RU2468026C2 - Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов - Google Patents

Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов Download PDF

Info

Publication number
RU2468026C2
RU2468026C2 RU2009132881/04A RU2009132881A RU2468026C2 RU 2468026 C2 RU2468026 C2 RU 2468026C2 RU 2009132881/04 A RU2009132881/04 A RU 2009132881/04A RU 2009132881 A RU2009132881 A RU 2009132881A RU 2468026 C2 RU2468026 C2 RU 2468026C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
purin
phenyl
pyrazol
chloro
Prior art date
Application number
RU2009132881/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009132881A (ru
Inventor
Биргитте Л. ЭРИКСЕН
Ульрик Сване СЁРЕНСЕН
Шарлотте ХУГОРД
Дан ПЕТЕРС
Тина Хольм ЙОХАНСЕН
Пале КРИСТОФЕРСЕН
Original Assignee
НьюроСёрч А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НьюроСёрч А/С filed Critical НьюроСёрч А/С
Priority claimed from PCT/EP2008/053648 external-priority patent/WO2008116909A1/en
Publication of RU2009132881A publication Critical patent/RU2009132881A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2468026C2 publication Critical patent/RU2468026C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым производным пуринила формулы Ia или Ib
Figure 00000106
Figure 00000107
к его стереоизомеру, или смеси его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород или метил; Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, циано, нитро и амино; R1 представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и Het представляет собой пиразолильную группу, которая замещена два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, галогено, трифторметила, алкокси-карбонила и фенила. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов. Технический результат: получены и описаны новые соедиения, которые могут найти свое применение в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. 2 н. и 10 з.п.ф-лы, 16 пр.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к новым производным пуринила и их применению в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов.
Предшествующий уровень техники
Ионные каналы представляют собой трансмембранные белки, которые катализируют транспорт неорганических ионов через клеточные мембраны. Ионные каналы участвуют в таких разнообразных процессах, как генерация и продолжительность потенциалов действия, синаптические передачи, секреция гормонов, сокращение мышц и так далее.
Все клетки млекопитающих экспрессируют калиевые (К+) каналы в их клеточных мембранах, и эти каналы играют основную роль в регуляции мембранного потенциала. В нервных и мышечных клетках они регулируют частоту и форму потенциала действия, высвобождение нейромедиаторов и степень бронхо- и вазодилатации.
С молекулярной точки зрения К+-каналы представляют собой самую большую и наиболее разнообразную группу ионных каналов. Вкратце, они могут быть разделены на пять больших подсемейств: потенциал-активируемые К+-каналы (Kv), К+-каналы, связанные с удлиненным интервалом QT (KvLQT), каналы внутреннего выпрямления (KIR), К+-каналы с двумя порами (KTP) и кальций-активируемые К+-каналы (Кса).
Последняя группа, Са2+-активируемые К+-каналы, состоит из трех четко определенных подтипов: SK-каналы, IK-каналы и ВК-каналы. SK, IK и ВК относятся к проводимости одиночных каналов (К-канал с низкой (small), промежуточной (intermediate) и высокой (big) проводимостью). SK-, IK- и ВК-каналы проявляют различия, например в чувствительности к потенциалу и кальцию, фармакологических параметрах, распределении и функционировании.
SK-каналы присутствуют во многих центральных нейронах и ганглиях, где их первичная функция состоит в гиперполяризации нервных клеток после одного или нескольких потенциалов действия, для того чтобы предотвратить длительное распространение возникающей эпилептогенной активности. SK-каналы также присутствуют в некоторых периферических клетках, включая скелетную мышцу, железистые клетки, клетки печени и Т-лимфоциты. Значение SK-каналов в нормальной скелетной мышце не выяснено, но их число значительно повышается в денервированной мышце, и большое число SK-каналов в мышце пациентов с миотонической мышечной дистрофией подтверждает их роль в патогенезе этого заболевания.
Исследования показывают, что К+-каналы могут представлять собой терапевтическую мишень при лечении ряда заболеваний, включая астму, муковисцидоз, хроническую обструктивную болезнь легких и ринорею, судороги, спазмы сосудов, спазмы коронарных артерий, почечные расстройства, поликистозную болезнь почек, спазмы мочевого пузыря, гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, синдром инфравезикальной обструкции, интерстициальный цистит, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечную дисфункцию, секреторную диарею, ишемию, церебральную ишемию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, коронарную болезнь сердца, травматическое повреждение мозга, психоз, тревогу, депрессию, деменцию, нарушения памяти и внимания, болезнь Альцгеймера, дисменорею, нарколепсию, болезнь Рейно, перемежающуюся хромоту, синдром Шегрена, мигрень, боль, аритмию, гипертензию, малые эпилептические припадки, миотоническую мышечную дистрофию, ксеростомию, диабет II типа, гиперинсулинемию, преждевременные роды, алопецию, рак и иммуносупрессию.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение состоит в предложении новых химических соединений, способных модулировать SK-каналы или подтипы SK-каналов.
Таким образом, в первом аспекте согласно изобретению предложено новое производное пуринила формулы Ia или Ib
Figure 00000001
Figure 00000002
его изомер или смесь его изомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил;
Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино;
R1 представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и
Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.
В другом аспекте согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения по изобретению.
В дополнительных аспектах изобретение относится к применению производного по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов, и к способу лечения или облегчения симптомов расстройств или состояний, чувствительных к модуляции калиевых каналов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Агенты, модулирующие калиевые каналы
В первом аспекте согласно изобретению предложены новые производные пуринила формулы Ia или Ib
Figure 00000001
Figure 00000002
их стереоизомер или смесь их стереоизомеров, их N-оксид, их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль, где
n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил;
Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино;
R1 представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и
Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилпиразола формулы IIa или IIb
Figure 00000003
Figure 00000004
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где
n, X, Y и R1 являются такими, как определено выше; и
один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкенил, алкинил, галогено, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонил, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонил, N,N-диалкил-амино-карбонил, фенил, бензил или фуранил.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилиндазолила формулы IIIa или IIIb
Figure 00000005
Figure 00000006
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилиндазолила формулы IVa или IVb
Figure 00000007
Figure 00000008
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилбензимидазолила формулы Va или Vb
Figure 00000009
Figure 00000010
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилпиридинила формулы VIa или VIb
Figure 00000011
Figure 00000012
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ib.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы IIa.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы IIb.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где n равно 0, 1, 2 или 3.
В другом воплощении n равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении n равно 0 или 1.
В другом воплощении n равно 0.
В другом воплощении n равно 1.
В другом воплощении n равно 2.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где Х представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил.
В другом воплощении Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил.
В другом воплощении Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород или метил.
В другом воплощении Х представляет собой О, S или NH.
В другом воплощении Х представляет собой О.
В другом воплощении Х представляет собой S.
В другом воплощении Х представляет собой NH.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, в частности фторо или хлоро, и трифторметила.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
В другом воплощении Y представляет собой циклогексил.
В другом воплощении Y представляет собой бензо[1,3]диоксолил.
В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.
В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен хлоро. В другом воплощении Y представляет собой пиридил.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен фторо.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный фторо.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен хлоро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный хлоро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен трифторметилом.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен циано.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный циано.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен нитро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный нитро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где R1 представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил.
В другом воплощении R1 представляет собой водород.
В другом воплощении R1 представляет собой алкил.
В другом воплощении R1 представляет собой метил.
В другом воплощении R1 представляет собой этил.
В другом воплощении R1 представляет собой алкокси-алкил.
В другом воплощении R1 представляет собой метоксиэтил.
В другом воплощении R1 представляет собой этоксиэтил.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, галогено, трифторметила, алкокси, алкокси-карбонила, нитро, амино, фенила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено, трифторметила, нитро, амино и фенила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено и трифторметила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза метилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза метилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза трифторметилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза нитро.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза амино.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и трифторметила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и гидрокси-алкила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкокси-карбонила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и фенила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкенил, алкинил, галогено, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонил, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонил, N,N-диалкил-амино-карбонил, фенил, бензил или фуранил.
В другом воплощении один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, галогено, трифторметил, трифторметокси, алкокси-карбонил, нитро, амино, фенил, бензил или фуранил.
В другом воплощении один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкил, галогено, трифторметил, нитро или амино.
В другом воплощении один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкил, фенил или фуранил.
В другом воплощении один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкил.
В другом воплощении один из R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие два из R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой галогено.
В другом воплощении изобретения алкил представляет собой метил.
В другом воплощении изобретения алкил представляет собой этил.
В другом воплощении изобретения галогено представляет собой фторо.
В другом воплощении изобретения галогено представляет собой хлоро.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой:
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин;
бензо[1,3]диоксол-5-ил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин;
6-(4-хлор-фенилсульфанил)-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин;
[2-(4-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
[2-(5-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-этокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-трифторметил-фенил)-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-пиридин-4-ил-амин;
(5-хлор-пиридин-2-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(6-хлор-пиридин-3-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-8-ил]-(4-нитро-фенил)-амин;
4-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-иламино]-бензонитрил;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-фенил-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенетил-амин;
(4-бром-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диэтил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(3,4,5-триметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(4-хлор-3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-фенил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3-фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
[2-(3,5-бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
N-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин;
{2-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-ил}-метанол;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-фенил-амин;
или
их стереоизомер или смесь их стереоизомеров, их N-оксид, их пролекарство или их фармацевтически приемлемую соль.
Любая комбинация двух или более воплощений, описанных здесь, рассматривается в объеме настоящего изобретения.
Определение заместителей
В контексте этого изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо.
В контексте этого изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С1-18алкил), например от одного до шести атомов углерода (C1-6алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В другом воплощении алкил представляет собой С1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом воплощении этого изобретения алкил представляет собой C1-3алкильную группу, которая, в частности, может представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.
В контексте этого изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну двойную связь, включая диены, триены и полиены. В другом воплощении алкенильная группа по изобретению включает от двух до восьми атомов углерода (С2-8алкенил), например от двух до шести атомов углерода (С2-6алкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. В другом воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил, или 1,3-бутенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексенил, или 1,3,5-гексенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октенил, или 1,3-октенил, или 1,3,5-октенил, или 1,3,5,7-октенил.
В контексте этого изобретения алкинильная группа означает прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну тройную связь, включая диины, триины и полиины. В другом воплощении алкинильная группа по изобретению включает от двух до восьми атомов углерода (С2-8алкинил), например от двух до шести атомов углерода (C2-6алкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. В другом воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил, или 1,3-бутадиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил, или 1,3-пентадиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил, или 1,3-гексадиинил, или 1,3,5-гексатриинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-гептинил, или 1,3-гептдиинил, или 1,3,5-гепттриинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октинил, или 1,3-октдиинил, или 1,3,5-окттриинил, или 1,3,5,7-окттетраинил.
В контексте этого изобретения гидрокси-алкильная группа означает алкильную группу, как она определена выше, которая замещена одной или более чем одной гидроксигруппой. Примеры гидрокси-алкильных групп по изобретению включают 2-гидрокси-этил, 3-гидрокси-пропил, 4-гидрокси-бутил, 5-гидрокси-пентил и 6-гидрокси-гексил.
В контексте этого изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до десяти атомов углерода (С3-10циклоалкил), например от трех до восьми атомов углерода (С3-8циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; или, например, от трех до шести атомов углерода (С3-6циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В контексте этого изобретения циклоалкил-алкильная группа означает циклоалкильную группу, как она определена выше, где циклоалкил является заместителем по алкильной группе, также определенной выше. Примеры циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.
В контексте этого изобретения алкоксигруппа означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.
В контексте этого изобретения алкокси-алкильная группа означает группу "алкил-O-алкил-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси-алкильных групп по изобретению включают метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил и этокси-этил.
В контексте этого изобретения алкокси-карбонильная группа означает группу "алкил-O-СО-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси-карбонильных групп по изобретению включают метил-, этил- и пропилэфирную группу.
В контексте этого изобретения амино-карбонильная группа означает группу "амино-СО-".
В контексте этого изобретения N,N-диалкил-амино-карбонильная группа означает (третичную) амино-карбонильную группу, дизамещенную алкильными группами, определенными выше.
Изомеры
Производные по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, включая энантиомеры, диастереомеры, а также геометрические изомеры (цис-транс-изомеры). Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методиками. Один из способов разделения диастереомерных солей заключается в использовании оптически активной кислоты и выделении оптически активного аминосоединения путем обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения по настоящему изобретению могут таким образом быть разделены на их оптически активные антиподы, например, путем фракционной кристаллизации d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов), например.
Химические соединения по настоящему изобретению могут также быть разделены путем образования диастереомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.
Другие способы разделения оптических изомеров известны в данной области техники. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet А, & Wilen S в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).
Кроме того, некоторые химические соединения по изобретению, представляющие собой оксимы, могут, таким образом, существовать в двух формах, син- и анти-форме (Z- и Е-форма), в зависимости от расположения заместителей вокруг двойной связи -C=N-. Химическое соединение по настоящему изобретению может, таким образом, представлять собой син- или анти-форму (Z- и Е-форма), или оно может представлять собой их смесь.
Фармацевтически приемлемые соли
Производные по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромистоводородной кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из хлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконитат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолят, полученный из гликолевой кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, манделат, полученный из миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, этансульфонат, полученный из этансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, пара-толуолсульфонат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты и тому подобные. Такие соли могут быть образованы способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении производного по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Соли металлов химического соединения по изобретению включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксигруппу.
В контексте этого изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматривают как фармацевтически приемлемые соли. Примеры "ониевых солей" включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.
Производное по изобретению может быть представлено в растворимых или нерастворимых формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы могут также включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В целом, растворимые формы считают эквивалентными нерастворимым формам для целей этого изобретения.
Способы получения
Производные по изобретению могут быть получены общепринятыми способами химического синтеза, например такими, которые описаны в демонстрационных примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны и могут быть легко получены общепринятыми способами из имеющихся в продаже химических веществ.
Конечные продукты реакций, описанных здесь, могут быть выделены общепринятыми способами, например посредством экстракции, кристаллизации, дистилляции, хроматографии и так далее.
Биологическая активность
Производные по изобретению подвергали экспериментам in vitro, и они оказались полезными в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. Соединения по изобретению способны избирательно модулировать SK1-, SK2- и/или SK3-каналы.
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к применению производных по изобретению для производства лекарственных средств, которые могут быть полезны для лечения или облегчения симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью калиевых каналов, например SK-каналов, например SK1-, SK2- и/или SK3-каналов.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респираторное заболевание, эпилепсию, судороги, эпилептические припадки, малые эпилептические припадки, спазмы сосудов, спазмы коронарных артерий, почечные расстройства, поликистозную болезнь почек, спазмы мочевого пузыря, гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), недержание мочи, синдром инфравезикальной обструкции, интерстициальный цистит (IC), эректильную дисфункцию, желудочно-кишечную дисфункцию, секреторную диарею, ишемию, церебральную ишемию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, коронарную болезнь сердца, аутизм, атаксию, травматическое повреждение мозга, болезнь Паркинсона, биполярное расстройство, психоз, шизофрению, тревогу, депрессию, манию, расстройства настроения, деменцию, нарушения памяти и внимания, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), дисменорею, нарколепсию, болезнь Рейно, перемежающуюся хромоту, синдром Шегрена, аритмию, гипертензию, миотоническую мышечную дистрофию, мышечную спастичность, ксеростомию, диабет II типа, гиперинсулинемию, преждевременные роды, алопецию, рак, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), иммуносупрессию, мигрень или боль, например тазовую боль или боль в животе, или синдром отмены, вызванный прекращением употребления химических веществ, в частности опиоидов, героина, кокаина, морфина, бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных лекарственных средств и алкоголя.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респираторное заболевание, недержание мочи, эректильную дисфункцию, тревогу, эпилепсию, психоз, шизофрению, боковой амиотрофический склероз (ALS) или боль.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респираторное заболевание, в частности астму, муковисцидоз, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) или ринорею.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой гиперактивный мочевой пузырь, например недержание мочи.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой недержание мочи.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой эпилепсию, эпилептические припадки, малые эпилептические припадки или судороги.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой шизофрению.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой боль.
Испытанные соединения проявляли биологическую активность, определенную, как описано здесь, в микромолярном и субмикромолярном диапазоне, то есть от менее 1 до примерно 100 мкМ, например от менее 0,1 до примерно 10 мкМ.
Фармацевтические композиции
В еще одном аспекте согласно изобретению предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество производных по изобретению.
В то время как производное по изобретению для применения в терапии может быть введено в виде необработанного химического соединения, предпочтительно включать активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в состав фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним адъювантом, эксципиентом, носителем и/или разбавителем.
В другом воплощении согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие производное по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или производное вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем для него и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для реципиента, принимающего его.
Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутримозговую, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или композиции в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков и жидких аэрозолей, или посредством систем с пролонгированным высвобождением. Подходящие примеры систем с пролонгированным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, где указанные матрицы могут быть представлены в виде изделий определенной формы, например пленок или микрокапсул.
Производные по изобретению вместе со стандартным адъювантом, носителем или разбавителем, таким образом, могут быть представлены в форме их фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошки и гранулы, и жидкие формы, в частности водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и заполненные ими капсулы, все для перорального применения; суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут включать стандартные ингредиенты в стандартных соотношениях, с дополнительными активными соединениями или началами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предназначенным диапазоном суточной дозировки, которую следует применять.
Производное по настоящему изобретению может быть введено в разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных формах. Специалистам в данной области техники будет понятно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.
Для изготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, драже, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также действовать как разбавитель, корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее вещество, консервант, разрыхляющий агент для таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в подходящих соотношениях и спрессован в желаемую форму желаемого размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевают, что термин "препарат" включает препарат активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, где активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который таким образом находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, драже, облатки и лепешки могут быть использованы как твердые формы, подходящие для перорального введения.
Для изготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем заливают в формочки подходящего размера, дают остыть и затем затвердеть.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные специалистам в данной области техники.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Таким образом, производное по настоящему изобретению может быть изготовлено в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малых объемов или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для растворения подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные и синтетические смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбиксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены твердые лекарственные формы, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в жидкие лекарственные формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Для местного введения в эпидермис химическое соединение по изобретению может быть представлено в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе, и, как правило, они также должны содержать один или более чем один эмульгирующий, стабилизирующий, диспергирующий, суспендирующий, загущающий агент или краситель.
Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный агент во вкусо-ароматической основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания ротовой полости, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость с помощью стандартных средств, например капельницы, пипетки или распылителя. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых формах. В последнем случае, при использовании капельницы или пипетки, это может быть достигнуто путем введения пациенту соответствующего заданного объема раствора или суспензии. В случае распылителя это может быть достигнуто, например, посредством дозирующего распылительного насоса.
Введение в дыхательные пути также может быть достигнуто с помощью аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль приемлемо может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью дозирующего клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, например гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Для удобства порошковый носитель должен образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение обычно будет иметь небольшой размер частиц, например порядка 5 микрон или менее. Такой размер частиц может быть достигнут способами, известными в данной области техники, например путем микронизации.
При желании можно применять композиции, изготовленные с возможностью непрерывного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на разовые стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма разовых стандартных доз может представлять собой препарат в упаковке, содержащей дискретные количества препарата, такой как упаковка таблеток, капсул и порошки во флаконах или ампулах. Форма стандартной дозировки может быть также сама по себе капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой или соответствующим количеством любой из них в упаковке.
В одном воплощении согласно изобретению предложены таблетки или капсулы для перорального введения.
В другом воплощении согласно изобретению предложены жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии.
Дополнительные подробности в отношении методик изготовления и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству активного ингредиента, которое облегчает симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED50 и LD50, может быть определена стандартными фармакологическими методиками на клеточных культурах или экспериментальных животных. Соотношение доз между терапевтическим и токсическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен соотношением LD50/ED50. Фармацевтические композиции, проявляющие более высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Вводимая доза, безусловно, должна тщательно регулироваться в соответствии с возрастом, массой и состоянием индивидуума, которого лечат, а также с путем введения, лекарственной формой и схемой введения и желаемым результатом, и точная дозировка должна, конечно, определяться лечащим врачом.
Действительная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и находится на усмотрении лечащего врача, и ее можно варьировать титрованием дозировки для частных воплощений данного изобретения с получением желаемого терапевтического эффекта. Однако в настоящее время предусмотрено, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, например от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, например от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, являются подходящими для терапевтического лечения.
Активный ингредиент может быть введен в одной или нескольких дозах в сутки. Удовлетворительный результат может в некоторых случаях быть получен в таких низких дозировках, как 0,1 мкг/кг внутривенно (i.v.) и 1 мкг/кг перорально (р.о). Верхний предел диапазона дозировок предусмотрен в настоящее время как составляющий приблизительно 10 мг/кг i.v. и 100 мг/кг р.о. Другие диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг/сутки i.v. и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг/сутки р.о.
Способы лечения
В другом аспекте согласно изобретению предложен способ предупреждения, лечения или облегчения симптомов заболевания, или расстройства, или состояния организма живого животного, включая человека, которое чувствительно к модуляции калиевых каналов, в частности SK-каналов, включающий введение в такой организм живого животного, включая человека, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества производного по изобретению.
Показания к применению, предусматриваемые данным изобретением, являются такими, как изложено выше.
В настоящее время предусмотрено, что подходящие диапазоны дозировок составляют от 0,1 до 1000 миллиграмм ежесуточно, 10-500 миллиграмм ежесуточно или 30-100 миллиграмм ежесуточно, в зависимости от точного пути введения, формы, в которой осуществляют введение, показания, для которого это введение предназначено, субъекта, которого лечат, и массы тела данного субъекта, а также от предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.
Удовлетворительный результат в некоторых случаях может быть получен уже при дозировке 0,005 мг/кг i.v. и 0,01 мг/кг р.о. Верхний предел диапазона дозировок составляет примерно 10 мг/кг i.v. и 100 мг/кг р.о. Другие диапазоны составляют от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг i.v. и от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг р.о.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылками на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения каким-либо образом объема заявленного изобретения.
Пример 1
2,6-Дихлор-9-метил-9H-пурин и 2,6-дихлор-7-метил-7H-пурин
Figure 00000013
Figure 00000014
Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 2,53 г; 63,5 ммоль) добавляли к охлаждаемому на льду раствору 2,6-дихлорпурина (10,0 г; 52,9 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям метилиодид (3,29 мл; 52,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Добавляли дихлорметан и нерастворившееся вещество собирали посредством фильтрации. Кристаллическое соединение представляло собой 2,6-дихлор-7-метил-7H-пурин (1,19 г; 11%). Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/гептан) с получением 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина (3,0 г; 28%).
2,6-Дихлор-9-этил-9H-пурин и 2,6-дихлор-7-этил-7H-пурин
Figure 00000015
Figure 00000016
Получали согласно примеру 1 с использованием этилиодида вместо метилиодида.
9-Бензил-2,6-дихлор-9Н-пурин и 7-бензил-2,6-дихлор-7H-пурин
Figure 00000017
Figure 00000018
Получали согласно примеру 1 с использованием бензилбромида вместо метилиодида.
2,6-Дихлор-9-изобутил-9H-пурин
Figure 00000019
Получали согласно примеру 1 с использованием 1-бром-2-метилпропана вместо метилиодида. В этом случае выделяли только один изомер.
2,6-Дихлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурин
Figure 00000020
Получали согласно примеру 1 с использованием 2-бромэтилэтилового эфира вместо метилиодида. В этом случае выделяли только один изомер.
Пример 2
N-(4-Хлор-сренил)-формамид
Figure 00000021
4-Хлоранилин (15 г; 117 ммоль) и муравьиную кислоту (25 мл; 663 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением N-(4-хлор-фенил)-формамида (17,6 г; 97%) в виде серого кристаллического соединения.
N-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-формамид
Figure 00000022
Получали согласно примеру 2 из 3,4-(метилендиокси)анилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Фтор-фенил)-формамид
Figure 00000023
Получали согласно примеру 2 из 4-фторанилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Трифторметил-фенил)-формамид
Figure 00000024
Получали согласно примеру 2 из 4-(трифторметил)анилина и муравьиной кислоты.
N-Пиридин-4-илформамид
Figure 00000025
Получали согласно примеру 2 из 4-аминопиридина и муравьиной кислоты.
N-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-формамид
Figure 00000026
Получали согласно примеру 2 из 2-амино-5-хлорпиридина и муравьиной кислоты.
N-(6-Хлор-пиридин-3-ил)-формамид
Figure 00000027
Получали согласно примеру 2 из 5-амино-2-хлорпиридина и муравьиной кислоты.
N-(4-Нитро-фенил)-формамид
Figure 00000028
Получали согласно примеру 2 из 4-нитроанилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Циано-фенил)-формамид
Figure 00000029
Получали согласно примеру 2 из 4-цианоанилина и муравьиной кислоты.
N-Фенил-формамид
Figure 00000030
Получали согласно примеру 2 из анилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Бром-фенил)-ацетамид
Figure 00000031
Получали согласно примеру 2 из 4-броманилина и муравьиной кислоты.
Пример 3
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000032
N-(4-Хлор-фенил)-формамид (766 мг; 4,93 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 240 мг; 5,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурин (1,0 г; 4,93 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученный осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина (1,2 г; 4,08 ммоль; 83%).
(2-Хлор-9-этил-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000033
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-этил-9Н-пурина.
(2-Хлор-9-изобутил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000034
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-изобутил-9Н-пурина.
[2-Хлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000035
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурина.
(2-Хлор-7-метил-7Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000036
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-7-метил-7H-пурина.
Бензо[1,3]диоксол-5-ил-(2-хлор-9-этил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000037
Получали согласно примеру 3 из N-бензо[1,3]диоксол-5-ил-формамида и 2,6-дихлор-9-этил-9Н-пурина.
2-Хлор-6-(4-хлор-фенилсульфанил)-9-метил-9Н-пурин
Figure 00000038
Получали согласно примеру 3 из 4-хлорбензолтиола и 2,6-дихлор-9-этил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-фтор-фенил)-амин
Figure 00000039
Получали согласно примеру 3 из N-(4-фтор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амин
Figure 00000040
Получали согласно примеру 3 из N-(4-трифторметил-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амин
Figure 00000041
Получали согласно примеру 3 из N-пиридин-4-ил-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(5-хлор-пиридин-2-ил)-амин
Figure 00000042
Получали согласно примеру 3 из N-(5-хлор-пиридин-2-ил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(6-хлор-пиридин-3-ил)-амина
Figure 00000043
Получали согласно примеру 3 из N-(6-хлор-пиридин-3-ил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амина
Figure 00000044
Получали согласно примеру 3 из N-(4-нитро-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
4-(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрил
Figure 00000045
Получали согласно примеру 3 из N-(4-циано-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амин
Figure 00000046
Получали согласно примеру 3 из N-фенил-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
(4-Бром-фенил)-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000047
Получали согласно примеру 3 из N-(4-бром-фенил)-ацетамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
(9-Бензил-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин и (7-бензил-2-хлор-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000048
Figure 00000049
Смесь (9-бензил-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-хлор-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина получали согласно примеру 3 из смеси 9-бензил-2,6-дихлор-9H-пурина и 7-бензил-2,6-дихлор-7H-пурина и N-(4-хлор-фенил)-формамида.
Пример 4
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-циклогексил-амин
Figure 00000050
2,6-Дихлор-9-метил-9Н-пурин (1,40 г; 6,93 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл). Добавляли триэтиламин (4,81 мл; 34,5 ммоль) и циклогексиламин (0,79 мл; 6,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-циклогексил-амина (1,5 г; 82%) в виде кристаллического соединения.
(2-Хлор-7-метил-7H-пурин-6-ил)-циклогексил-амин
Figure 00000051
Получали согласно примеру 4 из 7-метил-2,6-дихлор-7Н-пурина и циклогексиламина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амин
Figure 00000052
Получали согласно примеру 4 из 9-метил-2,6-дихлор-9H-пурина и фенетиламина.
Пример 5
(2-Хлор-9Н-пурин-6-ил)-циклогексил-амин
Figure 00000053
2,6-Дихлорпурин (2,5 г; 13,23 ммоль) и циклогексиламин (1,51 мл; 13,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и нагревали до 50°С в течение 5 суток. Белый осадок собирали посредством фильтрации и использовали без дополнительной очистки.
Пример 6
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.1)
Figure 00000054
Гидрид натрия (80% в минеральном масле; 160 мг; 4,1 ммоль) добавляли к 3,5-диметилпиразолу (320 мг; 3,4 ммоль), растворенному в N,N-диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин (1,0 г; 3,40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 суток, охлаждали и вливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол/аммиак) с получением (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (160 мг; 13%) в виде желтого кристаллического соединения.
Жидкостная хроматография высокого разрешения и масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (LC-ESI-HRMS) [M+H]+ показывает 354,1227 Да. Рассчитано 354,123396 Да, отклонение -2 млн-1.
Сернокислая соль (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (10,0 г; 28,3 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл). Добавляли по каплям серную кислоту (1,7 мл; 31 ммоль). Полученные белые кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением сернокислой соли (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (11,1 г; 87%) в виде белого кристаллического соединения. Т.пл. (точка плавления) 218°С.
Солянокислая соль (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (1,4 г; 4,0 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл). Добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (0,4 мл; 4,3 ммоль). Полученные белые кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением солянокислой соли (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (1,3 г; 84%) в виде белого кристаллического соединения.
Бромистоводородная соль (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (500 мг; 1,4 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли по каплям концентрированную бромистоводородную кислоту (0,12 мл; 1,6 ммоль). Полученные белые кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением бромистоводородной соли (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (510 мг; 83%) в виде белого кристаллического соединения. Т.пл. 235°С.
Циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7H-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.2)
Figure 00000055
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-7-метил-7H-пурин-6-ил)-циклогексил-амина и 3,5-диметилпиразола.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 326,2081 Да. Рассчитано 326,209318 Да, отклонение -3,7 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7H-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.3)
Figure 00000056
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-7-метил-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 3,5-диметилпиразола.
LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 354,1226 Да. Рассчитано 354,123396 Да, отклонение -2,2 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.4)
Figure 00000057
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 3,5-диметилпиразола.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 368,1399 Да. Рассчитано 368,139046 Да, отклонение 2,3 млн-1.
Бензо[1,3]диоксол-5-ил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.5)
Figure 00000058
Получали согласно примеру 6 из бензо[1,3]диоксол-5-ил-(2-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)-амина и 3,5-диметилпиразола.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 378,1679 Да. Рассчитано 378,167848 Да, отклонение 0,1 млн-1.
6-(4-Хлор-фенилсульфанил)-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин (соединение 6.6)
Figure 00000059
Получали согласно примеру 6 из 2-хлор-6-(4-хлор-фенилсульфанил)-9-метил-9Н-пурина и 3,5-диметилпиразола.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 371,0863 Да. Рассчитано 371,084568 Да, отклонение 4,7 млн-1.
[2-(4-Хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 6.7)
Figure 00000060
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 4-хлор-3-метил-1H-пиразола.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 374,0692 Да. Рассчитано 374,068774 Да, отклонение 1,1 млн-1.
[2-(5-Хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 6.8)
Figure 00000061
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 5-хлор-3-метил-1H-пиразола.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 374,0699 Да. Рассчитано 374,068774 Да, отклонение 3 млн-1.
Пример 7
Циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 7.1)
Figure 00000062
(2-Хлор-9H-пурин-6-ил)-циклогексил-амин (1,0 г; 3,47 ммоль), 3,5-диметил-пиразол (834 мг; 8,68 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) смешивали в герметично закрытом флаконе и нагревали в микроволновой печи при 200°С в течение 50 минут. Добавляли воду и осадок собирали посредством фильтрации. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол) с получением циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амина (210 мг; 19%) в виде белого порошка.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 312,192 Да. Рассчитано 312,193668 Да, отклонение -5,3 млн-1.
Пример 8
(4-Хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000063
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин (3,58 г; 12,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли моногидрат гидразина (26 мл; 536 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. На следующие сутки добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина (3,16 г; 90%) в виде белого кристаллического соединения.
(4-Хлор-фенил)-(2-гидразино-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000064
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-изобутил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(4-Хлор-фенил)-[9-(2-этокси-этил)-2-гидразино-9H-пурин-6-ил]-амин
Figure 00000065
Получали согласно примеру 8 из [2-хлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(4-Фтор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000066
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-фтор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амин
Figure 00000067
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амин
Figure 00000068
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амина и моногидрата гидразина.
(5-Хлор-пиридин-2-ил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000069
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(5-хлор-пиридин-2-ил)-амина и моногидрата гидразина.
(6-Хлор-пиридин-3-ил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000070
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(6-хлор-пиридин-3-ил)-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амин
Figure 00000071
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
4-(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрил
Figure 00000072
Получали согласно примеру 8 из 4-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрила и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амин
Figure 00000073
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амин
Figure 00000074
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амина и моногидрата гидразина.
(4-Бром-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Figure 00000075
Получали согласно примеру 8 из (4-бром-фенил)-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и моногидрата гидразина.
(9-Бензил-2-гидразино-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин и (7-бензил-2-гидразино-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000076
Figure 00000077
Смесь (9-бензил-2-гидразино-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-гидразино-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина получали согласно примеру 8 из смеси (9-бензил-2-хлор-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-хлор-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
Пример 9
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амин (соединение 9.1)
Figure 00000078
(4-Фтор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин (900 мг; 3,29 ммоль) и 2,4-пентандион (0,47 мл; 4,16 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 20 минут. Добавляли воду и белое кристаллическое соединение собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением [2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амина (1,1 г; 100%).
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 338,1526 Да. Рассчитано 338,152946 Да, отклонение -1 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.2)
Figure 00000079
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-изобутил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-этокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.3)
Figure 00000080
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-[9-(2-этокси-этил)-2-гидразино-9H-пурин-6-ил]-амина и 2,4-пентандиона.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-трифторметил-фенил)-амин (соединение 9.4)
Figure 00000081
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 388,1517 Да. Рассчитано 388,149752 Да, отклонение 5 млн-1.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-пиридин-4-ил-амин (соединение 9.5)
Figure 00000082
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 321.1592 Да. Рассчитано 321,157617 Да, отклонение 4,9 млн-1.
(5-Хлор-пиридин-2-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.6)
Figure 00000083
Получали согласно примеру 9 из (5-хлор-пиридин-2-ил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 355,1204 Да. Рассчитано 355,118645 Да, отклонение 4,9 млн-1.
(6-Хлор-пиридин-3-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.7)
Figure 00000084
Получали согласно примеру 9 из (6-хлор-пиридин-3-ил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 355,1179 Да. Рассчитано 355,118645 Да, отклонение -2,1 млн-1.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-нитро-фенил)-амин (соединение 9.8)
Figure 00000085
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 365,1461 Да. Рассчитано 365,147447 Да, отклонение -3,7 млн-1.
4-[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-иламино]-бензонитрил (соединение 9.9)
Figure 00000086
Получали согласно примеру 9 из 4-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрила и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 345,1593 Да. Рассчитано 345,157617 Да. отклонение 4,9 млн-1.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (соединение 9.10)
Figure 00000087
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 320,1629 Да. Рассчитано 320,162368 Да отклонение 1,7 млн-1.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-фенетил-амин (соединение 9.11)
Figure 00000088
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амина и 2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 348,1941 Да. Рассчитано 348,193668 Да, отклонение 1,2 млн-1.
(4-Бром-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.12)
Figure 00000089
Получали согласно примеру 9 из (4-бром-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
(4-Хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.13)
Figure 00000090
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 408,0948 Да. Рассчитано 408,09513 Да, отклонение -0,8 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диэтил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.14)
Figure 00000091
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 3,5-гептандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 382,1542 Да. Рассчитано 382,154696 Да, отклонение -1,3 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[9-метил-2-(3,4,5-триметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.15)
Figure 00000092
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и 3-метил-2,4-пентандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 368,1389 Да. Рассчитано 368,139046 Да, отклонение -0,4 млн-1.
[2-(4-Хлор-3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 9.16)
Figure 00000093
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и 3-хлорацетилацетона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 388,0852 Да. Рассчитано 388,084424 Да, отклонение 2 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-фенил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.17)
Figure 00000094
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и бензоилацетона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 416,1393 Да. Рассчитано 416,139046 Да, отклонение 0,6 млн-1.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3-фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.18)
Figure 00000095
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и 1-(2-фурил)-1,3-бутандиона.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 406,1169 Да. Рассчитано 406,118311 Да, отклонение -3,5 млн-1.
Этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (соединение 9.19)
Figure 00000096
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и этилацетопирувата.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 412,1308 Да. Рассчитано 412,128876 Да, отклонение 4,7 млн-1.
[9-Бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин и [7-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин
Figure 00000097
Figure 00000098
Смесь [9-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина и [7-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина получали согласно примеру 9 из (9-бензил-2-гидразино-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-гидразино-7Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 2,4-пентандиона.
3-{[6-(4-Хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-гидразоно}-1,1,1,4,4,4-гексафтор-бутан-2-он
Figure 00000099
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и гексафторацетилацетона.
Пример 10
[2-(3,5-Бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 10.1)
Figure 00000100
Небольшие кусочки натрия (200 мг; 8,7 ммоль) добавляли к метанолу (40 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 3-{[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9H-пурин-2-ил]-гидразоно}-1,1,1,4,4,4-гексафтор-бутан-2-он (1,3 г; 2,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. При охлаждении в осадок выпадало белое твердое вещество. Кристаллы собирали посредством фильтрации и перекристаллизовывали из метанола с получением [2-(3,5-бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина (460 мг; 37%) в виде белых кристаллов.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 462,0668 Да. Рассчитано 462,066864 Да, отклонение -0,1 млн-1.
Пример 11
N-[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин (соединение 11.1)
Figure 00000101
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-нитро-фенил)-амин (2,89 г; 7,93 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и дихлорметане (50 мл). Добавляли палладий на угле (5%; 600 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Фильтрация через целит с последующей концентрацией под вакуумом дала N-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин (2,6 г; 98%) в виде желтой пены.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 335,1733 Да. Рассчитано 335,173267 Да, отклонение 0,1 млн-1.
Пример 12
(4-Хлор-фенил)-{9-метил-2-[3-метил-5-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-9Н-пурин-6-ил}-амин
Figure 00000102
В атмосфере азота тетрагидро-2-(2-пропинилокси)-2Н-пиран (636 мл; 4,52 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексанах; 2,03 мл; 5,06 ммоль). Добавляли по каплям хлорид цинка (629 мг; 4,51 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Добавляли ацетилхлорид (0,35 мл; 4,93 ммоль) с последующим нагреванием до 40°С в течение 45 минут. Реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония. Добавляли этилацетат и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2×) и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-бут-3-ин-2-она в виде неочищенного продукта.
4-(Тетрагидро-пиран-2-илокси)-бут-3-ин-2-он (824 мг; 4,5 ммоль) и (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин (1,5 г; 5,2 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол/аммиак) с получением (4-хлор-фенил)-{9-метил-2-[3-метил-5-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-9Н-пурин-6-ил}-амина (240 мг; 12%) в виде желтой пены.
Пример 13
{2-[6-(4-Хлор-фениламино)-9-метил-9H-пурин-2-ил]-5-метил-2H-пиразол-3-ил}-метанол (соединение 13.1)
Figure 00000103
(4-Хлор-фенил)-{9-метил-2-[3-метил-5-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-9Н-пурин-6-ил}-амин (240 мг; 0,53 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (90 мг; 0,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 24 часов. При охлаждении получали белое кристаллическое соединение. Кристаллы перемешивали с карбонатом калия (2 М), собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением {2-[6-(4-хлор-фенил-амино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-ил}-метанола (60 мг; 31%).
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 370,1176 Да. Рассчитано 370,118311 Да, отклонение -1,9 млн-1.
Пример 14
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (соединение 14.1)
Figure 00000104
Аммиак (75 мл) конденсировали в реакционной колбе, оснащенной механической мешалкой, и охлаждали на ацетоновой бане с сухим льдом. Добавляли смесь [9-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина и [7-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина (1,5 г; 3,49 ммоль). При сильном перемешивании добавляли небольшие кусочки натрия (2 эквив.). Когда добавление было завершено, реакционная смесь становилась темно-синей. Смесь перемешивали в течение 2 минут с последующим осторожным добавлением хлорида аммония. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Добавляли воду и небольшое количество концентрированной соляной кислоты. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали водой и эфиром и сушили с получением [2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-фенил-амина (590 мг; 50%) в виде белого твердого вещества.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 306,1478 Да. Рассчитано 306,146718 Да, отклонение 3,5 млн-1.
Пример 15
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (соединение 15.1)
Figure 00000105
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (300 мг; 0,88 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (0,12 мл; 1,32 ммоль), карбонат калия (121 мг; 0,88 ммоль) и ацетонитрил смешивали и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 40 минут. Добавляли воду с получением белого осадка. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ЖХ/МС (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) с получением [2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амина (27 мг; 9%) в виде белого кристаллического соединения.
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 364,1899 Да. Рассчитано 364,188583 Да, отклонение 3,6 млн-1.
Пример 16
Биологическая активность
Данный пример, приведенный ниже, демонстрирует биологическую активность соединений по изобретению. Поток ионов через Са2+-активируемые К+-каналы с низкой проводимостью (SK-каналы, подтип 3) регистрируют с использованием метода фиксации потенциала в цельноклеточной конфигурации на классической установке по фиксации потенциала при использовании НЕК293 клеток культуры тканей, экспрессирующих hSK3 каналы, как описано, например, в WO 2006/100212.
Установленная величина SC100 определена как стимулирующая концентрация, необходимая для повышения исходного потока на 100%. Приведенные ниже величины SC100 являются показателем SK3-активирующих свойств соединений по изобретению.
Соединение SC100 (мкМ)
6.1 0,02
6.4 0,01
9.1 0,05
9.7 0,4
9.8 0,2
9.11 0,2
9.14 0,6
9.16 0,02
9.18 1,0
13.1 0,2
14.1 0,2
15.1 0,4

Claims (12)

1. Производное пуринила формулы Ia или Ib
Figure 00000106
Figure 00000107
,
его стереоизомер, или смесь его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемая соль,
где n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород или метил;
Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, циано, нитро и амино;
R1 представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил и
Het представляет собой пиразолильную группу, которая замещена два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, галогено, трифторметила, алкокси-карбонила и фенила.
2. Производное пуринила по п.1, где n равно 0, 1 или 2.
3. Производное пуринила по п.2, где n равно 0.
4. Производное пуринила по п.1, где Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород.
5. Производное пуринила по п.1, где Y представляет собой фенил, который возможно замещен галогено.
6. Производное пуринила по п.1, где R1 представляет собой водород или алкил.
7. Производное пуринила по п.6, где R1 представляет собой алкил.
8. Производное пуринила по п.1, где Het представляет собой пиразолильную группу, которая замещена два раза алкилом.
9. Производное пуринила по п.1, представляющее собой:
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
бензо[1,3]диоксол-5-ил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
6-(4-хлор-фенилсульфанил)-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин;
[2-(4-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
[2-(5-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-этокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-трифторметил-фенил)-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-пиридин-4-ил-амин;
(5-хлор-пиридин-2-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(6-хлор-пиридин-3-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-нитро-фенил)-амин;
4-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-иламино]-бензонитрил;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенетил-амин;
(4-бром-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диэтил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(3,4,5-триметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(4-хлор-3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-фенил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
[2-(3,5-бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
N-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин;
{2-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-ил}-метанол;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин или
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин;
или его стереоизомер, или смесь его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Производное пуринила по п.1, где n равен 0,
Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород,
Y представляет собой фенил, который возможно замещен галогено,
R1 представляет собой алкил и
Het представляет собой пиразолильную группу, которая замещена два раза алкилом.
11. Производное пуринила по п.10, представляющее собой (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Фармацевтическая композиция, способная модулировать SK-каналы, содержащая терапевтически эффективное количество производного пуринила по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
RU2009132881/04A 2007-03-28 2008-03-27 Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов RU2468026C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90850307P 2007-03-28 2007-03-28
DKPA200700482 2007-03-28
DKPA200700482 2007-03-28
US60/908,503 2007-03-28
PCT/EP2008/053648 WO2008116909A1 (en) 2007-03-28 2008-03-27 Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009132881A RU2009132881A (ru) 2011-05-10
RU2468026C2 true RU2468026C2 (ru) 2012-11-27

Family

ID=41658005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009132881/04A RU2468026C2 (ru) 2007-03-28 2008-03-27 Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20100105705A1 (ru)
EP (1) EP2402341B1 (ru)
JP (5) JP5703432B2 (ru)
KR (1) KR101564233B1 (ru)
CN (1) CN101646669B (ru)
BR (1) BRPI0808746B8 (ru)
NZ (1) NZ579248A (ru)
RU (1) RU2468026C2 (ru)
UA (1) UA98482C2 (ru)
ZA (1) ZA200905796B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010517970A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ピリジニル−ピラゾール誘導体及びカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用
KR101564233B1 (ko) * 2007-03-28 2015-10-29 뉴로서치 에이/에스 푸리닐 유도체 및 칼륨 채널 조절제로서의 이의 용도
WO2008116912A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
EP2203436A1 (en) 2007-09-17 2010-07-07 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
KR20110042153A (ko) * 2008-05-30 2011-04-25 제넨테크, 인크. 퓨린 ｐｉ３ｋ 억제 화합물 및 사용 방법
EP2331527A1 (en) * 2008-09-02 2011-06-15 NeuroSearch A/S Pyrazolyl-pyrimidine derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2010034707A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
US20110237607A1 (en) * 2008-09-26 2011-09-29 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
DK2414365T3 (da) 2009-04-01 2014-03-31 Aniona Aps SUBSTITUEREDE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINER OG ANVENDELSE HERAF SOM KALIUMKANALMODULATORER
WO2010112485A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Neurosearch A/S SUBSTITUTED [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AND THEIR USE AS POTASSIUM CHANNEL MODULATORS
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
WO2014001282A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
EP2964647A1 (en) * 2013-03-05 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2903925A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyrimidines
DK3154947T3 (en) * 2014-06-11 2018-06-18 Bayer Cropscience Ag PROCEDURE FOR PREPARING 3,5-BIS (HALOGENAL COOL) PYRAZOLES BY ACYLATION OF KETIMINES
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
CN110300590A (zh) * 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
PL3571193T3 (pl) 2017-01-23 2022-04-25 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatory kanału potasowego
FR3066761B1 (fr) * 2017-05-23 2020-10-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
CN107698500A (zh) * 2017-10-17 2018-02-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种奈妥匹坦的制备方法
KR20210080446A (ko) 2018-10-22 2021-06-30 카덴트 테라퓨틱스, 인크. 칼륨 채널 조절제의 결정 형태
CN116178374A (zh) * 2023-01-13 2023-05-30 河北医科大学 小电导钙激活钾离子通道激动剂及其合成和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
RU2004105843A (ru) * 2001-08-02 2005-07-10 Устав Эксперименталин Ботаники Академие вед Ческе Репаблики (CZ) Гетероциклические соединения на основе n-6 замещенногоаденина, способы их получения, их применение для приготовления лекарственных препаратов, косметических препаратов и регуляторов роста, фармацевтические препараты, косметические препараты и регуляторы роста, содержащие эти соединения

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3497554B2 (ja) * 1994-03-25 2004-02-16 日本臓器製薬株式会社 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩
PT874846E (pt) * 1995-11-01 2003-08-29 Novartis Ag Derivados de purina e processos para a sua preparacao
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
EP1248790A1 (en) * 1999-12-17 2002-10-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
US7115589B2 (en) * 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
US20030078232A1 (en) * 2001-08-08 2003-04-24 Elfatih Elzein Adenosine receptor A3 agonists
US7262176B2 (en) * 2001-08-08 2007-08-28 Cv Therapeutics, Inc. Adenosine A3 receptor agonists
WO2003031406A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US20060009642A1 (en) * 2001-10-12 2006-01-12 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Methods for the synthesis of substituted purines
US20030229105A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-11 Cyclacel Limited Treatment of autoimmune disorders
WO2004009597A2 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2004021979A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Smithkline Beecham Corporation PYRROLO[2, 3-d]PYRIMIDINE-4-YL AND PURIN-6-YL UREA COMPOUNDS
US20050124637A1 (en) * 2003-08-15 2005-06-09 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of receptor tyrosine kinase activity
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
FR2876583B1 (fr) * 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
US20090036475A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Neurosearch A/S Pyrazolyl-Pyrimidines as Potassium Channel Modulating Agents and Their Medical Use
WO2006100212A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Neurosearch A/S Pyrazolyl-pyrimidines as potassium channel modulating agents and their medical use
US7514417B2 (en) * 2005-05-19 2009-04-07 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor agonists
US7419599B2 (en) * 2005-07-12 2008-09-02 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Automated packing system and method for chromatography columns
WO2007071632A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Neurosearch A/S 2-pyridin-2-yl-quinazoline derivatives as potassium channel modulating agents for the treatment of respiratory diseases
US20100056494A1 (en) * 2007-01-26 2010-03-04 Irm Llc Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases
JP2010517970A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ピリジニル−ピラゾール誘導体及びカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用
WO2008116912A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
KR101564233B1 (ko) * 2007-03-28 2015-10-29 뉴로서치 에이/에스 푸리닐 유도체 및 칼륨 채널 조절제로서의 이의 용도
MX2010004234A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Novartis Ag Derivados de purina como ligandos del receptor de adenosina a1.
US20110237607A1 (en) * 2008-09-26 2011-09-29 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2010034707A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
PE20100362A1 (es) * 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004105843A (ru) * 2001-08-02 2005-07-10 Устав Эксперименталин Ботаники Академие вед Ческе Репаблики (CZ) Гетероциклические соединения на основе n-6 замещенногоаденина, способы их получения, их применение для приготовления лекарственных препаратов, косметических препаратов и регуляторов роста, фармацевтические препараты, косметические препараты и регуляторы роста, содержащие эти соединения
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN D J ET AL. HETEROCYCLIC AMPLIFIERS OF PHLEOMYCIN. VI SOME PHENYLPURINES, PHENYLPTERIDINES, PHENYLQUINAZOLINES AND RELATED COMPOUNDS// AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol.38, 1 January 1985 (1985-01-01), pages 467-474. *
BROWN D J ET AL. HETEROCYCLIC AMPLIFIERS OF PHLEOMYCIN. VI SOME PHENYLPURINES, PHENYLPTERIDINES, PHENYLQUINAZOLINES AND RELATED COMPOUNDS// AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, XX, XX, vol.38, 1 January 1985 (1985-01-01), pages 467-474. JACOBS R Т ET AL. Substituted 2,4-diaminoquinazolines and 2,4-diamino-8-alkylpurines as antagonists of the neurokinin-2 (NK2) receptor// BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 5, no. 23, 7 December 1995 (1995-12-07), pages 2879-2884. *
JACOBS R Т ET AL. Substituted 2,4-diaminoquinazolines and 2,4-diamino-8-alkylpurines as antagonists of the neurokinin-2 (NK2) receptor// BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 5, no. 23, 7 December 1995 (1995-12-07), pages 2879-2884. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101646669B (zh) 2013-09-04
KR20100014648A (ko) 2010-02-10
JP2010522721A (ja) 2010-07-08
JP2010522718A (ja) 2010-07-08
JP5703432B2 (ja) 2015-04-22
BRPI0808746A2 (pt) 2014-08-19
JP2010522719A (ja) 2010-07-08
US20100105705A1 (en) 2010-04-29
KR101564233B1 (ko) 2015-10-29
US20120004246A1 (en) 2012-01-05
ZA200905796B (en) 2010-10-27
BRPI0808746B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0808746B1 (pt) 2020-09-24
UA98482C2 (ru) 2012-05-25
EP2402341A2 (en) 2012-01-04
CN101646669A (zh) 2010-02-10
EP2402341A3 (en) 2014-11-12
RU2009132881A (ru) 2011-05-10
EP2402341B1 (en) 2017-10-25
JP2010522720A (ja) 2010-07-08
NZ579248A (en) 2011-08-26
JP2010522722A (ja) 2010-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2468026C2 (ru) Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов
US8362024B2 (en) Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
EP1966184B1 (en) Pyridinyl-quinazoline derivatives and their medical use
US8415358B2 (en) Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
US20090036475A1 (en) Pyrazolyl-Pyrimidines as Potassium Channel Modulating Agents and Their Medical Use
US20220388985A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
CN115590854A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
JP2009516676A (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
US8618099B2 (en) Pyrazolyl-pyrimidine derivatives and their use as potassium channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20151007