CN113905743B - Cd73抑制剂及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了通式(I)的CD73抑制剂及其类似物，含有这些化合物的药物组合物，制备它们的方法，和这些化合物作为治疗剂用于治疗与CD73活性相关的疾病或病症，如各种癌症的用途。式(I)：
Description
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2019年3月29日提交的美国临时专利申请号62/826,441的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及作为CD73抑制剂用于治疗由CD73介导的癌症和其他疾病的新颖的核苷和核苷酸类似物，包含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法。
背景技术
CD73(也被称为胞外-5'-核苷酸酶)是一种细胞表面酶，其通过糖基磷脂酰肌醇键锚定到细胞膜上，并在不同的组织中表达，尤其是在结肠、肾脏、脑、肝脏、心脏、肺脏、脾脏、淋巴结和骨髓中表达(Antonioli,L.等人,Trends Mol.Med.,2013,19,355-367)。CD73的酶促活性为催化核苷一磷酸至其相应核苷的细胞外去磷酸化(例如5-AMP至腺苷)。CD73主要经由其酶促核苷产物(特别是细胞外空间中的腺苷)发挥生理影响，包括上皮离子和液体转运、组织屏障功能控制、对缺氧的适应、缺血预处理、抗炎症和免疫抑制信号传导(Colgan,S.P.等人,Purinergic Signaling,2006,2,351-360)。
作为具有神经调节性质的普遍存在的细胞外信号分子，腺苷经由与腺苷受体(受体亚型：A1、A2A、A2B和A3)的相互作用在人体中产生广泛的生理应答，包括心血管系统的血管舒张和房室传导抑制性质；中枢神经系统中的镇静、局部神经元兴奋性抑制、抗惊厥和神经保护作用(Dunwiddie,T.V.等人,Annu.Rev.Neurosci.2001,24,31–55)；呼吸系统中的支气管收缩作用(Pauwels,R.等人,Drug Development Research,1993,28,318-321)；和免疫系统中的免疫/炎症应答的介导(Hasko,G.等人,“A Key Link between Metabolism andBrain Activity”,2013,233-251)。
CD73在许多癌症类型中广泛表达(Antonioli,L.等人,Trends in Cancer,2016,2(2),95-109)，并与许多癌症类型的不良预后相关(Allard,D.等人,Immunotherapy,2016,8(2),145-163)。CD73促进癌症转移(Yang,Q.等人,Pathol.Oncol.Res.,2013,19,811-814)和化学耐药(Loi,S.等人,PNAS,2013,110(27),11091-11096)。在免疫系统中，在巨噬细胞、淋巴细胞、调节性T细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)和树突状细胞的表面发现CD73。细胞外腺苷(主要由CD73产生)可以在肿瘤微环境中长期累积，激活腺苷受体，促进诱导肿瘤的单核吞噬细胞，解除抗肿瘤T细胞应答的调控，扩大MDSC群体，触发免疫抑制和促进癌细胞逃避免疫监视，从而促进癌症的转化和生长(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。
由于腺苷在人体中具有广泛的生理功能，CD73抑制剂可以用于增强免疫应答并治疗与腺苷和腺苷受体相关的疾病或病症，包括神经系统疾病、神经变性疾病和CNS病症和疾病、抑郁症和帕金森氏病、脑和心脏缺血性疾病、睡眠障碍、纤维化、免疫和炎性疾病，和癌症。
目前，作为CD73抑制剂的小分子药物候选物大多处于发现阶段，其描述于多个已公开的专利申请中，如WO2015164573、WO2017098421、WO2017120508、WO2017153952、US20170044203、WO2018049145、WO2018067424和WO2018094148，但还没有小分子化合物进入临床研究。因此，需要确定并开发新的CD73抑制剂，其提供新的治疗方法以限制肿瘤的进展和转移，增加抗癌疗法的疗效，和通过降低肿瘤微环境中的细胞外腺苷水平以恢复免疫细胞对癌细胞的有效应答来治疗癌症。
发明内容
在一个方面，本发明提供具有以下结构的式(I)化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
W选自O、S、NH、NRa和C(Rb)2，其中Ra为烷基，且Rb在各出现处独立地选自氢、卤素、烷基和烯基；
G1和G2各自独立地为N或CRc，其中Rc选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G3和G4各自独立地选自C、CH、CH2、N、NH、O、S和SO2；
环A选自C5-8环烷基、5至8元杂环基、芳基稠合的C5-8环烷基、杂芳基稠合的C5-8环烷基、芳基稠合的5至8元杂环基和杂芳基稠合的5至8元杂环基；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自羟基、氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氰基、氨基、叠氮基和OR10；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述杂环基含有选自N、O和S的1至2个相同或不同的杂原子，并且其中所述环烷基和杂环基各自任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基的一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个基团所取代；
R5选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基和叠氮基；
R6选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
R7在各出现处独立地选自氢、烷基、芳基、-C(RmRn)-芳基、-C(RmRn)-O-C(O)ORd、-C(RmRn)-O-C(O)Rd、-C(RmRn)C(O)ORd、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基任选地被独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个基团所取代；任选地，两个R7结合以形成5至7元杂环；
Rm和Rn各自独立地选自H、D、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氨基；
Rd选自氢、烷基和烷氧基；
R8选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、环烷基和杂环基；
R9选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、环烷基和杂环基；
R10选自-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2R11和-P(O)(OR7)2；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
X为O；
m为1、2或3；并且
s为0、1、2、3或4。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含在本文公开的任何实施方案中的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供一种治疗或预防CD73介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的在本文公开的任何实施方案中的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及在本文公开的任何实施方案中的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物在制备用于治疗或预防CD73介导的疾病或病症的药物中的用途。
CD73介导的疾病或病症包括但不限于肿瘤、癌症、免疫相关疾病、炎症相关疾病、神经系统疾病、神经变性疾病和中枢神经系统疾病、抑郁症、帕金森氏病、脑和心脏的缺血性疾病、睡眠障碍和纤维化等。
根据以下详细描述、实施例和权利要求，将更好地理解本发明的其他方面和优势。
具体实施方式
本发明涉及作为CD73抑制剂的新颖的核苷和核苷酸类似物。在一个方面，本发明提供一种如上面所定义的具有以下结构的式(I)化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自式(II)化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
X、W、G1、G2、G3、G4、环A、R1至R9、m和s如式(I)中所定义。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自式(III)化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
G1、G2、G3、G4、环A、R1、R3、R7至R9、m和s如式(I)中所定义。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自式(IV)化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
G3、G4、环A、R7至R9、m和s如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中选自/> 并且
R9和s如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R7选自氢、烷基和-C(RmRn)-O-C(O)ORd。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R8选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R9选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
本发明的示例性化合物包括但不限于：
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种用于抑制CD73的方法，其包括将包含CD73的生物样品与式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物接触。
本发明还涉及一种用于治疗CD73介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物的步骤。
本发明还涉及一种用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物，其中所述疾病或病症选自肿瘤、癌症、免疫相关疾病、炎症相关疾病、神经系统疾病、神经变性疾病和中枢神经系统疾病、抑郁症、帕金森氏病、脑和心脏的缺血性疾病、睡眠障碍和纤维化。
所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(metrocarcinoma)、子宫内膜异位症、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(uterine cancer)、头颈癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿童肿瘤。
在另一个方面，本发明还涉及式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物在制备用于治疗CD73介导的疾病或病症的药物中的用途。
所述CD73介导的疾病或病症包括但不限于肿瘤、癌症、免疫相关疾病、炎症相关疾病、神经系统疾病、神经变性疾病和中枢神经系统疾病、抑郁症、帕金森氏病、脑和心脏的缺血性疾病、睡眠障碍和纤维化。
可以通过常规的方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本发明的组合物。因此，本发明的活性化合物可以配制为用于口服、颊内、鼻内、肠胃外(例如，静脉注射、肌肉注射或皮下注射)、直肠给药、吸入或吹入给药的各种剂型。本发明的化合物还可以配制为持续释放剂型。
合适的剂型包括但不限于片剂、糖锭(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。可以根据本领域中用于制备药物组合物的任何已知方法制备口服组合物。这种组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的添加剂，以提供令人愉悦且可口的药物制剂。片剂含有活性成分和适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为惰性赋形剂、制粒剂、崩解剂和润滑剂。片剂可以为未包衣的，或利用已知技术包衣以掩蔽药物的味道或推迟药物在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时段内提供持续释放。例如，可以使用水溶性味道掩蔽材料。
口服制剂还可以作为软明胶胶囊提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，或将活性成分与水溶性载体混合。
水性混悬剂含有与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂为悬浮剂、分散剂或保湿剂，并且可以为天然存在的磷脂。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。
可以通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠剂。可以加入前述甜味剂和调味剂以提供可口的制剂。可以通过加入抗氧化剂来保存这些组合物。
可以将活性成分和分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂制备为适用于通过加入水来制备水性混悬剂的分散性粉末或颗粒。适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂的示例为上文已提及的那些。还可以加入另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。
本药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油或矿物油或其混合物。适合的乳化剂可以为天然存在的磷脂。可以使用甜味剂。这种制剂还可以含有缓和剂(moderator)、防腐剂、着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌可注射水溶液的形式。可以采用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。无菌可注射制剂还可以为无菌可注射水包油微乳，其中活性成分溶解在油相中。可以通过局部推注将可注射溶液或微乳引入至个体的血流中。可替代地，以保持本化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳是有利的。为保持此恒定浓度，可以利用连续静脉内递送装置。这种装置的示例为Deltec CADD-PLUS.TM.5400静脉内注射泵。
药物组合物可以为用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。可以根据已知技术用如上文所描述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这种混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌可注射溶液或混悬剂。此外，无菌不挥发性油可容易地用作溶剂或混悬介质，并且脂肪酸也可以用于制备注射剂。
本发明化合物可以栓剂的形式用于直肠给药。可以通过使药物与合适的非刺激赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述非刺激赋形剂在常温下为固体，但在直肠中为液体，从而在直肠中融化以释放药物。
对于口腔给药，可以通过常规手段将组合物配制为片剂或锭剂。
对于鼻内给药或通过吸入给药，以由患者挤压或泵送的泵喷雾容器所释放的溶液或混悬剂的形式，或使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体)，以加压容器或喷雾器所释放的气溶胶喷雾的形式方便地递送本发明的活性化合物。对于加压气溶胶，剂量单位可以由提供递送所计量的量的阀来确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或混悬剂。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(例如，由明胶制成)，其含有本发明的粉末混合物(powder mix)和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)。
如本领域技术人员所熟知的，药物的剂量取决于多种因素，包括但不限于以下因素：具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、施用时间、施用途径、排泄的速率、药物的组合等。此外，可以根据传统的治疗方案来验证最佳的治疗方式，如治疗的模式、式(I)化合物的日剂量或其药学上可接受的盐的种类。
除非另有说明，说明书及权利要求书中所使用的术语具有以下所描述的含义。
“烷基”是指饱和脂肪烃基团，包括C1-C20直链和支链基团。优选地，烷基为具有1至12个碳原子的烷基。代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其支链异构体。更优选地，烷基为具有1至6个碳原子的低级烷基。代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以在任何可用的连接点处取代，优选地，取代基为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的如上面所定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等，优选为C2-20烯基，更优选为C2-12烯基，最优选为C2-6烯基。烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳三键的如上面所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等，优选为C2-20炔基，更优选为C2-12炔基，最优选为C2-6炔基。炔基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“亚烷基”是指饱和的直链或支链脂肪烃基团，其具有通过从母体烷烃的相同碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生的2个残基。含有1至20个碳原子的直链或支链基团优选地具有1至12个碳原子，更优选1至6个碳原子。亚烷基的非限制性示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“亚烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的如上面所定义的亚烷基，优选为C2-20亚烯基，更优选为C2-12亚烯基，最优选为C2-6亚烯基。亚烯基的非限制性示例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-等。亚烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“环烷基”是指具有3至20个碳原子，优选3至12个碳原子，更优选3至8个碳原子，最优选5至8个碳原子或5至6个碳原子的饱和和/或部分不饱和单环或多环烃基团。单环环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括具有螺环、稠环或桥环的环烷基。
“螺环烷基”是指环经由一个共享碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个，优选一个至三个双键，其可以为芳基和杂芳基。优选地，螺环烷基为6至14元，更优选为8至10元。根据共享螺原子的数目，将螺环烷基分为单螺环烷基、二螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基或二螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“稠环烷基”是指多环基团，其为以稠合方式与一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团连接在一起的环烷基。其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基如本发明中所定义。根据成员环的数目，将稠环烷基分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为芳基稠合的C5-8环烷基、杂芳基稠合的C5-8环烷基、4元杂环基稠合的C5-8环烷基、5元杂环基稠合的C5-8环烷基，C6环烷基稠合的C5-8环烷基或C5环烷基稠合的C5-8环烷基。稠环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“桥环烷基”是指5至20元多环烃基团，其中系统中的每两个环共享两个不相连的碳原子。环可以具有一个或多个，优选一个至三个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。优选地，桥环烷基为6至14元，更优选为7至10元。根据成员环的数目，将桥环烷基分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。桥环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
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环烷基可以与芳基、杂芳基或杂环烷基的环稠合，其中与母体结构连接的环为环烷基。代表性示例包括但不限于茚满基乙酸(indanylacetic)、四氢萘、苯并环庚基等。环烷基任选为取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“杂环基”是指3至20元饱和的和/或部分不饱和的单环或多环烃基团，其具有一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个选自N、O和S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子作为环原子，但环中不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-，其余环原子为C。优选地，杂环基为具有1至4个杂原子的3至12元杂环基，更优选为具有1至3个杂原子的3至10元杂环基，最优选为具有1至2个杂原子的5至8元杂环基。单环杂环基的代表性示例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括具有螺环、稠环或桥环的杂环基。
“螺杂环基”是指环经由一个共享碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环杂环基，其中所述环具有一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个选自N、O和S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子作为环原子，其余环原子为C，其中一个或多个环可以与一个或多个，优选一个至三个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团以稠合的方式连接在一起。其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基如本发明中所定义。优选地，螺杂环基为6至14元。螺杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“稠杂环基”是指多环基团，其为以稠合方式与一个或多个，优选一个至三个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团连接在一起的杂环基。其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基如本发明中所定义。根据成员环的数目，将稠杂环基分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为芳基稠合的5至8元杂环基、杂芳基稠合的5至8元杂环基、C5-8环烷基稠合的4元杂环基、C5-8环烷基稠合的5元杂环基、C5-8环烷基稠合的6元杂环基。稠杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“桥杂环基”是指5至14元多环杂环烷基，其中系统中的每两个环共享两个不相连的原子，环可以具有一个或多个，优选一个至三个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统，且环具有一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自N、O和S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子作为环原子，其余环原子为C。优选地，桥杂环基为6至14元，更优选为7至10元。根据成员环的数目，将桥杂环基分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
所述的杂环基的环可以与芳基、杂芳基或环烷基的环稠合，其中与母体结构连接的环为杂环基。代表性示例包括但不限于以下基团：
等。
杂环基任选为取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧基的基团。
“芳基”是指6至14元全碳单环或多环稠合环(“稠合”环系统是指系统中的每个环与系统中的另一个环共享相邻的一对碳原子)基团，且具有完全共轭的π-电子系统。优选地，芳基为6至10元，如苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以与杂芳基、杂环基或环烷基的环稠合，其中与母体结构连接的环为芳基。代表性示例包括但不限于以下基团：
芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧基的基团。
“杂芳基”是指具有1至4个选自O、S和N的杂原子作为环原子且具有5至14个环原子的芳基系统。优选地，杂芳基为5至10元，更优选为5或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以与芳基、杂环基或环烷基的环稠合，其中与母体结构连接的环为杂芳基。代表性示例包括但不限于以下基团：
杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧基的基团。
“烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团，其中烷基如上面所定义。代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧基的基团。
“键”是指使用标志“—”的共价键。
“羟烷基”是指被羟基取代的烷基，其中烷基如上面所定义。
“羟基”是指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代基”是指＝O基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“任选的”或“任选地”是指所描述的事件或情形随后可以出现但不必须出现，且该描述包括其中事件或情形可能出现或可能不出现的实例。例如，“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可以存在但不必须存在，且该描述包括杂环基被烷基取代和杂环基未被烷基取代的情况。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，优选高达5个，更优选1至3个氢原子独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅存在于其可能的化学位置。本领域技术人员能够通过实验或理论而无需付出过多努力来确定取代是可能的还是不可能的。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯属)的碳原子的组合可能是不稳定的。
“药物组合物”是指本发明中所描述的一个或多个化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前药和其他化学组分(如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂)的混合物。药物组合物的目的是促进向生物体施用化合物，其有助于活性成分的吸收从而显示生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这种盐在用于哺乳动物中时是安全和有效的，且具有相应的生物活性。
除盐形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所描述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，可以在离体环境中通过化学或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储器(transdermal patch reservoir)中时，前药可以被缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途都是等同的，并且意在落入本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成该化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到由所涉及原子的100％构成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，如氘(D)或碳-13(13C)。这样的同位素变化可以为本申请中其他地方描述的那些提供另外的功用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现另外的功用，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。
短语“治疗有效量”是指以一定量单独或作为药物组合物的一部分，且以单一剂量或作为系列剂量的一部分将试剂施用于受试者，所述量在施用于受试者时能够对疾病、病症或病状的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极作用。可以通过测量相关的生理作用来确定治疗有效量，并且可以根据给药方案和受试者病症的诊断分析等调整治疗有效量。例如，在施用后的特定时间测量CD73抑制剂(或例如其代谢物)的血清水平可以指示是否已使用治疗有效量。
如本文中所使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个，优选一个至三个溶剂分子(无论是有机的还是无机的溶剂分子)的物理性结合。这种物理性结合包括氢键。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格中包含一个或多个，优选一个至三个溶剂分子时，将能够分离溶剂化物。例示性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法一般在本领域中已知。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内被转化以产生活性母体化合物的化合物。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适合与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他具有合理的受益/风险比的问题或并发症，并且对它们的预期用途有效。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指：(i)抑制疾病、病症或病状，即阻止其发展；和(ii)缓解疾病、病症或病状，即引起疾病、病症和/或病状的消退。此外，本发明的化合物可因其预防作用而使用，以防止疾病、病症或病状出现于可能易患该疾病、病症和/或病状但尚未诊断出患有该疾病、病症和/或病状的受试者中。
术语“受试者”或“患者”是指哺乳动物。
术语“哺乳类动物(mammal)”或“哺乳动物(mammalian animal)”包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔和小鼠。优选的哺乳类动物为人。
如本文所使用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数参考，反之亦然，除非上下文另有明确规定。
合成方法
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，所述合成方案阐明了可以制备本发明化合物的方法。基于本公开，本领域技术人员可以容易地设计其他反应方案。
第一步，式(IV-1)和式(IV-2)在碱性条件(如DBU)下反应以获得式(IV-3)；
第二步，式(IV-3)和2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件(如对甲苯磺酸)下反应，然后中和反应混合物以获得式(IV-4)；
第三步，式(IV-4)和亚甲基双(膦酰二氯)与添加剂(如N-甲基咪唑)反应以获得式(IV-5)；
第四步，式(IV-5)化合物在酸性条件(如TFA)下反应去除缩醛保护基以获得式(IV-6)化合物；
其中：
X为卤素，优选氯；
并且环A、G3、G4、R8、R9、m和s如式(IV)中所定义。
添加剂包括但不限于吡啶、2,4,6-可力丁、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、4-(二甲氨基)吡啶、N-甲基咪唑。
提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢1,4-二氧六环溶液、三甲基溴硅烷(TMSBr)、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物和TMSOTf。
反应优选在溶剂中进行，其中本文使用的溶剂包括但不限于乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、磷酸三甲酯、甲基叔丁基醚及其混合物。
实施例
化合物的结构通过质谱(MS)和/或核磁共振(NMR)确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)为单位给出。
使用Shimadzu LCMS-2020液相色谱-质谱仪测定质谱(MS)。
在Bruker AVANCE-400和500Ultrashield核磁共振仪上进行NMR测量。溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)硅烷(TMS)。
使用Shimadzu OPTION BOX-L高压液相色谱仪(Gemini 5μm NX-C18100x21.2mm色谱柱)进行HPLC。
所使用的薄层色谱(TLC)硅胶板为Agela Technologies T-CSF10050-M硅胶板，尺寸为50mm。
通常使用CombiFlash Rf+自动快速色谱系统(TELEDYNE ISCO)和AgelaTechnologies Flash Column Silica-CS预装柱进行柱色谱法。
本发明的已知起始原料可以根据本领域已知的方法合成，或者可以从AcrosOrganics、Sigma-Aldrich Chemical Company、AstaTech和其他公司购买。除非实施例中另外说明，反应可以在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接于体积约1L的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接于体积约1L的氢气气球。
氢化反应通常是抽真空并充满氢气，重复3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860微波反应器。
除非在实施例中另有说明，反应温度为室温(20℃至30℃)。
使用薄层色谱法(TLC)监测实施例中的反应进程，用于反应的展开剂、用于纯化化合物的柱色谱法洗脱剂和用于薄层色谱法的展开系统包括：A：二氯甲烷/甲醇系统，B：正己烷/乙酸乙酯系统，C：二氯甲烷/乙酸乙酯系统。根据化合物的极性调节溶剂的体积比。可以使用少量三乙胺和乙酸以及其他碱性或酸性试剂用于调节。
TEA为三乙胺，
DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，
EtOAc为乙酸乙酯，
TMSOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，
THF为四氢呋喃，
DCM为二氯甲烷，
AcOH为乙酸，
DMF为N,N-二甲基甲酰胺，
MTBE为甲基叔丁基醚，
TEAC为三乙基碳酸氢铵，
NMI为N-甲基咪唑，
DMSO为二甲亚砜，和
MS为质谱，其中(+)是指通常给出M+1(或M+H)吸收的正模式，其中M＝分子量。
实施例1(化合物1)
(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸1
/>
第一步
2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯1b
在干燥的圆底烧瓶中加入2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸1a(10.0g，61.66mmol)和DCM(100mL)，然后在室温加入SOCl2(6.7mL，92.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过旋转蒸发仪浓缩至一半体积。向上述反应混合物中缓慢加入MeOH(100mL)，并将反应在室温继续搅拌3小时。然后将混合物通过旋转蒸发仪浓缩，并在TELEDYNE ISCO系统上，用0-25％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得无色油状的期望产物1b(9.85g，产率：91％)，MS(ESI):m/z＝177[M+1]。
第二步
1-乙基1-甲基2,3-二氢-1H-茚-1,1-二羧酸酯1c
在干燥的圆底烧瓶中加入2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯1b(3.80g，21.6mmol)和THF(50mL)，然后将溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入1M二异丙基氨基锂的己烷/THF溶液(24mL，24mmol)，并搅拌1小时。然后加入氰基甲酸乙酯(2.97g，30mmol)，并将反应混合物搅拌过夜，同时使温度缓慢升至室温。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc(100mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。将残余物在TELEDYNE ISCO系统上，用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得无色油状的1c(4.5g，产率：90％)，MS(ESI):m/z＝249[M+1]。
第三步
(2,3-二氢-1H-茚-1,1-二基)二甲醇1d
在干燥的圆底烧瓶中加入1-乙基1-甲基2,3-二氢-1H-茚-1,1-二羧酸酯1c(3.00g，12.00mmol)和THF(15mL)，然后将溶液冷却至0℃。向该溶液中滴加1M氢化铝锂的THF溶液(96mL，96mmol)，并将混合物搅拌过夜以使温度升至室温。在0℃，将混合物分别用饱和NH4Cl水溶液和4M HCl淬灭以获得澄清溶液，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。将所得的残余物在TELEDYNE ISCO系统上，用0-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得白色固体状的1d(1.6g，产率：75％)，MS(ESI):m/z＝179[M+1]。
第四步
(2,3-二氢-1H-茚-1,1-二基)双(亚甲基)二甲磺酸酯1e
在干燥的圆底烧瓶中加入(2,3-二氢-1H-茚-1,1-二基)二甲醇1d(1.00g，5.61mmol)、TEA(2.72mL，19.64mmol)和DCM(15mL)，然后将溶液冷却至0℃。向该溶液中加入甲磺酰氯(1.30mL，16.83mmol)，并在0℃搅拌2小时。然后将混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水洗涤。分离有机相，水相用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。将残余物在TELEDYNE ISCO系统上，用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得白色固体状的1e(1.73g，产率：92％)，MS(ESI):m/z＝335[M+1]。
第五步
1-苄基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]1f
在小瓶中装入(2,3-二氢-1H-茚-1,1-二基)双(亚甲基)二甲磺酸酯1e(1.50g，4.49mmol)和苄胺(10mL)，然后在110℃搅拌15小时。冷却并通过旋转蒸发仪去除挥发物后，将残余物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机相，用EtOAc(50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。将残余物在TELEDYNEISCO系统上，用0-60％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得白色固体状的1f(0.26g，产率：23％)，MS(ESI):m/z＝250[M+1]。
第六步
2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]乙酸酯1g
在圆底烧瓶中加入1-苄基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]1f(0.26g，1.04mmol)、20％Pd/C(100mg)、AcOH(0.1mL)和甲醇(15mL)。将烧瓶用隔膜封住，并通过抽真空和再充入氮气的方式将空气置换为氮气。然后，将混合物在1大气压H2气氛下在室温搅拌15小时。将固体通过过滤去除，并用甲醇洗涤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，将残余物真空干燥以获得粗的1g，其不经进一步纯化直接用于下一步反应，MS(ESI):m/z＝160[M+1]。
第七步(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃
-3,4-二基二乙酸酯1j
向干燥的圆底烧瓶(500mL)中加入4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1i(12.5g，66.1mmol)、硫酸铵(0.1g，0.75mmol)和六甲基二硅氮烷(75mL)。回流3小时后，将混合物冷却至室温，然后在高真空下浓缩至干。将所得的残余物吸收到乙腈(150mL)中，然后加入(2S,3R,4R,5R)-5-(乙酰氧基甲基)-四氢呋喃-2,3,4-三基三乙酸酯1h(25.3g，79.5mmol)。然后，将混合物冷却至0℃，然后滴加TMSOTf(13.5mL，72.5mmol)。
搅拌18小时，同时将反应混合物的温度缓慢升至室温，然后通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，并将残余物吸收到EtOAc(150mL)中，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥，过滤，通过旋转蒸发仪浓缩，将残余物在TELEDYNE ISCO系统上，用0-40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得淡黄色粘性油状的1j(22.4g，产率：76％)，MS(ESI):m/z＝447[M+1]。
第八步(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇1k
在圆底烧瓶中加入粗的2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]1g(0.26g，1.20mmol)、TEA(0.5mL，3.6mmol)和甲醇(10mL)，然后将其冷却至0℃。向该溶液中加入(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯1j(0.54g，1.2mmol)的甲醇(2mL)溶液，并将反应混合物分别在0℃搅拌1小时并在室温搅拌1小时。然后，将反应混合物重新冷却至0℃，然后加入DBU(0.51mL，3.6mmol)。反应进行2小时，同时使温度升至室温。将混合物通过旋转蒸发仪浓缩，并将残余物在TELEDYNE ISCO系统上，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得白色固体状的1k(0.33g，产率：62％)，MS(ESI):m/z＝444[M+1]。
第九步
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-基)甲醇1l
在小瓶中加入(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇1k(0.33g，0.74mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(1.12mL，8.88mmol)和丙酮(5mL)。向该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.13g，0.68mmol)，并将该反应在室温搅拌4小时。通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，将残余物吸收到EtOAc(25mL)中，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。将残余物在TELEDYNE ISCO系统上，用0-40％EtOAc的DCM溶液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化以获得白色固体状的1l(0.18g，产率：50％)，MS(ESI):m/z＝484[M+1]。
第十步(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸1m
在室温，向((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-基)甲醇1l(145mg，0.3mmol)在磷酸三甲酯(1mL)和NMI(0.1mL)中的混悬液中滴加亚甲基双(膦酰二氯)(195mg，0.78mmol)的磷酸三甲酯(1mL)溶液。在室温搅拌15分钟后，将反应混合物用1M TEAC淬灭，用MTBE萃取，将水层通过HPLC用10-70％甲醇的H2O溶液+0.5％NH4HCO3纯化以获得白色固体状的1m(124mg，产率：64％)。MS(ESI):m/z＝642[M+1]。
第十一步
(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸1
在0度，向(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氯-4-(2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸1m(30mg，0.047mmol)的DCM(1mL)溶液中滴加TFA(5％水，0.5mL)。在0度搅拌30分钟后，在搅拌下向反应混合物中加入碳酸钠(0.69g)的H2O(5mL)溶液。30分钟后，将悬浮的混合物与乙腈和水混合以获得澄清溶液，将所述澄清溶液通过HPLC用10-70％甲醇的H2O溶液+0.5％NH4HCO3纯化以获得白色固体状的1(16mg，产率：56％)。MS(ESI):m/z＝602[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.47-7.56(m,1H),7.21-7.30(m,3H),6.23(d,J＝3.5Hz,1H),4.56-4.78(m,4H),4.38-4.50(m,2H),4.18-4.26(m,1H),4.01-4.13(m,2H),2.97-3.01(m,2H),2.47-2.58(m,2H),2.07-2.25(m,2H)；31PNMR(162.4MHz,甲醇-d4)δ17.78,15.73。
实施例2
可以用与实施例化合物1类似的方法制备实施例化合物2至9。
实施例3
生物学测试
将参考以下测试实施例以进一步描述本发明，但是这些实施例不应视为限制本发明的范围。
本发明化合物在体外对CD73酶活性的抑制的测试。
CD73酶为一种胞外-5'-核苷酸酶，以AMP或CMP为优选的底物，将细胞外的核苷-5'-一磷酸转化为核苷。在该测试中，使用从中国仓鼠卵巢细胞系表达的重组的人CD73(R&DSystems)将胞苷一磷酸(CMP)转化为胞苷和磷酸盐。在加入底物前，将CD73酶与化合物预孵育2小时。然后，通过孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒(Malachite Green Phosphate DetectionKit)来测量磷酸盐的量。实验方法总结如下：
I.实验材料和设备
1.孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒(R&D Systems，货号DY996)
2.重组人5'-核苷酸酶(CD73)(R&D Systems，货号5795-EN)
3.HEPES缓冲液(Gibco，货号15630-080)
4.CMP(Sigma，货号C1006)
5.DMSO(Fisher Chemical，货号D128-1)
6.NaCl 5M(Boston Bioproducts，货号BM-244)
7. 384孔板(Fisher，货号5795-EN)
8.TECAN酶标仪(TECAN)
II.实验程序
首先，将化合物溶解于DMSO中至10mM作为储备溶液。在测定化合物的IC50时，准备共12个浓度点的最高浓度为125μM的3倍系列稀释液，并确保每个稀释液均含有等量的DMSO。在384孔板的每个孔中，将0.34nM重组人5'-核苷酸酶(CD73)与测试化合物在测试缓冲液中在37℃预孵育2小时，所述测试缓冲液含有20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、137mMNaCl、0.001％吐温20。每个孔中反应的最终反应体积为12μL。化合物的最高浓度为125μM，DMSO浓度为1.25％。预孵育后，将溶解于测试缓冲液中的3μL CMP加入到每个反应中。最终CMP浓度为45μM。将反应在37℃孵育15分钟。然后将3μL孔雀石绿试剂A(Malachite GreenReagent A)加入到每个反应中。在离心机中短暂旋转板持续30秒钟。在室温另外孵育10分钟后，将3μL孔雀石绿试剂B(malachite green Reagent B)加入到每个反应中。在离心机中短暂旋转板持续30秒钟。在室温孵育20分钟后，在TECAN酶标仪上在OD620处读取信号。将含有CD73酶、底物CMP和DMSO(无化合物)的反应用作测试阳性对照，将含有底物CMP和DMSO但不含CD73酶的反应用作测试阴性对照。通过使用GraphPad Prism中的适当程序绘制化合物浓度的对数和抑制百分比来计算IC50值。
通过上面描述的测试测定了本发明化合物1对CD73酶活性的生化抑制，所得的IC50值为0.56nM。
结论：本发明化合物在体外对CD73酶活性具有显著的抑制作用。
实施例4
本发明化合物对人黑色素瘤A375细胞的膜结合CD73酶活性的抑制的测试。
CD73酶为一种胞外-5'-核苷酸酶，以AMP或CMP为优选的底物，将细胞外的核苷-5'-一磷酸转化为核苷。在该测试中，使用人黑色素瘤A375细胞(CRL-1619)表面的膜结合CD73酶活性在化合物和CMP的存在下将胞苷一磷酸(CMP)转化为胞苷和磷酸盐。然后，通过孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒来测量磷酸盐的量。实验方法总结如下：
I.实验材料和设备
1.孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒(R&D Systems，货号DY996)
2.A375细胞系(ATCC，货号CRL-1619)
3.DMEM(ATCC，货号30-2002)
4.胰蛋白酶-EDTA 0.25％(Gibco，货号25-200-056)
5.FBS(Gibco，货号16-140-071)
6.青霉素-链霉素(Gibco，货号15-140-122)
7.CMP(Sigma，货号C1006)
8.用于细胞培养的96孔板(Corning，货号3595)
9. 2ml 96孔块(Costar，货号3960)
10.透明平底96孔板(Thermo Scientific，货号260836)
11.DMSO(Fisher Chemical，货号D128-1)
12.HEPES(Gibco，货号15630-080)
13.NaCl 5M(Boston Bioproducts，货号BM-244)
14.KCl 2M(Ambion，货号AM9640G)
15.CaCl2 2M(Fisher，货号BP9742)
16.NaHCO3 7.5％(Gibco，货号25080-094)
17.葡萄糖(Gibco，货号A2494001)
18.TECAN酶标仪(TECAN)
II.实验程序
使用含有10％FBS和1％青霉素-链霉素的DMEM介质维持A375细胞。在测试前一天，使用胰蛋白酶收获A375细胞并进行细胞计数。将细胞接种到96孔板的每个孔的100μL介质中(2500个细胞/孔)。第二天，准备含有20mM HEPES、137mM NaCl、5.4mM KCl、1.3mM CaCl2、4.2mM NaHCO3和1mg/mL葡萄糖的测定缓冲液。在37℃水浴中加热缓冲液。在含有50μM CMP的测试缓冲液中，对化合物进行3.16倍系列稀释，从最高浓度10μM开始，共12个浓度点，并确保每个稀释液均含有等量的DMSO(0.1％)。
从细胞培养板中轻轻去除介质，用测试缓冲液轻轻清洗细胞层一次，然后将200μL的系列稀释化合物溶液转移到相应的孔中。将200μL测试缓冲液加入阴性对照孔中，并将200μL DMSO/CMP/测试缓冲液加入阳性对照孔中。
在37℃和5％CO2下孵育4小时后，将100μL上清液从每个孔转移到透明的平底96孔板中。将20μL孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒中的试剂A加入到每个孔中。在室温孵育10分钟。将10μL试剂B加入到每个孔中。轻敲板以帮助混合。在室温孵育20分钟。然后，使用TECAN酶标仪在OD620处读数。
III.数据分析：
通过使用GraphPad Prism中的适当程序绘制化合物浓度的对数和抑制百分比来计算IC50值。
通过上面描述的测试测定了本发明化合物1对CD73酶活性的生化抑制，所得的IC50值为0.013nM。
IV.结论
本发明化合物对A375细胞中的CD73酶活性具有显著的抑制作用。
实施例5
本发明化合物通过IFNγ细胞因子产生来调节细胞免疫功能的测定
I.实验材料和设备
1.细胞：冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMCs)(Stemcell，货号70025).1，每瓶含有1500至2500万个细胞
2.淋巴细胞培养介质(Zenbio，货号LYMPH-1)
3.TexMACS介质(Miltenyi，货号130-097-196)
4.CD3和CD28抗体珠(Fisher Scientific，货号1 161D)
5.HTRF人IFNγ细胞因子试剂盒(Cisbio，人IFNγ货号62HIFNGPEH)
6.PHERAstar FSX多标记酶标仪(BMG Labtech)
II.实验程序
将淋巴细胞介质和TexMACS介质在37℃在水浴中孵育。将10mL孵育的淋巴细胞介质加入至50mL锥形管中。将细胞在37℃水浴中快速解冻，并转移到50mL试管中，轻轻摇动试管。将细胞混悬液在室温以1100rpm离心10分钟。去除上清液，并将细胞沉淀(pellet)轻轻重悬于10mL TexMACS介质中。将细胞计数并实现5×105细胞/mL。将100μL 5×105细胞/mL的PBMC接种、加入96孔板(细胞密度为50,000个细胞/孔)中，并将96孔板的最外缘孔装满水且不用于测试。为了在来自正常供体的人PBMC中模拟肿瘤微环境并测量化合物对CD73酶的抑制活性，将CD73底物AMP加入人PBMC细胞培养物中以经由CD73酶产生更多的腺苷。向每个其他孔中加入50μL的200μM AMP(Sigma A2252)。最终的AMP浓度为50μM。将化合物在TexMACS介质中稀释至40μM。除“仅AMP(AMP only)”孔以外，向每个孔中加入50μL化合物。最终化合物浓度为10μM(在0.1％DMSO中)。在TexMACS介质中制备0.4％DMSO，然后将50μL加入至AMP对照孔中。轻轻拍打板以使其混合均匀。在37℃和5％CO2下孵育2小时后，将CD3和CD28抗体珠用TexMACS介质和磁力架洗涤两次。向每个孔中加入2μL CD3和CD28抗体珠。最终的抗体珠和细胞比例为1:1。吸取细胞和抗体珠数次以使其均质化。在37℃和5％CO2湿润的培养箱中孵育72小时。孵育后，将细胞离心(1000rpm持续5分钟)，小心收集90μL细胞培养物上清液，并将培养物上清液与HTRF IFNγ细胞因子试剂一起储存，并立即测试或者在-80℃冷冻。在用TexMACS介质稀释(25倍和100倍)的样品中，将12.8μL样品加入到384孔板(Proxiplate-384plus)的每个孔中。将IFN穴状物(IFN Cryptate)与XL混合(1:1)，然后将3.2μL混合溶液加入到板的每个孔中。漩涡快速旋转降速。放在室温，避光。在PHERAstarFSX多标记酶标仪上读取665nm和620nm处的值。
III.数据分析：
计算的比例＝(665nm处的信号/620nm处的信号)×104，其反映“初始信号(rawsignal)”。Δ比例(Delta Ratio)反映特定信号。Δ比例＝标准或样品比例-标准0比例，其中标准0为阴性对照，用作内部测试对照。按照供应商的使用说明，使用比例值以二次曲线拟合方法绘制标准曲线。计算相应于标准曲线的每个样品的IFNγ细胞因子的浓度。化合物对IFNγ细胞因子的应答率(倍)＝(样品-仅AMP)/(DMSO-仅AMP)，其中样品＝由10μM化合物(在0.1％DMOS中)和50μM AMP产生的IFNγ；DMSO＝由0.1％DMSO(载体对照)和50μM AMP产生的IFNγ；仅AMP＝由50μM AMP产生的IFNγ(作为背景)。
通过上面的试验测量了本发明化合物1的IFNγ细胞因子的产生，结果为IFNγ诱导EC50 nM/Emax％＝2.2nM/106％。
IV.结论
本发明化合物可以刺激IFNγ细胞因子的产生，从而对细胞免疫功能具有显著的调节作用。
所提供的前述实施方案和实施例仅用于说明，而无意限制本发明的范围。基于本公开，对所公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行这种改变和修饰。
Claims (7)
1.一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
选自/>
R7在各出现处独立地选自氢；
R8选自卤素；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；且
s为0。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中为/>s为0。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗CD73介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自肿瘤和帕金森氏病。
6.根据权利要求5所述的用途，其中肿瘤为癌症。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述癌症为黑色素瘤或卵巢癌。
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