ES2453590T3 - Derivado de anillo aromático nitrogenado de 6 miembros y agente farmacéutico que comprende el mismo - Google Patents

Derivado de anillo aromático nitrogenado de 6 miembros y agente farmacéutico que comprende el mismo Download PDF

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Norihito Murayama
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-aa):**Fórmula** en la que R1y R2 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, una grupo alquilo cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. R5 y R6son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R7es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; E es un átomo de oxígeno o un-NR8 grupo en el que R8 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivado de anillo aromático nitrogenado de 6 miembros y agente farmacéutico que comprende el mismo
La presente invención se refiere a un compuesto nuevo y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la capacidad de estimular el sobrecrecimiento axonal en combinación con la capacidad de estimular la angiogénesis y, por tanto, son eficaces en la reducción o tratamiento de lesiones del sistema nervioso central, tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades cardíacas isquémicas, tales como infarto de miocardio y angina orgánica, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, tales como isquemia crítica de extremidades o efectos secundarios de estas enfermedades u otras enfermedades contra las que los compuestos de la presente invención se consideran eficaces.
Técnica anterior
La solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 2005 – 239711 (Documento patente 1) indica lo siguiente:
“El progreso en el estudio de los factores reguladores de la angiogénesis ha conducido a aplicaciones terapéuticas de estos factores. Entre los factores que se sabe que estimulan la angiogénesis están el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). Estos factores de crecimiento y sus genes se están usando ahora para tratar enfermedades que requieren mejora en la circulación sanguínea (tal como la arteriosclerosis obliterante y enfermedades cardíacas isquémicas).
No obstante, estos factores de crecimiento son proteínas y, por tanto, son difíciles de administrar por vía oral. También suponen otros problemas sobre las respuestas anafilácticas causadas por la administración repetida, la seguridad de los vectores virales usados en terapias génicas y efectos secundarios tales como edema. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos.”
Se sabe que determinadas enfermedades se deben a un trastorno orgánico asociado con la retracción neurítica y la pérdida de sinapsis, aunque su etiología puede variar de una enfermedad a otra. Dichas enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Hungtington.
Las lesiones del sistema nervioso central, como la hemorragia cerebral, el infarto cerebral, el tumor cerebral, la lesión cerebral y la lesión de la médula espinal, también pueden estar causadas por un trastorno orgánico asociado con la retracción de neuritas y la pérdida de sinapsis.
Se han desarrollado diferentes medicamentos para estas enfermedades que actúan para proteger las neuronas mediante diferentes mecanismos.
Ninguno de estos medicamentos proporciona un tratamiento fundamental para estas enfermedades y son menos que satisfactorios a pesar de que pueden retrasar el progreso de la enfermedad hasta cierto punto. En particular, no existe un tratamiento eficaz para el infarto cerebral que se use actualmente en todo el mundo aparte del activador del plasminógeno tisular (tPA).
Aunque en la actualidad se están desarrollando varios medicamentos diseñados para proteger a las neuronas, ninguno de ellos está dirigido a la estimulación activa de la recuperación de la función nerviosa después de un infarto cerebral.
La regeneración de las células madre neurales ha atraído mucha atención y se están realizando muchos estudios en un esfuerzo por implantar las células. No obstante, en lo que se refiere al tratamiento del infarto cerebral, las células madre neurales implantadas no sirven como neuronas para formar redes neuronales, ya que las células madre neurales tienen una pequeña probabilidad de supervivencia después de la implantación o pueden no diferenciarse en neuronas.
Estudios recientes sugieren que la remodelación vascular, tal como la angiogénesis, es esencial para la generación y regeneración, así como para la posterior diferenciación y maduración de las células madre neurales y otras células tras un infarto cerebral (documento no patente 1: J. Clin. Invest.,: 114, 2004). Por lo tanto, se requiere un tratamiento eficaz para el infarto cerebral, no sólo para proporcionar una protección directa de las neuronas para prevenir el progreso del daño neuronal, sino también para estimular el sobrecrecimiento axonal requerido para la regeneración / remodelación de las redes vasculares y la reconstrucción de nuevas redes neuronales en la penumbra isquémica dañada (Documento no de patente 2: Science, 3:272 (5262), p664 -666 (1996)).
En estas circunstancias, un compuesto de peso molecular bajo que puede actuar estimulando el sobrecrecimiento axonal y estimulando la angiogénesis y que se puede administrar por vía oral se considera un potencial fármaco eficaz en la reducción o tratamiento de lesiones del sistema nervioso central tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades cardíacas isquémicas tales como infarto de miocardio y angina
orgánica, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, tales como isquemia crítica de extremidades o efectos secundarios de estas enfermedades u otras enfermedades, así como otras enfermedades contra las que los compuestos de la presente invención se consideran eficaces. Dicho compuesto también se considera un potencial fármaco eficaz en la reducción o el tratamiento de síntomas que resultan de un trastorno funcional u orgánico del cerebro, incluyendo las lesiones isquémicas cerebrales, tales como secuelas de infarto cerebral, hemorragia cerebral y arteriosclerosis cerebral, así como enfermedades asociadas con un trastorno orgánico resultante de demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y secuelas de lesiones cerebrales, lesiones de la médula espinal y cirugía cerebral.
Se cree que el compuesto descrito anteriormente que puede estimular la angiogénesis actuaría con eficacia en las lesiones ocluidas halladas en enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, tales como arteriosclerosis obliterante, enfermedad de Buerger y enfermedad de Raynaud. Se considera que el compuesto es particularmente eficaz contra la isquemia crítica de las extremidades y otros síntomas graves contra los que los medicamentos convencionales no tienen ningún efecto.
Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 2005 -239711
Documento no patente 1: A. Taguchi, et al., J. Clin. Invest., 114:3, p330 -338 (2004)
Documento no patente 2: M. Barinaga, Science, 3:272 (5262), p664 -666 (1996)
Divulgación de la invención
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar un agente terapéutico para uso en el tratamiento o la reducción de enfermedades, incluyendo lesiones nerviosas centrales tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas del corazón, tales como infarto de miocardio y angina de pecho orgánica, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas tales como la isquemia crítica de las extremidades, y secuelas de estas enfermedades, siendo el agente terapéutico altamente seguro que tiene la capacidad para estimular el sobrecrecimiento axonal en combinación con la capacidad para estimular la angiogénesis siendo adecuado para que forme una preparación oral, tales como comprimidos y polvos, una preparación parenteral tal como inyecciones, y una preparación externa tales como ungüentos y cataplasmas.
Medios para resolver los problemas
Para lograr el objeto descrito con anterioridad, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-aa):
en la que
R1y R2 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, una grupo alquilo cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. R5 y R6son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R7es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; E es un átomo de oxígeno o un-NR8 grupo en el que R8 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efectos de la invención
El compuesto proporcionado por la presente invención que es un derivado de anillo aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula (I-aa) son nuevos compuestos que tienen la capacidad para estimular el sobrecrecimiento axonal en combinación con la capacidad para estimular la angiogénesis. Los compuestos han demostrado ser muy eficaces y seguros en varias pruebas farmacológicas y, por lo tanto, se pueden utilizar como un producto farmacéutico. También es adecuado para incorporación en preparaciones
farmacéuticas.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describirá con mayor detalle a continuación.
Con respecto a la definición de los sustituyentes R1a R4 anteriores, el "átomo de halógeno" incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. El "grupo alcoxi" incluye un grupo alcoxi d cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi. El "grupo alquilo" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo trifluorometilo, que puede estar no sustituido o sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, tales como un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
El "grupo éster" incluye un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un éster metilo, un éster etilo y un éster isopropilo.
El "grupo alquiloxicarbonilo" incluye un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, tal como un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo.
R5 y R6 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada
o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. R7 es un grupo alquilo.
Con respecto a la definición de los sustituyentes, R5y R6 anteriores, el "grupo alquilo" incluye un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo ciclopropilo y un grupo trifluorometilo, que puede estar no sustituido o sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, tales como un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Con respecto a la definición del sustituyente R7 anterior, el "grupo alquilo" incluye un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo ciclopropilo.
E representa un átomo de oxígeno o un-NR8 grupo (en el que R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo).
Con respecto al grupo -NR8, el "grupo alquilo" representado por R8 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo trifluorometilo. El grupo alquilo puede estar sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
El átomo de halógeno en el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido con halógeno que tiene 1 a 5 átomos de carbono incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Aunque los compuestos de la presente invención son nuevos compuestos, se describen compuestos que tienen un esqueleto parcialmente similares, por ejemplo, en la traducción japonesa publicada de la solicitud internacional de PCT Nº 2003-507456, los documentos WO 01/79170 y WO 00/23076. A diferencia de los compuestos descritos en la traducción japonesa publicada de la solicitud internacional de PCT Nº 2003-507456, que actúan como modulador de la actividad del receptor de quimiocinas, el compuesto descrito en el Ejemplo 65 de la presente invención muestra una afinidad a los receptores de quimiocinas CCR3 de 0,0% a una concentración de 10 μM, que no muestra afinidad por los receptores de quimiocinas CCR3. Esto sugiere que los compuestos de la presente invención no causan posibles efectos secundarios que pueden estar asociados con los receptores de quimiocinas.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I-aa) pueden existir como isómeros (tales como tautómeros, enantiómeros, isómeros geométricos o diastereómeros). Por consiguiente, la presente invención abarca cualquiera de estos isómeros y mezclas que contengan estos isómeros en cualquier proporción.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I-aa) se pueden obtener mediante el uso de un procedimiento conocido o cualquier combinación adecuada de procedimientos conocidos.
Específicamente, los compuestos pueden obtenerse por los siguientes procesos de reacción (a), (b), (c) o (d). En los siguientes esquemas de reacción, Nx es pirimidilo, n es 1, X es fenilo, Y y Q están ausentes, R0 es NR3R4 y las posiciones de R0, R1 yR2son como se definen en la fórmula (I-aa). Por lo tanto, la fórmula general (I) corresponde a la fórmula (I-a) de acuerdo con la presente invención.
(a) Los compuestos se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (IVb):
(Fórmula química 3)
con un compuesto de la siguiente fórmula general (V) (Fórmula química 4)
o una sal del mismo.
(b) O los compuestos se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (II10 b):
(Fórmula química 5)
con un compuesto de la siguiente fórmula general (VI) (Fórmula química 6)
o una sal del mismo.
(c)
O los compuestos se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (VII): (Fórmula química 7)
con un compuesto de la siguiente fórmula general (VIII) (Fórmula química 8)
o una sal del mismo.
(d)
O los compuestos se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (II
a): (Fórmula química 9)
con un compuesto de la siguiente fórmula general (IX) (Fórmula química 10)
Cada uno de los compuestos de las fórmulas (II-a) a (IX) mostrados anteriormente está disponible comercialmente o se pueden obtener fácilmente mediante un procedimiento conocido
15 Los expertos en la técnica deben apreciar que los grupos funcionales tales como grupos hidroxilo y grupos amino de los reactivos de partida o compuestos intermedios del procedimiento de la presente invención pueden estar protegidos por un grupo protector y la producción de los compuestos de la fórmula (I) implica la adición de uno o más de tales grupos protectores en un punto adecuado y la eliminación del grupo protector en un punto adecuado de cualquier procedimiento posterior,
20 Methods for the protection and deprotection of functional groups are described, for example, in Protective Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie ed., Plenum Press (1973), Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición,
T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), y Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4ª Edición; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (2006).
El grupo protector para un grupo hidroxilo funcional puede ser cualquier grupo protector habitualmente utilizado para
25 proteger un grupo hidroxilo. Ejemplos de los grupos protectores incluyen un grupo alcoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2, 2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonilo, viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; un grupo acilo, tal como acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo,
30 metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo y benzoílo; un grupo alquilo inferior, tales como metilo, terc-butilo, 2,2,2tricloroetilo y 2-trimetilsililetilo; un grupo alquilo inferior arilo, tal como bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo y tritilo, un grupo alquenilo inferior, tal como alilo, un grupo alquinilo inferior , tal como propargilo; un grupo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno o azufre, tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo y tetratiopiranilo; un grupo alcoxi inferior o alquiltioalquilo, tal como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 1-etoxietilo
35 y 1-metil -metoxietilo, un grupo alquilo o arilsulfonilo inferior, tal como metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo, y un grupo sililo sustituido, tal como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildifenilsililo.
El grupo protector para un grupo amino puede ser cualquier grupo protector habitualmente utilizado para proteger un grupo amino. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo alcoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo, 4nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 40 terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo y
aliloxicarbonilo; un grupo acilo, tal como acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo y benzoilo; un grupo alquilo arilo inferior, tal como bencilo, 4metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo y tritilo; un grupo ariltio, tales como 2-nitrofeniltio y 2,4 dinitrofeniltio; un grupo alquilo inferior o arilsulfonilo, tales como metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo; un grupo alquilideno di-alquilamino inferior, tal como N, N-dimetilaminometileno; un grupo arilalquilideno inferior, tales como bencilideno, 2-hidroxibencilideno y 2-hidroxi-5-clorobencilideno, un grupo alquilideno heterocíclico que contiene nitrógeno, tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; un grupo cicloalquilideno, tales como ciclohexilideno, 2etoxicarbonilciclohexilideno y 2-etoxicarbonilciclopentilideno; un grupo fosforilo, tales como difenilfosforilo y un grupo sililo sustituido, tal como trimetilsililo.
Los compuestos e intermedios de la presente invención se pueden aislar de la mezcla de reacción usando procedimientos estándar y, si es necesario, se pueden purificar después.
Cada uno de los procesos de la reacción se describirán con mayor detalle a continuación.
Proceso de reacción (a)
Este proceso de reacción se muestra específicamente por el siguiente esquema de reacción:
(Fórmula química 11)
En el esquema de reacción anterior, R0 a R7, E, Nx, n, X, Y y Q son como se ha descrito anteriormente.
El sustituyente R9 es un grupo alquilo, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butoxi y un grupo bencilo. El sustituyentes L1 y L2 son cada uno un grupo saliente que se puede reemplazar fácilmente con un grupo amino o un grupo hidroxilo. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo metanosulfoniloxi y un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y un grupo arilsulfoniloxi, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi y un grupo 3 – nitrobencenosulfoniloxi.
El presente procedimiento implica esencialmente la reacción de un compuesto (II-a) con un derivado de éster (III-a) para dar un compuesto (IV-a), que a su vez se hidroliza para producir un compuesto carboxílico (IV-b). Posteriormente, el compuesto resultante (IV-b) se somete a una reacción de condensación con un derivado de amina (V) para dar un compuesto deseado (I), que forma un aspecto de la presente invención.
Como alternativamente, el compuesto (IV-a) se puede obtener convirtiendo el compuesto (II-a) en el compuesto (IIb) seguido por reacción del mismo con un derivado de éster (III-b).
Cuando es necesario proteger los grupos funcionales, tales como un grupo hidroxilo y un grupo amino, en este proceso de reacción, el proceso puede incluir un proceso para la adición de uno o más de tales grupos protectores
en una etapa adecuada y un proceso de eliminación del grupo protector en una etapa posterior.
Por ejemplo, cuando R0 en el compuesto (I) es un -NR3R4, siendo R3 o R4 un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo bencilo o cada uno un átomo de oxígeno para servir como un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno, el grupo protector se puede eliminar o convertir en otros grupos funcionales para dar el compuesto deseado (I) que tiene R3 y / o R4 convertido en un átomo de hidrógeno. Este proceso de reacción puede estar implicado en los presentes procesos de reacción.
Los procesos respectivos se describen con más detalle en lo siguiente.
Proceso 1:
Los compuestos de la fórmula (II-a) y los derivados de éster de la fórmula (III-a) para servir como material de partida del presente proceso son los comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante el uso de procedimientos conocidos.
El compuesto (II-a) se puede obtener de acuerdo con un procedimiento o una combinación adecuada de procedimientos o mediante la aplicación de los procedimientos descritos, por ejemplo, en Heterocyclic Compound New Edition, Introduction, Yamanaka Hiroshi, Sakamoto Norio et al., Kodansha Scientific (2004), and Heterocyclic Compound New Edition, Application, Yamanaka Hiroshi, Sakamoto Norio et al., Kodansha Scientific (2004).
Ejemplos del derivado de éster (III-a) incluyen bromoacetato de etilo, 2-bromopropionato de etilo y 2-bromo-2metilpropionato de etilo.
En el presente proceso, como una primera etapa del mismo el compuesto (II-a) se hace reaccionar con el derivado de éster (III-a) para dar el compuesto (IV-a).
La reacción se puede llevar a cabo mezclando el compuesto (II-a) con de 1,0 a 1,5 equivalentes del derivado de éster (III-a) a -20 ° C a 150 ° C, y preferiblemente de 0 ° C a 100 ° C, en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformaldehıdo, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico , éter dietílico, etilenglicol, cloruro de metileno o cloroformo, y si es necesario, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica, tal como sodio, hidruro sódico, potasio, hidruro potásico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, bicarbonato sódico o bicarbonato potásico.
Si es necesario, la reacción puede utilizar una combinación de bases orgánicas y bases inorgánicas. Como alternativa, pueden añadirse yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de tetrabutilamonio o éter corona.
Procesos 2 y 3
Estos procesos se utilizan como un proceso alternativo para sintetizar el compuesto (IV-a). Específicamente, el compuesto (II-b) se convierte primero a partir del compuesto (II-a), y el producto resultante se hace reaccionar con el derivado de éster (III-b) para dar el compuesto (IV-a).
La conversión del compuesto (II-a) (Proceso 2) puede llevarse a cabo por diversos procedimientos dependiendo del tipo del sustituyente L2 del compuesto (II-b). Por ejemplo, cuando L2 es un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro y un átomo de bromo, el compuesto (II-a) se hace reaccionar en la presencia tanto de oxicloruro de fósforo (POCl3) y pentacloruro de fósforo (PCl5) o en presencia de uno de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo (POBr3), pentabromuro de fósforo (PBr5) y similares. Si es necesario, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, acetato de etilo, dioxano, cloroformo o cloruro de metileno.
Cuando el grupo saliente L2 es un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo metanosulfoiloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo 3nitrobencenosulfonilo-oxi, la reacción se lleva a cabo mezclando el compuesto (II-a) con de 1,0 a 1,5 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo (MsCl), cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) o anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) a 20 ° C a 150 ° C, y preferiblemente de 0 ° C a 100 ° C, en un disolvente inerte, tal como tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo o acetonitrilo, y si es necesario, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica, tal como sodio, hidruro sódico, potasio, hidruro potásico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, bicarbonato sódico o bicarbonato potásico.
Mientras que el compuesto resultante se puede usar directamente en el proceso posterior, se puede purificar como se desee por un procedimiento de purificación conocido, tal como cromatografía en columna y recristalización, antes del proceso posterior.
El compuesto (II-b) producido como se ha descrito anteriormente y después se hace reaccionar con el derivado de éster (III-b) para producir el compuesto (IV-a) (Proceso 3).
La reacción se puede llevar a cabo mezclando el compuesto (II-b) con de 1,0 a 1,5 equivalentes del derivado de éster (III-b) a -20 ° C a 150 ° C, y preferiblemente de 0 ° C a 100 ° C, en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformaldehıdo, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico , éter dietílico, etilenglicol, cloruro de metileno o cloroformo, y si es necesario, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica, tal como sodio, hidruro sódico, potasio, hidruro potásico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, bicarbonato sódico o bicarbonato potásico.
En caso necesario, pueden añadirse a la reacción yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de tetrabutilamonio o éter corona.
El compuesto (III-b) para uso en la reacción puede ser un producto comercial o un compuesto conocido, o, como alternativa, se puede sintetizar fácilmente mediante procedimientos conocidos.
Ejemplos específicos de tales compuestos (III-b) incluyen ácido glicólico, glicolato de metilo, glicolato de etilo, glicolato de terc-butilo, glicolato de bencilo, ácido láctico, lactato de metilo, lactato de etilo, terc-lactato de butilo, lactato de bencilo, ácido 2-hidroxiisobutírico, 2-hidroxiisobutirato de metilo, acetato de 2-hidroxiisobutirato, 2hidroxiisobutirato de terc-butilo, glicina, éster metílico de glicina, éster etílico de glicina, éster terc-butílico de glicina, éster bencílico de glicina, sarcosina, éster de sarcosina de metilo, éster etílico de sarcosina, éster metílico de sarcosina, alanina, éster metílico de alanina, éster etílico de alanina, éster terc-butílico de alanina, éster bencílico de alanina, N-metilalanina, ácido 2-aminoisobutírico, 2-aminoisobutirato de metilo, 2-aminoisobutirato de etilo, 2aminoisobutirato de terc-butilo, 2-aminoisobutirato de bencilo y ácido 2-(metilamino)isobutírico.
Procesos 4 y 5:
El compuesto (IV-A) producido como se ha descrito anteriormente se hidrolizó mediante un procedimiento conocido (Proceso 4) para convertirlo en el ácido carboxílico (IV-b), que a su vez se somete a condensación de amida con el derivado de amina (V), para dar la amida (I).
El compuesto (V) que se puede utilizar en la reacción de condensación con el compuesto (IV-b) puede ser un compuesto conocido, o, como alternativa, se puede ser sintetizar fácilmente mediante procedimientos conocidos.
Las condiciones para la reacción de amidación pueden basarse en los procedimientos descritos en Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons). Por ejemplo, el derivado de ácido carboxílico (IV-b) se trata con fosforocianidato de dietilo (DEPC), fosforazidato de difenilo (DPPA), diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 2-yodo1-metil-piridinio, anhídrido de ácido propanofosfónico, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3dimetilimidazolinio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino) fosfonio (reactivo BOP) . Cuando sea necesario, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica. El derivado de amina (V) se añade después o antes de la reacción para dar la amida (I). Como alternativa, el derivado de ácido carboxílico (IV-b) se puede convertir en un compuesto de éster activo, tal como un haluro de ácido, un anhídrido ácido simétrico o un anhídrido ácido mixto, que a su vez se hace reaccionar con el derivado de amina (V) para dar el derivado de amida (I).
Por ejemplo, cuando R0 en el derivado de amida resultante (I) es un -NR3R4, y R3 o R4 es un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo bencilo o cada uno un átomo de oxígeno para servir como un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno, el grupo protector se puede eliminar o convertir en otros grupos funcionales para obtener el compuesto deseado (I) que tiene R3 y / o R4 convertido en un átomo de hidrógeno. Este puede ser un proceso de reacción alternativo.
La reacción se puede llevar a cabo por diferentes procedimientos dependiendo del tipo de grupos protectores en el átomo de nitrógeno del compuesto (I). Por ejemplo, un compuesto (I) en el que R0 es un grupo NR3R4, siendo R3o R4 un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo o un grupo benciloxicarbonilo o siendo cada R3 y R4 un átomo de oxígeno, formando juntos un grupo nitro, se pueden hidrogenar en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino u óxido de platino, en un disolvente inerte, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico , tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo o ácido acético. Como alternativa, el compuesto (I) puede reducirse en condiciones ácidas usando cloruro de zinc o de estaño.
Un compuesto (I) en el que el grupo protector R3o R4 es un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo acetilo o un grupo formilo puede someterse a desprotección mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente inerte, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo o acetonitrilo.
Cuando sea necesario, el compuesto (I) resultante puede purificarse mediante un procedimiento de purificación conocido, tal como recristalización o cromatografía en columna.
Proceso de reacción (b)
El presente proceso se muestra específicamente mediante el siguiente esquema de reacción química: (Fórmula química 12)
5 En el esquema de reacción anterior, R0a R2, R5a R7, E, Nx, n, X, Y, L2 y Q son como se ha descrito anteriormente. El sustituyente R9es un átomo de hidrógeno y P es un grupo protector.
Ejemplos del grupo protector incluyen un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo.
Específicamente, un compuesto (V) se hace reaccionar con un derivado de éster (III-b) para producir un compuesto 10 (VI).
En un proceso alternativo para sintetizar el compuesto (VI), el compuesto (V) se hace reaccionar con un derivado de éster (III-c) para dar un compuesto (X), que a su vez se convierte en el compuesto (VI).
Posteriormente, el compuesto resultante (VI) se hace reaccionar con un compuesto (II-b) para dar un compuesto deseado (I), que forma un aspecto de la presente invención.
15 Por ejemplo, cuando R0 en el derivado de amida resultante (I) es un -NR3R4, siendo R3 o R4 un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo o un grupo bencilo o cada uno un átomo de oxígeno para servir como un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno, el grupo protector se puede eliminar o convertir en otros grupos funcionales para dar el compuesto deseado (I) que tiene R3 y / o R4 convertido en un átomo de hidrógeno. Este puede ser un proceso de reacción alternativo.
20 Estos procesos respectivos se describen con más detalle en lo siguiente.
Procesos 6 y 7:
Los compuestos (III-b) o (III-c) para servir como material de partida del presente proceso son los comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante el uso de procedimientos conocidos.
En el presente proceso, como una primera etapa del mismo, el ácido carboxílico (III-b) o (III-c) se somete a 25 condensación de amida con el derivado de amina (V) para dar la amida (VI) o (X), respectivamente.
Las condiciones para la reacción de amidación pueden basarse en los procedimientos descritos en Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons).
Por ejemplo, el derivado de ácido carboxílico (III-b) o (III-c) se trata con fosforocianidato de dietilo (DEPC), fosforazidato de difenilo (DPPA), diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, 2-yodo1-metil-piridinio, anhídrido de ácido propanofosfónico, cloruro de 2-cloro-1,3dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris-(dimetilamino) fosfonio (reactivo BOP) . Cuando sea necesario, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica. El derivado de amina (III) se añade después o antes de la reacción para obtener la amida (VI) o (X).
Como alternativa, el derivado de ácido carboxílico (III-b) o (III-c) se puede convertir en un compuesto de éster activo, tal como un haluro de ácido, un anhídrido ácido simétrico o un anhídrido ácido mixto, que a su vez se hace reaccionar con el derivado de amina (V) para dar el derivado de amida (VI) o (X), respectivamente.
Proceso 8:
Cuando el producto resultante es el compuesto (X), se somete a la desprotección y se convierte en el compuesto (VI).
La desprotección se puede llevar a cabo por diferentes procedimientos dependiendo del tipo del grupo protector P del compuesto (X). Por ejemplo, cuando P es un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo o un grupo benciloxicarbonilo, el compuesto (X) se hidrogena en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino u óxido de platino, en un disolvente inerte, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo o ácido acético. Cuando el grupo protector P es un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 4-metoxibencilo o un grupo 3,4dimetoxibencilo, el compuesto (X) se desprotege mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente inerte, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo o acetonitrilo.
Mientras que el compuesto resultante se puede usar directamente en el proceso posterior, se puede purificar como se desee por un procedimiento de purificación conocido, tal como cromatografía en columna y recristalización, antes del proceso posterior.
Proceso 9:
El compuesto (VI) producido como se ha descrito anteriormente se hace reaccionar con el compuesto (II-b) para dar el compuesto representado por la fórmula (I), que es la fórmula general del compuesto (I-aa) de la presente invención.
El compuesto (II-b) utilizado en el presente proceso es como se describe en el proceso 2. En esta reacción, el compuesto (I) se puede sintetizar de la misma manera que en el proceso 3.
Cuando sea necesario, el grupo protector en el átomo de nitrógeno del derivado de amida resultante (I) puede eliminarse o convertirse en otros grupos funcionales de manera que el derivado de amida (I) se puede convertir en el compuesto representado por la fórmula (I), que es la fórmula general del compuesto (I-aa) de la presente invención.
En esta reacción, el compuesto (I) puede sintetizarse de la misma manera que en el proceso de reacción (a).
Cuando sea necesario, los compuestos obtenidos en las reacciones descritas anteriormente se pueden purificar mediante un procedimiento de purificación conocido, tal como recristalización y cromatografía en columna.
Proceso de reacción (c)
El presente proceso se muestra específicamente mediante el siguiente esquema de reacción química:
(Fórmula química 13)
En el esquema de reacción anterior, R0a R2, R5a R7, E, Nx, n, X, Y, L2 y Q son como se ha descrito anteriormente y P es un grupo protector. 5 Ejemplos del grupo protector incluyen un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo. El sustituyente L3es un grupo saliente que puede reemplazarse fácilmente por un grupo amino. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo metanosulfoniloxi y un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y un grupo
10 arilsulfoniloxi, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi y un grupo 3 –nitrobencenosulfoniloxi. El presente proceso implica específicamente la condensación del derivado de ácido carboxílico (IV-b) descrito en el proceso anterior 4 con un compuesto (XI) para dar un compuesto de amida (XII). El compuesto de amida (XII) se desprotege después, para producir un compuesto (VII). El compuesto resultante (VII) se hace reaccionar posteriormente con un compuesto (VIII) para dar el compuesto deseado (I).
15 Estos procesos se describen con más detalle a continuación. Proceso 10: El compuesto (XI) para servir como material de partida del presente procedimiento puede ser un producto comercial,
puede conocerse en la literatura (J. Med. . Chem., 36: 3707(1993) [R. H. Mach et al.], EP 0184257-A1 [R. A. Stokbroekx et al.]), o puede producirse mediante un procedimiento conocido. 20 La amidación para dar el compuesto (XII) puede llevarse a cabo en las mismas condiciones que en el proceso 5. Proceso 11: El compuesto (XII) producido anteriormente se somete a una reacción de desprotección para dar el compuesto (VII). Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el proceso 8 para sintetizar el compuesto (VII). Proceso 12: 25 El compuesto (VII) producido en el proceso 11 anterior se hace reaccionar con el compuesto (VIII) para dar el
compuesto representado por la fórmula (I), que es la fórmula general del compuesto (I-aa) de la presente invención. Específicamente, en el presente procedimiento, el compuesto (VII) se hace reaccionar con 1,0 a 1,5 equivalentes del compuesto (VIII) a aproximadamente -50 º C a aproximadamente 120 ° C, y preferentemente a aproximadamente
20 º C a aproximadamente 80 ° C, en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona, éter, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica, tal como sodio, hidruro sódico, potasio, hidruro potásico, etóxido sódico, terc-butóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, bicarbonato sódico o bicarbonato potásico.
En caso necesario, pueden añadirse a la reacción yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de tetrabutilamonio o éter corona.
Cuando sea necesario, el grupo protector en el átomo de nitrógeno del derivado de amida resultante (I) puede eliminarse o convertirse en otros grupos funcionales de manera que el derivado de amida (I) puede dar el compuesto representado por la fórmula (I), que es la fórmula general del compuesto (I-aa) de la presente invención.
La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera como se describe en el proceso de reacción (a) para sintetizar el compuesto (I).
Cuando sea necesario, los compuestos obtenidos en las reacciones descritas anteriormente se pueden purificar mediante un procedimiento de purificación conocido, tal como recristalización y cromatografía en columna.
Proceso de reacción (d)
El presente proceso se muestra específicamente mediante el siguiente esquema de reacción química:
(Fórmula química 14)
En el esquema de reacción anterior, R0 a R2, R5a R7, E, Nx, n, X, Y, L3 y Q son como se ha descrito anteriormente y
el sustituyente R9 es un átomo de hidrógeno. El presente proceso implica específicamente la condensación de un compuesto (V) con un compuesto (III-a) para dar un compuesto de amida (IX). El compuesto obtenido (IX) se hace reaccionar después con un compuesto (II-a) para dar el compuesto deseado (I).
Estos procesos se describen con más detalle a continuación. Proceso 13: En el presente proceso, como una primera etapa, el ácido carboxílico (III-c) se somete a condensación de amida con
el derivado de amina (V) para dar la amida (IX).
Esta reacción de amidación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el proceso 5 para sintetizar el compuesto (IX). Proceso 14: En el presente proceso 14, el compuesto (IX) producido en el proceso anterior 13 se hace reaccionar con el
compuesto (II-a) para dar el compuesto representado por la fórmula (I), que es la fórmula general del compuesto
deseado (I -aa) de la presente invención.
La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el proceso 1 para sintetizar el compuesto (I).
Cuando sea necesario, el grupo protector en el átomo de nitrógeno del derivado de amida resultante (I) puede eliminarse o convertirse en otros grupos funcionales de manera que el derivado de amida (I) puede dar el compuesto representado por la fórmula (I), que es la fórmula general del compuesto (I-aa) de la presente invención.
La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera como se describe en el proceso de reacción (a) para sintetizar el compuesto (I).
Cuando sea necesario, los compuestos obtenidos en las reacciones descritas anteriormente se pueden purificar mediante un procedimiento de purificación conocido, tal como recristalización y cromatografía en columna.
Los isómeros presentes en el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) se pueden separar mediante el uso de un procedimiento conocido, tal como recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina y cromatografía de líquidos de alto rendimiento, o un procedimiento similar, usando reactivos ópticamente activos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I-aa) pueden formarse en las correspondientes sales mediante su disolución en un disolvente orgánico adecuado, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, benceno o tolueno, y el tratamiento con un ácido inorgánico u orgánico.
Los ácidos inorgánicos utilizados para este propósito incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido peryódico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido propiónico, ácido valérico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido p toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) y sales de los mismos muestran una menor toxicidad. En un experimento en el que un compuesto del Ejemplo 65 de la presente invención se administró por vía oral repetidamente a ratas una vez al día durante una semana, el compuesto no mostró toxicidad a una dosis de 150 mg / kg / día.
Aunque los compuestos de la presente invención representado por la fórmula general (I-aa) y sales de los mismos se pueden usar por sí mismos, se pueden formular como se desee con otros vehículos farmacéuticamente aceptables, usados habitualmente en una preparación farmacéutica destinada a reducir o tratar enfermedades, incluidas lesiones nerviosas centrales, tales como lesiones cerebrales y lesiones de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas cardiacas, como infarto de miocardio y angina orgánica, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, como isquemia crítica de las extremidades, y las secuelas de estas enfermedades, estimulando el sobrecrecimiento axonal y estimulando la angiogénesis. La preparación se puede preparar mediante el uso de un material de carga, un expansor, un aglutinante, un humectante, un agente disgregante, un tensioactivo, un lubricante y otros diluyentes y excipientes de uso habitual. La preparación farmacéutica se puede proporcionar en diferentes formas dependiendo de la finalidad del tratamiento, incluyendo comprimidos, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (tales como líquidos y suspensiones), ungüentos, cataplasmas, inhaladores y otras formas adecuadas.
Los comprimidos se pueden formar mediante el uso de un excipiente, tal como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; un aglutinante, tal como agua, etanol, propanol, jarabe simple, una solución de glucosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato potásico y polivinil pirrolidona; un agente disgregante, tal como almidón seco, alginato sódico, polvo de agar, polvo de laminaria, bicarbonato sódico, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos de polioexietilensorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; un agente antidisgregación, tal como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; un agente estimulador de la absorción, tal como una base de amonio cuaternario y laurilsulfato sódico; un humectante, tal como glicerol y almidón; un hidratante, tal como glicerina y almidón; un adsorbente, tal como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; un lubricante, tal como talco purificado, un estearato, polvo de ácido bórico y polietilenglicol, y otros vehículos.
Cuando sea necesario, los comprimidos pueden formarse aplicando un recubrimiento conocido, tal como un recubrimiento de azúcar, recubrimiento de gelatina, recubrimiento entérico, recubrimiento de película, o, como alternativa, los comprimidos se pueden formar en píldoras de dos capas o en píldoras de múltiples capas.
Las píldoras se pueden formar mediante el uso de un excipiente, tal como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; un aglutinante, tal como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; un agente disgregante, tales como laminaria y agar, y otros vehículos.
Los supositorios se pueden formar mediante el uso de polietilenglicol, manteca de cacao, un alcohol superior, un éster de alcohol superior, gelatina, glicérido semisintetizado, y otros vehículos.
Las cápsulas se pueden preparan típicamente mezclando el compuesto de la presente invención con los diversos vehículos descritos anteriormente, y encapsulando la mezcla en una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda o cápsulas de otros utilizando técnicas conocidas.
Cuando el compuesto de la presente invención se prepara en forma de inyección, tal como una solución, una emulsión o una suspensión, la inyección se esteriliza preferentemente y es isotónica con la sangre. Las inyecciones se pueden formar mediante el uso de un diluyente, tal como agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol polioxiisoesteárico y un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.
La inyección puede contener sal, glucosa o glicerol en cantidades suficientes para formar soluciones isotónicas, así como un agente solubilizante, un tampón o un agente calmante conocido.
Cuando sea necesario, la preparación farmacéutica puede contener un agente colorante, un conservante, un material de fragancia, un sabor, un edulcorante, u otros productos farmacéuticos adecuados.
Se pueden formar pastas, cremas y geles mediante el uso de un diluyente, tal como vaselina blanca, parafina, glicerol, un derivado de celulosa, polietilenglicol, silicona y bentonita.
La preparación farmacéutica descrita anteriormente se puede administrar a través de cualquier vía determinada por la forma de preparación, la edad, el sexo y otros estados de los pacientes, así como la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran por vía oral. Las inyecciones se administran por vía intravenosa solas o como una mezcla con reposición de un fluido conocido, tal como glucosa y aminoácidos. Cuando sea necesario, las inyecciones se administran solas o por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal. Los supositorios se administran por vía rectal. . Los ungüentos y cataplasmas se administran por vía transdérmica. Los inhaladores se administran por vía transmucosa a través de la cavidad nasal o por los pulmones.
Al tener la capacidad de estimular el crecimiento axonal y estimular la angiogénesis y estar desstinados a reducir o tratar enfermedades, incluyendo lesiones nerviosas centrales, tales como lesiones cerebrales y lesiones de la médula espinal, infarto cerebral, infarto cerebral, las enfermedades isquémicas cardiacas, como el infarto de miocardio y la angina orgánica, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, tales como isquemia crítica de las extremidades, y las secuelas de estas enfermedades, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis que varía según los síntomas, la gravedad de la enfermedad o la edad de los pacientes que se van a tratar y si el paciente tiene complicaciones o no. La dosis también puede variar dependiendo de la vía de administración, forma de dosificación y la frecuencia de la dosis. Para la administración oral, la dosis es típicamente de 0,1 a 1000 mg / día / paciente, y preferentemente de 1 a 500 mg / día / paciente como se mide en la cantidad del ingrediente activo. Para la administración parenteral, la dosis puede ser de una centésima a la mitad de la dosis para la administración oral. Sin embargo, la dosis preferida puede ser variada como se desee, dependiendo de la edad, los síntomas y otros estados de los pacientes.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación con referencia a los Ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la invención.
Los números asignados a los compuestos en los siguientes Ejemplos corresponden a los números de los compuestos indicados en las tablas se describen más adelante.
Ejemplo 1: Producción de 4,6-dimetil-5-nitro-pirimidin-2-ol (Compuesto 1)
A ácido sulfúrico concentrado (94,2 g) se añadió clorhidrato de 4,6-dimetilpirimidina-2-ol (20,0 g) mientras se enfriaba con hielo. A esta mezcla se añadió ácido nítrico fumante (15,7 g: d = 1,52) en agitación y enfriamiento con hielo a 5°C o una temperatura inferior. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente (de 20 a 30°C) y después de mantuvo agitando a temperatura ambiente (de 20 a 30°C) durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo (340 g) y se neutralizó con una solución de hidróxido sódico acuoso 10N a un pH de aproximadamente 2,5 (a una temperatura de 20 ° C o inferior). Después, la mezcla se extrajo dos veces con isopropanol (225 ml) y la capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener 33,1 g de un residuo. Al residuo resultante, se añadieron 660 ml de cloroformo y 66 ml de metanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, seguido de agitación a 50 ° C durante 30 minutos. Posteriormente, el material insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida hasta 210 g, seguido de la adición de 100 ml de cloroformo y la concentración hasta133 g. El residuo resultante se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 30 min y posteriormente se enfrió con hielo durante 2 horas. Los cristales separados se recogieron mediante filtración, se lavaron con cloroformo frío y se secaron para dar 13,1 g del producto deseado.
Cuando sea necesario, parte del producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 50:1) y se recristalizó en cloruro de metileno para dar un producto purificado.
Ejemplo 2: Producción de 2-cloro-4 ,6-dimetil-5-nitro-pirimidina (Compuesto 2)
Una mezcla de Compuesto 1 (500 mg) y oxicloruro de fósforo (3,89 g) se agitó durante 3 horas a reflujo. Después de completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron cloroformo y agua, y la mezcla se enfrió y se neutralizó con una solución de hidróxido sódico acuoso 2 N a un pH de 5 a 7. Después, la mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener 411 mg del producto deseado. Cuando sea necesario, parte del producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para dar un producto purificado.
Ejemplo 3: Producción de 5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-ol (Compuesto 3)
El compuesto 1 (1,0 g), 5% de Pd-C (131 mg) se suspendieron en metanol (60 ml). La evacuación y la sustitución con hidrógeno se repitieron tres veces. Posteriormente, la suspensión se agitó enérgicamente a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 8 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después de completada la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el producto filtrado se lavó con metanol. . El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 853 mg de un producto deseado en bruto del Compuesto 3 como un sólido amarillo.
Ejemplo 4: Producción de 4,6-diisopropilpirimidin-2-ol (Compuesto 4)
El carbonato de 4,6-diisopropilpirimidin-2-ilo de terc-butilo (42 mg) se disolvió en cloruro de metileno (4 ml). Mientras la solución se enfriaba con hielo, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloruro de metileno:: metanol = 10:1) para dar 8,5 mg (rendimiento del 30%) del producto deseado en forma de un material amorfo marrón.
Ejemplo 5: Producción de 4,6-diisopropil-5-nitro-pirimidina-2-ol (Compuesto 5)
El compuesto 4 (20 mg) se suspendió en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y cloroformo (1 ml). A la mezcla resultante se añadió ácido nítrico fumante (166 μl: d = 1,50) en agitación y enfriamiento con hielo a 5°C o una temperatura inferior. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente (de 20 a 30°C) y después de mantuvo agitando a temperatura ambiente (de 20 a 30°C) durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se neutralizó con una solución de hidróxido sódico acuoso 10N a un pH de aproximadamente 5 (a una temperatura de 20 ° C o inferior). La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 10:1 a 10:1) para dar 17,8 mg (rendimiento del 49%) del producto deseado en forma de un material amorfo marrón.
Ejemplo 6: Producción de 2 -(4,6-dimetil-5-nitro-pirimidina-2-iloxi)acetato de etilo (Compuesto 6)
El compuesto 1 (111,86 g) y carbonato potásico (274,21 g: 3 eq.) se suspendieron en acetona (2 l) y se añadió bromoacetato de etilo (165,67g: 1,5 eq.) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). El equipo utilizado para añadir bromoacetato de etilo se lavó a fondo con acetona (237 ml) y se agitó a 50 ° C durante 8 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió hasta 35 ° C y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió tolueno (1120 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se lavó filtró por succión y el producto filtrado se lavó con tolueno (560 ml). El producto filtrado se trituró y se lavó de nuevo con tolueno (450 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:00 a 4:1) para dar 75,98 g (rendimiento del 45%) del producto deseado como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 7: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi) acetato de etilo (Compuesto 7)
El compuesto 6 (75,98 g), 5% de Pd-C (7,598 g) N. E. CHEMCAT, STD Type) se suspendieron en etanol (760 ml). La evacuación y la sustitución con hidrógeno se repitieron tres veces. Posteriormente, la suspensión se agitó enérgicamente a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 4,5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se sometió a filtración a presión de alta precisión (0,2 μm, PTFE) y el producto filtrado se lavó con etanol (474 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 66,99 g (rendimiento del 99,9%) del producto deseado en bruto como un sólido amarillo.
Ejemplo 8: Producción de 2 -(5 -terc-butoxicarbonilamino) -4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi) acetato de etilo (Compuesto 8)
El compuesto 7 (calculado en 75,98 g como Compuesto 6 obtenido en el proceso anterior) y di-terc-Butil-dicarbonato (77,97 g) se suspendieron en acetato de etilo (250 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante la noche. A esta mezcla de reacción, se añadió hexano (576 ml) en porciones, seguido de la adición de una pequeña cantidad del Compuesto 8 para la siembra, y hexano (288 ml) en porciones. Posteriormente, la mezcla se dejó enfriar y se agitó
durante la noche. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 2 horas y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con hexano (288 ml) y se secó para dar 92,41 g (rendimiento del 95% en 2 etapas) del producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplo 9: Producción de ácido 2 -(5 -(terc-butoxicarbonilamino) -4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi) acético (Compuesto 9)
El compuesto 8 (92,4 g) se suspendió en etanol (127 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso 2N (284 ml) se añadió a la suspensión a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) y a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de HCl 2N (148 ml) en porciones a la vez que se enfriaba la mezcla. Se añadió una pequeña cantidad de Compuesto 9 para la siembra, seguido por una solución acuosa de HCl 2N (119 ml) en porciones (temperatura interna = 10 º C o inferior). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante la noche. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 3 horas y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con agua fría (193 ml) y se secó para dar 74,8 g (rendimiento del 89%) del producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplo 10: Producción de 2 -(4,6-dimetil-5-nitro-pirimidina-2-ilamino)acetato de etilo (Compuesto 10)
Una solución de Compuesto 2 (69 mg), hidrocloruro de éster etílico de glicina (102 mg) y trietilamina (103 μl) en etanol se agitó durante 3 horas a reflujo. Después de completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:3) para dar 82mg (rendimiento del 86%) del producto deseado en forma de un material amorfo amarillo claro.
Ejemplo 11: Producción de ácido 2 -(4,6-dimetil-5-nitro-pirimidina-2-ilaminoi)acético (Compuesto 11)
El compuesto 10 (80mg) se suspendió en 1,4-dioxano (1,5 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso 2 N (1,5 ml) se añadió a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 8 horas. Posteriormente, la mezcla se lavó con éter dietílico. Mientras la mezcla de reacción se enfriaba, se añadió una solución acuosa HCl 2N en porciones para neutralizar la mezcla a un pH de 3. La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo y la capa orgánica se concentró a presión reducida para dar 52 mg (rendimiento 75%) del producto deseado en forma de un material amorfo amarillo pálido.
Ejemplo 12: Producción de ácido 2 -(5 -(terc-butoxicarbonilamino) -4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi) propanoico (Compuesto 12)
Una mezcla del Compuesto 3 (653 mg) y dicarbonato de di-terc-butílico (1,02 g) en N, N-dimetilformamida (25 ml) se agitó a 50 ° C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente (de 20 a 30°C). Secuencialmente se añadió carbonato potásico (972 mg) y 2-bromopropionato de etilo (609 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante la noche. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con éter etílico. La capa orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió 1,4-dioxano (15 ml) y se añadió una solución de sodio acuoso 2N (15 ml) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla se lavó con éter dietílico. Mientras la mezcla de reacción se enfriaba, se añadió una solución acuosa HCl 2N en porciones para neutralizar la mezcla a un pH de 3. La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo y la capa orgánica se concentró a presión reducida para dar 708mg (rendimiento 48%, en 3 etapas del ejemplo 3) del producto deseado en forma de un material amorfo amarillo pálido.
Ejemplo 13: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-diisopropilpirimidina-2-iloxi) acetato de etilo (Compuesto 13)
El compuesto 5 (6,7 mg) y 5% de Pd-C (1 mg, N. E. CHEMCAT, STD Type) se suspendieron en metanol (1 ml). La evacuación y la sustitución con hidrógeno se repitieron tres veces. Posteriormente, la suspensión se agitó enérgicamente a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno. Después de completada la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el producto filtrado se lavó con metanol. . El filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió carbonato potásico (6,2 mg) y dimetilformamida (1 ml). Se añadió bromoacetato de etilo (3,3 μl) a la mezcla a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para dar 0,7 mg (rendimiento del 8%) del producto deseado en forma de un material amorfo amarillo claro.
Ejemplo 30: Producción de 2 -(2 -((1-bencil-piperidina-4-il) (metil) amino)-2-oxoetoxi) -4,6-dimetilpirimidina5-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 30)
El Compuesto 9 (74,74 g), 1-bencil-N-metilpiperidina-4-amina (66,78 g: 1,3 eq.) y trietilamina (127,20 g: 5 eq) se suspendieron en acetonitrilo (800 ml). Mientras la suspensión se enfriaba en hielo, una solución de acetato de etilo de anhídrido de ácido propanofosfónico al 50% (191,99 g) se añadió en porciones. El equipo utilizado para añadir la solución de acetato de etilo de anhídrido de ácido propanofosfónico al 50% se lavó a fondo con acetonitrilo (192 ml)
y se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante la noche. Posteriormente, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió secuencialmente cloroformo (250 ml) y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (140 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. El recipiente de reacción se lavó a fondo con cloroformo (175 ml) y se realizó la separación. Una vez separada la capa orgánica, se añadió cloroformo (175 ml) a la capa acuosa y la separación se realizó de nuevo. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró por succión. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 183,27 g del producto deseado en bruto del Compuesto 30 como un material amorfo amarillo.
Ejemplo 31: Producción de 4,6-dimetil-2-(2 -(metil (piperidina-4-il) amino)-2-oxoetoxi) pirimidina-5ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 31) (para comparación)
A una solución del Compuesto 30 (3,7 g) en metanol (111 ml) se añadió Pd-C (371 mg) y, después, se llevó a cabo la hidrogenación por agitación de la mezcla a presión atmosférica y temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2,9 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título.
Ejemplo 32: Producción de 2 -(2 -((ciclohexilmetil-piperidina-4-il) (metil) amino)-2-oxoetoxi) -4,6dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 32) (para comparación)
Bromometil ciclohexano (25 μl) y diisopropiletilamina (63 μl) se añadieron a una solución del Compuesto 31 (71 mg) en dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a 120 ° C durante 8 horas. Posteriormente, se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en columna de gel de sílice revestido con amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd.; Cromatografía NH-DM1020) (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar 40 mg (rendimiento del 46%) del producto deseado.
Ejemplo 49: Producción de 2 -(2 -((ciclopropilmetil-piperidina-4-il) (metil) amino)-2-oxoetoxi) -4,6dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 49) (para comparación)
Compuesto 9 (100 mg), 1 -(ciclopropilmetil)-N-metilpiperidina-4-amina (56,6 mg) y trietilamina (234 μl) se suspendieron en acetonitrilo (2 ml). Mientras la suspensión se enfriaba en hielo, una solución de acetato de etilo de anhídrido de ácido propanofosfónico al 50% (273 mg) se añadió en porciones. El equipo utilizado para añadir la solución de acetato de etilo de anhídrido de ácido propanofosfónico al 50% se lavó a fondo con acetonitrilo (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice revestida con amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) (cloruro de metileno: metanol = 30:1) para dar 79 mg (rendimiento del 52%) del producto deseado en forma de un material amorfo amarillo claro.
Ejemplo 56: Producción de 2 -(2 -((1-bencil-piperidina-4-il) (metil) amino)-1-oxipropano-2-iloxi) -4,6dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 56)
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto 12 y 1-bencil-N-metilpiperidina-4-amina de la misma manera que en el Ejemplo 49.
Ejemplo 60: Producción de 2 -(2 -((1-bencil-piperidina-4-il) (ciclopropil)amino)-2-oxoetoxi) -4,6dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 60)
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto 9 y 1-bencil-N-ciclopropilpiperidina-4-amina de la misma manera que en el Ejemplo 49.
Ejemplo 62: Producción de N-(1-bencil-piperidina-4-il) -2 -(4,6-dimetil-5-nitro-pirimidina-2-ilamino)-Nmetilacetamida (Compuesto 62)
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto 11 y 1-bencil-N-metilpiperidina-4-amina de la misma manera que en el Ejemplo 49.
Ejemplo 63: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-ilamino)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nmetilacetamida (Compuesto 63)
El compuesto 62 (93 mg) y cinc (147 mg) se suspendieron en ácido acético (2 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 3 horas. . Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 5:1 a 3:1) para dar 25,4 mg (rendimiento del 29%) del producto deseado en forma de un material amorfo amarillo claro.
Ejemplo 65: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nmetilacetamida (Compuesto 65)
El Compuesto 30 (calculado asumiendo que el Compuesto 9 en el proceso anterior fue 74,74 g y el rendimiento de amidación fue del 80%) se disolvió en cloroformo (140 ml). La solución se añadió a una solución acuosa de HCl 6N (530 ml) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). El equipo utilizado para añadir el compuesto 30 se lavó a fondo con cloroformo (240 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C) durante 2,5 horas. Una vez separada la capa de cloroformo, se añadió cloroformo (300 ml) a la capa acuosa. Añadiendo hielo (740,7 g en total) según sea necesario, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (805 ml) en porciones. Se añadió una cantidad adicional de solución de hidróxido sódico acuoso 4N (25 ml para ajustar el pH de la capa acuosa a 8,5), seguido de la adición de cloroformo (80 ml) y se realizó la separación. Una vez separada la capa de cloroformo se añadió cloroformo (200ml) a la capa acuosa y la separación se realizó de nuevo. La capa de cloroformo recogida en los dos procesos de extracción se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró por succión. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 100,15 g (rendimiento del 103,9%, en 2 etapas) del producto deseado bruto como un sólido de color amarillo claro.
Se añadió isopropanol (1020 ml) al sólido resultante y la mezcla se calentó hasta 85 ° C para disolver el sólido. La mezcla se agitó mientras se dejaba enfriar. Una vez que la temperatura del baño de calor llegó a 67 ° C, la siembra se llevó a cabo y la mezcla se mantuvo en agitación durante la noche. Posteriormente, la mezcla se agitó durante 2 horas mientras que se enfriaba con hielo y luego se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol frío (150 ml) y se secó para dar 89,60 g (rendimiento del 92,9%, en 2 etapas) del compuesto deseado (recristalizado en isopropanol) como cristales incoloros.
Al producto (50,00 g) recristalizado en isopropanol, se añadió etanol (220 ml) y la mezcla se calentó hasta 85 °C para disolver el producto. La mezcla se agitó mientras se dejaba enfriar. Una vez que la temperatura del baño de calor llegó a 65 ° C, la siembra se llevó a cabo y la mezcla se mantuvo en agitación durante la noche. Posteriormente, la mezcla se agitó durante 2 horas mientras que se enfriaba con hielo y luego se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol frío (100 ml) y se secó para dar 48,18 (rendimiento del 96%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 71: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1 -(ciclohexilmetil) piperidina-4-il)-Nmetilacetamida (Compuesto 71) (Para comparación)
A una solución en cloroformo (0,5 ml) del Compuesto 32 (39 mg) se añadió HCl 6 N (0,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Mientras se enfriaba la mezcla de reacción con hielo, se añadió una solución 4N de hidróxido sódico acuoso para neutralizar la mezcla. El producto resultante se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en columna de gel de sílice revestido con amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd.; Cromatografía NH-DM1020) (acetato de etilo) para dar 23 mg (rendimiento del 76%) del compuesto del título
Ejemplo 99: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nmetilpropanamida (Compuesto 99)
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto 56 de la misma manera que en el Ejemplo 71.
Ejemplo 100: Producción de N-(1-bencil-piperidina-4-il) -2 -(4,6-dimetil-5-(metilamino) pirimidina-2-iloxi)-Nmetilpropanamida (Compuesto 100)
A una solución en tetrahidrofurano (1 ml) del Compuesto 56 (72 mg) se añadió bis (trimetilsilil) amida de potasio (solución 0,5 M en tolueno: 273μL) a -78 ° C. La mezcla de reacción se agitó a -78 ° C durante 30 min y se añadió yoduro de metilo (9 μl) en porciones. Después, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba calentar lentamente hasta la temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). Posteriormente, a la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice revestida con amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) (acetato de etilo: hexano = 1 : 19 a 1:1) para dar 7,7 mg (rendimiento del 10%) de 2 -(2 -((1-bencil-piperidina-4-il) (metil) amino)-1-oxpropano-2-iloxi) -4,6dimetilpirimidina-5-il(metil) carbamato de terc-butilo. Se sintetizaron 2,6 mg (rendimiento del 42%) del compuesto a partir de 2-(1-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)-amino)-1-oxopropano-2-iloxi)-4,6-dimetilpirimidin-5-il(metil)-carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 71.
Ejemplo 103: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nciclopropilacetamida (Compuesto 103)
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto 60 de la misma manera que en el Ejemplo 71.
Ejemplo 104: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-diisopropilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nmetilacetamida (Compuesto 104)
Como en el Ejemplo 11, un derivado de ácido carboxílico se sintetizó a partir del Compuesto 13. Después, el compuesto del título se sintetizó a partir del derivado de ácido carboxílico obtenido y 1-bencil-N-metilpiperidina-4amina de la misma manera que en el Ejemplo 49.
Ejemplo 115: Producción de Bromhidrato de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina4-il)-N-metilacetamida(Compuesto 115)
El compuesto 65 (198 mg) se suspendió , en metanol (1 ml) y a la suspensión se añadió ácido bromhídrico (89 mg:47% de solución acuosa) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ºC).Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (3 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (0,6 ml) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con etanol y se secó para dar 189 mg (rendimiento del 178%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 116: Producción de Clorhidrato de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina4-il)-N-metilacetamida (Compuesto 116)
El Compuesto 65 (200 mg) se suspendió en metanol (1 ml) y una solución de HCl 4N / 1,4-dioxano (130 μl) se añadió a la suspensión a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió isopropanol (2,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (0,2 ml) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol y se secó para dar 162 mg (rendimiento del 74%) del producto deseado como cristales amarillo claro.
Ejemplo 117: Producción de Clorhidrato de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina4-il)-N-metilacetamida maleato (Compuesto 117)
El compuesto 65 (1,0g) se suspendió en metanol (5,0 ml) y a la suspensión se añadió ácido maleico (307 mg) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ºC). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió isopropanol (5,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (0,4 ml) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol y se secó para dar 1,1 g (rendimiento del 86%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 118: Producción de Clorhidrato de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina4-il)-N-metilacetamida metanosulfonato (Compuesto 118)
El compuesto 65 (202mg) se suspendió en metanol (1 ml) y a la suspensión se añadió ácido metanosufónico (50,6 mg) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ºC). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió isopropanol (1,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol y se secó para dar 232mg (rendimiento del 92%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 119: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nmetilacetamida nitrato (Compuesto 119)
El compuesto 65 (186mg) se suspendió , en metanol (1 ml) y a la suspensión se añadió ácido nítrico (44,3 mg: 1,42 eq) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ° C). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió isopropanol (2,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (240 μl) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol y se secó para dar 116mg (rendimiento del 54%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 120: Producción de Clorhidrato de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina4-il)-N-metilacetamida tosilato (Compuesto 120)
El compuesto 65 (201 mg) se suspendió en metanol (1 ml) y a la suspensión se añadió ácido p-tosílico monohidrato (99,3 mg) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ºC). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió isopropanol (2,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (150 μl) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se
dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol y se secó para dar 247mg (rendimiento del 84%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 121: Producción de Clorhidrato de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina5 4-il)-N-metilacetamida etanosulfonato (Compuesto 121)
El compuesto 65 (202 mg) se suspendió en metanol (1 ml) y a la suspensión se añadió ácido etanosufónico (58,8 mg) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ºC). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió etanol (2,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (100 μl) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba
10 enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por succión. El sólido resultante se lavó con etanol y se secó para dar 181mg (rendimiento del 70%) del producto deseado como cristales blancos.
Ejemplo 122: Producción de 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-Nmetilacetamida bencenosulfonato (Compuesto 122)
15 El compuesto 65 (200 mg) se suspendió en metanol (1 ml) y a la suspensión se añadió ácido bencenosufónico (83,4 mg) a temperatura ambiente (de 20 a 30 ºC). Una vez disuelto el compuesto, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadió isopropanol (2,0 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a reflujo. Después se añadió agua (230 μl) en porciones. Una vez disuelto el residuo, la mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar. Posteriormente, la mezcla se agitó y se enfrió con hielo durante 1 hora y después se filtró por
20 succión. El sólido resultante se lavó con isopropanol y se secó para dar 194mg (rendimiento del 69%) del producto deseado como cristales blancos.
Los datos de las propiedades físicas de los compuestos producidos en los ejemplos anteriores se resumen en las Tablas 1 a 14.
[Tabla 1]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
1
Sólido amarillo (lavado con cloruro de metileno) (198 -201°C) 170 (M+H) (DMSO) 2,44 (6H, s), 12,66 (1H, sa)
2
Material amorfo amarillo 188 (M+H) 2,59 (6H, s)
3
Sólido amarillo 140 (M+H) (DMSO) 2,15 (6H, s), 3,99 (2H, s), 11,00 (1H, s a)
4
Material amorfo marrón 181 (M+H) 1,33 (12H, d), 3,00 (2H, sept), 6,35 (1H, s)
5
Material amorfo marrón 226 (M+H) 1,37 (12H, d), 3,04 (2H, sept)
6
Sólido amarillo 256 (M+H) 1,28 (3H, t), 2,52 (6H, s), 4,25 (2H, q), 4,94 (2H, s)
[Tabla 2]
Nº de comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM (+) RMN de 1H (CDCl3)
7
Sólido amarillo claro 1,26 (3H, t), 2,32 (6H, s), 3,26 (2H, s a), 4,22 (2H, c), 4,82 (2H, s)
8
Sólido blanco (131 -134°C). 326 (M+H) 1,26 (3H, t), 1,50 (9H, sa), 2,39 (6H, s), 4,23 (2H, q), 4,87 (2H, s), 5,62 -5,90 (1H, sa)
9
Sólido blanco (168 -169°C). 298 (M+H) (CD3OD) 1,35 -1,51 (9H, m), 2,35 (6H, s), 4,89 (2H, s)
10
Material amorfo amarillo claro 255 (M+H) 1,30 (3H, t), 2,47 (6H, s), 4,20 -4,30 (4H, m), 5,91 (1H, s a)
11
Material amorfo amarillo claro 227 (M+H) 2,41 -2,58 (6H, m), 4,35 (2H, d), 7,69 (1H, s a)
12
Material amorfo amarillo claro 312 (M+H) -1,34 -1,59 (9H, s a), 1,66 (3H, d), 2,36 (6H, s), 5,32 (1H, q), 5,96 & 6,71 (1H, cada sa)
[Tabla 3]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
13
Material amorfo amarillo claro 282 (M+H) 1,19 -1,35 (3H, m), 1,25 (12H, d), 2,99 (2H, sept), 3,33 (2H, s a), 4,20 (2H, c), 4,79 (2H, s)
14
Material amorfo blanco 1,32 (3H, t), 2,08 (3H, d), 4,24 -4,33 (4H, m), 5,34 (1H, s a), 7,88 (1H, d)
15
Material oleoso incoloro 259 (M+H) 1,22 (3H, t), 1,71 (6H, s), 2,14 (3H, d), 4,20 (2H, c), 8,12 (1H, d)
16
Material amorfo blanco 231 (M+H) 1,76 (6H, s), 2,14 (3H, s a), 8,15 (1H, d)
17
Material amorfo marrón (DMSO) 1,22 (3H, t), 2,20 (6H, s), 4,17 (2H, c), 4,42 (2H, s), 6,21 (2H, s a)
18
Material amorfo blanco (DMSO) 1,20 (3H, t), 4,13 (2H, c), 4,39 (2H, s), 7,52 (1H, s a), 7,76 (1H, s a), 7,94 (1H, d)
[Tabla 4]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
25
Material oleoso incoloro 217 (M+H) 1,30 (3H, t), 4,26 (2H, c), 4,91 (2H, s), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s)
26
Sólido blanco (144 -145°C) 188 (M) 5,03 (2H, s), 8,01 (1H, d), 8,03 (1H, d)
27
Sólido blanco 188 (M) 4,99 (2H, s), 8,23 (1H, s), 8,28 (1H, s)
28
Material amorfo rosa claro 250 (M+H) 1,35 (3H, t), 4,09 (2H, d), 4,33 (2H, c), 5,59 (1H, s a), 8,46 (1H, s)
29
Material amorfo rosa claro 250 (M+H) 1,33 (3H, t), 4,31 (2H, c), 4,50 (2H, d), 5,80 (1H, s a), 8,66 (1H, s)
30
Material amorfo amarillo 484 (M+H) 1,32 -2,14 (6H, m), 1,50 (8H, s a), 2,36 (6H. s), 2,80 -3,03 (2H, m), 2,85 y 2,92 (3H, cada s), 3,48 -3,57 & 4,45 (1H, cada m), 3,49 & 3,52 (2H, cada s), 4,96 & 5,01 (2H, cada s), 5,77 (1H, sa), 7,21 -7,37 (5H, m)
[Tabla 5]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
31
Sólido blanco (99 -100°C) 394 (M+H) 1,40 -1,80 (13H, m), 2,37 (6H, s), 2,66 -2,73 (2H, m), 2,86 y 2,93 (3H, cada s), 3,10 -3,20 (2H, m), 3,48 (1H, s), 3,56 -3,62 & 4,48 4,53 (1H, cada m), 4,96 y 5,02 (1H, cada s), 5,63 y 5,86 (1H, cada sa)
32
Sólido blanco 490 (M+H) 0,81 -0,90 (2H, m), 1,13 1,28 (3H, m), 1,40 -1,76 (18H, m), 1,92 -1,99 (2H, m), 2,08 -2,12 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,85 -2,95 (5H, m), 3,45 -3,55 y 4,35 4,45 (1H, cada m), 4,96 y 5,02 (2H, cada s), 5,50 y 5,76 (1H, cada s a)
(continuación)
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
33
Sólido blanco 518 (M+H) 1,38 -1,80 (13H, m), 1,88 2,10 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,85 -2,97 (5H, m), 3,43 3,55 (2H, m), 3,43 -3,55 & 4,40 -4,46 (1H, cada m), 4,96 & 5,01 (2H,cada s), 5,50 & 5,77 (1H, cada sa), 7,23 -7,29 (4H, m)
34
Sólido blanco 450 (M+H) 0,87 -0,90 (6H, m), 1,38 1,62 (10H, m), 1,68 -1,78 (3H, m), 1,89 -2,08 (5H, m), 2,37 (6H, s), 2,85 -2,97 (5H, m), 3,43 -3,53 & 4,37 4,44 (1H, cada m), 4,96 y 5,02 (2H, cada s), 5,48 y 5,75 (1H, cada sa)
35
Sólido blanco 498 (M+H). 1,38 -1,80 (13H, m), 2,37 (6H, s), 275 -3,20 (5H, m), 3,80 -3,90 (1H, m), 3,80 3,90 & 4,66 -4,72 (1H, cada m), 4,80 -5,05 (3H, m), 5,60 y 5,85 (1H, cada sa), 7,39 -7,45 (5H, m)
36
Sólido blanco 498 (M+H) 1,40 -1,55 (9H, m), 1,63 1,80 (4H, m), 1,90 -2,21 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,53 2,66 (2H, m), 2,77 -2,82 (2H, m), 2,87 & 2,94 (3H, cada s), 3,05 -3,13 (2H, m), 3,50 -3,58 y 4,44 -4,50 (1H, cada m), 4,97 y 5,02 (2H, cada s), 5,55 y 5,80 (1H, cada sa), 7,15 -7,34 (5H, m)
*para comparación.
[Tabla 6]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
49
Amarillo claro amorfo 448 (M+H) 0,10 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,32 -2,10 (6H, m), 1,50 (9H, sa), 2,21 -2,30 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,86 y 2,93 (3H, cada s), 3,09 -3,23 (2H, m), 3,43 -3,57 y 4,44 (1H, cada m), 4,97 y 5,02 (2H, cada s), 5,47 y 5,75 (1H, cada sa)
(continuación)
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
50
Material oleoso incoloro 514 (M+H) 1,35 -1,62 (10H, m), 1,70 2,01 (3H, m), 2,03 -2,10 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,86 -3,00 (5H, m), 3,46 y 3,50 (2H, cada s), 3,45 -3,52 y 4,40 4,46 (1H, cada m), 3,81 (3H, s), 4,96 y 5,01 (2H, cada s), 5,55 y 5,80 (1H, cada sa), 6,78 -6,90 (3H, m), 7,22 (1H, t)
51
Sólido blanco (71 -72°C) 509 (M+H) 1,31 -1,50 (9H, m), 1,55 1,95 (4H, m), 2,00 -2,14 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,86 -2,94 (5H, m), 3,52 y 3,55 (2H, cada s), 3,51 -3,57 y 4,40 4,47 (1H, cada m), 4,96 y 5,01 (2H, cada s), 5,50 y 5,78 (1H, cada sa), 7,44 (2H, d), 7,61 (2H, d)
52
Material oleoso incoloro 552 (M+H) 1,35 -1,52 (9H, m), 1,58 2,00 (4H, m), 2,05 -2,13 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,86 -2,97 (5H, m), 3,53 y 3,56 (2H, cada s), 3,52 -3,58 y 4,40 4,50 (1H, cada m), 4,96 y 5,01 (2H, cada s), 5,56 y 5,82 (1H, cada sa), 7,42 -7,59 (4H, m)
53
Material oleoso incoloro 538 (M+H) 1,45 -1,55 (9H, m), 1,58 1,94 (4H, m), 2,04 -2,12 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,83 -2,94 (5H, m), 3,40 y 3,42 (2H, cada s), 3,52 -3,58 y 4,40 4,49 (1H, cada m), 4,96 y 5,01 (2H, cada s), 5,55 y 5,81 (1H, cada sa), 6,96 (2H, t)
54
Material oleoso incoloro 462 (M+H) 0,75 -0,78 (2H, m), 0,95 1,00 (2H, m), 1,40 -1,50 (9H, m), 1,60 -1,81 (5H, m), 2,38 (6H, s), 2,53 -2,65 (1H, m), 2,83 y 2,90 (3H, cada s), 3,13 -3,20 (1H, m), 3,78 -3,85 y 4,65 -4,75 (2H, cada m), 4,28 -4,32 (1H, m), 4,96 5,08 (2H, m), 5,58 y 5,81 (1H, cada sa)
*para comparación.
[Tabla 7]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
55
Material oleoso incoloro 560 (M+H) 1,41 -1,51 (9H, m), 1,58 2,13 (6H, m), 2,37 (6H, s), 2,86 -3,04 (5H, m), 3,52 3,56 (2H, m), 3,52 -3,56 y 4,40 -4,50 (1H, cada m), 4,96 y 5,02 (2H, cada s), 5,50 y 5,78 (1H, cada sa), 7,31 7,45 (5H, m), 7,53 -7,60 (4H, m)
56
Material amorfo blanco 498 (M+H) 1,29 -2,12 (9H, m), 1,49 (9H, sa), 2,33 (6H, s), 2,80 -3,04 (2H, m), 2,84 y 3,01 (3H, cada s), 3,45 -3,55 (2H, m), 3,64 -3,75 y 4,47 (1H, cada m), 5,38 -5,60 (1H, m), 5,72 (1H, sa), 7,20 -7,35 (5H, m)
57
Material amorfo blanco 380 (M+H) 1,28 -1,60 (11H, m), 1,92 (2H, m), 2,42 (6H, s), 2,69 (2H, m), 3,03 -3,12 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,85 (1H, sa), 6,55 (1H, da,)
58
Material amorfo blanco 0,09 (2H, m), 0,50 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,35 -1,68 (11H, m), 1,89 -1,98 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,24 (2H, d), 2,42 (6H, s), 3,01 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,82 (1H, sa), 6,50 (1H, da),
59
Material amorfo blanco 502 (M+H) 1,32 -1,68 (11H, m), 1,99 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,82 3,22 (2H, m), 3,65 -3,87 (1H, m), 4,09 -4,21 (1H, m), 4,55 -4,75 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,83 (1H, sa), 6,59 (1H, da), 7,10 (2H, m), 7,38 -7,45 (2H, m)
60
Material amorfo blanco 510 (M+H) 0,85 -0,98 (4H, m), 1,50 (9H, sa), 1,68 (2H, m), 1,97 -2,10 (4H, m), 2,35 (6H, s), 2,62 (1 H, m), 2,91 (2H, m), 3,48 (2H, s), 4,07 (1H, sa), 5,12 (2H, s), 5,75 (1H, sa), 7,20 7,32 (5H, m)
[Tabla 8]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
61
Material amorfo blanco 469 (M+H) 1,31 -2,12 (6H, m), 1,50 & 1,51 (9H, cada s), 2,23 y 2,26 (3H, cada s), 2,80 -3,03 (2H, m), 2,86 y 2,90 (3H, cada s), 3,48 (2H, m), 3,52 -3,67 y 4,46 (1H, cada m), 4,97 y 5,00 (2H, cada s), 6,27 (1H, sa), 7,19 -7,36 (5H, m), 7,60 -7,79 (2H, m)
62
Material amorfo amarillo claro 413 (M+H) 1,41 -2,19 (6H, m), 2,48 (6H, s), 2,80 -3,05 (5H, m), 3,40 3,58 y 4,50 (1H, cada m), 3,51 y 3,56 (2H, cada s), 4,18 y 4,21 (2H, cada d), 6,46 6,61 (1H, m), 7,19 -7,38 (5H, m)
63
Material amorfo amarillo claro (82 85°C) 383 (M+H) 1,48 -2,27 (6H, m), 2,28 y 2,29 (6H, cada s), 2,84 -3,03 (2H, m), 2,88 y 2,90 (3H, cada s), 3,43 -3,65 y 4,51 (1H, cada m), 3,50 y 3,54 (2H, cada s), 4,12 y 4,17 (2H, cada d), 5,57 (1H, m), 7,21 7,39 (5H, m)
64
Sólido blanco(122 127°C) 427 (M+H) 1,50 -2,18 (6H, m), 2,3 (6H, s), 2,81 -3,01 (2H, m), 2,85 y 2,94 (3H, cada s), 3,21 (2H, sa), 3,46 -3,62 y 4,45 (1H, cada m), 3,53 y 3,56 (2H, cada s), 4,91 y 4,97 (2H, cada s), 5,39 -5,71 (1H, sa), 5,87 -6,20 (1H, sa), 7,40 (2H, d), 7,76 (2H, d)
65
Cristal blanco (164 -166°C) 384 (M+H) 1,54 -2,14 (6H, m), 2,31 (6H, s), 2,83 -3,04 (2H, m), 2,85y 2,93 (3H, cada s), 3,21 (2H, sa), 3,49 y 3,51 (2H, cada s), 3,57 y 4,45 (1H, cada m), 4,90 y 4,96 (2H, cada s), 7,22 -7,38 (5H, m)
66
Cristal blanco (Metanol/acetato de etilo) (208 -212°C) 348 (M+H) (CD3OD) 0,40 -0,51 (2H, m), 0,71 -0,83 (2H, m), 1,13 (1H, m), 1,87 -2,33 (4H, m), 2,33 (6H, cada s), 2,86 y 3,03 (3H, cada s), 3,00 -3,25 (4H, m), 3,70 -3,82 (2H, m), 4,10 y 4,52 (1H, cada m), 5,01 y 5,11 (2H, cada s)
[Tabla 9]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
67
Material amorfo blanco (202 206°C) 362 (M+H) 1,30 -1,46 (2H, m), 1,46 2,09 (12H, m), 2,32 (6H, s), 2,48 (1H, m), 2,85 y 2,93 (3H, cada s), 3,03 -3,19 (2H, m), 3,21 (2H, sa), 3,56 y 4,46 (1H, cada m), 4,91 y 4,98 (2H, cada s)
68
Cristal blanco (Éter/metanol) (202 -206°C) 404 (M+H) (CD3OD) 0,94 -1,09 (2H, m), 1,13 -1,42 (4H, m), 1,56 1,81 (7H, m), 1,85 -2,20 (4H, m), 2,31 (6H, s), 2,84 y 3,01 (3H, cada s), 2,95 -3,19 (4H, m), 3,55 -3,70 (2H, m), 4,02 -4,13 y 4,48 (1H, cada m), 4,97 y 5,06 (2H, cada s)
69
Cristal amarillo claro (Cloruro de metileno) (176 179°C) 452 (M+H) 1,52 -2,16 (6H, m), 2,31 (6H, s), 2,85 -3,03 (2H, m), 2,86y 2,94 (3H; cada s), 3,21 (2H, sa), 3,50 -3,64 y 4,46 (1H, cada m), 3,52y 3,55 (2H, cada s), 4,91 y 4,97 (2H, cada s), 7,44 (2H, d), 7,57 (2H, d)
70
Material amorfo amarillo claro (79 83°C) 376 (M+H) 1,39 -2,22 (8H, m), 2,26 2,42 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,57 (1H, m), 2,80 y 2,89 (3H, cada s), 3,01 (1H, m), 3,15 -3,31 y 4,60 -4,80 (5H, m), 3,70 -3,86 (1H, m), 4,90 y 4,92 (2H, cada s)
71
Sólido blanco(151 152°C) 390 (M+H) 0,80 -0,89 (2H, m), 1,13 1,27 (3H, m), 1,40 -1,76 (9H, m), 1,88 -1,99 (3H, m), 2,07 -2,10 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,84 -2,95 (5H, m), 3,21 (2H, s), 3,45 -3,55 y 4,35 -4,45 (1H, cada m), 4,91 y 4,97 (2H, cada s)
72
Sólido blanco(60 61°C) 418 (M+H) 1,56 -2,09 (6H, m), 2,31 (6H, s), 2,84 -2,96 (5H, m), 3,21 (2H, s), 3,43 y 3,47 (2H, cada s), 3,50 -3,60 y 4,41 -4,48 (1H, cada m), 4,90 y 4,96 (2H, cada s), 7,22 -7,29 (4H, m)
*para comparación.
[Tabla 10]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
97
Material amorfo amarillo claro (97 -102°C) 384 (M+H) 1,53 -2,42 (6H, m), 2,23 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,75 -3,05 (4H, m), 2,87 y 2,98 (3H, cada s), 3,49 y 3,53 (2H, cada s), 3,52 -3,68 y 4,32 4,47 (1 H, cada m), 4,89 y 4,95 (2H, cada s), 7,22 -7,38 (5H, m)
98
Material amorfo blanco (139 144°C) 362 (M+H) 0,10 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,20 -2,12 (6H, m), 1,56 (3H, d), 2,18 -2,37 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,84 y 3,03 (3H, cada s), 3,05 -3,23 (4H, m)3,70 -3,83 y 4,48 (1H, cada m), 5,38 y 5,52 (1H, cada c)
99
Material amorfo blanco (181 185°C) 398 (M+H) 1,48 -2,13 (6H, m), 1,54 y 1,55 (3H, cada d),2,27 (6H, s), 2,84 y 3,03 (3H,cada s), 2,88 -3,08 (2H, m), 3,17 (2H, sa), 3,48 y 3,52 (2H, cada s), 3,76 y 4,49 (1H, cada m), 5,36 y 5,51 (1H, cada c), 7,20 -7,39 (5H, m)
100
Material amorfo amarillo claro 412 (M+H) 1,50 -2,26 (6H, m), 1,54 y 1,55 (3H, cada d), 2,35 (6H, s), 2,66 (3H, s), 2,82 -3,09 (2H, m), 2,84 y 3,04 (3H, cada s), 3,40 -3,60 (2H, m), 3,75 y 4,50 (1H, cada m), 5,37 y 5,53 (1H, cada c), 7,19 -7,40 (5H, m)
101
Material amorfo blanco (179 181°C) 334 (M+H) 0,06 -0,12 (2H, m), 0,48 0,55 (2H, m), 0,86 (1H, m), 1,43 -1,55 (2H, m), 1,88 1,97 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,23 (2H, d), 2,36 (6H, s), 2,95 -3,04 (2H, m), 3,30 (2H, sa), 3,81 -3,93 (1H, m), 4,79 (2H, s), 6,51 (1H, da),
102
Material amorfo blanco 402 (M+H) 1,29 -1,55 (2H, m), 1,88 2,11 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,81 -3,22 (2H, m), 3,32 (2H, sa), 3,62 -3,87 (1H, m), 4,09 -4,21 (1H, m), 4,53 -4,72 (1H, m), 4,80 (2H, s), 6,62 (1H, da), 7,10 (2H, m), 7,40 (2H, m)
[Tabla 11]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
103
Material amorfo blanco (137 140°C) 410 (M+H) 0,88 -0,95 (4H, m), 1,68 (2H, m), 2,42 (4H, m), 2,34 (6H, s), 2,62 (1H, m), 2,91 (2H, m), 3,18 (2H, sa), 3,48 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,07 (2H, s), 7,20 -7,35 (5H, m)
104
Material amorfo blanco 440 (M+H) 1,23 (12H, d), 1,49 -2,19 (6H, m), 2,80 -3,05 (4H, m), 2,83 y 2,93 (3H, cada s), 3,26 (2H, sa), 3,45 -3,69 y 4,40 4,55 (1H, cada m), 3,51 y 3,53 (2H, cada s), 4,91 y 4,96 (2H, cada s), 7,19 -7,38 (5H, m)
105
Material amorfo blanco 404 (M+H) 0,07 -0,13 (2H, m), 0,50 0,60 (2H, m), 0,80 -0,94 (1H, m), 1,24 (12H, d), 1,52 -2,48 (8H, m), 2,83y 2,95 (3H, cada s), 2,98 (2H, m), 3,12 -3,38 (4H, m), 3,58 -3,70 y 4,47 (1H, cada m), 4,92 y 4,97 (2H, cada s)
106
Material amorfo amarillo claro 352 (M+H) 0,24 -0,46 (2H, m), 0,64 0,82 (2H, m), 1,1 0 -1,31 (1H, m), 1,40 -1,84 (6H, m), 2,09 y 2,10 (3H, cada s), 2,43 -2,83 (2H, m), 2,98 y 3,02 (3H, cada s), 3,36 -3,78 y 4,60 -4,76 (3H, m), 4,23 (2H, d), 6,05 -6,15 y 6,28 -6,37 (1H, cada sa), 7,85 (1H, s)
107
Material amorfo blanco 453 (M+H) 0,09 -0,22 (2H, m), 0,52 0,62 (2H, m), 0,82 -0,98 (1H, m), 1,60 -2,39 (8H, m), 1,98 (3H, s), 2,89 y 2,92 (3H, cada s), 3,18 -3,28 (2H, m), 3,40 3,51 y 4,45 -4,60 (1H, cada m), 3,79 (3H, s), 4,11 y 4,16 (2H, cada d), 4,51 (2H, d), 5,92 -6,05 (1H, m), 6,80 6,90 (2H, m), 7,20 -7,33 (2H, m), 7,57 y 7,59 (1H, cada s)
108
Material amorfo blanco (186 189°C) 333 (M+H) 0,12 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,82 -0,92 (1H, m), 1,60 2,18 (6H, m), 1,99 (3H, s), 2,27 y 2,30 (2H, cada d), 2,92 y 2,93 (3H, cada s), 3,19 (2H, m), 3,42 -3,59 y 4,42 4,55 (1H, cada m), 4,15 y 4,19 (2H, cada d), 4,65 -4,74 (2H, m), 5,82 -5,97 (1H, m), 7,61 (1H, s)
[Tabla 12]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
115
Cristal blanco (220 -223°C) 384 (M+H) (DMSO) 1,53 -2,27 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,67 y 2,85 (3H, cada s), 3,10 (2H, m), 3,25 3,53 (2H, m), 3,94 y 4,49 (3H, m), 4,30 (2H, s), 4,82 y 4,92 (2H, cada s), 7,41 -7,66 (5H, m), 9,29 -9,80 (1H, m)
116
Cristal amarillo claro (215 -217°C) 384 (M+H) (DMSO) 1,55 -1,82 (2H, m), 2,12 -2,40 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,68 y 2,86 (3H, cada s), 2,97 -3,11 (2H, m), 3,26 3,48 (2H, m), 3,95 y 4,40 4,60 (3H, m), 4,25 (2H, m), 4,81 y 4,91 (2H, cada s), 7,41 -7,71 (5H, m), 10,76 -11,01 (1H, m)
117
Cristal blanco (169 -172°C) 384 (M+H) (DMSO) 1,55 -2,08 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,67 y 2,84 (3H, cada s), 3,02 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,90 y 4,30 -4,62 (3H, m), 4,21 (2H, sa), 4,82 y 4,92 (2H, cada s), 6,04 (2H, s), 7,47 (5H, sa)
118
Cristal blanco (218 -221°C) 384 (M+H) (DMSO) 1,61 -2,10 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,67 y 2,84 (3H, cada s), 3,02 -3,18 (2H, m), 3,26 -3,51 (2H, m), 3,95 y 4,41 (1H, cada m), 4,29 (2H, m), 4,49 (2H, sa), 4,82 y 4,92 (2H, cada s), 7,49 (5H, m), 9,15 9,40 (1H, m)
119
Cristal blanco (216 -220°C) 384 (M+H) (DMSO) 1,62 -2,09 (4H, m), 2,20 (6H, s), 2,66 y 2,84 (3H, cada s), 3,02 -3,19 (2H, m), 3,28 -3,52 (2H, m), 3,95 y 4,42 (1H, cada m), 4,30 (2H, m), 4,52 (2H, sa), 4,82 y 4,93 (2H, cada s), 7,42 -7,63 (5H, m), 9,12 -9,79 (1H, m)
120
Cristal blanco (190 -193°C) 384 (M+H) (DMSO) 1,63 -2,11 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,66 y 2,84 (3H, cada s), 3,02 -3,18 (2H, m), 3,26 -3,51 (2H, m), 3,95 y 4,36 -4,58 (1H, cada m), 4,29 (2H, m), 4,49 (2H, sa), 4,82 y 4,92 (2H, cada s), 7,11 (2H, d), 7,45 -7,62 (7H, m), 9,12 9,76 (1H, m)
[Tabla 13]
Nº comp.
Estructura química Propiedades (pf) EM(+) RMN de 1H (CDCl3)
(DMSO) 1,07 (3H, t), 1,61
2,15 (4H, m), 2,20 (6H, s),
2,40 (2H, c), 2,67 y 2,85 (3H,
Cristal blanco
cada s), 3,01 -3,18 (2H, m),
121
384 (M+H) 3,29 -3,52 (2H, m), 3,95 y
(231 -234°C)
4,42 (1H, cada m), 4,29 (2H,
m), 4,50 (2H, sa), 4,82 y 4,93
(2H, cada s), 7,49 (5H, m),
9,26 -9,79 (1H, m)
(DMSO) 1,60 -2,11 (4H, m),
2,21 (6H, s), 2,66 y 2,83 (3H,
cada s), 3,01 -3,19 (2H, m),
Cristal blanco
3,28 -3,51 (2H, m), 3,94 y
122
384 (M+H) 4,42 (1H, cada m), 4,30 (2H,
(228 -228°C)
m), 4,50 (2H, sa), 4,82 y 4,93
(2H, cada s), 7,27 -7,37 (3H,
m), 7,49 (5H, sa), 7,57 -7,65
(2H, m), 9,15 -9,76 (1H, m)
1,52 -2,20 (6H, m), 2,24 (3H,
s), 2,90 -3,07 (2H, m), 2,94y
123
Material amorfo amarillo claro 398 (M+H) 2,95 (3H, cada s), 3,49 -3,62 y 4,49 (1H. cada m), 3,52 y 3,56 (2H, cada s), 4,27 y 4,30
(59 -63°C)
(2H, cada d), 6,40 y 6,48 (1H, cada sa), 7,22 -7,41 (5H, m),
8,03 (1 H, sa). 8,94 y 8,96
(1H, cada d)
(DMSO) 1,55 -1,90 (2H, m),
2,01 -2,36 (2H, m), 2,07 (3H,
Cristal amarillo
s), 2,67 y 2,83 (3H, cada s),
claro (clorhidrato)
2,99 (2H, m), 3,21 -3,44 (2H,
124
(agua/ isopropanol) 369 (M+H) m), 3,90 -4,02 y 4,43 (1H, cada m), 4,22 (2H, m), 4,67
5,18 (2H, sa), 4,88 y 4,94
(190 -193°C)
(2H, cada s), 6,87 (1H, s),
7,25 (1H, s), 7,38 -7,50 (3H,
m), 7,53 -7,69 (2H, m)
125
Sólido blanco (185 -188°C) 374 (M+H) (CD3OD) 1,85 -2,20 (4H, m), 2,86 y 2,95 (3H, cada s), 3,12 (2H, m), 3,46 -3,60 (2H, m), 3,98 y 4,52 (1H, cada m), 4,29 (2H, sa), 4,97 y 5,05 (2H, cada s), 7,50 (6H, m), 8,16 (1H, m), 8,21 (1H, m)
126
Sólido blanco 338 (M+H) (CD3OD) 0,26 -0,35 (2H, m), 0,64 -0,73 (2H, m), 1,03 (1 H, m), 1,78 -2,12 (4H, m), 2,56 -2,78 (4H, m), 2,89 y 2,97 (3H, cada s), 3,40 -3,55 (2H, m), 3,82 y 4,48 (1H, cada m), 4,98 y 5,03 (2H, cada s), 7,51 -7,58 (1H, m), 8,15 -8,20 (1H, m), 8,22 8,26 (1H, m)
En los derivados de anillo aromáticos de seis miembros que contienen nitrógeno de la presente invención representados por la fórmula (I-aa) se evaluaron diferentes actividades en las siguientes pruebas 1 a 7:
Prueba 1: Capacidad para estimular el crecimiento de los axones Prueba 2: Capacidad para estimular la angiogénesis Prueba 3: Capacidad para promover el crecimiento de las neuritas de neuronas de la médula espinal Prueba 4: Evaluación de la angiogénesis en un modelo de extremidad inferior isquémica en ratones (isquemia crítica de las extremidades) Prueba 5: Capacidad para mejorar las funciones cardíacas en un modelo de infarto de miocardio en ratas Prueba 6: Capacidad para mejorar las funciones en un modelo de rata de microesferas (microembolia) Prueba 7: Capacidad para mejorar las funciones en un modelo de lesión de la médula espinal en ratas
Los procedimientos específicos para la evaluación se describen a continuación.
Ejemplo de ensayo 1: Capacidad para estimular el crecimiento de los axones
De acuerdo con el procedimiento de M. P. Mattson [M. P. Mattson, Brain Res. Rev., 13, 179, (1988)], la región del hipocampo se aisló a partir de embriones de 18 días de ratas Wistar hembras y las neuronas se dispersaron usando el sistema de disociación con papaína. Las neuronas del hipocampo se suspendieron en 5% de suero Nu + suplemento B27 + medio Neurobasal a 5 x 104 células/pocillo/2 ml. 2 ml de la suspensión de células se inocularon en una placa de 36φ revestida con poli-D-lisina y las neuronas se incubaron a 37 ° C en un incubadora al 5% de CO2.
En el día 3 del periodo de incubación, 1 ml del medio de cultivo se reemplazó con 1 ml de 5% de suero Un + suplemento B27 + medio Neurobasal que contiene AraC 2 mM. Cada compuesto de ensayo se añadió al cultivo en el día 3 y el día 7 del período de incubación. El día 9, las células fueron fijadas en una solución de paraformaldehído al 4%. Los axones de los nervios de las células fijadas se tiñeron con el anticuerpo policlonal anti-crecimiento asociada a la proteína 43 de conejo y las células teñidas se cuantificaron utilizando software de cuantificación del crecimiento de las neuronas Kurabo.
La capacidad (%) de cada compuesto de ensayo para estimular el crecimiento axonal se calculó a partir de la siguiente ecuación:
La capacidad para estimular el sobrecrecimiento axonal (%)= [(medición con un compuesto de interés)/(medición del control)] x 100
Los compuestos de ejemplo que se muestran en la Tabla 14 se usaron como compuestos de ensayo y se añadieron cada uno a concentraciones de 3 μM y 0,3 μM.
Los resultados se muestran en la Tabla 14. Aunque las mediciones mostradas en la Tabla 14 se muestran sobre todo para la concentración de 3 μM, las mediciones obtenidas para la concentración de 0,3 μM se muestran para los compuestos que dieron 120 (un valor que indica un efecto significativo) o una medición superior sólo a la concentración de 0,3 μM o compuestos que dieron una medida significativamente mayor a 0,3 μM que a 3 μM.
Dado que el bFGF da una medición de aproximadamente 120 en esta prueba, 120 se utiliza como el umbral para determinar si un compuesto dado tiene la capacidad de estimular el crecimiento axonal.
[Tabla 14]
Nº de Compuesto
Estimulación del crecimiento axonal (%) (conc. ce comp.= 3 μM)
63
186
65
134
71*
140
100
128
104
134 (conc. del compuesto = 0,3 μM)
*para comparación.
Como se puede ver en la Tabla 14, cada uno de los compuestos de ejemplo de la presente invención mostraron aproximadamente 120 (un valor que indica un efecto significativo) o una medición más alta, lo que indica una capacidad significativa para estimular el crecimiento axonal.
Ejemplo de ensayo 2: Capacidad para estimular la angiogénesis
El uso de un kit de ensayo de la angiogénesis que contiene una mezcla de células endoteliales vasculares y fibroblastos humanos [KZ-1000; Kurabo] se evaluó la capacidad de los compuestos de ensayo para estimular la angiogénesis. Cada compuesto de ensayo se añadió los días 1, 4 y 7 del período de incubación. El día 9, las células se inmunotiñeron con CD31 y se fotografiaron. Las células control se cultivaron en las mismas condiciones, pero sin
la adición de un compuesto de ensayo y se fotografiaron.
La longitud del lumen del vaso sanguíneo se cuantificó a partir de las imágenes obtenidas utilizando un software de cuantificación de la angiogénesis. La capacidad (%) de cada compuesto de ensayo para estimular la angiogénesis se calculó a partir de la siguiente ecuación:
La capacidad para estimular la angiogénesis (%)= [(medición con un compuesto de interés)/(medición del control)] x 100
Los compuestos de ejemplo que se muestran en la Tabla 15 se utilizaron como compuestos de ensayo
Los resultados se muestran en la Tabla 15. Aunque las mediciones mostradas en la Tabla 15 se muestran sobre todo para la concentración de 3 μM, las mediciones obtenidas para la concentración de 0,3 μM se muestran para los compuestos que dieron 120 (un valor que indica un efecto significativo) o una medición superior sólo a la concentración de 0,3 μM o compuestos que dieron una medida significativamente mayor a 0,3 μM que a 3 μM.
Dado que el bFGF da una medición de aproximadamente 120 en esta prueba, 120 se utiliza como el umbral para determinar si un compuesto dado tiene la capacidad de estimular la angiogénesis.
[Tabla 15]
Nº de Compuesto
Estimulación de la angiogénesis (%) (conc. ce comp.= 3 μM)
65
170
71*
126
100
116 (conc. del compuesto = 0,3 μM)
*para comparación.
Como se puede ver en la Tabla 15, cada uno de los compuestos de ejemplo de la presente invención mostraron aproximadamente 120 (un valor que indica un efecto significativo) o una medición más alta, lo que indica una capacidad significativa para estimular la angiogénesis.
Ejemplo de ensayo 3: Capacidad para promover el crecimiento de las neuritas de neuronas de la médula espinal
De acuerdo con el procedimiento de Martin G. Hanson Jr. [J. Neurosci., 1998 septiembre 15, 18(18); 7361 -71, la región de la médula espinal se aisló a partir de embriones de 15 días de ratas Wistar hembras y las células se dispersaron usando el sistema de disociación con papaína. Las neuronas se recogieron usando gradiente de densidad en metrizamida al 6,8% y se suspendieron en 2% de FBS + medio Leibovitz-15 de manera que la densidad de las células será de 2 x 103células/pocillo/200 μl. 200μL de la suspensión celular se inocularon en una placa de 96 pocillos revestidos con poli-D-lisina/laminina y la placa se incubó en una incubadora a 37 ° C. Los compuestos de ensayo se añadieron 1 hora después de la siembra de las células.
El día 3 del periodo de incubación, las neuronas se tiñeron con calceína-AM y las longitudes de las neuritas se determinaron utilizando IN Cell Analyzer (GE Healthcare Bioscience).
La capacidad (%) de cada compuesto de ensayo para estimular el crecimiento de las neuritas se calculó a partir de la siguiente ecuación:
La capacidad para estimular el sobrecrecimiento neurítico (%)= [(medición con un compuesto deinterés)/(medición del control)] x 100
Los compuestos de ejemplo 65 y 71 se usaron como compuestos de ensayo y cada uno se añadió a una concentración de 0,1 μM.
Los resultados se muestran en la Tabla 16. bFGF da una medición de aproximadamente 130 en esta prueba. En la Tabla 16, un valor de 120 se utiliza como el umbral para indicar que un compuesto dado exhibe un efecto significativo.
[Tabla 16]
Nº de Compuesto
Estimulación del crecimiento de neuritas en la médula espinal (%) (conc. cecomp.= 0,1 μM)
65
135
71*
139
*para comparación.
Como se puede ver en la Tabla 16, cada uno de los compuestos de ejemplo de la presente invención mostraron aproximadamente 120 (un valor que indica un efecto significativo) o una medición más alta, lo que indica una capacidad significativa para estimular el crecimiento de neuritas de las neuronas de la médula espinal.
Ejemplo de ensayo 4: Evaluación de la angiogénesis en un modelo de isquemia de las extremidades inferiores (isquemia crítica de las extremidades) en ratones (prueba in vivo)
De acuerdo con el procedimiento de Ichiro Masaki [Circ Res.90, 966-973 (2002)], la arteria femoral izquierda de ratones Balb / c se escindió para establecer un modelo de isquemia crítica de las extremidades (n = 29 a 30).
El compuesto de ensayo utilizado fue el compuesto de ejemplo 65, que se administró por vía oral una vez al día a una dosis de 0,1 mg/kg o 1,0 mg/kg durante 10 días a partir del día de la escisión de la arteria femoral. Una vez que se observó necrosis en el miembro inferior de un animal, la observación del individuo se detuvo y la tasa de supervivencia del miembro inferior se controló con el tiempo.
Los resultados se muestran en la Figura 1, en la que se muestran los resultados del compuesto de ejemplo 65.
En la figura, una línea gruesa indica un grupo de vehículos, una línea de puntos fina indica un grupo al que se ha administrado 0,1 mg/kg/día del compuesto y una línea sólida fina indica un grupo al que se ha administrado 1,0 mg/kg/día del compuesto. *: P < 0,05, **: P < 0,01, ***: P < 0,001 frente a vehículo mediante la prueba de Wilcoxon.
Los resultados indican que el compuesto de ejemplo 65 de la presente invención tuvo como resultado un aumento de la tasa de supervivencia de la arteria / vena femoral en el miembro inferior y es, por lo tanto, muy eficaz en la mejora de la isquemia crítica de las extremidades.
Ejemplo de ensayo 5: Capacidad para mejorar las funciones cardíacas en un modelo de infarto de miocardio en ratas
De acuerdo con el procedimiento de Masakatsu Wakeno et al. [Circulation 114: 1923 -1932 (2006)], ratas Slc:SD de 10 semanas de edad fueron anestesiadas con pentobarbital y se abrió el área del tórax. La arteria coronaria descendente anterior (LAD) se ocluyó completamente para establecer un modelo de infarto de miocardio. El grupo de simulación se sometió únicamente a un procedimiento quirúrgico torácico.
El compuesto de ensayo utilizado fue el compuesto de ejemplo 65, que se administró por vía oral una vez al día a una dosis de 0,01 mg/kg o 0,1 mg/kg o 1,0 mg/kg durante 28 días a partir del día establecimiento del modelo de infarto de miocardio (después de despertar de la anestesia).
4 semanas después de establecer el infarto de miocardio, se anestesió a los animales con pentobarbital y se les controló su hemodinámica cardíaca utilizando un catéter espejo. Posteriormente, se extrajeron muestras de sangre de la aorta abdominal, se midió el peso húmedo del pulmón y se midieron los niveles de BNP en plasma después de la toma de muestras de sangre arterial (RIA).
Los resultados se muestran en las Figs. 2 a 5.
Las figuras 2, 3, 4 y 5 muestran los resultados de LVEDP, LVdP / dt máx, peso de los pulmones y los niveles plasmáticos de BMP, respectivamente. #: P < 0,05, ##: P < 0,01 entre los grupos simulado y control mediante prueba t de Student *: P < 0,05, **: P < 0,01: frente al control mediante la prueba de Dunnett
El Compuesto de ejemplo 65 suprimió la disminución de la contracción máxima del ventrículo izquierdo y la velocidad diastólica después de un infarto de miocardio, el aumento en la presión telediastólica y el aumento del peso húmedo del pulmón, una indicación de congestión pulmonar. El compuesto también suprimió el aumento de los niveles de BNP en plasma. Estos resultados demuestran que el compuesto de ejemplo 65 de la presente invención es muy eficaz en la mejora de las funciones cardíacas disminuidas y la insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio.
Ejemplo de ensayo 6: Capacidad para mejorar las funciones en un modelo de rata de microesferas (microembolia)
De acuerdo con el procedimiento de Ichiro Date et al. [Journal of Neuroscience Research 78; 442 -453 (2004)], se usaron ratas Crl:CD(SD) macho de 8 semanas de edad. Se anestesió a los animales con halotano y se realizó una incisión de la línea media. La arteria carótida derecha se separó y se ató un hilo alrededor de la arteria carótida común y la arteria carótida externa. La arteria pterigopalatina se pinzó temporalmente con un clip de aneurisma. El flujo de sangre a través de la arteria carótida común y la arteria carótida externa se interrumpió temporalmente y se inyectaron 0,1 ml de una suspensión de microesferas compuesta por microesferas dispersas en una solución de sacarosa al 30% (1.800 microesferas/0,1 ml) en la arteria carótida común. Después de la inyección de la suspensión, la punción de la aguja de inyección se llenó con pegamento instantáneo mientras que el flujo de sangre se interrumpía. A continuación se restableció el flujo sanguíneo y se suturó la herida quirúrgica. Se observaron
síntomas neurológicos al día siguiente a la cirugía. Se asignó a los animales a cada grupo tratado al azar con respecto a las mediciones de los síntomas neurológicos, la disminución del peso corporal desde el día anterior, y el peso corporal en ese día.
El compuesto de ensayo utilizado fue el compuesto de ejemplo 65, que se administró a una dosis de 1,0 mg/kg. El compuesto del ejemplo 65 se administró también a una dosis de 0,1 mg / kg. El compuesto se administró por vía oral una vez al día durante 10 días a partir del día siguiente de la cirugía. Las funciones motoras coordinadas se midieron 5 veces en una barra de rotación acelerada (4 a 40 rpm / 5 min) 2 semanas después de la cirugía.
Como un parámetro estándar, el tiempo total de la medición en la barra de rotación se resumió en la figura 6.
Específicamente, la Fig. 6 muestra el efecto del compuesto 2 semanas después de la inyección de las microesferas (parámetro estándar de la prueba en barra de rotación). La figura muestra los resultados de las pruebas en barra de rotación 2 semanas después del acontecimiento isquémico en el que el compuesto se administró por vía oral una vez al día durante 10 días a 0,1 mg o 1,0mg/kg. Lo que se muestra en la figura es el tiempo total de la medición en parámetros estándar en barra de rotación.
La Fig. 6 muestra los resultados del compuesto de ejemplo 65. ***: P < 0,0001, prueba de rango múltiple de Dunnett frente a Vehículo.
Estos resultados indican que el compuesto de ejemplo 65 de la presente invención es muy eficaz en la mejora de infarto cerebral isquémico y las secuelas del mismo.
De acuerdo con un artículo de Kraft et al. (Eur. J. Neurosci. 2005 Jun; 21(11): 3117 -32), e experimento del ejemplo de ensayo 6 utilizando microesferas para tratar el infarto cerebral causado por una embolia sirve como un modelo adecuado para los trastornos microvasculares, un signo de trastorno cognitivo. Por lo tanto, los resultados del Ejemplo de ensayo 6 pueden indicar que los compuestos de la presente invención son eficaces en la mejora de la demencia.
Ejemplo de ensayo 7: Capacidad para mejorar las funciones en un modelo de lesión de la médula espinal (SCI) en ratas
De acuerdo con el procedimiento de Venkata Ramesh Dasari et al. [J Neurotrauma. 2007 Feb; 24(2):391 -410], se usaron ratas Slc:SD hembra de 9 semanas de edad de edad. Se anestesió a los animales con pentobarbital y se realizó una incisión de la línea media dorsal. Una vez expuesta la columna vertebral mediante incisión de línea media dorsal, se extrajo el noveno arco vertebral torácico con tijeras de hueso, prestando atención a no dañar la duramadre. Los huesos superior e inferior se mantienen en su lugar para colocar el sitio de la médula expuesta justo debajo de la dispositivo impactador (donde se aplica un impacto) y después se aplicó al sitio una fuerza de 200kdyn. Se comprobó la extensión tónica de las extremidades inferiores por la lesión de la médula espinal.
El compuesto de ensayo utilizado fue el compuesto de ejemplo 65, que se administró a una dosis de 1mg/kg. Específicamente, el compuesto se administró a través de la vena de la cola una vez al día durante 10 días, a partir de 90 min después de la cirugía. La función motora de las extremidades inferiores se evaluó mediante la puntuación BBB (Basso DM, Beattie MS, Bresnahan JC:J Neurotrauma. 1995;12:1 -21) una vez a la semana hasta 5 semanas después de la cirugía. Los resultados se muestran en la figura 7.
Los resultados indican que el compuesto de ejemplo 65 de la presente invención es muy eficaz en la mejora de de la lesión de la médula espinal.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de estimular el sobrecrecimiento axonal en combinación con la capacidad para estimular la angiogénesis y, por tanto, son eficaces en la reducción o tratamiento de lesiones del sistema nervioso central tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades cardíacas isquémicas tales como infarto de miocardio y angina orgánica, enfermedades oclusivas arteriales periféricas tales como isquemia crítica de extremidades o efectos secundarios de estas enfermedades u otras enfermedades contra las que los compuestos de la presente invención se consideran eficaces. Por tanto, la presente invención tiene una importancia médica significativa.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un diagrama que muestra los resultados del Compuesto de ejemplo 65 en el Ejemplo de Ensayo 4. La Fig. 2 es un diagrama que muestra los resultados de LVEDP en el Ejemplo de Ensayo 5. La Fig. 3 es un diagrama que muestra los resultados de LVdP/dt max en el Ejemplo de Ensayo 5. La Fig. 4 es un diagrama que muestra los resultados de la medición de peso de pulmón en el Ejemplo de Ensayo
5. La Fig. 5 es un diagrama que muestra los resultados de los niveles plasmáticos de BMP en el Ejemplo de Ensayo 5.
La Fig. 6 es un diagrama que muestra los resultados del Compuesto de ejemplo 65 en el Ejemplo de Ensayo 6. La Fig. 7 es un diagrama que muestra los resultados del Ejemplo de Ensayo 7.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-aa):
    en la que
    R1y R2 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, una grupo alquilo cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. R5 y R6son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R7es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; E es un átomo de oxígeno o un-NR8 grupo en el que R8 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (Iaa), R1 and R2 son cada uno un grupo metilo, R3, R4, R5, y R6son cada uno un átomo de hidrógeno, y R7es un grupo alquilo C1a C5.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    N-(1-bencil-piperidina-4-il) -2 -(4,6-dimetil-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-metilacetamida; 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-ilamino)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-metilacetamida 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-metilacetamida; 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-metilapropanamida; N-(1-bencil-piperidina-4-il) -2 -(4,6-dimetil-5-(metilamino) pirimidina-2-iloxi)-N-metilpropanamida 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-ciclopropilacetamida; y 2 -(5-amino-4 ,6-diisopropilpirimidina-2-iloxi-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-metilacetamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste en:
    2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-ilamino)-N-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-metilacetamida; y 2 -(5-amino-4 ,6-dimetilpirimidina-2-iloxi-(1-bencil-piperidina-4-il)-N-metilacetamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.
  6. 6.
    Una preparación farmacéutica como se define en la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento o la reducción de una enfermedad incluyendo lesiones en el sistema nervioso central, tales como traumatismos cerebrales y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas cardíacas y enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, o las secuelas de estas enfermedades.
  7. 7.
    Un agente para estimular el crecimiento axonal y / o estimular la angiogénesis o un agente terapéutico para tratar
    o reducir una enfermedad, incluyendo lesiones en el sistema nervioso central, tales como traumatismos cerebrales y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas cardíacas y enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, o las secuelas de estas enfermedades, mediante la estimulación del crecimiento axonal y / o la estimulación de la angiogénesis, que contiene un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.
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