JP6629947B2 - 高インスリン血症に関連した症状の処置 - Google Patents
高インスリン血症に関連した症状の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6629947B2 JP6629947B2 JP2018222642A JP2018222642A JP6629947B2 JP 6629947 B2 JP6629947 B2 JP 6629947B2 JP 2018222642 A JP2018222642 A JP 2018222642A JP 2018222642 A JP2018222642 A JP 2018222642A JP 6629947 B2 JP6629947 B2 JP 6629947B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- aryl
- heteroaryl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*CC1C2=**=C(*)*2c([n]cc2)c2C(P)=*1 Chemical compound C*CC1C2=**=C(*)*2c([n]cc2)c2C(P)=*1 0.000 description 5
- QCEAGHUKBTWDNN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CC(c1ncc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CC(c1ncc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O QCEAGHUKBTWDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVQMVZSBBXNPN-IBGZPJMESA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CC(NCCc1cnc[nH]1)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CC(NCCc1cnc[nH]1)=O)c1nnc(C)[n]-21 NZVQMVZSBBXNPN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PRYREYMGJFLEAD-BONSOQDYSA-N CC(C)(C)NC(C[C@H](c1nnc(Cc(cc2)ccc2C2=NC(CC(OC(C)(C)C)=O)c3nnc(C)[n]3-c3ccccc23)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)NC(C[C@H](c1nnc(Cc(cc2)ccc2C2=NC(CC(OC(C)(C)C)=O)c3nnc(C)[n]3-c3ccccc23)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O PRYREYMGJFLEAD-BONSOQDYSA-N 0.000 description 1
- NEOVTYQDNTUFDO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CC(c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c1ccc(C)cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CC(c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c1ccc(C)cc1)=O NEOVTYQDNTUFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOXPCKOFQWMIT-INIZCTEOSA-O CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C=N)c1c2c(C)c(C)[s]1)=[NH2+])N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C=N)c1c2c(C)c(C)[s]1)=[NH2+])N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O MLOXPCKOFQWMIT-INIZCTEOSA-O 0.000 description 1
- MQIXMONQZBAABB-HNNXBMFYSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(C(F)(F)F)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(C(F)(F)F)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O MQIXMONQZBAABB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NEOVTYQDNTUFDO-SFHVURJKSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c1ccc(C)cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c1ccc(C)cc1)=O NEOVTYQDNTUFDO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OICZVVFWUMVSQT-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(COC)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](c1nnc(COC)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O OICZVVFWUMVSQT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZJAASZGGNFOQNT-SFHVURJKSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H]1N=C(c2ccccc2)c(cccc2)c2-[n]2c1nnc2C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H]1N=C(c2ccccc2)c(cccc2)c2-[n]2c1nnc2C)=O ZJAASZGGNFOQNT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DNVXATUJJDPFDM-QGZVFWFLSA-N CC(C)(C)OC(C[C@H](c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@H](c1nnc(C)[n]1-c1c2c(C)c(C)[s]1)N=C2c(cc1)ccc1Cl)=O DNVXATUJJDPFDM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XOFSUERZLYLNTE-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CC(NCCCNCCNC)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CC(NCCCNCCNC)=O)c1nnc(C)[n]-21 XOFSUERZLYLNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVPIVJUAWTWRAZ-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CC(NCCN1CCN(C)CC1)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CC(NCCN1CCN(C)CC1)=O)c1nnc(C)[n]-21 CVPIVJUAWTWRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVQMVZSBBXNPN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CC(NCCc1cnc[nH]1)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CC(NCCc1cnc[nH]1)=O)c1nnc(C)[n]-21 NZVQMVZSBBXNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPZDKIEQODMDR-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CNC(CNCCNC)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=NC(CNC(CNCCNC)=O)c1nnc(C)[n]-21 XMPZDKIEQODMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEDGMWJRQEHCT-FQEVSTJZSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CC(NCCN(CC1)CCN1I)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CC(NCCN(CC1)CCN1I)=O)c1nnc(C)[n]-21 UOEDGMWJRQEHCT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KMPQMRYHTCQDKT-NRFANRHFSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CNC(CCc1cnccc1)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CNC(CCc1cnccc1)=O)c1nnc(C)[n]-21 KMPQMRYHTCQDKT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OUJGGZPJEVRWRF-NRFANRHFSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CNC(OCc1ccccc1)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c(cc1)ccc1Cl)=N[C@@H](CNC(OCc1ccccc1)=O)c1nnc(C)[n]-21 OUJGGZPJEVRWRF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- KABONGNMNMPFFU-NRFANRHFSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c1ccc(C)cc1)=N[C@@H](CC(NCCN1CCOCC1)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c1ccc(C)cc1)=N[C@@H](CC(NCCN1CCOCC1)=O)c1nnc(C)[n]-21 KABONGNMNMPFFU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ZKJBCWJEQZIWSA-HNNXBMFYSA-N Cc1c(C)[s]c-2c1C(c1ccc(C)cc1)=N[C@@H](CNC(C(F)(F)F)=O)c1nnc(C)[n]-21 Chemical compound Cc1c(C)[s]c-2c1C(c1ccc(C)cc1)=N[C@@H](CNC(C(F)(F)F)=O)c1nnc(C)[n]-21 ZKJBCWJEQZIWSA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Description
本出願は、2014年2月28日に出願された米国仮特許出願第61/946,682号明細書、2014年7月1日に出願された同第62/019,777号明細書、および2014年9月24日に出願された同第62/054,620号明細書の利益を主張するものである。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R1は、−(CH2)n−Lであり、ここで、nは0〜3であり、およびLは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R2は、H、D、ハロゲン、または−(C1〜C4)アルキルであり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
[1]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式I:
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、−(C1〜C4)アルキル、H、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C5〜C10)ヘテロアリールまたは−(C6〜C10)アリールであり;
各RAは独立して、−(C1〜C4)アルキル、H、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R1は、−(CH2)n−Lであり、ここで、nは0〜3であり、およびLは、−CO−N(R9R10)、H、−C(O)O−R9、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R2は、H、D、ハロゲン、または−(C1〜C4)アルキルであり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法、
[2]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[1]に記載の方法、
[3]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[1]に記載の方法、
[4]XがNである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法、
[5]RBが−(C1〜C4)アルキルまたはHである、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法、
[6]環Aが、5または6員ヘテロアリールまたはアリールである、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の方法、
[7]環Aがチエニルまたはフェニルである、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の方法、
[8]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールである、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の方法、
[9]Lが、−CO−N(R9R10)、H、−COO−R9である、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の方法、
[10]各R9が独立して、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の方法、
[11]各R10が独立して、Hおよび−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の方法、
[12]R2が、Hおよびメチルからなる群から選択される、[1]〜[11]のいずれか一項に記載の方法、
[13]各RAが独立して、Hもしくは−(C1〜C4)アルキルであるか、または任意の2個のRAが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法、
[14]mが2であり、および少なくとも1個のRAがメチルである、[1]〜[13]のいずれか一項に記載の方法、
[15]mが2であり、および各RAがメチルである、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の方法、
[16]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式II:
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、−(C1〜C4)アルキル、H、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
各RAは独立して、−(C1〜C4)アルキル、H、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
Lは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法、
[17]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[16]に記載の方法、
[18]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[16]に記載の方法、
[19]XがNである、[16]〜[18]のいずれか一項に記載の方法、
[20]RBが、−(C1〜C4)アルキル、H、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、かつ−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[16]〜[19]のいずれか一項に記載の方法、
[21]RBが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、[16]〜[20]のいずれか一項に記載の方法、
[22]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールである、[16]〜[21]のいずれか一項に記載の方法、
[23]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである、[16]〜[22]のいずれか一項に記載の方法、
[24]Rが、p−Cl−フェニル、o−Cl−フェニル、m−Cl−フェニル、p−F−フェニル、o−F−フェニル、m−F−フェニル、またはピリジニルである、[16]〜[23]のいずれか一項に記載の方法、
[25]Lが−CO−N(R9R10)であり、R9が、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、または−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールであり、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の(C1〜C4)アルキルで置換されており、かつR10が、Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、[16]〜[24]のいずれか一項に記載の方法、
[26]Lが−COO−R9であり、かつR9が独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[16]〜[25]のいずれか一項に記載の方法、
[27]Lが−COO−R9であり、かつR9が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、[16]〜[26]のいずれか一項に記載の方法、
[28]各RAが独立して、Hもしくは−(C1〜C4)アルキルであるか、または任意の2個のRAが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、[16]〜[27]のいずれか一項に記載の方法、
[29]mが2であり、およびRAの少なくとも1個の存在がメチルである、[16]〜[28]のいずれか一項に記載の方法、
[30]mが2であり、および各RAがメチルである、[16]〜[29]のいずれか一項に記載の方法、
[31]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式III:
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法、
[32]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[31]に記載の方法、
[33]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[31]に記載の方法、
[34]XがNである、[31]〜[33]のいずれか一項に記載の方法、
[35]RBが、H、−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、かつ−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[31]〜[34]のいずれか一項に記載の方法、
[36]RBが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、[31]〜[35]のいずれか一項に記載の方法、
[37]環Aが、5または6員アリールまたはヘテロアリールである、[31]〜[36]のいずれか一項に記載の方法、
[38]環Aが、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルである、[31]〜[37]のいずれか一項に記載の方法、
[39]環Aがフェニルまたはチエニルである、[31]〜[38]のいずれか一項に記載の方法、
[40]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールである、[31]〜[39]のいずれか一項に記載の方法、
[41]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである、[31]〜[40]のいずれか一項に記載の方法、
[42]Rが、p−Cl−フェニル、o−Cl−フェニル、m−Cl−フェニル、p−F−フェニル、o−F−フェニル、m−F−フェニル、またはピリジニルである、[31]〜[41]のいずれか一項に記載の方法、
[43]各RAが独立して、Hもしくは−(C1〜C4)アルキルであるか、または任意の2個のRAが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、[31]〜[42]のいずれか一項に記載の方法、
[44]mが2であり、およびRAの少なくとも1個の存在がメチルである、[31]〜[43]のいずれか一項に記載の方法、
[45]mが2であり、および各RAがメチルである、[31]〜[44]のいずれか一項に記載の方法、
[46]R9が独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[31]〜[45]のいずれか一項に記載の方法、
[47]R9が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、[31]〜[46]のいずれか一項に記載の方法、
[48]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式IV:
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、かつ−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法、
[49]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[48]に記載の方法、
[50]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[48]に記載の方法、
[51]XがNである、[48]〜[50]のいずれか一項に記載の方法、
[52]RBが、H、−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、かつ−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[48]〜[51]のいずれか一項に記載の方法、
[53]RBが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、[48]〜[52]のいずれか一項に記載の方法、
[54]環Aが、5または6員アリールまたはヘテロアリールである、[48]〜[53]のいずれか一項に記載の方法、
[55]環Aが、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルである、[48]〜[54]のいずれか一項に記載の方法、
[56]環Aがフェニルまたはチエニルである、[48]〜[55]のいずれか一項に記載の方法、
[57]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールである、[48]〜[56]のいずれか一項に記載の方法、
[58]Rが、−F、−Cl、および−Brからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである、[48]〜[57]のいずれか一項に記載の方法、
[59]Rが、p−Cl−フェニル、o−Cl−フェニル、m−Cl−フェニル、p−F−フェニル、o−F−フェニル、m−F−フェニル、またはピリジニルである、[48]〜[58]のいずれか一項に記載の方法、
[60]各RAが独立して、Hもしくは−(C1〜C4)アルキルであるか、または任意の2個のRAが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、[48]〜[59]のいずれか一項に記載の方法、
[61]mが2であり、およびRAの少なくとも1個の存在がメチルである、[48]〜[60]のいずれか一項に記載の方法、
[62]mが2であり、および各RAがメチルである、[48]〜[61]のいずれか一項に記載の方法、
[63]R9が独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[48]〜[62]のいずれか一項に記載の方法、
[64]R10が、H、ならびに−Fおよび−O−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、[48]〜[63]のいずれか一項に記載の方法、
[65]R9がN=CR11R12であり、R11が、Hまたは−(C1〜C4)アルキルであり、かつR12が、−(C1〜C4)アルキル、−F、−Cl、−SO2Na、および−B(OH)2から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールである、[48]〜[64]のいずれか一項に記載の方法、
[66]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式V:
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
R1は、−(CH2)n−Lであり、ここで、nは0〜3であり、かつLは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R2は、H、D、ハロゲン、または−(C1〜C4)アルキルであり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法、
[67]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[66]に記載の方法、
[68]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[66]に記載の方法、
[69]XがNである、[66]〜[68]のいずれか一項に記載の方法、
[70]RBが、H、−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、かつ−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[66]〜[69]のいずれか一項に記載の方法、
[71]RBが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、[66]〜[70]のいずれか一項に記載の方法、
[72]環Aが、5または6員アリールまたはヘテロアリールである、[66]〜[71]のいずれか一項に記載の方法、
[73]環Aが、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルである、[66]〜[72]のいずれか一項に記載の方法、
[74]環Aがフェニルまたはチエニルである、[66]〜[73]のいずれか一項に記載の方法、
[75]各RAが独立して、Hもしくは−(C1〜C4)アルキルであるか、または任意の2個のRAが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、[66]〜[74]のいずれか一項に記載の方法、
[76]mが2であり、およびRAの少なくとも1個の存在がメチルである、[66]〜[75]のいずれか一項に記載の方法、
[77]mが2であり、および各RAがメチルである、[66]〜[76]のいずれか一項に記載の方法、
[78]Lが−CO−N(R9R10)であり、R9が、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の(C1〜C4)アルキルで置換されている−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、または−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールであり、かつR10が、Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、[66]〜[77]のいずれか一項に記載の方法、
[79]Lが−COO−R9であり、かつR9が独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[66]〜[78]のいずれか一項に記載の方法、
[80]Lが−COO−R9であり、かつR9が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、[66]〜[79]のいずれか一項に記載の方法、
[81]R2がHまたは−(C1〜C4)アルキルである、[66]〜[80]のいずれか一項に記載の方法、
[82]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式VI:
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Lは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
RCは、−F、−Cl、−Br、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル)、−S(O)o−(C1〜C4)アルキル、−NR7R8、およびCNからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
mは、0、1、2、または3であり;かつ
oは1または2である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法、
[83]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[82]に記載の方法、
[84]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[82]に記載の方法、
[85]XがNである、[82]〜[84]のいずれか一項に記載の方法、
[86]RBが、H、−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、かつ−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[82]〜[85]のいずれか一項に記載の方法、
[87]RBが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、[82]〜[86]のいずれか一項に記載の方法、
[88]各RAが独立して、Hもしくは−(C1〜C4)アルキルであるか、または任意の2個のRAが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、[82]〜[87]のいずれか一項に記載の方法、
[89]mが1または2であり、およびRAの少なくとも1個の存在がメチルである、[82]〜[88]のいずれか一項に記載の方法、
[90]mが2であり、および各RAがメチルである、[82]〜[89]のいずれか一項に記載の方法、
[91]Lが−CO−N(R9R10)であり、R9が、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、または−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールであり、かつ−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の(C1〜C4)アルキルで置換されており、かつR10が、Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、[82]〜[90]のいずれか一項に記載の方法、
[92]Lが−COO−R9であり、かつR9が独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されている、[82]〜[91]のいずれか一項に記載の方法、
[93]Lが−COO−R9であり、かつR9が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、[82]〜[92]のいずれか一項に記載の方法、
[94]RCが、−F、−Cl、−Br、−OH、および−O−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される、[82]〜[93]のいずれか一項に記載の方法、
[95]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式:
[96]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[95]に記載の方法、
[97]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[95]に記載の方法、
[98]前記化合物が、下記の構造式:
[99]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式:
[100]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[99]に記載の方法、
[101]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[99]に記載の方法、
[102]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式:
[103]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[102]に記載の方法、
[104]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[102]に記載の方法、
[105]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式:
[106]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[105]に記載の方法、
[107]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[105]に記載の方法、
[108]高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式:
[109]前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、[108]に記載の方法、
[110]前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、[108]に記載の方法、
[111]前記被験体が哺乳動物である、[1]〜[110]のいずれか一項に記載の方法、
[112]前記被験体がヒトである、[111]に記載の方法
に関する。
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、任意選択的に置換されている飽和脂肪族分枝または直鎖一価炭化水素基を意味する。したがって、「(C1〜C6)アルキル」は、直鎖状または分枝状の配置で1〜6個の炭素原子を有する基である。「(C1〜C6)アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル(またはi−プロピル)、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
本発明は、高インスリン血症に関連した症状(例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者)の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、式(I〜IX)により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R1は、−(CH2)n−Lであり、ここで、nは0〜3であり、およびLは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R2は、H、D、ハロゲン、または−(C1〜C4)アルキルであり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
Lは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Rは、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
環Aは、−(C6〜C10)アリールまたは−(C5〜C10)ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
R1は、−(CH2)n−Lであり、ここで、nは0〜3であり、およびLは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
R2は、H、D、ハロゲン、または−(C1〜C4)アルキルであり;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;かつ
mは、0、1、2、または3である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
Xは、NまたはCR3であり;
R3は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、または−COO−R4であり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、−F、−Cl、−Br、−OH、および−NR5R6からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択的に置換されており;
各RAは独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C10)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C10)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、または任意の2個のRAは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;
Lは、H、−C(O)O−R9、−CO−N(R9R10)、−NR9R10、−N(R10)C(O)OR9、または−N(R10)C(O)R9であり;
RCは、−F、−Cl、−Br、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−C1〜C4)アルキル)、−S(O)o−(C1〜C4)アルキル、−NR7R8、およびCNからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリール、および−N=CR11R12からなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R10は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6)アルキレン−アリール、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して4〜10員環を形成し;
R11は、H、−(C1〜C4)アルキル、または−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルであり、−(C1〜C4)アルキルおよび−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−F、−Cl、−Br、および−OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12は、H、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、または−(C5〜C7)ヘテロアリールであり、−(C1〜C4)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C7)ヘテロシクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C5〜C7)ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、1〜4個の置換基で置換されており;
mは、0、1、2、または3であり;かつ
oは1または2である)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
本発明の方法で使用される化合物は、種々の方法により調製することができる。例えば、本明細書で以下に提供される化学実施例では、化合物JQ1(ラセミ体として)ならびにエナンチオマー(+)−JQ1および(−)−JQ1の調製のための合成スキームが提供される(実施例のスキームS1およびS2を参照のこと)。式(I)〜(IX)の種々の化合物は、適切な出発物質に置き換えて類似の方法により調製することができる。
アミドはカルボン酸またはエステルから調製することができる。標準アミド化条件(例えば、カップリング条件)を使用して、適切なアミンによりカルボン酸をアミド化すると、アミド生成物が得られる。特定の実施形態では、形成されたアミド生成物は、2個の炭素の「リンカー」により連結されている複素環で置換されたアミドである。例示的なアミド構造には以下のものが挙げられる。
本発明の方法で使用される組成物は、眼用製剤、経口製剤、経鼻製剤、経皮製剤、閉鎖を伴うまたは伴わない局所製剤、静脈用製剤(ボーラスおよび点滴の両方)、吸入製剤、および注射製剤(腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口的)を含む。特定の実施形態では、組成物は静脈内投与用または腹腔内投与用である。組成物は、眼内に、経口的に、鼻腔内に、舌下に、非経口的に、もしく直腸に、または吸入もしくは通気により投与するために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌眼用溶液、または眼内送達デバイス(例えば、コンタクトレンズ、および即時放出、時限放出、もしくは持続放出を容易にする同種のもの)、非経口液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、点眼剤、アンプル、自動注入デバイス、または坐剤など、投薬量単位であり得る。
特定の実施形態では、本発明の方法はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独であるいは1つもしくは複数の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用する、高インスリン血症に関連した症状(例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者)の処置を含む。1つまたは複数の治療剤は、例えば、インスリノーマを処置することができる任意の薬剤であり得る。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、癌を処置するための当技術分野で公知の任意の薬剤、インスリン分泌阻害剤である任意の薬剤、または本発明の化合物と併用して投与されると患者に有益性がある任意の薬剤であり得る。癌を処置するための当技術分野で公知の治療剤であって、本発明の化合物と併用するのに適した治療剤としては、以下に限定されるものではないが、CdK4/6阻害剤(例えば、PD0332992(パルボシクリブ))、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エストラムスチン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、およびアルトレタミンが挙げられる。インスリン分泌阻害剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ジアゾキシド、ソマトスタチン、オクトレオチド、およびニフェジピンが挙げられる。特に、1つまたは複数の治療剤は、一次投与の治療効果を低下させない。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Actb アクチン(ベータ)
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
aq 水性
Asp アスパラギン酸
BET ブロモドメインおよび末端外ドメイン
BRDT ブロモドメイン精巣特異的タンパク質
BRD2 タンパク質2を含有するブロモドメイン
BRD3 タンパク質3を含有するブロモドメイン
Brd4 タンパク質4を含有するブロモドメイン
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
Cdk4 サイクリン依存性キナーゼ4
Cdk6 サイクリン依存性キナーゼ6
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアメン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
Gapdh グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ
Gck グルコキナーゼ
HCTU (2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
His ヒスチジン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
i イソ
IC50 最大半量増殖阻害濃度
Igf2 インスリン様増殖因子2
Ins1 インスリン1
Ins2 インスリン2
MeOH メタノール
Me メチル
MS 質量分析
MW 分子量
Myc c−myc
Mycn n−Myc
NMR 核磁気共鳴分析
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Ph フェニル
PEG ポリエチレングリコール
Pr プロピル
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム
RT 逆転写
qPCR 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
s 二級
S 硫黄
t 三級
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
qPCR 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
18sRNA 18sリボソームRNA
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法により、かつ/または本明細書を考慮して当業者に公知の方法に従って合成することができる。
プロトンおよび炭素−13核磁気共鳴(1H NMRおよび13C NMR)スペクトルは、Harvard Medical School East Quad NMR FacilityにてVarian逆プローブ600 INOVA分光計で記録した。化学シフトはδ尺度にて百万分率で記録し、1H NMRについては、NMR溶媒(CHCl3:δ7.24)の残留プロチウム、13C NMRについては、溶媒(CDCl3:δ77.2)の炭素共鳴をそれぞれ基準にする。データは以下のように報告する:化学シフト多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=ブロード)、およびヘルツ単位の結合定数、積分値。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、Instrumentation Facility of the Department of Chemistry,Massachusetts Institute of Technologyにて、エレクトロスプレーイオン源(ESI)を使用して、Bruker APEX 4.7 Tesler FTMS分光計で記録した。中間体および最終生成物は、CombiFlash RFシステム(Teledyne Isco)により精製した。有機溶液は、Buechi R−205ロータリーエバポレーターで濃縮した。エナンチオマーの純度は、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)およびAS−Hカラムで確認した。エナンチオマーの分取的精製は、Agilent高圧クロマトグラフィーおよびOD−Hカラム(Broad Institute of Harvard and MIT)により行なった。
(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(S2)
化合物JQ1は、上記に示すスキームに従って調製した。
(2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)(827mg、2.0mmol、2.00当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72ml、4.0mmol、4.00当量)を、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](864mg、2.1mmol、2.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml、1.0M)溶液に順次加えた。次いで、この混合物を23℃で5分間撹拌した。次いで、S2(266mg、1.0mmol、1当量)を固体として加えた。反応混合物を23℃で撹拌した。16時間後、酢酸エチル(20ml)および食塩水(20ml)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、褐色オイルとしてS3(625mg、90%)を得た。
化合物S3(560mg、0.85mmol、1当量)を、20%ピペリジンのDMF溶液(4.0ml、0.22M)に23℃で溶解した。30分後、この反応混合物に酢酸エチル(20ml)および食塩水(20ml)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RFシステム、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、黄色固体として遊離アミンS4(370mg、90%)を得た。エナンチオマー純度は、75%に低下した(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)で判定した)。
アミノケトン(S4)(280mg、0.63mmol)を、10%酢酸のエタノール溶液(21ml、0.03M)に溶解した。この反応混合物を85℃に加熱した。30分後、溶媒をすべて減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RFシステム、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体として化合物S5(241mg、95%)を得た。S5のエナンチオマー純度は、67%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)で判定した)。
五硫化リン(222mg、1.0mmol、2.00当量)および炭酸水素ナトリウム(168mg、2.0mmol、4.00当量)を、S5(210mg、0.5mmol、1当量)のジグリム(1.25ml、0.4M)溶液に順次加えた。この反応混合物を90℃に加熱した。16時間後、食塩水(20ml)および酢酸エチル(35ml)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(2×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RFシステム、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、褐色固体としてS6(141mg、65%)を得、S5(73mg、34%)を回収した。
ヒドラジン(0.015ml、0.45mmol、1.25当量)を、S6(158mg、0.36mmol、1当量)のTHF(2.6ml、0.14M)溶液に0℃で加えた。この反応混合物を23℃に加温し、23℃で1時間撹拌した。溶媒をすべて減圧除去した。得られたヒドラジン中間体を、精製することなく直接使用した。次いで、ヒドラジン中間体を、オルソ酢酸メチルエステルとトルエンの2:3混合物に溶解した(6ml、0.06M)。この反応混合物を120℃に加熱した。2時間後、すべての溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflashシステム、4グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体としてJQ1(140mg、2工程で85%)を得た。これらの反応条件は不斉中心をさらにエピマー化し、その結果、JQ1のラセミ体が得られた(AS−Hカラムを用い、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)で判定した)。
(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシル)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)(494mg、0.95mmol、0.95当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50ml、2.8mmol、2.75当量)を、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](411mg、1.00mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml、1.0M)溶液に順次加えた。次いで、この混合物を23℃で5分間撹拌した。次いで、S2(266mg、1.0mmol、1当量)を固体として加えた。反応混合物を23℃で撹拌した。4時間後、酢酸エチル(20ml)および食塩水(20ml)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RFシステム、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、褐色オイルとしてS3(452mg、72%)を得た。
化合物S3(310mg、0.47mmol、1当量)を、20%ピペリジンのDMF溶液(2.2ml、0.22M)に23℃で溶解した。30分後、この反応混合物に酢酸エチル(20ml)および食塩水(20ml)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RFシステム、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、黄色固体として遊離アミンS4(184mg、90%)を得た。S4のエナンチオマー純度は、91%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)で確認した)。
アミノケトン(S4)(184mg、0.42mmol)を、トルエン(10ml、0.04M)に溶解した。シリカゲル(300mg)を加え、反応混合物を90℃に加熱した。3時間後、この反応混合物を23℃に冷却した。シリカゲルを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RFシステム、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体として化合物S5(168mg、95%)を得た。S5のエナンチオマー純度は、90%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)で判定した)。
カリウムtert−ブトキシド(1.0MのTHF溶液、0.3ml、0.30mmol、1.10当量)を、S5(114mg、0.27mmol、1当量)のTHF(1.8ml、0.15M)溶液に、−78℃で加えた。この反応混合物を−10℃に加温し、23℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却した。ジエチルクロロホスフェート(0.047ml、0.32mmol、1.20当量)を反応混合物に加えた。得られた混合物を45分間にわたり−10℃に加温した。酢酸ヒドラジド(30mg、0.40mmol、1.50当量)を反応混合物に加えた。反応混合物を23℃で撹拌した。1時間後、1−ブタノール(2.25ml)を反応混合物に加え、90℃に加熱した。1時間後、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflashシステム、4グラムのシリカゲル、勾配0〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体として90%のエナンチオマー純度の(+)−JQ1(114mg、92%)を得た(AS−Hカラム、85%ヘキサン−メタノール、210nm、tR(R−エナンチオマー)=1.59分、tR(S−エナンチオマー)=3.67分を使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)で判定した)。この生成物をさらにキラル分取HPLC(OD−Hカラムを使用するAgilent高圧液体クロマトグラフィー)により精製して、99%を超えるエナンチオマー過剰率のS−エナンチオマーを得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.54(t,J=6.6MHz,1H),3.54−3.52(m,2H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),1.67(s,3H),1.48(s,9H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3,25℃)δ171.0,163.8,155.7,150.0,136.9,131.1,130.9,130.6,130.3,128.9,81.2,54.1,38.1,28.4,14.6,13.5,12.1。
HRMS(ESI)C21H24ClN2O3Sについての計算値[M+H]+:457.1460、実測値457.1451m/z。
TLC(EtOAc)、Rf:0.32(UV)
[α]22 D=+75(c0.5、CHCl3)
出発物質としてFmoc−D−Asp(Ot−Bu)−OHを使用して、同様の方法で(−)−JQ1を合成し、さらにキラル分取HPLC(OD−Hカラムを使用するAgilent高圧液体クロマトグラフィー)により精製して、99%を超えるエナンチオマー過剰率のR−エナンチオマーを得た。[α]22 D=−72(c0.5、CHCl3)。
実施例2:結合アッセイ結果
結合アッセイの結果を下記の表Bに示す。
細胞力価−Gloアッセイを利用して、(S)−JQ1に対する4種のラットインスリノーマ(RIN)細胞株、RIN−14B、RIN−m5F、RIN−m、およびRIN−5の感受性を試験した(表1)。パクリタキセルを陽性対照として使用した。
細胞株はすべて、(S)−JQ1に感受性があり、IC50値は100nM未満であった。高濃度の(S)−JQ1は細胞生存率を事実上0%に低下させ、(S)−JQ1に細胞毒性効果があることが示された(図1〜5)。これらの結果から、BETブロモドメイン阻害剤がインスリノーマ細胞株の生存率を低下させるのに極めて効果的であることが示される。
ELISAアッセイを利用して、ラットインスリノーマ(RIN)細胞株RIN−m5Fにより分泌されるインスリン量に対する(S)−JQ1および(S)−JQ35の効果を測定した。DMSOをビヒクル対照として使用した。
BETブロモドメイン阻害剤に対するインスリノーマ細胞株の感受性をさらに調べるために、定量的PCR(qPCR)遺伝子発現解析を行って、ラットインスリノーマ細胞株のRIN−m5F細胞およびRINm細胞における、Myc、Mycn、Cdk4、Cdk6、Ins1、Ins2、Gck、Igf2、およびBrd4の発現レベルを測定した。DMSOを対照として使用した。
RIN−m5F細胞またはRIN−m細胞を、10%FBS含有RPMIで培養した。6ウェルプレートに、全量2mL/ウェルにて2,000,000細胞/ウェル(約4×105細胞/cm2)で細胞を播種した。5%CO2および95%空気で37℃の加湿インキュベーター中で24時間インキュベートした後、培地を、0.1%DMSO、(S)−JQ1(500nM)、または(S)−JQ35(500nM)を含有する新鮮培地2〜3mLと交換し、24時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を冷PBS(1×)2mLで2回洗浄した。細胞を、全量2mLに対してウェル当たり250μLのキアゾール(Qiazol)で可溶化し、23ゲージ注射針および注射器を通過させて細胞塊を崩した。溶解物を−80℃または液体窒素中に保存した。
細胞溶解物を氷上で解凍し、500μlをフェーズロックチューブに移した。クロロホルム100μlを加え、チューブを15秒間激しく振盪し、室温で2〜3分間インキュベートした。サンプルを2〜8℃で13分間、10,000×gで遠心分離した。上清を取り出し、エタノール600μlを加え、チューブを混合した。サンプルをカラム(miRNeasyミニキットQiagen、カタログ217004)に加え、6000rpmで4分間遠心分離した。RWT緩衝液(miRNeasyミニキットQiagen、カタログ217004)600μlをカラムに加え、6000rpmで4分間遠心分離した。DNAを、DNアーゼI(RNアーゼ不含DNアーゼキット、Qiagen、カタログ79254)により室温で15分間、カラム上で消化した。RWT緩衝液600μlをカラムに加え、6000rpmで4分間遠心分離した。RPE(miRNeasyミニキットQiagen、カタログ217004)緩衝液700μlをカラムに加え、6000rpmで4分間遠心分離した。RNアーゼ不含水100μlをカラムに加え、1分間インキュベートし、RNAを6000rpmで4分間の遠心分離により溶出させた。この溶出工程を、RNアーゼ不含水50μlで繰り返し、両方の溶出液を合わせた。RNA濃度を定量し、RNAを−80℃に保存した。
定量的PCR(qPCR)を、Ins1、Ins2、Myc、Mycn、Ifg2、Gck、Cdk6、Cdk4、Brd4(対照としてActb、Gadph、および18sRNA)Taqmanプローブ(Applied Biosystems)を用いて、QuantStudio−リアルタイムPCRマシン(Life Technologies)上で行った。20×Taqmanプローブ1μl、2×Taqman Master mix(Life Technologies)10μl、RNアーゼ不含水5μl、cDNA鋳型4μl(全量20μl)を含有する反応混合物を、各qPCR反応に対してセットアップした。
細胞増殖(MycおよびMycn)、細胞周期(Cdk4およびCdk6)、およびインスリン経路遺伝子(Ins1、Ins2、Gck、およびIgf2)に関する遺伝子発現解析をラットインスリノーマ細胞株で行って、BETブロモドメイン阻害剤処理の効果を判定した。両方の試験阻害剤((S)−JQ1および(S)−JQ35)ならびに細胞株についてのデータは類似していた(図7〜12)。概して、使用する内部標準(Actb、Gapdh、または18sRNA)に応じて、9種の試験遺伝子のうちの7種がDMSO処理細胞に比較して発現レベルが低下した。ほとんどの場合について、BET阻害剤処理後の発現の最大の低下はGckに生じ、Cdk6、Igf2、およびMycnがそれに続く。Ins1、Ins2、およびMycの発現低下は、より中程度であった。ほとんど例外なく、BET阻害は、Cdk4またはBrd4の発現にはあまり影響を及ぼさず、転写出力の全体的な低下がないことが示された。さらに、観察された発現変化はBrd4レベルの変化に帰すことはできない。使用した内部標準に応じて結果が幾分変動することが認められた。
遺伝子特異的クロマチン免疫沈降アッセイ(ChIP)をRIN−m5F細胞で行って、Brd4がインスリン遺伝子(Ins2)およびc−Myc癌遺伝子(Myc)を直接調節するか否かを判定した。非転写領域17(Untr17)を陰性対照として使用した。
これらの結果から、Brd4がIns2遺伝子のプロモーター領域(陰性対照領域よりも結合が14倍濃縮)およびMycのプロモーター領域(陰性対照領域よりも17倍濃縮)に結合することがわかり、Brd4がこれらの遺伝子を直接調節すること、ならびにBETブロモドメイン阻害剤が、Ins2およびMycの発現を活性化するBrd4の能力を破壊することによって、Ins2およびMycの発現低下をもたらすことになる可能性が高いことが示された(図13)。これらの結果は、実施例5で得られたqPCR遺伝子発現解析データと一致している。
クロマチン免疫沈降アッセイ、次いで大量並列シーケンシング(ChIP−Seq)をインスリノーマ細胞株RIN−m5F細胞で行って、Brd4およびヒストンH3リジン27アセチル化(H3K27ac)のゲノム全体における局在を決定した。
Brd4のゲノム全体にわたる局在は、インスリノーマ細胞株において、クロマチン免疫沈降およびその後の大量並列シーケンシング(ChIP−Seq)により決定した。Brd4は、ゲノムにわたって18,875領域(1e−7のp値カットオフ)を占有することが示された(表C)。これらのうち、13,009(68.9%)は、遺伝子の開始点または終端の10kb+/−以内に見出され、Brd4占有部位のうちの5,035(26.7%)は、遺伝子のプロモーター領域内に存在した(転写開始部位の500bp)。
細胞力価−Gloアッセイを利用して、(S)−JQ1および(S)−JQ35に対する4種のラットインスリノーマ(RIN)細胞株、RIN−14B、RIN−m5F、RIN−m、およびRIN−5の感受性を試験した。
細胞株はすべて、IC50値が100nM未満で(S)−JQ1に、200nM未満で(S)−JQ35に感受性であった。(S)−JQ1および(S)−JQ35が高濃度になると、細胞生存率は事実上0%に低下し、(S)−JQ1および(S)−JQ35は両方とも細胞毒性効果を有することが示された。これらの結果から、BETブロモドメイン阻害剤がインスリノーマ細胞株の生存率を低下させるのに極めて効果的であることが示される。
遺伝子発現解析は、JQ1処理後にインスリノーマ細胞株RIN−m5Fについて行った。以下に示すように、BET阻害は腫瘍形成プロファイルおよび膵島細胞転写プロファイルの両方を破壊する。
RNA−Seqデータセットを検証するために、2種の公知の制御遺伝子、c−Mycおよびヘキサメチレンビスアセトアミド誘導1(Hexim1)の発現変化を検査した(図16)。種々の前臨床癌モデルと一致して、BET阻害後に、c−Mycレベルの約2倍の低下が観察された。同様に、以前の研究と一致して、Hexim1レベルの約5倍の増大が観察され、これによりRNA−Seqデータセットが検証された。
Claims (12)
- 高インスリン血症の治療を必要とする被験体において高インスリン血症を治療するための医薬組成物であって、構造式VI:
(式中、
Xは、Nであり;
R B は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルであり;
mは2であり;
各R A はメチルであり;
Lは、−CO−N(R 9 R 10 )であり、式中、R 9 が、−(C 0 〜C 6 )アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C 0 〜C 6 )アルキレン−アリール、または−(C 0 〜C 6 )アルキレン−ヘテロアリールであり、かつ−ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールがそれぞれ、1〜4個の(C 1 〜C 4 )アルキルで任意にかつ独立して置換されており、かつR 10 が、Hまたは−(C 1 〜C 6 )アルキルであるか、あるいは
Lは、−COO−R’ 9 であり、式中、R’ 9 が独立して、−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 0 〜C 6 )アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(C 0 〜C 6 )アルキレン−アリール、および−(C 0 〜C 6 )アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−(C 1 〜C 6 )アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールがそれぞれ、−F、−Cl、−Br、および−(C 1 〜C 6 )アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換され;
R C は、−F、−Cl、−Br、−OH、および−O−(C 1 〜C 4 )アルキルからなる群から選択される)
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、前記被験体が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、およびベックウィズ・ヴィーデマン症候群から選択される症状に苦しむ、医薬組成物。 - 前記症状がインスリノーマである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Lが−COO−R 9 であり、かつR 9 が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記症状がインスリノーマである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項11に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461946682P | 2014-02-28 | 2014-02-28 | |
US61/946,682 | 2014-02-28 | ||
US201462019777P | 2014-07-01 | 2014-07-01 | |
US62/019,777 | 2014-07-01 | ||
US201462054620P | 2014-09-24 | 2014-09-24 | |
US62/054,620 | 2014-09-24 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016554661A Division JP2017506666A (ja) | 2014-02-28 | 2015-02-27 | 高インスリン血症に関連した症状の処置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019059751A JP2019059751A (ja) | 2019-04-18 |
JP6629947B2 true JP6629947B2 (ja) | 2020-01-15 |
Family
ID=52693055
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016554661A Withdrawn JP2017506666A (ja) | 2014-02-28 | 2015-02-27 | 高インスリン血症に関連した症状の処置 |
JP2018222642A Expired - Fee Related JP6629947B2 (ja) | 2014-02-28 | 2018-11-28 | 高インスリン血症に関連した症状の処置 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016554661A Withdrawn JP2017506666A (ja) | 2014-02-28 | 2015-02-27 | 高インスリン血症に関連した症状の処置 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10925881B2 (ja) |
EP (1) | EP3110424A1 (ja) |
JP (2) | JP2017506666A (ja) |
KR (1) | KR20160130778A (ja) |
CN (1) | CN106456653A (ja) |
AU (1) | AU2015222805B2 (ja) |
CA (1) | CA2940472A1 (ja) |
IL (1) | IL247354B (ja) |
MX (1) | MX2016011160A (ja) |
RU (1) | RU2722179C2 (ja) |
SG (1) | SG11201607108XA (ja) |
WO (1) | WO2015131113A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122014024883A2 (pt) | 2010-05-14 | 2019-08-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compostos no tratamento de neoplasia |
BR112012029057A2 (pt) | 2010-05-14 | 2020-10-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | composições e métodos de tratamento de leucemia |
US11446309B2 (en) | 2013-11-08 | 2022-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors |
RU2016134947A (ru) | 2014-01-31 | 2018-03-01 | Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. | Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение |
JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
EP3110424A1 (en) | 2014-02-28 | 2017-01-04 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
CA2965330A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
JP2018520124A (ja) | 2015-06-26 | 2018-07-26 | テンシャ セラピューティクス,インコーポレイテッド | Nut正中線癌の治療 |
WO2017044849A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
WO2017044792A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
SG11201803210YA (en) | 2015-11-25 | 2018-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
JP2020502148A (ja) | 2016-12-16 | 2020-01-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ジアゼピン誘導体の製造のための方法 |
EP3681876A1 (en) * | 2017-09-14 | 2020-07-22 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | New compound useful in the manufacture of medicaments |
EA202092635A1 (ru) | 2018-06-13 | 2021-03-23 | Дибли Аг | Получение конденсированных производных триазепина и их применение в качестве ингибиторов bet |
CN111253871A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-09 | 东莞市永益诚电子有限公司 | 一种钢化膜及其制备方法 |
Family Cites Families (143)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2951540A (en) | 1956-11-05 | 1960-09-06 | Gen Motors Corp | Propeller brake |
US3709898A (en) | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
US3812259A (en) | 1971-08-09 | 1974-05-21 | Upjohn Co | Animal feed and process |
CH622019A5 (en) | 1975-10-23 | 1981-03-13 | Upjohn Co | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines |
FR2329668A1 (fr) | 1975-10-27 | 1977-05-27 | Upjohn Co | Procede de preparation d'aminotriazolobenzodiazepines |
EP0087850A1 (en) | 1982-01-04 | 1983-09-07 | The Upjohn Company | Benzodiazepines for anti-hypertensive use |
DE3435973A1 (de) | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
DE3724164A1 (de) | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung |
DE3878833T2 (de) | 1987-05-28 | 1993-06-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben. |
JPH0676326B2 (ja) | 1988-05-24 | 1994-09-28 | 吉富製薬株式会社 | 循環器系疾患治療薬 |
EP0368175A1 (de) | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
EP0387613A1 (de) | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
YU133090A (sh) | 1989-07-12 | 1993-10-20 | Boehringer Ingelheim Kg. | Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo |
DE4010528A1 (de) | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
WO1993007129A1 (en) | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Remedy for osteoporosis and diazepine compound |
WO1994006802A1 (en) | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
CA2159344A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Minoru Moriwaki | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
WO1995032963A1 (fr) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
EP0801651B1 (de) | 1995-01-06 | 2001-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
CA2342471C (en) * | 1995-06-06 | 2002-10-29 | Judith L. Treadway | Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates |
AP9600817A0 (en) * | 1995-06-06 | 1996-07-31 | Pfizer | Novel cryatal form of anhydrous 7-( [1A,5A,6A]-6-amino3-3-azabicyclo [3.1.0.] hex-3-yl) -6-fluro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt. |
DE69625696T2 (de) | 1995-09-09 | 2003-10-16 | Hoffmann La Roche | Verwendung eines thienotriazoldiazepins zur erhöhung des apolopoproteins a-i niveaus |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
CN1227555A (zh) | 1996-06-12 | 1999-09-01 | 日本烟草产业株式会社 | 细胞因子生成抑制剂、三氮䓬化合物及其中间体 |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
PT989131E (pt) | 1996-09-13 | 2003-03-31 | Mitsubishi Pharma Corp | Compostos de trienotriazolodiazepina e suas utilizacoes com fins medicinais |
US6444664B1 (en) | 1997-04-18 | 2002-09-03 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast - Natuurweten Schappelijk Onderzoek (Tno) | Method for controlling the plasma level of lipoproteins to treat alzheimeris disease |
JPH11228576A (ja) | 1997-12-10 | 1999-08-24 | Japan Tobacco Inc | アポトーシス抑制剤 |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
KR20000016732A (en) | 1998-12-12 | 2000-03-25 | Japan Tobacco Inc | Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates thereof |
CZ20014083A3 (cs) | 1999-05-14 | 2002-08-14 | Imclone Systems Incorporated | Léčivo pro indikaci růstu refrakterních nádorů |
US6312215B1 (en) | 2000-02-15 | 2001-11-06 | United Technologies Corporation | Turbine engine windmilling brake |
US7589167B2 (en) | 2000-02-22 | 2009-09-15 | J. David Gladstone Institutes | ZA loops of bromodomains |
WO2001095912A1 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | COMPOSITIONS CONTROLLING RELEASE pH RANGE AND/OR SPEED |
US6552037B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-04-22 | Neurogen Corporation | 2-Substituted imidazo[1,2-A]pyridine derivatives |
US20060142257A1 (en) | 2001-01-19 | 2006-06-29 | Eberhard Nieschlag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
US6979682B2 (en) | 2001-02-23 | 2005-12-27 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast |
US20030216758A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
EP1606268B1 (en) | 2003-02-27 | 2015-05-20 | AbbVie Inc. | 5,10-dihydro-11h-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one as kinase inhibitors |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070111933A1 (en) | 2003-06-02 | 2007-05-17 | Kopchick John J | Diagnosis and treatment methods related to aging, especially of liver |
WO2005002526A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | President And Fellows Of Harvard College | Method and compositions for treatment of viral infections |
JP2007505858A (ja) | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
EP1528056A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-04 | Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam | Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
CN1759834B (zh) | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
JP5159305B2 (ja) | 2005-05-30 | 2013-03-06 | 田辺三菱製薬株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途 |
JP2009503014A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
NZ592990A (en) | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
PE20071042A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-10-12 | Wyeth Corp | Producto farmaceutico que comprende temsirolimus y malato de sunitinib |
PL1962830T3 (pl) | 2005-12-23 | 2013-08-30 | Glaxosmithkline Llc | Azaindolowe inhibitory kinaz aurora |
EP1979350A1 (en) | 2006-01-17 | 2008-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer's disease via gaba receptors |
RU2475488C2 (ru) | 2006-02-14 | 2013-02-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Дигидродиазепины, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ |
US20070218135A1 (en) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Sustained release matrix pharmaceutical composition |
RU2008147269A (ru) | 2006-05-03 | 2010-06-10 | Новартис АГ (CH) | Применение органических соединений |
US7621117B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-11-24 | Pratt & Whitney Canada Corp. | Apparatus and method for controlling engine windmilling |
KR20140104060A (ko) | 2006-10-19 | 2014-08-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도 |
US8338464B2 (en) | 2006-11-30 | 2012-12-25 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Small molecule inhibitors of BCL6 |
JP2008156311A (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Institute Of Physical & Chemical Research | Brd2ブロモドメイン結合剤 |
TWI618544B (zh) | 2006-12-26 | 2018-03-21 | 藍瑟斯醫學影像公司 | 使心臟神經分布顯像之配位體 |
WO2008137081A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives |
KR20080107050A (ko) | 2007-06-05 | 2008-12-10 | 울산대학교 산학협력단 | 항-cd137 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
JP5478262B2 (ja) | 2007-12-28 | 2014-04-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 抗癌剤 |
EP2233966B1 (en) * | 2007-12-28 | 2013-10-23 | Nippon Telegraph and Telephone Corporation | Method of variably converging or diverging light using a variable focal lenght lens |
US20110098288A1 (en) | 2008-03-11 | 2011-04-28 | Jeremy Major | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
WO2010015340A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment |
AU2009309691B2 (en) | 2008-10-30 | 2015-04-02 | Circomed Llc | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo A |
JP5908728B2 (ja) | 2009-01-06 | 2016-04-26 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法 |
CA2750106A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors |
GB0919431D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
SI2496582T1 (sl) | 2009-11-05 | 2016-04-29 | Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company | Benzodiazepinski inhibitor bromodomene |
PE20121181A1 (es) | 2009-11-05 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Llc | Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina |
GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919434D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919426D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
US8862173B2 (en) | 2009-12-10 | 2014-10-14 | Motorola Solutions, Inc. | Method for selecting media for delivery to users at an incident |
US20120329803A1 (en) | 2010-02-17 | 2012-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
US9624870B2 (en) | 2010-03-26 | 2017-04-18 | Rolls-Royce North American Technologies, Inc. | Adaptive fan system for a variable cycle turbofan engine |
CA2799381A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Male contraceptive compositions and methods of use |
BR112012029057A2 (pt) | 2010-05-14 | 2020-10-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | composições e métodos de tratamento de leucemia |
JP5913292B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-04-27 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 代謝を調節する組成物および方法 |
JP5715241B2 (ja) | 2010-05-14 | 2015-05-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法 |
BR122014024883A2 (pt) | 2010-05-14 | 2019-08-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compostos no tratamento de neoplasia |
ES2526671T3 (es) | 2010-06-22 | 2015-01-14 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios |
RU2012154576A (ru) | 2010-06-25 | 2014-07-27 | Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | Способы и композиции для доставки к цнс гепаран-n-сульфатазы |
US20120014979A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Alexander Dent | Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases |
TWI583689B (zh) | 2010-08-04 | 2017-05-21 | 達納 法柏癌症學院有限公司 | 治療腫瘤形成、發炎疾病及其他病症之組成物及方法 |
EP3753410A3 (en) * | 2010-09-28 | 2021-04-28 | The Regents Of The University Of California | Combinations comprising gaba agonists in treatment of hyperglycemia |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
US20130004481A1 (en) | 2011-01-12 | 2013-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer therapy |
CN103547152A (zh) | 2011-02-23 | 2014-01-29 | 西奈山伊坎医学院 | 溴结构域蛋白的抑制剂作为基因表达的调节剂 |
WO2012118812A2 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
US20120244209A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-27 | Roth Jack A | Tusc2 therapies |
JP2014524409A (ja) | 2011-07-29 | 2014-09-22 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア | Hivの治療のための組成物および方法 |
WO2013033268A2 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
WO2013033269A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same |
FI20110279A0 (fi) | 2011-08-29 | 2011-08-29 | Outotec Oyj | Menetelmä metallien talteenottamiseksi niitä sisältävästä materiaalista |
US10071129B2 (en) | 2011-08-30 | 2018-09-11 | Whitehead Institute For Biomedical Research Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method for identifying bromodomain inhibitors |
DE102011082013A1 (de) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
JP2015508780A (ja) | 2012-02-17 | 2015-03-23 | アンサン バイオファーマ,インコーポレイテッド | 免疫不全患者のインフルエンザ及びパラインフルエンザウイルスを処置するための方法、化合物、及び組成物 |
WO2013148197A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus |
EP2861255B1 (en) | 2012-06-19 | 2019-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
CN104968334B (zh) | 2012-09-28 | 2018-09-14 | 翁科埃斯克斯有限公司 | 包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的药物制剂 |
WO2014071247A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrrol-1 -yl benzoic acid derivates useful as myc inhibitors |
CN105164135A (zh) | 2013-02-22 | 2015-12-16 | 拜耳医药股份有限公司 | 4-取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓 |
CA2901799A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases |
CA2902225A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Washington University | Methods of treatment of human cytomegalovirus infection and diseases with bromodomain inhibitors |
US9714946B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-07-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
CA2906100A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Treating th2-mediated diseases by inhibition of bromodomains |
CA2913741A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bet inhibition therapy for heart disease |
DE102013106353B4 (de) | 2013-06-18 | 2018-06-28 | Tdk Corporation | Verfahren zum Aufbringen einer strukturierten Beschichtung auf ein Bauelement |
AU2014292888B2 (en) | 2013-07-25 | 2018-03-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
WO2015018522A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Oncoethix Sa | Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) |
JP2016529246A (ja) | 2013-08-06 | 2016-09-23 | オンコエシックス ゲーエムベーハー | Betブロモドメイン阻害剤を用いるびまん性大細胞型b細胞性リンパ腫(dlbcl)の治療方法 |
WO2015023938A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Epigenetic regulators of frataxin |
US8988212B2 (en) | 2013-08-22 | 2015-03-24 | GM Global Technology Operations LLC | Electric vehicle pedestrian warning system |
JP6663852B2 (ja) | 2013-09-19 | 2020-03-13 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Bh3プロファイリングの方法 |
KR20160060765A (ko) | 2013-10-11 | 2016-05-30 | 제넨테크, 인크. | 암 면역요법을 위한 cbp/ep300 브로모도메인 억제제의 용도 |
US11446309B2 (en) | 2013-11-08 | 2022-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors |
WO2015081284A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
RU2016134947A (ru) | 2014-01-31 | 2018-03-01 | Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. | Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение |
WO2015117083A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
EP3110424A1 (en) | 2014-02-28 | 2017-01-04 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
CA2965330A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
SG11201704089UA (en) | 2014-12-05 | 2017-06-29 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy |
JP2018520124A (ja) | 2015-06-26 | 2018-07-26 | テンシャ セラピューティクス,インコーポレイテッド | Nut正中線癌の治療 |
PE20181068A1 (es) | 2015-10-02 | 2018-07-04 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Terapia de combinacion de inhibidores de bromodominios y bloqueo de puntos de control |
-
2015
- 2015-02-27 EP EP15710997.6A patent/EP3110424A1/en not_active Withdrawn
- 2015-02-27 CA CA2940472A patent/CA2940472A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-27 US US15/121,964 patent/US10925881B2/en active Active
- 2015-02-27 SG SG11201607108XA patent/SG11201607108XA/en unknown
- 2015-02-27 KR KR1020167026021A patent/KR20160130778A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-27 AU AU2015222805A patent/AU2015222805B2/en not_active Ceased
- 2015-02-27 WO PCT/US2015/018118 patent/WO2015131113A1/en active Application Filing
- 2015-02-27 RU RU2016138027A patent/RU2722179C2/ru active
- 2015-02-27 JP JP2016554661A patent/JP2017506666A/ja not_active Withdrawn
- 2015-02-27 CN CN201580010875.2A patent/CN106456653A/zh active Pending
- 2015-02-27 MX MX2016011160A patent/MX2016011160A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-08-18 IL IL247354A patent/IL247354B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-11-28 JP JP2018222642A patent/JP6629947B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019059751A (ja) | 2019-04-18 |
RU2016138027A3 (ja) | 2018-10-29 |
US10925881B2 (en) | 2021-02-23 |
IL247354A0 (en) | 2016-11-30 |
CN106456653A (zh) | 2017-02-22 |
RU2722179C2 (ru) | 2020-05-28 |
WO2015131113A1 (en) | 2015-09-03 |
SG11201607108XA (en) | 2016-09-29 |
EP3110424A1 (en) | 2017-01-04 |
AU2015222805A1 (en) | 2016-09-15 |
CA2940472A1 (en) | 2015-09-03 |
US20170209461A1 (en) | 2017-07-27 |
JP2017506666A (ja) | 2017-03-09 |
KR20160130778A (ko) | 2016-11-14 |
RU2016138027A (ru) | 2018-04-03 |
IL247354B (en) | 2020-06-30 |
AU2015222805B2 (en) | 2020-05-21 |
MX2016011160A (es) | 2017-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6629947B2 (ja) | 高インスリン血症に関連した症状の処置 | |
JP7374967B2 (ja) | 補体媒介障害の治療のためのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物 | |
JP7394074B2 (ja) | 治療用化合物 | |
JP2023144075A (ja) | 癌治療用ptpn11(shp2)阻害剤としての6-(4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3h)-オン誘導体及び関連化合物 | |
KR102373017B1 (ko) | N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-2h-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 다형체 형태 | |
CN111201223A (zh) | SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂 | |
CN109790166A (zh) | 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症 | |
AU2021200164B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
CN112312904A (zh) | 螺环化合物 | |
CA3093405A1 (en) | Small molecule degraders of polybromo-1 (pbrm1) | |
US9809568B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
BRPI0618752A2 (pt) | derivados de pirimidona bicìclica substituìda | |
CA3012882A1 (en) | Fused pyrazole derivatives, preparation method thereof, and use thereof in treatment of cancers, inflammation and immune diseases | |
JP2017523213A (ja) | 抗菌薬としてのキノロン誘導体 | |
KR20170115042A (ko) | Akt 키나아제의 저해제 | |
CN108463222B (zh) | 用于治疗疾病的杂环化合物 | |
KR20200038473A (ko) | 히스톤 데아세틸라제 1 및 2 (hdac1-2)의 선택적인 저해제로서 새로운 헤테로아릴 아미드 유도체 | |
CA3076202A1 (en) | Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
KR20220130697A (ko) | 새로운 화합물 및 그 용도 | |
EA014738B1 (ru) | Гетероарилзамещенные диазатрициклоалканы, способы их получения и их применение | |
US20210171497A1 (en) | Eaat2 activators and methods of using thereof | |
CA2916419A1 (en) | Substituted 2, 3-dihydro-1h-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis | |
JP6542236B2 (ja) | 有機化合物 | |
CA3199333A1 (en) | C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer | |
AU2011271480A1 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191205 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6629947 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |