدال ‎dof clas)‏ بها استبدال اختياري 01-64 ألكيل» أريل بها استبدال اختياري 02-64 ألكنيل, أريل بها استبدال اختياري 62-64 ألكينيل» ‎dof‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري 01-64 ألكيل؛ أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري 4©-01ألكنيل, أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري 04©-62ألكينيل؛ واختيارياء يتم ربط مجموعتي ‎RT‏ بذرة نيتروجين سوبا لتشكيل حلقة غير متجانسة بها 7-4 ذرات ملتحمة بحلقة أريل؛ بشرط أن المركبات تكون غير تلك المركبات حيث تؤدي توليفة ‎Ago X‏ و165١‏ إلى 8ج ‎eT‏ 1 0 ‎INN‏ ‎HO" 5h” on Loy Nope‏ ‎RIO ORS 20‏ حيث ‎RY‏ هي ‎H‏ أو مجموعتي 49 يتم دمجهما لتكوين أسيتونيد؛ وإما
— 6 3 — ‎Re Re (1)‏ عبارة عن هيدروجين و8 عبارة عن ا ‎«—SCH2Ph (-OCH2Ph‏ - ‎(NH2‏ ميثيل ‎gud‏ إيثيل ‎gad‏ داي ميثيل ‎«sisal‏ داي إيثيل أمينو» ‎=N‏ ميثيلا١--إيثيل‏ أمينو» فينيل ‎«gel‏ بنزيل ‎«gual‏ 2-فينيل إيثيل أمينو؛ ا١-بنزيل-ل1-إيثيل‏ أمينو؛ داي بنزيل ‎ual‏ 4 - أمينوبنزيل ‎gud‏ 4-كلوروبنزيل ‎gual‏ 4-نيترو بنزيل ‎gual‏ أو 4-سلفونيل بنزيل أمينو؛ أو ‎Re )2( 5‏ عبارة عن هيدروجين» ‎Ra‏ عبارة عن 0112/- و ‎Ble Re‏ عن ‎gag‏ كلورو» أمينو
‎Udine‏ أو ثيو إيثيل؛ أو )3( ©+اعبارة عن هيدروجين» ‎Ra‏ عبارة عن بنزيل أمينو» و ‎Ble Re‏ عن برومو. للصيغة السابقة؛ يتم استخدام مصطلح "به استبدال اختياري" فيما يتعلق بمجموعات الألكيل؛ ومجموعات سيكلو ‎«JST‏ ومجموعات سيكلو ألكيل غير متجانس؛ ومجموعات الأريل؛
‏0 ومجموعاتالأريل غير المتجانس. وداخل كل مجموعة؛ توجد مجموعات استبدال كما يلي: مجموعات الألكيل: هالوجين؛ ‎~OC(O)R’ -59:8077( (=SR’ (~NR’R” (-OR’‏ - ‎«(~OC(O)NR’R" -00(077 (~CO2R’ (C(O)R’‏ (0(8) "فلات ‎-NR’-‏ ‎-CN «-NR’C(O)2R’ (C(O)NR'R”‏ و ‎-NO2. R’‏ وكل من ‎R” RR‏ تشير بشكل مستقل إلى الهيدروجين» 61-4 ألكيل أو 01-4 هالو ألكيل ليس بها استبدال. وعندما تتصل ” ‎R75 5‏ بنفس ذرة النيتروجين؛ فإنهما تندمجان مع ذرة النيتروجين لتكوين حلقة بها 3 أو 4؛ أو 5؛ أو 6» أو 7 ذرات. على سبيل المثال» ‎-NR'R”‏ تتضمن 1- بيروليدينيل و4- مورفولينيل. مجموعات سيكلو ألكيل وسيكلو ألكيل غير متجانس: يتم استخدام مجموعات الاستبدال المذكورة أعلاه ‎"JST ile gan‏ مع مجموعات سيكلو ألكيل وسيكلو ألكيل غير متجانس. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن كل مجموعة من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكيل غير متجانس قد يكون بها استبدال اختياري
‏0 بأوكسو (0-). مجموعات الأريل والأريل غير المتجانس: هالوجين؛ ‎(—=OC(O)R’ —OR’‏ نفلا نوات - ‎(CN‏ 2ملات ‎«~NR’C(O)R’ (~OC(O)NR’R" (~C(O)R’ (~CONR’R”" (~CO2R’‏ ‎-NR’-C(O)NR’R” ~-NR'C(0)2R’‏ - ‎-NR’S(0)2R” —S(O)2NR’R” (S(0)2R’‏ وبيرظورو ‎(C1-C4)‏ ألكيل؛ حيث يتم اختيار
— 7 3 — ‎R’‏ و ‎Jeu R™ 4 « R”‏ مستقل من الهيدروجين» ‎Cl-4‏ ألكيل؛ 4- ‎C3-6 «Ls HCl‏ سيكلو ألكيل. في إحدى المجموعات المختارة للنماذج؛ يتم توفير مركبات الصيغة (1) حيث 2 لها الصيغة: .0 والتي يكون بها استبدال اختياري بعدد من 1 إلى 5 من ‎RO‏ ‏في مجموعة مختارة أخرى من النماذج؛ يتم توفير مركبات لها الصيغة (1) حيث ‎A‏ لها صيغة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: سحب - سحب صب سحب ‎HO F‏ ا ‎HO OH HO' “OH HO‏ ‎b1 b2 b3 b4 b5‏ 1 / 0 0 0 نب ى ‎ROY‏ خف دحب ‎OH HO OH‏ م ‎“on‏ ‏في بعض النماذج المختارة؛ يمكن دمج أي من 81 إلى 816 بشكل مستقل مع أي من 51 إلى 0 09 لتوفير النماذج المختارة ذات الصيغة (1). على سبيل المثال» توفر الوثيقة الحالية مركبات لها الصغية (1) لها التوليفات التالية من ‎:Het-A-‏ 81/51؛ ‎tal/b2‏ 81/03؛ 21/04؛ ‎bs‏ ؛ 6ط/1ة؛ 7ط/لة؛ 8ط/1ة؛ وط/1ة؛ 1ط/2ة؛ ‎a2/b2‏ 3ط/2ة؛ 4طر2ة؛ 5ط/2ة؛ ‎ta2/b7 ta2/b6‏ قط/2ة؛ وطرعة؛ ‎ta3/bl‏ 2ط/3ة؛ 3ط/3ة؛ جطر3ة؛ كط/3ة؛ ‎«a3/b6‏ ‏7 8ط/3ة؛ ‎tad/bl a3/b9‏ 2طارفة؛ ‎sad/b3‏ جماركة؛ كطر4ة؛ 6ط/4ة؛ 7ط/4ة؛ ‎@4/b8 5‏ وطر/ركة؛ ‎«a5/bl‏ 2ط/5ة؛ ذطركة؛ 4ط/5ة؛ 5ط/5ة؛ ‎«a5/b6‏ 7طركة؛ ‎«a5/b8‏ ‏9 ؛ اصر6ة؛ ‎a6/b2‏ 3ط/6ة؛ لمطر6ة؛ كط/6ة؛ ‎a6/b6‏ 7ط/6ة؛ 8ط/86؛ ‎«a6/b9‏ ‏1 ؛ 2ط/7ة؛ 3ط/7ة؛ 4ط/7ة؛ 5ط/7ة؛ 7/06ة؛ 87/07؛ 67/08؛ ‎«a8/bl a7/b9‏ 2 لطرقة؛ لمطرقة؛ كطرقة؛ ططرقة؛ تطرقة؛ ‎¢a8/b8‏ وط/8ة؛ 1ط/9ة؛ ‎«a9/b2‏
— 3 8 — tal0/b2 talOfbl «a9/b9 «a9/b8 «a9/b7 ta9/b6 «a9/b5 ta9/b4 «a9/b3 call/bl ¢«al0/b9 ¢«alO/b8 ¢«al0/b7 «alO/b6 ‏5ط/10ة؛‎ ¢alO/b4 ¢«al0/b3 ‏9ط/211؛‎ ¢all/b8 ¢all/b7 «all/b6 ‏8211/05؛‎ «allfb4 ‏11/93ة؛‎ 2 tal2/b8 «al2/b7 ‏812/04؛ 212/05؛ 212/06؛‎ «al2fb3 ¢«al2/b2 ¢al2/bl «al3/b7 ¢«al3/b6 ‏813/05؛‎ «al3/b4 «al3/b3 ¢«al3/b2 ¢«al3/bl ¢«al2/b9 5 tal4/b6 ‏214/04؛ 814/05؛‎ al4/b3 ald /b2 aldol ‏213/099؛‎ 8 «al5/b5 ‏815/04؛‎ «al5/b3 «al5/b2 cal5/bl «ald /b9 «ald/b8 ‏:؛‎ 17 8216/51: al6/b2; al6/b3; ¢al5/b9 «al5/b8 ‏7ط/15ة؛‎ 6 .al6/b4;al6/bs; al6/b6;al6/b7; al6/b8; or al6/b9 ‏لها الصيغة:‎ Het Cua ( 1 ) ‏في نماذج مختارة أخرى ¢ يتم توفير مركبات الصيغة‎ 10 ‏8ج‎ ‎N > + ‏مج كلا‎ wd, (a 1 ) .
H ‏ليست‎ Rc ‏في بعض النماذج المختارة؛ تكون‎ ‏في نماذج مختارة أخرى؛ يتم توفير مركبات لها الصيغة (1) حيث يتم تمثيلها بواحدة من الصيغ‎ aul 15
— 3 9 — ‏8ج فج‎ 0 O N 0 O 1 1 > N > _P._P Re—¢ N I ‏كه‎ N
HO | ~~ Ny Ty HO” Po Py R ~~ PY
OH OH ‏كلا زيما‎ Re OH OH ‏كلم زيما‎ Re
RIG ORY RSG
R? R? ? 9 NX ? 9% NX _P__P ‏بمج‎ N _P._P ‏”مج‎ N
HO | | x = BY HO 1 I x ~ | PY
OH OH ‏يكبا‎ N ‏عمج‎ OH OH ‏يحبا‎ N RC
ORY RIO F
R? R? 0 0 N 0 O N ] |] e_ ND N B B Re 7 ~N N
Ho iy R = PY HO” ~~ Ny =~ | PY
OH OH ‏كليم يحبا‎ Re OH OH ‏كلا مها‎ Re
RIO °F F ‏فج‎ ‎R? R? 2 9 ae 2 9 NA
P._P rR— | N P._P ‏م‎ ] N ‏07ب‎ INN 07 INN
OH 007+ ن‎ N ‏مك‎ oH 7 N re
F ORS RIO ORY
‏ألكيل.‎ C(0)-C1-C6 5 H ‏بشكل مستقل من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏حيث يتم اختيار كل‎ ‏عبارة عن أكسجين. وفي‎ X ‏وهناك نماذج أخرى مختارة من الصيغ الفرعية السابقة؛ حيث تكون‎ ‏عبارة عن هيدروجين.‎ Re ‏عبارة أكسجين؛‎ X ‏نماذج مختارة أخرى للصيغ الفرعية السابقة؛ تكون‎ ‏عبارة عن‎ Res ‏عبارة أكسجين؛»‎ X ‏وفي وفي نماذج مختارة أخرى للصيغ الفرعية السابقة؛ تكون‎ 5 ‏عبارة عن هيدروجين.‎ RG ‏هيدروجين وكل‎
Het ‏في مجموعة أخرى من النماذج المختارة؛ يتم توفير مركبات لها الصيغة (1) حيث يتم اختيار‎ ‏من:‎
8ج ‎R2‏ فج ‎N XN N XN N >‏ مم ‎and‏ | مج 0 | ‎Re—‏ ‎N Z “Re N NZ “Re‏ مم كلا ار ‎in, “in, “in,‏ ‎Ra cua‏ ؛ و ‎Re‏ ؛ ‎Rey‏ لها المعاني المذكورة بالإشارة إلى الصيغة )1( أعلاه. وفي بعض النماذج الأخرى المختارة» تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ ؛ ول عبارة © ؛ وكل ‎R1‏ هي ‎gH‏ نماذج مختارة أخرى» تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ ؛ و عبارة عن ‎O‏ » وكل 1+ عبارة عن كك و ‎Re‏ ‏5 عبارة عن ‎H‏ و48 يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(NH2‏ 1187ل ‎N(R7)25‏ . وفي نماذج مختارة أخرى» تكون ‎RS‏ عبارة ‎Hoe‏ و« عبارة عن © ؛ وكل 1ج هي لا و6٠‏ هي ‎Re « H‏ ليست ‎H‏ « وه هى ‎.NHR7‏ ‏وهناك نماذج مختارة أخرى لها الصيغة )1( عبارة عن مركبات لها الصيغة الفرعية التي يتم اختيارها مما يلى: 7 7 ‎HR H.-R‏ ‎N oO oO N‏ © 0 ‎N N 1] 1] N N‏ 11 ]1 ص ( ا ص ( ‎Bb.‏ ‏م مال ‎Ce‏ ما ‎"on™ on‏ ‎HO OF HO OH 10‏ ‎(Ila) (Illa)‏ 7 7 ‎HR H.R‏ ‎N 0 © N‏ © 0 ‎N N 1] 11 N N‏ 11 ]1 ص 6 ل ص 6 ‎BN‏ ‎on Ley oe‏ د ‎HOH” OH Se oe‏ ‎and HO °F HO OH‏ ‎(Ib) (IIb)‏ حيث ‎RT‏ لها المعنى قرين كل منها في الصيغة ‎(Re‏ والنماذج المختارة الموصوفة في الوثيقة الحالية.
— 1 4 — كما توفر ‎dad ol)‏ الحالية؛ مجموعة نماذج؛ عبارة عن مركبات لها الصيغة: 0 0 1 ‎Ps X A Het‏ ب ني“ ‎R‏ ‏0 0 ‎(Va) RR‏ أو أحد أملاحهاء أو هيدراتهاء أو ذواباتها المقبولة ‎LV ana‏ حيث؛ كل ‎RT‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من الهيدروجين» ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال اختياري» أريل به استبدال اختياري» 4 ‎—C(R2R2)-0-C(0)-OR3‏ أو مجموعتين 1 مدمجتين اختيارياً لتكوين حلقة بها 5 إلى 7 ذرات؛ كل ‎R2‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎H‏ 61-66 ألكيل؛ أريل به استبدال اختياري . ‎RS‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من اا و06©-1© ألكيل به استبدال اختياري؛ و عبارة عن 0؛ ودتم اختيار ‎A‏ من المجموعة المكونة من؛ 0 0 0 0 م7 ‎“oH F OH HO °F HO‏ كح و ‎Het‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من:
R2 Re ‏8ج‎ Rf R2
Re 8 ae dT
AL Ae NAN Ae ANAS ‏د ل‎ wl,
R? N_ _N._R2 R? ‏هه‎ = b ‏"جل ل 0 دج يرخالا‎ ‏د مج كيم- لا 2 | ا‎ ‏لا‎ NT ‏مم‎ ho N= NZ Re wd, wd,
R? R2 0 ‏ضف‎ TE ee”
Re Re Re
N FZ ‏ع‎ N R¢ N Pope wd, wd, R¢ wd,
RR R° RR R° R® b
N | NN N | NN RAO \ N ‏حل‎ Re \ ‏ل‎ RC ‏به‎ N Ne N. Rd 0 ‏د‎ R® ‏8ج‎ ‎RANA N NY \ o > ‏ان 6 * اااي‎ 17 ‏د‎ NTN" ‏مج‎ ‎0 od, A ‏حيث يدل الخط المموج على نقطة الاتصال بباقى المركب» وحيث:‎ (R7 (NRTR7 (NHC(O)R7 (NHRT (NH2 ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Ra ‏؛‎ OR7 5 SR7 (OH ‏و‎ 0116 R7¢ NRTRTNNHRT ‏هالوجين»‎ ¢ H ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rb 5
OR7 (NHR7 (NH2 ‏؛ هالوجين؛ هالو أتكيل‎ H ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rd 5 Re «SR7 (OR7 (OH (R7 (NR7R7 -X1 «—X1-OR7 —X1-OH —X1-NR7R7 «—X1-NHR7 «—X1-NH2 (SO2R7 ¢—X1-SO2R7,-SR7 10
‎aug‏ اختيار ‎Re‏ و بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎H‏ هالوجين» و66©-1© ألكيل به استبجال اختياري؛ كل ‎X1‏ عبارة عن 61-64 ألكيلين؛ و كل 47 يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من 61-010 ألكيل به استبدال اختياري» 02-010 ألكنيل به استبدال اختياريء؛» 02-610 ‎Juli‏ به استبدال اختياري» ‎C3-‏ ‏7 سيكلو ألكيل به استبدال اختياري» 7©-63 سيكلو ألكيل ‎C1-C4‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانس به استبدال اختياري به 4- 7 ذرات؛ سيكلو ألكيل غير متجانس به استبدال اختياري به 4- 7 ذرات ‎C1-C4‏ سيكلو ألكيل» أريل به استبدال اختياري؛ أريل ‎C1-C4‏ ألكيل به استبدال اختياري» أريل 62-64 ألكنيل به استبدال اختياري» أريل ‎C2-‏ ‏0 64 ألكينيل به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ أرل غير متجانس ‎Cl-‏ ‎C4‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس 61-64 ألكنيل به استبدال اختياري؛ ‎dol‏ ‏غير متجانس 02-064 ألكينيل به استبدال اختياري؛ واختيارياً؛» مجموعتين ‎RT‏ متصلتين بذرة ‎gS‏ يرتبطان سوياً لتكوين ‎Ala‏ غير متجانسة بها 4- 7 ذرات. في مجموعة من التجسيدات المختارة؛ تكون مركبات الصيغة ‎(IVa)‏ هي تلك التي تكون فيها ‎A‏ ‏5 عبارة عن 6 ع ‎HO‏ ‏في مجموعة أخرى من النماذج المختارة؛ تكون مركبات الصيغة ‎(IVa)‏ هي تلك التي يتم فيها اختيار ‎Het‏ من المجموعة المكونة من: ‎RI Re Re‏ فج ‎Re Re‏ و - يع يو ‎STL‏ ‎N NTRS N NTRS N NR N N” Re‏ ‎wd, wd wd, ody‏ في مجموعة أخرى من النماذج المختارة؛ تكون المركبات لها الصيغة:
— 4 4 — 8ج ضراب 1 0 ‎INN‏ ‎(IVb) HO °F‏ أو أحد أملاحها؛ أو هيدراتهاء؛ أو ذواباتها المقبولة صيدلانياً. في ‎zak de gana‏ مختارة ‘ تكون مركبات الصيغة ‎(IVb)‏ هي تلك التي يتم فيها اختيار ‎Ra‏ من المجموعة المكونة من ‎ORT 3 NH2, NHR7, NRTR7, SRT‏ . وفي مجموعة نماذج مختارة؛ تكون مركبات الصيغة ‎(Ib)‏ هي تلك التي يتم فيها اختيار ‎Re‏ من المجموعة المكونة من هالوجين» ‎OR7 R7‏ 77 ‎-X1-NR7R7 «~X1-NHR7 «~X1-NH2 (SO2R7‏ لا0-وات ‎«~X1-OR7‏ 1 ‎.~X1-SO2R7, -SR7‏ في ‎de gana‏ نماذج أخرى مختارة؛ تكون مركبات الصيغة ‎(IVD)‏ هي تلك التي تكون فيها ‎Re‏ ‎Hoe se 0‏ طرق التخليق بشكل عام, يمكن تحضير المركبات الواردة في هذه الوثيقة بالطرق التقليدية كما هو موصوف في الأمثلة أدناه. تعديلات لتعزيز خصائص المثبط 5 غالبا ما يكون من المفيد , وفي بعض الأحيان أمرا حتميا, تحسين واحدة أو أكثر من الخواص الفيزيائية لطرق العلاج التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة و/أو الطريقة التي يتم إعطائها بها. تتضمن التحسينات فى الخواص الفيزبائية, عل سبيل المثال, طرق زيادة الذويان في الماء, التوافر الحيوي , عمر النصف للمصل ‎y‏ و/أو عمر النصف العلاجي 3 و/أو تعديل ‎Jalal‏ الحيوي . تتضمن التعديلات المعروفة في الفن بلمرة جليكول البولي إيثيلين, اندماج © و اندماج الألبومين. 0 على الرغم من ارتباطها عموما بعوامل كبيرة الجزيئات (مثل: عديد الببتيد)), فلقد تم تقييم هذه
التعديلات مؤخرا مع جزيئات صغيرة معينة. على سبيل المثال, يصف ‎Chiang, M. et al. (J.‏ ‎Am.
Chem.
Soc., 2014, 136(9):3370-73)‏ مساعد صغير الجزيء لمستقبل أدينوسين 12 مقترن بنطاق ‎Fo‏ للجلوبيولين المناعي. احتفظ مقترن ‎Fo‏ الصغير الجزيء بتفاعلات مستقبل ‎Fe‏ ومستقبل أدينوسين 12 قوية وأظهر خصائص أفضل من الجزيء الصغير غير المقترن. كما تم وصف الارتباط التساهمي لجزيئات ‎PEG‏ مع العلاجيات الجزيئية الصغيرة ) ‎Li, W. et al.,‏ ‎.(Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44‏ الاستخدامات العلاجية والوقائية يشمل الاختراع الحالي استخدام مثبطات 6073 الموصوفة في هذه الوثيقة في علاج أو الوقاية من العديد من الأمراض, الاضطرابات و/أو الحالات, و/أو أعراضها. على الرغم من وصف 0 استخدامات محددة بالتفصيل فيما بعد, إلا أنه من المفهوم أن الاختراع الحالي ليس محدودا بذلك. وعلاوة على ذلك, على الرغم ذكر بعض الفئات العامة لأمراض, اضطرابات وحالات محددة فيما بعد, إلا أن بعض الأمراض, الاضطرابات والحالات يمكن أن تكون عضو في أكثر من فئة, وقد لا يكون البعض الآخر عضوا في أي من الفئات المكشوف عنها. اضطرابات متعلقة بالأورام. وفقا للاختراع الحالي, يمكن استخدام مثبط 6073 لعلاج أو الوقاية 5 من حالة أو اضطراب تكاثر, بما في ذلك السرطان, على سبيل المثال, سرطان الرحم, عنق الرحم, الثدي, البروستاتا, الخصيتين, الجهاز الهيضمي (مثل: المريء, البلعوم الفموي, المعدة, الأمعاء الدقيقة أو الغليظة, القولون, أو المستقيم), الكلي, الخلايا الكلوية, المثانة, العظام, نخاع العظام, الجلد, الرأس أو الرقبة, الكبد, المرارة, القلب, الرئة, البنكرياس, الغدة اللعابية, الغدة الكظرية, الغدة الدرقية, المخ(مثل: الأورام الدبقية), العقد, الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ والجهاز العصبي 0 الطرفي ‎,(PNS)‏ وسرطانات الجهاز المكون للدم والجهاز المناعي (مثل: الطحال أو الغدة التيموسية). يوفر الاختراع الحالي طرقًا لعلاج أو الوقاية من الأمراض, الاضطرابات أو الحالات الأخرى المرتبطة بالسرطان, بما في ذلك, على سبيل المثال, الأورام المناعية, الأورام الغير مناعية, الأورام الخاملة, السرطانات التي تسببها الفيروسات (مثل: سرطانات الخلايا الظهارية, سرطانات الخلايا البطانية, سرطانات الخلايا الحرشفية و فيروس الورم الحليمي), السرطانات الغدية, الأورام 5 الليمفاوية, السرطانات, الأورام الميلانينية, سرطانات الدم, الأورام النقوية, الأورام اللحمية,
السرطانات الخبيثة المسخية, السرطانات التي تسببها الكيماويات, النقيلات, وتكوين الأوعية الدموية. يشمل الاختراع تقليل الاحتمال لمولد ضد خلايا الورم أو الخلايا السرطانية, على سبيل المثال: بواسطة تعديل نشاط الخلايا آ التنظيمية و/أو الخلايا ‎T‏ ذات +608 (انظر, على سبيل ‎and ¢Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87 : Jul‏ ‎.(Sawaya, et al. (2003) New Engl.
J.
Med. 349:1501-09 5‏ في نماذج محددة,
يكون الورم أو السرطان هو سرطان القولون, سرطان المبيض, سرطان الثدي, الورم الميلانيني, سرطان الرئة, ورم أورمي دبقي, أو سرطان الدم. يقصد باستخدام مصطلحات الأمراض, الاضطرابات والحالات المرتبطة بالسرطان أن تشير على نطاق واسع إلى الحالات التي ترتبط بشكل مباشر أو غير مباشر, بالسرطان, وتتضمن, على سبيل المثال, تكوين الأوعية الدموية
0 والحالات السابقة للسرطان مثل خلل التنسج. في نماذج معينة, يكون السرطان متنقلا أو معرضا لأن يكون متنقلا, أو يمكن أن يحدث في نسيج منتشر, بما في ذلك سرطانات الدم أو نخاع العظام (مثل: سرطان الدم). في بعض النماذج الإضافية, يمكن استخدام مركبات الاختراع للتغلب على تحمل خلايا 1. في بعض النماذج, يوفر الاختراع الحالي طرق لعلاج ‎Als‏ تكاثرية, سرطان, ورم, أو حالة سابقة
لالسرطان مع مثبط 0073 وعامل علاجي أو تشخيصي إضافي واحد على الأقل, تم ذكر أمثلة منه في مكان آخر في هذه الوثيقة. اضطرابات متعلقة بالمناعة واضطرابات ذات مكون التهابي. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة, يقصد بالمصطلحات ‎Jie‏ 'مرض ‎elie‏ "حالة مناعية", 'اضطراب مناعي", 'مرض التهابي", "حالة التهابية", "اضطراب التهابي" وما شابهها أن تشمل على نطاق واسع أي ‎Alla‏ مرتبطة
0 بالمناعة (مثل: مرض مناعة ذاتية) أو اضطراب ذات مكون التهابي يمكن معالجته بواسطة مثبطات 0073 الموصوفة في هذه الوثيقة بحيث يتم الحصول على بعض الفوائد العلاجية. تتشابك مثل هذه الحالات في كثير من الأحيان بشكل معقد مع الأمراض, الاضطرابات والحالات الأخرى. على سبيل المثال, قد تشير " الحالة المناعية” إلى حالات تكاثرية, ‎Jie‏ السرطان, الأورام, وتكوين الأوعية الدموية؛ بما في ذلك العدوى (الحادة والمزمنة), الأورام, والسرطانات التي تقاوم
5 القضاء عليها بالجهاز المناعي.
يمكن استخدام مثبطات 0073 للاختراع الحالي لزيادة أو تعزيز استجابة مناعية؛ لتحسين التحصين, بما في ذلك زيادة فعالية اللقاح؛ ولزيادة الالتهاب. يمكن معالجة النقص المناعي المرتبط بأمراض نقص المناعة, العلاج الطبي المثبط للمناعة, العدوى الحادة و/أو المزمنة, والشيخوخة باستخدام المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. يمكن استخدام مثبطات 0073 أيضا
لتحفيز الجهاز المناعي للمرضى الذين يعانون من التثبيط المناعي المستحث علاجيا, بما في ذلك أولئك الذين خضعوا لعمليات زرع نخاع العظام, العلاج الكيميائي, أو العلاج الإشعاعي. في نماذج محددة للكشف الحالي, يتم استخدام مثبطات 0073 لزيادة أو تعزيز استجابة مناعية لمولد ضد من خلال توفير نشاط مساعد. في نموذج محدد, يتم إعطاء مولد ضد أو لقاح واحد على الأقل لشخص في خليط مع واحد على الأقل من مثبطات 6073 للاختراع الحالي لإطالة
0 الاستجابة المناعية لمولد الضد أو اللقاح. كما يتم توفير التركيبات العلاجية التي تتضمن على الأقل أحد عوامل مولد الضد أو مكونات اللقاح, بما في ذلك, على سبيل المثال لا الحصر, الفيروسات, البكتيريا, و الفطريات, أو أجزاء منها, البروتينات, الببتيدات, مولدات الضد الخاصة بالورم, ولقاحات الحمض النووي, في خليط مع واحد على الأقل من مثبطات 6073 للاختراع الحالي.
5 اضطرابات مرتبطة بالميكرويات. من خلال تثبيط النشاط المثبط للمناعة والمضاد للالتهاب ل 3, يشمل الاختراع ‎Jal‏ استخدام مثبطات073© الموصوفة في هذه الوثيقة في علاج و/أو الوقاية من أي مرض أو اضطراب أو حالة فيروسية, بكتيرية, فطرية, طفيلية أو غيرها من الأمراض المعدية والتي قد يكون العلاج بمثبط 0073 مفيدا لها. تتضمن أمثلة هذه الأمراض والاضطرابات عدوى فيروس نقص المناعة المكتسبة و ‎AIDS‏ المكورة العنقودية والميكروب
0 السبحي ‎Je)‏ سبيل المثال: المكورات العنقودية الذهبية والميكروب السبحي ‎sanguinis‏ على التوالي), الليشمانية, التوكسوبلازما, المشعرات, الجياردية, الفطريات البيضاء, العصوية الجمرية, الزائفة الزنجارية. يمكن استخدام مركبات الاختراع لعلاج الإنتان, لتقليل أو تثبيط نمو البكتيريا, وتقليل أو تثبيط السيتوكينات الالتهابية. اضطرابات عصبية ومتعلقة بالجهاز العصبي المركزي. قد يكون تثبيط 01073 استراتيجية علاجية
5 مهمة للمرضى الذين يعانون من أمراض, اضطرابات أو حالات عصبية, نفسية عصبية, تنكسية
عصبية أو غيرها من التي لها ارتباط مع الجهاز العصبي المركزي, بما في ذلك الاضطرابات المرتبطة بخلل الوظيفة الإدراكية والوظيفة الحركية. تتضمن الأمثلة مرض باركنسون, متلازمة خارج الهرمية الزائدة ‎(EPS)‏ خلل التوتر العضلي, تعذر الجلوس, خلل الحركة المتأخر, متلازمة تململ الساق (415), الصرع, حركة الأطراف الدورية في النوم (011/5), اضطرابات ضعف الانتباه, الاكتئاب, القلق, الخرف, مرض ألزهايمر, مرض هنتنغتون, التصلب المتعدد, نقص التروية
الدماغية, السكتة الدماغية النزفية, النزيف تحت العنكبوتي, والإصابات الدماغية الرضحية. اضطرابات أخرى. تتوقع نماذج الاختراع الحالي إعطاء مثبطات 00073 الموصوفة في هذه الوثيقة لشخص لعلاج أو الوقاية من أي اضطراب آخر قد يستفيد من مستوى معين على الأقل من تثبيط 3. تتضمن مثل هذه الأمراض, الاضطرابات والحالات, على سبيل المثال, اضطرابات القلب
0 والأوعية الدموية (مثل: نقص تروية القلب), الجهاز الهضمي (مثل: مرض كرون), التمثيل الغذائي (مثل: مرض السكري), الكبد (مثل: التليف الكبدي, ‎NAFLD 3 NASH‏ ), الرئة (مثل: ‎COPD‏ ‏والربو), العيون (مثل: اعتلال الشبكية السكري), والكلى (مثل: الفشل الكلوي). في بعض النماذج, قد يتم استخدام مثبطات 6073 للاختراع الحالي لتثبيط إنتاج الأدينوسين المستحث بالستاتين, أو تقليل أو إنقاص الزيادات في جلوكوز الدم بسبب الستاتيت في شخص
5 يأأخذ الستاتين (مثل: لوفاستاتين وبرافاستاتين). قد تكون مثبطات 00073 للاختراع ‎all‏ في شكل تركيبات مناسبة للإعطاء لشخص ما. بشكل عام, هذه التركيبات هي 'تركيبات صيدلانية” مشتملة على مثبطات 0073 وواحد أو أكثر من المخففات, الحاملات أو السواغات المقبولة صيدلانيا أو فسيولوجيا. في نماذج معينة, توجد مثبطات 0073 بكمية مقبولة علاجيا. يمكن استخدام التركيبات الصيدلانية في طرق الاختراع
0 الحالي؛ وبالتالي, على سبيل المثال, يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية خارج الجسم أو داخل الجسم الحي لشخص من أجل ممارسة الطرق العلاجية والوقائية والاستخدامات الموصوفة في هذه الوثيقة. ‎(Sa‏ صياغة التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي لتكون متوافقة مع طريقة أو وسيلة الإعطاء المقصودة؛وردت وسائل الإعطاء المثالية في هذه الوثيقة. بالإضافة إلى ذلك, يمكن استخدام
التركيبات الصيدلانية في خليط مع عوامل أو مركبات أخرى نشطة علاجيا كما هو موصوف في هذه الوثيقة من أجل علاج أو الوقاية من الأمراض, الاضطرابات والحالات كما هو متوقع في الاختراع الحالي. قد تكون التركيبات الصيدلانية التي تحتوي على المادة الفعالة (مثل: مثبط لوظيفة ‎(CD73‏ في شكل مناسب للاستخدام الفموي, على سبيل المثال, كأقراص, كبسولات, حبوب, أقراص استحلاب,معلقات مائية أو زبتية, مساحيق أو حبيبات ‎ALE‏ للانتشار, مستحلبات, كبسولات صلبة أو لينة, أو شراب , محاليل, حبيبات دقيقة أو أكاسير. يمكن تحضير التركيبات الصيدلانية المعدة للاستخدام عن طريق الفم وفقا لأي طريقة معروفة في المجال لتصنيع التركيبات الصيدلانية, وقد تحتوي هذه التركيبات على عامل أو أكثر مثل, على سبيل المثال, عوامل التحلية, عوامل منكهة, 0 عوامل تلوين وعوامل حافظة من أجل توفير تركيبات ممتازة ومستساغة صيدلانيا. تحتوي الأقراص, الكبسولات وما شابهها على المكونات الفعالة في خليط مع سواغات غير سامة مقبولة صيدلانيا تكون مناسبة لتصنيع الأقراص. قد تكون هذه السواغات, على سبيل المثال, مخففات, ‎Jie‏ كربونات الكالسيوم, كربونات الصوديوم, اللاكتوز, فوسفات الكالسيوم أو فوسفات الصوديوم؛ عوامل تحبيب وتفكك, على سبيل المثال, نشا الذرة, أو حمض الألجينيك؛ عوامل ربط, على سبيل 5 المثال, النشا, الجيلاتين أو الأكاسيا, وعوامل تزليق, على سبيل المثال, إستيرات الماغنسيوم, حمض الإستيربك أو التلك. يمكن أن تكون الأقراص, الكبسولات وما شابهها من المناسبة للإعطاء عن طريق الفم غير مغلفة أو مغلفة بتقنيات معروفة لتأخير التفكك والامتصاص في الجهاز الهضمي وبالتالي توفر مفعول مستديم. على سبيل المثال, يمكن استخدام ‎sale‏ تأخير زمن ‎die‏ أحادي ‎cupid)‏ جليسريل أو 0 ثنائي الستيريت جليسربل. يمكن تغليفهم أيضا بتقنيات معروفة في المجال لتكوين أقراص ‎Ladle‏ ‏تناضحية للإطلاق المحكوم. تتضمن العوامل الإضافية الجسيمات القابلة للتحلل الحيوي أو المتوافقة حيويا أو مادة بوليمرية ‎Jie‏ البوليسترات, أحماض البولي أمين, الهلام المائي, بولي فينيل بيروليدون, بولي أنهيدريد, حمض البولي جليكوليك, إيثيلين-فينيل أسيتات, ميثيل سيليولوز, كاربوكسي ميثيل سيليولوز, كبريتيد البروتامين, كوبوليمرات اللاكتيد/ الجليكوليد, كوبوليمرات بولي 5 الاكتيد/ جليكوليد, أو كوبوليمرات إيثيلين فينيل أسيتات من أجل التحكم في توصيل التركيبة
المعطاة. على سبيل المثال, يمكن احتواء العامل الفموي في كابسولات دقيقة محضرة بواسطة تقنيات التكتل أو بواسطة البلمرة البينية, باستخدام هيدروكسي ميثيل سيليولوز او كابسولات الجيلاتين الدقيقة أو كابسولات بوليول (ميثيل ميثا كرولات) الدقيقة, على التوالي, أو في نظام توصيل العقار الغروي. تتضمن أنظمة التشتت الغروي مركبات ضخمة الجزيئات, كابسولات دقيقة, كرات دقيقة, حبيبات دقيقة, أنظمة تعتمد على الدهون, بما في ذلك بما في ذلك مستحلبات الزيت في الماء, المذيلات, المذيلات المختلطة, والأجسام الدهنية. ستكون طرق تحضير هذه الصيغ المذكورة أعلاه واضحة لأصحاب المهارة في المجال. يمكن أيضا تقديم صيغ للاستخدام عن طريق الفم على شكل كبسولات جيلاتينية صلبة حيث يتم خلط المكون الفعال مع مخفف صلب خامل, على سبيل المثال, كريونات الكالسيوم, فوسفات 0 الكالسيوم, كاولين أو ميكروكربستالين سيليولوز, أو على شكل كبسولات جيلاتينية لينة حيث يتم خلط المكون الفعال مع الماء أو وسط زيتي, على سبيل المثال زيت الفول السوداني, البارافين ‎alll‏ او زيت الزيتون. تحتوي المواد المعلقة المائية على المواد الفعالة في خليط مع سواغات مناسبة لتصنيعها. يمكن أن تكون هذه السواغات عوامل تعليق, على سبيل المثال كربوكسي ميثيل سيليولوز الصوديوم, ميثيل 5 سيليولوز, هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز, ألجينات الصوديوم, بولي فينيل-بيروليدون,. صمغ الكثيراء و صمغ الأكاسيا؛ عوامل تشتيت أو ترطيب, على سبيل المثال فوسفاتيد طبيعي (مثل: ليسيثين), أو منتجات تكثيف أكسيد الألكيلين مع أحماض دهنية (مثل: استيرات بولي أوكسي- إيثيلين), أو منتجات تكثيف أكسيد الإيثيلين مع الكحولات الأليفاتية طويلة السلسلة (مثل: هيبتا ديكا إيثيلين أوكسي سيتانول), أو منتجات تكثيف أكسيد الإيثيلين مع استرات جزئية مشتقة من أحماض 0 دهنية و هيكسيتول (مثل: أحادي الأولييت بولي أوكسي إيثيلين سوربيتول), أو منتجات تكثيف أكسيد الإيثيلين مع استرات جزئية مشتقة من أحماض دهنية و هيكسيتول أنهيدريد (مثل: أحادي الأولييت بولي إيثيلين سوربيتان). قد تحتوي المواد المعلقة المائية على مادة حافظة أو أكثر. يمكن صياغة المواد المعلقة الزبتية بواسطة ‎Galas‏ المادة الفعالة في ‎cy‏ تباني, على سبيل المثال زيت الفول السوداني, زبت الزيتون, زيت السمسم أو ‎cay‏ جوز الهند, أو في ‎cu)‏ معدني مثل 5 البارافين السائل. قد تحتوي المواد المعلقة الزيتية على عامل تغليظ, على سبيل المثال شمع العسل,
البارافين الصلب أو الكحول السيليل. يمكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك المذكورة أعلاه, وعوامل منكهة لتوفير مستحضر مستساغ عن طريق الفم. ‎ig‏ المساحيق والحبيبات القابلة للإنتشار المناسبة لتحضير المواد المعلقة المائية بإضافة ماء المادة الفعالة في خليط مع عامل تشتيت أو ترطيب, عامل تعليق ومادة حافظة أو أكثر. يتم توضيح عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق في هذه الوثيقة.
يمكن ‎Lead‏ أن تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي على شكل مستحلبات الزيت في الماء. قد تكون المرحلة الزيتية عبارة عن زبت نباتي, على سبيل المثال زيت الزيتون أو زيت الفول السوداني, أو زبت معدني, على سبيل المثال, البارافين السائل, أو مخاليط منها. قد تكون عوامل الاستحلاب المناسبة عبارة عن صمغ طبيعي, على سبيل المثال, صمغ الأكاسيا أو صمغ الكثيراء؛
0 فوسفاتيدات طبيعية, على سبيل المثال, فول الصويا, ليسيثين, والإسترات أو الإسترات الجزئية المشتقة من الأحماض الدهنية؛ أنهيدريدات الهكسيتول, على سبيل المثال, أحادي أولييت السورييتان؛ ومنتجات التكثيف للإسترات الجزئية مع أكسيد الإيثيلين, على سبيل المثال, أحادي الأولييت بولي أوكسي إيثيلين سوربيتان. تشتمل التركيبات الصيدلانية عادة على كمية فعالة علاجيا من مثبط0073 المتوقعة بواسطة
5 الاختراع الحالي وواحد أو أكثر من عوامل التركيب المقبولة صيدلانيا وفسيولوجيا. تتضمن المخففات, الحاملات أو السواغات المناسبة المقبولة صيدلانيا أو المقبولة فسيولوجيا, على سبيل المثال لا الحصر, مضادات الأكسدة (مثل: حمض الأسكوربيك و ثنائي سلفات الصوديوم), المواد الحافظة (مثل: كحول البنزيل, ميثيل بارابين, إيثيل او ‎١‏ -بروييل, 0 -هيدروكسي بنزوات), عوامل الاستحلاب, عوامل التعليق, عوامل التشتيت, المذيبات, الحشوات, عوامل التكتل, المنظفات,
0 عوامل التنظيم, الناقلات, المخففات, و/أو المواد المساعدة. على سبيل المثال, قد يكون الناقل المناسب محلول ملحي فسيولوجي أو محلول سترات محايد, ريما يكون مكملا مع مواج أخرى شائعة في التركيبات الصيدلانية للإعطاء بالحقن. تكون المحاليل العازلة الطبيعية أو محلول مخلوط مع ألبومين مصل ناقلات مثالية أخرى. سوف يتعرف المهرة في المجال بسهولة على مجموعة متنوعة من العوازل التي يمكن أن تستخدم في التركيبات الصيدلانية وأشكال الجرعات
5 المتوقعة في هذه الوثيقة. تتضمن العوازل النموذجية, على سبيل المثال لا الحصر, أحماض
ضعيفة مقبولة صيدلانيا, قواعد ضعيفة, أو مخاليط منها. كمثال على ذلك, يمكن أن تكون المكونات العازلة مواد قابلة للذويان للماء ‎Jie‏ حمض الفوسفوريك, أحماض التارتاريك, حمض اللاكتيك, حمض الساكسينيك, حمض السيتريك, حمض الأسيتيك, حمض الأسكورييك, حمض الأسبارتيك, حمض الجلوتاميك, وأملاحها. تتضمن العوامل العازلة المقبولة, على سبيل المثال, محلول تريس منظم, لاا = (2- هيدروكسي إيثيل) ببرازين- "!1 = (حمض إيثان سلفونيك) ‎(HEPES)‏ حمض 2- ‎N)‏ = مورفولينو) إيثان سلفونيك ‎(MES)‏ ملحص صوديوم من حمض ‎N) -2‏ - مورفولينو) إيثان سلفونيك ‎(MES)‏ حمض 3- ‎N)‏ = مورفولينو) برويان سلفونيك ‎(MOPS)‏ وحمض ‎N‏ = تريس [هيدروكسي مييل] ميثيل- 3- أمينو برويان سلفونيك ‎(TAPS)‏ ‏بعد صياغة تركيبة صيدلانية, يمكن تخزينها في قنينات معقمة كمحلول, معلق, هلام, مستحلب, 0 مساحيق صلبة, أو مجففة أو مجفدة. يمكن تخزين هذه الصيغ إما في شكل جاهز للاستخدام, بشكل مجفد يتطلب إعادة التكوين قبل الاستخدام, أو شكل سائل يتطلب التخفيف قبل الاستخدام, أو أي شكل آخر مقبول. في بعض النماذج, يتم توفير التركيبة الصيدلانية في حاوية تستخدم مرة واحدة (على سبيل المثال: قنينة, أمبول, حقنة, أو حاقن تلقائي ذات استخدام مفرد (على غرار, على سبيل المثال, ‎EpiPen®‏ )), بينما يتم توفير حاويات متعددة الاستخدام ( على سبيل المثال: 5 قنينة متعددة الاستخدام) في نماذج أخرى. يمكن أيضا أن تشتمل الصيغ على حاملات لحماية التركيبة من التحلل السريع أو الإزالة من الجسم, مثل الصيغ محكومة الإطلاق, بما في ذلك الأجسام الدهنية, الهلامات المائية, العقاقير الأولية وأنظمة التوصيل في كبسولات صغيرة. على سبيل المثال, يمكن استخدام مادة تأخير الزمن ‎Jia‏ مونو سيترات جليسريل أو ستيرات جليسريل بمفردها, أو في خليط مع شمع. يمكن استخدام 0 أي جهاز توصيل للعقار لتوصيل مثبط 0073 , بما في ذلك المواد المزروعة (مثل: المضخات القابلة للزرع) وأنظمة القسطرة, مضخات وأجهزة الحقن البطيء, وكلها معروفة جيدا لإصحاب المهارة في المجال. يمكن أيضا استخدام الحقن المدخرية, التي يتم إعطائها بشكل عام تحت الجلد أو في العضل, لإطلاق مثبطات 6073 التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة خلال فترة زمنية محددة. عادة ما 5 تكون الحقن المدخرية إما صلبة أو معتمدة على الزيت وعادة ما تشتمل على واحد على الأقل من
مكونات التركيبة المذكورة في هذه الوثيقة. تكون أحد المهارات العادية في المجال مألوفة مع الصيغ الممكنة واستخدامات الحقن المدخرية. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية على شكل معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن. يمكن تكوين هذا المعلق وفقا للمجال المعروف باستخدام عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة وعوامل التعليق المذكورة في هذه الوثيقة. قد يكون المستحضر المعقم القابل للحقن أيضا محلول أو معلق
معقم قابل للحقن في مخفف أو مذيب غير سام مقبولة للحقن, على سبيل المثال, كمحلول في ديول 3 بيوتان. يمكن أن تشتمل المخففات, المذيبات ووسائط التشتيت المقبولة التي يمكن استخدامها على الماء, محلول رينجر, محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر, "7 ا ‎Cremophor‏ ‎(BASF, Parsippany, NJ)‏ أو محلول ملحي من الفوسفات ‎(PBS)‏ , إيثانول, بوليول
(مثل:الجليسرول, بروبيلين جليكول, وبولي إيثيلين جليكول السائل), ومخاليط مناسبة منها. بالإضافة إلى ذلك, يتم استخدام زيوت معقمة, ثابتة بشكل تقليدي كوسط مذيب أو معلق. ولهذا الغرض, يمكن استخدام أي ‎cu‏ ثابت خفيف, بما في ذلك, أحادي أو ثنائي الجليسريد الصناعي. علاوة على ذلك, تجد الأحماض الدهنية مثل حمض الأوليك استخدامها في تحضير الحقن. يمكن الوصول للامتصاص المطول لصيغ الحقن المعينة عن طريق تضمين عامل يؤخر الامتصاص (
مثل: أحادي سترات الألومنيوم أو الجيلاتين). يشمل الاختراع الحالي إعطاء مثبطات ‎CD73‏ على شكل تحاميل للإعطاء عن طريق المستقيم. ‎(Sa‏ تحضير التحاميل عن طريق خلط العقار مع سواغ مناسب غير مثير يكون صلبا في درجة الحرارة العادية لكن سائلا عند درجة حرارة المستقيم ولذلك سوف يذوب في المستقيم لإطلاق العقار. تتضمن هذه المواد, على سبيل المثال لا الحصر, زبدة الكاكاو والبولي إيثيلين جليكول.
0 يمكن أن تكون مثبطات 0073 التي يتوقعها الاختراع الحالي على شكل أي تركيبة صيدلانية مناسبة أخرى (على سبيل المثال: بخاخات للاستخدام عن طريق الأنف أو الاستنشاق) المعروفة حاليا والمطورة في المستقبل. طرق الإعطاء
— 4 5 — يشمل الاختراع الحالي إعطاء مثبطات 0073 , وتركيباتها, بأي طريقة مناسبة. تتضمن طرق الإعطاء المناسبة عن طريق الفم, عن طريق الحقن (مثل: في العضل, في الوريد, تحت الجلد (مثل: حقن أو زرع), داخل الصفاق, داخل الصهريج, داخل المفصل, داخل الصفاق, داخل الدماغ(داخل المتن) وداخل تجويف الدماخ), عن طريق الأنف, عن طريق المهبل, تحت اللسان, داخل العين, عن طريق المستقيم , موضعيا(مثل: عبر الجلد), عن طريق الشدق والاستنشاق.
يمكن استخدام الحقن المدخرية, التي يتم إعطائها بشكل عام تحت الجلد أو في العضل, لإطلاق مثبطات 6073 التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة خلال فترة زمنية محددة. تشمل النماذج المحددة للاختراع الحالي الإعطاء عن طريق الفم. العلاج المشترك
0 يشمل الاختراع الحالي استخدام مثبطات 6073 بالاقتران مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الفعالة (مثل: عوامل العلاج الكيميائي) أو طرق وقائية أو علاجية أخرى (مثل: الإشعاع). في مثل هذا العلاج المشترك, يكون للعديد من العوامل الفعالة في كثير من الأحيان, آليات عمل مختلفة ومتكاملة. قد يكون هذا العلاج المشترك مفيد بشكل خاص من خلال السماح بتقليل جرعة واحد أو أكثر من العوامل, وبالتالي تقليل أو إزالة التأثيرات الضارة المرتبطة بواحد أو أكثر من العوامل.
5 بالإضافة إلى ذلك, قد يكون لهذا العلاج المشترك تأثير تآزري علاجي أو وقائي على المرض, الاضطراب أو الحالة الكامنة. كما هو مستخدم فى هذه الوثيقة, يقصد ب ‎"adsl‏ تضمين العلاجات التي يمكن إعطاءها بشكل منفصل, على سبيل المثال, التي تمت صياغتها بشكل منفصل للإعطاء بشكل منفصل (مثلا كما قد يتم توفيرها في طقم), والعلاجات التي يمكن إعطاءها معا في صيغة واحدة (أي: 'صيغة
0 مشتركة). في نماذج معينة, يتم إعطاء مثبطات 0073 أو استخدامها بشكل متعاقب, على سبيل المثال, حيث يتم إعطاء عامل واحد قبل واحد أو أكثر من العوامل الأخرى. في نماذج أخرى, يتم إعطاء مثبطات ‎CD73‏ في وقت واحد, على سبيل المثال: حيث يتم إعطاء اثنين أو أكثر من العوامل في نفس أو تقريبا في نفس الوقت؛ قد يكون اثنين أو أكثر من العوامل موجودة في صيغتين منفصلتين
أو أكثر أو يمكن دمجهم في صيغة واحدة (أي: صيغة مشتركة). بغض النظر عما إذا كان عاملين أو أكثر يتم إعطاءها بشكل متعاقب أو في نفس الوقت, يتم اعتبارهما بأنه يمكن إعطاء هما مقترنين لأغراض الاختراع الحالي. يمكن استخدام مثبطات 6073 للاختراع الحالي بالاقتران مع عامل (فعال) آخر على الأقل بأية طريقة مناسبة حسب الظروف. في أحد النماذج, يتم الاحتفاظ بالعلاج باستخدام عامل فعال واحد على الأقل ومثبط 0073 واحد على الأقل للاختراع الحالي على مدى فترة زمنية. في نموذج آخر, يتم تقليل أو إيقاف العلاج بعامل فعال واحد على الأقل (على سبيل المثال: عندما يكون الشخص مستقر), بينما يتم الاحتفاظ بالعلاج بمثبط 00073 للاختراع الحالي بنظام جرعات مستمر. في نموذج آخر, يتم تقليل أو إيقاف العلاج بعامل فعال واحد على الأقل (على سبيل المثال: عندما 0 يكون الشخص مستقر), بينما يتم تقليل العلاج بمثبط ‎CD73‏ للاختراع الحالي ‎Je)‏ سبيل المثال: جرعة أقل, جرعات أقل تكرار أو نظام علاج أقصر). في نموذج آخر أيضا, يتم تقليل أو إيقاف العلاج بعامل فعال واحد على الأقل (على سبيل المثال: عندما يكون الشخص مستقر), ويتم زيادة العلاج بمثبط 6073 للاختراع الحالي (على سبيل المثال: جرعة أكثر, جرعات أكثر تكرار أو نظام علاج أطول). في نموذج آخر أيضا, يتم الاحتفاظ بالعلاج بعامل فعال واحد على الأقل ويتم 5 تقليل أو إيقاف العلاج بمثبط 6073 للاختراع الحالي (على سبيل المثال: جرعة أقل, جرعات أقل تكرار أو نظام علاج أقصر). في نموذج آخر أيضا, يتم تقليل أو إيقاف العلاج بعامل فعال واحد على الأقل والعلاج بمثبط ‎CD73‏ للاختراع الحالي (على سبيل المثال: جرعة أقل, جرعات أقل تكرار أو نظام علاج أقصر). اضطرابات متعلقة بالأورام. يوفر الاختراع الحالي طرقا لمعالجة أو الوقاية من حالة تكاثرية, 0 سرطان , ورم, أو مرض, اضطراب أو ‎Alls‏ سابقة للسرطان, بمثبط ‎CD73‏ وعامل تشخيصي أو علاجي إضافي واحد على الأقل. في نماذج معينة, يوفر الاختراع الحالي طرقا لكبت نمو الورم تشتمل على إعطاء ‎CD73 Laie‏ موصوف في هذه الوثيقة بالاقتران مع مثبط نقل إشارة للوصول إلى كبت إضافي أو تآزري لنمو الووم. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة, يشير مصطلح 'مثبط نقل إشارة" إلى العامل الذي يثبط 5 بشكل انتقائي واحدة أو أكثر من خطوات مسار الإشارة. تتضمن مثبطات نقل الإشارة (5115)
للإختراع الحالي: )1( مثبطات 000/851كيناز (مثل: ‎((GLEEVEC‏ (2)مثبطات مستقبل عامل نمو البشرة ‎(EGF)‏ , بما في ذلك مثبطات الكيناز والأجسام المضادة؛ (3) مثبطات مستقبل ‎her—‏ ‎2/neu‏ (مثل: ‎((HERCEPTIN‏ )4( مثبطات كينازات عائلة ‎Akt‏ أو مسار ‎Akt‏ ‏(مثل :راباميسين)؛ ‎(V)‏ مثبطات كيناز دورة الخلية (مثل: فلافوبيريدول)؛ و (6)مثبطات كيناز
فوسفاتيديل إينوسيتول. يمكن أيضا استخدام العوامل المتضمنة في تعديل المناعة بالاقتران مع مثبطات 0073 الموصوفة في هذه الوثيقة لكبت نمو الورم في مرضى السرطان. تتضمن أمثلة عوامل العلاج الكيميائي, على سبيل المثال لا الحصر, عوامل الألكلة ‎Jie‏ ثيوتيبا وسيكلوفوسفاميد؛ سلفونات الألكيل ‎Jie‏ باسلفان, إمبروسلفان و بيبوسلفان؛ أزيريدينات ‎Jie‏ بنزودوبا, كاربوكون, ميتيوردويا, ويوريدويا؛ إيثيلينمينات و ميثيل أميلامينات ‎Ly‏ في ذلك ألتربتامين, ثلاثي
0 إيثيلين ميلامين, ثلاثي إيثيلين فوسفوراميد, ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد و ثلاثي ميثيل أولوميلامين؛ خردل النيتروجين مثل كيورام بيوسيل, كلورنافازين, كولوفوسفاميد, إستراموستين, إفوسفاميد, ميكلوربثامين, ميكلوربثامين أكسيد هيدروكلوريد, ميلفالان, نوفيمبيشين, فينيسترين, بربدنيموستين, تروفوسفاميد, خردل يوراسيل؛نيتروز يوريات مثل كارموستين, كلوروزوتوسين, فوتيموستين, لوموستين, نيموستين, رانيموستين؛ المضادات الحيوية مثل أكلاسينوميسينات, أكتينوميسين,
5 أوثراميسين, أزاسيرين, بليوميسينات, كاكتينوميسين, كاليشياميسين, كارابيسين, كامينوميسين, كارزينوفيلين, كروموميسينات, داكتينوميسين, دونوروبيسين, ديتوروبيسين, 6-ديازو -5- أوكسو-ل- نورلوسين, دوكسوروبيسين, إبيروديسين, إيسوروبيسين, إيداروبيسين, مارسيلوميسين, ميتوميسينات, حمض الميكوفينوليك, نوجالاميسين, أوليفوميسينات, بيبلوميسين, بوتفيروميسين, بيوروميسين, كويلاميسين, رودوروبيسين, ستربتونيجرين, ستربتوزوسين, تيوبرسيدين, أوبينيميكس, زبنوستاتين,
0 زوروبيسين؛ مضادات الأيض ‎Jie‏ ميثوتركسات و 5-فلوروبوراسيل ‎¢(5-FU)‏ نظائر حمض الفوليك ‎Jie‏ دينوبترين, ميثوتركسات, تيروبترين, تريميتريكسات؛ نظائر البيورين ‎Jie‏ فلودارابين, 6- ميركابتوبيورين, ثياميبرين, ثيوجوانين؛ نظائر البيريميدين ‎Jie‏ أنسيتابين, أزاسيتيدين, 6 أزوريدين, كارموفير, سيتارابين, ثنائي دي أوكسي يوريدين, دوكسي فلوريدين, إينوسيتابين, فلوكس يوريدين, ‎¢5-FU‏ الأندروجينات مثل كالوستيرون, دورموستانولون بروبيونات, إبيتيوستانول, ميبيتوستانول,
5 تستولاكتون؛ مضادات الأدربنالين مثل أمينوجلوتيثيميد, ميتوتين, ترايلوستان؛ عياض حمض
الفوليك مثل حمض الفرولينيك؛ أسيجلاتون؛ ألدوفوسفاميد جليكوسيد؛ حمض الأمينو ليفيولينيك؛ أمساكرين؛ بيسترابيوسيل؛ بيسانترين؛ إيداتراكسات؛ ديفوفامين؛ ديميكلوسين؛ ديازيكون؛ إلفورميثين؛ أسيتات الإليبتينيم؛ إيتوجلوسيد؛ نيترات الجاليم؛ هيدروكسي يوريا؛ لينتينان؛ لونيدامين؛ ميتوجوازون؛ ميتوكسانترون؛ موبيدامول؛ نيرتاكرين؛ بينتوستاتي؛ فيناميت؛ بيراروبيسين؛ حمض البودوفيلينيك؛
2-إيثيل هيدرازيد؛ بروكارابازين؛ رازوكسين ؛سيزوفيران؛ سبيروجيرمانيم؟ حمض التينوزونيك؛تريازيكون؛ 2,2,2-ترايكلورو تراي إيثيلامين؛ يوريثان؛ فينديسين؛ داكاريازين؛ مانوموستين؛ ميتوبرونيتول؛ ميتولاكتول؛ بيبوبرومان؛ جاسيتوسين؛ أرابينوسيد (0©-8:م)؛ سيكلوفوسفاميد؛ ثيوتيبا؛ تاكسويدات, على سبيل المثال, باكليتاكسيل ودوكسيتاكسيل؛ كلورامبيوسيل؛ جيمسيتابين؛ 6- ثيوجوانين؛ ميركابتوبيورين؛ ميثوتريكسات؛ بلاتينيوم ومركبات تنسيق البلاتينيوم
مثل سيسبلاتين وكاريويلاتين؛ فينبلاستين؛ إيتوبوسيد(1/10-16)؛ إيفوسفاميد؛ ميتوميسين سي؛ ميتوكسانترون؛ فيتكريستين؛ فينوربلبين؛ نافيلبين؛ نوفانترون؛ تينيبوسيد؛ دونوميسين؛ أمينوبترين؛ زبلودا؛ إيباندرونات؛00111؛ مثبطات توبوإيزوميراز؛ ‎AUS‏ فلورو ميثيلورنيثين ‎(DMFO)‏ ؛ حمض الربتينويك؛ إيسبيراميسينات؛ كابيسيتابين؛ والأملاح أو الأحماض أو المشتقات المقبولة صيدلانيا مما سبق.
5 تتضمن عوامل العلاج الكيميائي أيضا عوامل مضادة للهرمونات التي تعمل على تنظيم أو تثبيط عمل الهرمونات على الأورام مثل مضادات الإستروجين, بما في ذلك على سبيل المثال تاموكسيفين, رالوكسيفين, 5(4)إيميدازولات مثبطة للأروماتيز, 4-هيدروكسي تاموكسيفين, ترايوكسيفين, كيوكسيفين, أونابريستون, وتوريميفين؛ و مضادات الأندروجينات مثل فلوتاميد, نيلوتاميد, بيكالوتاميد, ليبروليد, و جوزيريلين؛ والأملاح, الأحماض والمشتقات المقبولة صيدلانيا
مما سبق. في نماذج معينة, يشتمل العلاج المشترك على إعطاء هرمون أو عامل هرموني مرتبط به. تتضمن طرق العلاج الإضافية التي يمكن أن تستخدم بالاقتران مع متبط 0073 العلاج الإشعاعي, جسم مضاد وحيد النسيلة ضد مولد ضد الورم, مركب من جسم مضاد وحيد النسيلة وسم, مساعد خلية 1, زرع نخاع العظام, أو خلايا مقدمة لمولد الضد (مثل: العلاج بالخلايا
5 الشجيرية).
مثبطات الفحص المناعي. يشمل الاختراع الحالي استخدام مثبطات وظيفة 6073 الموصوفة في هذه الوثيقة بالاقتران مع مثبطات الفحص المناعي. يوفر العدد الهائل من التغيرات الوراثية والجينية التي تتميز بها جميع أنواع السرطان مجموعة متنوعة من مولدات الضد التي يمكن أن يستخدمها الجهاز المناعي للتمييز بين الخلايا السرطانية ونظيراتها الطبيعية. في حالة الخلايا 1, يتم تنظيم السعة القصوى (على سبيل المثال: مستويات
إنتاج أو تكاثر السيتوكين) والجودة ‎Ae)‏ سبيل المثال: نوع الاستجابة المناعية المتولدة, ‎fie‏ نمط إنتاج السيتوكين) للاستجابة, والتي تبداً من خلال التعرف على مولد الضد بواسطة مستقبلات الخلايا ‎(TCR) T‏ بواسطة الموازنة بين الإشارات المحفزة المشتركة والمثبطة (نقاط الفحص المناعي). في ظل الظروف الفسيولوجية العادية, يعتبر الفحص المناعي من الأمور الأساسية
0 للوقاية من المناعة الذاتية (أي: الحفاظ على التحمل الذاتي) وأيضا لحماية الأنسجة من التلف عندما يستجيب الجهاز المناعي للعدوى المسبب للمرض. يمكن اختلال التعبير عن بروتينات فحص المناعة بواسطة الأورام كآلية هامة لمقاومة المناعة. تتضمن أمثلة الفحص المناعي (جزيئات الريط والمستقبلات), يتم زيادة بعضها بشكل اختياري في أنواع عديدة من خلايا الورم, والتي تكون مرشحة للحظر كل من ‎PDT‏ (بروتين موت الخلايا
5 المبرمج 1)؛0011 (جزيء ربط 87184)001 (مضعف الخلايا الليمفاوية 8 و 1)؛6711/4 (مولد الضد المرتبط بالخلايا ‎T‏ السمية)؛111/3 (بروتين غشاء الخلية 1 3)؛863ا (جين تنشيط الخلايا الليمفاوية ‎A2aR¢(3‏ (مستقبلات 82814 الأدينوسين 828)؛ المستقبلات المثبطة القاتلة, والتي يمكن أن تتقسم إلى فئتين بناءا على خصائصهما الهيكلية: (1) مستقبلات تشبه الجلوبيولين المناعي للخلايا القاتلة (4148), و (2) مستقبلات ليكتين من النوع ج (أعضاء من عائلة
0 المستقبلات عبر الغشاء من النوع ‎(Il‏ تم وصف فحص مناعة أخرى أقل وضوح في المنشورات, بما في ذلك كلا المستقبلات (على سبيل المثال: مستقبل 284 (معروف أيضا ب 60244) وجزيئات الربط (على سبيل المثال: بعض جزيئات الرطب المثبطة لعائلة 87 مثل 87-113 (معروفة أيضا ب ‎(CD276‏ و 87-114( معروفة أيضا ب 87-51, ‎B7x‏ و ‎[See Pardoll, (April 2012) Nature Rev.
Cancer 12:252-64]..((VCTNI‏
يشمل الاختراع الحالي استخدام مثبطات وظيفة 6073 الموصوفة في هذه الوثيقة بالاقتران مع مثبطات مستقبلات وجزيئات ربط فحص المناعة المذكورة أعلاه, بالإضافة إلى مستقبلات وجزيئات ربط فحص المناعة التي سيتم وصفها. يوجد حاليا معدلات معينة لفحص المناعة , في حين أن البعض الآخر في مرحلة متأخرة من التطور. للتوضيح, عندما تم اعتماده لعلاج سرطان الجلد في 2011, أصبح الجسم المضاد أحادي النسيلة البشري بالكامل 61184 إبيليموماب ‎Bristol-Myers Squibb¢YERVOY)‏ ( متبط فحص المناعة الأول في الحصول على موافقة الجهات التنظيمية في الولايات المتحدة. تم استخدام بروتينات الدمج المشتملة على 1184© وجسم مضاد ‎Bristol-Myers Squibb¢ abatcept (ORENCIA¢CTLA4-1g)‏ (( لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي, وأظهرت بروتينات دمج أخرى أنها فعالة في مررضى زرع الكلى ذو
0 الحساسية لفيروس ‎Barr‏ 505160. تكون الأجسام المضادة 001 تحت التطوير (على سبيل المثال: نيفولوماب ‎(Bristol-Myers Squibb)‏ و لامبروليزوماب ‎Jig, (Merck)‏ تقييم الأجسام المضادة ل 00011 ‎le) Lad‏ سبيل المثال: ‎(Roche) MPDL3280A‏ وقد أظهر نيفولوماب بشرى في مرضى سرطان الجلد, سرطان الرئة والكلى. يشتمل الاختراع الحالي أملاحا, أحماضاً أو مشتقات مقبولة صيدلانيا مما سبق.
5 أمراض الأيض والقلب والأوعية الدموية. يوفر الاختراع الحالي طرقا لعلاج و/أو الوقاية من بعض الأمراض, الاضطرابات والحالات المرتبطة بالقلب والأوعية الدموية- و/أو الأيض, بالإضافة إلى الاضطرابات المرتبطة بها, بمثبط 0073 وعامل علاجي أو تشخيصي إضافي واحد على الأقل. تتضمن أمثلة العوامل العلاجية المفيدة في العلاج المشترك لعلاج زيادة الكوليسترول في الدم (وتصلب الشرايين أيضا) الستاتين (على سبيل المثال: ‎,CRESTOR‏ ا5060عا, ‎LIPITOR‏
‎,PRAVACOL ,MEVACOR 0‏ و ‎(ZOCOR‏ تثبط التصنيع الإنزيمي للكوليسترول؛ راتنجات الأحماض الصفراوية ( على سبيل المثال: ‎LO-CHOLEST ,COLESTID‏ ‎,QUESTRAN ,PREVALITE‏ و ‎,(WELCHOL‏ والتي تعزل الكوليسترول وتمنع امتصاصه؛ إيزيتيميب ‎,(ZETIA)‏ الذي يمنع امتصاص الكوليسترول؛ حمض الفبربك (مثل: ‎(TRICOR‏ ‏والذي يقلل الدهون الثلاثية ‎Sang‏ أن يزيد بشكل قليل من ‎HDL‏ النياسين (مثل: 860/ا8),
‏5 الذي يقلل بشكل قليل الكوليسترول ‎LDL‏ والدهون الثلاثية؛ و/أو مزيج من المذكور أعلاه (على
سبيل المثال: ‎VYTORIN‏ (إيزبتيميب مع سيمفاستاتين). تتضمن علاجات الكوليسترول البديلة التي قد تكون مرشحة للاستخدام بالاقتراع مع مثبطات 0073 الموصوفة في هذه الوثيقة مختلف المكملات والأعشاب (مثل: الثوم, بوليكوسانول, وجاجل). يشتمل الاختراع الحالي على أملاح, أحماض أو مشتقات مقبولة صيدلانيا مما سبق.
الاضطرابات المتعلقة بالمناعة والاضطرابات ذات المكون الالتهابي. يوفر الاختراع الحالي طرقا لعلاج و/أو الوقاية من الأمراض, الاضطرابات والحالات المرتبطة بالمناعة؛ والأمراض, الاضطرابات والحالات التي لها مكون التهابي؛ بمثبط 00073 وعامل علاجي أو تشخيصي إضافي واحد على الأقل. تكون أمثلة العوامل العلاجية المفيدة في العلاج المشترك خاصة بالمرض, الاضطراب أو الحالة
0 الكامنة, وتكون معروفة لأصحاب المهارة في المجال. الأمراض الميكروبية. يوفر الاختراع الحالي طرقا لعلاج و/أو الوقاية من الأمراض,الاضطرابات والحالات الفيروسية, البكتيرية, الفطرية, الطفيلية , بالإضافة إلى الاضطرابات المرتبطة بها, بمثبط 3 وعامل علاجي أو تشخيصي إضافي واحد على الأقل (على سبيل المثال: واحد أو أكثر من العوامل المضادة للفيروسات الأخرى و/أو واحد أو أكثر من العوامل الغير مرتبطة بالعلاج
5 الفيروسي). يتضمن هذا العلاج المشترك عوامل مضادة للفيروسات تستهدف مختلف مراحل دورة الحياة الفيروسية ولها آليات مختلفة للعمل, بما في ذلك, على سبيل المثال لا الحصر, ما يلي: مثبطات الفك الفيروسي (مثل: أمانتادين و ريمانتادين)؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي (مثل: أسيكلوفير, زبدوفودين و لاميفودين)؛ العوامل التي تستهدف إنزيم الدمج؛ العوامل التي تمنع ارتباط عوامل
النسخ مع الحمض النووي الفيروسي؛ العوامل (مثل: الجزيئات المضادة للإحساس) التي تؤثر على الترجمة (مثل: فوميفيرسين)؛ العوامل التي تعدل وظيفة الترجمة/ الريبوزيمات؛ مثبطات الإنزيم البروتيني؛ معدلات التجميع الفيروسي (مثل: ريغامبيسين)؛ مضادات تراجع الفيروسات مثل, على سبيل المثال مثبطات أنزيم النسخ العكسي المناظرة للنيوكلوسيد (مثل: أزبدوثيميدين ‎ddl (AZT)‏ ‎,3TC ,ddC‏ 041)؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكلوسيدية (مثل: إيفافيرينز,
نيفيرابين)؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي المناظرة للنيوكلوتيد؛ والعوامل التي تمنع إطلاق جزيئات
الفيروس (مثل: زاناميفير و أوسيلتاميفير). عادة ما يستلزم العلاج و/أو الوقاية من بعض العدوى
الفيروسية (مثل: ‎(HIV‏ مجموعة ("خليط") من عوامل مضادة للفيروسات.
تتضمن العوامل الأخرى المضادة للفيروسات المستخدمة بالاشتراك مع مثبط 0073؛ على سبيل المثال لا الحصرء ما يلي: ‎ESL‏ أديفوقير؛ أمانتادين؛ أمبارينافير؛ أمبليجين؛ أرييدول؛
أتازانافير؛ أتريبلاء بوسيبربفيرتيت؛ سيدوفوقير؛ كومبايفير» دورونافير؛ ديلاقيردين؛ ديدانوسين؛
دوكوسانول؛ إيدوكسودين؛ إمبترا سيتابين؛ إنفوفيرتيد؛ إنتكافير؛ فامسيسلوقير؛ فوسامبرناقير؛
«http: //en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitorganciclovir ‏فوسكارنيت» فوسفونيت»‎
إباسيتابين؛ إمونوفير؛ إيدوكسوريدين؛ إيميكويمود؛ إندينافير» إنوسين» مختلف أنواع الإنترفيرون
0 (مثل إنترفيرون ألفا- 82 المعالج بالبولي إيثيلين جلايكول)؛ لوبينافير؛ لوقيريد؛ مارافيروك؛ موروكسيدين؛ ميثيزيازن؛ نيلفيناقير؛ نيكسافير؛ بينسيكلوقير ¢ بيراميفير؛ بيلكوناريل؛ بودو فيلوتوكسن» رالتكرافير» رببافيرين؛ ريتونافير» بيراميدين» ساكوبنافير؛ ستافودين؛ تيلابرفير» تينوفوقير ¢ تيبراناقير» تراي فلوريدين» تراي زيفير؛ ترومانتادين» تروفادا؛ فا لاسيسكلوقير؛ فالجانسيسلوقير؛ فيكريقيروك؛ فيدارابين؛ قيراميدين» وزالسيتابين.
5 يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مثبطات وظيفة 0073 الموصوف في الوثيقة الحالية بالاشتراك مع عوامل مضادة للطفيليات. وتشمل تلك العوامل؛ على سبيل المثال لا الحصرء ثيابيندازول» بيرانتيل باموات» ‎«Jy shrine‏ برازيكوانتيل» نيكلوساميد؛ باي ثيونول؛ أكسامنيكوين» ميتريفونات؛ إفيرميكتين» ألبندازول» إفلورينثين» ميلارسويرول؛ بنتاميدين» بنيزنيدازول» نيفورتيموكس؛ ونيتروإيمدازول. ويعرف الشخص صاحب المهارة في المجال العوامل الأخرى التي قد يمكن
0 استخدامها في علاج الاضطرابات الطفيلية. تتعلق نماذج الاختراع الحالي استخدام مثبطات 6073 الموصوفة في الوثيقة الحالية بالاشتراك مع العوامل المستخدمة في علاج أو الوقاية من الاضطرابات البكتريرية. ويمكن تصنيف العوامل المضادة للبكتريا (الجراثيم) بعدة طرق؛ تعتمد على آلية ‎Al‏ حسب الصيغة ‎(Ale)‏ وحسب مدى النشاط. ومن أمثلة العوامل المضادة للجراثيم تلك التي تستختدف جدار الخلية البكتيرية (مثل
5 سيفالوسورين والبنسيللين) أو غشاء الخلية (مثل بولي ميكسين)؛ أو تتداخل مع الإنزيمات البكتيرية
— 2 6 — الأساسية (مثل أنواع السلفوناميد؛ وريفاميسين؛ وكوبنولين). ومعظم العوامل المضادة للجراثيم التي ستهدف تخليق البروتين ‎Jia)‏ تترا سيكلين» وماركوليد) هي كابحة للجراثيم؛ بينما عوامل مثل أمينو جليكوسيد هي مببيدة للجراثيم. ومن الوسائل الأخرى لتصنيف العوامل المضادة للجراثيم ما يعتمد على نوعية هدفها؛ فالعوامل "ضيقة النطاق" تستهدف أنواع معينة من الجراثيم (مثل البكتريا موجبة الجرام ‎Jie‏ العقديات)؛ بينما تتميز العوامل” واسعة النطاق" بنشاط مضاد لمدى أوسع من البكتريا. ويعرف الشخص صاحب المهارة في المجال أنواع العوامل المضادة للجراثيم المناسبة للاستخدام في عدوى بكتيرية معينة. تتعلق نماذج الاختراع الحالي باستخدام مثبطات 6073 الموصوفة في الوثيقة الحالية بالاشتراك مع عوامل مفيدة في علاج أو الوقاية من الاضطرابات الفطرية. وتشمل العوامل المضادة للفطريات 0 أنواع البولين (مثل أمفوتريسين؛ ونستاتيتن» وبيماربسين)؛ وأنواع الأزول (مثل فلوكونازول؛ وإتراكونازول» وكيتوكونازول)؛ وأنواع أليل أمين ‎Jia)‏ نافتيفين» وتيرينافين)؛ وأنواع المورفولين (مثل أمورولفين)؛ ومضادات الأيض (مثل 5- فلوروسيتوسين). يشمل الاختراع ‎all‏ الأملاح؛ أو الأحماض أو مشتقات العوامل المقبولة صيدلانياً (وأعضاء فئات العوامل) الموضحة أعلاه. يمكن إعطاء مثبطات ‎CD73‏ الخاصة ‎L‏ لاختراع الحالى لخاضع للعلاج بكمية تتوقفء على سبيل ‎«JU‏ على هدف الإعطاء ‎Sia)‏ درجة القرار المطلوب)؛ عمر» ووزن» ونوع؛ والحالة الصحية والبدينة للخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه الصيغة؛ وطريقة الإعطاء ¢ وطبيعة المرض ‘ أو الاضطراب»؛ أو الحالة؛ أو العرض. كما قد يراعي نظام الجرعات وجود؛ وطبيعة ومدى أي آثار 0 جانبية مرتبطة بالعامل (العوامل) التي يتم إعطاءها. ومن السهل تحديد كميات وأنظمة الجرعات ‎lla‏ على سبيل ‎(Jad)‏ من خلال تجارب الأمان وتصاعد الجرعة؛ في الدراسات على الكائن الحي (مثل النماذج الحيوانية)» وغيرها من الطرق المعروفة لأصحاب المهارة في المجال. بصفة عامة؛ تنص متغيرات الجرعات على أن تكون كمية الجرعة اقل من الكمية التي يمكن أن تكون سامة للخاضع للعلاج (أقصى جرعة محتملة ‎(MTD)‏ وأقل من الكمية اللازمة لإنتاج تأثير
‎Sa‏ قياسه على الخاضع. وتتحدد تلك الكميات» على سبيل المثال؛ عن طريق متغيرات الحركيات
‏الدوائية والمتغيرات الديناميكية الدوائية المتعلقة ب/80 ؛ مع مراعاة طريقة الإعطاء والعوامل
‏| لأخرى .
‎de jal‏ الفعالة ‎(ED)‏ هي الجرعة أو كمية العامل التي تنتج استجابة علاجية أو تأثير مطلوية في
‏5 جزء ما من الخاضع الذي يأخذها. وتعتبر "الجرعة الفعالة المتوسطة" أو 050 لعامل هي
‏الجرعة أو كمية العامل التي نتج استجابة علاجية أوتأثير مطلوب لدى %50 من المجموعة التي
‏تتناولها. وعلى الرغم من أنه ‎sale‏ ما يتم استخدام 50050 كمقياس للتوقع المنطقي لتأثير العامل؛
‏إلا إنه ليس من الضروري أن تكون هي الجرعة التي يعتبرها الإكلينكي مناسبة مع مراعاة باقي
‏العوامل ذات الصلة. لذلك؛ في بعض الحالات؛ تكون الكمية المناسبة أكبر من 5050 المحسوية؛ 0 وفي حالات أخرى؛ تكون الكمية الفعالة أقل من 5050 المحسوية؛ وفي حالات أخرى تكون
‏الكمية الفعالة هي نفس 050 المحسوية.
‏بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون الجرعة الفعالة من مثبطات 0073 الخاصة بالاختراع الحالي هي
‏كمية؛ عند إعطاءها في جرعة أو أكثر لخاضع للعلاج في جرعة أو أكثر؛ تنتج النتيجة المطلبة
‏بالنسبة لخاضع علاج صحيح. على سبيل المثال؛ بالنسبة لخاضع يعاني من اضطراب معين؛ قد تكون الجرعة الفعالة هي التي تحسن أحد متغيرات التشخيص؛ أو القياس؛ أو مؤشر أو ما شابه
‏لاضطراب بنسبة حوالي 965 على الأقل» أو على الأقل حوالي 9610, على الأقل حوالي 20
‏على الأقل حوالي 9625, على الأقل حوالي 9630, على الأقل حوالي 9640, على الأقل حوالي
‏0, على الأقل حوالي 9660, على الأقل حوالي 9670, على الأقل حوالي 9680, على الأقل
‏حوالي 9690, حيث تُعرف نسبة 16100 بأنها المتغير التشخيصي؛ مقياس؛ مؤشر يظهره الشخص 0 الطبيعي.
‏في نماذج معينة؛ يمكن إعطاء مثبطات 0073 الخاصة بالاختراع الحالي (عن طريق الفم ‎(ie‏
‏بمستويات جرعات حوالي 0.01 مجم/ كجم إلى حوالي 50 مجم/ كجم, أو حوالي 1 مجم/ كجم
‏إلى حوالي 25 مجم/ كجم من وزن الشخص في اليون؛ مرة أو أكثر يومياً؛ للحصول على النتيجة
‏العلاجية المطلوية.
لإعطاء عامل عن طريق ‎call‏ يمكن توفير التركيبات في صورة ‎call‏ كبسولات؛ وما شابه تحتوي على نسبة من 1 إلى 100 مجم من المكون الفعال» وبخاصة 1, 3, 5, 10, 15, 20, 5, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, و100 ملليجرام من المكون الفعال. في نماذج معينة؛ توجد جرعة مثبط 0073 المطلوب في ‎Spa’‏ وحدة ‎"deja‏ وتشير ‎Sle‏ ‏'صورة وحدة ‎"dogs‏ إلى وحدات منفصلة مادياً؛ يحتوي كل منها على كمية محددة سلفاً من مثبط ‎«CD73‏ سواء بمفردها أو بالاشتراك مع واحد أو أكثر من العوامل الإضافية؛ الكافية لإنتاج التأثير المطلوب. وسيكون مفهوماً أن متغيرات صورة وحدة الجرعة تعتمد على العامل والتأثير المتحقق. 0 الأطقم كما يشمل الاختراع الحالي أطقماً تشتمل على مثبط 0073 ؛ وتركيبات صيدلانية منه. وتكون الأطقم بصفة عامة في صورة بنية مادية تستوعب مكونات مختلفة؛ كما سيلي وصفه؛ وقد يتم استخدامها؛ على سبيل المثال؛ في تنفيذ الطرق الموصوفة أعلاه. قد يشمل الطاقم واحداً أو أكثر من مثبطات 0073 التي تم الكشف عنها في الوثيقة الحالية 5 (الموجودة؛ على سبيل المثال؛ في حاوية معقمة)؛ والتي قد تكون في صورة تركيبة صيدلانية مناسبة لإعطاءها للخاضع للعلاج. ‎(Sag‏ توفير مثبطات 01073 في صورة جاهزة للاستخدام (مثل أقراص أو كسبسولات) أو في صورة تحتاج؛ على سبيل المثال؛ إلى إعادة تكوين أو تخفيف (كالمساحيق) قبل إعطاءها. وعندما تكون مثبطات 00073 في صورة تحتاج إلى ‎sale]‏ التشكيل أو التخفيف من جانب المستخدم؛ فقد يشتمل الطاقم كذلك على مواد مخففة (كالماء المعقم)؛ والمحاليل 0 المنظمة؛ والسواغات المقبولة صيدلانياً؛ وما إلى ذلك؛ تكون معبأة مع أو منفصلة عن مثبطات 3. وعند التفكير في العلاج المشترك؛ قد يحتوي الطاقم على عدة عوامل منفصلة أو قد يسهل دمجها مع الطاقم. وقد يوضع كل مكون من مكونات الطاقم في حاوية منفصلة؛ وقد تكون جميع الحاويات المختلفة في عبوة واحدة. كما يمكن تصميم طاقم الاختراع الحالي لظروف تستلزم الحفاظ المناسب على المكونات داخلها (مثل التبريد أو التجميد).
— 5 6 — قد يحتوي الطاقم على ملصق أو وليجة عبوة ‎(5d)‏ تحتوي على معلومات تعريفية عن المكونات وتعليمات استخدامها (مثل متغيرات الجرعات؛ الدوائية الإكلينيكية للمكون(ات) الفعال؛ بما في ذلك آلية التأثير» والحركيات الدوائية؛ والدينامكيات الدوائية؛ والآثار الجانبية؛ وموانع الاستعمال» الخ.). وقد تشمل الملصقات أو النشرات معلومات عن جهة التصنيع ‎Jie‏ أرقام الحصص» وتواريخ انتهاء الصلاحية. وقد يكون الملصق أو النشرة؛ على سبيل ‎(JU‏ مدمجة فى بنية مادية تستوعب
المكونات»؛ أو موجودة بشكل منفصل داخل البية المادية؛ أو مثبتة بمكون من مكونات الطاقم (مثل أمبول ¢ أنبوب أو قارورة) . قد تشمل الملصقات أو النشرات إضافة إلى ‎cell‏ أو تندمج في؛ وسط مقروءٍ للحاسوب؛ مثل قرص (سواء كان قرصاً صلباًء أو بطاقةء أو ‎ua‏ ذاكرة) 3 أو قرصض ‎all Jia Sa‏ المدمج أو
‎MP3 « ROM/RAM / DVD-ROM 0‏ أو شربط مغناطيسي؛ أو وسط تخزين كهربائين ‎ie‏ ‏ذاكرة الوصول العشوائي أو الروم أو هجين من وسائل التختزين المغناطيسية/ الضوئية؛ وسط وميضي؛ أو بطاقات ذاكرة. وفي بعض النماذج؛ لا توجد التعليمات الفعلية في الطاقم؛ ولكن يتم توفير وسيلة للحصول على التعليمات من مصدر بعيد؛ مثلاً عن طريق الإنترنت. التجارب
‏5 الأمثة التالية تهدف إلى تزويد الشخص صاحب المهارة العادية فى المجال بكشف كامل ووصف عن كيفية تحضير واستخدام الاختراع الحالي؛ وليس الهدف منها هو الحد من مجال الاختراع؛ ولا تمثيل أن التجارب التالية هي كل التجارب التي تم إجراءها. فمن المفهوم أن الأوصاف التمثيلية المكتوبة في زمن المضارع لم يتم إجراءها بالضرورة؛ ‎Wily‏ يمكن إجراءها لإنتاج البيانات وما شابه ذات الصفات المذكورة. لقد تم بذل الجهود لضمان دقة الأرقام المستخدمة (مثل الكميات؛ درجات
‏0 الحرارة»؛ الخ.)؛ ولكن يجب الوضع في الاعتبار إمكانية وجود بعض الأخطاء والانحرافات التجريبية. مالم ‎pat‏ على خلاف ذلكن فإن الأجزاء هي أجزاء بالوزن؛ والوزن ‎١‏ لجزيئي هو متوسط الوزن الجزبئي» ودرجة الحرارة بالدرجة المئوية (م)؛ والضعط هو الضغط الجوي أو قريباص منه. وبتم استخدام الاختصارات القياسية؛ التي تتدل على ‎=wt: bl‏ من النوع البري؛ ‎=bp‏ زوج قاعدة؛
— 6 6 — ‎=kb‏ كيلو قاعدة؛ ‎=nt‏ نيوكليوتيد(ات)؛ 88 = حمض (أحماض) أميني؛ 5 أو ‎=sec‏ ثانية؛ ‎=min‏ دقيقة (دقائق)؛ © أو ‎=hr‏ ساعة (ساعات)؛ 09- نانو جرام؛ ونم = ميكرو ‎Mg faba‏ = مجم؛ 8 - جرام؛ ‎=kg‏ كيلو جرام؛ اله أو ‎=dL‏ ديسيلتر؛ انر أو المح ميكرو لتر؛ 001 أو ‎=mL‏ ملليلتر؛ | أو ‎=L‏ لتر؛ ‎=uM‏ ميكو مولار؛ ‎=mM‏ مللى مولار؛ ‎=M‏ مولار؛ ‎kDa‏ = كيلو دالتون؛ .1.01 ‎Jala‏ العضل؛ 1.0 = داخل الغشاء البروتوني (الصفاق)؛ ‎SC‏ أو ‎=SQ‏ ‏تحت الجلد؛ 0©- يومياً؛ 0ا8- مرتين في اليوم؛ ‎=QW‏ أسبوعياً؛ ‎=QM‏ شهرياً؛ ‎=HPLC‏ ‏كروماتوجراف سائل عالى الأداء؛ ‎=BW‏ وزن الجسم؛ لا = وحدة؛ 75- ليس ذو دلالة ‎(Lilian)‏ ‎=PBS‏ محلول ملحي منظم بالفوسفات؛ ‎=IHC‏ كيمياء أنسجة مناعية؛ 01/51/4- تعديل ‎Dulbeco‏ لوسط ‎Eagle‏ ؛ 01/8- حمض إيثيلين داي أمين تترا أستيك. ‎:LC 0‏ سلسلة 1100 ‎¢Agilent‏ مقياس طيف الكتلة: ‎Agilent GO120BA‏ « طريقة ‎LC-MS‏ ‏وحيدة الرقيقة: ‎«Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 , 4.6 x 100 mm, 3.5 [IM‏ 5م بمعدل تدفق 1.5 مل/ الدقيقة؛ تدرجة 2.5 دقيقة من صفر % إلى 96100 بامع غسل 0.5 دقيقة عند 96100 ب؛ ‎=i‏ %0.1 من حمض الفورميك/ %5 أسيتونيتريل/ %94 ‎tela‏ ب- 1 960 من حمض الفورميك/ 9765 ماء/ %94 أسيتونيتريل 5 العمود الومضى: ‎ISCO Rf+‏ ‎HPLC‏ للطور العكسى: ‎ISCO-EZ‏ ؛ العمود ‎Kinetex‏ 5 ميكرو متر ‎EVO C18 100 A‏ ؛ 0 21.2 مم ‎.(Phenomenex)‏ ‏المتال 1 تخليق حمض [(([(2 ‎(R4 (S3‏ 45)-5-[6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2-كلورو-19!-بيورين- 0 9يل]-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك
‎cl J § wl‏ ‎HN‏ ‏00 00 ‎on NA‏ خا ال الما ‎oH‏ ‎Cl‏ لا ‎Et,N, EtOH, 60°C ~°Y‏ 0 لا ‎~°Y‏ ‎HO 00 Step a HO 00 Step b‏ ‎HN 0 O‏ ‎I Nn‏ )1 © ار ان ‎N NN‏ 0 0 ‎HO—P P-0 ¢ | PY cf Cl‏ ‎on” On Soy Nel‏ ‎(CH30)3P0, 0 °C‏ ا ‎HO OH 2) 0.5M EtsNH* 160‏ ‎0°C to RT; 28%‏ الخطوة : تم تقليب خليط من 2؛ 6-داي كلورو بيورين ريبوسيد (321 مجم؛ 1 ملي مول)؛ سيكلو بنتيل أمين (103 ميكرو لترء 1.05 ملي مول» 1.05 مكافئ)» و تراي إيثيل أمين (146 ميكرو لترء 1.05 ملي مول 1.05 مكافئ) في ‎ALY EtOH‏ (3 مل) عند 60 م طوال الليل. تم تبخير خليط التفاعل و تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎ESI MS‏ ‎[M+H]+ for C15H21CIN504, calcd 370.8, found 370.2‏ الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ )370 مجم» 1 ملي مول) في تراي ميثيل فوسفات )5 مل) وتبريده في ‎ales‏ ثلج إلى درجة الصفر المئوي)؛ ثم تمت إضافة محلول بارد من ميثيلين مل) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة 3 ساعات؛ ثم تم إخماده بحرص باستخدام 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم (7 مل) والتقليب عند درجة الصفر المئوي لمدة 15 دقيقة؛ ثم لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمودة 1 ‎C‏ « تدرج من صفر إلى 9630 من أسيتونيتريل والماء مع ‎TFA%O0.1‏ ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة ‎slimy‏ في 1628 ناتج (181 مجم). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.45 - 8.32 (m, 2H), 5.85 (d, J - 5.5 22 5‏ ‎1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.23 — 4.07 (m, 4H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz,‏
— 6 8 — 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.77 — 1.46 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ for 16125061509102, calcd 528.8, found 528.1 2 ‏المثال‎ ‏بيوتيل)بنزيل) أمينو)-2-كلورو-‎ -0-4((-6(-5-)65 4 (83 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏-بيورين -9-يل)-3؛ 4-داي هيد روكسي تتراهيد روفيوران‎ ١19 5 ‏يل)ميتوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك‎
LCL
© ‏رم" و0‎ +B
I hn 4 | u " onl op" ‏رمك‎ ‎HO OH ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1باستخدام 14- بيوتيل بنزيل أمين بدلاً من سيكلو‎ ‏بنتيل أمين:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 0 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.52 (t, ‏حل‎ 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 4H), 2.26 ) J = 20.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ for
C22H31CIN509P2, calcd 606.1, found 606.2 3 ‏المثال‎ 5 - ‏بيورين‎ HO (sie ‏5)-5-(2-كلورو -6-(أيزو بروبيل‎ «R4 3 ‏تخليق حمض ((( ربع ا‎ ‏9-يل)-3؛ 4 داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 -يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ ws il i ¢
HO-P._ _P-0 2
OH OH ‏مض رما‎
HO ‏بم‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1باستخدام أيزو بروبيل أمين بدلاً من سيكلو بنتيل‎ ‏أمين:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 ) J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 - 5 4.03 (m, 4H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 5H).
ESI MS [M+H]+ for C14H22CINSO9P2, calcd 502.1, found 502.1 4 ‏المتال‎ ‏كةا)-5-(2-كلورو -6-(سيكلو بروييل أمينو)-19]-‎ «R4 3 ‏ربع ا‎ ((( aan ‏تخليق‎ ‏بيورين-9-يل)- 3؛ 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل)‎ 0 ‏ميثيل) فوسفوريك‎ ‏كي‎ ‎1 i ¢
HO-P._ _P-0 2
OH OH ‏مض ربا‎
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1باستخدام سيكلو بروبيل أمين بدلاً من سيكلو‎ ‏بنتيل أمين:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.86 (d, J = 5 5.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 4H), 2.97 (s, 1H),
-7 0 — 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ for 014112001150902, calcd 500.1,found 500.1 ‏المتال‎ ‎-9- نيرويب-١19-)ونيمأ ‏5+ا) -5-(2-كلورو-6-(نيو بنتيل‎ «R4 3 ‏تخليق حمض ((( ربع ا‎ ‏يل)-3؛ 4داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران-2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ 5 ‏فوسفوريك‎ ‏لحرن‎ ‏يز‎ mn 4 | _ " onl ov a
HO ‘OH ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1باستخدام نيو بنتيل أمين بدلاً من سيكلو بنتيل‎ ‏أمين:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.42 (s, 1H), 8.32 ) J = 6.4 Hz, 1H), 0 5.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 ) J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 4H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.42 — 3.17 (m, 2H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H).ESI MS [M+H]+ for 016112601015092, calcd 530.1, found 530.2 6 ‏المثال‎ 5 ‏5)-5-(2-كلورو -6-(أيزو بروبيل ) ميثيل) أمينو)-‎ «R4 3 ‏ربع ا‎ ((( aan ‏تخليق‎ ‏بيورين -9-يل)- 3 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2 يل )ميثوكسي)‎ HO ‏(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
-7 1 —
NPS
0 0 ‏رم"‎ ‏يل‎ no 4 | _ " onl oo" Va
HO OH
‏ميثيل أيزو بروبيل أمين بدلاً من‎ =N ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1باستخدام‎ ‏سيكلو بنتيل أمين:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.42 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t, ‏حل‎ 5.4 Hz, 1H), 4.22 —- 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J =6.4 Hz, 3H), 5 3.03 (s, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H).ESI MS [M+H]+ for
C15H24CIN50O9P2, calcd 516.1, found 516.1 7 ‏المثال‎ ‏ذا -5-(6-((3 5 بيس (تراي فلورو ميثيل)بنزيل)‎ «R4 (S3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ 2- ‏-9-يل)-3» 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ نيرويب-١19-)ونيمأ‎ 0 ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
Lo oO Oo ry il i 4 ‏إ‎ ‎HO-P._ _P-0O Z a ‏ب‎ Soy! ‏د اي‎
HO OH
-5 3 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6-كلوروبيورين رببوسيد و‎ ‏بيس (تراي فلورو ميثيل)بنزيل أمين في الخطوة أ:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 0 . 5 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J =4.2 Hz, 1H), 4.20 — 4.04 (m, 3H),
-7 2- 2.25 ) J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C20H20F6N509P2, calcd 650.1, found 650.2 8 Juul -9- نيرويب-١19-)ونيمأ ‏تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل كةا) -5-(6-((4-برومو بنزيل)‎ ‏يل)-‎ 5 ‏4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2-يل) ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوربل) ميثيل)‎ .3 ‏فوسفوريك‎ ‎2 ‎6 Oo ry Br 1 1 ¢
HO—-P.__P-0 ~ ‏بن‎ onl or" v
HO ‏بم‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6-كلوروبيورين رببوسيد وأمين‎ : ‏مناظر في الخطوة‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ه‎ 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 5.7
Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for
C18H21BrN5O9P2, calcd 592.0, found 592.1 15 9 ‏المتال‎ ‎-نيرويب-١19-)ونيمأ ‏تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل ذما) -5-(6-((4-ا- بيوتيل)بنزيل)‎ ‏9-يل)- 3 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 -يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎
-7 3 —
LCL
0 ‏رم" نه‎ £-Bu 1 il ¢
HO-P_ _P-0 ‏ل‎ ‎On OH ~ N
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6-كلوروبيورين ريبوسيد وأمين‎ ‏مناظر في الخطوة أ:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.62 (s, 1H), 8.45 0 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (t, 5
J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, ‏حل‎ 4.1 Hz, 1H), 4.20 — 4.05 (m, 3H), 2.25 (t, J - 20.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). ESI MS [M-H]- for C22H30N509P2, calcd 570.1, found 570.3 ‏المتال‎ ‏01-1فينيل]-4-يل ميثيل) أمينو)-‎ «1]))-6)-5-(R5 «R4 (S3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ 10 -2- ‏بيورين -9-يل)- 3 4-داي هيد روكسي تتراهيدر وفيوران‎ 9 ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ "CL 0 0 ‏حم"‎ Ph il il 4
HO-P_ _P-O 2 on” OH ‏ربا‎ v7
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6 كلوروبيورين رببوسيد وأمين‎ : ‏مناظر في الخطوة‎ 5
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.67 (s, 1H), 8.46 0 1H), 8.27 0 1H), 7.66 — 7.57 (Mm, 4H), 7.49 — 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.95 (d,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 0 2H), 4.61 (t, J =5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J=4.1
-7 4-
Hz, 1H), 4.20 — 4.06 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C24H26N509P2, calcd 590.1, found 590.2 11 ‏المثال‎ ‏4-داي هيدروكسي- 5-(6-((4- (تراي فلورو‎ 3-(R5 «R4 «S3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- نارويفورديهارتت)لي-9-نيرويب-١19 ‏ميثيل)بنزيل) أمينو)-‎ 5 ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ "CL
Q 0 Sy CF3 0-06 _P-0 — on OH ‏ريما‎ N
HO OH
تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6-كلوروبيورين رببوسيد وأمين مناظر في الخطوة أ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 0 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 5.8
Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.20 — 4.06 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for
C19H21F3N509P2, calcd 582.1, found 582.2 المثال 12 تخليق حمض ‎(S3 ‘R2)))))‏ فل ‎3-(R5‏ 4-داي هيدروكسي- 5-(6-((4 -ميثيل بنزيل) أمينو) -19)- بيورين-9-يل) تتراهيد روفيوران-2-يل) ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك
-5 7- ‎"CL‏ ‎Me‏ رخ" 0 0 4 1 1 ‎HO-P._ _P-O ~‏ ‎On” OH ~~" v7‏ ‎HO OH‏ تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6 كلوروبيورين رببوسيد وأمين مناظر في الخطوة أ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.61 (s, 1H), 8.45 0 1H), 8.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 5.7 5
Hz, 1H), 4.67 0 2H), 4.60 (t, ‏حل‎ 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J =4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 2.31 — 2.18 (m, 5H). ESI MS [M-H]- for
C19H24N509P2, calcd 528.1, found 528.2 13 ‏المتال‎ 10 تخليق حمض ‎«R4 (S3 ‘R2)))))‏ ذا -5-(6-((3 5.داي كلورو بنزيل) ‎~HO— (sud‏ بيورين-9-يل)- 3 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎LO‏ oO ‏نوه‎ ry 1 1 ¢
HO-P._ _P-0O ~
On OH ‏ربا‎ vo
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 لكن باستخدام 6 كلوروبيورين رببوسيد وأمين‎ مناظر في الخطوة : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.61 (s, 1H), 8.46 0 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 ) J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 5.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J =4.2 Hz, 1H), 4.20 -
— 6 7 — ‎(m, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for‏ 4.05 ‎calcd 582.1, found 582.2‏ ,181120620150902 المثال 14 تخليق حمض ‎R4 (83 (R2)))))‏ 5)-5-(6- (بنزيل أمينو)-2 ‎Cp HO— dine‏ -9-يل) 3-5 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوربل) ميثيل) فوسفوريك ‎TC 0‏ ‎N IN N IN‏ و00 | ¢ ‎MegSn, Pd(PPhs),‏ 0 | ¢ ‎oN" 7 60: eon, rt‏ 00 عي ‎١‏ 7 اليه ‎ee ER‏ ‎AO OAc Step a AG OAc Step b‏ 0 0 ‎TY‏ 0 010001000 )1 ا ‎o N cH, (CH30)3PO, 0 °C o N cH,‏ 2 7 ب#لببسسسسسسسسسسياله. > > ص ‎N04 2) 0.5M EtsNH" reo CS‏ بن 19 ‎HO OH 0°Ctor; HO OH‏ ‎Step c‏ الخطوة أ: إلى خليط ‎Jolin‏ تم كسحه بالنيتروجين من مشتق اليودو (1.03جم؛ 1.7 ملي مول) و تترا ميثيل قصدير (470 ميكرو لترء 3.34 ملي ‎(Use‏ في ‎NMP‏ (10 مل) تمت إضافة ‎Pd(PPh3)4 0‏ )196 مجم؛ 0.17 ملي مول؛ 10 96 بالمول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 0م طوال الليل. دل 01/5-اعلى تكون المنتج. تم تبريده إلى درجة حرارة ‎ABA‏ تخفيفه بالماء؛ واستخلاصة بأسيتات الإيثيل» وتجفيفه (1/19504)؛ وترشيحه؛ وتركيزه. تمت تنقية المادة المتبقية بالعمود الوميضي للحصول على المنتج )1 ‎ESI MS [M+H]+ for (aa‏ ‎C24H27N507, calcd 498.2, found 498.3‏ الخطوة ب: إلى محلول من ‎Gide‏ الأسيتات من الخطوة أ (1جم؛ 2.01 ملي مول) في ميثانول ‎(Ja 5)‏ تمت إضافة2003>»ا (276 مجم؛ 2 ملي مول) و تم تقليب خليط التفاعل عند درجة
-7 7 — حرارة الغرفة لمدة ساعة. ثم» تم تخفيفه بداي كلورو ميثان وترشيحه خلال حشية سيليكا. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بالعمود الوميضي ‎SCO)‏ | ¢ عمود 40 جم؛ من صفر إلى 20 % ميثانول في داي كلورو ‎(lie‏ 20 دقيقة) للحصول على المركب كمادة صلبة ذات لون أبيض مصفر
ESI MS [M+H]+ for C18H21N504, calcd 372.2, found (%60 ‏مجم‎ 450) 372.2 5 الخطوة ج: تمت إذابة المنتج من الخطوة ب )150 ‎cane‏ 0.4 ملي مول) في تراي ميثيل فوسفات (3 مل) وتبريده في حمام ثلج إلى درجة الصفر المثوي)؛ ثم تمت إضافة محلول مبرد بالثلج من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) (504 مجم 2 ملي مول؛ 5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (1 مل) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر ‎(gall‏ لمدة 3 ساعات؛ 0 ثم تم إخماده بحرص باستخدام 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم (8 مل) والتقليب عند درجة الصفر المثوي لمدة 15 دقيقة؛ ثم ساعتين درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمودة 1 ‎C‏ ‘ من صفر إلى 9630 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع ‎TFA%O0.1‏ ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.48 - 8.32 (m, 2H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 ) ‏حل‎ 5.5 Hz, 1H), 4.19 5 - 3.98 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2.23 ) J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for 0191251509102, calcd 528.1, found 528.2. المتال 15 تخليق حمض ‎(R4 (S3 (R2)))))‏ 45)-5-(6- (بنزيل أمينو)-2-فينيل -19١-بيورين‏ -9-يل)- 0 3؛ 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك
-7 8 —
HN UO 27 Se HN UO 0
N ‏بح‎ N NN 00 0
OH oN a oH oN NF ‏.ع‎ Pd(PPhs)s, K,CO3 ~°Y ‏نا‎ 1,2-Dimethoxyethane:H,0 )9:1( ‏لا‎ 1 0 0
HO OH BCT% ‏لم‎ on | CPR cd ol
Stepa Stepb (CH30)sPO, 0 °C 2) 0.5M Et;NH* HCO 0°C to RT; 8%
TC 0 ‏ملا 0{ ملا‎ CX)
HO-P_P-0 oN A 10% Pd/C, Hy 1 atm. HOP _P-0 oN INF
OH OH — OH OH ‏.ع‎ MeOH, RT ‏.ع‎ ‏لل 35% ل‎
HO OH Step c HO OH ‏مجم؛ 2 ملي مول)؛ قينيل حمض‎ T83) ‏بنزيل -2-كلوروبيورين رببوسيد‎ NE— (pe ‏الخطوة أ: خليط‎ ‏مجم؛ 6 ملي‎ 828) K2CO3 ‏بورونيكإستر بيناكول (462 مجم؛ 3 ملي مولء 1.5 مكافئ)؛‎ ‏في 1؛ 2 -داي ميثوكسي إيثان: 9(1120: 1 10 مل) تم‎ PA(PPh3)4 5 ‏مول؛ 3 مكافئ)‎ ‏تقليب تحت جو من النيتروجين عند 85 م لمدة يوم. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ 5 ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية؛‎ S0)H20 ‏مل) و غسله ب‎ 100) EtOAC ‏وتخفيفه ب‎ cdi jal ‏ثم غسل المنتج الخام‎ ٠ ‏وتجفيفها فوق 1/0504 وترشيحها» وتبخيرها لإعطاء مادة صلبة صفراء‎ .)9672 ‏واستخدامه مباشرة في الخطوة التالية (550 مجم؛‎ (Ja 50) 10186 ‏ب‎ ‎.1 ‏الخطوة ب: تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0 7.29 ‏ا)‎ J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 17.2, 10.4
Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.28 4.00 (M, 4H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for C20H26N509P2, calcd 542.1, found 542.2 15
-7 9-
MeOH ‏تمت في‎ (Use ‏ملي‎ 0.06 cone 40) ‏الخطوة ج: تمت إذابة المنتج من الخطوة ب‎ ‏مجم). تم تقليب خليط‎ 30 «sil %350) C / Pd%10 ‏و‎ N2 2 ‏وتم كسحه‎ «(Je 10) 18RP ‏التفاعل بشدة تحت 12 (بالون) لمدة ساعتين و بعد الترشيح المنتج تمت التنقية باستخدام‎ 14) ‏أسيتونيتريل+17-8960.1 ) لإعطاء مادة صلبة بيضاء‎ / 1-8960.11120+(1101-© :(%35 Cpa 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.52 — 8.18 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 = 7.18 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (t, ‏حل‎ 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ESI
MS [M+H]+ for 2011276150902, calcd 544.1, found 544.2 10 16 ‏المثال‎ ‏تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل 5م) -5-(2-أليل -6- (بنزيل أمينو)-19١-بيورين -9-يل)-‎ ‏4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك‎ .3 "TO 0 ‏رم" هوه‎ ‏ا‎ no ¢ " onl oo" NSN
HO OH
:15 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41 - 4 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.00 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (t,
J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (t,
J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for C21H28N509P2, calcd 556.1, 0 found 556.3
— 8 0 — 17 ‏المتال‎ ‎-9- نيرويب-١19- ‏تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل ك4ا) -5-(6- (بنزيل أمينو)-2-بروبيل‎ ‏يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل )ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ ‎"TO ‎0 O° ‏رم"‎ ‎ii i ¢
HOR PO NP
OH OH ‏كبا‎ ‎HO ‏بم‎ 5 :15 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للخطوة ج في المثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.40 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 ) J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.66 (9, J = 7.4 Hz, 0 2H), 0.93 - 0.70 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ for C21H30N509P2, calcd 558.1, found 558.2. 18 ‏المتال‎ ‎-9- نيرويب-١19- ‏ذ4ا) -5-[6- (بنزيل أمينو)-2-ميثوكسي‎ «R4 (S3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ ‏يل]-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 5
_— 1 8 _— ‎HN‏ 0" ‎i 25% NaOMe ae‏ ‎OH _ MeOH, 60 °C; 73% 7]‏ ٍٍِ الا انس سس ‎N‏ ‎cl Coy None‏ لا ‎~°Y‏ ‎HO OH Step a HO OH Step b‏ 0 0 0“ 1 1 )1 ‎EA oe‏ ‎°C‏ 0 ,00 (0و01) ا ‎0.5M EtsNH* 60‏ (2 بم ‎HO‏ ‎0°C to RT; 14%‏ الخطوة 4 تمت إذابة ردبوسيد ‎(pd 250) ag yall‏ 0.64 ملي مول) في %25 ‎NaOMe‏ في محلول ‎(Je 2) MeOH‏ والتقليب عند 60 م طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض ثم تم تخفيف المادة المتبقية ب ‎H20‏ (15 مل) و حمض أسيتيك وصولاً إلى رقم هيدروجيني محايد. المنتج تم جمعه بالترشيح (مادة صلبة بيضاء؛ 180 مجيء %73(. ‎ESI‏ ‎MS [M+H]+ for 18-1221505, calcd 388.4, found 388.1.‏ الخطوة ب: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مشابه للمثال 1 لإعطاء مادة صلبة بيضاء (37 مجم 71614): ‎(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37- 7.17 (m,‏ 8.48 ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎Hz, 3H), 4.28 - 4.00 (m, 0‏ 5.0 حل ‎5H), 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.64 (d,‏ ‎4H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for‏ ‎C19H26N5010P2, calcd 546.4, found 546.1‏ المثال 19 تخليق حمض [((زب2 ا 3, ‎«R4‏ ذ4ا) -5-[6- (بنزيل أمينو)-2-( ميثيل ‎HO (sind‏ بيورين - 5 9-يل]-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك
-2 8 — ‎HN‏ 0“ ‎NS 40% MeNH N UO‏ ‎H,0, 60 °C; 85% / 65‏ 65 4 و0 ‎OH < | PY‏ ا ‎Coy oe — 2 Iv MVR‏ ‎°N‏ لا 0 ‎~y th‏ ‎Step b‏ بام ‎HO OH Step a HO‏ 0 0 0“ ‎nn‏ )1 ال-0 ‎N NN‏ 0 0 © أ ‎I ¢ | bY‏ داقر اح يل ‎٠‏ 9حال0-6 ‎OH OH N‏ ‎°C‏ 0 ,000(00) .> ‎0.5M Et;NH* HCO,”‏ )2 م ‎HO‏ ‎0°Cto RT; 15%‏ الخطوة أ: تمت إذابة المعروف رببوسيد )250 ‎cane‏ 0.64 ملي مول) في %40 ‎MeNH2‏ في محلول ‎(Je 2) H20‏ والتقليب عند 60 م طوال الليل. ثم تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض و تم تخفيف المادة المتبقية ب ‎H20‏ )15 مل). المنتج تم جمعه بالترشيح (مادة صلبة ‎slay 5‏ 210 مجم %85(. ,387.4 ‎ESI MS [M+H]+ for C18H23N604, calcd‏ ‎found 387.3‏ الخطوة ب: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مشابه للمثال 1 لإعطاء ‎sale‏ صلبة بيضاء (35 مجم 65): ‎1H NMR (400 MHz, DMSO) § 8.08 (s, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 5H), 5.79‏ ‎(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.75 — 4.45 (m, 3H), 4.24 — 4.02 (m, 4H), 2.81 (s, 0‏ ‎3H), 2.22 ) J = 20.4 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for 0191126860902‏ ‎calcd 543.4, found 543.2‏ المتال 20 تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل ك4ا) -5-(6- (بنزيل أمينو)-2- (داي ميثيل أمينو)-19]- بيورين-9-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك
— 8 3 — 2 ‏ر)‎ ‎1 Mn 4 0-6 _P-0 — on OH ‏مر ربا‎
HO ‏م‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 19 لكن باستخدام داي ميثيل أمين في الخطوة أ:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 — 4.57 (m, 3H), 4.26 — 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.00 5 (m, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for 2011298160902, calcd 559.1, found 559.2 21 ‏المثال‎ ‏تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل ك4ا) -5-(6- (بنزيل أمينو)-2- (بيروليدين-1 -يل)-19]-‎ ‏بيورين-9-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2-يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل)‎ 0 ‏ميثيل) فوسفوريك‎ "TO wok to STS
OH OH ~°Y
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 19 لكن باستخدام بيروليدين في الخطوة أ:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 8.15 (s, 2H), 7.42 — 7.14 (m, 5H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 — 4.51 (m, 3H), 4.26 ) J = 4.3 Hz, 1H), 15 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.23 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 4H). ESI MS [M+H]+ for 2211310160902, calcd 585.1, found 585.2. 22 ‏المثال‎
— 8 4- ‏(بنزيل أمينو)-2- (ببريدين -1-يل)-19]-‎ =6)=5-(R5 84 (83 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل)‎ J 2- ‏بيورين -9-يل)-3» 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏ميثيل) فوسفوريك‎ "TO © Oo ry 1 i 4
HO-P._ _P-O ~
SL oh 0
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 19 لكن باستخدام ببريدين في الخطوة أ:‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.20 (s, 1H), 8.10 0 1H), 7.38 — 7.33 (m, 2H), 7.33 = 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.81 (d, ‏حل‎ 5.6 Hz, 1H), 4.66 — 4.52 (m, 3H), 4.20 (t, J =4.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 6H).
ESI MS [M-H]- for 23131160902, calcd 597.2, found 597.3. 10 23 ‏المثال‎ ‎-9- ‏(بنزيل أمينو)-2-مورفولينو-19!-بيورين‎ =6)=5-(R5 Rd (83 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-3» 4-داي هيد روكسي تتراهيد روفيوران -2 يل )ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوربل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ ‎2 ‎0 0 N ‏بح‎ N of do STAT
OH ©
H OH ~°Y (Ld
HO OH 15 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 19 لكن باستخدام مورفولين في الخطوة أ:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.24 — 8.02 (m, 2H), 7.37- 7 (m,
SH), 5.79 (d, J =5.9 Hz, 1H), 4.72 — 4.51 (m, 3H), 4.23 — 3.99 (m, 4H),
_— 5 8 _— ‎(s, 8H), 2.23 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for‏ 3.61 ‎C22H29N6010P2, calcd 599.2, found 599.3‏ المثال 24 تخليق حمض ((( ربع ا 3 عا ك4ا) -5-(6- (بنزيل أمينو)-2-(أيزو بروبيل ثيو)-19- بيورين-9-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل )ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎cl cl‏ لاوا ‎Mr 0 NHy/MeOH MY A BnNH,,‏ ‎Ns EtOH‏ “اليو ا ‎Step a wo) Step b‏ () كته ‎AO OAc HO OH‏ ‎Compound X‏ ‎PS‏ ‎CLLPOCH,POCI, HN" Ph‏ )1 0“ ‎(CH;0)3P0, 0 °C 5.‏ رد" هم ٠ه‏ إ 4 ا —- _ ¢ ل ‎0.5M Et;NH* 00 oN he‏ )2 يض ‎Ho gi o N‏ ‎0°C to RT: 33% wo ~~)‏ ل بحب ‎Na Stepc ST,‏ ‎HO OH HO OH‏ الخطوة أ: ( تمت معالجة محلول من المركب ‎X‏ (5جم؛ 10.2 ملي مول) في ‎MeOH‏ )60 مل بغاز الأمونيا لمدة 10 دقائق عند- 20 م. ثم تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب 0 حتى انتهى التفاعل. تم دفع فقاعات النيتروجين خلال التفاعل لإزالة غاز الأمونيا الزائد. تم تركيز الخليط وتنقيته باستخدام0 101 التحضيري لإعطاء المنتج المطلوب (750 مجم؛ %20( . الخطوة ب: المنتج من الخطوة أ (0.36جم؛ 1 ملي مول)؛ بنزبل أمين )0.115 ‎«J»‏ 1.05 ملي ‎«se‏ 1.05 مكافئ)؛ و 51311 )0.15 ‎«Je‏ 1.1 ملي مول 1.1 مكافئ) في ‎EtOH‏ لامائي (3.3 مل) تم تقليب عند 70 م لمدة 4 ساعات. ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ 5 وتركيزه و استخدامه دون مزيد من التنقية. الخطوة ج: تمت إذابة المنتج من الخطوة ب في تراي ميثيل فوسفات (5 مل) وتبريده إلى درجة الصفر المئوي حمام ثلج)؛ ثم تمت إضافة محلول بارد من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك)
— 6 8 — (1.2جم؛ 15 ملي مول؛ 5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات )3 ‎(Je‏ بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة 3 ساعات؛ ثم تم إخماده بحرص باستخدام 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم (6 مل) والتقليب عند درجة الصفر المئوي لمدة 15 دقيقة؛ ثم ساعتين درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي ‎aga)‏ ‎C 18 5‏ من صفر إلى 9640 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع 1 ‎TFA%O0.‏ ( لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في %6 ناتج (35 مجم): ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 - 7‏ ‎(m, 5H), 5.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.82 — 3.71 (m, 1H), 2.24 (t,‏ 4.17 - 4.24 ‎J = 20.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).. ESI MS [M+H]+ for 0‏ ‎C21H29N509P2S, calcd 590.1, found 590.2‏ المتال 25 تخليق حمض ((( ربع ا 3 فل ك4ا) -5-(6- (بنزيل أمينو)-2-(أيزو بروبيل سلفونيل)- 9 بيورين -9-يل)-3» 4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2- يل)ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك ‎cl‏ 0 ‎MT m-CPBA MT 0 BnNH,, EtN‏ ‎CH,CI og AEN on‏ لي ‎og‏ ‎wo (J 22 wo J 0‏ ‎HO OH Step a HO OH Step b‏ ‎HN HN‏ 6 “0 6 0 0 7 , ميك $4 0 ‎oH‏ ميك | 5 0 ‎HO-B._P-0‏ ‏”0 و60 ‎0.5M Et;NH*‏ )2 َ ‎NO ToT‏ لمم ميج ‎onl No‏ بن ‎HO OH Stepc HO OH‏
الخطوة أ: تمت معالجة المنتج من الخطوة أفي المثال 24 (4.5جم؛ 12.5 ملي مول) في كلوريد ميثيلين(50 مل) ب ‎¢222.2)M-CPBA‏ 38.2 ملي مول) بالتنقيط. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى انتهى. تم تخفيف الخليط بكلوريد ميثيلين(200 ‎«(de‏ غسله ب ‎NaHSO3‏ ‏مائية مرتين» وتجفيفها فوق 182504 وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏
التحضيري لإعطاء المنتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء (780 ‎cane‏ %16( الخطوة ب: المنتج من الخطوة أ(0.393جم؛ 1 ملي مول)؛ بنزيل أمين )0.115 ‎«Je‏ 1.05 ملي مول 1.05 مكافئ)؛ و 5131 )0.15 مل؛ 1.1 ملي مول» 1.1 مكافئ) في ‎EtOH‏ لامائي ‎(Je 3.3)‏ تم تقليب عند 70 م لمدة 4 ساعات. ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه و استخدامه دون مزيد من التنقية.
0 الخطوة ج: المنتج من الخطوة بتمت إذابة في تراي ميثيل فوسفات (4 ‎(da‏ وتبريده إلى درجة الصفر المئوي حمام ثلج)؛ ثم تمت إضافة محلول بارد من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) (1.2جم؛ 5 ملي مول؛ 5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (2 مل) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المثوي لمدة 3 ساعات؛ ثم تم إخماده بحرص باستخدام 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم )6 ‎(Je‏ والتقليب عند درجة الصفر ‎(gall‏ لمدة 15 دقيقة؛
5 ثم ساعتين درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمود ‎«C18‏ من صفر إلى 9640 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع ‎TFA%O0.1‏ ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 9622 ناتج (50 مجم): ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.21 ) J = 6.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H),‏ ‎(m, 5H), 5.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H),‏ 7.15 = 7.42
4.60 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 4.26 — 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 0 4H), 3.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ for C21H29N5011P28, calcd 622.1, found 622.2 26 ‏المثال‎
— 8 8 — ‏-أمينو -2-فلورو- 9 بيورين -9-يل)-3؛‎ 6)-5-(R5 34 «S3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏4-داي هيدروكسي تتراهيد روفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك‎
NH, 1 Ml ¢
HO-P._ _P-0O 2
Ing ‏يما‎ 2
HO OH
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للخطوة ب في المثال 1باستخدام كحول مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.17 (s, 1H), 8.02 = 7.72 (m, 2H), 5 6.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.30 — 4.09 (m, 4H), 4.00 — 3.88 (m, 1H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for C11H17FN509P2, calcd 444.0, found 444.1 27 ‏المثال‎ ‎-3 ‏-أمينو -19١-بيورين -9-يل)-4-فلورو-‎ 6)-5-(R5 ‏فت‎ (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ 10 ‏هيدروكسي تتراهيد روفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك‎
NH,
I 1 ¢
HO-P.__P-0 A
On OH ‏رما‎ N
HO + ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للخطوة ب في المثال 1 باستخدام كحول مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ه‎ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 52.5, 4.5, 2.8 Hz, 5 1H), 4.64 — 4.52 (m, 1H), 4.29 — 4.08 (m, 3H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for C11H16FN508P2, calcd 428.1, found 428.1.
—_ 8 9 —_ 28 ‏المثال‎ ‏-أمينو -2-كلورو -19١-بيورين -9-يل)-4-‎ 6)-5-(R5 «S4 (R3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ ‏فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎
NH, 1 o 0 NH,
N Cl—P.__PR-Cl N ~N 1 NN 0 O SN
OH 070 _ 9 9. ‏شوم‎ 6 10 0 (CH30)3PO, 0 °C OH OHNO ) 2) 0.5M Et;NH* ‏و60‎ A 00 ‏م‎ 0°C to RT HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1باستخدام كحول متوفر تجارياً.‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 20.5 Hz, 2H); MS: (ES) m/z calculated for
C11H15CIFN5O8P2 [M-H]- 460.1, found 460.1. 10 29 ‏المثال‎ ‎-9- ‏(بنزيل أمينو)-2-كلورو-19!-بيورين‎ -6(-5-)45 «S4 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2- يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎
_— 0 9 _— ‎cl‏ ‎N cl‏ ‎Et;N‏ ,واالا80 )1 خالا م 4 ‎oN” Nl ¢ 1 0170‏ ‎H N ~‏ 0 لا 0 — ‎A‏ ‎B20 °F Cs,C03, ACN =] 2) K,CO3, MeOH‏ ‎rt‏ ل ‎rt‏ ‎Step a Bz0 F Step b‏ ‎HN 1) ° 9 HN‏ 0 ا ياك ‎°C 4 0‏ 0 ,116000 0 4 0 0 امح ل ‎N‏ و —- امح ل “ار بش 85 و00 ‎0.5M EtsNH*‏ )2 آلا ب 0 ‎0°Ctort 8‏ 5 ‎HO °F HO °F‏ ع ‎Step‏ ‏الخطوة أ: تمت إذابة 2 6-داي كلورو بيورين )0. 3جم؛ 18.8 ملي مول) في 90 مل من أسيتونيتريل والمعالجة ب 0526003 (7.5جم؛ 23 ملي ‎edge‏ 1.2 مكافئ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تمت إذابة مشتق برومو المعروف (8.75جم؛ 21 ملي ‎«se 5‏ 1.1 مكافئ) في 100 مل من أسيتونيتريل وإضافته إلى الخليط بالتنقيط عن طريق قمع إضافي. تم السماح بتقليب الخليط طوال الليل درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الخليط على حشية هلام سيليكا وتركيزه. تم امتزاز المادة المتبقية على السيليكا والتنقية باستخدام الكروماتوجراف العمودي (هكسانات/ أسيتات الإيثيل) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 9677 ناتج (7.72جم). ‎1H NMR (400 MHz, 010:0100(-0(6 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddt, 0‏ ‎Hz, 4H), 7.74 - 7.36 (m, 6H), 6.64 (dd, J = 21.8, 2.8‏ 0.9 ,3.1 ,8.5 حل ‎Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.40 (ddd, J = 49.9, 2.8, 0.8 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.62 (4, J = 4.0 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ for‏ 4.77 - 4.89 ‎C24H17CI2FN40S35, calcd 531.1, found 531.1.‏ الخطوة ب: تم تقليب المنتج من الخطوة ) 0جم؛ 17 ملي مول)؛ بنزيل أمين )3 مل؛ 26 ملي ‎«Use‏ 1.5 مكافئ)؛ و 5311 )5 مل 34 ملي مول 2.0 مكافئ) في ‎EtOH‏ لامائي )60 مل) عند 70 م لمدة 4 ساعات. ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة و المنتج تم
جمعه بالترشيح و استخدامه دون مزيد من التنقية (مادة صلبة بيضاء 8.9جي %87(. ‎ESI‏ ‎MS [M+H]+ for C31H25CIFN5OS35, calcd 602.2, found 602.0.‏ تم إذابة المنتج السابق (10.2جم؛ 17 ملي مول) 5 ‎K2CO3‏ (7جم؛ 51 ملي مول؛ 3 مكافئ) في 170 مل من ميثانول والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. ثم تم ترشيح خليط التفاعل؛ وتركيزه على حشية هلام سيليكا. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام الكروماتوجراف العمودي ( كلوريد ميثيلين/ ميثانول) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 9680 ناتج )5.3 جم): ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.97 ) J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.36 — 7.18 (m, 5H), 6.34 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.23‏ 2.0 ‎(dt, J = 52.6, 4.3 Hz, 1H), 4.66 (9, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dt, J = 0‏ ‎Hz, 1H), 3.84 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.65 (iq, J = 12.0, 6.2, 5.2‏ 4.8 ,19.0 ‎Hz, 2H). ). ESI MS [M+H]+ for C17HI18CIFN50O3, calcd 394.1, found‏ .394.1 الخطوة ج: تمت إذابة المنتج من الخطوة ب )800 مجم» 2 ملي ‎(Use‏ في تراي ميثيل فوسفات 5 (15 مل) وتبريده إلى درجة الصفر المئوي حمام ثلج)؛ ثم تمت إضافة محلول بارد من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) (2.5جم» 10 ملي مول» 5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (5 مل) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المتوي لمدة 3 ساعات؛ ثم تم إخماده بحرص باستخدام 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم (15 مل) والتقليب عند درجة الصفر ‎(gall‏ لمدة 15 دقيقة؛ ثم ساعتين درجة حرارة الغرفة. تمت تثقية خليط التفاعل باستخدام 016ل اللطور العكسي (عمود18© ؛ من صفر إلى 9640 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع 1 ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في %22 ناتج (290 مجم): ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.99 ) J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.45‏ 2.2 ‎(m, 1H), 4.65 ) J = 5.5 Hz, 2H), 4.54 — 4.42 (m, 1H), 4.19 (t, J‏ 5.04 -
— 9 2- = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.26 ) J = 20.5 Hz, 2H). ESI
MS [M-H]- for C18H21CIFN508P2, calcd 550.8, found 550.2. 30 ‏المثال‎ ‏(بنزيل( ميثيل) أمينو)-2-كلورو-19)-‎ =6)=5-(R5 84 3 (R2))))) ‏حمض‎ Galas -2- ‏بيورين-9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ 5 ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
TO
N > oO 0 4 ‏م‎ ‏باون‎ oN Ne
OH OH ©
HO 7 تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين مناظر: ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ 1" 1[كخليط من الأيزمرات الدورانية § 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 6.42 (dd, J = 14.5, 4.6 0
Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.27 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.50 (dt, J = 18.4, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (9, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.26 ) J = 20.5 Hz, 2H).ESI MS [M+H]+ for C19H23CIFN5SO8P?2, calcd 566.1, found 566.2 المثال 31 تخليق حمض ‎«S4 (R3 ‘R2)))))‏ ك+ا) -5-(2-كلورو-6-( ميثيل أمينو)-19١-بيورين‏ -9- يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك
-9 3 —
HN”
N > 0 0 4 5 oP Peg oN Ne
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.36 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.45 (brs, 2H), 6.37 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 5
Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.6, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (a, J = 5.2 Hz, 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.93 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 20.4 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C12H17CIFN508P2, calcd 474.7, found 474.1 ‏المثال 31ب‎ 10 -9- نيرويب-١19-)ونيمأ ‏5+ا) -5-(2-كلورو -6- (إيثيل‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ ‏يمي‎ ‎N x 0 0 4 9, oP Peg oN Ne
OH OH ~q
HO °F ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ 15 ‏مناظر:‎ ‎11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s,1H), 7.28 (brs, 2H), 6.37 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3
— 9 4-
Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 ) J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (9, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (brs, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C13H19CIFNSO8P2, calcd 490.7, found 490.1. 32 ‏المثال‎ 5 - ‏بيورين‎ HO (sie ‏5)-5-(2-كلورو -6-(أيزو بروبيل‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏9-يل)-4-فلورو — 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل)‎ ‏ميثيل) فوسفوريك‎ ‏ين‎ ‎N ~ N 0 0 ¢ ©
YN oN Ne
OH OH 1
HO °F ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ 10 ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.27 (m, 2H), 6.37 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H), 5.25 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.51 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.35 (sept, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.26 (t, J = 20 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 6H). ESI MS [M-H]- 5 for C14H21CIFN5O8P2, calcd 502.7, found 502.2. 33 ‏المتال‎ ‎-9- ‏بيورين‎ HO (sid ‏كةا)-5-(2-كلورو-6-(سيكلو بروبيل‎ «S4 (R3 ‏ا‎ 2((((( aan ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران =2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ 0
‏كي‎ ‎N > oO Oo 4 ‏م‎ ‎Ho PP oN a
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 52.5, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 5 4.51 (dt, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.19 ) J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (9, J = 5.0
Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.36 — 2.15 (m, 2H), 0.82 — 0.48 (m, 4H). ESI
MS [M—H]- for C14H18CIFN5SO8P2, calcd 500.03, found 500.0. 34 ‏المتال‎ 10 تخليق حمض ‎(R3 (R2)))))‏ 84 45)-5-(2-كلورو-6-((سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو)- 9 بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2- يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفونيك
HN ry” oO ©
Ho PP oN a
OH OH ~
HO °F تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين مناظر: ‎(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.37 (dd, J‏ 8.54 ه ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1H), 5.25 (ddd, J = 52.5, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.54 — 4.47‏ 4.6 ,14.2 = ‎(m, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m,‏
— 9 6 — 1H), 3.30 — 3.27 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 20.5, 20.5 Hz, 2H), 1.1 - 1.3 (m, 1H), 0.48 — 0.37 (m, 2H), 0.28 - 6 (m, 2H). ESI MS [M—H]- for
C15H20CIFN5O8P2, calcd 514.1, found 514.0 35 ‏المتال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 ‘R2)))))‏ كةا)-5-(2-كلورو -6-(سيكلو بنتيل أمينو)-19!- بيورين - 9-يل)-4-فلورو — 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ل
N > 0 Oo 4 ‏.ا‎ ‏اسمن‎ oN a
OH OH 1
HO ‏م‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (4, J = 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t,
J = 20.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.64 (d, J = 62.5 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ for CI6H23CIFN5O8P2, calcd 530.1, found 530.2 15 36 ‏المتال‎ ‏45)-5-(2-كلورو -6- (((5)-تتراهيد روفيوران -3-يل)‎ S4 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏-9-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران‎ نيرويب-١19-)ونيمأ‎ ‏يل)ميثوكسي)(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
Loe
HN
N oO 0 ¢ 8 oP Poo oN Nc
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 52.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 5 4.61 — 4.67 (m, 1H), 4.57 — 4.45 (m, 1H), 4.19 (t J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (4, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.36 - 1.99 (m, 4H). ESI
MS [M—H]- for C15H20CIFNSO9P2, calcd 530.04, found 530.1. 37 ‏المثال‎ 0 ‏(2-كلورو-6- (((ا)-تتراهيد روفيوران -3-يل)‎ =5-(R5 ‏54؛‎ 83 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏-9-يل)-4-فلورو- 3-هيد روكسي تتراهيدروفيوران‎ نيرويب-١19-)ونيمأ‎ ‏يل)ميثوكسي)(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
Or
HN
N > oo 0 oP Poo oN a
OH OH ~
HO °F ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ 15 ‏مناظر:‎
-9 8 — 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 52.4, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 4.69 — 4.56 (m, 1H), 4.51 (dt, J = 18.6, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (9, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 18.6, 7.9 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 — 3.54 (m, 1H), 2.35 - 1.90 (m, 4H). ESIMS 5 [M—H]- for C15H20CIFN5O9P?2, calcd 530.04, found 530.1. 38 ‏المتال‎ ‏5ةا) -5-(2-كلورو -6-((تتراهيدرو -12١-بيران -4-يل)‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏-9-يل)-4- فلورو- 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2-يل)ميثوكسي)‎ نيرويب-١19-)ونيمأ‎ ‏(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ 0
IQ
HN
N > #0 0 4 5 ‏باون‎ oN Ne
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.47 — 8.34 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J = 52.4, 4.3, 4.3 Hz, 1H), 5 4.92 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (9, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 20.5 Hz, 2H), 1.92 — 1.45 (m, 4H). ESI MS [M-H]- for
C16H22CIFN509P2, calcd 544.06, found 544.1. 39 ‏المثال‎ 20
— 9 9 — - ‏(بيروليدين -1-يل)-119-بيورين‎ -6- 555-2) =5-(R5 «84 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏9-يل)-4-فلورو — 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل)‎ ‏ميثيل) فوسفوريك‎ {J
N > oO 0 ¢ ‏م‎ ‎Ho Pa Pag oN a
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ 5 ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J - 14.1, 4.7 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (9, J = 5.3, 4.1 Hz, 3H), 3.60 ) J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 ) J = 20.5 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 0 1.92 (a, J = 6.7 Hz, 2H).ESI MS [M+H]+ for C15H21CIFN508P2, calcd 516.1, found 516.1 ‏المثال‎ ‎-9- ‏(ببريدين -1-يل)-119-بيورين‎ -6- 5)515-2)=5-(R5 «84 (R3 (R2)))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-4-فلورو - 3- هيد روكسي تتراهيدروفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوربل) ميثيل)‎ 5 ‏فوسفوريك‎ ‏ِب‎ ‎N ~N N oO 0 4 TO
Ho Pa Pag oN a
OH OH ~q
HO °F
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, ‏حل‎ 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J =18.4, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (9, J = 5.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 5 2H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 31.0 Hz, 8H).ESI MS [M+H]+ for 01612341150802, calcd 530.1, found 530.2 41 ‏المثال‎ ‏5ةا) -5-(2-كلورو -6-مورفولينو -19١-بيورين -9-يل)-‎ «S4 ‏ربع ا > “ا‎ ((( aan ‏تخليق‎ ‏4غلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2-يل)ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ 0 ‏فوسفوريك‎ ‎00 ‎N ‎N >> 0 ©O 4 5 ‏واس لون‎ oN a
OH OH 1
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, ‏ل‎ - 5 13.9, 4.6 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 5H), 2.26 ) J = 20.5 Hz, 2H).ESI 5 [M+H]+ for C15H21CIFN50O9P2, calcd 532.1, found 532.1
42 ‏المثال‎ ‏45)-5-(2-كلورو -6-(أيزو إندولين-2-يل)-119-‎ S4 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏يل)ميتوكسي) (هيدروكسي)فوسفوربل) ميثيل) فوسفوريك‎ -
N > 0 ‏و0‎ 4 5 ‏واس لون‎ oN a
OH OH ~
HO °F 5 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 9.9, 4.7 Hz, 2H), 7.43 — 7.28 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.29 (dt, J = 52.6, 4.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 0 18.7, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (9, J = 4.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H).ESI MS [M+H]+ for C19H21CIFN508P2, calcd 564.1, found 564.1 43 ‏المثال‎ ‏45)-5-(2-كلورو-6-((4-كلو روبنزيل) أمينو)-19-‎ S4 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ 5 -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
"CL
NSN cl o 9 ¢ 1 ‏وم< اس اعم‎ oN N 0
OH OH ~
HO °F ‏مطابق لما في المثال 29 باستخدام الخطوة أ‎ shal ‏تم الحصول على مركب العنوان باستخدام‎ ‏لمنتج المثال 29 وأمين مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.01 ) J = 6.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 — 7.08 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 5 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (9, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 4.51 (dt, J = 18.7, 4.6 Hz, 1H), 4.28 — 4.11 (m, 2H), 4.04 (9, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C18H20CI2FN508P2, calcd 584.0, found 584.1. 44 ‏المثال‎ 10 ‏ك+ا) -5-(2-كلورو-6-((4-فلورو بنزيل) أمينو)-19ا-‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ (mS sine "CL
NSN F
0 9 ¢ 1 ‏حم‎ Fo oN" ‏"لي"‎ “ci
OH OH ~
HO °F ‏مطابق لما في المثال 29 باستخدام الخطوة أ‎ shal ‏"تم الحصول على مركب العنوان باستخدام‎ 15 ‏لمنتج المثال 29 وأمين مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.00 ) J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 = 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.01 (m, 2H), 6.38 (dd, J =
14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.20 (t, ‏ل‎ = 6.0 Hz, 3H), 4.04 (a, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for 0181200١ 2050802 , calcd 568.0, found 568.2 45 ‏المثال‎ ‎~HO—( sud ‏بنزيل)‎ Jie 3((-6- ‏4و 45ا) -5-(2-كلورو‎ (R3 ‏ربع ا‎ ((( aan ‏تخليق‎ 5 -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ 2
N N oO 0 4 0
Ho PP oN Ne
OH OH ~
HO °F 29 ‏تم تخليق مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )87.1 مجم؛9631) بطريقة مشابهة للمثال‎ ‏باستخدام الخطوة أ منتج المثال 29وأمين مناظر:‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.96 ) J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 ) J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.68 — 4.56 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 18.4, 4.6 Hz, 1H), 4.19 ) J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (9, J = 5.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 2H). ESI MS [M- 5
H]- for C19H22CIFN5O8P2, calcd 564.1, found 564.2. 46 ‏المثال‎ ‎~HO—( sud ‏_+ا) -5-(2-كلورو-6-((3-فلورو بنزيل)‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوربل) ميثيل) فوسفوريك‎ 0
“Cr
N ~N oO Oo 4 Tr
Hor PPG oN Nal
OH OH ©
HO + 29 ‏تم تخليق مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )65.1 مجم؛9623) بطريقة مشابهة للمثال‎ ‏باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.02 ) J = 6.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 5 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 52.5, 4.3
Hz, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (a, J = 5.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI
MS [M-H]- for C18H19CIF2N508P2, calcd 568.0, found 568.2 47 ‏المثال‎ 0 ‏45ا) -5-(2-كلورو -6-((3-كلوروينزيل) أمينو)-19]-‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ ‏يل)ميتوكسي) (هيدروكسي)فوسفوربل) ميثيل) فوسفوريك‎
N ‏بح‎ N co AO
Ho PP oN Nl
OH OH ~q
HO °F 29 ‏بطريقة مشابهة للمثال‎ (%24¢ ane 70.6) ‏.تم تخليق مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ 5 ‏باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.03 ) J = 6.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 — 7.27 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 5.26
(dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.6
Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (9, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C18H19CI2FN508P2, calcd 584.0, found 584.0 48 Judi 5 ‏45ا) -5-(2-كلورو -6-((2-كلوروينزيل) أمينو)-19]-‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران‎ ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
Cl ‏حرص‎ ‎N > oo dT oP Peo oN Ne
OH OH ~
HO °F "تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين مناظر: ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.99 ) J = 6.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),‏ ‎(dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 6.40 (dd, J = 14.2,‏ 7.47 4.6 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (9, J = 5.1 Hz, 15 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for CI8H20CI2FN508P2, calcd 586.0, found 586.1 49 ‏المثال‎
‏54»؛ 65)-5-(2-كلورو-6-((2-كلوروبنزيل) ( ميثيل) أمينو)-‎ 83 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏-بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2- يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)‎ 9 ‏فوسفوربل) ميثيل) فوسفوريك‎ cl ‏ححا‎ ‎N > oO 0 4 ™
Ho Pa Pg oN Nl
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.32 (d, J = 37.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.46 (m, 1 H), 7.31 (bs, 2 H), 7.15 (bs, 1 H), 6.41 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 5.61 (bs, 1 H), 5.26 (d, J = 52.6 Hz, 1 H), 5.00 (b, 1 H), 4.49 (bs, 1 H), 0 4.17 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 3.70 (bs, 1 H), 3.18 (bs, 2 H), 2.25 (, J = 20.4 Hz, 2 H). ESI MS [M+H]+ for C19H24CI2N509P2, calcd 600.0, found 600.1.
Juli ‏85)-5-(2-كلورو-6-((بيريدين -4-يل ميثيل) أمينو)-‎ (84 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ 15 ‏-بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2-يل) ميثوكسي)(هيدروكسي)‎ 9 ‏فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎
TC
A ‏لا‎ ‎0 0 ‏باون‎ oN Ne
OH OH ~q
HO °F ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين‎ ‏مناظر:‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 5 5.40 - 5.08 (m, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 20.4 Hz, 2H).
ESI MS [M+H]+ for C1 7H20CIFN60O8P2, calcd 553.1, found 553.2 51 ‏المتال‎ تخليق حمض ‎«R3 ‘R2)))))‏ 34 5ةا) -5-(2-كلورو-6-(فين إيثيل أمينو)-19١-بيورين‏ -9- يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎J‏
I In ¢ _ " olor a
HO ‏ع‎ "تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام الخطوة أ لمنتج المثال 29 وأمين مناظر:
11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.50 ) J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 5H), 6.37 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 18.5, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 ) J = 5.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H).ESI MS [M+H]+ for CI9H23CIFN508P2, 5 calcd 566.1, found 566.1 المثال 52 تخليق حمض ‎(R3 (R2)))))‏ 54؛ ‎=6)=5-(R5‏ (بنزيل أمينو)-2 -ميثيل-19)-بيورين -9- يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) 0 فوسفوريك "OU
N ~N oo ¢ 8
H BPS of on,
HO °F تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام 6-كلورو-2 -ميثيل بيورين بدلاً من 2 6-داي كلورو بيورين؛ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ه‎ 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 - 9 (m, 5H), 6.44 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.13 (m, 1H), 4.72 (5, 15 2H), 4.53 (dd, J = 18.4, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 ) J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for 19124-11508102, calcd 532.1, found 532.2 المثال 53
تخليق حمض (((((2؛ ‎(R3‏ 54؛ 45)-5-(6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2 -ميثيل-19!-بيورين- 9-يل)-4-فلورو — 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎HN” §‏ ‎N >‏ ل 1] 11 Zo ‎“CH,‏ اا" ‎ON"‏ بط ابه مه" ‎HO °F‏ تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام 6-كلورو-2 -ميثيل بيورين بدلاً من 2؛ 6-داي كلورو بيورين و سيكلو بنتيل أمين بدلاً من بنزيل أمين: ‎(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.45 (dd, J‏ 8.56 ه ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 18.3,‏ 4.6 ,14.4 - ‎Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (9, J = 5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J 0‏ 4.5 ‎Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.82 — 1.46 (m, 6H).ESI MS [M+H]+ for‏ 20.5 = ‎C17H26FNSO8P2, calcd 510.1, found 510.2‏ المتال 54 تخليق حمض ((( ربع ا ‎(R3‏ 4و ك4ا) -5-(6- (بنزيل أمينو)-2-(تراي فلورو ميثيل)-19١-‏ 5 بيورين-9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2- ‏يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎"OU‏ ‎N N N ‎oo ¢ 8 oP Po oN NCE,
HO F
‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام 6 كلورو -2-تراي فلورو ميثيل‎ ‏بيورين بدلاً من 2 6-داي كلورو بيورين:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.11 (d, J=6.3Hz 1 H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 2 H), 7.34 — 7.27 (m, 2 H), 7.25 — 7.20 (m, 1 H), 6.48 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1 5
H), 5.20 (bs, 1 H), 4.70 ) J = 5.7 Hz, 1 H), 4.56 (dt, J = 18.6, 4.7 Hz, 1 H), 4.21 ) J = 6.2 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2 H). ESI MS [M+H]+ for 0191217415082, calcd 586.1, found 586.2. ‏المثال‎ 10 ‏كةا)-5-(6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2- (تراي فلورو ميثيل)-‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏-بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2- يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)‎ 9 ‏فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك‎
WA
N > ‏ل‎ ‎N 7 owe Cy tT
HO °F ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 باستخدام 6 كلورو -2-تراي فلورو ميثيل‎ 15 ‏بيورين بدلاً من 2 6-داي كلورو بيورين و سيكلو بنتيل أمين بدلاً من بنزيل أمين:‎ : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.59 — 8.40 (m, 2 H), 6.47 (dd, J= 13.9, 4.7 Hz, 1 H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.3 Hz, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 4.52 (dd, J = 28.1, 14.1 Hz, 2 H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 5.2
Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 20.4 Hz, 2 H), 2.08 — 1.90 (m, 2 H), 1.80 - 1.50 0
‎(m, 6 H). ESI MS [M+H]+ for 017123415082, calcd 564.2, found‏ 564.1 المتال 56 تخليق حمض ‎133)=6)=5—(R5 84 (R3 (R2)))))‏ أمينو)-2-فينيل -19١-بيورين‏ -9-يل)- 4 -فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2- يل )ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎step a‏ ‎HN { Y-siom, “OC‏ ‎N‏ بح را ‎N‏ ‏إل ‎K,COs‏ ,بزو (80)6 ال ‎oN 0‏ —_— امحل اليو ‎THF, H,0 =o]‏ = ‎B20 OF BO °F‏ ‎stepb‏ ‏و00 ‎MeOH‏ 506 ‎“OC 0 7 9 “OC‏ م ما وم ل ‎old‏ 02 ‎ous] (CHs0)PO, 0°C oY‏ ٍ و00 ‎0.5M Et;NH*‏ (2 ل م 0 ‎0°CtoRT‏ بي ب الخطوة : منتج الخطوة ب )1( من المثال 29 )750 مجم؛ 25 1 ملي مول)ء؛ فينيل حمض بورونيك(229 ‎cane‏ 1.88 ملي مول)؛ و كربونات البوتاسيوم )518 ‎cane‏ 3.75 ملي مول) تم 0 تعليق في 3: 71451 : ‎10.3)H20‏ مل). تم نزع غاز هذا الخليط برش النيتروجين لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة ‎PA(PPh3)4‏ )144 مجم؛ 0.13 ملي مول) و تم نزع غاز الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة أخرى ثم إحكام غلقه والتسخين إلى 80 م طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ثم تخفيف ‎EtOAc.
Je tall‏ و غسله بالماء و محلول ملحى . تم تجفيف المواد العضوية فوق ‎(MPSO4‏ وترشيحه؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تكونت المادة الخام من خليط 5 منتجات معالجة ببنزويلات أحادية وثنائية حيث تم استخدامها مباشرة فى الخطوة ب.
الخطوة ب: أتمت إذابة المنتج من الخطوة في ميثانول (12.5 مل) و تمت إضافة كريونات البوتاسيوم (518 ‎cane‏ 3.75 ملي مول). تم تقليب المعلق الناتج طوال الليل درجة حرارة الغرفة ثم تقسيمه بين 510/6 والماء . تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ثم تجفيفها (119504) وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول المنتج المطلوب على بعد الكروماتوجراف العمودي ‎«Si02) 5‏ من صفر إلى 10 96 تدرج من ‎CH2CI2 MeOH‏ ( كمادة صلبة بيضاء )1 4 مجم؛ %8 خطوتين). ‎ESI MS [M+H]+ for C23H22FN503, calcd 436.2, found‏ 436.3 الخطوة ج: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1 لإعطاء مادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.58 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 0 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 — 7.50 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.69 — 4.48 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.6
Hz, 2H), 4.08 (4, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-
H]- for C24H26FN50O8P?2, calcd 592.1, found 592.2. 5 57 ‏المثال‎ ‎-9- نيرويب-١19-)ونيمأ ‏45+ا) -5-(2-بنزيل -6- (بنزيل‎ S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل )ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎
‎step a‏ ‎“UO‏ 0 ‎Ne BFK Ne‏ ¢ و 00 ‎o NON‏ وج ب ‎a‏ ل" “الي ‎PdCl,(dppf), Cs;CO; =‏ = ‎THF, H,0 \‏ \ ‎B20 °F 8:0 °F‏ ‎stepb‏ ‎K2CO3‏ ‎step ec MeOH‏ ‎HN y 7 5 HN‏ ‎Oy Ci—P_R-Cl 0)‏ ‎Cl Cl /‏ 7 > 5 ليه ع“ 1 1 1 ‎ooo] (CH40)3PO, 0 °C 0]‏ ‎oN 20SMELNH' HCO; | <M‏ ‎0°C to RT‏ الخطوة أ: تم تعليق منتج الخطوة ب )1( من المثال 29 )391 مجم؛ 0.659 ملي مول)؛ بنزيل تراي فلورو بورات البوتاسيوم ) 1 39 مجم 86 1 ملي مول) 6 و كريونات السيزيوم (07. 1جم؛ 0 ملي مول) في 20: 11171 : ‎6.5)H20‏ مل). تم نزع غاز هذا الخليط برش النيتروجين لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة ‎PA(PPh3)2CI2‏ )96 مجم؛ 0.132 ملي مول) و تم نزع غاز الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة أخرى ثم إحكام غلقه والتسخين إلى 80 م لمدة 48 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف التفاعل ب 10/86 و غسله بالماء و محلول ملحي. تم تجفيف المواد العضوية فوق ‎(MGSO‏ وترشيحه؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎[EtOAC (SiO2)‏ هكسان) في صورة مادة صلبة ذات لون بيج (174 ‎p20‏ %40( الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ )174 ‎cane‏ 0.265 ملي مول) في ميثانول )2.65 ‎(Je‏ و تمت إضافة كربونات البوتاسيوم (110 ‎ane‏ 3.75 ملي مول). المعلق الناتج تم تقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة ثم تقسيمه بين ‎EtOAC‏ والماء. تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ثم تجفيفها ‎(MGSO04)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج 5 1 المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎«Si02)‏ من صفر إلى 0 1 96 تدرج من ‎MeOH‏ و ‎(CH2CI2‏ كمادة صلبة بيضاء )102 مج %86(. ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎C24H24FN503, calcd 450.2, found 450.3.‏ ale ‏الخطوة ج: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1لإعطاء‎ . ‏صلبة بيضاء‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.54 (s, 1H), 8.22 0 1H), 7.61 — 6.94 (m, 10H), 6.44 (dd, J = 15.1, 4.6 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.82 — 4.40 (m, 3H), 4.18 (t, J =6.5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J=10.9, 5 5.9 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for
C25H28FN5O8P2, calcd 606.1, found 606.3 58 ‏المثال‎ ‏85)-5-(6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2- (ببريدين-1-يل‎ 84 83 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2- يل )ميثوكسي)‎ )لي-9-نيرويب-١19-)ليثيم‎ 0 ‏(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ x. B(OH)
JO Sh 2 wl
N > N > ¢ 6 Pd(PPhs),, Na,CO3 ¢ 9 o. NON ‏"الي —_— اح‎ = THF, H,0 =
BO ٠ stepa B20 F oA 1) (J HN stepb oY © N BH(oA ‏و‎ DCE ‏خا‎ K,0804+2H,0 a C3: 2050 2 o N NAN —— o N cho 0 2) K,CO3, MeOH = NalO,, 2,6-lutidine \ ‏ا‎ THF, H,0
HO °F step c B20 °F , 99 HN
ClI—P.__P—ClI SN ob 0 a 61
LB _P ALO N (CH0pPo, ‏6ه‎ MO gy ‏ا‎ 00 2( 0.5M Et;NH* HCO 5 0010 RT ’ 00 F step d
الخطوة أ: تم تعليق منتج الخطوة أ من المثال 35 (10.0جم؛ 17.24 ملي مول)؛ حمض فينيل فينيل بورونيك (3.83جم؛ 25.86 ملي مول)؛ و كربونات الصوديوم (5.44 مجم؛ 51.72 ملي مول) في 3: ‎100)H20 : THFL‏ مل). تم نزع غاز هذا الخليط برش النيتروجين لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة 0)0003(4 (1.99جم؛ 1.72 ملي مول) و تم نزع غاز الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة أخرى ثم تسخينه إلى درجة الارتجاع طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة
الغرفة تم تخفيف التفاعل ب ‎EYOAC‏ و غسله بالماء و محلول ملحي. تم تجفيف المواد العضوية فوق 0/0504 وترشيحها؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎Si02)‏ 965 إلى 10/809650 / هكسان) في صورة مادة صلبة عديمة اللون (8.06جم؛ 9672).
0 الخطوة ب: إلى معلق من المنتج من الخطوة أ (8.06جم؛ 12.04 ملي مول)؛ تمت إضافة بيريودات الصوديوم (15.5جم؛ 72.4 ملي مول)؛ و 2؛ 6-لوتيدين (2.80 ‎Je‏ 24.1 ملي ‎(Use‏ في 2: 11171 : ‎(gla (Je 127.5)H20‏ هيدرات أوسمات البوتاسيوم (100 مجم؛ 0 ملي مول). المعلق الغليظ الناتجتم تقليب طوال الليل درجة حرارة الغرفة ثم تقسيمه بين 6 /0اءوالماء. تم غسل المواد العضوية بعد ذلك بالماء و محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق
5 009504 وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على مركبات العنوان بعد الكروماتوجراف العمودي (5102؛ ‎[EtOAC‏ هكسان) في صورة زبت بلون أبيض مصفر (6.74جم؛ 91697). ‎ESI MS [M+H]+ for C30H28FNSO6, calcd 574.2, found 574.4‏ الخطوة ج: 1( إلى محلول من ‎mite‏ الخطوة ب )500 مجم؛ 0.87 ملي مول) في داي كلورو إيثان (4.5 مل) تمت إضافة ببربدين (104 ميكرو لتر 1.05 ملي مول) تلى ذلك تراي
أسيتوكسي بورو هيدريد الصوديوم (223 ‎cane‏ 1.05 ملي مول) مرة واحدة. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم تقسيمه بين ‎EYOAC‏ والماء. تم غسل المواد العضوية بمحلول ‎ale‏ وتجفيفها فوق 19504/ا وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء مركب العنوان الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية. 81060 ‎ESI MS [M+H]+ for C35H39FNGOS,‏ ‎found 643.3.‏ ,643.3
الخطوة ج: 2) تمت إذابة المنتج الخام السابق في ميثانول (8.7 مل) و تمت إضافة كريونات البوتاسيوم )362 ‎cane‏ 2.62 ملي مول). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم تقسيمه بين ‎EtOAc‏ والماء . تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ثم تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎«SIO2)‏ من صفر إلى 96100 تدرج من ‎MeOH‏ و0112012 ) كمادة صلبة بيضاء (151 ‎(ane‏ %40 خطوتين). ,021113111603 ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎calcd 435.2, found 435.3.‏ الخطوة د: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1 لإعطاء ‎sale‏ ‏صلبة بيضاء . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.40 (s, 1H), 8.58 - 8.03 (m, 2H), 0 6.45 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.59 (d,
J =16.3 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.20 ) J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (9, J = 5.1
Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.35 (m, 10H). ESI MS [M-H]- for C22H35FN6O8P2, calcd 591.2, found 591.3. 15 59 Jud ‏كةا)-5-(6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2- (ميثوكسي ميثيل)-‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران‎ 9 ‏يل)ميتوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك‎
‎HN ٍ ‘ HN” §‏ ‎step a‏ ‎N IN N >‏ ‎N‏ / ‎"ne NaBH(OAc); 0 ECL‏ 0 ‎DCE = step b‏ = ‎p-TsCl, Et;N‏ )1 5 $ ‎F BO F ) Poh 3‏ 8:0 ‎MeOH‏ و00 )2 ‎stepc‏ ‎WA 1) 0 0 WA‏ 6-5-0 ‎cc IT‏ 6 ‎oN (FA OMe‏ ب ‎oN (FA OMe‏ 0 0 ‎CY (CH30)5PO, 0 °C "7‏ ‎0.5M EtsNH* HCO, A‏ (2 8 م ‎HO °F 0°C to RT HO‏ الخطوة أ: إلى محلول من منتج الخطوة ب من المثال 58 (1.0جم؛ 1.74 ملي مول) في داي كلورو إيتان )20 ‎(Je‏ تمت إضافة تراي أسيتوكسي بورو هيدريد الصوديوم (443 مجم 2.09 ملي مول) مرة واحدة. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم تقسيمه بين 80 /)حاوالماء. تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ‎٠»‏ وتجفيفها فوق ‎MgSO4‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء مركب العنوان الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية. ‎ESI MS‏ ‎[M+H]+ for 30113011506, calcd 576.2, found 576.3.‏ الخطوة ب: 1) إلى محلول من منتج الخطوة أ في داي كلورو ميثان )10 ‎(de‏ عند درجة الصفر المئوي تمت إضافة ا15©0 )436 ‎cane‏ 2.29 ملي مول) وتراي إيثيل أمين (400 ميكرو لتر
0 2.87 ملي مول). تم السماح برقع درجة حرارة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل . تم تخفيف ‎EtOAc 2 Je tal)‏ و ‎aloe‏ 2 603 211ل لمشبعة 9610 حمض سيتربك؛ الماء و محلول ملحي. تم تجفيف المواد العضوية فوق 9504//ا وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء مركب العنوان الخام )20. ‎(pal‏ %94 خطوتين) حيث تم استخدامها مباشرة في الخطوة التالية.
5 1 الخطوة ب 2( إلى دورق مشحون بتوسيلات خام (700 مجم؛ 959 . 0 ملي مول) و كربونات البوتاسيوم (662 مجم؛ 4.8 ملي مول) تمت إضافة ميثانول (10 مل). تم تقليب المعلق الناتج طوال الليل ثم تخفيفه ب ‎EtOAC‏ و غسله بالماء و محلول ملحى ‎٠‏ ثم تجفيف المواد العضوية فوق
‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول مركب العنوان (85 مجمء؛ %23( على‎ 4 .) CH2CI2 3 MeOH ‏من صفر إلى 9615 تدرج من‎ «SIO2) ‏بعد الكروماتوجراف العمودي‎
ESI MS [M+H]+ for 01712411504, calcd 382.2, found 382.3. ‏الخطوة ج: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1لإعطاء مادة‎ : ‏صلبة بيضاء‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.24 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 14.9, 4.6
Hz, 2H), 5.24 (dt, J = 52.5, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 18.3, 4.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.37 (s,
SH), 2.26 ) J = 20.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.81 - 1.41 (m, 10H). ESI
MS [M-H]- for C18H28FN509P2, calcd 538.1, found 538.2. 10 60 ‏المتال‎ ‎(id) ‏كةا)-5-(6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2- (هيدروكسي‎ «S4 (R3 ‘R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏-9-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران-2-يل) ميثوكسي)‎ نيرويب-١19-)ليثيم‎ ‏(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك‎ ‏ا‎ WO
Tle em 1 7 0 5 | cro PhMgBr 0 5 | Np = THF, -78°C = Ph
B20 F Ho CF step b
K,CO3, MeOH stepc ‏رز 0 0 رز‎
HN 1) nn HN
CP _R-Cl 0 6 a0 cc ‏ا‎ ‎1 ١) N ‏م‎ OH -— N _ OH
Ho oN © ‏بت‎ (CH30)P0,0°C 0 0 ‏ب‎ ‎OH OH J 2) 0.5M ‏و00 “الوا‎ J
HO F 0°CtoRT HO F 15
الخطوة أ: إلى محلول من منتج الخطوة ب من المثال 58 (330 مجم؛ 0.58 ملي مول) في ‎(Je 6) THF‏ عند- 78م تمت إضافة فينيل بروميد ماغنسيوم (1/13.0/ ‎(E120‏ 0.86 مل). تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة ساعة ثم إخماده ب 11003 8لالمشبعة. تم تقسيم خليط التفاعل الخام بين 510/86 والماء. تم غسل المواد العضوية بالماء و محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق 010504 وتركيزها تحت ضغط منخفض. تكونت المادة الخام من منتجات منزوعة البنزويل أحادية أيزومرية ‎Cua‏ تم استخدامها مباشرة في الخطوة ب. ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎calcd 548.2, found 548.3‏ ,2911301711505 الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ في ميثانول )5.8 ‎(Je‏ و تمت إضافة كريونات البوتاسيوم (240 مجم» 1.74 ملي مول). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم تقسيمه بين ‎EtOAc‏ والماء . تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ثم تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎SIOZ)‏ من صفر إلى %10 تدرج من ‎CH2CI2 y MeOH‏ ) كمادة صلبة بيضاء )118 ‎ane‏ 9646 خطوتين). ‎ESI MS [M+H]+ for C22H26FN504,‏ ‎calcd 444.2, found 444.3.‏ الخطوة ج: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1 لإعطاء مادة صلبة بيضاء (1: 1 خليط من مزدوجات التجاسم): ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.78 — 7.85 (m, 4H), 7.49 (s, 4H),‏ ‎(m, 8H), 6.47 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 2H), 5.98 - 5.39 (m,‏ 7.08 — 7.41 ‎2H), 5.24 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.54 (d, J = 14.1 Hz,‏ ‎OH), 4.39 — 3.86 (m, 6H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 34.0 0‏ ‎Hz, 5H), 1.65 (d, J = 52.4 Hz, 13H). ESI MS [M-H]- for‏ ‎C23H30FN509P2, calcd 600.2, found 600.3.‏ ‎Jud‏ 61
‎alas‏ حمض ‎(R3 (R2)))))‏ 54 45)-5-(6- (بنزيل أمينو)-2- (فينيلإيثينيل)-19١-بيورين‏ - 9-يل)-4-فلورو - 3- هيدروكسي تتراهيدر وفيوران 2 - يل )ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎step a‏ ‎“UC 0‏ 00 بحن كن ‎o NN <0 — o NNN‏ ‎Pd(PPh3);Cly, Cul =‏ = ل ‎DMF‏ ,لاواع 0 ‎°F 8:0 °F‏ 8:0 ‎stepb‏ ‏و00 ‎MeOH‏ © 5160 ‎“UC ny 99 “UC‏ تم نا عون ‎SAA‏ قت ا خضل ‎RCE (CH;0)3PO, 0 °C 85‏ ‎0.5M EtNH* HCO, 5‏ (2 0 ‎0°CtoRT 0 F‏ + 0 الخطوة أ: تم تعليق منتج الخطوة ب (1) من المثال 29 )750 مجم؛ 1.24 ملي مول) في ‎8.3)DMF‏ مل) و تمت إضافة ‎Et3N‏ )260 ميكرو لتر) ثم فينيل أسيتيلين (205 ميكرو لتر). تم نزع غاز هذا الخليط برش النيتروجين لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة ‎24)Cul‏ ‏مجم) 5 ‎PA(PPh3)2C12‏ )44 مجم) و تم تسخين الخليط الناتج إلى 80 م طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ تم تخفيف ‎EtOAc 2 Je tal)‏ و غسله ب0 961 حمض سيتريك ) ‎(Sl 10‏ » والماء و محلول ملحي ‎٠‏ ثم تجفيف المواد العضوية فوق 10504 وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎«SI02)‏ ‎[EtOAc‏ هكسان) في صورة ‎aud cu)‏ (762 مجم؛ %92( . الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ )762 مجم؛ 1.14 ملي مول) في ميثانول )11.4 مل) و تمت إضافة كربونات البوتاسيوم (473 مجم؛ 3.42 ملي مول). تم تقليب المعلق الناتج طوال الليل درجة حرارة الغرفة ثم تقسيمه بين ‎EtOAc‏ والماء . تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ثم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎S102)‏ من صفر إلى 10 96 تدرج من ‎CH2CI2 MeOH‏ ( فى
صورة زيت عديم اللون. ,460.2 ‎ESI MS [M+H]+ for C25H22FN503, calcd‏ ‎found 460.2.‏ الخطوة ج: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1 لإعطاء مادة صلبة بيضاء .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (td, J = 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 52.4, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (9, J = 5.0 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI 5
‎[M-H]- for C26H26FN508P2, calcd 616.1, found 616.3. 0‏ المثال 62 ‎Galas‏ حمض ‎(R3 (R2)))))‏ 84 45ا)-5-(6- (بنزيل أمينو)-2-فين إيثيل -19١-بيورين‏ -9- يل)-4-فلورو — 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2- يل )ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎"“C step a "0‏ ‎MT Pd/C, H, MT‏ ‎CY 0 EtOH oN NZ‏ ‎HO OF HO OF‏ ‎step b‏ ‎Q 9‏ )1 0“ ‎CP _ RC‏ ل ‎١ © Ci‏ ¢ م ‎oO‏ ‏اليو ‎_B__P.‏ ‎HO oof (Y (CH30)sPO, 0 °C‏ و60 ‎wo 2) 0.5M Et;NH*‏ ‎0°C to RT 15‏ الخطوة أ: إلى محلول من منتج الخطوة ب من المثال 61 (203 مجم؛ 0.4 ملي مول) في إيثائول (4.4 مل) تحت جو من النيتروجين تمت إضافة بالاديوم على كريون )10 % بالوزن
‏مجم). تم استبدال جو النيتروجين بالهيدروجين والتقليب عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ 20 cts, ‏التقليب طوال الليل تم تخفيف التفاعل ب 10/6 والترشيح خلال سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح‎ ‏تحت ضغط منخفض لإعطاء مركب العنوان (161 مجم؛ 9679) الذي تم استخدامه دون مزيد من‎
ESI MS [M+H]+ for 25126711503, calcd 464.2, found 464.4 ‏التنقية..‎ ‏مادة‎ slaeY1 ‏الخطوة ب: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال‎ 5 . ‏صلبة بيضاء‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.60 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 6.91 (m, 11H), 6.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.23 - 2.83 (m, 5H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for 10
C26H30FN508P2, calcd 620.2, found 620.2. 63 ‏المثال‎ ‎-9- نيرويب-١19- ‏(بنزيل أمينو)-2-إيثينيل‎ =6)=5-(R5 S84 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ 5
HN ©. 98 HN ©. ‏حم 0م‎ 0 o NN ai — o NVR =] Pd(PPh3),Cly, Cul = Noe 0 ‏بلالا(‎ DMF ‏ل‎ ‎820 F 820 F step b ‏و00‎ ‎stepc MeOH “OC 0 9 ‏؟‎ “OC 00 SN Sa SN ١ ‏!ا‎ N 12 ‏ا سه ب‎ N ‏ب م‎
SE > (CH;0)PO, 0°C NY S ‏ل‎ 2) 0.5M ‏:و60 *لالاوا‎ S
HO °F 0° to RT HO °F
الخطوة أ: تم تعليق منتج الخطوة ب (1) من المثال 29 (2.0جم؛ 3.32 ملي مول) في ‎DMF‏ ‎(de 7.4)‏ و تمت إضافة داي أيزو ‎dug‏ أمين )2.3 ‎(de‏ ثم تراي ميثيل سيليل-أسيتيلين (703 ميكرو لترء 4.98). تم نزع غاز هذا الخليط برش النيتروجين لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة ‎125)Cul‏ مجم؛ 0. 66 ملي ‎(Use‏ و ‎cane 233) Pd(PPh3)2CI2‏ 0.0.33 ملي مول) و تم نزع غاز الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة أخرى ثم إحكام غلقه والتسخين إلى 80 م لمدة
36 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف التفاعل ب 10/86 و غسله ب ‎NH4CI‏ ‏مشبعة( مائية)؛ الماء و محلول ملحي. تم تجفيف المواد العضوية فوق 19504/؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي ‎(SiO2)‏ 965 إلى 10809670 / هكسان) في صورة مادة صلبة ذات لون بيج (950 مجم؛
0 %43( الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ )950 مجم؛ 1.43 ملي مول) في ميثانول )14 ‎(Je‏ ‏و تمت إضافة كربونات البوتاسيوم (592 ‎cane‏ 4.29 ملي مول). تم تقليب المعلق الناتج طوال الليل درجة حرارة الغرفة ثم تقسيمه بين ‎ETOAC‏ والماء. تم غسل المواد العضوية بمحلول ملحي ثم تجفيفها ‎(Na2SO4)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد
5 الكروماتوجراف العمودي ‎SI02)‏ من صفر إلى 9610 تدرج من ‎CH2CI2 MeOH‏ ) لإعطاء مركبات العنوان كمادة صلبة بيضاء )230 ‎ESI MS [M+H]+ for .(%42 (ane‏ ‎C19H18FN503, calcd 384.1, found 384.2.‏ الخطوة ج: تم الحصول على مركب العنوان باستخدام إجراء مطابق لما في المثال 1لإعطاء ‎sale‏ ‏صلبة بيضاء :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 0 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 14.8, 4.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 ) J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for 20112271150802, calcd 540.1, found 540.2.
المتال 64 تخليق حمض [(([(2» 53 54؛ 5)-5-[6- (ببنزيلوكسي)-2-كلورو -19١-بيورين‏ -9-يل]- 4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك ‎cl “0‏ ‎HO‏ ‎CT C 00‏ م ‎OH‏ كرس 2 ‎z 0 N N Cl NaH, rt. 0 N NT Cl‏ ‎~Y ~Y‏ ‎F Step a HO F Step b‏ 820 زف © ]1 ]1 )1 © "حا ‎N‏ بح ‎N‏ 0 0 ‎P-0 ¢ | PY cl Cl‏ مو ‎on ork oN Na‏ ‎(CH30)3P0, 0 °C‏ ا ‎HO OF 2) 0.5M Et;NH*‏ ‎HCO‏ ‎-20°Ctort.; 15%‏ الخطوة ‎oe i‏ تحت جو من النيتروجين ‘ تم تقليب هيدريد الصوديوم (90 مجم ‘ 26 . 2 ملي مول ‘ 2 مكافئ» 9060 في زبت) و بنزيل كحول )10 ‎(de‏ عنددرجة حرارة الغرفة ‎saad‏ 15 دقيقة. تمت إضافة منتج الخطوة ب (1) من المثال 29 (1.00جم؛ 1.88 ملي ‎(ge‏ و تم تقليب الخليط عنددرجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية خليط التفاعل مباشرة عن طريق الكروماتوجراف العمودي (صفر- 0 1 % ‎MeOH‏ فى داي كلورو ميثان) لإعطاء المنتج المطلوب كمادة صلبة 0 بيضاء )721 مجي %97(. ‎ESI MS [M+H]+ for C17H17CIFN404, calcd‏ ‎found 395.1.‏ ,395.1 الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ )197 مجم» 0.5 ملي مول) في تراي ميثيل فوسفات ‎(de 2.5)‏ وتبريده إلى درجة الصفر المئوي. تمت إضافة محلول من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) (624 ‎cane‏ 2.5 ملي مول 5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (1.5 ‎(de‏ بالتنقيط. 5 تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المثوي لمدة 3 ساعات ثم الإخماد بحرص عند- 20 م مع 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم (3.6 مل). تم تقليب الخليط عند- 20 م
‏دقيقة؛ ثم التقليب عنددرجة حرارة‎ 15 sad ‏لمدة 15 دقيقة؛ ثم التقليب عند درجة الصفر المثوي‎ ‏الغرفة لمدة 15 دقيقة. تم غسل الخليط بأسيتات الإيثيل (10 مل) ثلاث مرات. تمت تنقية الطبقة‎ ‏؛ من صفر إلى 9650 تدرج من‎ C 1 ‏للطور العكسي (عمودة‎ HPLC ‏المائية مباشرة باستخدام‎ ‏لإعطاء المنتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء )2 40 مجم؛‎ ( TFA%O0.1 ‏أسيتونيتريل والماء مع‎ :)7615 5
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 1 (m, 2H), 7.46 — 7.35 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.30 (dt, J = 52.4, 4.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 20.6 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C18H19CIFN4O9P?2, calcd 551.0, found 551.2. 10 65 ‏المثال‎ ‎-9- ‏85)-5-(6-(بنزيل أمينو)-2-كلورو-19)-بيورين‎ «84 (R3 (R2))))) ‏تخليق حمض‎ ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2- يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)‎ ‏فوسفوريك‎ ‎Cl ‎| Cl 0 61 JN 1) BnNHy, EtsN 820 Br NN cl | BY EtOH, 70 °C ) ‏"الي مال‎ NT ci
BG + Cs,C03, ACN = 2) ‏,و00‎ MeOH rt . rt
Step a 80 F Step b 2 0 “OU 1) ‏الله‎ 0
J IN Cl Cl J IN 0 0 | A (MeO);P0, 0°C | A
PP. o. NN" cl -— o. NN" ci 0 ‏ما بن‎ 2) 0.5M Et;NH* ‏و00‎ 0 0 0°Ctort 08
HO ‏م‎ HO °F
Step c 15
الخطوة أ: تمت إذابة 2 ¢ 4-داي كلورو- 17ا-بيرولو ]2< 03-] بيريميدين )350 مجم 1.86 ملي ‎(Use‏ في 15 مل من أسيتونيتريل والمعالجة ب 052003 (788مجم؛ 2.42 ملي مول؛ 3 مكافئ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 60 دقيقة. تمت إذابة 2-ديوكسي- 2-فلورو ‎—a=D‏ أرابينو فيورانوسيل بروميد 3 5-داي بنزوات (787 ‎cana‏ 1.86 ملي مول؛ 1 مكافئ) في 10 مل من أسيتونيتريل وإضافته إلى الخليط بالتنقيط عن طريق قمع إضافي. تم السماح بتقليب الخليط طوال الليل درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الخليط على حشية هلام سيليكا وتركيزه. تم امتزاز المادة المتبقية على السيليكا» والتنقية باستخدام الكروماتوجراف العمودي (هكسانات/ أسيتات الإيثيل) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 9649 ناتج (480 مجم). الخطوة ب: تم تقليب خليط من المنتج من الخطوة أ(480مجم؛ 0.9 ملي مول)؛ بنزيل أمين (97 0 مجم؛ 0.9 ملي مول؛ )؛ و ‎EIN‏ (91 مجم؛ 0.9 ملي مول؛ ) في ‎EtOH‏ لامائي ‎(Jed)‏ ‏عند 65 م لمدة 6 ساعات. تم إزالة المذيب الزائد في وسط مفرخ. تم تجفيف المادة المتبقية تحت تفريغ ‎lo‏ لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة ميثانول )4 مل) 5 ‎K2CO3‏ (249 مجم؛ 1.8 ملي مول) والتقليب لمدة ساعة. درجة حرارة الغرفة. دل ‎JelLCMS‏ اكتمال التفاعل. تم ترشيحه و تم تركيز ناتج الترشيح. تمت تنقية المادة المتبقية بالعمود الوميضي للحصول على المنتج في ناتج 5 كمي. الخطوة ج: تمت إذابة المنتج من الخطوة ب (360 مجم» 0.91 ملي مول) في تراي ميثيل فوسفات (4 ‎(de‏ وتبريده إلى درجة الصفر المئوي في حمام ثلج)؛ ثم تمت إضافة محلول بارد من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) (801جم؛ 3.2 ملي مول» 3.5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (2 ‎(Je‏ بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المثوي لمدة ساعة؛ ثم تم 0 إخماده بحرص باستخدام 0.5 مولار محلول بيكربونات تراي إيثيل أمونيوم (11 مل) مبرد بالثلج والتقليب عند درجة الصفر المثوي لمدة 15 ‎didn‏ ثم لساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمود18© ؛ من صفر إلى 9640 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع 1 ‎TFA%O0.‏ ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء: ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.60 ) J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 3‏ ‎(m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.04 (m, 5‏
1H), 4.80 — 4.57 (m, 2H), 4.42 (dt, J = 18.6, 4.4 Hz, 1H), 4.19-4,15 (m, 2H), 3.98 (a, J =5.0 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C18H22CIFN4O8P?2, calcd 549.1, found 549.2 66 ‏المتال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 ‘R2)))))‏ كةا)-5-(2-كلورو -6-(سيكلو بنتيل أمينو)-19!- بيورين - 9-يل)-4-فلورو — 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوربك ل / ١ ١
EE op
HO °F تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 65 باستخدام سيكلو بنتيل أمين بدلاً من بنزيل 0 أمين: 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 52.6, 4.1 Hz, 1H), 4.52 — 4.35 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.3, 5.3 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 10.6
Hz, 2H), 1.72 0 2H), 1.67 — 1.45 (m, SH).ESI MS [M-H]- for 15
C17H24CIFN40O8P2, calcd 527.1, found 527.2 المثال 67 تخليق حمض ((((1-(6- (بنزيل أمينو)-19-بيورين -9-يل) بروبان -2-يل)أوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) -ميثيل) فوسفوريك
“OU
N xX "Oo, ¢ 9.
HO” ‏وما‎ N N ou ‏ل‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للخطوة ب في المثال 1 باستخدام كحول مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.46 — 7.13 (m, 5H), 4.92 - 4.62 (m, 2H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 2.17 (td, J = 20.4, 4.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESIMS 5 [M+H]+ for C16H22N506P2, calcd 442.1, found 442.1. 68 ‏المثال‎ ‎- ‏تخليق حمض (((2-(6- (بنزيل أمينو)-19!-بيورين -9-يل)بروكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل)‎ ‏ميثيل) فوسفوريك‎ "UC 0 N = ‏كا‎ y,
P-0 N ‏حلا بل‎ 10 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للخطوة ب في المثال 1 باستخدام كحول مناظر:‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41 — 7.18 (m, 5H), 4.96 — 4.82 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 2.18 (t, J = 20.5, 1.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI MS [M+H]+ for 016122150602, calcd 442.0, found 442.1. 15 69 ‏المثال‎
‎(R3 (R2))))))) Galas‏ 54؛ 45)-5-(2-كلورو-6-(سيكلو بنتيل أمينو)-19!-بيورين-9- يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران 2 يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل)- فوسفوريل)بيس (أوكسي)) بيس ( ميثيلين ) داي أيزو وبيل بيس (كربونات) فل د 1 ‎Ww‏ ‎oon Tod to 0‏ 1 مدب 0 ٍّ بن ‎OH‏ مه ‎PrNEtDMSO‏ وحك ب ‎OH OH‏ اناق ‎A‏ 0 6:60 ا م 00 27 ‎HO °F‏ تمت إذابة حمض ميثيلين بيس فوسفوريك (20 ‎cane‏ 0.03 ملي ‎«se‏ تراي فلورو ملح أسيتات
في المثال 66) في 5 مل ‎DMSO‏ . تمت إضافة قاعدة ‎Hunig‏ )0.18 مل؛ 1 ملي مول؛ 0 مكافئ) ثم كلورو ميثيل أيزو بروبيل كربونات (0.13 مل؛ 1 ملي مول 30مكافئ). تم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمود018 ؛ من صفر إلى 9640 تدرج من أسيتونيتريل والماء
0 مع ‎TFA%O0.1‏ ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 90614 ناتج (3.6 مجم). ‎acetonitrile and water with 0.1% TFA) to give the product as a white solid‏ ‎in 14% yield (3.6 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.42 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 5.67 — 5.43‏ 7.7 ‎(m, 4H), 5.24 (ddt, J = 52.1, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.79 (pd, J = 6.2, 3.8 Hz,‏
2H), 4.57 — 4.38 (m, 1H), 4.37 — 4.19 (m, 2H), 4.06 (9, J = 5.1 Hz, 1H), 5 2.68 ) J = 21.2 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.80 — 1.47 (m, 6H), 1.28 - 1.15 (m, 12H). ). ESI MS [M-H]- for C26H39CIFN5014P2, calcd 760.2, found 760.3 70 ‏المثال‎
—HO—[ ‏45ا)-5-(2-كلورو -6-[سيكلو بنتيل( ميثيل) أمينو‎ «R4 3 ‏[((52(1؛‎ aan ‏تخليق‎ ‏بيورين-9-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل]‎ ‏فوسفوريك‎ ‎N > 0 o ¢ ‏)5ه‎ ‏"اليه لظ‎ Nc
LINEN ‏ا‎ ‎HO OH 1 ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.42 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 3H), 3.17 (brs, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.53 (m, 9H). ESI
MS [M+H]+ for 171276181509002, calcd 542.1, found 542.2. 71 ‏المثال‎ 10 -9- نيرويب-١19-ورولك-2-)ونيمأ ‏(بنزيل‎ =6]-5-(RS R4 53 ‏تخليق حمض [([1-[(52؛‎ ‏يل]-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]إيثوكسي)(هيد روكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎
0 0 ‎NX NX‏ 1 1 ‎cl 3M MeMgBr‏ لا 0 ‎rt‏ اا ا 0 ‎NY NY THF, -78°C to rt‏ 1 ‎NE Step a I= Step b‏ °° 5° ‎HN 0 90 0 HN‏ ‎Ci—P._P—Cl ١‏ \ ‎SN cc N‏ 2 اد ‎oo me > 2 PO(OMe}s, 0°C ve‏ ‎oN Na‏ الات — ‎PP. oN Na‏ ‎Or 1 2) 0.5M EtsNH* HCO; HO‏ برل 09 ‎Ho oH 0°Ctort Tt‏ 7ط ‎Stepc‏ ‏الخطوة أ: تمت إذابة الكحول (4.8جم؛ 11.1 ملي مول) في 0112012 لامائي (100 مل) و تمت إضافة ‎Dess—Martin‏ بيريودينان (5.6جم؛ 13.3 ملي مولء 1.2 مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ثم إخماده ب9610 81825203 )20 ‎(Je‏ ‏5 و ‎NaHCO3‏ مشبعة (50 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية»؛ وتجفيفها فوق 19504// وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية الألدهيد الخام بالكروماتوجراف العمودي ‎:CH2CI2— 0112012 (Si02)‏ ‎(MeOH‏ 9: 1) لإعطاء مادة صلبة صفراء (4.جم؛ كمية). ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎calcd 430.1, found 430.2‏ ,20112101504 الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ )860 مجم؛ 2.0 ملي مول) في ‎THF ALY‏ )20 مل) وتبريده إلى- 78 م. تمت إضافة محلول 3مولار ‎MeMgBr‏ في 5120 (2 مل؛ 6 ملي مول 3 مكافئ) بالتنقيط و تم تقليب خليط التفاعل عند- 78 م لمدة 10 دقائق ثم تم رفع درجة حرارته ببطء إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إخماده ب ‎NHACH‏ مشبعة(10 مل)؛ تم تجفيف الطبقة العضوية»؛ وتجفيفها فوق 19504// وترشيحها وتبخيرها. المنتج الخام تم استخدامه دون مزيد من التنقية. ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎2111250١81504, calcd 446.2, found 446.3 5‏ الخطوة ج: تم إجراء فسفرة الخطوة بطريقة مشابهة للمثال 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.00 — 8.88 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 — 4.51 (m, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 20.5
Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H25CIN5SO9P2, calcd 564.1, found 564.1. 5 المثال 72 تخليق حمض [([1-[(52؛ 83 ‎(R4‏ 5+ا)-5-[6- (بنزيل أمينو)-2-كلورو-19١-بيورين‏ -9- يل]-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]بروكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك "0
N >
N oo = SL
Ho ‏ا “ © وخاصح‎
OH OH” ‏با*م‎ ‎HO OH تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 71. . IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.97 - 8.91 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.62 — 4.56 (m, 1H), 4.54 — 4.46 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 2.22 ) J = 20.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.58 (9, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for 5 2011270150902, calcd 578.1, found 578.2. المثال 73 تخليق حمض ‎«R4 (R3 R2)1H]‏ 5ةا) -5-[2-كلورو-6-(سيكلو بنتيل أمينو)-19١-بيورين-‏ 9-يل]-3؛ 4-داي هيدروكسي- 4 -ميثيل أوكسولان-2-يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) 0 ميثيل] فوسفونيك
‎cl‏ 1 ‎BzO‏ ‏رو] ‎٠‏ ير با 0 ‎B20 82 ¢ | A TY‏ ل ‎EtOH,‏ رواعلا ا ا تبحسو ‎A DBU, TMSOTf‏ | < ‎H ١" © | 06500 \ Lame 70°C‏ ‎MeOH‏ ,00م )2 82 826 ‎Step a Stepb‏ ‎LD‏ 2 0 ‎HN Ci—P_P-Cl HN‏ ‎Cl N‏ © ‎NSN PO(OMe)s, 0°C 5‏ وض | 4 0 ‎ie‏ ال ل 00 90 ‎AN 0 2( 0.5M Et;NH* HCO; HO‏ ‎oH SCL ocr 7‏ 19 ‎HO 00 Step ¢ HO OH‏ الخطوة : ‎B.A‏ -لا-رببوفيورانوس؛ 2 -0-ميثيل-؛ 3.1 5-تترابنزوات (4.0جم؛ 6.89 ملي مول؛ 1 مكافئ) و 2 6-داي كلورو بيورين (1.43جم؛ 7.58 ملي مول؛ 1.1 مكافئ) في أسيتونيتريل (23 ‎(de‏ عند درجة الصفر ‎gall‏ تمت إضافة 1؛ 8 -داي أزا باي سيكلو [5.4.0]إنديك-7-ين )2.58 ‎«Je‏ 17.23 ملي مول؛ 2.5 مكافئ) ثم تراي ميثيل سيليل تراي فلورو ميثان سلفونات )5.11 مل 28.25 ملي مولء 4.1 مكافئ) بالتنقيط على مدار 5 دقائق. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة 15 دقيقة والتسخين عند 65 م لمدة 5 ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف التفاعل بداي كلورو ‎(fie‏ غسله ببيكريونات صوديوم مائية مشبعة ‎(2x)‏ 6و محلول ملحي ‎X)‏ 1 ( . تم تجفيف المواد العضوية فوق 0 0109504/؛ وترشيحهاء؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم الحصول على المنتج المطلوب بعد الكروماتوجراف العمودي (5102؛ 9625 إلى 10/809666 / هكسان) كمادة صلبة بيضاء (1.30جمء %97( الخطوة ب: 1) تم تعليق المنتج أ من الخطوة أ (1.3جم؛ 2.01 ملي مول)؛ سيكلو بنتيل أمين )297 ميكرو لترء 3.01 ملي مول» 1.5 مكافئ)؛ و تراي إيثيل أمين (560 ميكرو لترء 4.02 ملي ‎se‏ 2.0 مكافئ) في ‎EtOH‏ لامائي )6.7 مل). تم تقليب الخليط عند 70 م لمدة 4
ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض و المادة الناتجة استخدامها دون مزيد من التنقية. 2( تمت إذابة المنتج السابق تمت إضافة ميثانول )20 ‎(de‏ و كريونات البوتاسيوم (06. 1[جم؛ 3 ملي مول» 3.8 مكافئ). بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين تم امتزاز المادة المتبقية على سيليت والتنقية باستخدام الكروماتوجراف العمودي ‎(SI02)‏ صفر % إلى ‎(MeOH / DCM 0‏ في صورة ‎cv)‏ عديم اللون )612 مجم 9679؛ على خطوتين). الخطوة ج: تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.38 (dd, J = 18.2, 8.1 Hz, 1 H), 8.26‏ ‎(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.42 (9, J - 7.2 Hz, 1 H), 4.27 (h, J‏ ‎Hz, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 2.28 (t, J = 20.4 Hz, 2 H), 1.93 (d, 10‏ 10.0 ,10.6 = ‎J=16.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.43 (m, 6 H).ESI MS [M-H]- for‏ ‎calcd 540.1, found 540.2.‏ ,17112501150902 المثال 74 تخليق ‎«R4 3 R2))‏ كةا) -5-(2-كلورو-6-(سيكلو بنتيل أمينو)-19١-بيورين‏ -9-يل)-3؛ 5 4-داي هيدروكسي تتراهيدروفيوران-2-يل) ميثيل هيدروجين ((هيدروكسي (ميثوكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفات
بل 0 ‎HN 0 99‏ بخ 0-0-0 ‎NA‏ ‎N © Cl 0 0 A‏ / ‎o NV *©‏ شم ‎LA (CH;0)4PO, 0°C‏ < اح اج ‎VEY,‏ ‎MeO OMe SCY‏ مومه ‎MeOH.‏ © " طبحم ‎So HO OH‏ ‎HO OH Step a‏ ‎HN” §‏ ‎Nal, acetone‏ 6 ‎N a — °C‏ 0 1 1 ‎rd > >‏ ‎OMe NY‏ 0" ‎SO Step b‏ ‎HO OH‏ الخطوة أ: تمت إذابة النيوكلوسيد (2.0جم» 5.4 ملي مول) في تراي ميثيل فوسفات )30 ‎(Je‏ ‏وتبريده إلى درجة الصفر المئويحمام ثلج)؛ ثم محلول بارد من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) (0.لجم» 16.2 ملي ‎«de‏ 3 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (15 ‎(de‏ تمت إضافة بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعتين؛ ثم التبريد إلى حوالي - 0م تمت إضافة ‎MeOH‏ لامائي (30 مل) و تم رفع درجة حرارته ببطء إلى درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة. تمت معادلة ب خليط التفاعل ‎NaHCO3‏ مشبعة )80 ‎(Ja‏ و تخفيفه بالماء )150 مل) و ‎EtOAc‏ (50 1 مل) ‎٠‏ ثم تجفيف الطبقة العضوية؛ وتجفيفها فوق ‎(MgSO4‏ وترشيحها وتبخيرها. المنتج تمت تنقية أولاً بالكروماتوجراف العمودي ‎(MeOH :EtOAC—EOAC (SiO2)‏ 8: 2( ثم ب ‎TFA%0.1H20+) HPLC 18RP‏ / أسيتونيتريل+778960.1 ) لإعطاء المنتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء في 9011 ناتج )405 مجم). ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎calcd 570.1, found 570.2.‏ ,191310150902 الخطوة ب: إلى محلول من المنتج من الخطوة أ )75 مجم؛ 0.13 ملي مول) في أسيتون )1 مل)؛ تمت إضافة محلول يوديد )50 مجم؛ 0.33 ملي مول). تم تسخين هذا المحلول إلى 65 م 5 المدة 6 ساعات. تم تبخير المذيب؛ تمت إذابة المادة المتبقية في الماء والتنقية باستخدام ‎HPLC‏ ‏للطور العكسي (عمودة 1 ‎C‏ ‘ من صفر إلى 9640 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع 1 . 960 ‎(TFA‏ لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 9662 ناتج (51 مجم).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.53 (t J = 5.5
Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.24 — 3.95 (m, 4H), 3.58 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 20.5, 20.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.36 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ for 017126601150912, calcd 542.8, found 542.2. 5 المثال 75 تخليق ‎(R4 (3 (R2)]‏ 5)-5-(2-كلورو-6- [سيكلو بنتيل( ميثيل) أمينو]-19!-بيورين -9- يل)3-4؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-يل] ميثيل فينيل [(داي فينوكسي فوسفوريل) ميثيل] فوسفات
WI WI
MT 1 ‏مسن‎ 6 ‏إن‎ N ‏وض‎ aa 0 3 4 o. ‏وض الى‎
NT eer ‏إن‎
HO OH HO OH 10 تمت إذابة الكحول )380 مجم؛ 1 ملي مول) في تراي ميثيل فوسفات )5 مل) وتبريده إلى درجة الصفر المئوي بحمام ثلج)؛ ثم تمت إضافة محلول بارد من ميثيلين بيس (ثاني كلوريد فوسفونيك) )375 مجم؛ 1.5 ملي مول» 1.5 مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات (3 مل) بالتنقيط و تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر ‎sad goal‏ 3 ساعات. تمت إضافة الفينول الصلب )470 مجم؛ 5 ملي مول؛ 5 مكافئ) و تمت إضافة 758السابق إذابته )835 ميكرو لتر؛ 6 ملي مول 6 مكافئ) بالتنقيط. تم تقليب الخليط عند درجة الصفر المئوي لمدة 15 دقيقة ثم درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم التخفيف ب ‎(de 15( H20‏ و تم استخلاص المنتج ب ‎x 2) MTBE‏ 10 مل). تم تجفيف المواد العضوية فوق1/195604 « وترشيحها وتبخيرها. المنتج الخام تمت تنقية بالكروماتوجراف العمودي ‎(SIO2)‏ »108096100118 ) لإعطاء مادة صلبة بيضاء )80 0 مجم %10(
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.41 — 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 9H), 5.89 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.49 — 4.32 (m, 2H), 4.28 — 4.08 (m, 1H), 3.67 — 3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.90 - 1.52 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ for 5 3511396150902, calcd 770.2, found 770.3 76 ‏المثال‎ ‏85)-5-(2-كلورو-6-[سيكلو بنتيل(‎ Rk ‏53؛‎ RYN] ‏تخليق بيس (3-كلوروفينيل)‎ ‏ميثيل) -أمينو]-19!-بيورين-9-يل3-4؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-يل]ميثوكسي)(3‎ ‏كلوروفينوكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفات‎ 0
Cl
N ‏ل‎ ‎oO 0 © 1 BY
PP. ‏"اليو‎ Nc a EY or Q HO OH
Cl .75 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.32 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.05 (m, 10H), 5.88 ) J = 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 — 4.36 (m, 3H), 4.26 — 4.10 (m, 2H), 3.86 — 3.70 (m, 2H), 5 3.04 (s, 3H), 1.90 — 1.46 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ for 351136646150902, calcd 872.1, found 872.2. 77 ‏المثال‎
‏45ا) -5-(2-كلورو -6- [سيكلو‎ «R4 (S3 R2)1H] ‏تخليق بيس (3؛ 4-داي كلورو فينيل)‎ ‏-9-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-يل]ميثوكسي)(3؛‎ cpap HO [sal ‏بنتيل( ميثيل)‎ ‏4-داي كلورو فينوكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفات‎ ‏صب‎ ‎Cl N
SN cl oO 0 > J
PB _P. oN Na ‏ا "هه رمب‎ ‏كر‎ 0 HO OH
Cl
Cl cl .75 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.27 (s, 1H), 7.65 — 7.57 (m, 2H), 7.52 — 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.04 (m, 4H), 5.87 ) J = 5.0 Hz, 1H), 5.63 ) J = 6.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (t, J = 22.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.89 - 1.45 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ for 035133017150902, caled 974.0, 0 found 974.2. 78 ‏المتال‎ ‏45ا)-5-(2-كلورو-6- [سيكلو بنتيل( ميثيل) أمينو]-‎ R4 83 42([(([((-2 ‏تخليق ميثيل‎ ‏9-بيورين -9-يل3-4؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)[2 (ميثوكسي كربونيل)‎ ‏فينوكسي] فوسفوريل) -ميثيل][2- (ميثوكسي كريونيل)فينوكسي]فوسفوريل)أوكسي) بنزوات‎ 5
AD
MeO,C N z Ny do SP ‏ب‎ o o. NON" ci
CoMe ‏نْ‎ ~~ - HO OH
CO,Me .75 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.31 — 8.27 (m, 1H), 7.62- 4 (m, 3H), 7.57 — 7.49 (m, 2H), 7.46 — 7.39 (m, 1H), 7.36 — 7.17 (m, 6H), 5.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.60 — 5.52 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.55 - 4.29 5 (Mm, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.81 — 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 3H), 3.32 (s, 9H), 1.88 — 1.47 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ for 41٠1456١1501502, calcd 944.2, found 944.3. 79 ‏المثال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ 45ا) -5-(2-كلورو -6-([(51)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-19١-بيورين‏ -9-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل]- فوسفوربك وا خض ‎NSN F‏ 1ه ¢ م 0 ‎oN Nal‏ اط ‎OG EY‏ ‎HO F‏ تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 0 1H), 15 7.45 (bs, 2H), 7.11 (td, ‏ل‎ - 9.1, 1.4 Hz, 2H), 6.34 (dd, J =14.3, 4.6 Hz,
1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H23CIF2N508P2, calcd 584.1, found 584.2 80 ‏المثال‎ 5 ‏أمينو-‎ [Jil ‏54؛ 45ا)-5-(2-كلورو-6-([(41ا)-1-فينيل‎ 43 (R2)[})] ‏تخليق حمض‎ ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ 9 ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎
Chg "OU
N ‏بح‎ N 7 ‏ل‎ 1 ‏وات وي‎ 0
HO F
29 ‏.تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.90 ) J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (bs, 1H), 6.34 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.23 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 4.17 (bs, 2H), 4.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for 5
C19H24CIFN508P2, calcd 566.1, found 566.1 81 ‏المتال‎ ‏أمينو-‎ [Jil ‏45ا)-5-(2-كلورو-51([1-6)-1-فينيل‎ 84 (R3 R2)]})] ‏تخليق حمض‎ ‏بيورين -9-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ 9 ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 0
CHa ‏جح‎ ‎N ~N N 7 0 9 ST
H PPS 0 N Cl © OH of ‏)ا‎ ‎HO F .29 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 0 1H), 7.41 (d, ‏ل‎ - 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, ‏حل‎ 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J - 14.1 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.21 (d, J =152.5 Hz, 1H), 5 4.47 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.24 (t, J =20.6
Hz, 2H), 1.52 (d, J=17.1Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for 1912461150802, calcd 566.1, found 566.1 82 ‏المثال‎ تخليق حمض [((زب2 ا ‎(R3‏ ىق 45ا)-5-[6-(سيكلو بنتيل أمينو)-2- [هيدروكسي(أوكسان - 4-يل) ميثيل]-19١-بيورين‏ -9-يل]-4-فلورو - 3-هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل]- فوسفوربك we, Ww
N > ‏قو‎ N > oy, J S20
NC N° "CHO THE oY N 1, 8 Step a Ss 820 F HO F
Step b
BY 0 0 _P._P. 0 O ‏م‎ 8 d 0
PP. AON ١ 00
HO oP] OH P( X Me);
HO OF
الخطوة أ: تمت إذابة منتج الخطوة ب من المثال 58 (1.00جم؛ 1.75 ملي مول) في ‎THF‏ )9 مل) وتبريده إلى- 78 م. تمت إضافة 4-تتراهيدروبيرانيل بروميد ماغنسيوم (9 مل 8.75 ملي مول» 0.2مولار في ‎THE‏ ) بالتنقيط. تم السماح برفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عنددرجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الصفر المئوي»؛ تمت إضافة ميثانول )50 ‎(de‏ ؛ و تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعات. خليط التفاعل تم تحميله جافاً على هلام السيليكا وتنقيته باستخدام كروماتوجراف هلام السيليكا (صفر- 9610 ‎DCM MeOH‏ ) لإعطاء المنتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء )273 مجم 9635). الخطوة ب: تم تخليق مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (44 مجم؛9629) بطريقة مشابهة المثال 0 29. ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 6.60 - 6.40 (m, 1H), 5.26 (d, J = 53.3‏ 11 ‎Hz, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.38 — 3.13 (m, 2H), 2.26 (t, J = 20.4 Hz, 2H),‏ 3.75 = 3.94 ‎(m, 3H), 1.85 - 1.22 (m, 12H). ESI MS [M-H]- for‏ 1.85 - 2.17 ‎C23H35FN509P2, calcd 606.2, found 606.3. 5‏ المثال 83 تخليق حمض ‎«S4 (R3 ‘R2)))))‏ كةا)-5-(2-كلورو -6-(سيكلو بنتيل( ميثيل) ‎~HO— (sud‏ بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3- هيد روكسي تتراهيدروفيوران -2- يل)ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفوريك ‎N >‏ ‎N‏ ‎١ GT,‏ ‎HO oF oRo (TY‏ ع ‎HO‏
.29 ‏هذا المركب تم الحصول على بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.7 (brs, 2H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 6.09 (brs, 1H), 5.25 (dt, J = 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.09 — 3.98 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 20.5 Hz, J = 20.5 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.96 - 1.44 5 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ for C17TH25CIFN5SO8P2, calcd 544.8, found: 544.2 84 ‏المثال‎ ‎-9- نيرويب-١19-)ونيمأ ‏كةا) -5-(2-كلورو-6-(سيكلو بنتيل ( ميثيل)‎ «S4 (R3 R2)) ‏تخليق‎ ‏يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2-يل) ميثيل‎ 0 ‏هيدروجين((هيدروكسي(ميثوكسي)فوسفوريل) ميثيل) فوسفات‎ “J, ee ye,
Nw Ny oA 0 0 NSN ¢ Cl Cl 7 7 ¢
OH ‏ددس الل‎ MeO-P_P-0 ‏لسن‎ AN oN Na MeO MeO 0 ‏ا ا‎ )0110(00, 0 °C ~CY or, 9
HO F Step a HO F ‏زول‎ Nal (5 equiv.). 00. A ne weob_so SM I ) 0 ‏لا‎ cl
OH OH ~Y Step b
HO OF
‏ملي مول) في تراي ميثيل‎ 1.5 cane 579) ‏الخطوة أ: تمت إذابة 2-كلوروبيورين فلورو ريبوسيد‎ ‏وتبريده إلى درجة الصفر المئوي بحمام ثلج)؛ ثم محلول بارد من ميثيلين بيس‎ (do 7.5( ‏فوسفات‎ ‎4.5) ‏مكافئ) في تراي ميثيل فوسفات‎ 5 (Joe ‏كلوريد فوسفونيك) (1.87جم؛ 7.5 ملي‎ SB) 5
مل) تمت إضافة بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المتوي لمدة 3 ساعات؛ ثم تم إخماده بحرص باستخدام ميثانول (7 ‎(Uo‏ والتقليب عند درجة الصفر المئوي لمدة 30 دقيقة؛ ثم ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم 3 ساعات عند 40 م. تم تركيز خليط التفاعل تحت وسط مفرغ وإذابته في أسيتات الإيثيل )20 مل). الطبقة العضوية تم غسل ب ‎NaHCO3‏ مائيةمشبعة؛ وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم وتبخيرها إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية بالكروماتوجراف العمودي (تدرج من ميثانول في داي كلورو ميثان من صفر إلى 9610) لإعطاء المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر ‎TOL) als‏ مجم 9680). ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.32 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 6.42‏ 11 ‎(dd, J = 15.5, 4.4 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.07 (m,‏ ‎1H), 4.60 — 4.39 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 0‏ ‎(dg, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 — 3.59 (m, 9H), 2.96 — 2.74 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.04 - 1.42 (m,9H). ESI MS [M+H]+ for‏ 2.50 ‎C20H31CIFN508P2, calcd 586.9, found 586.2.‏ الخطوة ب: إلى محلول من المنتج من الخطوة 1 )58 مجم؛ 0.1 ملي مول) في أسيتون )1 مل)؛ 5 .تمت إضافة محلول يوديد (75 مجم؛ 0.5 ملي مول). تم تسخين هذا المحلول إلى 60 م لمدة 24 ساعة. تم تبخير المذيب ؛ تمت إذابة المادة المتبقية في الماء والتنقية باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمود18© ؛ من صفر إلى 9630 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع ‎TFA%O0.1‏ ) لإعطاء المنتج كمادة صلبة بيضاء في 9665 ناتج )42 مجم). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J =‏ ‎Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 18.3, 0‏ 4.6 ,14.6 ‎Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.2‏ 4.4 ‎Hz, 3H), 2.5 (s, 3H). 2.39 (dd, J = 20.4 Hz, J = 20.4 Hz, 2H), 2.00 -‏ ‎(m, 9H). ESI MS [M+H]+ for C18H27CIFN508P2, calcd 558.8,‏ 1.42 ‎found 558.2.‏
المثال 85 تخليق ‎R2))‏ 3 ا ‎«S4‏ كةا) -5-(2-كلورو-6-(سيكلو بنتيل ( ميثيل) أمينو)-19١-بيورين‏ -9- يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيدروفيوران -2-يل) ميثيل هيدروجين ((داي ميثوكسي فوسفوريل) ميثيل) فوسفات و تخليق ميثيل هيدروجين ‎(R3 (R2)))))‏ 54 5ا)-5-(2-كلورو-6-(سيكلو بنتيل( ميثيل) أمينو)-19!-بيورين -9-يل)-4-فلورو- 3- هيد روكسي تتراهيد روفيوران -2-يل)ميثوكسي) (ميثوكسي) فوسفوريل) ميثيل) فوسفات ‎OO‏ ملا ٍِ | 4 ل مض لماي ل ع ‎we Nal (1 equiv.) HO‏ ‎acetone‏ ‏: = خم 1 7 ‎N Po Step a‏ 1150-0-0 ب ‎MeO MeO‏ ‎١ AD‏ ‎N‏ ع ‎HO‏ ‏رد 0 0 ‎no ¢ |‏ ‎HOP.
P-0 PY‏ ‎Cl‏ لا ب ‎MeO MeO‏ ا ‎HO‏ ‏0 الخطوة أ: إلى محلول من المنتج من المثال 83؛ الخطوة أ (150 ‎cane‏ 0.26 ملي مول) في أسيتون (3 مل)؛ تمت إضافة محلول يوديد (40 مجم؛ 0.26 ملي مول). تم تقليب هذا المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم تبخير المذيب ؛ تمت إذابة المادة المتبقية في الماء والتنقية باستخدام ‎HPLC‏ للطور العكسي (عمودة ا ؛ من صفر إلى 9630 تدرج من أسيتونيتريل والماء مع ‎TFA%0.1‏ ( لإعطاء ‎«S4 (R3 ‘R2))‏ كةا)-5-(2-كلورو-6-(سيكلو 5 بنتيل( ميثيل) أمينو)-19١-بيورين‏ -9-يل)-4-فلورو - 3-هيد روكسي -تتراهيد روفيوران -2-يل)
ميثيل هيدروجين ((داي ميثوكسي فوسفوريل) ميثيل) -فوسفات كمادة صلبة بيضاء في 9620
ناتج (35 مجم).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J =
14.9, 4.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 52.3, 4.1 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.63 5
(d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 20.8 Hz, J = 20.8 Hz, 2H), 2.50 (s,
3H), 2.01 - 1.55 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ for C19H29CIFN508P2, calcd
572.9, found 572.3.
ميثيل هيدروجين ‎(R3 (R2)))))‏ 84 85)-5-(2-كلورو-6- (سيكلو بنتيل( ميثيل) أمينو)-
0 19١-بيورين‏ -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران-2- يل)ميثوكسي) (ميثوكسي)فوسفوريل) ميثيل) -فوسفات كمادة صلبة بيضاء كخليط 1: 1 من مزدوجات التجاسم في 1630 ناتج (52 مجم). ‎(d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 1st dia),‏ 8.34 6ه ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 2nd dia), 6.54 - 6.32 (m, 1H), 5.38 — 5.11‏ 8.30
(m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (d, J = 5 11.3 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 11.2, 1.5H, 1st dia), 3.59 (d, J = 11.2, 1.5H, 1st dia), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.97 - 1.52 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ for C19H29CIFNSO8P2, calcd 572.9, found 572.2.
المثال 86
تخليق حمض ‎«S4 (R3 ‘R2)))))‏ كةا)-5-(2-كلورو -6-(سيكلو بنتيل( ميثيل) ‎~HO— (sud‏ بيورين -9-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي تتراهيد روفيوران -2 يل )ميتوكسي) (ميثوكسي)فوسفوربل) ميثيل) فوسفوريك
N >> ١: dT 1] 11 ~ ‏ا حوبي‎ NC
OH OMe \
HO °F ‏تم الحصول على هذا المركب في صورة مركب 1: 1 خليط من مزدوجات التجاسم بطريقة مشابهة‎ 84 Jud 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 1st dia), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, 2nd dia), 6.52 - 6.32 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5 5.34 - 5.14 (m, 1H), 4.56 — 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1.5H, 1st dia), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1.5H, 2nd dia), 2.50 (s, 3H), 2.48 — 2.34 (m, 2H), 1.92 — 1.53 (m, 9H).
ESI MS [M+H]+ for C18H27CIFN5SO8P2, calcd 558.3, found 558.2. 87 ‏المثال‎ 0 ولوزاريب-١١‎ 1 ‏كا)-5-[6-كلورو-4-(سيكلو بنتيل أمينو)-‎ «R4 ,3 ‏تخليق حمض [((زب2 ا‎ ‏بيرميدين-1-يل]-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-يل]ميثوكسي) (هيدروكسي)‎ ]0-4 3] ‏فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎
‎OAc‏ 0 ‎AcO‏ ‏مل حو ؟ 2 ‎a AO OAc IN H,N‏ يلمم ‎ee‏ الي الت ‎oly‏ ‎NTC 1)EN, MeOH Nah‏ "اليه ‎N J HMDS, (NH);S0,‏ ‎Nel‏ قبح ‎Ng fx oN on‏ الل ‎TMS trate CH3CN, AG OAc 2) NH in MeOH, rt‏ )2 ‎Step a Step b HO OH‏ ‎Wl 0 0 9‏ ‎Ci—P._ PCI‏ 4 8 61 هم ‎o‏ ‎PP. o.
NON ei OP(OMe}s, 0°C‏ ‎0.5M Et;NH* HCO;‏ (2 ان بن 9 ‎Ho OH 0°Ctort‏ ‎Stepc‏ ‏الخطوة أ: تم إذابة ‎ed‏ 6-داي كلورو- ‎Shiba HL‏ ]3 04-] بيريميدين (25جم؛ 132 ملي ‎(se‏ و كبريتات الأمونيوم (0.20جم؛ 1.5 ملي مول) في 150 مل من هكسا ميثيل داي سيلزيان. ثم تم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع والتقليب لمدة 3 ساعات. ثم تم تركيز الخليط إلى درجة الجفاف. ثم تم سحب المادة المتبقية الصلبة في 300 مل من أسيتونيتريل ؛ و تمت إضافة الرببوز المحمي (50.6جم؛ 159 ملي مول). تم تبريد هذا الخليط درجة الصفر المئوي و تمت إضافة 11/5017 )27 مل؛ 145 ملي مول) بالتنقيط. ثم تم تسخين الخليط إلى درجة ‎Hla‏ ‏الغرفة و السماح بتقليبه طوال الليل. ثم تم تركيز الخليط وامتصاصه في أسيتات الإيثيل. تم غسل المواد العضوية ب 1811003 مشبعة و محلول ملحي. تم تجفيف المواد العضوية باستخدام 0 009504 وترشيحهاء وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية الخام باستخدام الكروماتوجراف العمودي (هكسانات/ أسيتات الإيثيل) لإعطاء المركب المطلوب (48جم؛ 108 ملي مول) في 2 نسبة الناتج الإجمالي. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.75 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 ) J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 — 4.40 (m,‏ 5.82 ‎1H), 4.37 — 4.30 (m, 1H), 4.12 — 4.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 5‏ ‎3H), 1.97 (s, 3H). ESI MS [M+Na]+ for C16H16CI2N4NaO7, calcd‏ ‎found 469.0.‏ ,469.0
الخطوة ب: تمت إذابة المنتج من الخطوة أ (22جم؛ 49.3 ملي مول) في ‎(Je 100) MeOH‏ وتبريده إلى درجة الصفر المثوي. تمت إضافة سيكلو بنتيل أمين (5.1جم؛ 51.8 ملي مول؛ مكافئ)؛ و تراي إيثيل أمين (7.2 مل؛ 51.8 ملي مول 1.05 مكافئ) و تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المثوي لمدة 15 دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت 5 إضافة 7 مولار ‎(Je 60) MEOH NH3‏ و تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة يوم. تم تبخير خليط التفاعل و تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎ESI MS‏ [M+H]+ for C15H21CIN504, calcd 370.1, found 370.2. الخطوة ج: تم إجراء اطوة الفسفرة بطريقة مشابهة للمثال 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 (4, J = 6.7 Hz, 0 1H), 4.26 ) J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.94 — 3.84 (m, 1H), 2.16 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H).
ESI MS [M+H]+ for C16H25CIN5SO9P2, calcd 528.1, found 528.2. المثال 88 5 تخليق حمض ‎(R4 83 (R2)IN]‏ 5+ا)-5-[4- (بنزيل أمينو)-6-كلورو-1 ١ا-بيرازولو‏ ]3 ‎(Re yn [d-4‏ 1 -يل]-3)؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك ‎"OU‏
SN oo CT _P _P< 0 N Cl "0 ‏)أ لين بن‎ 7
HO OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.38 — 9.18 (m, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 0 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.07 — 5.94 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H),
4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 2.17 (t, J =20.9 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for
C18H22CINSO9P?2, calcd 548.1, found 548.1. 89 ‏المثال‎ ‏أمينو-‎ [Jil ‏45ا)-5-(6-كلورو-51([1-4)-1-فينيل‎ (R4 S3 R2)[})] ‏تخليق حمض‎ 5 ‏1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ pe yu [d-4 3] ولوزاريب-١١‎ 1 ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎
Me ‏جرح‎ ‎7 ~N 7 9 CI 7” ~~ ~
Ho ‏أ ا مين‎
HO ‏ب‎ ‎.67 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.26 - 8.95 (m, 1H), 8.35 - 8.17 (m, 0 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 6.09 — 5.87 (m, 1H), 5.42 (9, J = 6.9 Hz, 1H), 4.60 — 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 2.35 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 3H). ESI MS [M-H]- for 019124615092, calcd 562.1, found 15 .562.2 المثال 90 تخليق حمض [(([(2 53 ‎Rd‏ 45)-5-(6-كلورو-4-(1([1)-1-فينيل إيثيل] أمينو)- 1 ١١-بيرازولو‏ ]3 ‎pe yu [d-4‏ 1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك
Me "OU 7 ~N 0 ‏م ؟‎ oT ‏ص‎ > >
Ho ‏)ا لين‎ 7
HO OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 0 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.09 — 5.79 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.58 — 4.42 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 5 2H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.8 Hz, 2H), 1.71 — 1.37 (m, 4H). ESI MS [M-H]- for 019124150902, calcd 562.1, found 562.2. 91 Jud ~{ sed ‏45)-5-(6-كلورو-4([1-4-كلوروفينيل) ميثيل]‎ R4 (83 (R2)J})] ‏تخليق حمض‎ ‏1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ pe yu [d-4 3] ولوزاريب-١١‎ 1 10 ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ "CL 7 ~N Cl 02 CT ‏ص‎ > ~ "0 ‏بن‎ ee
HO ‏ب‎ ‎.67 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.41 — 9.19 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 15 1H), 7.43 — 7.30 (m, 4H), 6.02 (d, J - 2.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.56 — 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.13 — 3.80 (m, 2H),
3.62 — 3.44 (m, 1H), 2.17 (t, J - 20.4 Hz, 1H). ESI MS [M-H]- for
C18H21CI2N509P2, calcd 582.0, found 582.0. 92 ‏المثال‎ ‏تخليق حمض [رززب ا 3 جا 45ا) -5-(6-كلورو -4-([(51)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل]‎ ‏بيرميدين- 1 -يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ [d-4 3] ولوزاريب-١١‎ 1 —{ ‏أمينو‎ 5 ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك‎
CH; F ‏رض‎ ‎7 ~N ° 9 ‏م‎ ny ‏ص‎ > ~
HO" on SC
HG OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.28 - 5 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 10 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.65 — 5.51 (m, 1H), 4.48 (t, J - 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J =4.5 Hz, 1H), 4.05 (dq, J=10.1, 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 2.29 — 2.08 (t, J = 20.4 Hz , 2H), 1.53 (d, J - 6.8 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H24CIFN5O9P2, calcd 582.1, found 582.1 15 93 ‏المثال‎ ‏855)-5-(6-كلورو-4-[(1)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل]‎ 84 (S3 ‏تخليق حمض [(([(2؛‎ ‏بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ [d=4 ‏[3؛‎ ولوزاريب-١11-)ونيمأ‎ ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك‎
‏ع وباج‎ ‏رض‎ ‎7 ~N ° 2 oY ‏ص‎ > ~ "0 ‏ا أبن بهن‎
HG OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.23 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 8.34 0 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (4, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 9.4, 6.4 5
Hz, 2H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 10.1, 5.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J=11.0, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J =20.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C19H24CIFN5SO9P2, calcd 582.1, found 582.1 10 94 ‏المثال‎ ‏45ا) -5-(6-كلورو -4-([(51)-1-(3-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «R4 ,3 ‏[((زب2 ا‎ aan ‏تخليق‎ ‏أمينو)-1 ١١-بيرازولو ]3 0-4] بيرميدين -1-يل)-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎ ‏وا‎ ‎WY ‎7 ~N ° 9 oI ‏ص‎ > ~ "0 ‏)أ اين بهن‎
HO OH 15 87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 — 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.41 ) J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.7
Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05 (dq, J = 11.7, 6.5 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.17 ) J = 20.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 5 3H). ESI MS [M+H]+ for C19H24CIFN509P2, calcd 582.1, found 582.1 95 Juli ‏ذةا) -5-(6-كلورو -4-([(41)-1-(3-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «R4 ,3 ‏[((زب2 ا‎ aan ‏تخليق‎ ‏أمينو)-111-بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]ميتوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك‎ 0
Chg “Or 7 ~N 2 8 0 ‏ص‎ > ~
HO ‏بن‎ SC
HO OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.43 — 7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.42 ) J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J 5 = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.11 — 3.98 (m, 2H), 3.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.17 ) J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C1I9H24CIFN509P2, calcd 582.1,found 582.1 96 Juli
‏45ا) -5-(6-كلورو-4-([(51)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «R4 ,3 ‏[((زب2 ا‎ aan ‏تخليق‎ ‏أمينو)-111-بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك‎ ‏وا‎ ‏خض‎ ‎7 ~N F 0 9 0 ‏ص‎ > ~
HO ‏بن‎ 5
HO OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.8
Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ 0 for C19H24CIFN5O9P?2, calcd 582.1, found 582.1 97 ‏المثال‎ ‏ذةا) -5-(6-كلورو -4-([(41)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «R4 ,3 ‏[((زب2 ا‎ aan ‏تخليق‎ ‏أمينو)-111-بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 5 1 "CL 7 ~N F 0 9 0 ‏ص‎ | > | ~
HO" 4 5)
HO OH
تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 87. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d, J =4.3 Hz, 1H), 5.40 (t, ‏ل‎ - 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J =4.5 Hz, 1H), 4.26 (t J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (4, J = 8.1, 5.5 Hz, 5 1H), 2.16 ) J = 20.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C19H24CIFN5SO9P?2, calcd 582.1, found 582.1 98 Juli تخليق حمض [[(([(82؛ 83( ‎(R4‏ 85)-5-(6-كلورو-4-([(2-كلوروفينيل) ميثيل] أمينو)- 1 ١١-بيرازولو‏ ]3 ‎pe yu [d-4‏ 1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي) -فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك
Cl ‏رض‎ ‎7 ~N 0 9 oY, 7 > ~
Hoa? ‏)أ‎ ‎HO OH تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 5 6.6, 2.5 Hz, 2H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.16 ) J = 20.6
Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ for C18H22CI2N509P2, caled 584.0, found 584.1 المثال 99
‏ذةا) -5-(6-كلورو -4-([(2-كلوروفينيل) ميثيل]( ميثيل)‎ R4 ‏تخليق حمض [(([(2> 53؛‎ ‏بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ [d=4 ‏[3؛‎ ولوزاريب-١11-)ونيمأ‎ ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎
Cl
Bas 7 ~N 0 9 ‏م‎ oY ‏اص‎ > >> "0 ‏أ( ) مين بين‎
HG OH
.67 ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.41 (s, 1H), 7.49 (d, J =17.4 Hz, 1H), 7.38 — 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.04 (bs, 2H), 4.50 (d, J = 30.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 0 1H), 3.37 (d, J - 54.86 Hz, 3H), 2.15 (t, J = 20.8 Hz, 2H). ESI
MS [M+H]+ for C19H24CI2N509P2, calcd 598.0, found 598.1 10 100 Jud ‏ذا) -5-(6-كلورو -4-([2-(2- كلو روفينيل)إيثيل] أمينو)-‎ «R4 ‏تخليق حمض [(([(2>» 53؛‎ ‏1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ pe yu [d-4 3] ولوزاريب-١١‎ 1 ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎ ‏لب‎ ‎3 Cl
BP o. NN ci ‏ص‎ > ~
Ho ‏)أ إن‎
HO OH 15 87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 - 0 (m, 1H), 7.48 — 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50 ) J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5
Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.15 (t, J = 20.4 Hz, 2H). ESIMS 5 [M+H]+ for 019124612015092, calcd 598.0, found 598.2 101 Jud ‏5)-5-(4-[بنزيل( ميثيل) أمينو|-6-كلورو-111-‎ (R4 (S3 (R2)N)] ‏تخليق حمض‎ ‏بيرازولو ]3 0-4] بيرميدين-1-يل)-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-يل]ميثوكسي)‎ ‏(هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 0 7 ~N 2 9% nl
HO so ‏ا‎ ‎HO OH 87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 20.4, 5
Hz, 5H), 6.07 (bs, 1H), 4.99 (bs, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.37 — 3.24 (m, 3H), 2.14 (t, J = 20.9 Hz, 3H). 5
ESI MS [M+H]+ for 01912561815092, calcd 564.1, found 564.1 102 Jud -H ‏كةا)-5-(6-كلورو -4- [سيكلو بنتيل ( ميثيل) أمينو]-1‎ «R4 ,3 ‏تخليق حمض [((زب2 ا‎ ‏بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل3-4» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎ 0 ye 7 SN 1 1 N
PL _P< 0 ‏لا‎ Cl
Ho ‏)أ إن‎ 7
HO OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.31 (s, 1H), 6.06 0 1H), 4.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J =5.1 Hz, 1H), 4.14 — 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.21 0 3H), 2.14 (t, J - 19.9 Hz, 2H), 1.67 (bs, 8H). ESI MS [M+H]+ 5 for 017127601150902, calcd 542.1, found 542.2 103 ‏المثال‎ ‎3] ‏45)-5-[6-كلورو-4-( ميثيل أمينو)-11ا-بيرازولو‎ R4 (83 (R2)J})] ‏تخليق حمض‎ ‏-يل]-3)؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ 1 (Re yn [d-4 ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 10 ‏ماين‎ ‎7 ~N 0 ‏م ؟‎ 0 "0 ‏لين ين‎ ) 7
HO OH
87 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.82 (s, 1H), 8.16 0 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.88 (bs, 1H), 2.95 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.15 ) J = 20.4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ 15 for 01211960150902, calcd 474.0, found 474.2 104 ‏المثال‎
تخليق ‎aan‏ [((زب2 ا 3, ‎«R4‏ ذ4ا) -5-(6-كلورو -4-([(41)-ك2 2 2-تراي فلورو- 1-فينيل إيثيل] أمينو؛-11ا-بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2 -يل]ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك
CF; ‏جح‎ 7 ~N 0 9 ‏م‎ oI ‏اص‎ > ~
Ho ‏أ ) مين‎
HO OH
.67 ‏"تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.51 0 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 3H), 6.33 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J - 4.6 Hz, 1H), 4.16 — 4.00 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.18 ) J = 20.5 Hz, 2H). ESI MS [M-H]- for C19H21CIF3N509P2, calcd 616.1, 10 found 616.2. 105 ‏المثال‎ ‏65)-5-(6-كلورو-53([1-4) -أوكسولان-3-يل] أمينو)-‎ (Rd (S3 (R2)TN)] ‏تخليق حمض‎ ‏1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ pe yu [d-4 3] ولوزاريب-١١‎ 1 ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 5 ‏زر‎ ‎HN ‎7 ~N 0 9 oY "0 ‏لين بن‎ gd
HO ‏بام‎ ‎.67 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.95 (d, J =6.4 Hz, 1H), 8.26 0 1H), 6.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.69 — 4.59 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 (t J = 4.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67 — 3.58 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M-H]- for C15H22CIN5O10P2, calcd 528.1, 5 found 528.2. 106 ‏المتال‎ ‎ولوزاريب-١١‎ 1 ‏كا)-5-[6-كلورو-4-(سيكلو بنتيل أمينو)-‎ «R4 ,3 ‏تخليق حمض [((زب2 ا‎ -2- ‏[3؛ 4-ل] بيرميدين-1-يل]-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي) (([(بروبان‎ ‏(([(برويان -2- أوكسيل) كربونيل]‎ [ine ‏أوكسيل)كربونيل] أوكسي) مينوكسي) فوسفوريل)‎ 0 ‏أوكسي) ميثوكسي) فوسفينيك‎
AO
0 oO 0 ae
AI BE oe NW 0” >So" No nS NY
HO OH
‏ذه‎ ‎he ‏د‎ ‎0 ‎.69 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.71 — 8.60 (m, 1H), 8.26 — 8.15 (m, 1H), 6.02 - 5.96 (m, 1H), 5.60 — 5.38 (m, 5H), 4.87 — 4.68 (m, 2H), 5 4.51 — 4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.79 (m, 5H), 2.74 — 2.53 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.79 — 1.42 (m, TH), 1.27 -1.12 (m, 12H). ESI MS [M-
H]- for C26H40CIN5O15P2, calcd 758.2, found 758.3. 107 ‏المتال‎
‏855)-5-(6-كلورو-4-([(91)-1-فينيل إيثيل] أمينو)-‎ 84 S3 RN] ‏تخليق حمض‎ ‏بيرميدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ [d-4 3] ‏1-بيرازولو‎ ‏يل]ميثوكسي)(([(برويان-2- يلوكسي)كربونيل]أوكسي)-ميثوكسي) فوسفوريل) ميثيل] (([(برويان-‎ ‏2-يلوكسي) كريونيل]أوكسي) ميثوكسي) فوسفينيك‎
Me ‏مض‎ ‎0 oO oO ‏لا‎ ‎Pe J BP. 0 NTN a 0” “0 No on NT
HO OH
‏مه‎ ‎7 hl 0 5 .69 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.17 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 8.32 — 8.27 (m, 1H), 7.42 — 7.28 (m, 4H), 7.26 — 7.20 (m, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.58 — 5.32 (m, 6H), 4.84 — 4.69 (m, 2H), 4.49 — 4.37 (m, 1H), 4.37 — 3.81 (m, SH), 2.72 -2.52 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 10 1.28 -1.17 (m, 12H). ESI MS [M-H]- for 29140601501502, calcd 794.2, found 794.2. 108 ‏المثال‎ ‎3] ‏85)-5-[4-(بنزيل أمينو)-6-كلورو-11ا-بيرازولو‎ $4 (R3 R2P)] ‏تخليق حمض‎ -2- ‏بيرميدين-1-يل]-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان‎ [d-4 5 ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎
‎HN Q‏ ‎LO‏ بال 1 1 )1 ‎cl‏ ‎LY TEA, CH3ON, rt 5 + oT)‏ مض ‎wo 0 oN‏ 2 مض ‎A‏ ‏لا 0 ‎HO‏ 0 ‎°F 5 S‏ 82-0 ‎Cs5C03, CHLCON, rt HO °F HOF‏ ‎K3COy, MeOH, rt A B‏ ).3 ‎Step a‏ 0 0 0-0-0 2 ‎SN © cl‏ 7 ‎PO(OMe)s, 0°C‏ 61 0 0 0< ل “الى ‎PP.‏ ‏و60 ‎Et;NH*‏ 0.51/4 )2 0 برل 19 ‎0°Ctort‏ ا ‎wo‏ ‎Step b‏ الخطوة أ: 4« 6-داي كلورو- 11ا-بيرازولو ]3 ‎[d=4‏ بيريميدين (1.0جم؛ 5.3 ملي مول) تمت إذابة في ‎(Je 10( CH3CN ALY‏ و تمت إضافة سيكلو بنتيل أمين (478 ‎cane‏ 5.6 ملي ‎«Je‏ 1.05 مكافئ) ثم ‎TEA‏ (779 ميكرو لترء 5.6 ملي ‎se‏ 1.05 مكافئ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎(lll‏ ثم 052603 ‎SLY‏ (3.4جم؛ 10.6 ملي مول؛ 2 مكافئ) و تمت إضافة البروميد (2.2جم؛ 5.3 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية الخام في ‎(de 20) MEOH‏ و تمت إضافة لامائي2003>ا (2.2جم؛ 15.9 ملي مول» 3 مكافئ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ تم التبخير مع هلام السيليكا وتنقيته باستخدام الكروماتوجراف العمودي ‎EtOAC%100Hex— (Si02) 0‏ ) لإعطاء المنتج ب أولاً )800 ‎cane‏ %41( ثم المنتج أ ‎For 8: ESI MS [M+H]+ for 015-12001-11503, calcd .)9630 «axe 600)‏ ‎372.1,found 372.2.‏ الخطوة ب: تم إجراء خطوة الفسفرة بطريقة مشابهة للمثال 1 باستخدام المنتج ب من الخطوة أ: ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H),‏ ‎(d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.50 — 5.29 (m, 1H), 4.75 (dt, J = 18.7, 7.5 5‏ 6.52 ‎Hz, 1H), 4.43 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 — 4.22 (m, 1H), 4.18 — 4.05 (m,‏
1H), 4.04 — 3.92 (m, 1H), 2.20 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, GH). ESI MS [M+H]+ for 016124011150862 calcd 530.1,found 530.2. 109 ‏المثال‎ تخليق حمض ‎(RS $4 R3 RY]‏ 5-(©-كلورو-4-([(91)-1-فينيل إيثيل] أمينو)- 1-بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك
CH
‏جرح‎ ‎7 ~N oh pO
HO F
108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمتال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 0 7.40 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, ‏حل‎ 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J - 7.4 Hz, 1H), )s 6.34 (dd, J=14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 20.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI MS [M+H]+ for C19H24CIFN5O8P2, calcd 566.1, found 566.1 15 110 Jud ‏5-(6-كلورو -4-([(1)-1-فينيل إيثيل] أمينو)-‎ ~(RS ¢S4 (R3 »82([(([ ‏تخليق حمض‎ ‏1-بيرازولو ]3 4-ل] بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك‎
CH, "OU 7 ~N
PP. oN ‏مض‎ ‎OG ‏ا‎ ‎HO F 108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمتال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.18 ) J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.51 — 5.23 (m, 2H), 4.82 — 5 4.66 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (bs, 1H), 2.17 (t,
J = 20.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H24CIFN508P2, calcd 566.1, found 566.2 111 Jud ‏45ا) -5-(6-كلورو -4-([(51)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «S4 ‏[((زب2 ا ب ل‎ aan ‏تخليق‎ 10 ‏بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ [d=4 3] ولوزاريب-١11-)ونيمأ‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي) -فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 3 ‏دخ‎ ‎7 ~N
Bo pw "000 ‏ل‎ CY
HO °F 108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمتال‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 5 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.22 — 7.13 (m, 2H), 6.51 (d,
J = 6.6 Hz, 1H), 5.59 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (dt,
J - 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI
MS [M+H]+ for C19H23CIF2N50O8P2, calcd 584.1, found 584.2. 112 Jud ‏ذةا) -5-(6-كلورو -4-([(41)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «S4 (R3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ 5 ‏بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ [d=4 3] ‏أمينو)-11!-بيرازولو‎ ‏يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎
CH; F ‏رض‎ ‎7 SN ‏روم ل‎ Wha 00 7
HO F
108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.37 - 9.16 (m, 1H), 8.36 ) J - 3.4 0
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 10.6, 5.6 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.22 (m, 1H), 4.84 — 4.64 (m, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for CI9H23CIF2N508P2, caled 5 584.1, found 584.2 113 Jud ‏45ا) -5-(6-كلورو -4-([(51)-1-(3-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «S4 (R3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ -2- ‏4-ل] بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان‎ 3] ولوزاريب-١11-)ونيمأ‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 0
مه ال 7 مض ‎oN‏ بر ا لا برل ‎HO‏
HO °F 108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمتال‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.12 — 7.00 (m, 1H), 6.51 (d,
J = 6.5 Hz, 1H), 5.49 — 5.26 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 18.4, 7.6 Hz, 1H), 5 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.14 — 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.17 (t,
J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H23CIF2N508P2, calcd 584.1, found 584.2. 114 ‏المثال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ ذةا) -5-(6-كلورو -4-([(41)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-11١-بيرازولو‏ ]3 ‎[d=4‏ بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك 0“ لم 7 رمك الىي0 ا ل ‎HO °F‏ تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمتال 108 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 5 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 — 7.03 (m, 1H), 6.51 (d,
J = 6.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 18.8, 7.8 Hz, 1H),
4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.17 (t,
J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H23CIF2N508P2, calcd 584.1, found 584.2. 115 ‏المتال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ 45ا) -5-(6-كلورو-4-([(51)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-11!-بيرازولو ]3 ‎[d=4‏ بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك
CH;
OL
7 ~N F
PP. oN ‏مك‎ ‎ob SCY
HO F
108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 0 7.45 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 6.5
Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.19 (tJ = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C19H23CIF2N508P2, calcd 584.1, found 584.2 15 116 ‏المتال‎ ‏ىق كم ا)- 5-(6-كلورو -141([1-4)-1-(4-فلورو‎ (R3 ‏[((زب2 ا‎ aan ‏تخليق‎ ‏فينيل)إيثيل] أمينو)-11١-بيرازولو ]3 1-4] بيرميدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي‎ ‏أوكسولان -2- يل ]ميثوكسي) (هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎
TC
7 SN F
PP. oN ‏مض‎ ‎"0 00 7
HO F
108 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 — 7.37 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.23 (m, 2H), 4.76 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 7.4, 5 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.19 (4, J = 20.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for 0191236 2150802, calcd 584.1, found 584.2 117 ‏المثال‎ 0 تخليق حمض [((زب2 ا 3, ‎«R4‏ كا)-5-[5-كلورو-7-(سيكلو بنتيل ‎~H3—( sud‏ إيميدازو[4» 0-5إبيريدين -3-يل]-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك
‎cl [ >‏ 6ب 0 0 ا ‎(J‏ ل 9 >< | م ‎AcO OAc ¢ | P HN‏ هط ‎To 2‏ مح اليه ا ‎Cl‏ ‏0 لا ‎BSA TMSOTH ao oxane 0 NOY‏ مخض ‎Step a AcO OAc Step b Jt‏ ‎HO OH‏ 0 0 ( 1 ‎HN Cli=P_P-Cl‏ ‎cl‏ © ‎NS PO(OMe)s, 0°C‏ _ ٍ 4 0 0 ‎“Cl 2( 0.5M Et;NH* HCO;‏ لا 0 ‎PPS‏ ‎NY 0°Ctort‏ ا 0" ‎Ho “OH Step c‏ الخطوة أ: إلى محلول من 5؛ 7-داي كلورو إيميدازو[41؛ 0-5إبيربدين )376 مجم؛ 2 ملي مول) في ‎MeCN‏ (14 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافةلا + 00 - بيس (تراي ميثيل سيليل) أسيتاميد (0.523 مل؛ 2.14 ملي مول) بالتنقيط وتسخين خليط التفاعل إلى 85 م لمدة ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة و محلول من بيتا 0 --ربيوفيورانوس 1 2 3؛ 5-تترا أسيتات (726 ‎cane‏ 2.28 ملي مول) في ‎(Je 7( MECN‏ و تمت إضافة تراي ميثيل سيليل تراي فلورو ميثان سلفونات ) 1 0.47 ‎Je‏ ¢ 2.60 ملي مول) بعد ذلك بالتنقيط. ثم تسخين خليط التفاعل إلى 85 م لمدة 4 ساعات. تم تبريد الخليط و تمت إضافة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )50 ‎(Ue‏ ؛ بعد ذلك تم الاستخلاص ثلاث مرات ب ‎100)ELOAC‏ مل)؛ وتجفيفها فوق 0 1 كبريتات الصوديوم وتركيزها . الخطوة ب: إلى المادة المتبقية تمت إضافة دايوكسان (2 مل) و سيكلو بنتيل أمين )0.987 ‎(Je‏ ‏0 ملي مول). تم تسخين الخليط إلى 100 م لمدة 16 ساعة. تم تحميل خليط التفاعل على هلام السيليكا وتنقيته باستخدام كروماتوجراف هلام السيليكا (صفر- 9610 ‎MeOH‏ في 00101 ) لإعطاء المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بنية اللون )298 مجم؛ %40( . 5 1 الخطوة ج: تم تخليق مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )0 1 مجم 664( بطريقة مشابهة للمثال 1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.40 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.53 ) J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.18 — 4.05 (m, 3H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.76 — 1.64 (m, 2H), 1.64 — 1.48 (m, 4H). ESI MS [M-H]- for 01712401140902, calcd 525.1, found 525.2 5 118 ‏المتال‎ ‎~H3—( sud ‏كا)-5-[5-كلورو-7-(سيكلو بنتيل‎ «S4 (R3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ ‏إيميدازو[4» 0-5]بيريدين -3-يل]-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي)‎ ‏(هيدروكسي) فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك‎ ‏اذه‎ Br ‏ل اه‎
Cl ‏به‎ N > 1) Cylopentylamine HN
BzO F ¢ | Dioxane NX
Sm ITE ‏م‎ ‎4 | a NaH, ACN oY ‏لا‎ "Cl 2)K,CO,, MeOH ‏و‎ NMS
H ‏ا‎ HO
Step a 80 F Step b pe 0 "99
HN EN cl Cl
NS PO(OMe)s, 0°C co {TY
PUPS 0 ‏لا‎ Cl 2( 0.5M Et;NH* ‏و00‎ ‎0 ‏ا ل‎ 00000
Ho c Stepc 10 ‏الخطوة أ: إلى محلول من 5؛ 7-داي كلورو إيميدازو[4» 5-”إبيريدين )564 مجم؛ 3 ملي‎ ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة هيدريد الصوديوم (30 1 مجم؛‎ 1 5) MeCN ‏مول) في‎ ‏ملي مولء 9660 معلق في زيت). تم تقليب خليط التفاعل عنددرجة حرارة الغرفة لمدة‎ 4 ‏دقيقة. تمت إضافة محلول من 2 3 5-تراي-0-بنزويل-©-بيبو فيورانوزيل بروميد في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة و تم تقليب خليط التفاعل عنددرجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je 4)MeCN 5
4 ساعات. خليط التفاعل تم إخماده بإضافة ميثانول (5 مل) و بيكريونات صوديوم (5 جم)؛ وترشيحه خلال سيليت؛ وتركيزه. الخطوة ب: 1) إلى المادة المتبقية تمت إضافة دايوكسان (5 مل) و سيكلو بنتيل أمين (1.48 مل 15 ملي مول). تم تسخين الخليط إلى 100 م لمدة 20 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة 2( تمت إضافة كربونات البوتاسيوم (4 جم) و ميثانول (20 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة و تم تقليب خليط التفاعل عنددرجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تمت إزالة المذيب الزائد في وسط مفرغ و تمت تنقية المادة المتبقية الخام بكروماتوجراف هلام السيليكا (صفر- 9615 ‎DCM MeOH‏ ( لإعطاء المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بنية اللون (499 مجم؛ %45( . 0 1 الخطوة ج: تم تخليق مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (26 مجم؛0 1 %( بطريقة مشابهة للمثال 1 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (br s,‏ ‎1H), 6.42 (dd, J = 15.4, 4.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23 (dt, J = 52.4,‏ ‎Hz, 1H), 4.58 — 4.44 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.08 — 3.99‏ 4.1 ‎(m, 1H), 2.27 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 5‏ ‎2H), 1.64 — 1.47 (m, 4H). ESI MS [M-H]- for C17H23CIFN4O8P2, calcd‏ ‎found 527.2.‏ ,527.1 ‎Jud‏ 119 تخليق حمض [((زب2 ا 3, ‎«R4‏ كا)-5-[6-كلورو-4-(سيكلو بنتيل أمينو)- 1 ١١-بيرازولو‏ 0 [3؛ 4-طإبيريدين-1-يل]-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل]- فوسفوريك
NHNH, CN 0 0 ‏اتروع‎ 0 Malonate LL 15% aq. NaOH
EtOH, reflux Np, NEOELEIOH ‏ميضلا‎ reflux
OMe st PMB 2 reflux pyg H ep a Step b Step c
Cl Cl OH > TFA AN Ph-POCI o PN NTT NSW o - ‏يروخ كير لا‎
AcO Stepe PMB Stepd PMB ~ reflux
AcO OAc 1) HMDS, (NH,),S0, reflux Step f 2) TMS triflate, CH3CN, rt
Cl ١ > 1 HN
YY HN
Ny _ —_ N / | <> 0 ‏لا‎ 0 1)EtN, EtOH NZ ro NY 110°C ‏تبون‎ “0١ 0 ‏ه‎ ٠
Al OA 2) NH; in MeOH, rt ‏ال-0 نا‎ 9 0 0 ‏أو‎ BH © Cl
Step g OP(OMe),, 0°C
AO 2) 0.5M Et;NH* 160 0°Ctort / > 0 0 Ny N 0 Step h
JP _P\ 0 oly ‏ا( "لل‎
HO OH
‏الخطوة أ: تمت إذابة إيثيل (إيثوكسي ميثيلين ) سيانو أسيتات )2250.5 299.0 ملي مول) في‎ 1.1 ‏لامائي (350 مل) ثم تمت إضافة منتج هيدرازين (0ا5جم؛ 328.9 ملي مولء‎ EtOH salad) ‏ثم غسل‎ . yall ‏مكافئ) . تم تقليب خليط التفاعل تحت درجة الارتجاع طوال الليل ¢ ثم‎
ESI MS [M+H]+ .(%63 ‏المتبقية الصلبة ب ]18 /“الإعطاء مادة صلبة بيضاء (5.5تجم؛‎ 5 for C14H18N303, calcd 276.1, found 276.2. ‏لامائي‎ EtOH ‏الخطوة ب: تمت إذابة داي إيثيل مالونات )90 مل» 0.59 مول؛ 4 مكافئ) في‎ ‏وتبريده إلى درجة الصفر المتوي بحمام ثلج) . تمت إضافة محلول 621 من‎ (Je 300) ‏مول؛ 4 مكافئ) بالتنقيط (في 0 دقيقة.) ثم تمت إزالة‎ 0.59 «Je 220) EtOH :NaOEt ‏حمام التبريد و تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تمت إضافة المنتج‎ 10
الصلب من الخطوة أ (40.4جم؛ 147 ملي مول) على ‎shal‏ (في 2 دقيقة.) و تم تقليب خليط التفاعل تحت درجة الارتجاع لمدة 5 أيام؛ ثم التبخير. تم تخفيف المادة المتبقية ب 1120 )1.2 ‎(L‏ والمعادلة إلى رقم هيدروجيني- 5 باستخدام 80011. المنتج تم الفصل بالترشيح؛ والغسل ب ‎(Je 200)H20‏ تحت وسط مفرغ (48.4جي %96(. ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎.C1T7H18N30OS5, calcd 344.1, found 344.2 5‏ الخطوة ج: تمت إذابة المنتج من الخطوة ب (48.4جم؛ 141.1 ملي مول) في مائية ‎NaOH‏ ‏5 (500 مل) والتقليب تحت درجة الارتجاع لمدة 5 ساعات. تم التبريد إلى درجة صفر مئوية والمعادلة بحرص باستخدام ‎ACOH‏ وصولاً إلى رقم هيدروجيني- 5. تم فصل بمادة صلبة بيضاء الترشيح؛ غسلها 2 ‎100)H20‏ مل) و تحت وسط مفرغ (35جم؛ كمية.). ‎ESI MS‏ ‎[M+H]+ for 141141303, calcd 272.1, found 272.2 0‏ الخطوة د: تم تقليب خليط المنتج من الخطوة ج )2238 140.2 ملي مول) و ثاني كلوريد فينيل فوسفونيك )79.5 ‎«Je‏ 560.8 ملي مول؛ 4 مكافئ) عند 170 "م لمدة 7 ساعات ثم تم التبريد إلى - 80 م وصبه في ثلج مقلب بشدة. ترسبت مادة دبقة بنية اللون عند تقليبها بشدة تحولت إلى مادة صلبة. تمت معادلة خليط بارد مثلج وتركيزه ب ‎NH3‏ مائية وصولاً إلى رقم هيدروجيني- 7 وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎x 2) CH2CI2‏ 400 مل). تم تجفيف المواد العضوية فوق 04 وترشيحها ‘ وتبخيرها لإعطاء المنتج الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية (24جم؛ ‎ESI MS [M+H]+ for 01411120120130, calcd 308.0, found 308.1.(%55‏ . الخطوة ه: تمت إذابة المنتج من الخطوة د )2222 71.4 ملي مول) في ‎(de 75) TFA‏ والتقليب عند 60 “م لمدة 12 ساعة؛ ثم التبريد وصبه في 1120 )600 مل). تم فصل مادة صلبة 0 رمادية بالترشيح؛ غسلها ب ‎NaHCO3‏ مشبعة؛ ثم ب ‎H20‏ و تحت وسط مفرغ. ‎ESI MS‏ ‎[M+H]+ for C6H4CI2N3, calcd 188.0, found 188.1‏ الخطوة و: تم تخليق منتج الخطوة و بطريقة مشابهة للمثال 87 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.48 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.46 — 4.38 (m,‏ 3.0
1H), 4.33 (ddd, J = 12.1, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.2, 5.1, 1.2
Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C17H18CI2N307, calcd 446.0, found 446.1. الخطوة ز: الخطوة ز المنتج تم تخليق بطريقة مشابهة للمثال 87. ‎ESI MS [M+H]+ for‏ .C16H22CIN404, calcd 369.1, found 369.2. 5 الخطوة ح: تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال ‎BT‏ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t,
J =5.1Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 4H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ for 0
C17H26CIN4O9P2, calcd 527.1, found 527.2. المثال 120 تخليق حمض ‎R2)]})]‏ 53؛ ‎R4‏ 5+ا)-5-(6-كلورو-51([1-4)-1-فينيل ‎[Jil‏ أمينو- 1 ١١-بيرازولو‏ ]3 4-طبيريدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- بل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل]- فوسفوريك + > 0 9 ‏اع‎ ‎_P._P. 0 ‏لا‎ CI
ORG CY
HO OH
تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 — 7.18 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.50 ) J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 ) J =4.8 Hz, 0
1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C20H26CIN4O9P2, calcd 563.1, found 563.2. 121 ‏المتال‎ تخليق حمض ‎(R4 S3 R2)[P]‏ ك+ةا) -5-(6-كلورو-4-([(41)-1-فينيل ‎[Jil‏ أمينو- 1 ١١-بيرازولو‏ ]3 4-طبيريدين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل]- فوسفوربك 0" > 0 9 3 _P P- 0 N Cl
ORE CY
HO OH
119 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0 7.44 — 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.57 — 4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 — 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C20H26CIN4O9P2, calcd 563.1, found 563.2. 15 122 ‏المتال‎ ‏45ا) -5-(6-كلورو -4-([(51)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «R4 ,3 ‏[((زب2 ا‎ aan ‏تخليق‎ ‏أمينو11-4ا-بيرازولو ]3 0-4/بيريدين-1-يل)-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك‎
EN
0 9 ‏اع‎ ‎PP. 0 ‏ا لا‎
HOSP)
HO OH
119 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 — 7.34 (m, 1H), 7.33- 9 (m, 3H), 6.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.97 0 1H), 5.04 (s, 1H), 4.53 — 4.47 (m, 1H), 4.25 (t, J =4.7 Hz, 1H), 5 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C20H25CIFN4O9P2, calcd 581.1, found 581.2. 123 ‏المثال‎ تخليق حمض ‎«R4 (S3 R2)1H]‏ 45ا) -5-(6-كلورو-4-([(51)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)- 1 -بيرازولو ]3 0-4إبيريدين-1-يل)-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك “OL
XN
0 9 ‏اع‎ i _P P 0 N Cl
HOG CY
HO OH
119 ‏تتم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (Mm, 2H), 6.13 — 5.99 (m, 2H), 4.89 (s,
1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI MS [M+H]+ for C20H25CIFN4O9P?2, calcd 581.1, found 581.2. 124 ‏المثال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ ذةا) -5-[6-كلورو-4-(سيكلو بنتيل أمينو)- 1 ١١-بيرازولو‏ [3؛ 0-4]بيريدين -1-يل]-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-يل]ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك
H,N wep TD 0 0 5 ‏صر‎ TEA, EtOH, i rr ano Oe ‏الى باج‎
We SE eT EE a
Step a 80 F Step b ~
HO F
0 ‏هم‎ ‎wl 1 Ci—P._ PC
CTL Cl Cl
AE oN Na OP(OMe)s, 0°C ‏اس ا‎ 2) 0.5M Et;NH* ‏و1060‎ ‎OH OH ~ 00 tort
Stepc 11.1 ‏الخطوة ً: إلى خليط من 4؛ 6-داي كلورو- 11ا-بيرازولو ]3 0-4]بيريدين )1 .جم‎ ‏مل)؛ تمت إضافة‎ 50) SLY CH3CON 3 ‏ملي مول) و البروميد (4.7جم؛ 11.1 ملي مول)‎ 10 ‏جم 13.3 ملي مول؛ 1.2 مكافئ) و تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ 83 ‏الغرفة طوال الليل. تم التبخير مع هلام السيليكا وتنقيته باستخدام الكروماتوجراف العمودي‎ (%42 ‏لإعطاء مادة صلبة بيضاء (2.5جم؛‎ (8 :2 (EtOAc :Hex— Hex (SiO2) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 = 7.65 (m, 2H), 7.65 — 7.51 (m, 3H), 5 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 15.8, 7.2
‎Hz, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 1H), 4.78 - 4.53 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ for‏ ‎calcd 530.1, found 530.2.‏ ,25111962111305 الخطوة ب: تم وضع الخليط المنتج من الخطوة أ )500 مجم؛ 0.94 ملي مول)؛ سيكلو بنتيل أمين )34 مجم؛ 0.99 ملي مول؛ 05. 1 مكافئ)؛ ‎138)TEA‏ ميكرو لترء 0.99 ملي ‎(Je‏ 1.05 مكافئ) في ‎EtOH‏ لامائي )5 ‎(Je‏ في قارورة ضغط والتسخين إلى 110 م لمدة يومين. تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة و تمت إضافة ‎K2CO3‏ )262 مجم؛ 1.9 ملي ‎«Use‏ 2 مكافئ) و تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. تم التبخير مع هلام السيليكا وتنقيته باستخدام الكروماتوجراف العمودي ‎(SiO2)‏ »2108096100118 ) لإعطاء مادة صلبة بيضاء (170 مجم 9649). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H),‏ 6.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.45 - 0 5.23 (m, 1H), 4.82 — 4.61 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 2.09 — 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ for
C16H21CIFN403, calcd 371.1, found 371.3. 1 ‏الخطوة ج: تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.30 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 - 5.25 (m, 1H), 4.77 (dt, J = 18.1, 7.6 Hz, 1H), 4.28 — 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.77 — 1.44 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ for C1 7TH25CIFN4O8P2, calcd 529.1, found 529.1. المثال 125 تخليق حمض [[(([(2؛ ‎«S4 R3‏ 85)-5-(6-كلورو-4-[(51)-1-فينيل إيثيل] أمينو)- 1-بيرازولو ]3 0-4]بيريدين-1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك
X
0 9 ‏اع‎ ‏لا‎ cl or ‏لا‎ CY
HO °F 124 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, ‏ل‎ - 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 — 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.54 (d,
J = 6.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (dt, J = 53.5, 7.1 Hz, 1H), 4.93 = 5 4.67 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 — 4.02 (m, 1H), 3.98 — 3.85 (m, 1H), 2.17 (t J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for C20H25CIFN4O8P2, calcd 565.1, found 565.2. 126 ‏المثال‎ تخليق حمض [([(82» ‎¢S4 (R3‏ 85)-5-(6-كلورو-4-[(1)-1-فينيل إيثيل] أمينو)- 1-بيرازولو ]3 0-4]بيريدين-1-يل)-4-فلورو - 3-هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك 0"
XN
0 9 CT. _P. P- 0 N Cl
Tea
HO F
124 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, ‏ل‎ - 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 — 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.54 (d,
J =6.5Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.37 (dt, J = 53.7, 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.67 (m, 2H), 4.27 — 4.18 (m, 1H), 4.13 — 4.01 (m, 1H), 3.97 — 3.87 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+
‎for C20H25CIFN4O8P2, calcd 565.1, found 565.2.‏ المثال 127 تخليق ‎aan‏ [((زب2 ا 3, ‎«R4‏ 45ا) -5-(2-كلورو -4-([(51)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-17!-بيرولو [2» 4-3[ بيرميدين-7-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك ‎Br Cl‏ 0 ‎cl mo NC OY‏ ‎el‏ الى إن ‎AcO OAc‏ 6 ‎CHCN, rt wo NY 3‏ ,و8700 ‎N ng‏ ‎Step a AO OAc 1) HN‏ ‎TEA, EtOH, 80 °C‏ ‎NH; in MeOH, rt‏ )2 ‎Stepb‏ ‎F F‏ 0 بل" 0 ا 0-0-0 4 ‎ca 00‏ — 61 © 0 0< لا 0 ‎OP(OMe);, 0 °C‏ 0< لا 0 ‎bP.‏ ‎HCO 0 Ho NY‏ لياع ‎NY 2)0.5M‏ ال ‎Ho‏ ‎Cort HO OH‏ برع ‎HO‏ ‎Stepc‏ ‏0 الخطوة أ: إلى خليط من 2 4-داي كلورو- 17ا-بيرولو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين )0214.8( 78.9 ملي مول) و البروميد (0لمجم؛ 118.3 ملي مول؛ 1.5 مكافئ) ف ي 0113011 لامائي ‎(Je 600)‏ تمت إضافة 3 جم 118.3 ملي مول» 1.5 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم التبخير مع هلام السيليكا وتتقيته باستخدام الكروماتوجراف العمودي ‎(EtOAc :Hex— Hex (SiO2)‏ 2: 8( لإعطاء مادة صلبة بيضاء
ESI MS [M+H]+ for 01711801201307, calcd 446.0, found .(%39 ‏(13.8جي‎ 446.1 تم إجراء الخطوة ب و الخطوة ج بطريقة مشابهة للمثال 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 6 (m, 2H), 7.32 = 7.23 (m, 1H), 7.20 — 7.09 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.96 5 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 ) J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI MS [M+H]+ for C20H25CIFN4O9P2, calcd 581.1, found 581.2 المتال 128 تخليق ‎aan‏ [((زب2 ا ‎(S3‏ 4ل 45ا) -5-(2-كلورو -4-([(51)-1-(3-فلورو فينيل)إيثيل] ‎gg pu HT {sud‏ ]2 3-ل] بيرميدين-7-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك ‎OY‏ / ON cp LCT
HOSP ‏أل‎ ‎HO OH 1127 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1(, 7.42 - 7.30 5 (m, 2H), 7.26 — 7.16 (m, 2H), 7.08 — 6.98 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 2.24 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI
MS [M+H]+ for C20H25CIFN4O9P2, calcd 581.1, found 581.2. المثال 129
‏85)-5-(2-كلورو-91(17-4)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل]‎ (R4 »53 RM] ‏تخليق حمض‎ ‏أمينو)-17ا-بيرولو ]2 0-3] بيرميدين-7-يل)-3؛ 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎
OL
SN
PP. oN” Na
HO HCY
HO OH
A127 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 — 7.34 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 2.24 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ for
C20H25CIFN40O9P2, calcd 581.1, found 581.2. 10 130 ‏المتال‎ ‎~{ yaa ‏85)-5-(2-كلورو-4-(41([1)-1-فينيل إيثيل]‎ S4 3 R2)N)] ‏تخليق حمض‎ ‏7-بيرولو ]2< 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل|ميثوكسي؟) (هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك‎
CH, "OU 7 N
Shey a
OH OH
HO F 15 65 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.35 - 7.23 (m, 3 H), 7.21 (t J = 7.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1
H), 6.44 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 1 H), 5.40 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt,
J = 18.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.95 (q, J = 5.1 Hz, 1
H), 2.22 (t, J = 20.3 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). ESI MS [M-H]- 5 for C209H23CIFN4O8P2, calcd 563.1, found 563.2. 131 ‏المثال‎ ‎~{ sual ‏إيثيل]‎ Jaid=1-(S1)[}=4- 5,55-2)=5-(R5 ‏54؛‎ (R3 (R2)})] ‏تخليق حمض‎ ‏7-بيرولو ]2< 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوربك‎ 0 ‏وا‎ ‏جح‎ ‎/ ١ ١ red a
OH OH \
HO F
65 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.37 (d, J=8.3Hz 1 H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.28 - 7.16 (m, 2 H), 6.79 (s, 1
H), 6.44 (dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.39 (dt, J = 18.7, 5 4.4 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.95 (9, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.23 (t, J = 20.5
Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). ESI MS [M+H]+ for
C20H25CIFN40O8P2, calcd 565.1, found 565.2. 132 ‏المثال‎
‏45ا) -5-(2-كلورو -4-([(51)-1-(3-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «S4 ‏[((زب2 ا ب ل‎ aan ‏تخليق‎ ‎-2- ‏أمينو)-17ا-بيرولو ]2 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي) -فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎
CH, "CY F / 1 ١
IG SNS ate
OH OH ~~
HO °F 65 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 5 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 -.6 (m, 4 H), 7.03 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1 H), 5.43 — 5.34 (m, 1 H), 5.11 (dt, J = 52.7, 4.0
Hz, 1 H), 4.38 (dq, J = 18.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.18 — 4.06 (m, 1 H), 3.96 (4 J = 5.0 Hz, 1 H), 2.25 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3 0
H). ESI MS [M-H]- for C20H22CIF2N408P2, calcd 581.1, found 581.2. 133 ‏المثال‎ ‏ذةا) -5-(2-كلورو -4-([(41)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «S4 ‏[((زب2 ا ب ل‎ aan ‏تخليق‎ ‎-2- ‏أمينو)-17ا-بيرولو ]2 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان‎ ‏يل]ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك‎ 5 crs "CL 7 ~N F ‏رومض لبح انين‎
OH OH \
HO °F
تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.22 — 7.09 (m, 2 H), 6.77 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 — 5.34 (m, 1
H), 5.14 (dt, J = 52.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J = 18.7, 4.3 Hz, 1 H), 5 4.20 — 4.02 (m, 2 H), 3.95 (9, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2
H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
ESI MS [M-H]- for C20H22CIF2N40O8P2, calcd 581.1, found 581.2. المتال 134 تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ 45ا) -5-(2-كلورو-4-([(51)-1-(4-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-17١-بيرولو‏ [2» 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك وا خض ‎~N F‏ 7 ‎SEY al‏ ‎OH OH \‏ ‎HG F‏ تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J 5 = 8.6, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.44 (dd, J = 15.6, 4.3 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.24 - 4.96 (m, 1 H), 4.45 - 4.34 (m, 1 H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.23 (t, J = 20.4 Hz, 2 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).ESI MS [M+H]+ for
C20H24CIF2N408P2, calcd 583.1, found 583.2. 20
135 ‏المثال‎ ‏45ا) -5-(2-كلورو -4-([(51)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل]‎ «S4 (R3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ ‏أمينو)-17ا-بيرولو [2؛ 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎
CH; F "0 7 N ‏ب حوبا‎ oY N Ae
OH OH \
HO + 5 .65 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 ) J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 11.3, 4.5 Hz, 2 H), 7.17 (4, J = 8.1, 7.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.60 )
J=7.4Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 52.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 18.8, 4.4 0
Hz, 1 H), 4.14 (td, J = 12.0, 10.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (4, J = 5.0 Hz, 1
H), 2.27 ) J = 20.5 Hz, 2 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). ESI MS [M+H]+ for C20H24CIF2N40O8P2, calcd 583.1, found 583.2. المثال 136 تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ 5ةا) -5-(2-كلورو -4-([(41)-1-(2-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-17١-بيرولو‏ [2» 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2- يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك
CH; ‏ع‎ ‎"0 ‎/ 1 N red a
OH OH ١
HO F
65 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.44 (s, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.28 (s, 2 H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H), 6.44 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 52.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 5 4.13 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.24 (t, J = 20.7 Hz, 2 H), 1 (d, J=6.9Hz 3 H). ESI MS [M+H]+ for C20H24CIF2N408P2, calcd 583.1, found 583.2. 137 ‏المثال‎ تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ 5ةا) -5-(2-كلورو -4-([(41)-1-(3-فلورو فينيل)إيثيل] أمينو)-17ا-بيرولو [2؛ 3-ل] بيرميدين-7-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2- يل]|ميتوكسي)(هيدروكسي)-فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك
CHs
Or / 1 ١ read No
OH OH ١
HG ‏م‎ ‎65 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 114 NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (td, J = 5 8.0, 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.31 = 7.17 (m, 3 H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1
H), 6.81 - 6.75 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1 H), 5.44 - 5 (m, 1 H), 5.14 (dt, J = 52.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt, J = 18.8, 4.4 Hz, 1
H), 4.19 - 4.09 (m, 1 H), 3.95 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.24 (t, J = 20.5 Hz, 2 H), 1.50 (d, J=69Hz 3 H). ESI MS [M-H]- for
C20H22CIF2N408P?2, calcd 581.1, found 581.2. 5 138 Jul -H ‏كا)-5-[6-كلورو-4-(سيكلو بنتيل أمينو)-1‎ «R4 ,3 ‏تخليق حمض [((زب2 ا‎ ‏إيميدازو[4» 65-إبيريدين -1-يل]-3» 4-داي هيدروكسي أوكسولان-2-‎ ‏يل]|ميثوكسي)(هيدروكسي)فوسفوريل) ميثيل] فوسفوربك‎ ‏وم‎ None cl HN Je cl ‏اله د لل‎ NSN
Ne A AcO DAc ¢ | _ Cyclopentylamine ¢
CN ‏د‎ oN 0 ‏ميد‎ o Na
N Ag USOT DB wo NY Et,N, EtOH, 80 °C NY
Step a ‏00م‎ DAc Step b HO OH
Stepc
Ww 1) 0 0
NA Cl—P.__R-Cl © ‏هم‎ 4 10 o 5
BP AON cl
HO" ‏بن‎ SY (CH30)3PO, 0 °C
Ho OH 2) 0.5M Et;NH* HCOy 0°C to RT 10 ‏-0-رببوفيورانوس-1 36 5-تترا أسيتات (07.جم؛ 12.8 ملي‎ Bim ‏الخطوة : إلى محلول‎ ‏6-داي كلورو- 11ا-إيميدازو[4» 5©-]بيريدين (2.0جم؛ 10.6 ملي مول) في‎ cd ‏و‎ (Use ‏مل؛ 25.6 ملي مول) عن طريق محقنة. بعد‎ 4.6( TMS-OTF ‏تمت إضافة‎ (Je 64)ACN ‏ملي مول) بالتنقيط و تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة‎ 12.8 «de 1.9) DBU ‏ذلك تمت إضافة‎ 5
الغرفة لمدة ساعتين. تم تبريد التفاعل إلى درجة الصفر ‎(soil‏ وصبه في محلول مشبع بارد من ‎.NaHCO3‏ تم نقل هذا الخليط إلى قمع فصل واستخلاصه ب ‎DCM‏ (3). تم تجفيف المواد العضوية فوق1/19504 وتركيزها إلى درجة الجفاف. المادة الخام (1.4 ‎(aa‏ تم استخدامه دون مزبد من التنقية. ‎ESI MS [M+H]+ for 01711701201307, calcd 446.0, found‏ 446.1 الخطوة ب: إلى دورق قمته ملولبة يحتوي على ثاني كلوريد الخام )1.4 جم) تمت إضافة سيكلو بنتيل أمين (7 مل). تم غلق القارورة بإحكام والتسخين إلى 80 الصفر المئوي طوال الليل. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه إلى درجة الجفاف تحت ضغط منخفض. تمت إعادة تشكيل المنتج الخام في ‎DOM‏ وتنقيته باستخدام الكروماتوجراف العمودي ‎SI02)‏ من صفر إلى ‎(DCM / 1060119615 0‏ للحصول على المنتج المطلوب )352 مجم). ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎.C16H21CIN404, calcd 368.1, found 369.2‏ الخطوة ج: تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1 ‎(s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s,‏ 8.33 ه ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎1H), 5.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 4.28 (dd, J = 5.9, 5.0‏ ‎Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 5H), 2.28 ) J = 20.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.77 (m, 5‏ ‎2H), 1.79 - 1.45 (m, 7H).ESI MS [M-H]- forC17H25CIN4O9P2, calcd‏ ‎found 525.2‏ ,525.1 المثال 139 تخليق حمض ‎«S4 (R3 R2)1H]‏ كا)-5-[6-كلورو-4-(سيكلو بنتيل أمينو)-1 ‎-H‏ ‏0 إيميدازو[4؛ 5©-]بيريدين -1-يل]-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان -2-يل]ميثوكسي) (هيدروكسي) فوسفوريل) ميثيل] فوسفوريك
0) “Br cl HN LO \ N > N >
N 1 0 BO °F o 00 Cyclopentylamine o 0 < P C8,C03, ACN 0 Et,N, EtOH, 80 °C ‏ا‎ ‎H Cl rt 3: &
Step a 80 F Step b HO F
Stepc wl 0 oo ‏هم‎ 0-6-0 0 O ¢ 0 cf ~ ol
Bb A oN a
HO" ‏ال بين‎ Y (CH;0)3P0, 0 °C
Ho OF 2) 0.5M EtyNH* HCO’ 0°CtoRT (232.0) ‏الخطوة أ: تمت معالجة محلول من 4 6-داي كلورو- 11١-إيميدازو[4» 5©-إبيريدين‎ ‏ملي مول) و 2-ديوكسي- 2-فلورو0ا-- - أرابينو فيورانوسيل بروميد 3 5-داي‎ 6 ‏بنزوات(4.95جم» 11.7 ملي مول؛0/54: 3-44-97614) في 0 مل من أسيتونيتريل ب‎ 4.16(052003جم؛ 12.8 ملي مول). تم السماح بتقليب الخليط لمدة 3 ساعات درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه بأسيتات الإيثيل و غسله بالماء و محلول ملحى. تم تجفيف المواد العضوية فوق 4 وتركيزها تحت ضغط منخفض. المنتج الخام الذي تم الحصول عليه تم استخدامه دون مزيد من التنقية. ‎ESI MS [M+H]+ for 251118012711305, caled 530.1, found‏ 530.2 الخطوة ب: إلى دورق قمته ملولبة يحتوي على ثاني كلوريد الخام (3.5جم؛ 6.6 ملي مول) تمت إضافة سيكلو بنتيل أمين )18 مل). تم غلق القارورة بإحكام والتسخين إلى 80 م درجة ‎ish‏ ‏الليل. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه إلى درجة الجفاف تحت ضغط منخفض. تمت ‎sale]‏ تشكيل المنتج الخام في ‎DOM‏ وتنقيته باستخدام الكروماتوجراف العمودي ‎«SI02)‏ من صفر إلى 1060119615 / ‎(DCM‏ للحصول على المنتج المطلوب. ‎ESI MS [M+H]+ for‏ ‎.C16H20CIFN4Q3, calcd 371.1, found 371.2 5‏ الخطوة ج: تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال 1:
11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.98 — 6.82 (Mm, 1H), 6.37 (dd, J = 15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 52.4, 3.8 Hz, 1H), 4.53 — 4.33 (m, 2H), 4.21 ) J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (9, J = 4.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.74 — 1.47 (m,
TH).ESI MS [M-H]- forC17H24CIFN40O8P2, calcd 527.1, found 527.2. 5 140 ‏المتال‎ ‎-H1 ‏(6©-كلورو -4-[سيكلو بنتيل( ميثيل) أمينو]-‎ -5- +45 «S4 (R3 R2)1H] ‏تخليق حمض‎ ‏إيميدازو ]4 5- ع] بيريدين -1-يل)-4-فلورو- 3-هيدروكسي أوكسولان-2-يل] ميثوكسي)(‎ ‏هيدروكسي)فوسفوريل) -ميثيل] فوسفوريك‎ veo LL
N ~N 0 © 4 Tr
BP. oN cl
Oona
HO °F 10 139 ‏تم تخليق مركب العنوان بطريقة مشابهة للمثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 15.4, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.03 (m, 1H), 4.43 (ddd, J = 19.9, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31 — 4.14 (m, 2H), 4.01 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.29 (t, J = 20.5 Hz, 15 2H), 1.94 — 1.47 (m, 9H).ESI MS [M-H]- for C18H26CIFN4O8P2, calcd 541.1, found 541.2. ‏متوسطات > 1 ميكرو مولار»‎ + :CDT73 1050 :(Potency) sll) ‏الجدول 1: أمثلة نوعية‎ ‏متوسطات من 100 نانو مولار إلى 1 ميكرو مولار؛ +++< 100 نانو مولار).‎ ++
Potency
HN Lo 0 0 N 11 11 NN N
SE
HO 1 "1 0 +++
OH OH Loy Pe
HO OH
HN Cy 0 0 N NN N i 1) 7
HO-P__P-O ST ++
OH OH ~°Y ‏لا‎ 0
HO OH 1
HN
0 0 N 11 11 NN N
SE
HO I "17 0 +++
OH OH Loy ‏مض‎ ‎HO OH
HN" 1 0 ‏رخ‎ +++
HO” ‏راص‎ <-
OH OH Se Noel
HO +
HN ‏ملح‎ ‎N ‎0 O NN
Ml Ml 7 10-60-0 ST A
OH OH ~°Y ‏لا‎ Cl
HO OH
Potency
NPS
N
0 0 NN i Ml 7
HO-P__P-O 61 +++
OH OHO ‏لا‎ cl
HO OH
HN LO CF 3
N > 0 0 4 5 +++
HOR B0 NANA cr
OH OH ~°Y
HO OH
"OL
N ‏ي>‎ ‏ال لالم‎ ٍ
IN 0 N NZ
OH OH ~°Y
HO OH
HN
N > ‏ب 730 ملقم‎
IN 0 N NZ
OH OH ~°Y
HO OH
“CL
N > ‏ما ارم ملل‎ 1 ‏َم الى إن‎
OH OH ~°Y +++
HO OH
Potency "CL
N > ‏م ب‎ 95 or 0 ‏اصح‎ 0 N ‏م‎ ‎OH OH ~°Y
HO OH
"CL
N > ‏لك للم‎ 7 ‏إن رصح‎ N ‏َم‎ ‎OH OH ~°Y
HO OH
N > +++ ‏ملل‎ 0 ‏رأ‎ 0 N Nd Cl
OH OH ~°Y
HO OH
HN
N +++ pod © ] 10-60-0 0 N ‏بوك‎ ‎OH OH ~°Y 3
HO OH
"0 ‏ل‎ a
I I 7 ‏إ‎ ‎10-6. 0 o < ‏لي‎ +++
OH OH ~°Y
HO OH
Potency
HN OO
N
0 0 XN 1 1] ¢ Tr +++
HO- Pe Pp -0 0 N ‏الي‎ ‎OH OH ~°Y
HO OH
HN ad ‏ل ما‎ +++ 0 ‏ا‎ 9 JN ‏ملي‎ ‎OH OH ~°Y
HO ‏باه‎ ‎HN OO
N > +++ vob Bo ( 7 0 IN 0 0 N ‏لي‎ ‎OH OH ~°Y
HO OH
HN TO
N J +++
Hot Rg ¢ ‏)6ه‎ ‎| ‏كي الى ن رصح‎ ome
OH OH ~°Y
HO OH
HN ad 0 Oy il 1) ¢
HO-P.__P-0 PY
No | N +++
OH OH ~°Y ‏لا‎ 6
HO ‏باه‎
Potency "0
N XN
0 0 ¢ ‏)6ه‎ +++
HO-P._P-0 ‏و‎ NNN
OH OH ~°Y
HO OH
"0
N
0 0 ~N 1 1 7 ol fo ‏مكل‎ -
OH OH ~°Y ‏ب‎ ‎HO OH "0
N AN
0 0 4 ‏)6ه‎ +++
HO-P__P-0 ‏و‎ NTN
OH OH ~°Y
HO OH
"0
N
0 0 ¢ ™ +++
HO-P._P-0 ‏و‎ NTN NN
OH OH
‏ما‎ ‎HO OH "0
N
0 0 ~N 1 i ¢ e +++ wo-b_p-o (I
OH OH ~°Y Pe
HO OH
Potency
HN ad ‏فش‎ 1 i i 4 ++
HO- Po Pp 0 0 N a.
OH OH ~°Y 2
HO OH
NH,
N
0 0 NN
I] |] 4 ‏م‎ ‎HO-P_ P-O N Or ++
OH OH 4
HO OH
NH» 31 OC 1 1 4 | + vob to SI
OH OH ~°Y
HO 7+
NH,
Q Q ‏خم‎ N +++
EAS
OH OH ‏مب‎ c
HO °F
HN TO
0 O 0 N +++ 1 1 7
HO—P._.P-0 < Po
OH OH ~Y
HO °F
Potency 0 0 ST +++
Il 1 ‏ل‎ ‎PL P< 0 N N Cl
HO" 1170
OH OH 1
HO °F
HN”
N >
N
03 T 11 11 ZZ
N
‏مساحو‎ 0 N Cl +++
OH OH
HO °F ‏يرم‎ ‎RAS, - 1 1 N A
AP _P~ 0 ‏اع كلا‎ ‏مي‎ 1 "1 0 on” on 1
HO °F ‏لين‎ ‎a +++ 0 9 CAL
PPS 0 N N Cl
HO” 1 "1 0 on On ~
HO °F
HN” oo OL 0 A +t
P _ Px ON" ‏“لا‎ -© ‏م‎ 1 "1 0 on” on 1
HO °F
Potency
HN oo AL 1 ii PY +++
PL _P< 0 N N Cl
HO" | 10
OH OH ~
HO F
HN ‏ض‎ ‎0 O ‏برضا‎ +++ 1 I PY
PL PN 0 N N Cl
HO ١ IO
OH OH 1
HO °F
Loe
HN oo IT = 1] 1 ‏ل‎ ‎PL _P< ON" ‏اا‎ “ci | IO on oH ~
HO °F
Co
HN" oo IT - 1] 1 ‏ل‎ ‎AP P< 0 N N Cl 40 | 10 on oH ~
HO °F 3
HN
0 O A +++
Il I N PY
P<_P~ 0 ‏كلا‎ Cl 07 0
OH OH 1
HO F
Potency
N
0 O A +++ 1 i Zo
AP P< 0 N N Cl
HO | IN)
OH OH 5
HO F
90
N ~N +++ oO ‏ل | ¢ هم‎ 11 1] ~
PP 0 N N Cl
HO ١ LO
OH OH 1
HO ‏ا‎ 3
N
My +++ 2 9 CALA
PP 0 N N Cl
HO ١ IO
OH OH 1
HO F
+++
N
N >
N y 0 © ¢ 1
PL _P< ON" ‏ا‎ ci
HO" | NO)
OH OH 1
HO °F "CL
N >
N Cl oo ¢ 91 ps
SP _P~ 0 ‏لا‎ N Cl
HO | 10
OH OH ~
HO F
Potency "CL
N ‏ب>‎ ‎N F 7 oo ¢ ‏جيم م‎ 9_٠ 0 N N Cl
HO 1 "170
OH OH ~
HO °F as: 0 0 < A +++
P<_P~ 0 ‏ا كلا‎ ‏روب‎ "170
OH OH ~
HO °F
F
“OY
N IN +++ 7 9 CALL
PL _P< ON" ‏لا‎ “ci
HO 1 "170
OH OH ~
HO F
HN c
N SN +++ oO 0 ¢ IS 11 11 ~
PPS 0 N N Cl
HO” ‏وخ رصح‎
OH OH ~T
HO F cl ‏رض"‎ ‎N NS N 0 0 ¢ | J +++
P<_ Px oN" ‏لا‎ “al
HO 1170
OH OH 6
HO F
Potency
Cl ~ ‏ا‎ +++
N ‏بح‎ N 2 92 CALA
PL _P-< oN" ‏“لا‎ “ci
HO" | 10
Ing ~q
HO F
“0
N XN ‏لا‎ +++ 2 2 SALA ] 11 7
PL _P~ 0 N N Cl ١ 10 ‏بن‎ OH 1
HO °F
QO
‏حم"‎ +++ 0 O ~N 1 1 4 ‏إ‎ ‎00 ‏ين 9 امد‎ a
OH OH 84
HO °F
HN
“OU +++ 0 © A
BP oN” ‏كلا‎ CH 0 | ne hh ~
HO °F
HN eo OT ‏ب‎ ‏م‎ _P oN cH
HO” 1 "170 3
OH OH
HO °F
Potency "OU 2 | SN +++ 0 0 N PY
PL _P< 0 ‏لا‎ CFs
HO” 1 "170 on OH ~
HO F
HN” -
N >
N +++ 9 9 0 0
Ho 0 ١“ CFs
OH OH
HO °F "OU
N AN
N
0 oO ¢ ‏)5ه‎ +++ 1 1 ‏ورم كيم > لي‎
SP _P~ 0 ‏اصح و‎ 0 ‏بن‎ OH ~
HO °F "OU
N
N +++ 0 9 81 _P._Px 0 N
H | ~~ 9 oH ‏لا‎ 7 Ph
HO F
HN” -
Lg Lda 0 1} 1} ~ o. ‏ار‎ ‎Ho Po ‏لا‎ CH
OH OH
HO °F
Potency
AO
N x
N
0 © 81 = ‏شط‎ 0 N ‏ص‎ > | ~ 2 ‏لا‎ N
HO °F 0
HN” - oo 0 ‏ب‎ ‏شط‎ 0 N Ne 0 ~
HO” 1170
OH OH ~
HO °F "OO
N >
N
7 © 9 6 oH -
Ho To © 8
OH OH ~ Ph
HO °F "OU
N
N
9 7 TA +++
P.__P 0 ‏كلا‎ ‎INNS RR
HO ‏بن‎ of (J Ph
HO °F "OU
N > 0 O 4 ‏خم‎ +++
P__P 0 NN
HO” I 10
OH OH oh
HO °F
Potency "OU
N >
N o 9 70 os
N >
Hoi To N° N
OH OH
HO °F
TC
N >
N
0 o ¢ 91 1 PB oN ‏لم‎ cl +++
HO 1 "170
OH OH
HO °F "OO 7 ON
RoR 00: 1
PPS 0
HO” 1 "170
HO °F
HN” - 0 0 \ Pei +++
PPS 0 ‏اصح وبي‎ 0 on” OH ‏ات"‎ ‎HO °F "OO +
N >
HO, 0 4 | N
Ho RC oN
P-0 1
OH 7
Potency "OU
N
HO, _0 ¢ i XN +
Ho RCD oN 0-0 N on ‏نحا‎ ‎NH, ‎4 ‎0 0 0 < | Pr +++
HO” 1 "10
OH OH
HO OH
NH,
N >
N
7 0 7 ‏ب‎ ‎Ho 0 © 1
OH OH ~ OH
HO °F ‏ركه‎ 0 oO ‏اه د‎
TN ‏ل‎ 1] ¢ 0 ‏مض “ا‎
OOO OH ~Y 0 8 7 HO °F
Potency ‏ص‎ ‎0 0 N 11 11 NN N ‏اانا‎ ‎071 "17 ‏ص‎ +++
OH OH Loy ‏رمك‎ ‎HO OH "0
N >
N
/ 0 0 Me ¢ 91 ++ 1 i N NZ al ‏نار‎ 0
HO 1 1 0 S
OH OH ‏م‎ ‎HO OH "0
OC
N
7 +++ 0 9 GALA
PPS 0 0 071 1°07
OH OH QW
HO OH 0
HN
OC
N
© 0 0 < Po +++
AP P< 0 ‏صو اصح لويم‎
HO OH
SN” _
OC
N
© 0 9 \ Po ++
AP P< 0 ‏لويم‎ 10" ™ hed
HO OH
Potency
AD
0
N
1 | ++
I 5 ‏مك‎ ‎9| 0 ‏وب‎ I 1 ‏و‎ ‎OMe OF ~Y
HO OH
SN” 8 0
N
7 ‏إ‎ + 3 9 5 a
APS 0
PhO” ‏م حل‎
OPh OP
HO OH 1 ‏ا‎ ‎Cl Ny ) 0 ‏نو‎ © 0 1 Ml N NT cl
P< _P~ 0 0°11 0 cl 0 O ~Y ‏رز‎ 0 HO OH : 0
SN cl
N > cl % N ° 9 ST ,
Nc
APS 0 ‏و اصح‎ cl 0 O ry HO “OH cl 0) ‏اه‎ ‎~ 1
MeO,C N nN ~N ‏ا 00 ال‎ | 2 ’ - Il 0
TAN
COoMe o ‏ل‎ 5 - HO ‏ب‎ ‎601/6
Potency
CH, "OL
N >
N F
0 ‏ا ¢ هه‎ Hh 1 I NN cl
AP _P~ 0 ‏وخ اصح وي‎ on” ‏ليذ‎ 6
HO F
‏و01‎ ‎“OO ‎N ~N +++ oO Oo © | J 1 1 N NT cl
P_P~ 0
HO” ‏وخ راصح‎ on OH 6
HO F
CH, 2)
N ~N +++ ‏نوه و‎ © | J
P__P o NT Na
HO” I "10
OH OH
HO F
HN” -
N >
N 0 1 1 ‏م‎ ++ x 0
Ho" io OH
OH OH
HO °F
SN” _
N >
N
7 ° 9 ST
Ho IN 0 N Cl
OH OHO +++
HO °F
Potency
SN” _
N XN wd So OT -
BETIS ‏إن‎ NON
OH ‏بد‎ ‎HO °F
SN” _
N oO Oo IN 1 1 4 ‏م‎ + 0 ‏م‎ 9 N al
MeO MeO ‏ب‎ ‎HO F
SN” _
N
0 O ~N +
Il 1] 4 ‏م‎ ‎160-50-0 o N Po
MeO OH ‏مب‎ ‎HO °F
SN” _
N >
N
7 ‏ا‎ TX -
Ho TN 0 ‏لا‎ cl
OH OMe
HO °F
AD
Q 0 ‏ل يأ‎ ‏لا 0 8ط‎ “Cl 071 "10 +++
OH OH
HO OH
Potency
HN “OU 9 9 N 2 +++ 6 0 ‏لا‎ cl 07 10 maf YY
HO OH
Me 0 0 N PY +++
P< P< 0 ‏لا‎ Cl
HO” <7 -0 maf YY
HO OH
Me
HN “OC 0 7 N 2 +++
P_P< 0 ‏لا‎ Cl 07-0 nat YY
HO OH
0 ae N Cl 0 0 0 N Pg
HO” A Po +++
OH OH
HO OH
CH; ‏ع‎ ‎iN O 0 ‏لي الى‎ a Po 0 ‏ا ا‎ +++
HO” 0 OH OH ~N
HG OH
CH; F Potency
HN “0 a0 N +++ 0 0 N Pe ‏و‎ P_ P< 0 407 0 nor XY
HO OH
CH;
F
HN OY
0 0 ae! +++ 16 NSN ‏رج‎ ‏ص‎ P_ P< 0 407 | 0 ‏اا لا‎ XY
HO OH
CH; : F
HN Or 0 0 N Pg +++ ‏ص‎ P_ P< 0 407 | 0 ‏ل‎ XY
HO OH
CH;
HN 1
CT N F
Q 0 N Pe +++ ‏ص‎ P_ P< 0 407 0 nor XY
HO OH
CH
HN “CL ae N F 0 0 N a +++
APS 0 407 0 ‏أ الا ا‎
HO OH
Cl Potency ‏خض"‎ ‎CT +++ 0 0 ‏ل ل‎
P_ P< 0 ‏لا‎ Cl ‏رمي‎ 10 nar YY
HO OH
Cl
H ~ aC 6
CT +++ 0 0 N A
P_P~ 0 ‏لا‎ CI ‏مي‎ I 10
OH OH 814
HG OH
0 0 \
Pp Pp 0 N Pe +++
HO” I 10
OH OH
HO OH
‏ل‎ ‎9, ‏م اا‎ ‏لا 0 0ط‎ Cl
HO” ‏رصح‎ -0 nat YY
HO OH noo A 7 > ‏يز‎ ‎ae +++ o ‏م‎ LA
P._ P< 0 ‏لا‎ Cl 07-70 0 ‏اا‎ XY
HO OH
Potency _CH
HNC
7 ~N ae +++
Q 9 NAL Zl
P<_ P< 0 ‏لا‎ Cl ‏وحص رمي‎
OH OH NY
HO OH
CF,
JAD
0 0 N Zo +++
P_ _P 0 ‏ان للا‎
HO" I "170
OH OH
HO OH
Lp
HN
0 0 N 2 +++
P<_ P< 0 ‏لا‎ CI ‏ص07‎ 0 nat YY
HO OH
AO
Q Q 9 NA EN
MPP 0 Nc 0” -0 +07 Io
OH 2 ~ Oy? HO OH 0
Me ‏مض‎ ‎N ‎0 eg 0 NA
Po AO ‏آلا‎ el 0” -0 TO I To
OH ‏م‎ ‎Oy? HO OH 0
Potency ١ SAA ‏ب‎ ‎07-71-07 ‏جه‎ ‎OH OH ‏“م‎ ‎HO °F ‏وا‎ ‏جح‎ ‎7 ~N ae +++ 0 9 PN ‏لا 0 شط‎ Cl
HO” ‏وص‎ ‏بن‎ On 6
HG F
CH3 "OU 0 Q NA PN Ht
PoP 0 ‏كلا‎ cl
HO” 1. <7 7-0 on” On 6
HG F
F
+ ‏خم‎ ‎CY +++ 0 Q N A
P<_ Px 0 ‏لا‎ Cl
HO” I <7 7-0
HO °F
CH; F "0 oO 0 N ZI +++ ‏لا 0 شط‎ Cl 07 ‏و0 رص‎ on OH 6
HG F
Potency
OY
7 ~N 0 0 CY +++ 1 il N
P P. 0 N Cl
HO LY 10 on” oH ~X
HO °F
Or
CY +++ 0 9 N PR
PP 0 ‏لا‎ “CI ‏ص 7و0‎ <0
OH OH ~X
HO °F
CH;
OL ae. F 9 Q ‏ل ل‎ +++ ‏لا 0 شط‎ Cl ‏و0 ص 7و0‎
OH OH
HG F
CH3 0 ae, F ‏بسي‎ ‎0 0 ‏بل ل‎
P P 0 N Cl
HO” 1 10 on” OH 6
HO F
HN
NX
0 0 © +t
Ml I 0 N NZ cl
Ho >To
OH OH
HO OH
Potency
AD
N > +++ o o < ‏لا‎ Cl
Ho Fo 0
OH OH
HO °F
AO y > [1 1 N +++
P P 0 N Cl
HOI "10
OH OH NY
HO OH
0 7 X 1 1 N
Hog © “
I
OH OH ~Y i
HO OH
/ > 1 I N
Ao 0 N cl +++
H
0 OH OH ~NY
HO OH
3 0 7 > p 1 0 N N Cl +++ ‏وي‎ "10
OH OH NY
HO OH
Potency 0 > oO ‏هم‎ SIL F +++
I o. NON ci
HO” 10
OH OH
HO OH
HN
7 X
Q 0 CL +++ 1 1 N
P.__P 0 ‏لا‎ CI
HO” 1" ‏و‎ ‎on” oH ‏ات‎ ‎HO °F qe 74 <> o o uy ‏جيم‎ ‎P<_ Px 0 ‏لا‎ CI
HO” 10 on” OH 5
HO °F ‏و‎ YX 9 9 N | = +++ _P P. 0 N Cl
HO” I 10
OH OH 5
HO °F
F ya 7 7 ON 0 0 ap! +++
P<_ Px 0 ‏لا‎ CI
HO” 10 maf XY
HO OH
Potency ‏مه‎ ‎7 | SN +++ 0 CC
AS 0 c
HO 1 "10 on” OH ~Y
HO OH
TOL
١ I] N N cl
AP _ P< 0 ‏وخ اس رو‎ on OH NY
HO OH
‏و01‎ ‎"0 ‎ND ‎N ‎0 0 ‏بح‎ +++
P__P ‏كلا" "الي‎ cl
OH OH
HO ‏م‎ ‎CH3 ‎JAD ‏بح‎ ‎N ‎0 0 ‏بض‎ +++ 1 1 o. N Nc ‏باحو‎ Fg
OH OH
HO F
CH3
F
WY
7 7 ١
Q 0 and +++ ‏ن- #7 باحو‎ 0
OH OH
HO °F
Potenc
CHgz y 0 ‏ضح‎ F +++
Q Q 0 N Pg
HO-P~-P~g
OH OH
HO ‏م‎ ‎CH ‎0 ‎J ~N F 0 0 0 and +++
HO-P~F~g
OH OH
HO ‏م‎ ‎CH; ‏م‎ ‏حت‎ ‎7 7 ١ 1 0 0: rr
HO-P~P~g
OH OH
HG °F
CH3 F 20) ‏رضح‎ +++ oo SAA,
HO-F~o Pg
OH OH
HO F
CHgz
F
"Or 7 oN +++ 0 0 0 0
HO-P~-P~g
OH OH
HO ‏م‎
Potency
HN
N >
N oo < Tr ‏يبد‎ ‎1 1 N _P P< 0 Cl
HO 1 "10 wae
HO OH
HN
N >
N
0 O ¢ Tr +++ i i N _P P< 0 Cl
HO” 1 "10
On OH ~
HO °F
Me. JQ ‏يمح‎ ‎N >
N
© ‏م‎ < Tr ‏جيم‎ ‎P__P oN cl
HO 1 "10
OH OH
HO °F
HN" } 7 ‏ارج‎ ‎oT ‎1 1 oN | 2 ‏ب‎ ‎07 <7 ‏و‎ ‎OH OH
HO OH
‎AY)‏ الحيوية المواد والطرق تم استخدام المواد والطرق العامة ‎cA)‏ حسب الإشارة ‎clad)‏ أو يمكن استخدامها في الأمثلة التالية: يتم وصف الطرق القياية في الأحياء الجزيئية في المراجع العلمية (راجع؛ على سبيل المثال
Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring
Ausubel, et al. ‏و‎ ¢ Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and
DNA ‏اللتان تصفان الانتساخ في الخلايا البكتيرية وتطفير‎ (Sons, Inc. New York, N.Y. 0 (المجلد 1)؛ والانتساخ في الخلايا الثديية والخميرة (المجلد 2)؛ ومترافقات الجليكو والتعبير عن البروتين (المجلد 3)؛ والمعلومات الحيوية (المجلد 4)). تصف المراجع العلمية طرق تنقية البروتين؛ ‎Jie‏ الترسيب المناعي؛ والاستشراب؛ والاستشراد الكهربائي» والطرد المركزي؛ والتبلر» وكذلك التحليل الكيميائي؛ والتعديل الكيميائي؛ والتعديل بعد التحور الوراثي» وإنتاج بروتينات الاندماج؛ ومعالجة البروتين بالجليكوزيل (راجع؛ على سبيل 5 المثاكل -1 ‎Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols.‏ ‎John Wiley and Sons, Inc., NY‏ ,2( تتوفر برمجيات وقواعد بيانات لتحديد؛ ‎Sie‏ الشظايا المولدة للضدء والمتواليات القائدة وطى البروتين؛ والنطاقات الوظيفية؛ ومواقع المعالجة بالجليكوزيل» ومحاذاة المتواليات (راجع؛ على سبيل المثال ‎Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)‏ )5 ؛ و ‎DeCypher™ (TimelLogic Corp., Crystal Bay, NV 0‏ (. والدراسات السابقة مليئة بالتجارب والطرق التجريبية الأخرى التي قد تشكل أساساً لتقييم المركبات الواردة فى الوثيقة الحالية.
تثبيط نشاط إكتو-5 '- نيوكليوتيداز. تم تقييم المركبات لمعرفة النشاط المثبط ل إكتو-5 '- نيوكليوتيداز (6073). باختصار؛ تم إنتاج خلايا 010-141 المنقول إليها العدوى بشكل ثابت من ‎CD73‏ بشري عن طريق ‎(Belmont,CA) LakePharma‏ باستخدام الانتساخ الجزبئي ل 3 البشري (010101.019/010101/21589لا. /110://///0) وناقل التعبير المؤقت الثديي ‎.(P21589.1) 5‏ وبعد انتقاء المضاد الحيوي في وسط خلايا ‎(Invitrogen, CD OptiCHO‏
‎Catalog# 12681-011(‏ المحتوي على 5 ميكرو ‎fan‏ مل من بيوروميسين و200 ميكروجم/ مل من هيجروميسين 8 ؛ تم جمع تجميعة معلق من خلايا 0110-0073 وتجميدها في 7067.5 0 في وسط خلايا بدون مضادات حيوية. في يوم التجرية؛ تم فك تجميد ‎LIAN dala)‏ 0110-0073 وتعليقها في وسط تجربة مكون من
‏0 20 ملي مولار ‎HEPES‏ ؛ برقم هيدروجيني 7.4 و137 ملي مولار ‎NaCl‏ و5.4 ملي مولار ‎KC‏ ؛ و1.3 ملي مولار 2ا080؛ و4.2 ملي مولار ‎NaHCO3‏ و 900.1 جلوكوز. ولاختبار قدرة المركبات على تثبيط النشاط الإنزيمي ل 6073 ؛ تمت إضافة 20 ميكرو لتر من 500 ميكرو مولار من المركبات المذابة في ‎DMSO‏ (50») إلى طبق بولي ستيرين به 96 ‎Lue‏ يحتوي على 58 ميكرو لتر من محلول منظم للتجرية. بعدهاء تمت إضافة 20 ميكرو لتر من خلايا
‏5 0110-0073 في المحلول المنظم للتجربة إلى الطبق تلاها 20 ميكرو لتر من 125 ميكرو مولار ‎AMP‏ (أدينوسين 5'- مونو فوسفات مونو هيدرات) في المحلول المنظم للتجرية. تكون ظروف اتجربة ‎dle‏ من 2500 خلية لكل عين في 962 ‎DMSO‏ و25 ميكرو مولار من ركيزة ‎AMP‏ وبعد 50 دقيقة من الاحتضان )37 م و965 002) والطرد المركزي عند 225 جاذبية لمدة 5 دقائق؛ تم نقل 80 ميكرو لتر من المادة الطافية إلى طبق ‎Spectra‏ به 96 ‎lie‏
‎(PerkinElmer,cat # 6005640( 0‏ قد سبق تزويده ب20 ميكرو لتر من كواشف التجربة اللونية ‎PiColorLock Gold (Thermo, cat# 30 300 30)‏ تم تحديد كمية الفوسفات غير العضوي بقراءة الامتصاص عند 620 نانو مولار على قارئ ‎EnVision MultilabelPlate‏ ‎(PerkinElmer) Reader‏ وقد اعتمد النشاط الإنزيمي ‎CD73]‏ على كمية الفوسفات الناتجة. تم تقييم نسبة النشاط بناءاً على ‎DMSO‏ مع عدم وجود أعين للمقارنة. تم تحديد ‎IC50 a‏
للمركبات بملائمة ارتداد غير خطي رباعية المتغيرات للنسبة المئوية للنشاط في برنامج .GraphPad Prism تقييم الديناميكيات الدوائية الحركيات الدوائية. يمكن أن تعتمد تجربة الديناميكيات الدوائية على قياس مستوى المصل الذي يتوسطه 6073 من الأدينوسين. ‎(Sarg‏ تحديد مستويات الأدينوسين بتحليل ‎HPLC‏ ويمكن على نحو اختياري أيضاً تحديد متسويات مركب المصل في نفس تشغيلة
HPLC
لقد تم في الوثيقة الحالية وصف نماذج معينة من الاختراع الحالي؛ بما في ذلك أفضل طريقة معروفة للمخترعين لتنفيذ الاختراع. وعند قراءة الوصف السابق؛ قد تتضح للأفراد العاملين في المجال تنويعات من النماذج التي تم الكشف عنهاء ومن المتقع أن يستخدم أصحاب المهارة في 0 المجال تلك التنويعات حسب الملائمة. ويالتالي» فإن المقصود هو إمكانية تنفيذ الاختراع بطريقة غير المحددة في الوثيقة الحالية؛ وأن الاختراع يضم جميع التعديلات والمكافئات للموضوع المذكور في عناصر الحماية الملحقة حسبما يسمح به القانون المطبق. فضلاً عن ذلك؛ فإن ‎Ad‏ توليفة من العناصر السابق وصفها في كل التنويعات الممكنه تندرج في الاختراع مالم تنص الوثيقة الحالية على خلاف ذلك أو يتضح عكس ذلك من السياق. 5 جميع المنشورات» وطلبات براءات الاختراع» وأرقام الوصول» وغيرها من المراجع الواردة في الوثيقة الحالية تندرج كمرجع كما لو كان كل منشور فردي أو طلب براءة اختراع تم إدراجه بشكل محدد كمرجع فردي.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية
    1. مركب له الصيغة: م ‎A Het‏ ا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ أو هيدرات ‎of chydrate‏ ذوابة منه؛ حيث ‎(of‏ ‏كل ‎RT‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎C1-C6 hydrogen‏ ‏5 أتكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري» وأريل ‎aryl‏ بها استبدال اختياري» 5 ‎—C(R2R2)-0-C(0)-‏ ‎<OR3‏ أو يتم دمج مجموعتي 81 اختيارياً لتكوين حلقة بها 7-5 ذرات؛ كل ‎R2‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من اا ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري؛ كل ‎R3‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ا ‎C1-C6‏ ألكيل ‎dol alkyl‏ 0 الا80 بها استبدال اختياري؛ ‎RS‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎C1-C6 3 H‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري؛ ‎X‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ 5 ‎«CH2‏ و5؛ ‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: ‎INA INO INNA SOA SONA ‎ao ‏ال‎ To ev ah ‎SEAN ROA oP ‏برح كح‎ F OH HO OH ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من:‎ 168] 15
    ‏8ج‎ Re Ra Rf ‏8ج‎ ‏م 6 8 مج‎ \ ‏ل‎ RC N ‏ل‎ RC N ‏ل‎ RC Vn, a, in, R2 N— Ng R® R2 NSN <I x NS R® NCL ‏م كل ار‎ RR NTN Re wo ‏كير ال‎ Re Ann, dn, R? ‏فج‎ 0 SC SOE TT R® R® R® N = R¢ N R¢ N Pre / / / a, Ma, Rd Ma, RR R° rR, FR R® N NR N N ‏بح‎ N N ‏بح‎ N ‏ل"‎ +2 0 ٍ re ‏ب‎ 20: Mn, an, Mn, R® ‏مج‎ R2 1 N > R ‏مج‎ 5 800 SY NT ONT UR N~ NZ Re lo, ad, : ‏حيث أن الخط المتموج يشير إلى نقطة التقاء بباقى المركب ؛» وحيث أن‎ «OH ‏تكل‎ (NR7R7 (NHC(O)RT (NHRT7 H ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Ra tOR7 4 7 «(NRTRT (NHRT7 (NH2 halogen ‏هالوجين‎ (H ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ 40 5 ‏و47ا0؛‎ «OH (R7 ‏هالو‎ halogen ‏هالوجين‎ (H ‏يتم اختيارهما بشكل مستقل من المجموعة المكونة من‎ Rdg Re -X1- 30247 (SR7 (OR7:0OH (R7 (NR7R7 (NHR7 (NH2 «haloalkyl ‏ألكيل‎ ‎-X1- 5 -X1-SR7 —X1-OR7 1-0 «—X1-NR7R7 «—X1-NHR7 (NH2 ¢«SO2R7 10
    ‎Re‏ وآ يتم اختيارهما بشكل مستقل من المجموعة المكونة من ‎(H‏ هالوجين ‎halogen‏ و-01 ‎C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري؛ كل ‎XT‏ تكون عبارة عن 61-64 ألكيلين ‎alkylene‏ ؛ و كل 47 يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من 61-610 ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري» 62-010 ألكنيل ‎alkenyl‏ بها استبدال اختياري» 62-610 ألكينيل ‎alkynyl‏ بها استبدال ‎C3-C7 «(gaa‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ 63-07 ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري ‎C4‏ -61 ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل حلقية غير متجانسة ‎cycloheteroalkyl‏ بها 4- 7 ذرات بها استبدال اختياري» ألكيل حلقية غير متجانسة ‎cycloheteroalkyl‏ بها 7-4 ذرات بها استبدال اختياري 61-64 ألكيل ‎calkyl‏ أريل ‎aryl‏ بها استبدال اختياري» أريل ‎aryl‏ بها استبدال 0 اختياري 61-04 ألكيل ‎calkyl‏ أريل ‎aryl‏ بها استبدال اختياري 62-64 ألكنيل الا80»)ا8؛ أريل ‎aryl‏ بها استبدال اختياري 02-4 )أتكينيل ‎«alkynyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال اختياري»؛ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال اختياري ‎C1-C4‏ ألكيل ‎«alkyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال اختياري 64©-01ألكنيل ‎dof calkenyl‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال ‎last‏ 62-64 ألكينيل ‎calkynyl‏ واختيارباً» يتم ربط 5 مجموعتي ‎RT‏ مرتبطتين بذرة نيتروجين ‎nitrogen atom‏ سوباً لتكوين ‎dala‏ غير متجانسة بها 7-4 ذرات غير متجانسة؛ اختيارياً ملتحمة بحلقة أريل ‎aryl‏ ؛ بشرط أن المركبات تكون خلاف تلك المركبات التي تؤدي فيها توليفة من ل ‎Het A‏ إلى الحصول على ‎Ra‏ ‏بر مم 0:1 ‎bo 9 | Pore‏ 0 00 ‎~%Y‏ ‎RIC ORS‏ حيث أن 89 تكون عبارة عن ‎H‏ أو يتم دمج مجموعتي 49 معا لتكوين أسيتونيد ‎acetonide‏ ؛ وما تكون (1) ‎Rey Re‏ عبارة عن هيدروجين ‎Ray hydrogen‏ تكون عبارة عن ‎«—OEt‏ - ‎(—SCH2Ph (OCH2Ph‏ 112ل١-,؛‏ ميثيل ‎(if cmethylamino gue‏ أمينى ‎ethylamino‏
    داي ميثيل أمينو ‎cdimethylamino‏ داي إيثيل أمينو ‎=N= ليثيم-١ل cdiethylamino‏ إيثيل أمينو؛ فينيل أمينو ‎cphenylamino‏ بنزيل أمينو ‎phenylamino‏ 1- فينيل إيثيل ‎sud‏ -1 ‎phenylethylamino‏ 2- فينيل إيثيل ‎=N 2-0600 sud‏ بنزيل ‎J) =N=‏ ‎(N-benzyl-N-ethylamino si.‏ ل١-‏ بنزيل -ل!-ميثيل ‎N-benzyl-N- sud‏ ‎imethylamino 5‏ داي بنزيل أمينو ‎sud -4 «dibenzylamino‏ بنزيل ‎sud‏ -4 ‎caminobenzylamino‏ 2- كلورو ‎chloro‏ بنزيل أمينو ‎(2-chlorobenzylamino‏ 3- كلورو ‎chloro‏ بنزيل أمينو ‎(3—chlorobenzylamino‏ 4- كلورو ‎chloro‏ بنزيل ‎sud‏ -4 ‎«chlorobenzylamino‏ 4-هيدروكسي بنزيل أمينو ‎«4-hydroxybenzylamino‏ 4-ميثوكسي بنزيل أمينو ‎«4-methoxybenzylamino‏ 4- نيترو بنزيل أمينو ‎«d-nitrobenzylamino‏ أو 0 4- سلفامويل بنزيل أمينو ‎4-sulfamoylbenzylamino‏ ؛ أو ‎Re )2(‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎Ra chydrogen‏ تكون عبارة عن بنزيل أمينو ‎Re 4 cbenzylamino‏ تكون عبارة عن برومو ‎bromo‏ ؛ أو ‎Re (3)‏ تكون عبارة عن أمينو» ‎Re‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎Ray hydrogen‏ تكون عبارة عن داي ميثيل أمينو 1800100/ا0101610؛ داي إيثيل أمينو ‎diethylamino‏ بنزيل ‎sud‏ ‎benzylamino 5‏ أو ل١-بنزيل‏ -ل١-ميثيل‏ أمينو ‎N-benzyl-N-methylamino‏ ؛ أو ‎Re )4(‏ تكون عبارة عن كلورو ‎Re «chloro‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎Ra; chydrogen‏ تكون عبارة عن بنزيل ‎benzylamino sud‏ 2- كلورو بنزيل ‎gud‏ -2 ‎Jus -1 «chlorobenzylamino‏ إيثيل أمينو ‎«1-phenylethylamino‏ (5)-1- فينيل إيثيل أمينو ‎dud -1 -)( ¢(S)-1-phenylethylamino‏ إيثيل ‎(R)= 1- sud‏ ‎phenylethylamino 0‏ أو ل١-‏ بنزيل -ل١-ميثيل‏ أمينو ‎N-benzyl-N-methylamino‏ ؛ أو ‎Re (5)‏ تكون عبارة عن يودو ‎Re dodo‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ و48 تكون عبارة عن بنزيل أمينو ‎benzylamino‏ أو ل١-‏ بنزيل -لا-ميثيل ‎N-benzyl-N- sud‏ ‎methylamino‏ ؛ أو ‎Ra )6(‏ تكون عبارة عن ‎sud‏ 800100؛ ‎Re‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎Rc 5 chydrogen‏ تكون عبارة عن ببرازينيل ‎cpiperazinyl‏ ثيو أليل ‎thioallyl‏ أو سيكلو هكسيل إيثيل ثيو ‎cyclohexylethylthio‏ .
    2. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث أن ‎Het‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: ‎Re R? Rf rR?‏ فج ‎R®‏ ‎R®‏ > بح بح ‎SI ‘so TRY!‏ ‎Re‏ كيم لا مج كيم لا مج كيد لا ‎dy wd, dy‏ ‎R? R®‏ ‎N > N >‏ ‎N 7 N‏ م لا ‎and‏ 8 بمج مج ل ‎RC N‏ سل <= ‎dy‏ ام
    3. المركب وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث أن ‎Het‏ هى: فج ‎R¢‏ ‎RP‏ ‎XX‏ 7/ ‎“N” Re‏ لا ‎wh 5‏ 4 المركب وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث أن ‎Het‏ لها الصيغة: 8ج ‎Re‏ ‎SN‏ 7 ‎SL‏ ‏مج ل ‎N‏ ‎ody‏ ‏10 5. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث أن ‎Re‏ تكون خلاف الهيدروجين ‎hydrogen‏ .
    6. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث أن 45 تكون عبارة عن ‎H‏ ‎Call .7‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث أن 45 تكون عبارة عن ‎H‏ ول تكون عبارة عن 0.
    8. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1( حيث أن ‎RS‏ تكون عبارة عن ‎XH‏ تكون عبارة عن ‎O‏ ‏وكل ‎Hoge ple ORT‏
    9. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1( حيث أن ‎RS‏ تكون عبارة عن ‎XH‏ تكون عبارة عن 0؛ وكل ‎Hoge ple ORT‏ المركب ‎Bay‏ لعنصر الحماية ‎Cus]‏ أن ‎RS‏ تكون عبارة عن ‎XH‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎O‏ ‏5 كل 41 تكون عبارة عن 1 ‎(Re‏ عبارة عن ‎Rag cH‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎N(R7)25 NHRT‏
    1. المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cus]‏ أن ‎RS‏ تكون عبارة عن ‎XH‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎O‏ ‏كل ‎R1‏ تكون عبارة عن ‎Re H‏ تكون ‎ple‏ عن ‎Re H‏ تكون خلاف ‎(H‏ و48 تكون عبارة عن ‎NHR7 0‏
    2. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ له الصيغة: ‎ENN‏ ‎Sm Ay J‏ ا ل ا ‎N‏ © 0 ‎١ MH ' “Gl‏ ا 1 لير ‎Son, FP.‏ : لك يحم |[ ‎~Y‏ ل ‎HO“‏ ‎HO ©‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
    3. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ له الصيغة: ‎HN 0‏ > 7 ‎C0,‏ 9 0 ‎APN 0‏ ‎NY‏ بل 0 ‎HO ©‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
    4. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ له الصيغة: ‎F‏ ‏> 7 الك ل ‎PPS 0‏ ‎HO" 1 SY‏ ‎HO OH‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
    5. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ له الصيغة: ‎HN Oo‏ ‎F‏ > 7 ‎CT‏ 1 1 ‎rd Pa P< 0‏ ‎SCY‏ بن ‎HO"‏ ‎HO OH‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. 0 16. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ له الصيغة: ‎I 1 N N cl‏ ‎PPS 0‏ | 0 ‎HO OH‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
    7. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يتم اختياره من المجموعة المكونة من:
    ‏ين‎ ‏يجتب يرم‎ HN = A A i 0 ! 1 8 ~ 0 ‏ني‎ & 8 at Spo ‏خض‎ 0 0 0 1 “2 8071 EO 0 ‏سول‎ “a ١ ‏لي الح ام-9‎ 7 “WP OH OHM Sf : OH OH we th - ‏ب مب‎ Om 0 OR HNN H 4 7 : 0 © ِ ¢ 92 Noh 10 ‏رحسب ال‎ HN ors Rg 4 1 ‏ل ل 0 امم ا‎ of WET Ay ‏ا ام ملسي‎ OE OHS NNT Ne CH ‏م كن‎ NTN a ‏ب‎ Cl ha + ‏ني‎ 1 7 My 5 bd “A HG OH HOF HN 3 > oO N ‏ل ل ير‎ T “HN i 1 hl i ; 8 A 1g \ +t 30-5 ‏نا‎ ht AA HOF. ‏وا‎ i, ‏ل‎ = “WE ‏ارح‎ ‏بين‎ oH Gp NU OH ‏ارا بون‎ ‏ب م‎ HY DH HO OH HN SN F 2 0 9 Pa ‏ل الى ل ؟ بم لم‎ H a = 1 Menge ; . ‏حي ل 5 ب‎ N oi CF 3 on ‏يها لان‎ ‏مسا‎ ‏0ط‎ OH HN TY 0 Neon Seg, HOR Fen) N A ‏أو © أل ل‎ ١ DH OH ‏يم‎ Nd Ho OH , 5
    H TY 0 a N ‏حب‎ Mt re ‏صب‎ ‏مق_ قم‎ - A GH ON ‏اب‎ ْ HO OH LU 3 9 > ON Ye Hw 8 ‏لب‎ i wT} ‏لي 8 اس ل‎ On ‏مايه‎ ‎vf ‎HG DH H 1 Ney . MN A 1 . 1 ‏متك حو .وة‎ 0-8-0 | ‏بي للها‎ ‏رتثاوة لين‎ 8 ‏نا‎ ‏قط‎ OH H bf TY ) ] g A 1 5 QQ SN we HO ‏ل 7 0 - ٍ به ب"‎ Jig N = OH OH HA HG OR H 0 "١ i H N ‏ضر‎ ‎0 0. 4 7 0 0 ‏ا كال‎ 0-5-0 ‏ا ل ل 5-0 10-8 عن ا‎ ‏الما ون بن في اام ا إن‎ NCH ‏ب‎ J HO - 8 ‏وز‎ - , 5
    HI ~N 0 © Meng = ‏اصرح‎ 1 $i 1 ‏ب‎ I ‏و-م اقم‎ en, he dl ‏اج‎ SY ‏تك كي‎ ‏ييا يرن إن‎ HO DH H N TN 4 N TN © © N ‏تي ونال 0" تي يرك‎ if i Oo i { ES 3 ‏ب‎ 3 i
    Hop. Bop Soa ‏قوم‎ 8-0 pei, hn Ce Ta NTE Fo PE ee OH ON wl Me N 04 GH Oy 8 = ~~ / od HEE BR HO DR H N TY i N TY 1 0 ‏ل‎ EE 0 N Al Sa 2 0 > nl py ‏تي‎ ‎3 1 ‏الى 8 ل‎ 4 if SO 8 ‏تقبو‎ _ 8-3 pr ‏م اوح سل الل‎ Sel ‏ال‎ ‎: ‏لاص الم تيد 8 ~ : م‎ : Nir f . ME “ey ‏ال اي‎ 8 ‏بين‎ duh Ov ١ ‏اتنب بين‎ 8 OMe ‏رز بأ‎ ‏0م‎ DH 0 ‏ب‎ ‎8 0 TH H N 1) : 8 ‏بج‎ PN ‏ا 3 : تي ل‎ : as HC 1 0 0 1 1 i id ¢ I ‏ل‎ ‎tft Pe ‏ليا فسا الح اك‎ nd ‏ا‎ 5 Eo an” 0" O° ١١ ‏رركي‎ 00-8 0-0 0 = on . ~~ oH Orb ON ‏يح‎ Yd HG OH pa OH HN TY H an 0 © fi Lo 25 a1 Sy : 2 7 _ 1 ‏ا‎ Le N } ] ‏ب اص سن ال ا ل "0 مد الوم‎ DH ‏لبي‎ ©“ OF Ob ‏اربج‎ >, ‏نا" ون “رب‎ 0 OH 0 OH ’ ’ ’ 5
    NN HI Re Hi ‏ب‎ 23 7 8 1 1 3
    : . : LB OQ eT ‏تي‎ ‎0 © ‏ص قا د ل د‎ ¢ 1 1 vob fo CIT rod fo SAA a : > 8 i { 3 N hai Ww “NN a OH OH ‏اا‎ ~ 8 5 014 3H ey Sd ) i ‏ل‎ 3 / ee ‏ما‎ a [. , 5 1 > + ‏يم‎ Dn 7 Ney NH TY LoL Oi 0 N yO 0 ‏لتب‎ 0 0 N ON 1 NE + ‏0ل © ا‎ ‏ا‎ Np ‏م ويا )6 ال‎ gn ‏ال‎ ‏اليا يك‎ ol NTN ‏“خوج‎ on aH OA NTF a 011 ‏ا اب‎ “JF {y= 1 OH OH ‏سيك‎ wl Y i EN iN § HO om we ots 0 My DH. ra Bd i go & T =H © A ON ‏ا‎ Pel ' ‏ل ال‎ dB. ‏ل ؟‎ 00-0 ‏ل‎ RO-EL_P-0 1 ‏ا‎ ‎OH OR ~¢ NS OH OH ~ Oy HOF HOF SN ‏ا من‎ 4 i} 0 3 ‏ال‎ 8 Te . iJ oh 3 od i { 0 0 Soy Noy A 0-1 ‏وحار‎ N Ae § ¢ 5 ‏ا‎ ‎oh oHk Ou + BPA ONT © © 7 HO NY py OH 0 ١ HO F HO 5 pT HN 8 hs 8 N ‏جلي‎ N 0 0 ¢ 1 3 g 0 Po Poa OM TNE ‏ل ا رح‎ ey ‏م حي 3 يب أ‎ 5 he 1] yey TY oo + 0 ‏رن برخ‎ he 9 ‏لين بين‎ X 1 HOF 0 : , 5 i Seemed HNN H ne N A N 3 ‏ل‎ ~y = N 3 g 4 i 0 i 9 5 0" A Sn ne P.. a. P. ‏رح لم بحت ايع م سي‎ HOY ‏م‎ Fen a Sp ‏ل‎ Cl HO ‏و‎ J Cowon ‏د‎ ‎5 a F ‏ول‎ ¥
    ‏االحسب‎ ‎oN ‏ار‎ ‎H 8 Ney H . ‏ا 1 ب‎ M ‏ا يي‎ epg 0 0 - ٠١ oS AA BP a ON AP Hoops yt NT HOTTY SH OH { OH OH od CSN HOF wot JE eo 1 ‏ززم وريم‎ Ne A Ney 0 © ¢ ] a 9 SP! Bo Fl a LO NTN BB al ONT © H 0 ~- : ‏ا #ي + ب رضح 8 حي‎ H a pe 1 ‏رت‎ : hed ‏ري‎ pt aN ON J OH ON Youd, wo ¥ HOF © - ‏ا احير‎ £ FE H 8 Ss ’ oo Nery - oo 6 ] 0 oo SY CBB a ONT bE ong 00 ‏بون‎ ap NY oko A OTN Rt ‏ال‎ ‎MO F HE 3 aT WO ‏ب‎ ‎CL) (J 0 8 N oe ‏ل‎ XN oo he ‏ل‎ ‎7 1 CIA. 99 ‏ل‎ ‏اا لآ ا اا ا أل اه ا ا‎ a NT 87 ‏ا‎ ‎op 8 me ‏مايه‎ a a, Dy ‏مم"‎ oy ‏بي برا‎ GTO 7 0 ‏بين بين‎ ١ HG Hd OF TT { 3 ‏ادا‎ ‎ُّ x i, ra Sn HN Y ‏جع‎ ‎i cA Nop ‏ولخدا‎ gy 0 0 + ] 0 a «10 0 ONT BP ao NTNT HH a ‏أي‎ 8 1 HOT ed) ep Rd 3 - MO ‏ب‎ ST YG : : Le 5 ‏رٍ‎ ‏رم بن‎ ٠ ( aH OH Vg OH OH Ld ‏ب‎ ‏ال‎ AY el ‏ب‎ ‎HC F ‏ا‎ 5
    ‏ات اق‎ 8 A N oy i, 5 8 ‏يب ارح ان د‎ in pn 3 0 £0 § ‏لزي الال‎ ‏ذه ا ل د‎ OH OH ~C / HO N HIN YY ‏اي يب ف © جم‎ ‏به ب‎ 5 { { ‏د ثم ا‎ NTE HO - i; ‏#ي 3 ارده بح( ريح‎ NM > 1 GH ON ‏سا‎ ‎HOOF ‎Ea ‏الح‎ JF LR N ‏أي واب‎ oO ‏ل .© و‎ + 1 i 0 ‏يك الي : اس ل‎ ‏ان (03 لصاوي‎ OH OH ‏با‎ ‎HOF ‎Hb Sg Cf 8 ‏هه‎ ki A ‏ا‎ ‎3 3 3 2 ‏ا ب الا‎ HO ٍ a ; oN Se MN Ly f OH OH \ Ha ¥ od 4 ‏ب ا‎ Hi - Y ‏اس مضي و‎ hh CO 0 0 ¢ 1 ‏يرال : ا‎ Pr Poem ONT NT © 0 9 ‏ا ب"‎ ‏ب اا لحي و 7ح‎ J TERE Tes HOTA ‏الر ارس يداب حون 7 0 رن‎ THT © ‏تت‎ oH ‏لثم‎ yf HO ‏ا ال ع‎ , Hh F 5 HN Ke “ey wl 0 Q & i N 8 18 ‏حص يلا‎ A
    SOP. a DO ‏ال الأ‎ H or h ‏را‎ eye a pd iL 0 OH OM ood HO 3“ ٍ
    ‏خم‎ ‏حار لبا‎ i ‏سرح ب ييز‎ 0 9 fy ‏هلان‎ NP ‏الأ‎ ‏بان‎ OH ‏أن 8“ .ثانا‎ ‏با‎ 7 wo OF Fy — ‏مر‎ Poh SREY ‏حا‎ ee oe 4 Hi 0 5 Hi iv Noy ‏يا‎ Ny 0 0 ap ao © 0 b 5 ‏اااي‎ = Tn i 3 Tg een ‏تي‎ + ‏ال ارا نألو مانا “ تاتون‎ TNT Cy OH OH wf OH OH Vf Ha OF HGF FN HN NY 0 JE Ney ‏يرخص ال ام عي‎ 0 0 ‏اليا ا‎ 1 1 0 0 Aer CBB ‏ا 17 الى اح اا‎ TCR, HO" ‏م 06 © 7 1007 ل‎ ‏م‎ So HO OF HA NN HN TY N EN Se N “Ay ‏عي‎ ‎0 © ‏ل‎ oo ‏الال‎ ‎5 i WTO {+ joe] ] . * 3 Hoh ‏نار ويد رأ رجور الا كن حا‎ By OH OH ‏أ‎ OH OH Jy 1 ‏م‎ " HG 0 8" [> HI 7 > HN he pe egg N ‏ررب‎ ‏ااي ال © 0 ل .0 4 ؟‎ ‏اا‎ Fea ‏ال‎ NT ‏الوا ها لثم 8 وا‎ ١! MO An Ae ‏اط‎ Y woh ‏لأس‎ ey had ‏يح‎ ‏وراد‎ 3 A 04 ‏ييا م‎ > ¥en, HG OF Ho OF 5 , , ‏مح‎ , 5
    ‏ححصي‎ ‏كط‎ ‎Hg HIE he > MN ‏ل‎ 1 N + 1 ‏عي‎ ‎© © a | © 0 ‏الى ال“‎ on ‏الخ رم اا‎ BE ‏لبك ارم‎ HO ‏بصت‎ OTN wv HOO 0a > OH OR ‏سس‎ OH OH ‏أ‎ Ph HO 1 HOY OF HN TY fsb “a A 3 5 pes i x > M © © ¢ ] 1 ‏ا‎ ‏ل‎ yo Non a! Po = Sou, <> 0 = > 0 ‏لين بن‎ + “ph HGF Hy M os Ay J 9 ‏را‎ 1 = 0 9 I 1 ّ: : 1 a Se HO CoN Oy 8 ‏إٍ‎ ‎OH 0 1 ‏ا‎ ‎Se Ph HOOF Hi NN 0 YY N ‏تبي ل هط‎ N ‏لبي كا ل ل‎ ‏و0‎ Cel a 0 ‏الى ال‎ BL ‏اا جر‎ NT ‏يج‎ + NL al ‏اله‎ NT ‏انا‎ ‎HO fg ~ NY ooh Sey + ‏ب‎ ‎OM Of vo GH Oi vf wy OF 0 OF BD H N TY » 0 A, ‏أ‎ ‏لب ا ل‎ 1 FN FN 0 Sod 0 0 34 1 1 3 8 ‏ال‎ WTRF ‏مرح‎ 1 iy . B= ‏ا‎ ‎Ho sp ANN “8 Ho hr ‏تارب‎ “ OH OH ‏أ‎ “OH OH Vf Hg OF Ho OF , , , 5 N ‏جا لني‎ MN J A 8 a ‏م | م : + ل‎ g 0 0 ‏يل‎ AA 0 0 5 ‏بذ‎ 1A AA ‏ود راسد ويا‎ ST ‏لع حا ا‎ OH 08 ‏با‎ ama OH HO OH ‏أو‎
    ‏م‎ 7S - 3 ) i 0 ‏ل‎ 5, NI ‏لي حبر‎ Of 3 A oT O&O J "١ ‏و‎ a a M. Avy ‏ل الك و 6ج‎ Bp OF ‏الأ‎ RTT Ne ‏ماي‎ rr ‏اال ا‎ > 1 Sl ‏انا ل‎ HOT ‏ال ويك راصح‎ O05 00 Of ‏بح‎ yY OH Off wo ‏و يز‎ Go TN vo 7 ‏سل آم‎ ٍ ‏قوع‎ OH ٍ 8 YY BN Thy N- Ay Se Ne A Se ‏ا يمد 5 0 م‎ ‏ا با‎ Me 0" ‏الي ال‎ 0 0 * Nyt ‏ال‎ ‎BF ‏الي0.‎ Na oP AA oN wl Po PALO En Bn HO SH Sf ‏خم‎ UH Oi ‏أن‎ ‏ميا‎ bw 0 om - ‏ص‎ ‎I 0 Sg A ‏م‎ ‏مح يون‎ : 1 : ‏و احا م‎ ‏ال ٍ ال‎ 217 a ‏ن‎ 3 T 1 a 0 eh I] NN ‏ا‎ CPB Op NTO 5 0 ‏ص‎ Be Poy Ey pe Sod ‏ا‎ ; H 0 2 bo 4 8 ‏و‎ 2 on ‏أيه‎ wt LL R= ‏ب‎ of ‏بيو‎ HG TH i. ‏أ‎ ‎0 WA Hb : Mogg Mob ‏م جح‎ + 1 00 yn ‏يا‎ oh NE 0 © © Coa 0 ‏اط اس إ‎ 0 3 oe Pe Fn - . Eel | 0 ‏م ال‎ oa ‏“وزع و“ حي الى‎ e Se CoN ‏ب‎ ‎HE re ‏رع‎ GFR 0 OMe OH ‏اه أ‎ Raf HO OH MG OH [> Na, 5 = No 1 ‏سار‎ ‎0 1 0 8 % Bl = wo bo @ ANT shhh Oy Th on, OO ‏مذ‎ ‎1 ‏ب م‎ LN ‏وا‎ on re bh, & Noy 5
    ‏ال‎ ‏ل‎ ‎ٍ HTT ‏اح"‎ " ! N na, ES hE ‏و م‎ ¢ ‏با‎ 1 BoP a0 NT OT NT ‏ب ~~ ا ل‎ 0 ‏ا‎ LA Q ‏مك‎ ‎0 pi ph Hey OM Cr - Lo ‏م‎ ‎To A o © mM FR gg ‏وح‎ ‎MaQ Cs ‏ها‎ N al Na, A Ey ‏أ‎ oo 1 “HN i | | pV Gr ‏جلها سهل‎ } ‏مر‎ Te ‏اا 58 4 من حي‎ 0 ? 0 CY ‏هلما‎ ~ 4 ¢ Ole ‏ال 3ب و ال‎ 8 1 A HG TH NA >< ‏واج‎ ‏وا‎ ‎HN NS WN ne pe i AL ‏ص‎ 1 N " F 0 Q ‏ل‎ tt, Sh Po Ba ‏الل ا‎ NT HO" ‏لحي ود راس‎ on on ~ ‏م‎ ‎HOY 3 CH; § Hy Hi NY H v ‏ص7‎ ‎1 ‏لب‎ 8 st 5 : & 0 > 8 Sn 1 Sd 1% 5 ‏ا‎ f i : 0 i} Ny 0 3 3 . ‏احا ا‎ a 5 5 0 ‏اس ريخ‎ ٍ FB F Ce. oD y ‏يغ‎ 0 4 5 Poo Pagy oC wf = MH i hy LP ‏ب‎ ~ COE OH VS EE : ‏سسا‎ ‏م قي‎ RGF =, J [ 0 HK Ts “~ N ‏ا ضير‎ ‏بصي ال 000 0 ير ْ ال‎ © 0 ‏ااال‎ Ou & L ‏اا حاتري سإ ف‎ J i 3 A REN Ben Op vo ‏بجوي‎ NAD NTC 0 ‏للخ بين‎ J ‏وين‎ ETN TY H ‏م‎ ¥ H 0 , 5
    0" [> pg No Se v re a © Ny g 9 Moy weo-b po QL JL ‏مق‎ SLL OH OH 4 ‏إن لا‎ MeO Mel ‏الا زربا‎ 3 £ 4 0 woo OF ‏قم‎ OF FN AN > I ‏م‎ > bi a” ‏اميا‎ pp : [ ‏ىس‎ Nae 0 9 ‏ل ل 23 بض‎ ‏اموا‎ . Bf 0 ‏يان الل ل يت‎ 0 PN “NE ‏وير حر قبا‎ get ot ‏أ‎ ‎Meld OH ‏بو 8 ابا‎ Aud > 7 ‏ا بم‎ HOF HO 7 A ‏م‎ ‎Hy ‏مب‎ Co ‏ا‎ ‎lL HN 1 > ‏اا الا‎ A we : go : i i ‏بح م‎ : end g 9 Np © © 8 1 ‏اخ‎ Qa ‏ا‎ N i Bg 5 HO a ap NY oP Pen ONT FS § fl Fo | ‏قا‎ {" Je, OH OH ~ / HO GH | Hes oi hie ha EN =, " Rb he I Pp a ‏كي‎ ‏و0 0 ا‎ WT ‏ل‎ ¢ ANSE SE Bd a NTN oP Po Ag NTO FO 0) oy TNT ‏ببح‎ ‎HO 1 oe ‏الا‎ 7 aH OM i H of “hi HG UH HA TY A Avy Ne ‏زوج‎ ‎0 ‏ل‎ َ : Fo LR ‏ب 0 ا‎ WN 00 ‏لين بن‎ ‏قز‎ OH , 5
    Chg F ‏اي‎ ‏ال‎ 47 4 ‏ض‎ 1 ) HN Nyy FIN NF ‏با ل‎ © © ‏ل‎ i } WY *N en 4 ‏ا‎ Ta 0 ‏ال‎ ‎Ho gO A ed i 0 0 ‏ا م الي‎ ‏ل كب‎ ok : i Wy a 5 =~ oT E 5 or on nd 0 ‏ا لل برخ‎ ّ! HO OH HN At - Sa i = ST TN ‏وا‎ ‎"" ‏ا‎ 1 B 1 af Tag 7 + ‏ا‎ ~ 8 - ِ ES; 5 i N ‏با‎ 1 i 37 ‏و‎ Tee 1 3 ‏في حا‎ HG OH ef LN HO DH hy #4 1 ‏يدض‎ F PE 2 2 0 Neh : : ٍ Ee HO" For bn OH OH ‏أ‎ ‎HO ON TH, HN Ar 0" ‏مض بعصي‎ 0 ‏ل‎ ‏الي 0 ااا أي‎ WE HOT LJ HO OH Goby 5 i - 3 UT HI <> 5 ‏يي ل اي‎ { yo Ci 0 aN F ‏حلي 7ت‎ ® 4 5 || ede, i Ee A 3 3 i § HO 8 ‏الى 0 بذ ا‎ N “al a 5 0 N 2 ‏وهزت‎ ‏ل‎ 1-7 i a 1 ; BT ‏مال : ا ب‎ JF ‏أ‎ ‎OH ‏ابن‎ bo HE 0 Sd ‏ا‎ ‏قف‎ DH ‏بيخ ثم‎ , 5
    H 3 ‏يط 08 . ب‎ ‏لي لاسر‎ ‏م جم‎ NO ‏مع‎ 0 NONE Hoo NY 0-0 OF QR yf ‏قط‎ DH ‏ا ل‎ HN ~ A ‏توا‎ N EN ey 4 = NY Ne SF . ‏ازغ‎ A CT 3 1 8 8 ‏ب ل ل‎ 0 My 1 i dB oo NTN ‏ا ارت ”غم الغ‎ & MOY 1 ‏خسرت‎ i ‏وما‎ he'd = ~ H gy Joe 4 “0 ‏ي< م‎ OH ap od OH OR ‏سا‎ ‏وا قم‎ HO OH H [ 1 ‏أ ا ار ب‎ = 3 opp ‏وا ا‎ Ra Ag oS 9 0 vA 9 © ‏ال‎ ‏مضي حلا ىن ل‎ LB eo MTN ‏ا‎ ‎HOS Pv Pg NE Rv MN a Bo : wot 3 = aa ~ OH OH ‏ل‎ OH ody Hel hi He 5 34 OF ‏ع‎
    ‎. ‏ا مي ل نا‎ 1 % 8 1 = HN =e Ea ‏تي ا‎ A a oo ‏ان !) ل‎ ‏ان م ال‎ NTE ‏كي حل % ل ج-‎ HO ١ LN 7 age ‏يعاس‎ ~F * os ‏ان ا ا ل‎ ً ETE ‏فخ “برخ 90 أ‎ ~7 ‏تيا‎ DH ‏جرد ويا‎ ‏خم‎ ‎[2 ‎8 I hs io on A 4 he 8 ! 1 9 © ‏ب ل‎ } i ; TNT ‏رج“‎ ‎PEN Am A ‏امي 3 باب 8 عن‎ A af 7 ‏نما ل‎ ALT ‏ما‎ ‎: 3 0 ‏تب‎ ‏ا ا‎ ‏ب م‎ HQ oR a 5
    Mie HY AL my FTN ‏تيه‎ ‎© ‏ب ا‎ Fd ND ‏ا الام م ال اسمس‎ #7 0 ‏من 0 حي‎ So 5 ‏مر‎ ٍ “ey ‏ب ~ لأ ص‎ ‏ات‎ 0 J \ Fb O_O RH OH © 0 Ch HH TY HN A Rg A gg ‏لبي‎ . A 1 0 a D 8 I 3 BAY SR aa 8 £4 NE AA £0 0 8» ‏ا‎ Jd LN NPN A 3 © Bb ant ١7 $Y ”_ | ‏د أي حال و‎ Me, ‏ب بر لي برضف(‎ HO 0 ‏ب ا‎ 0 9" ‏با‎ ‎He F ud + H 8 Rb H M we NEN NP ‏ب 1 ل‎ ٍ CN > SY ‏ص‎ ‎0 a NE QQ edt ol tye EF ‏لس‎ Bp BT CE EB ‏م‎ Ng Ne 00 ‏بن‎ PY) ‏بحي وا حي “ويا‎ GOH A GH 0 \ 7 MOF HOOF OH F SA Aor Hy 1 HN Ss 2 ‏ب 3 ا‎ - A 3 0 ١ ; 8” 3 7 0 a 0 a” Yi <8 ‏ملم‎ ‎© ‏ال © + ال‎ ‏“ضري‎ B.. Be oN ’ WA i.
    LP Po AOS SHEN HO Cit uF RS, MO 0 0 , { HO OF Hoo OF > ‏لاي‎ ٠ a Ao YY OY iy ‏با‎ Sy ‏مات‎ ‎a © Nod g 0 My ‏ل‎ ‎HE NTE 0 ‏ات" نا الى‎ ‏ال‎ oy HO Gl YY HO ‏اف بين‎ ‏ان‎ 1 ST MOY ‏ا م‎ , 5
    ‏خط وتاب‎ EN A HN ~ xy HI A gg Se N “N 0 9 ‏لكي‎ gg ‏لزي‎ ‎BE a nT 3 © BB AO NT 4 “Ty a 8 TY aa 7 3 7 1 ‏ار‎ 3 § ae HO ‏برخ‎ oP ~ ; 79 ‏بين بيخ‎ TL ‏م‎ + HG DH BD my ‏حم‎ HA - Mo oi fr - ¢ | = ‏ل لس الم‎ 7 = 0 0 | i £3 LF 1 ab i J 0 ‏ل‎ o. ‏الى‎ _- NEN BL i nN ou) = “BE “Ci ‏اك اا الا ا ا ا‎ 0 ‏لين بين‎ J ‏بان‎ ON ‏نا‎ ‏مي‎ OF ‏تا‎ DH Hd 7 TY H OY NT Ne FN Rg 3 3 ‏إل للا‎ i $ ¢ NTR i 0 8 ‏سي 0 0 يم “يم “الى ان‎ NENG HO 8 ‏شل“‎ “oy ~~ 0 - fo E ‏ب“‎ kB 0 0 ‏ف‎ : ‏بع بين رأ لين بين‎ + ‏وم‎ DH Ho DH ‏لل‎ I. 8 2 0 HN ‏د مي د‎ ‏اس ححا بام‎ os A Ay Ne : <> o Py = i 1 5 1 8 - 1 1 1 0 Ne FIN ks G WN JIG AFA OTN EE A of 80 ‏ا ابن “برخ‎ ROP ~7 0 OH Ha oH oN : { ] ‏موي‎ HN AA 1 i i ‏ل‎ i FEY NY 5 ‏تن‎ ‎2 3 J AA 2 8 ‏مك تو‎ ‏3م ا‎ Tray Nino ‏ني ا‎ F . ‏ا اق د ست ماي حي‎ ّ id wey NY YY HD 4 8 3 HOTA PY) OH On ~ 7 0 03 ّ: Ho 5
    : LJ] HM yy, 4 8 7 hl i 1 ‏ل‎ A 0 1 - ‏يو أ مضي‎ NE 0 or 8 ‏ل‎ 1 £3 G ke A i 8 1 ٍ ‏و ص[ 1 ل 8 ا ا‎ ‏ا‎ Fe. . 8 a WN 0 N N ol MO k ‏ني ار كن نري ري‎ ‏يع‎ EN ho” :. 3 Ty {2 0 ‏بين‎ a / QH OR ~0 pet Ye Ha TH HN Lay ¥ Lo Le “pg iF 9 0 A ‏ل‎ ‎RY SPN MTT TOM ON ‏ما‎ ‎HY DH L iy HN TN HA TY J § A Ah . ‏ب‎ wh SE = ‏مين‎ GS vo 8 ‏ب‎ ‏َع‎ (TX 5 oo ‏ل‎ ‎§ 1 ‏ا‎ ey ‏جح .ال ل‎ 4 TNT ‏ان‎ ‏حو © 8# لقتال‎ Ang On TOM A J OH OH —, 0 OH HO OF & Hy Qo M 3 1 i ~ F HN TY Hi hl 5 4 - Se 7 Ay SF a 0 < 1 1 © © < Tl Bh 0 : 3 3 5 ail NT Ne 3 oo i 1 ٍ . EN Rate ‏رصحي‎ ‏ل‎ “oh Ba By OF ‏م بين‎ OH GR ‏مذ‎ ‎HGF HOF CH, H N TY Ao ‏ل ا‎ © © ‏ات‎ FE ‏ا ل ال‎ 0 NSE FE : ‏مي‎ : Rodina - ~~ OH OH VJ HE } IL 5 fre fhe : H N or TY HM ‏مي‎ 170 : : ‏ا‎ N Ep 20 Sr 1 © © ‏ل ال‎ 0 0 Cod ) 4 : W Ral ‏ا اسل يد‎ 8 8 1 8 ata [RC ‏سي‎ ‎LN LN "“ HO ‏قا ص أل‎ 9" ‏أ ل يت‎ SH oH ‏ا‎ ‎HGF HO Y CH, F EH : ‏الأب اا احص‎ HN 0 H N hl Sy Srey pr ATR Fe ra 3 : Ty 1 & 3 § ‏الي 0 ب‎ Sh 8 0 "yy IN NE HOP Bap On ' 7 3 ‏يلار حي ال-0‎ ‏اه إن‎ NJ GR OR ‏ا‎ ‏قي‎ + HO F 0 0 HN ‏“ب يربز‎ A Per # 0 © ١ ‏بلع الي 0 ا ل‎ sh BE 8 i co NTE ey BE La) OP PO G Hohn ‏رن 0 سو‎ GON OH OH \ LH DH I 0 DH 0 OF FN BD 1 88 ‏ل‎ An ‏مات يزيز‎ Ay 08 a © ON ‏ل‎ ‎5 0 i ‏ل‎ A mn i a Cl 4 Nf i ), J i 0, ~ MT LEY ‏يت احاح‎ Nt 7 <> ‏مرضي أي بأل‎ aa MOY A Ne { { HEA Ge ~~ GH Oh wd 4 oF Ti Ho F ٠ ‏و‎ ¢
    ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيًّاء ذوابة؛‎ .8 ‏مقبول صيدلانيًا.‎ excipient ‏وسواغ‎ aie hydrate ‏أو هيدرات‎ ‏على الأقل؛ يشتمل‎ Wits CD73 ‏دواء لعلاج مرض» اضطراب؛ أو حالة؛ يشارك فيها‎ .9 ‏و ج مره و 1 جزذ‎ ‏لذلك.‎ dala ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ لدى خاضع في‎ 0
    0. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 19؛ حيث يقوم المركب المذكور بعكس أو إيقاف تقدم كبت مناعي ‎immunosuppression‏ يشارك فيه ‎.CD73‏
    ‏1. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 19؛ حيث يكون المرض؛ الاضطراب ‎«disorder‏ ‏5 أو الحالة المذكورة عبارة عن سرطان ‎cancer‏
    ‏2. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 21؛ حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان البروستاتا ‎«prostate‏ القولون ‎«colon‏ المستقيم 661017 البنكرياس ‎pancreas‏ عنق الرحم ‎ccervix‏ المعدة 51007807» بطانة الرحم ‎cendometrium‏ الدماغ ‎cbrain‏ الكبد ‎diver‏ المثانة ‎bladder 0‏ المبيض ‎covary‏ الخصية ‎testis‏ الرأس 0 الرقبة ‎neck‏ الجلد ‎skin‏ (بما في ذلك سرطان الجلد ‎melanoma‏ والكارسينوما القاعدية ‎(basal carcinoma‏ البطانة الظهارية ‎(mesothelial lining‏ خلايا الدم البيضاء ‎blood cell‏ 1/5118( بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية 00000178لااوسرطان الدم ‎leukemia‏ )؛ المريء 650008905؛ الثدي ‎«breast‏ ‏العضلات 0015016 النسيج الضام ‎cconnective tissue‏ الرئة ‎Lajlung‏ في ذلك كارسينوما الخلايا الرئوية الصغيرة و ‎lung carcinoma‏ ١ا907811-06كارسينوما‏ الخلايا غير الصغيرة ‎non-small-cell carcinoma‏ )ء الغدة الكظرية ‎cadrenal gland‏ الغدة الدرقية ‎«thyroid‏ ‏الكلى ‎kidney‏ أو العظام ‎bone‏ ؛ أو يكون عبارة عن ورم أرومي دبقي ‎«glioblastoma‏ ورم الظهارة المتوسطة 01650176101718 وكارسينوما الخلايا الكلوية ‎«renal cell carcinoma‏ وكارسينوما المعدة ‎cgastric carcinoma‏ والسركوما 581+00078(بما في ذلك سركوما كابوسي ‎«(Kaposi's sarcoma 20‏ الكارسينوما القشرية ‎cchoriocarcinoma‏ كارسينوما الخلايا القاعدية ‎cutaneous basocellular carcinoma lal‏ « أو الورم المنوي بالخصية ‎testicular‏
    ‎.seminoma‏
    ‏3. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 21( حيث يتم اختيار السرطان المذكور من 5 المجموعة المكونة من سرطان الجلد ‎melanoma‏ سرطان القولون ‎ccolon cancer‏ سرطان البنكرياس ‎<pancreatic cancer‏ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ سرطان البروستاتا
    ‎prostate cancer‏ سرطان الرئة ‎clung cancer‏ سرطان الدم ‎leukemia‏ ورم في المخ ‎cbrain tumor‏ ورم الغدد اللمفاوية ‎lymphoma‏ سرطان المبيض ‎«ovarian cancer‏ وساركوما كابوسي ‎-Kaposi’s sarcoma‏
    24. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 19( حيث يكون المرض» الاضطراب أو الحالة المذكورة عبارة عن مرض» اضطراب؛ أو ‎Alla‏ مرتبطة بالمناعة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ الفشل الكلري ‎«kidney failure‏ الذثبة ‎lupus‏ الريو ‎casthma‏ الصدفية ‎psoriasis‏ التهاب القولون ‎colitis‏ التهاب البنكرياس 5 الحساسية ‎callergies‏ التليف ‎fibrosis‏ فقر الدم ‎«anemia‏ الألم العضلي 0 الليفي ‎fibromyalgia‏ مرض الزهايمر ‎(Alzheimer's disease‏ قصور القلب الاحتقاني ‎«congestive heart failure‏ السكتة الدماغية ‎stroke‏ تضيق الصمام الأورطي ‎aortic‏ ‎valve stenosis‏ تصلب الشرايين ‎Lilia arteriosclerosis‏ العظام ‎«osteoporosis‏ مرض الشلل الرعاش ‎(Parkinson's disease‏ الالتهابات ‎cinfections‏ مرض كرون ‎Crohn's‏ ‏6 التهاب القولون التقرحي ‎culcerative colitis‏ التهاب الجلد التماسي الناجم عن 5 حساسية ‎Wye allergic contact dermatitis‏ من الأكزيما ‎ceczemas‏ التصلب الجهازي ‎systemic sclerosis‏ والتصلب المتعدد ‎.multiple sclerosis‏
    5. توليفة ‎combination‏ تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيًاء ذوابة أو هيدرات ‎hydrate‏ منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل.
    6. التوليفة ‎combination‏ وفقاً لعنصر الحماية 25؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الواحد على الأقل هو عامل علاجي كيميائي ‎«chemotherapeutic agent‏ و/أو عامل تعديل مناعي و/أو تعديل التهاب ‎dmmune- and/or inflammation—-modulating agent‏ عامل مضاد لفرط الكولسترول في الدم ‎canti-hypercholesterolemia agent‏ أو عامل مضاد
    .anti-infective agent ‏للعدوى‎ 5
    7- التوليفة ‎combination‏ وفقاً لعنصر الحماية 25؛ حيث يكون العامل العلاجى الإضافى الواحد على الأقل هو مثبط نقطة مراقبة مناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ .
    8. طقم طبي ‎kit‏ يضم مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول ‎(iV ana‏ ذوابة أو هيدرات ‎aie hydrate 5‏ وعامل علاجى إضافى واحد على الأقل.
    9. الطقم الطبى ‎kit‏ وفقاً لعنصر الحماية 28؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الواحد على الأقل هو عامل علاجي كيميائي ‎«chemotherapeutic agent‏ و/أو عامل تعديل مناعي و/أو تعديل التهاب ‎dimmune- and/or inflammation—-modulating agent‏ عامل مضاد لفرط 0 الكولسترول في الدم ‎canti-hypercholesterolemia agent‏ أو عامل مضاد للعدوى ‎anti-‏
    ‎.infective agent‏ 0- الطقم الطبي ‎kit‏ وفقاً لعنصر الحماية 28 حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الواحد على الأقل هو مثبط نقطة مراقبة مناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏
    1. دواء لعلاج السرطان لدى خاضع للعلاج يشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول ‎(GV ana‏ ذوابة أو هيدرات ‎aie hydrate‏ ومثبط نقطة مراقبة مناعية ‎immune‏
    ‎.checkpoint inhibitor‏
    32. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 31 حيث يستخدم الدواء المذكور قبل العلاج الإشعاعى ‎treatment‏ 8018100 أو متزامنا معه أو بعده.
    3. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 31؛ ‎Cus‏ يتم إعطاء الدواء المذكور ومثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور فى توليفة معاً.
    4. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 31؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور ومثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور تتابعياً.
    5. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 31؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور بعد مثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور.
    6. الدواء وفقاً لعنصر الحماية 31؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور قبل مثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور.
    £55.37 صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 14( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وسواغ مقبول صيدلانيًا.
    8. توليفة تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 14؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل.
    9. التوليفة وفقاً لعنصر الحماية 38( حيث يكون العامل العلاجى الإضافى الواحد على الأقل هو عامل ‎ade‏ كيميائى ‎chemotherapeutic agent‏ و/أو عامل تعديل مناعى و/أو تعديل التهاب ‎dimmune- and/or inflammation—-modulating agent‏ عامل مضاد لفرط الكولسترول في الدم ‎canti-hypercholesterolemia agent‏ أو عامل مضاد للعدوى -801
    ‎.infective agent 20‏
    0. التوليفة وفقاً لعنصر الحماية 39( حيث يكون العامل العلاجى الإضافى الواحد على الأقل هو مثبط نقطة مراقبة مناعية ‎.immune checkpoint inhibitor‏ ‏5 41. دواء لعلاج السرطان لدى خاضع للعلاج يشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 14؛ أو ملح مقبول ‎(GY ana‏ ومثبط نقطة مراقبة مناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏
    2. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 41؛ حيث يستخدم الدواء المذكور قبل العلاج الإشعاعى ‎treatment‏ 8018100 أو متزامنا معه أو بعده.
    3. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 41؛ ‎Cus‏ يتم إعطاء الدواء المذكور ومثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور فى توليفة معاً.
    4. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 41؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور ومثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور تتابعياً. 0 45. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 41؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور بعد مثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور.
    6. الدواء وفقاً لعنصر الحماية 41؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور قبل مثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور.
    7. دواء لعلاج مرض» اضطراب؛ أو حالة؛ يشارك فيها 60073 جزئيا على الأقل؛ يشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 14( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ لدى خاضع في ‎dala‏ لذلك.
    8. الدواء وفقاً لعنصر الحماية 47؛ حيث يكون المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة المذكورة عبارة عن سرطان.
    9. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 17؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وسواغ مقبول صيدلانيًا. 5 50. توليفة تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 17( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل.
    1. التوليفة وفقاً لعنصر الحماية 50؛ ‎Gua‏ يكون العامل العلاجى الإضافى الواحد على الأقل هو عامل ‎ade‏ كيميائى ‎chemotherapeutic agent‏ و/أو عامل تعديل مناعى و/أو تعديل التهاب ‎dimmune- and/or inflammation—-modulating agent‏ عامل مضاد لفرط الكولسترول في الدم ‎canti-hypercholesterolemia agent‏ أو عامل مضاد للعدوى -801
    ‎.infective agent 5‏
    2. التوليفة وفقاً لعنصر الحماية 51 حيث يكون العامل العلاجى الإضافى الواحد على الأقل هو مثبط نقطة مراقبة مناعية ‎.immune checkpoint inhibitor‏ 0 53. دواء لعلاج السرطان لدى خاضع للعلاج يشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 17؛ أو ملح مقبول ‎(GY ana‏ ومثبط نقطة مراقبة مناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏
    4. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 53؛ حيث يستخدم الدواء المذكور قبل العلاج الإشعاعى ‎treatment‏ 8018100 أو متزامنا معه أو بعده. 15
    5. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 53؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور ومثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور فى توليفة معاً.
    6. الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 53( ‎Cus‏ يتم إعطاء الدواء المذكور ومثبط المراقبة 0 المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور تتابعياً. 57 الدواء ‎medicine‏ وفقاً لعنصر الحماية 53؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور بعد مثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور.
    58. الدواء وفقاً لعنصر الحماية 53؛ حيث يتم إعطاء الدواء المذكور قبل مثبط المراقبة المناعية ‎immune checkpoint inhibitor‏ المذكور.
    9. دواء لعلاج مرض» اضطراب؛ أو حالة؛ يشارك فيها 60073 جزئيا على الأقل؛ يشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 17( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ لدى خاضع في ‎dala‏ لذلك.
    0. الدواء وفقاً لعنصر الحماية رقم 59( حيث يكون المرض» الاضطراب؛ أو الحالة المذكورة عبارة عن سرطان.
    ‏ا‎ ‎- + ‏ه00 00 0 اين‎ - -->->< TW or =. 1 ‏هه ل‎ . ‏خارج الخلهة‎ - ١ ‏ل‎ ‏ا ا‎ ae ‏ل‎ ‎2 min NEE Eee YE ass ssn EEE VN EEE sg sEsEsssss ‏يتا 0 هج : ا ال‎ rN ‏يي‎ Sse ne ‏ا ا تت‎ ‏ل ل لا‎ os ss 2&2 sa | .٠ eC ‏لغشا‎ ‎Ee ‏ا‎ ‎RE 9 = ‏تاج لي‎ 0 Yau ‏ال ل‎ : fat ‏ب‎ ‎1 0 ‏ا ا ا ا ااا ا ا‎ > neal TEE Chee ee SEI EER RR RR DEER NUNN ON Ne any III BERRI RT NR RR AR DEINE NUNN NN ny EE 0 ‏ال‎ AR TR RR ER CITI NNN ee IEEE RS TR EE NE NEN RIN A Nn BR ‏ا ا ل ام ا‎ CREE maa NR RR RE RR NNT ‏ل حا ااي‎ © ‏ا ا‎ wR 9. RR ‏ا‎ Ne ‏الغشاعغ‎ ‎fas 3 De ‏اه هي‎ vgs] PHY py AR gS NN Toe SSE ‏ل‎ ‎Ne ‏اال ل‎ ‏برشي شو ا لل اا‎ eed ‏ا إل‎ ‏ب‎ a Tm ‏أده‎ Toa REE a {E-NPPY ‏توف دازي إسترار‎ Ya Cha 3 ye. Re RE ows ENTDPasy Masked ‏ةا‎ tii anna nanan nnn RE Ch 0 ‏م‎ ‏لوكت كداز وجو ا اا‎ eo an wi ‏ا ا‎ ا "م 2 ‎١‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391985A 2016-01-08 2018-07-05 معدلات 5'-نوكليوتيداز، إكتو واستخدامها SA518391985B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662276564P 2016-01-08 2016-01-08
US201662324077P 2016-04-18 2016-04-18
PCT/US2017/012587 WO2017120508A1 (en) 2016-01-08 2017-01-06 Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391985B1 true SA518391985B1 (ar) 2022-12-19

Family

ID=59274491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391985A SA518391985B1 (ar) 2016-01-08 2018-07-05 معدلات 5'-نوكليوتيداز، إكتو واستخدامها

Country Status (28)

Country Link
US (4) US10239912B2 (ar)
EP (2) EP3399984B1 (ar)
JP (3) JP6920344B2 (ar)
KR (1) KR20180100638A (ar)
CN (2) CN108697719B (ar)
AU (2) AU2017206061B2 (ar)
BR (1) BR112018013827B1 (ar)
CA (2) CA3009196C (ar)
CL (1) CL2018001845A1 (ar)
DK (1) DK3399984T3 (ar)
EA (1) EA038565B1 (ar)
ES (1) ES2963759T3 (ar)
FI (1) FI3399984T3 (ar)
HR (1) HRP20231155T1 (ar)
HU (1) HUE063388T2 (ar)
IL (1) IL260260B2 (ar)
LT (1) LT3399984T (ar)
MX (2) MX2018008350A (ar)
PH (1) PH12018501361A1 (ar)
PL (1) PL3399984T3 (ar)
PT (1) PT3399984T (ar)
SA (1) SA518391985B1 (ar)
SG (1) SG11201805506YA (ar)
SI (1) SI3399984T1 (ar)
TW (2) TW202227095A (ar)
UA (1) UA124529C2 (ar)
WO (1) WO2017120508A1 (ar)
ZA (2) ZA201804350B (ar)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202227095A (zh) 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
CN110234656B (zh) 2016-09-09 2023-02-28 卡利泰拉生物科技公司 外核苷酸酶抑制剂及其使用方法
EP3541396A4 (en) 2016-11-18 2020-07-22 Arcus Biosciences, Inc. CD73-MEDIATED IMMUNOSUPPRESSION INHIBITORS
UA125524C2 (uk) 2016-12-08 2022-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5
CA3047988A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Calithera Biosciences, Inc. Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
US11578136B2 (en) 2017-03-16 2023-02-14 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
WO2018208980A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
CA3074588A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
WO2019090111A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
CN111094317B (zh) * 2017-12-29 2023-03-31 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用
TWI702954B (zh) * 2018-03-01 2020-09-01 美商美國禮來大藥廠 Cd73抑制劑
JP7417530B2 (ja) * 2018-03-09 2024-01-18 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 優先投与される免疫増強薬
KR20210018255A (ko) 2018-04-30 2021-02-17 오릭 파마슈티칼스, 인크. Cd73 억제제
KR20210023983A (ko) 2018-06-18 2021-03-04 이나뜨 파르마 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2020037275A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Purine and pyrimidine nucleotides as ecto-5'-nucleotidase inhibitors
EP3843742A4 (en) 2018-08-28 2022-04-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CD73 INHIBITORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
US11530234B2 (en) 2018-09-11 2022-12-20 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. CD73 inhibitors and pharmaceutical uses thereof
MX2021002878A (es) * 2018-09-11 2021-08-16 Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd Inhibidores de cd73 y usos farmaceuticos de los mismos.
CN110885352B (zh) * 2018-09-11 2023-02-24 润佳（苏州）医药科技有限公司 Cd73抑制剂及其药学应用
WO2020123772A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of a cd73 inhibitor and the use thereof
JP2022517978A (ja) 2019-01-11 2022-03-11 オメロス コーポレーション がんを処置するための方法および組成物
WO2020151707A1 (zh) * 2019-01-22 2020-07-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新型的小分子cd73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020185859A1 (en) * 2019-03-12 2020-09-17 Arcus Biosciences, Inc. Treatment of oncogene-driven cancers
CN113905743B (zh) * 2019-03-29 2024-04-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cd73抑制剂及其治疗用途
JP2022527476A (ja) * 2019-03-29 2022-06-02 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド 同定されたアデノシンフィンガープリントを利用したがんの処置
US20220152072A1 (en) * 2019-04-05 2022-05-19 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
WO2020210938A1 (en) * 2019-04-15 2020-10-22 Bioardis Llc Quinazoline derivatives as cd73 inhibitors
WO2020210970A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Bioardis Llc Imidazotriazine derivatives as cd73 inhibitors
TWI821559B (zh) * 2019-04-28 2023-11-11 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種cd73抑制劑，其製備方法和應用
WO2021040356A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Kainos Medicine, Inc. C-nucleosides, c-nucleotides and their analogs, equivalents and prodrugs thereof for ectonucleotidase inhibition
CN114502548A (zh) * 2019-08-29 2022-05-13 伊莱利利公司 Cd73抑制剂的结晶形式
TWI830962B (zh) * 2019-10-30 2024-02-01 美商歐瑞克製藥公司 Cd73抑制劑
TW202131932A (zh) * 2019-11-05 2021-09-01 美商博奥阿迪斯有限公司 作為cd73抑制劑的化合物
US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
CN115298165A (zh) 2020-03-19 2022-11-04 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
PE20231078A1 (es) 2020-06-02 2023-07-17 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
WO2021247188A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Cd73 antagonist potency assay and methods of use thereof
KR20230026312A (ko) * 2020-06-17 2023-02-24 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Cd73 억제제의 결정형 및 이의 용도
CN115702150A (zh) * 2020-07-07 2023-02-14 贝达药业股份有限公司 Cd73抑制剂及其在医药上的应用
WO2022052886A1 (zh) * 2020-09-08 2022-03-17 贝达药业股份有限公司 Cd73抑制剂及其在医药上的应用
CN114437038A (zh) * 2020-11-05 2022-05-06 武汉人福创新药物研发中心有限公司 哒嗪炔烃类化合物及其用途
US20230399314A1 (en) * 2020-11-05 2023-12-14 Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company Cd73 inhibitor and use thereof
CA3200232A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Yuhua Zhang Cd73 inhibitors and pharmaceutical uses thereof
AU2021413448A1 (en) * 2020-12-29 2023-07-20 Zhejiang Vimgreen Pharmaceuticals, Ltd Adenosine a3 receptor agonists, preparation methods and uses thereof
CN117642411A (zh) * 2021-05-11 2024-03-01 西藏海思科制药有限公司 小分子cd73拮抗剂及其用途
TW202313603A (zh) 2021-05-21 2023-04-01 美商阿克思生物科學有限公司 Axl抑制劑化合物
EP4341261A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Arcus Biosciences, Inc. Axl compounds
WO2023061319A1 (zh) * 2021-10-11 2023-04-20 南京明德新药研发有限公司 三并环杂环衍生物
AU2022375666A1 (en) * 2021-10-26 2024-05-09 Southern Research Institute Development of novel clofarabine analogs for cancer therapy
CA3236553A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Joel Worley BEATTY Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023215719A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
WO2024015251A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof
WO2024020034A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
WO2024059142A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Arcus Biosciences, Inc. Dispersions of etrumadenant
US20240140979A1 (en) * 2022-10-03 2024-05-02 Teon Therapeutics, Inc. Heterocyclic inhibitors of cd73 for treatment of disease
WO2024076873A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 Teon Therapeutics, Inc. Heterocyclic inhibitors of cd73 for treatment of disease
WO2024081385A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Arcus Biosciences, Inc. Hpk1 inhibitors and methods of use thereof
WO2024086718A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Lyophilized formulations of cd73 compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569650A (en) * 1993-06-11 1996-10-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research C-nucleoside isosters of analogs thereof and pharmaceutical compositions
AU4815197A (en) * 1996-10-09 1998-05-05 Pharmasset, Ltd. Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides
AU2002232660A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
WO2012032513A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Bar-Ilan University Boranophosphate derivatives for the treatment of osteoarthritis
US9090697B2 (en) 2013-03-15 2015-07-28 Bayer Healthcare Llc Methods for treating bleeding disorders
FR3011240A1 (fr) * 2013-10-01 2015-04-03 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs de 5'-nucleotidases et leurs utilisations therapeutiques
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2015164573A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer
WO2017029601A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Lupin Limited Heteroaryl derivatives as parp inhibitors
CN113662941A (zh) 2016-01-08 2021-11-19 细胞基因公司 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途
UY37062A (es) 2016-01-08 2017-08-31 Syngenta Participations Ag Derivados de aryl oxadiazol fungicidas
TW202227095A (zh) 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
JP7417530B2 (ja) 2018-03-09 2024-01-18 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 優先投与される免疫増強薬
WO2020123772A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of a cd73 inhibitor and the use thereof
KR20230026312A (ko) 2020-06-17 2023-02-24 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Cd73 억제제의 결정형 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20231155T1 (hr) 2024-01-05
US20190309010A1 (en) 2019-10-10
IL260260B2 (en) 2024-01-01
EA038565B1 (ru) 2021-09-15
AU2017206061A8 (en) 2018-07-26
JP2021167351A (ja) 2021-10-21
ZA202209472B (en) 2023-06-28
US11001603B2 (en) 2021-05-11
CA3009196A1 (en) 2017-07-13
MX2022006322A (es) 2022-06-22
IL260260B1 (en) 2023-09-01
WO2017120508A1 (en) 2017-07-13
ZA201804350B (en) 2023-11-29
EP3399984A1 (en) 2018-11-14
US20170267710A1 (en) 2017-09-21
BR112018013827B1 (pt) 2024-02-20
AU2017206061A1 (en) 2018-07-19
ES2963759T3 (es) 2024-04-01
US10239912B2 (en) 2019-03-26
EP3399984B1 (en) 2023-09-06
WO2017120508A8 (en) 2018-07-05
CL2018001845A1 (es) 2018-12-07
JP6920344B2 (ja) 2021-08-18
JP2023129628A (ja) 2023-09-14
UA124529C2 (uk) 2021-10-05
EA201891583A1 (ru) 2019-01-31
CN108697719B (zh) 2024-03-19
CN114395005A (zh) 2022-04-26
DK3399984T3 (da) 2023-11-13
JP7322104B2 (ja) 2023-08-07
SG11201805506YA (en) 2018-07-30
CA3151595A1 (en) 2017-07-13
EP4306525A2 (en) 2024-01-17
HUE063388T2 (hu) 2024-01-28
TWI744274B (zh) 2021-11-01
US20210002322A1 (en) 2021-01-07
AU2017206061B2 (en) 2022-12-15
AU2023201288A1 (en) 2023-04-06
MX2018008350A (es) 2019-05-30
US11667662B2 (en) 2023-06-06
EP4306525A3 (en) 2024-03-20
JP2019501223A (ja) 2019-01-17
CN108697719A (zh) 2018-10-23
PH12018501361A1 (en) 2019-02-27
IL260260A (en) 2018-07-31
EP3399984A4 (en) 2020-01-01
US10981944B2 (en) 2021-04-20
LT3399984T (lt) 2023-11-10
TW202227095A (zh) 2022-07-16
US20210371449A1 (en) 2021-12-02
PT3399984T (pt) 2023-11-21
FI3399984T3 (fi) 2023-11-10
CA3009196C (en) 2022-05-31
BR112018013827A2 (pt) 2018-12-11
TW201805006A (zh) 2018-02-16
PL3399984T3 (pl) 2024-02-19
KR20180100638A (ko) 2018-09-11
SI3399984T1 (sl) 2024-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391985B1 (ar) معدلات 5&#39;-نوكليوتيداز، إكتو واستخدامها
JP7150712B2 (ja) Ｃｄ７３媒介免疫抑制の阻害剤
CN110049767B (zh) 腺苷5′-核苷酸酶的抑制剂
US11873304B2 (en) Fused pyrimidine derivatives as A2A/A2B inhibitors
UA126863C2 (uk) Азолопіримідини для лікування ракових захворювань
JP7189155B2 (ja) 癌関連障害の治療のためのキナゾリン－ピラゾール誘導体
CN115175734A (zh) 作为免疫调节剂的吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物
SA04240504A (ar) مركبات كيميائية
BR112020015726A2 (pt) Inibidores de erbb / btk
HUE035408T2 (en) Amino-substituted imidazo [1,2-a] pyridinecarboxamides and their use
EA018484B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
PH12014502180B1 (en) Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof
UA127808C2 (uk) Похідна пладієноліду (варіанти) як засіб, що здійснює цілеспрямований вплив на сплайсосому, для лікування раку
WO2012108397A1 (ja) 新規脂質
Su A study of the mammalian high mobility group protein AT-hook 2 (HMGA2) and its interactions with DNA