RU2016138027A - Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией - Google Patents

Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией Download PDF

Info

Publication number
RU2016138027A
RU2016138027A RU2016138027A RU2016138027A RU2016138027A RU 2016138027 A RU2016138027 A RU 2016138027A RU 2016138027 A RU2016138027 A RU 2016138027A RU 2016138027 A RU2016138027 A RU 2016138027A RU 2016138027 A RU2016138027 A RU 2016138027A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
aryl
heteroaryl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2016138027A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016138027A3 (ru
RU2722179C2 (ru
Inventor
Стивен Б. ЛАНДАУ
Майкл КЭЙДЖИ
Original Assignee
Тэнша Терапеутикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тэнша Терапеутикс, Инк. filed Critical Тэнша Терапеутикс, Инк.
Publication of RU2016138027A publication Critical patent/RU2016138027A/ru
Publication of RU2016138027A3 publication Critical patent/RU2016138027A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2722179C2 publication Critical patent/RU2722179C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (220)

1. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С10)гетероарила, где каждый -(C1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой -(С1-С4)алкил, Н, -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил или -COO-R4, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой -(С5-C10)гетероарил или -(С6-С10)арил;
каждый RA независимо представляет собой -(С1-С4)алкил, Н, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые
два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С6-С10)арил, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил или -(С5-С10)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равняется 0-3, и L представляет собой -CO-N(R9R10), Н, -C(O)O-R9, -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
R2 представляет собой Н, D, галоген или -(С1-С4)алкил;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С7)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила, -(С0-С6)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(С1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил или -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С7)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
2. Способ по п. 1, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
3. Способ по п. 1, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где X представляет собой N.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где RB представляет собой -(С1-С4)алкил или Н.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или арил.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где кольцо А представляет собой тиенил или фенил.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где R представляет собой -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где L представляет собой -CO-N(R9R10), Н, -COO-R9.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(C1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, и каждый -(С1-С6)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(С1-С6)алкила.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и -(С1-С6)алкила.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где R2 выбран из группы, состоящей из Н и метила.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где m равняется 2, и по меньшей мере один RA представляет собой метил.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
16. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой II:
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С10)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой -(С1-С4)алкил, Н, -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил или -COO-R4, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
каждый RA независимо представляет собой -(С1-С4)алкил, Н, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С6-С10)арил, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил или -(С5-С10)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
L представляет собой Н, -C(O)O-R9, -CO-N(R9R10), -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С7)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила, -(С0-С6)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где
каждый -(С1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(C1-С4)алкил или -(C1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(C5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С7)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
17. Способ по п. 16, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
18. Способ по п. 16, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
19. Способ по любому из пп. 16-18, где X представляет собой N.
20. Способ по любому из пп. 16-19, где RB выбран из группы, состоящей из -(С1-С4)алкила, Н и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, и каждый -(C1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
21. Способ по любому из пп. 16-20, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
22. Способ по любому из пп. 16-21, где R представляет собой -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
23. Способ по любому из пп. 16-22, где R представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
24. Способ по любому из пп. 16-23, где R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
25. Способ по любому из пп. 16-24, где L представляет собой -СО-N(R9R10), R9 представляет собой -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкил, -(С0-С6) алкилен-арил или -(С0-С6)алкилен-гетероарил, где каждый -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 (С1-С4)алкилами, и R10 представляет собой Н или -(C1-С6)алкил.
26. Способ по любому из пп. 16-25, где L представляет собой -COO-R9, и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(C1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(С1-С6)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C1-С6)алкила.
27. Способ по любому из пп. 16-26, где L представляет собой -COO-R9, и R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
28. Способ по любому из пп. 16-27, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
29. Способ по любому из пп. 16-28, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
30. Способ по любому из пп. 16-29, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
31. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой III:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С10)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил или -COO-R4, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой -(С6-C10)арил или -(С5-С10)гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-C10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С7)гетероарила, где каждый -(C1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(C5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
32. Способ по п. 31, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
33. Способ по п. 31, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
34. Способ по любому из пп. 31-33, где X представляет собой N.
35. Способ по любому из пп. 31-34, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(C1-С4)алкила и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, и каждый -(C1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
36. Способ по любому из пп. 31-35, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
37. Способ по любому из пп. 31-36, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил.
38. Способ по любому из пп. 31-37, где кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
39. Способ по любому из пп. 31-38, где кольцо А представляет собой фенил или тиенил.
40. Способ по любому из пп. 31-39, где R представляет собой -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
41. Способ по любому из пп. 31-40, где R представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
42. Способ по любому из пп. 31-41, где R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
43. Способ по любому из пп. 31-42, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
44. Способ по любому из пп. 31-43, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
45. Способ по любому из пп. 31-44, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
46. Способ по любому из пп. 31-45, причем R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, и каждый -(С1-С6)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(С1-С6)алкила.
47. Способ по любому из пп. 31-46, где R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
48. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой IV:
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С10)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(C1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил или -COO-R4, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, при этом каждый из них необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(C1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С7)гетероарила, где каждый -(С1-C4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила, -(С0-С6)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(C1-С4)алкил или -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил, где каждый -(C1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С7)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
49. Способ по п. 48, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
50. Способ по п. 48, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
51. Способ по любому из пп. 48-50, где X представляет собой N.
52. Способ по любому из пп. 48-51, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, и каждый -(C1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
53. Способ по любому из пп. 48-52, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
54. Способ по любому из пп. 48-53, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил.
55. Способ по любому из пп. 48-54, где кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
56. Способ по любому из пп. 48-55, где кольцо А представляет собой фенил или тиенил.
57. Способ по любому из пп. 48-56, где R представляет собой -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
58. Способ по любому из пп. 48-57, где R представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br.
59. Способ по любому из пп. 48-58, где R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
60. Способ по любому из пп. 48-59, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
61. Способ по любому из пп. 48-60, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
62. Способ по любому из пп. 48-61, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
63. Способ по любому из пп. 48-62, где R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, и каждый -(C1-С6)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C1-С6)алкила.
64. Способ по любому из пп. 48-63, где R10 выбран из группы, состоящей из Н и -(C1-С6)алкила, необязательно замещенного 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F и -O-(C1-С6)алкила.
65. Способ по любому из пп. 48-64, где R9 представляет собой N=CR11R12, R11 представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, и R12 представляет собой -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-C10)арил или -(С5-С7)гетероарил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С4)алкила, -F, -Cl, -SO2Na и -В(ОН)2.
66. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой V:
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С10)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил или -COO-R4, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
кольцо А представляет собой -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равняется 0-3, и L представляет собой Н, -C(O)O-R9, -CO-N(R9R10), -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
R2 представляет собой Н, D, галоген или -(С1-С4)алкил;
каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С7)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила, -(С0-С6)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(С1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил или -(С1-С4)алкилен-O-(C1-С4)алкил, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С7)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; и
m равняется 0, 1, 2 или 3.
67. Способ по п. 66, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
68. Способ по п. 66, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
69. Способ по любому из пп. 66-68, где X представляет собой N.
70. Способ по любому из пп. 66-69, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, и каждый -(C1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
71. Способ по любому из пп. 66-70, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
72. Способ по любому из пп. 66-71, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил.
73. Способ по любому из пп. 66-72, где кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
74. Способ по любому из пп. 66-73, где кольцо А представляет собой фенил или тиенил.
75. Способ по любому из пп. 66-74, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
76. Способ по любому из пп. 66-75, где m равняется 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
77. Способ по любому из пп. 66-76, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
78. Способ по любому из пп. 66-77, где L представляет собой -СО-N(R9R10), R9 представляет собой -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкил, -(С0-С6)алкилен-арил или -(С0-С6)алкилен-гетероарил, необязательно и независимо замещенные 1-4 (С1-С4)алкилами, и R10 представляет собой Н или -(С1-С6)алкил.
79. Способ по любому из пп. 66-78, где L представляет собой -COO-R9, и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, и каждый -(С1-С6)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C1-С6)алкила.
80. Способ по любому из пп. 66-79, где L представляет собой -COO-R9, и R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
81. Способ по любому из пп. 66-80, где R2 представляет собой Н или -(C1-С4)алкил.
82. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой VI:
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой N или CR3;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(C5-С10)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
RB представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С1-С4)алкилен-O-(C1-С4)алкил или -COO-R4, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -NR5R6;
каждый RA независимо представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С10)гетероарил, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(C5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С10)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями; или любые два RA вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют конденсированную арильную или гетероарильную группу;
L представляет собой Н, -C(O)O-R9, -CO-N(R9R10), -NR9R10, -N(R10)C(O)OR9 или -N(R10)C(O)R9;
RC выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -O-(C1-С4)алкила, -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, галоген-замещенного-(C1-С4)алкила, галоген-замещенного-O-(С1-С4)алкила, -С(O)-(С1-С4)алкила, -С(O)-(фтор-замещенного-(С1-С4)алкила), -S(O)o-(C1-C4)алкила, -NR7R8 и CN;
каждый из R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(С5-С7)гетероциклоалкила, -(С6-С10)арила и -(С5-С7)гетероарила, где каждый -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, -(C1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила, -(С0-С6)алкилен-гетероарила и -N=CR11R12, где каждый -(С1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-циклоалкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, где каждый -(C1-С6)алкил и -(С0-С6)алкилен- необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, и каждый -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное кольцо;
R11 представляет собой Н, -(C1-С4)алкил или -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил, где каждый -(С1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН;
R12 представляет собой Н, -(С1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(C5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил или -(С5-С7)гетероарил, где каждый -(C1-С4)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С7)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(С5-С7)гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями;
m равняется 0, 1, 2 или 3; и
о равняется 1 или 2.
83. Способ по п. 82, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
84. Способ по п. 82, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
85. Способ по любому из пп. 82-84, где X представляет собой N.
86. Способ по любому из пп. 82-85, где RB выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С4)алкила и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, и каждый -(C1-С4)алкил и -(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -ОН.
87. Способ по любому из пп. 82-86, где RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или трифторметил.
88. Способ по любому из пп. 82-87, где каждый RA независимо представляет собой Н или -(С1-С4)алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, могут образовывать конденсированный арил.
89. Способ по любому из пп. 82-88, где m равняется 1 или 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
90. Способ по любому из пп. 82-89, где m равняется 2, и каждый RA представляет собой метил.
91. Способ по любому из пп. 82-90, где L представляет собой -СО-N(R9R10), R9 представляет собой -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкил, -(С0-С6)алкилен-арил или -(С0-С6)алкилен-гетероарил, и каждый -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно и независимо замещен 1-4 (С1-С4)алкилами, и R10 представляет собой Н или -(C1-С6)алкил.
92. Способ по любому из пп. 82-91, где L представляет собой -COO-R9, и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилен-гетероциклоалкила, -(С0-С6)алкилен-арила и -(С0-С6)алкилен-гетероарила, и каждый -(С1-С6)алкил, -гетероциклоалкил, -арил и -гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -(C1-С6)алкила.
93. Способ по любому из пп. 82-92, где L представляет собой -COO-R9, и R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила и трифторметила.
94. Способ по любому из пп. 82-93, где RC выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -O-(С1-С4)алкила.
95. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующей структурной формулой:
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемой соли.
96. Способ по п. 95, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
97. Способ по п. 95, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
98. Способ по любому из пп. 95-97, где соединение представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемой солью.
99. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
Figure 00000009
Figure 00000010
или
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемой соли.
100. Способ по п. 99, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
101. Способ по п. 99, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
102. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
или его фармацевтически приемлемой соли.
103. Способ по п. 102, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
104. Способ по п. 102, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
105. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемой соли.
106. Способ по п. 105, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
107. Способ по п. 105, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
108. Способ лечения состояния, ассоциированного с гиперинсулинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующими структурными формулами:
Figure 00000016
или его фармацевтически приемлемой соли.
109. Способ по п. 108, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, выбрано из инсулиномы, врожденного гиперинсулинизма, синдрома поликистоза яичников, синдрома Беквита-Видемана и состояния после операции желудочного шунтирования.
110. Способ по п. 108, где состояние, ассоциированное с гиперинсулинемией, представляет собой инсулиному.
111. Способ по любому из пп. 1-110, где субъект представляет собой млекопитающее.
112. Способ по п. 111, где субъект является человеком.
RU2016138027A 2014-02-28 2015-02-27 Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией RU2722179C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461946682P 2014-02-28 2014-02-28
US61/946,682 2014-02-28
US201462019777P 2014-07-01 2014-07-01
US62/019,777 2014-07-01
US201462054620P 2014-09-24 2014-09-24
US62/054,620 2014-09-24
PCT/US2015/018118 WO2015131113A1 (en) 2014-02-28 2015-02-27 Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016138027A true RU2016138027A (ru) 2018-04-03
RU2016138027A3 RU2016138027A3 (ru) 2018-10-29
RU2722179C2 RU2722179C2 (ru) 2020-05-28

Family

ID=52693055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016138027A RU2722179C2 (ru) 2014-02-28 2015-02-27 Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10925881B2 (ru)
EP (1) EP3110424A1 (ru)
JP (2) JP2017506666A (ru)
KR (1) KR20160130778A (ru)
CN (1) CN106456653A (ru)
AU (1) AU2015222805B2 (ru)
CA (1) CA2940472A1 (ru)
IL (1) IL247354B (ru)
MX (1) MX2016011160A (ru)
RU (1) RU2722179C2 (ru)
SG (1) SG11201607108XA (ru)
WO (1) WO2015131113A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2902030T3 (pl) 2010-05-14 2017-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Związki tienotriazolodiazepinowe do leczenia nowotworu
CN103154246B (zh) 2010-05-14 2015-11-25 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
MX2016009974A (es) 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos.
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
BR112017028178A2 (pt) 2015-06-26 2018-08-28 Tensha Therapeutics Inc tratamento de carcinoma de linha média nut
CN108472299A (zh) * 2015-09-11 2018-08-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 乙酰胺噻吩并三唑并二氮杂环庚三烯及其用途
SG10202007090UA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
EP3380100A4 (en) 2015-11-25 2019-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BIVALENT BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOF
BR112019008435A2 (pt) * 2016-12-16 2019-07-09 Hoffmann La Roche processos para a preparação de um composto de fórmula, processo para a fabricação de um composto de fórmula, processos para a purificação de um composto de fórmula, composto e presente invenção
JP2020533365A (ja) 2017-09-14 2020-11-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 医薬の製造に有用な新規化合物
WO2019238557A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Dybly Ag Preparation of condensed triazepine derivatives and their use as bet inhibitors
CN111253871A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 东莞市永益诚电子有限公司 一种钢化膜及其制备方法

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951540A (en) 1956-11-05 1960-09-06 Gen Motors Corp Propeller brake
US3709898A (en) 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US3812259A (en) 1971-08-09 1974-05-21 Upjohn Co Animal feed and process
CH622019A5 (en) 1975-10-23 1981-03-13 Upjohn Co Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines
FR2329668A1 (fr) 1975-10-27 1977-05-27 Upjohn Co Procede de preparation d'aminotriazolobenzodiazepines
EP0087850A1 (en) 1982-01-04 1983-09-07 The Upjohn Company Benzodiazepines for anti-hypertensive use
DE3435973A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3724164A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
WO1988009333A1 (en) 1987-05-28 1988-12-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
JPH0676326B2 (ja) 1988-05-24 1994-09-28 吉富製薬株式会社 循環器系疾患治療薬
EP0368175A1 (de) 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
EP0387613A1 (de) 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
CA2020806A1 (en) 1989-07-12 1991-01-13 Karl-Heinz Weber Thienodiazepine derivatives
DE4010528A1 (de) 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
US5593988A (en) 1991-10-11 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound
WO1994006802A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
WO1994022872A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
WO1995032963A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
JP3001979B2 (ja) 1995-01-06 2000-01-24 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
WO1996039384A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
JP3068200B2 (ja) * 1995-06-06 2000-07-24 ファイザー・インコーポレーテッド グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換ｎ−（インドール−２−カルボニル−）アミドおよび誘導体
CN1101680C (zh) 1995-09-09 2003-02-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻吩并三唑并二氮杂䓬增加载脂蛋白a－1含量的用途
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
CA2258053A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 Yoshihisa Yamamoto Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates thereof
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
WO1998011111A1 (fr) 1996-09-13 1998-03-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de thienotriazolodiazepine et leurs utilisations a des fins medicinales
US6444664B1 (en) 1997-04-18 2002-09-03 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast - Natuurweten Schappelijk Onderzoek (Tno) Method for controlling the plasma level of lipoproteins to treat alzheimeris disease
JPH11228576A (ja) 1997-12-10 1999-08-24 Japan Tobacco Inc アポトーシス抑制剤
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
FR2779652B1 (fr) 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
KR20000016732A (en) 1998-12-12 2000-03-25 Japan Tobacco Inc Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates thereof
JP2003520195A (ja) 1999-05-14 2003-07-02 イムクローン システムズ インコーポレイティド 上皮成長因子受容体アンタゴニストによる難治性ヒト腫瘍の処理
US6312215B1 (en) 2000-02-15 2001-11-06 United Technologies Corporation Turbine engine windmilling brake
US7589167B2 (en) 2000-02-22 2009-09-15 J. David Gladstone Institutes ZA loops of bromodomains
AU2001264303A1 (en) 2000-06-16 2001-12-24 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions controlling release ph range and/or speed
WO2002002557A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
US20060142257A1 (en) 2001-01-19 2006-06-29 Eberhard Nieschlag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
US6979682B2 (en) 2001-02-23 2005-12-27 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast
US20030216758A1 (en) 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
PL378116A1 (pl) 2003-02-27 2006-03-06 Abbott Laboratories Heterocykliczne inhibitory kinazy
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000335A2 (en) * 2003-06-02 2005-01-06 Ohio University Use of genes differentially expressed during aging of liver for treatment and diagnosis
WO2005002526A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Method and compositions for treatment of viral infections
AU2004272288B2 (en) 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1528056A1 (en) 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
WO2006129623A1 (ja) * 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
JP2009503014A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
PT1951684T (pt) 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070105887A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Wyeth Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate
SI1962830T1 (sl) 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
EP1979350A1 (en) 2006-01-17 2008-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer's disease via gaba receptors
NZ570530A (en) 2006-02-14 2011-09-30 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4)diazepine derivatives
US20070218135A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release matrix pharmaceutical composition
US20090281191A1 (en) 2006-05-03 2009-11-12 Rangwala Shamina M Use of organic compounds
US7621117B2 (en) 2006-06-19 2009-11-24 Pratt & Whitney Canada Corp. Apparatus and method for controlling engine windmilling
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US8338464B2 (en) 2006-11-30 2012-12-25 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Small molecule inhibitors of BCL6
KR101810348B1 (ko) 2006-12-26 2017-12-18 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 심장 신경 분포의 영상화를 위한 리간드
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
WO2008137081A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives
KR20080107050A (ko) 2007-06-05 2008-12-10 울산대학교 산학협력단 항-ｃｄ１３７ 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20110028405A1 (en) 2007-12-20 2011-02-03 Richard John Harrison Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009084693A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 抗癌剤
US8014061B2 (en) * 2007-12-28 2011-09-06 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Variable-focal length lens
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
WO2010015340A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment
CN102292341B (zh) 2008-10-30 2014-09-10 环行医学有限责任公司 对apo a有活性的噻吩并三唑并二氮杂*衍生物
CA2748181C (en) 2009-01-06 2019-07-16 Nathanael S. Gray Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
WO2010085570A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR20120097508A (ko) 2009-11-05 2012-09-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
MX2012005295A (es) 2009-11-05 2012-06-19 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina.
US8862173B2 (en) 2009-12-10 2014-10-14 Motorola Solutions, Inc. Method for selecting media for delivery to users at an incident
EP2536725B1 (en) 2010-02-17 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones, method for production and use thereof
US9624870B2 (en) 2010-03-26 2017-04-18 Rolls-Royce North American Technologies, Inc. Adaptive fan system for a variable cycle turbofan engine
CN103154246B (zh) 2010-05-14 2015-11-25 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
PL2902030T3 (pl) 2010-05-14 2017-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Związki tienotriazolodiazepinowe do leczenia nowotworu
JP5715241B2 (ja) 2010-05-14 2015-05-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法
EP2569429A4 (en) * 2010-05-14 2013-09-25 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND METHOD OF METABOLIC MODULATION
CA2799381A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Male contraceptive compositions and methods of use
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
US9320711B2 (en) 2010-06-25 2016-04-26 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods and compositions for CNS delivery of heparan N-sulfatase
US20120014979A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Alexander Dent Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases
TWI549955B (zh) 2010-08-04 2016-09-21 達納 法柏癌症學院有限公司 治療腫瘤形成、發炎疾病及其他病症之組成物及方法
CN103228142A (zh) * 2010-09-28 2013-07-31 加利福尼亚大学董事会 治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20130004481A1 (en) 2011-01-12 2013-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
CN103547152A (zh) 2011-02-23 2014-01-29 西奈山伊坎医学院 溴结构域蛋白的抑制剂作为基因表达的调节剂
ES2951688T3 (es) 2011-02-28 2023-10-24 Epizyme Inc Compuestos de heteroarilo biciclico fusionados en 6,5 sustituidos
WO2012119095A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Fus1/tusc2 therapies
AU2012290261A1 (en) 2011-07-29 2014-02-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the treatment of HIV
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
FI20110279A0 (fi) 2011-08-29 2011-08-29 Outotec Oyj Menetelmä metallien talteenottamiseksi niitä sisältävästä materiaalista
US10071129B2 (en) 2011-08-30 2018-09-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method for identifying bromodomain inhibitors
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
JP2015508780A (ja) 2012-02-17 2015-03-23 アンサン バイオファーマ，インコーポレイテッド 免疫不全患者のインフルエンザ及びパラインフルエンザウイルスを処置するための方法、化合物、及び組成物
EP2830629A4 (en) 2012-03-28 2016-01-20 Icahn School Of Medicine Mount Sinai COMPOSITIONS AND METHODS FOR REACTING LATENT IMMUNODEFICIENCY VIRUS
WO2013192274A2 (en) 2012-06-19 2013-12-27 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy
RU2015115634A (ru) 2012-09-28 2016-11-20 Онкоэтикс Гмбх Фармацевтический состав, содержащий соединения тиенотриазолодиазепина
US9567301B2 (en) 2012-11-02 2017-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1-yl benzoic acid derivatives useful as myc inhibitors
US20160009725A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases
JP2016513118A (ja) 2013-02-22 2016-05-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類
CA2902225A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Washington University Methods of treatment of human cytomegalovirus infection and diseases with bromodomain inhibitors
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
BR112015023184A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Constellation Pharmaceuticals Inc método para o tratamento de uma doença, inibidor e seu uso, composição, método de identificação de um composto e método para inibir a produção de il-4, il-5 e il-13
EP3003312A1 (en) 2013-05-28 2016-04-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bet inhibition therapy for heart disease
DE102013106353B4 (de) 2013-06-18 2018-06-28 Tdk Corporation Verfahren zum Aufbringen einer strukturierten Beschichtung auf ein Bauelement
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
US20160158246A1 (en) 2013-08-06 2016-06-09 Oncoethix Gmbh Method of treating diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) using a bet-bromodomain inhibitor
US20160201063A1 (en) 2013-08-16 2016-07-14 Rana Therapeutics, Inc. Epigenetic regulators of frataxin
US8988212B2 (en) 2013-08-22 2015-03-24 GM Global Technology Operations LLC Electric vehicle pedestrian warning system
CA2922503C (en) 2013-09-19 2021-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of bh3 profiling
WO2015054642A2 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 bromodomain inhibitors for cancer immunotherapy
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
WO2015081284A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
MX2016009974A (es) 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos.
BR112016017045A2 (pt) 2014-01-31 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diazepano e usos dos mesmos
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
US10813939B2 (en) 2014-12-05 2020-10-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy
BR112017028178A2 (pt) 2015-06-26 2018-08-28 Tensha Therapeutics Inc tratamento de carcinoma de linha média nut
MA43037A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Polythérapie par inhibiteurs de bromodomaine et blocage de point de contrôle

Also Published As

Publication number Publication date
US20170209461A1 (en) 2017-07-27
IL247354A0 (en) 2016-11-30
CA2940472A1 (en) 2015-09-03
JP6629947B2 (ja) 2020-01-15
RU2016138027A3 (ru) 2018-10-29
AU2015222805A1 (en) 2016-09-15
US10925881B2 (en) 2021-02-23
CN106456653A (zh) 2017-02-22
AU2015222805B2 (en) 2020-05-21
RU2722179C2 (ru) 2020-05-28
SG11201607108XA (en) 2016-09-29
WO2015131113A1 (en) 2015-09-03
MX2016011160A (es) 2017-04-27
EP3110424A1 (en) 2017-01-04
JP2019059751A (ja) 2019-04-18
JP2017506666A (ja) 2017-03-09
IL247354B (en) 2020-06-30
KR20160130778A (ko) 2016-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016138027A (ru) Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией
AR089527A1 (es) Inhibidores de bromodominios
RU2014114466A (ru) ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/β-КАТЕНИНА
RU2017126261A (ru) Аэолиновые соединения, замещенные конденсированной кольцевой системой
RU2016135922A (ru) Терапевтические соединения и композиции
RU2016115082A (ru) Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
RU2016151727A (ru) Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
RU2016125705A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов тoll-подобных рецепторов
JP2018528942A5 (ru)
RU2020110780A (ru) Ингибитор fgfr и его медицинское применение
AR088175A1 (es) 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas utiles para tratar cancer y composiciones farmaceuticas que las contienen
RU2015106730A (ru) Фармацевтическая или косметическая композиция для лечения алопеции
AR078497A1 (es) Isoxazoles como antagonistas de los receptores de acido lisofosfatidico
AR048939A1 (es) Derivados de fenol y tiofenol 3 - o 4 - monosustituidos utiles como ligandos de h3; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos neurologicos e inflamatorios.
AR082638A1 (es) Derivados de tetrahidropiran utiles como pesticidas
RU2014133390A (ru) Производные изохинолина и нафтиридина
RU2016142309A (ru) Пестицидно активные гетероциклические производные с серосодержащими заместителями
RU2016150410A (ru) Ингибиторы фактора xia
JP2016503403A5 (ru)
RU2019137094A (ru) Ингибиторы magl на основе пиразола
RU2019115059A (ru) Модуляторы ror-гамма
AR094790A1 (es) Derivados sustituidos del ácido bisfenil butanóico fosfónico como inhibidores de la nep
RU2018114705A (ru) Соединения 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамида в качестве ингибиторов бромодомена
JP2015524019A5 (ru)
RU2017115809A (ru) Комбинированная терапия ингибиторами с-с хемокинового рецептора 9 (ccr9) и антителами, блокирующими альфа4бета7-интегрин