JP2022526147A - Cd73阻害剤、その製造方法と応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、CD73阻害剤、その製造方法と応用に関する。
CD73はエクト-5’-ヌクレオチダーゼ(Ecto-5’-nucleotidase,eNT)とも言われ、70kDaのタンパク質分子である。通常の場合、血管内皮細胞と一部の血液細胞に発現する。グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)を介して細胞膜表面に固定され、CD39とともにアデノシン三リン酸(ATP)の代謝を調節する。そのうち、CD39(膜外ヌクレオチド三リン酸加水分解酵素-NTPDase 1とも言われている)ATPを触媒してアデニル酸(AMP)を生成し、少量のアデノシン二リン酸(ADP)しか生成しない。一方、CD73の主な機能は細胞外ヌクレオチド(5’AMPなど)を触媒し、対応するヌクレオシド(アデノシンなど)に変換される。
本出願の発明者は、幅広くて深い研究により、初めて下式(I)の構造を持つCD73阻害剤、その製造方法と応用を開発した。本発明に関わる系列化合物は、CD73酵素活性に対し強力な阻害効果を有し、少なくとも部分的にCD73に媒介された癌、腫瘍、免疫関連疾患及び障害、代謝性疾患治療用薬物特にメラノーマ、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫治療用薬物の製造に幅広く利用でき、新世代のCD73阻害薬として開発されることが期待できる。これに基づき、本発明を完成させた。
X2、X3は、それぞれ独立して、NまたはCであり、
X4、X5は、それぞれ独立して、NまたはCR18であり、
Yは、CH2、NH、OまたはSであり、
mは、0、1、2または3であり、nは、0、1、2または3であり、条件は、m+nが5を超えず、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、もしくは、m≧2の場合、その中の2つのR1はそれに直接連結する部分と4-10員シクロアルキル基、4-10員アリール基、4-10員複素環基または4-10員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R2、R3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R2とR3とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成するか、もしくは、R2とR3のいずれかとR1は、それに直接連結する基とともに4-10員シクロアルキル基または4-10員複素環基を形成し、もう一つは水素、重水素、ハロゲンまたはC1-10アルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R4は、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-C(=NR22)R21または-C0-8-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21または-C0-8-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R13、R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R13とR14とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R15、R16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、もしくは、R15とR16とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R17、R18は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R19は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R20は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R21は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R22、R23は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
もしくは、R22、R23はそれに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、各rはそれぞれ独立して、0、1または2である。
好ましくは、前記の式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R15、R16は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくはR15とR16とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-4員シクロアルキル基または4-5員複素環基を形成する。
さらに好ましくは、前記の式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R13、R14はそれぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくは、R13とR14とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-4員シクロアルキル基または4-5員複素環基を形成する。
R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23または-C0-4-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R19、R20、R21、R22、R23、rは式(I)化合物の通りである。
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれ、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基または5-6員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基、-SF5、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、-C(=NR22)R21、-N(R22)-C(=NR23)R21、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基、=O、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、エチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、-C(O)OR20、-C(O)R21または-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21、-NR22R23、-C(O)NR22R23または-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R19は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R20は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基または5-6員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R21は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R22、R23は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
もしくは、R22、R23は、それに直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各qは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり、
各mは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり、
各rは、それぞれ独立して、0、1または2である。
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基または5-6員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R20、-C(O)OR20または-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基、-SF5、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、-C(O)OR20、-C(O)R21または-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21または-O-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R19は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R20は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R21は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R22、R23は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基またはC1-4アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
またさらに好ましくは、前記の式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式(I)の化合物は下記式(IIIa1)化合物または式(IIIa2)化合物の構造を有する。
各R2は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基またはヒドロキシメチル基から選ばれ、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-4アルケニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
各R6は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
各R8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
各R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
各mは、独立して、0、1、2または3である。
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-4アルケニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R5は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R9は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれる。
mは、0、1、2または3である。
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-4アルケニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R5は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R8は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R10、R11、R12は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
mは、0、1、2または3である。
本発明の第四の側面では、前記式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも部分的にCD73に媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、代謝性疾患治療用薬物の製造における応用を提供する。
好ましくは、前記の免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選ばれる。
詳述:相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となる。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子(スピロ原子と呼ぶ)を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数(1、2、3または4個が望ましい)の環原子が窒素、酸素またはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない:
「MeOH」とはタノールをいう。「DMF」とはN,N-ジメチルホルムアミドをいう。「DCE」とは1,2-ジクロロエタンをいう。「THF」とはテトラヒドロフランをいう。「PE」とは石油エーテルをいう。「EA / EtOAc」とは酢酸エチルをいう。「DCM」とはジクロロメタンをいう。「LiOH」とは水酸化リチウムをいう。「NaOH」とは水酸化リチウムをいう。「NaNO2」とは亜硝酸ナトリウムをいう。「CuI」とはヨウ化第一銅をいう。「Na2SO4とは硫酸ナトリウムをいう。”「HOAc」とは酢酸をいう。「NH4Oac」とは酢酸アンモニウムをいう。「Et3N」とはトリエチルアミンをいう。「NH4Cl」とは塩化アンモニウムをいう。「TFA」とはトリフルオロ酢酸をいう。「m-CPBA」とはm-クロロ過安息香酸をいう。「Pd(PPh3)4」とはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムをいう。「Pd(PPh3)2Cl2」とはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドをいう。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(HNMR)および/または液相質量分析(LC-MS)によって確認された。NMRの化学シフト(?)は百万分の一(ppm)の単位で表示する。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化メタノール(CD3OD)および重水素化クロロホルム(CDCl3)で、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度(℃)である。
中間体1 (R)-1-(3-(ペルフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)エタン-1-アミンの製造
工程二:(3aR,6R,6aR)-6-(tert-ブトキシメチル)-4-(2,4-ジクロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキサゾール-4-オールの合成
実施例1 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-クロロ-4-(((R)-1-(4-(ペルフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)エチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)リン)メチル)ホスホン酸の製造
実施例 2-4化合物は実施例1の合成方法の製造を参照する。
実施例 6-22化合物は実施例5の合成方法の製造を参照する。
実施例24化合物は実施例23の合成方法の製造を参照する。
実施例 26-39化合物は実施例25の合成方法の製造を参照する。
一、invitroでのCD73酵素活性の評価
本発明では、invitroで合成された可溶性状態のCD73のマラカイトグリーンでCD73に対する化合物の阻害活性の特徴を測定する。実験過程は以下のようになる。
3、試薬メーカーに提示された取扱説明書に従い、発生された無機リン酸塩(inorganic phosphate)の濃度を測定する。
本発明は、CD73を内因的に発現するヒト乳癌細胞MDA-MB-231で、細胞表面に発現されるCD73酵素の活性に対する化合物の阻害効果を評価する。使用される細胞は、中国科学院のセルバンクからのものです。実験過程は以下のようになる。
2、RPMI1640, 10%ウシ胎児血清(Gibco, 10099-141)を37℃,5% CO2培養箱に置いて一晩培養する(測定時に、無血清RPMI培地で細胞を3回洗浄する)。
4、25μL 1.2mM AMPを加え、37℃で2時間インキュベートし、細胞から25μLの上清液を取り出し、25μL 100μM のATPと混合してから、CTG (Promega,#G7573)の方法で試料のAMP濃度を測定する。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (22)
- 式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、
X1は、NまたはCR17であり、
X2、X3は、それぞれ独立して、NまたはCであり、
X4、X5は、それぞれ独立して、NまたはCR18であり、
Yは、CH2、NH、OまたはSであり、
mは、0、1、2または3であり、nは、0、1、2または3であり、条件は、m+nが5を超えず、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、もしくは、m≧2の場合、その中の2つのR1は、それに直接連結する部分と4-10員シクロアルキル基、4-10員アリール基、4-10員複素環基または4-10員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R2、R3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R2とR3とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成するか、もしくは、R2とR3のいずれかとR1は、それに直接連結する基とともに4-10員シクロアルキル基または4-10員複素環基を形成し、もう一つは、水素、重水素、ハロゲンまたはC1-10アルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R4は、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-C(=NR22)R21または-C0-8-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21または-C0-8-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R13、R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R13とR14とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R15、R16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、もしくは、R15とR16とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R17、R18は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(=NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23または-C0-8-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R19は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R20は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R21は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R22、R23は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
もしくは、R22、R23は、それに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各rは、それぞれ独立して、0、1または2であることを特徴とする、前記式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R15、R16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20または-C0-4-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R15とR16とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-8員シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20または-C0-4-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R20、R22、R23は請求項1の通りであり、
好ましくは、R15、R16は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくは、R15とR16とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-4員シクロアルキル基または4-5員複素環基を形成することを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R13、R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20または-C0-4-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R13とR14とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-8員シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20または-C0-4-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R20、R22、R23は、請求項1の通りであり、
好ましくは、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくは、R13とR14とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-4員シクロアルキル基または4-5員複素環基を形成することを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R17、R18は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R19、R20、R21、R22、R23、rは、請求項1の通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23または-C0-4-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23または-C0-4-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R19、R20、R21、R22、R23、rは、請求項1の通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21または-C0-4-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R19、R20、R21、R22、R23、rは、請求項1の通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R2、R3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20または-C0-4-NR22R23から選ばれるか、もしくは、R2とR3とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-8員シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成するか、もしくは、R2とR3とのいずれかとR1とは、それに直接連結する基とともに4-10員シクロアルキル基または4-10員複素環基を形成し、もう一つは、水素、重水素、フッ素またはC1-4アルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20または-C0-4-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R1、R20、R22、R23は、請求項1の通りであり、
好ましくは、R2、R3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくは、R2とR3とは、それに直接連結する炭素原子とともに3-4員シクロアルキル基または4-5員複素環基を形成するか、もしくは、R2とR3とのいずれかとR1とは、それに直接連結する基とともに4-6員シクロアルキル基または4-6員複素環基を形成し、もう一つは、水素、重水素またはメチル基から選ばれ、ここで、R1は請求項1の通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-C(=NR22)R21または-C0-4-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R19、R20、R21、R22、R23、rは、請求項1の通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23または-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれるか、もしくは、m≧2の場合、その中の2つのR1は、それに直接連結する部分と4-8員シクロアルキル基、5-8員アリール基、4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(=NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、R19、R20、R21、R22、R23、rは、請求項1の通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物は、下記式(IIa)の化合物、式(IIb)の化合物または式(IIc)の化合物の構造を有し、
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21または-NR22R23から選ばれるか、もしくは、m≧2の場合、その中の2つのR1は、それに直接連結する部分と5-6員シクロアルキル基、5-6員アリール基、5-6員複素環基または5-6員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれ、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基または5-6員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基、-SF5、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、-C(=NR22)R21、-N(R22)-C(=NR23)R21、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基、=O、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、エチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、-C(O)OR20、-C(O)R21または-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21、-NR22R23、-C(O)NR22R23または-N(R22)-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R19は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R20は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基または5-6員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R21は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基または-NR22R23から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R22、R23は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
もしくは、R22、R23は、それに直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-6アリール基、C5-6アリールオキシ基、5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各qは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり、
各mは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり、
各rは、それぞれ独立して、0、1または2であることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21または-NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R20、-C(O)OR20または-C(O)R21基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基または5-6員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R20、-C(O)OR20または-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基、-SF5、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、-C(O)OH、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R8、R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、-C(O)OR20、-C(O)R21または-C(O)NR22R23から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21または-O-C(O)R21から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R19は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R20は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、
各R21はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各R22、R23は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基またはC1-4アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換されることを特徴とする
請求項10に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物は、下記式(IIIa1)の化合物、または式(IIIa2)の化合物の構造を有し、
各R2は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基またはヒドロキシメチル基から選ばれ、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-4アルケニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
各R6は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
各R8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
各R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
各mは、独立して、0、1、2または3であることを特徴とする
請求項10に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物は、下記式(IIIb)の化合物の構造を有し、
ここで、R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基から選ばれ、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-4アルケニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R5は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R9は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
mは、0、1、2または3であることを特徴とする
請求項10に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物は、下記式(IIIc)の化合物の構造を有し、
R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基から選ばれ、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-4アルケニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R5は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R8は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
R10、R11、R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
mは、0、1、2または3であることを特徴とする
請求項10に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 医薬組成物であって、
請求項1-15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩及び薬用可能な担体を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。 - 請求項1-15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも部分的にCD73に媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、代謝性疾患治療用薬物の製造における応用。
- 前記癌または腫瘍は、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(メラノーマおよび基底細胞癌を含む)、中皮内膜癌、白血球癌(リンパ腫および白血病を含む)、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞癌を含む)、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、肉腫(カポシ肉腫を含む)、絨毛癌、表皮基底細胞癌、精巣セミノーマから選ばれ、
好ましくは、メラノーマ、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫治療用薬物の製造における応用を特徴とする
請求項18に記載の応用。 - 前記の免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選ばれることを特徴とする
請求項18に記載の応用。 - 少なくとも部分的にCD73によって媒介された癌または腫瘍、自己免疫疾患及び障害、代謝性疾患の治療のための薬物として使用される、請求項1-15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
- 前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(メラノーマおよび基底細胞癌を含む)、中皮内膜癌、白血球癌(リンパ腫および白血病を含む)、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、小細胞肺癌(肺癌および非小細胞癌)、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、肉腫(カポシ肉腫を含む)、絨毛癌、表皮基底細胞癌、精巣セミノーマ、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症の治療のための薬物として使用される、請求項1-15のいずれかに記載の式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
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