CN115433206A - Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及式(I)所示的一类DNA‑PK选择性抑制剂及其制备方法和用途。所述用途包括式(I)化合物在制备治疗跟DNA‑PK相关的疾病的药物中的用途。在制备过程中，通过取代、还原、成环、以及烷基化等一系列反应，得到本发明化合物。
Description
技术领域
本发明涉及选择性抑制DNA-PK蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物及其盐的制备方法，并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
DNA依赖性的蛋白激酶(DNA-PK)是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，其与DNA结合时被激活。DNA-PK是由一个催化亚基DNA-PKcs(大小470kD)和2个调节亚基Ku70、Ku80组成的异源二聚体在接触断裂DNA后聚合而成的三聚体。其中DNA-PKcs是磷脂酰肌醇-3激酶家族成员之一，参与多种生化反应过程：DNA断裂双链(doublestrandbreaks，DSBs)的修复、程序性死亡的信号传导、基因监视、端粒结构的维持等.(FASEB J，2005，19(7)：704-715.)。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致DNA的损伤，引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高细胞对放化疗的敏感性(Int J Hyperthermia，2008，24(1)：17-29.)。在DNA损伤中，DNA双链断裂(DNA doublestrand break，DSB)是最致命的，而DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶DNA-PK主导的DNA非同源性末端连接(nonhomologous end joining，NHEJ)进行。(Cell Res，2008，18(1)：114-124.)。DNA-PK除了在DSB的修复中起主要作用以外，还在其他方面发挥功能：
1)免疫球蛋白和T细胞受体的V(D)J链重排，如缺失DNA-PKcs或Ku蛋白，哺乳动物细胞会出现严重的联合免疫缺陷(severe combinedimmunodeficiency，SCID)
2)维护端粒结构稳定，缺乏Ku或DNA-PKcs可以导致基因组不稳定、细胞生长迟滞和早衰；
3)DNA-PKcs是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，为PI-3-K(Phospha tidy lino sitol-3-kinase)激酶家族成员(该家族还包括A TM、A TR等)，在DNA受损后的细胞信号转导和细胞周期等功能方面也起一定作用。(Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61(3)：915-921.)。
一系列因素可以诱导DNA双链断裂，包括化疗、放疗和PARP抑制剂如olaparib。DNA-PK抑制剂有可能助敏这些疗法。DNA-PK抑制剂也能作为有效的单药疗法，特别是肿瘤细胞中其他DNA修复通路缺失的内源性DNA损伤。目前全球已有多个DNA-PK选择性抑制剂进入临床阶段，其中两个药物已进入临床二期，但目前为止尚未有相关药物上市，相关药物的需求尚未得到满足。本发明提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。
发明内容
本发明提供了一种DNA-PK选择性抑制剂，其为通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。
在一方面，本发明提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
其中，
Y为
或者
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
C环为5-12元杂芳环，
Z为-N(R)-、O或S，
X2为CR2或N，
X1为CRR4、O、S、NR6、
或者
R1为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R7和R8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R3为R5或者-X3-R5，
R4为R6或者-X3-R6，
X3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R5和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，或者
R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-，或者R5和Y连在一起-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR-、
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH2)p-X-(CH2)q-中的CH2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代；
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
Z为-N(R)-、O或S，
X2为CR2或N，
X1为CRR4、O、S、NR6、
或者
R1为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R7和R8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R3为R5或者-X3-R5，
R4为R6或者-X3-R6，
X3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R5和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，或者
R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-，或者R5和Y连在一起-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR-、
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH2)p-X-(CH2)q-中的CH2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代；
在某些实施方案中，R5和R6各自独立地选自H和C1-6烷基，或者R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、或者3-12元杂环；
在某些实施方案中，当R5和R6各自独立地选自H或者C1-6烷基时，R2选自卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基，
当R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-时，R2选自H、卤素、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，
R为H或者C1-6烷基；
在某些实施方案中，R2选自H、卤素、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-CN、-(CH2)1-3-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)OR和-NR-C1-6烷基，R为H或者C1-6烷基；优选地，R2选自H、卤素、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基和-(CO)NH2；更优选地，R2选自卤素、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基和-(CO)NH2；
在某些实施方案中，当
为
或者
时，R2选自卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，
R为H或者C1-6烷基；
在某些实施方案中，R1为C1-6烷基或者C3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R为H或者C1-6烷基，优选地，所述烷基和环烷基可任选地被卤素或-CN取代；
在某些实施方案中，R1为C1-6烷基；
在某些实施方案中，R1为CD3；
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
需要指出本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在；本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在；而且本说明书中所描述的化合物和盐可以借助一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
在另一方面，本发明提供了治疗跟DNA-PK相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或其药物组合物；
在另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述跟DNA-PK相关的疾病是癌症；优选地，所述癌症为结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、或者非小细胞肺癌。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本发明的化合物可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O等。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
术语“碳环”是指由碳共价闭环的结构，其可以为饱和或者部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。本文的“碳环”可以是单环，也可以是多环，多环碳环包括螺环、稠环和桥环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本文单独或组合使用的术语“杂环”、“杂环烷基”是指脂肪杂环，其可以为饱和或者部分不饱和。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C3-6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C3-6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。本文的“杂环”可以是单环，也可以是多环，多环杂环包括螺环、稠环和桥环。杂环可被任意取代。本文中的“杂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
本发明化合物的制备
以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R″(R″表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用ThermoLCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪，上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
中间体1：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
步骤1：4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(1.94g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入4-氨基四氢-2H-吡喃-4-腈(1.26g)。反应液升至室温搅拌过夜。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V∶V))纯化得到白色固体(1.9g)。
步骤2：4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈
室温下，向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.9g)的醋酸(30mL)溶液中加入还原铁粉(1.5g)，然后将反应升至45℃并搅拌2小时。冷却后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化得白色固体(1.3g)。
步骤3：4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将步骤2中的4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.3g)和CDI(1.3g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下加热至65℃并搅拌2小时，冷却后将反应液倒入水(150mL)中，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V∶V))纯化得淡黄色固体(1g)。
步骤4：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
在0℃下，向步骤3中得到的4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(200mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌有黄色沉淀产生，过滤并干燥得黄色固体(900mg)。
中间体4：7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-胺
依据专利CN110177791A1中描述的方法合成得到中间体4。
中间体6：2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成得到中间体6。
中间体8：7-甲基喹啉-6-胺
依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成得到中间体8。
中间体22：2-氯-7-(甲基-d3)-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，向2-氯-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2.67g)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(600mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌有白色沉淀产生，过滤并干燥得白色固体(2.5g)。
中间体23：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐
步骤1：叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基(2-羟乙基)氨基甲酸酯(320mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化得到淡黄色固体(300mg)。
步骤2：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(300mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，蒸干后残余物不经纯化直接用于下步反应(250mg)。
实施例1：4-(7-甲基-2-(((7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基))-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
氮气保护下，将中间体14-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、中间体47-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhosPd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化，得到目标化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，8.18(s，1H)，7.68(s，1H)，3.87-3.93(m，2H)，3.52-3.69(m，2H)，3.28(s，3H)，2.68-2.76(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，2.35(s，3H)。
实施例7：44-氯-27，46-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧杂-3-氮杂-2(9，2)-嘌呤-1(4，1)-哌啶-4(1，3)-苯并环辛烷-28-酮
步骤1：1-(3-溴丙氧基)-2-氯-4-甲基-5-硝基苯
在0℃下，向2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚(1.87g)、3-溴-1-丙醇(1.39g)和三苯基膦(3.96g)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(2.2g)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将反应液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1(V∶V))纯化得到白色油状物(2.1g)。
步骤2：2-氯-9-(1-(3-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
氮气保护下，将上述1-(3-溴丙氧基)-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(307mg)、中间体6(300mg)和碳酸钾(276mg)溶于DMF(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。将反应液冷却至室温，倒入冰水中有固体产生，过滤并干燥得淡黄色固体(300mg)。
步骤3：9-(1-(3-(5-氨基-2-氯-4-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-9-(1-(3-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(300mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.5g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化得标题化合物(200mg)。
步骤4：44-氯-27，46-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧杂-3-氮杂-2(9，2)-嘌呤-1(4，1)-哌啶-4(1，3)-苯并环辛烷-28-酮
氮气保护下，将上述9-(1-(3-(5-氨基-2-氯-4-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(47mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V∶V))，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(s，1H)，7.15(s，1H)，4.24-4.32(m，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.70-2.88(m，4H)，2.60(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.29(m，5H)，1.77-1.85(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)。
实施例71：4-(7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
仿照实施例1，在合成中间体1时用CD3I(氘代碘甲烷)代替CH3I作为替代原料经过2步合成得目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，8.76(s，1H)，8.35(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67(s，1H)，3.87-3.93(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，2.35(s，3H)。
实施例95：(11r，14r)-44-氯-27，46-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧杂-3，8-二氮杂-2(9，2)-嘌呤-4(1，3)-苯并-1(1，4)-环己环己烷八烷-28-酮
步骤1：2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在室温下，将2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(566mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中缓慢加入Dess-Martin氧化剂(900mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，将有机相分离、干燥并减压浓缩，用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝30∶1(V∶V))纯化残余物，得到标题化合物(530mg)。
步骤2：2-氯-9-((1r，4r)-4-((2-羟乙基)氨基)环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(530mg)、乙醇胺(250mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次向其加入醋酸(200mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(900mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入水中，加入二氯甲烷萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化残余物，得到标题化合物(200mg)及其异构体(190mg)。
步骤3：叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-羟乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向2-氯-9-((1r，4r)-4-((2-羟乙基)氨基)环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(200mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加(Boc)2O(200mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(V∶V))纯化得到标题化合物(170mg)。
步骤4：叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-(2，4-二甲基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-羟乙基)氨基甲酸酯(170mg)、2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚(100mg)和三苯基膦(263mg)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(200mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。向反应混合物中加入甲醇(2mL)并搅拌1小时，将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(V∶V))纯化得到淡黄色固体(150mg)。
步骤5：9-((1r，4r)-4-((2-(5-氨基-2，4-二甲基苯氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-(2，4-二甲基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(150mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(200mg)，然后室温搅拌12小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V∶V))纯化得白色固体(90mg)。
步骤6：(11r，14r)-44-氯-27，46-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧杂-3，8-二氮杂-2(9，2)-嘌呤-4(1，3)-苯并-1(1，4)-环己环己烷八烷-28-酮
在氮气保护下，将9-((1r，4r)-4-((2-(5-氨基-2，4-二甲基苯氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(45mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V∶V))纯化残余物，得到目标化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.90(s，1H)，7.12(s，1H)，6.96(s，1H)，4.71-4.78(m，2H)，4.53-4.65(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.48-3.55(m，2H)，3.40(s，3H)，2.74-2.86(m，2H)，2.42-2.52(m，2H)，2.28(s，3H)，2.03-2.13(m，2H)，1.80-1.94(m，2H)。
实施例130：5′-甲基-2′-((7-甲基-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-2，3，5，6-四氢螺[pyran-4，7′-吡咯[3，2-d]嘧啶]-6′(5′H)-酮
步骤1：4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(194mg)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(144mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下缓慢加入LHMDS(1.5mL 1M四氢呋喃溶液)。反应液升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残留物不经纯化直接用于下一步(330mg)。
步骤2：2′-氯-2，3，5，6-四氢螺[pyran-4，7′-吡咯[3，2-d]嘧啶]-6′(5′H)-酮
室温下，向步骤一中的4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(330mg)的醋酸(20mL)溶液中加入还原铁粉(0.25g)，然后将反应于室温搅拌12小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化得白色固体(150mg)。
步骤3：2′-氯-5′-甲基-2，3，5，6-四氢螺[pyran-4，7′-吡咯[3，2-d]嘧啶]-6′(5′H)-酮0℃下，向步骤2中的2′-氯-2，3，5，6-四氢螺[pyran-4，7′-吡咯[3，2-d]嘧啶]-6′(5′H)-酮(150mg)的DMF(10mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(40mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(141mg)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤并干燥得目标化合物(140mg)。
步骤4：5′-甲基-2′-((7-甲基-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-2，3，5，6-四氢螺[pyran-4，7′-吡咯[3，2-d]嘧啶]-6′(5′H)-酮
氮气保护下，将2′-氯-5′-甲基-2，3，5，6-四氢螺[pyran-4，7′-吡咯[3，2-d]嘧啶]-6′(5′H)-酮(51mg)、中间体47-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhosPd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1(V∶V))纯化，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.11(s，1H)，8.85(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，7.69(s，1H)，3.83-3.99(m，4H)，3.11(s，3H)，2.36(s，3H)，1.75-1.84(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)。
实施例131：4-(2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
氮气保护下，将中间体14-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3，6-二胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(10mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1(V∶V))纯化，得到目标化合物(49mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.67(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(s，1H)，6.77(s，1H)，4.09-4.13(m，2H)，3.86-3.93(m，2H)，3.42(s，3H)，2.76-2.84(m，4H)，2.66(s，3H)，2.53(s，3H)。
实施例141：2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a)吡啶-6-基)氨基)-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
步骤1：4-(2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a)吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛
在室温下，将实施例131：4-(2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(84mg)溶于80％甲酸水溶液(10mL)中，向其中缓慢加入Raney-Ni(100mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤后减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并使用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，将有机相分离、干燥并减压浓缩，该粗产品不经纯化直接用于下一步(60mg)。
步骤2：2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(200mg)溶于甲醇(10mL)中，向其加入碳酸钾(280mg)，然后继续搅拌10分钟。随后加入4-(2-((2，7-二甲基-[1，2，4)三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛(60mg溶于2mL THF中)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液过滤后将母液减压浓缩，将残余物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化残余物，得到目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.93(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.51(s，1H)，3.71-3.77(m，2H)，3.58-3.65(m，3H)，3.25(s，3H)，2.60-2.66(m，2H)，2.52-2.58(m，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例157：17，37-二甲基-38，39-二氢-37H-10-氧代-2，7-二氮杂-1(6，4)-喹啉-3(2，9)-嘌呤环癸烷-38-酮
仿照中间体1及实施例7的合成方法，使用叔丁基(3-氨基丙基)氨基甲酸酯作为起始原料合成目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(s，1H)，8.44-8.56(m，2H)，8.21(s，1H)，7.71(s，1H)，6.76-6.84(m，1H)，4.25-4.37(m，2H)，3.72-3.82(m，2H)，3.30(s，3H)，3.15-3.24(m，2H)，2.92-3.06(m，2H)，1.88(s，3H)，1.05-1.20(m，2H)。
实施例158：(11S，14s，61S，63s)-27，47-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，7-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷-6(1，3)-环丁基环庚烷-28-酮
步骤1：叔丁基((1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基((1r，3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸酯(187mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化得到淡黄色固体(310mg)。
步骤2：(1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，叔丁基((1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(310mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，蒸干后残余物不经纯化直接用于下步反应(270mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和(1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁烷-1-胺三氟乙酸盐(170mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V∶V))纯化残余物，得到标题化合物(140mg)及其异构体(110mg)。
步骤4：9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(140mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V∶V))纯化得标题化合物(90mg)。
步骤5：(11S，14s，61S，63s)-27，47-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，7-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷-6(1，3)-环丁基环庚烷-28-酮
氮气保护下，将上述9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(51mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1(V∶V))，得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.60(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.76(s，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，4.91-4.96(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22-3.29(m，1H)，2.74-2.86(m，3H)，2.58-2.70(m，2H)，2.52(s，3H)，1.84-1.91(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.47-1.50(m，4H)。
实施例159：27，47-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，8-重氮-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-苯并环辛-28-酮
仿照中间体1及实施例158的合成方法，使用(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料合成目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86-6.88(m，3H)，5.53-5.60(m，1H)，4.36-4.42(m，2H)，3.64-3.71(m，2H)，3.39(s，3H)，2.48(s，3H)。
实施例160：(11R，14s，8S)-27，47，8-三甲基-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，9-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷环壬烷-28-酮
仿照实施例158的合成方法合成本化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.78(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.01(s，1H)，6.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.65-4.71(m，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，3.43(s，3H)，2.09-3.08(m，2H)，2.64-2.76(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34-2.46(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.58-1.95(m，6H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)。
实施例161：(11s，14s)-27，47-二甲基-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，8-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷环八烷-28，7-二酮
仿照实施例95的合成方法使用2-羟基乙酸乙酯合成本化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.02(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.48(s，1H)，6.19(d，J＝4.4Hz，1H)，6.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(d，J＝17.2Hz，1H)，4.80(d，J＝17.2Hz，1H)，3.82-3.90(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.23(s，3H)，2.12-2.21(m，4H)，1.91-2.02(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，1.37-1.51(m，3H)，1.22-1.32(m，1H)，1.08-1.17(m，1H)。
实施例162：9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
仿照实施例141的合成方法使用实施例4作为原料合成本化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70(dd，J＝4.4Hz，1.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.40(dd，J＝8.0Hz，4.4Hz，1H)，3.72-3.79(m，2H)，3.71(s，1H)，3.59-3.68(m，2H)，3.28(s，3H)，2.67-2.75(m，2H)，2.51-2.61(m，2H)，2.48(s，3H)。
实施例163：15，37-二甲基-16，17-二氢-15H-4-氧杂-2，7-二氮杂-3(6，4)-喹唑啉-1(2，7)-吡咯并[3，2-d]嘧啶-8(1，4)-环己八烷-16-酮
仿照实施例130、158的合成方法使用1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯作为原料合成本化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.74(s，1H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.26(s，1H)，7.70(s，1H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，4.23-4.28(m，2H)，3.15(s，3H)，3.07-3.13(m，1H)，2.98-3.04(m，2H)，2.54(s，3H)，2.12-2.24(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)。
实施例164：(11s，14s)-47-甲基-27-(甲基-d3)-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，8-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷环八烷-28-酮
步骤1：2-氯-7-(甲基-d3)-9-((1s，4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将中间体222-氯-7-(甲基-d3)-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和中间体232-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐(180mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V∶V))纯化残余物，得到标题化合物(150mg)及其异构体(100mg)。
步骤2：9-((1s，4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-(甲基-d3)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-(甲基-d3)-9-((1s，4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V∶V))纯化得标题化合物(100mg)。
步骤3：(11s，14s)-47-甲基-27-(甲基-d3)-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，8-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷环八烷-28-酮
氮气保护下，将上述9-((1s，4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-(甲基-d3)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(49mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1(V∶V))，得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.60(s，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，4.33(t，J＝4.8Hz，2H)，4.19-4.28(m，1H)，2.88-2.96(m，3H)，2.53(s，3H)，2.45-2.50(m，1H)，1.84-1.98(m，3H)，1.52-1.62(m，4H)。
实施例165：(11s，14s)-47-甲基-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，8-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷环八烷-28-酮
仿照实施例164的合成方法使用2-氯-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮作为原料合成本化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.25(s，1H)，8.65(s，1H)，8.56(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，4.47-4.55(m，2H)，4.18-4.28(m，1H)，3.25-3.48(m，6H)，2.50-2.57(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，1.71-1.88(m，4H)。
实施例166：(11R，14R，7S)-47，7-二甲基-27-(甲基-d3)-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，8-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷环八烷-28-酮
仿照实施例164的合成方法使用叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯作为原料合成本化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.59(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(d，J＝5.2Hz，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.72-3.77(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，2.53(s，3H)，2.09-2.48(m，4H)，1.64-1.82(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，1.35-1.46(m，1H)，0.98(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例167：4-(2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-(甲基-d3)-8-氧基-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
仿照实施例71，用2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.90(s，1H)，8.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.53(s，1H)，3.87-3.93(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.57-2.63(m，2H)，2.40(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例168：(11S，14s，61S，63s)-47-甲基-27-(甲基-d3)-28，29-二氢-27H-5-氧杂-3，7-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷-6(1，3)-环丁基环庚烷-28-酮
仿照实施例158，用中间体22作为替代得目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.60(s，1H)，8.49(d，J＝4.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(s，1H)，6.51(d，J＝4.0Hz，1H)，4.90-4.97(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，2.76-2.87(m，4H)，2.58-2.70(m，2H)，2.52(s，3H)，1.84-1.91(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.47-1.58(m，4H)。
实施例169：2-((2，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(甲基-d3)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
仿照实施例141的合成方法使用实施例167作为原料合成本化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.93(s，1H)，8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，7.52(s，1H)，3.72-3.78(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，3.58(s，1H)，2.60-2.67(m，2H)，2.51-2.59(m，2H)，2.40(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例170：(11R，14r，61S，63s)-47-甲基-27-(甲基-d3)-28，29-二氢-27H-5-氧代-3，7-二氮杂-4(6，4)-喹啉-2(9，2)-嘌呤-1(1，4)-环己烷-6(1，3)-环丁基环庚烷-28-酮
仿照实施例158，用中间体22作为替代得目标化合物为实施例168的异构体(14mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(s，1H)，6.63(d，J＝5.2Hz，1H)，4.77-4.84(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.90-2.99(m，2H)，2.43-2.54(m，5H)，2.08-2.17(m，2H)，1.58-1.76(m，4H)，1.21-1.34(m，2H)。
生物活性实验
DNA-PK化合物生物活性试验方法
1.化合物在MDA-MB-468细胞中增殖活性测定
本发明是在人乳腺癌细胞MDA-MB-468中建立的DNA-PK抑制剂与化疗药物Doxorubicin联用条件下建立的对细胞增殖抑制的检测方法。具体方法如下：人乳腺癌细胞MDA-MB-468细胞使用RPMI-1640培养基(购买于Biological Industries，BI)，加10％的胎牛血清(FBS，购买于Hyclone)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为(37℃，5％CO2)。进行化合物检测的前一天，将MDA-MB-468细胞以1000个细胞/190μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后加入Doxorubicin至终浓度10nM(DMSO终浓度0.1％)，将待测化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的RPMI-1640培养基中进行稀释，稀释后的不同浓度的待测化合物各取5μL加入到铺好的细胞悬液中。将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育120h(5天)后，吸尽培养基后加入25μL的Cell-TiterGlo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在CLARIO starPlus(购于BMG)酶标仪上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
部分实施例细胞活性数据
| 化合物编号 | 在MDA-MB-468细胞中的活性IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例131 | 120 |
| 实施例158 | 14 |
| 实施例159 | 16 |
| 实施例160 | 26 |
| 实施例164 | 29 |
| 实施例166 | 24 |
| 实施例167 | 115 |
| 实施例168 | 19 |
| 实施例169 | 101 |
2.化合物的药代动力学数据：
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为O.5％HPMC，0.1％Tween 80 in H2O)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5分钟，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。
工业实用性
本发明提供一种DNA-PK选择性抑制剂及其制备和用途。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。本发明提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。
Claims (11)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
其中，
Y为
或者
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
C环为5-12元杂芳环，
Z为-N(R)-、O或S，
X2为CR2或N，
X1为CRR4、O、S、NR6、
或者
R1为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R7和R8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R3为R5或者-X3-R5，
R4为R6或者-X3-R6，
X3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R5和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，或者
R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-，或者R5和Y连在一起-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR-、
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH2)p-X-(CH2)q-中的CH2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10 元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其具有以下结构：
其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
Z为-N(R)-、O或S，
X2为CR2或N，
X1为CRR4、O、S、NR6、
或者
R1为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R7和R8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R3为R5或者-X3-R5，
R4为R6或者-X3-R6，
X3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R5和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，或者
R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-，或者R5和Y连在一起-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR-、
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH2)p-X-(CH2)q-中的CH2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10 元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，
Z为O或S，
X2为CR2或N，
X1为CRR4、O、S、或NR6，
R1为H、C1-6烷基、或者C3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R7和R8各自独立地选自卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R3为R5或者-X3-R5，
R4为R6或者-X3-R6，
X3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R5和R6各自独立地选自H和C1-6烷基，或者R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中X为键、-CH＝CH-、-CO-CH＝CH-、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、或者3-12元杂环，并且-(CH2)p-X-(CH2)q-中的CH2可任选地被卤素或C1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、-(CH2)1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C1-6烷基。
R为H或者C1-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中
当R5和R6各自独立地选自H或者C1-6烷基时，R2选自卤素、CH2F、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基，
当R5和R6连在一起形成-(CH2)p-X-(CH2)q-时，R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，
R为H或者C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中当
为
或者
时，R2选自卤素、CH2F、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，
R为H或者C1-6烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R1为C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R为H或者C1-6烷基。
7.以下化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述跟DNA-PK相关的疾病为癌症。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述跟DNA-PK相关的疾病为结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、或者非小细胞肺癌。
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