JP3001979B2 - ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式I: （式中、 Ａ並びにα及びβとして示される炭素原子は、一緒に
なって、 で示される基の１つの基であり； R¹は、水素又は低級アルカノイルであり； R²は、フェニル、ｏ−ハロフェニル又は２−ピリジル
であり； R³は、水素、低級アルキル、メチルアミノメチル、ア
リルアミノメチル又はジエチルアミノメチルであり； R⁴は、ハロゲン、CF₃又はニトロであり；そして R⁵は、水素又はハロゲンである）で示されるヒドロキ
シメチルイミダゾジアゼピン類、それらのエステル又は
それらの薬学的に許容し得る塩に関する。

これらの化合物及び塩は新規であり、かつ価値のある
薬力学的性質を有する。それらは、そのために治療目的
に、特に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び
／又は鎮静−催眠目的に適している。一般式Ｉの新規な
化合物の特に有利な点は、それらの塩の良好な水溶性及
び上記に述べた用途の作用での短い持続時間である。

本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物及びそれらの塩
自体、並びに治療上活性である物質としての、それらの
製造法及びそれらの治療目的への用途、それぞれ、対応
する薬剤及び式Ｉの化合物又はそれらの塩を含有する薬
剤の製造並びにそのような薬剤の製造である。

「低級」という用語は、炭素原子が最大７個、好まし
くは最大４個の基又は化合物を表す。「アルキル」とい
う用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル及びtert
−ブチルのような直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を
表す。「アルケニル」という用語は、それがアリル、ブ
タ−２−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニルなどの
ようなＣ−Ｃ二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水
素基を表す。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素及びヨウ素を含む。「アミノ」という用語は、
NH₂、NH−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、NH−
低級アルケニル、モルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジ
ン−１−イル、メチルピペリアジン−１−イルなどのよ
うな基を表す。「アルカノイル」という用語は、アセチ
ル、プロピオニルなどのような基を表す。

式Ｉ中のＡが基A¹である場合、R¹が水素であり、R²が
ｏ−フルオロ又はｏ−クロロフェニルであり、R³が水素
又はアリルアミノメチルであり、そしてR⁴がヨウ素又は
塩素である化合物が好ましい。

下記の化合物は、これらの例示である、 ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イ
ミダゾ〔1,2−ａ〕ベンゾジアゼピン−２−メタノー
ル； １−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−２−メタノール； ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノ
ール； ８−ヨード−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イ
ミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタ
ノール。

式ＩのＡが基A²である場合、R¹が水素又はカルボニル
メチルであり、R²がｏ−フルオロフェニルであり、R³が
水素であり、そしてR⁵が塩素である化合物が好ましい。

下記の化合物は、これらの例示である、 ２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−8,9−
ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノール； 〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−8,9
−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチル。

前記の一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し
得る酸の付加塩は、本発明に従って、 ａ）一般式II a: で示される化合物を塩基性試薬で、一般式I a: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義である）で示され
る化合物に変換するか、又は ｂ）一般式I a若しくはII aを、一般式I b: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義であり、R⁶は低級
アルカノイルである）で示される化合物に変換するか、
又は ｃ）一般式I bの化合物を、一般式I a: で示される化合物に加水分解するか、又は ｄ）一般式III: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義であり、R⁵は低級
アルキルである）で示される化合物を一般式I a: で示される化合物に還元するか、又は ｅ）一般式IV: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義であり、R⁴は保護
基である）で示される化合物から保護基を開裂するか、
又は ｆ）酸性媒体中で、一般式V: （式中、Ａ及びR²は、上記と同義であり、R⁵は低級アル
キルである）で示される化合物を、一般式Ｉの化合物
（前記式中、R³は水素である）に環化し、そして ｇ）所望ならば、一般式Ｉの化合物を薬学的に許容し得
る酸の付加塩に変換することにより製造することができ
る。

一般式I aの化合物は、変法ａ）によって、式II aの
化合物を塩基性試薬で処理することにより製造すること
ができる。これは、下記のように実施することが好都合
である。式II aの化合物を、保護ガス雰囲気下に数時間
水酸化アルカリ溶液中で、好ましくは水酸化ナトリウム
中で、撹拌し、又は炭酸水素ナトリウムで処理し、続い
て、既知の方法に従って後処理する。

式I aの化合物から出発して、これらの化合物を、強
酸、例えば、過塩酸の存在下で、無水酢酸などと反応さ
せることにより、又は式II aの化合物から出発して、こ
れを酢酸ナトリウムなどと反応させることにより、変法
ｂ）によって、一般式I bの化合物が得られる。これら
の方法は、当業者の熟知しているところである。

一般式I bの化合物を、変法ｃ）によって、一般式I a
の化合物に加水分解する。これは、メタノール性ナトリ
ウムメタノレート溶液で行うのが好都合である。

式I aの化合物は、変法ｄ）によって得られる。これ
は、一般式IIIの化合物を、適切な還元剤で、例えば、
水素化リチウムアルミニウム溶液で還元することにより
行う。これは、下記のように実施することが好都合であ
る。該還元剤を適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロ
フランに溶解し、約−70〜80℃まで冷却し、一般式III
の化合物の溶液で処理する。約１時間の反応時間後に、
該混合物を徐々に０℃まで温め、続いて通常の方法によ
って後処理をする。

一般式I aの化合物は、変法ｅ）によって得られる。
もちろん、化合物の他の構造要素が同時に変化しない条
件下に、それらの保護基だけが該方法により開裂できる
のであるが、適切な保護基及びそれらの開裂のための方
法は、当業者の熟知するところである。一般式Ｉの化合
物（式中、R¹は水素であり、R³はアミノメチルであり、
R²は上記と同義である）は、式IV bの反応性化合物を対
応するアミンで処理すること、そして同時に酸性の範囲
の処理により保護基を開裂することによる一段階工程
で、保護基を有する一般式IV bの化合物を一般式I aの
化合物に変換することにより好都合に製造することがで
きる。特に好ましいアミン類は次のとおりである：ジエ
チルアミン、モルフォリン、メチルアミン、アリルアミ
ンなど。

式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る酸の付加塩に変法
ｇ）によって変換する。無機酸及び有機酸の両方の塩が
考慮される。そのような塩の例示は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩などである。これらの塩は、それ自体既知
の方法によって製造することができ、当業者の熟知して
いるところである。

上記の式II a、III、IV b及びＶの出発生成物を、下
記のスキーム１又は２によって合成することができる。

スキーム１及び２中、Ａ及びR²は上記と同義であり、
R⁵は低級アルキルであり、R⁶はハロゲンである。

一般式IX及びXIVの化合物は、本発明による、一般式
Ｉの化合物の製造に主要な意義を有する。それらは、ス
キーム１によって、異なる経路で合成することができ
る。これらの実現性は、実施例1a、1b、1c、3a、3b、
４、14a、14b、15a、16a、17a、18a、19a、19b、20a、2
0b、20c及び20d中で詳細に記載されている。一般式IX及
びXIVの化合物は、既知の化合物であり、J.Med.Chem.,1
971,14,1978−1981;Am.Chem.Soc.,1953,75,6244;Yakuga
ku Zasshi,1973,93,1253−1262;J.Chem.Res.Synop.,198
0,400;J.Med.Chem.,1991,34,1209;J.Med.Chem.,1980,2
3,392−402;DE−OS 2 233 483に記載されている。

一般式IXの化合物から出発する式III aの化合物の調
製は、Ａ及びR²が上記と同義であり、そしてAlkがエチ
ルである、実施例に基づいてより詳細に説明する。

一般式IXの対応するジアゼピンを、Ｎ−エチルジイソ
プロピルアミン及び臭化ピルビン酸エチルで連続して処
理し（実施例18）、数分間温めながらテトラヒドロフラ
ンに溶解し、冷却し、ジエチルエーテルで処理し、そし
て得られたＮ−エチルジイソプロピルアミン臭化水素酸
塩をろ別する。ろ液を、続いて既知の方法によって、式
III aの目的化合物に変換する。

スキーム１によって、一般式IXの化合物を、1,3−ジ
クロロアセトンと炭酸水素ナトリウムの存在下で反応さ
せることにより、一般式II aの化合物を得た。この反応
は、例えば、ジオキサンのような不活性溶媒中で、保護
ガス雰囲気下に室温で行うのが好都合である。

一般式II bの化合物を同様の方法で得た。一般式IXの
化合物を、1,3−ジクロロアセトンとジオキサン中で無
水炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で反応
させ、続いて、既知の方法によって後処理する。

一般式XIVの化合物から出発して、一般式XIVのジアゼ
ピンを3,3−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロピ
ルアミンと反応させ、ブタノールのようなアルコールに
溶解することにより、一般式Ｖの化合物を得た。これ
は、温めながら数時間行うのが好都合である。

上記のスキーム１中にも、一般式III bの化合物の合
成に数工程で導く変法が存在している。

一般式XIVの化合物から出発して、アルキル化反応に
より、一般式XVの化合物を得た。ヨウ化メチルが適切な
アルキル化剤であるが、他のアルキル化剤でも可能であ
る。

これは、一般式XIVの化合物を適切な溶媒、例えば、
アセトンに溶解させて、炭酸カリウム及び該アルキル化
剤の存在下に撹拌しながら還流下で沸騰させて行う。後
処理を行った後、式Ｖの化合物を、ピリジンに溶解し
た、Ｌ−トレオニンアルキルエステル塩酸塩で式XVIの
化合物に変換する。この化合物はジアステレオマー混合
物として得られ、それを精製することなく、式XVIIの化
合物に変換する。この目的のため、ジクロロメタンに溶
解したこの化合物を次のように調製した溶液に滴下す
る：ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸無水物を含む
溶液を、冷却したジメチルスホキシド及びジクロロメタ
ンの溶液に滴下して加え、この混合物を続いて一般式XV
Iの化合物で処理する。得られた一般式XVIIの化合物
を、続いて一般式III bの化合物に環化する。これは、
ジメチルホルムアミド中でｐ−トルエンスルホン酸１水
和物の存在下で温めながら行うのが、好都合である。

スキーム２は、一般式IV bの化合物の一般式IXの化合
物から出発する合成法を示す。これは、次のように行う
のが好都合である。一般式IXの化合物をテトラヒドロフ
ランに溶解したジヒドロキシフマル酸ジメチル及びトリ
フェニルホスフィンの存在下で、テトラヒドロフランに
溶解したアゾジカルボン酸ジエチルと、冷却しながら反
応させる。後処理の後、得られた一般式XVIIIの化合物
を、テトラヒドロフランに溶解し、次いで塩化オキサリ
ルでジメチルホルムアミドの存在下で処理するのが好都
合である。こうして得られた酸塩化物を、メタノリシス
によりXIXに変換する。XIXを、続いて一般式XXの化合物
に還元する。これは、一般的に既知の方法によって行う
ことができる。テトラヒドロフラン中の水素化リチウム
アルミニウムは、還元剤として特に適している。還元を
行った後、さらに反応させることのないOH基を保護す
る。好都合には、この目的のため、対応する一般式XXの
ジアゼピンを、ジメチルホルムアミドに溶解させて、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリドと室温でイミダゾール
の存在下で反応させる。得られた一般式IV aの化合物
を、続いて、適切な活性化剤、例えばテトラブロモメタ
ン及びトリフェニルホスフィンで、さらなる反応のため
に活性な一般式IV bの化合物に一般的に既知の方法によ
って、変換する。

スキーム２で調製した化合物の詳細な説明は、実施例
6a、6b、6c、6d、6e、７、８及び９にある。

先に述べたように、式Ｉの化合物は新規である。それ
らは、価値のある薬力学的性質を有し、低い毒性のみを
有する。それらは、共通の特徴のとして、中枢ベンゾジ
アゼピン受容体への顕著な親和性を有し、顕著な抗不
安、鎮痙、筋弛緩及び鎮静−催眠特性を有する。それら
は、酸付加塩を形成し、それは良好な水溶性を有し、そ
こで、主として水性注射液の製造に適している。

一般式Ｉの化合物の中枢ベンゾジアゼピン受容体への
親和性は、Nature 294,763−765（1981）及びJ.Neuroch
emistry 37,714−722（1981）に記載されている方法に
よって、in vitroで確認された。これらの方法によれ
ば、トリチウム化したフルマゼニル（flumazenil）のラ
ットの皮質中の特異なベンゾジアゼピン受容体への結合
のそれぞれのテスト物質による阻害を、測定する。IC₅₀
（「50％阻害濃度」）は、ラットの皮質中の特異なベン
ゾジアゼピン受容体へのトリチウム化したフルマゼニル
の特異的な結合の阻害を、約50％阻害するそれぞれのテ
スト物質の濃度を示す。

本発明によれば、式IIの化合物の鎮静／筋弛緩特性
は、例えば、回転軸テストで測定することができる。体
重19〜21gのマウスをこのテストに用いた。それらは、
テストの始まる１時間前までは食物及び飲料水へ自由に
接近できる。それらは、テストの少なくとも30分前にテ
スト実験室に入れられる。回転軸テストでは、動物は水
平に配置した、直径3cmを有する滑らかな金属軸上に置
かれ、それは、毎分２回転で回転する。最初は、動物
に、テスト環境に30秒自身を慣れさせる機会を与える。
続いて、少なくとも１分間軸にとどまることができた動
物を選択する。テストの調製物は、その後、これらの動
物に異なる投与量で静脈投与する。その後動物が軸上に
とどまることができるかどうかの最短時間（最短時間：
投与後10秒、１分〜５分）をさまざまな時間で測定す
る。動物の50％が軸上にとどまることが可能な投与量を
測定する（ED₅₀）。

上記のテストで一般式Ｉにより定義した化合物のクラ
スの代表的なもので得られた結果を、次の表にまとめ
る。

表中の意味は、 Ａ ２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−8,9
−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノール Ｂ 〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−8,
9−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチル Ｃ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−
イミダゾ〔1,2−ａ〕ベンゾジアゼピン−２−メタノー
ル Ｄ １−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−
フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−２−メタノール Ｅ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−
イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メ
タノール Ｆ ８−トリフルオロメチル−６−フェニル−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノ
ール Ｇ ６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−4H−
イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メ
タノール Ｈ ６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−4H−
イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メ
タノール Ｉ ８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール 上記の表から、化合物Ａ〜Ｉが非常に迅速に効き、か
つ比較的短時間のみ持続する鎮静活性を示すことが明ら
かである。

ベンゾジアゼピン受容体とのそれらの作用薬活性を考
慮すると、式Ｉの化合物は、鎮静／催眠薬、鎮痙剤、筋
弛緩剤及び抗不安剤として用いることができる。それら
は、例えば、経口投与用の即効だが短時間作用性の催眠
薬、特にそれらの酸の付加塩の水溶液の形態で、前投
薬、鎮静、同様に昏迷導入及び昏迷維持用の注射可能な
短時間作用性の催眠薬に適している；好ましい用途の可
能性は、こうして、昏迷導入前の前投薬、局部麻酔をし
て、又はしないで診断の又は外科的な介入前の基礎的鎮
静、集中治療での長期の鎮静、吸入昏迷用の導入薬とし
ての又は併用による昏迷の睡眠導入成分（全身の静脈麻
酔を含む）としての用途などである。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸の付
加塩を、例えば、製薬製剤の形態で薬剤として用いるこ
とができる。製薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖
衣錠、ハード若しくはソフトゼラチンカプセル、溶液、
乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。
投与は、しかし、例えば、坐薬の形態で経直腸的に、又
は、例えば、注射液の形態で非経口的に行うこともでき
る。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加
塩を、薬剤製剤を製造するために、薬学的に不活性な無
機担体又は有機担体と加工することができる。ラクトー
ス、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸若しくはその塩などを、例えば、錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル用の担体として
用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切
な担体は、例えば、植物油類、ワックス、脂肪、半固体
及び液体ポリオール類などであり；しかし、活性物質の
特性によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合は全く
担体を必要としない。溶液及びシロップの製造のための
適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、スクロー
ス、転化糖グルコースなどである。アルコール、ポリオ
ール類、グリセロール、植物油などのような補助剤を、
式Ｉの化合物の水溶性の酸付加塩の水性注射液に用いる
ことができるが、一般には必要としない。坐薬のための
適切な担体は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワック
ス、脂肪、半固体又は液体ポリオール類などである。

薬剤製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変えるための
塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有すること
もできる。それらは、さらに他の治療上で価値のある物
質を含有することもできる。

上記のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許
容し得る酸付加塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する
製剤も、本発明の目的であり、さらに、１以上の式Ｉの
化合物又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を、そ
して所望ならば、１以上の治療上価値のある物質を、１
若しくは１以上の治療上不活性な担体とともに、ガレン
（Galen）の投与形態にすることを特徴とするような薬
剤の製造方法も本発明の目的である。

本発明によれば、上記のように式Ｉの化合物及びそれ
らの薬学的に許容し得る酸の付加塩は、治療目的に、特
に、抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は
鎮静−催眠の目的を用いることができる。投与量は、広
い制限値内で変化し得るし、もちろん、それぞれの個々
のケースでの各々の要件に対応させられる。一般的に
は、静脈投与の場合で、毎日の投与量1mg〜1000mgが適
当である。最後に、上記のように、医薬、特に、抗不安
及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠
薬の製造のための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に利
用し得る酸付加塩の使用も、また、本発明の目的であ
る。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するが、い
かなる意味でもその範囲を制限するものではない。

実施例１ ２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−8,9−ジ
ヒドロ−6H−イミダゾ−〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノールの合成 ａ）1,2−ジクロロエタン380ml及びトルエン750ml中の
２水素６クロロ−スズ酸 ビス（チオフェン−２−イル
アミン）100g、２−フルオロベンゼンニトリル50.7g及
び塩化アルミニウム54.7g（無水物）の懸濁液を、室温
で窒素置換しながら、0.5時間撹拌し、３塩化ボロン380
ml（キシレン中で1M）で慎重に処理した。反応混合物
を、65℃で１時間撹拌し、110℃で５時間攪拌した。該
溶液を、アンモニア1300ml（メタノール中で16％）、ジ
クロロメタン1000ml及び氷に注ぎ、続けて、ハイフロ
（Hyflo）に通してろ過した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
真空下で蒸発乾固した。残渣、粗３−〔（２−フルオロ
−フェニル）−イミノ−メチル〕−チオフェン−２−イ
ルアミン73gは、さらに精製することなく下記の工程の
出発物質として用いた。

ｂ）メタノール1150ml中の３−〔（２−フルオロ−フェ
ニル）−イミノ−メチル〕−チオフェン−２−イルアミ
ン73g及びアミノアセトニトリル塩酸塩48gの溶液を、ア
ルゴン雰囲気下に75℃で１時間撹拌した。反応混合物を
水／ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン抽出
物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸
発乾固した。残渣（70g）、〔（２−アミノ−チオフェ
ン−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチレ
ンアミノ〕アセトニトリルは、さらに精製することなく
下記の工程の出発物質として用いた。

ｃ）酢酸980ml中の〔（２−アミノ−チオフェン−３−
イル）−（２−フルオロフェニル）−メチレンアミノ〕
アセトニトリル70gの溶液を、アルゴン雰囲気下に65℃
で1.5時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣
をジクロロメタンに溶解し、氷で冷却しながら炭酸水素
ナトリウムで中和し、抽出した。該ジクロロメタン抽出
物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発
乾固した。ジクロロメタンからの結晶化後、融点219〜2
0℃（dec.）の５−（２−フルオロ−フェニル）−3H−
チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−イルアミン
17.1gを得た。

ｄ）５−（２−フルオロ−フェニル）−3H−チエノ〔2,
3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−イルアミン19gを、メ
タノール５％含有ジクロロメタン730mlに溶解し、よく
撹拌しながらメタノール５％含有ジクロロメタン中の2.
8％塩素ガス溶液327gで処理し、次いで、アルゴン雰囲
気下に室温で５分間撹拌した。それから、反応混合物
を、氷冷しながら0.2N水酸化ナトリウム600mlに注ぎ、
抽出した。該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。メ
タノール５％含有ジクロロメタン中の、残渣を２度沸騰
させ、ろ過して、融点215〜217℃（dec.）の７−クロロ
−５−（２−フルオロ−フェニル）−3H−チエノ〔2,3
−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−イルアミン7.4gを得
た。

ｅ）ジオキサン220ml中の７−クロロ−５−（２−フル
オロ−フェニル）−3H−チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−２−イルアミン9.5g、1,3−ジクロロアセトン
4.8g及び炭酸水素ナトリウム31.5gの懸濁液を、アルゴ
ン雰囲気下に室温で48時間撹拌した。それから、温度を
80℃に上昇させ、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室
温でさらに24時間撹拌した。該懸濁液を60℃まで冷却し
た後に、粗（RS）−２−クロロ−８−クロロメチル−４
−（２−フルオロ−フェニル）−8,9−ジヒドロ−6H−
イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−８−オールを、後処理及び精製せずに、下記の工
程に用いた。

ｆ）2.5N水酸化ナトリウム溶液37.2gを、パラグラフ
ｅ）によって得られた（RS）−２−クロロ−８−クロロ
メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−8,9−ジヒ
ドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オール反応混合物の懸濁液に、60
℃で添加し、アルゴン雰囲気下に21時間撹拌し、続い
て、2.5N水酸化ナトリウム溶液18.7gを２時間の間隔を
おいて２回添加し、該混合物を２時間撹拌した。該懸濁
液を、少量のメタノール存在下でジクロロメタンで飽和
した塩化ナトリウム溶液で抽出した。該ジクロロメタン
抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で
蒸発乾固した。メタノール５％含有ジクロロメタンから
の残渣の結晶化後、工程ｅ）の出発物質3.3gを回収し
た。母液を、真空下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲル80
0gでのクロマトグラフィーに付した。メタノール５％含
有ジクロロメタンで、２−クロロ−４−（２−フルオロ
−フェニル）−8,9−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−
ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノ
ール1.5gを溶離し、さらに精製することなく下記の工程
に出発物質として用いた。

メチル２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−
8,9−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−イル−アセテート塩酸
塩の合成 ｇ）過塩素酸（70％）31滴を、無水酢酸31ml中の２−ク
ロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−8,9−ジヒド
ロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ−〔3,2−ｆ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−メタノール1.5gの懸濁液に、該出
発物質が完全に溶液となるまで添加した。室温で20分間
攪拌した後、該溶液を炭酸ナトリウム／氷／ジクロロメ
タンに注ぎ、室温で１時間攪拌した。抽出後、該ジクロ
ロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真
空下で蒸発乾固した。残渣を高真空下で２時間乾燥し、
アセトン30mlに溶解し、ジエチルエーテル中の1.6％塩
酸ガス52gで処理し、真空下（223mbar）で蒸発させ、ア
セトンから結晶化した。アセトンからの結晶化後、融点
126〜129℃（dec.、強い吸湿性）のメチル２−クロロ−
４−（２−フルオロ−フェニル）−8,9−ジヒドロ−6H
−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−８−イル−アセテート塩酸塩1gを得た。

実施例２ ２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−8,9−
ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノール塩酸塩の合成 メタノール15ml中のメチル（２−クロロ−４−（２−
フルオロ−フェニル）−8,9−ジヒドロ−6H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕ジアゼピン−８−イルアセテート）エステ
ル450mgの溶液を、メタノール中の3.5％ナトリウムメタ
ノレート溶液3mlで処理、アルゴン雰囲気下に室温で15
分間撹拌した。該溶液を酢酸で酸性にし、次いで、氷冷
しながら飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。続いて、
反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメ
タン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下
で蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン15mlに溶解
し、メタノール中の1.5％塩酸ガス27.6gで処理し、真空
下（223mbar）に蒸発させた。残渣を、アセトンから結
晶化した。融点142〜145℃（dec.、強い吸湿性）の２−
クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−8,9−ジヒ
ドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−メタノール塩酸塩243mgを得た。

実施例３ ４−フェニル−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ〔2,3−
ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノールの２塩酸塩の
合成 ａ）カリウムｔ−ブチレート5.46gを、無水テトラヒド
ロフラン600ml中の５−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−
チエノ〔3,2−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン8.82g
の溶液に添加し、該溶液を室温で１時間、50℃で１時間
撹拌した。無水テトラヒドロフラン300ml中のジモルフ
ォリン−４−イル−ホスフィン塩化物12.72gの溶液を冷
却した後、反応混合物を室温で20分間撹拌した。該溶液
を、炭酸水素ナトリウム／氷／ジクロロメタンに注ぎ、
抽出し、該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、有機相を真空下で蒸発乾固した。残渣の
ジエチルエーテル／ジクロロメタンからの結晶化した
後、出発物質2gを回収した。母液を濃縮し、残渣、（ジ
モルフォリン−４−イル−ホスフィン酸（５−フェニル
−3H−チエノ〔3,2−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−イ
ル）エステル）を、下記の工程の出発物質としてさらに
精製することなく用いた。

ｂ）ガス状アンモニアを、ジモルフォリン−４−イル−
ホスフィン酸（５−フェニル−3H−チエノ〔3,2−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−２−イル）エステル14.4gの溶液
に、出発物質が完全に反応するまで、撹拌しながら室温
で導入した。溶媒を真空除去した後、残渣を少量のメタ
ノールの存在下でジクロロメタン／水で抽出した。水相
をジクロロメタンで数回洗浄し、該ジクロロメタン抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン中に懸濁し、0.5時間撹拌
した。粗５−フェニル−3H−チエノ〔3,2−ｅ〕〔1,4〕
ジアゼピン−２−イルアミン2.9gを得、下記の工程の出
発物質としてさらに精製することなく用いた。

ｃ）ジオキサン80ml中の５−フェニル−3H−チエノ〔3,
2−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−イルアミン2.9g、炭酸
水素ナトリウム11.7g及び1,3−ジクロロアセトン1.83g
の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に室温で48時間撹拌し
た。それから、反応混合物の温度を80℃に上昇させ、該
懸濁液をアルゴン雰囲気下にさらに27時間攪拌した。60
℃まで冷却した後、2.5N水酸化ナトリウム溶液19.2gを
添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下にさらに20時間
撹拌した。続いて、さらに2.5N水酸化ナトリウム溶液1
9.2gを20時間の間隔をおいて２回添加した。該懸濁液
を、少量のメタノールの存在下でジクロロメタン／飽和
塩化ナトリウム溶液で抽出した。該ジクロロメタン抽出
物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発
させた。残渣を２回続けてメタノールに懸濁し、磨砕し
た。粗４−フェニル−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ
〔2,3−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノール2.14g
を得、２塩酸塩の調製用の遊離塩基としてさらに精製す
ることなく用いた。

粗４−フェニル−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ
〔2,3−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノール200mg
を、熱メタノールに溶解し、熱いうちにろ過し、メタノ
ール中の1.5％塩酸30gで処理し、真空（223mbar）下で
蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化した。融点＞
230℃の４−フェニル−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ
〔2,3−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノールの２塩
酸塩を得た。

実施例４ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノ
ールの合成 ａ）水性アンモニア溶液（25％）800mlを、テトラヒド
ロフラン900ml中の７−クロロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−チ
オン27.6g（J.B.Hester jr.,A.D.Rudzik and B.V.Bhara
t,J.Med.Chem.,1971,14,1078−1081）の溶液に添加し、
そして、該混合物を、室温で72時間激しく撹拌した。分
離した有機相を、真空下で50mlまで濃縮し、そして、そ
れにより分離した結晶をろ別した。乾燥は、最初に塩化
カルシウム上で、次に５酸化リン上で50℃で真空下で行
った。７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−3H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン22.8g（87
％）を、融点248〜249℃（dec.）の薄黄色の結晶粉末と
して得、下記の工程にさらに精製することなく用いた。

ｂ）ジオキサン300ml中の７−クロロ−５−（２−フル
オロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−イ
ルアミン20.0g及び1,3−ジクロロアセトン9.72gの懸濁
液を、炭酸水素ナトリウム5.84gで処理し、還流下で６
時間加熱した。その後、1N水酸化ナトリウム水溶液160m
lを滴下し、該混合物をさらに１時間沸騰させた。反応
混合物を真空下でかなりの量まで濃縮し、水で処理し、
等容量のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機
相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、
シリカゲル1kgでのクロマトグラフィーに付した。メタ
ノールを５％含有するジクロロメタンで、目的生成物1
1.3gを得、それを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル
から再結晶化した。このように、融点199〜201℃の８−
クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−２−メタノー
ル10.5g（44％）を得た。

実施例５ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピ
ン−２−メタノールの合成 ａ）アセトン2.6L中の７−クロロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−
チオン120g（J.B.Hester jr.,A.D.Rudzik and B.V.Bhar
at,J.Med.Chem.,1971,14,1078−1081）、炭酸カリウム1
50g及びヨードメタン300mlの懸濁液を、激しく撹拌しな
がら、還流下で３時間加熱した。沈殿物をろ別し、ろ液
を真空下でもとの体積の1/3まで濃縮した。撹拌しなが
ら、ジエチルエーテル500mlを添加し、沈殿物をろ別し
た。ろ液を濃縮乾固し、その後、全部が溶液となるよう
に、それに十分な量のアセトン（約300ml）で処理し
た。ヘキサン1.5Lを、激しく撹拌しながら滴下し、沈殿
した７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−
メチルチオ−3H−1,4−ベンゾジアゼピンをろ別し、ろ
液を真空下で濃縮し、次いで、50℃での真空乾燥後、3
9.2gを単離した。濃縮した母液から、酢酸エチル／ヘキ
サン1:3でシリカゲル500gでのクロマトグラフィーによ
る精製後に、さらに目的生成物17.6g（全収率の45％）
を単離した。これは、さらに精製することなく下記の工
程に用いた。

ｂ）ピリジン200ml中の７−クロロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−２−メチルチオ−3H−1,4−ベンゾジア
ゼピン22.0g及びＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩2
0.0gの溶液を、75℃で５時間撹拌した。溶媒を真空除去
し、残渣を、メタノールを５％含有しているジクロロメ
タンでシリカゲル800gでのクロマトグラフィーにより精
製した。メチル２−〔７−クロロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−イルア
ミン〕−３−ヒドロキシ−ブチレート16.3g（59％）
を、ジアステレオマー混合物として得、下記の工程にさ
らに精製することなく出発物質として用いた。

ｃ）ジクロロメタン7.3ml中のトリフルオロ酢酸無水物
3.8mlの溶液を、ドライアイス／アセトンで冷却したジ
クロロメタン18ml中のジメチルスルホキシド2.7mlの溶
液に、温度が−55℃を超えないようにして滴下した。冷
やして30分間撹拌した後、ジクロロメタン15ml中のメチ
ル２−〔７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−
3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−イルアミノ〕−３−
ヒドロキシ−ブチレート7.54gの溶液を、温度が−60℃
を超えないようにして滴下した。該混合物をドライアイ
ス浴中で２時間撹拌し、その後、５分間−30℃にし、続
いて、ドライアイス浴中で再び冷却した。トリエチルア
ミン7.5mlをゆっくりと添加した後に、該混合物を、最
初は冷やしてさらに30分間、その後室温で30分間撹拌し
た。後処理として、該混合物を水30mlで抽出した。有機
相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、
シリカゲル350gでのクロマトグラフィーにより精製し
た。副生成物を、メタノールを１％含有しているジクロ
ロメタンで溶離した。メチル２−〔７−クロロ−５−
（２−フルオロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−イルアミン〕−３−オキソ−ブチレート5.56g
（74％）を、メタノールを３％含有しているジクロロメ
タンで単離し、下記の工程にさらに精製することなく用
いた。

ｄ）メチル２−〔７−クロロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−イルアミ
ノ〕−３−オキソ−ブチレート1.40gを、ジメチルホル
ムアミド10mlにとり、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
100mgを添加し、該混合物を80℃で２時間撹拌した。該
混合物の後処理として、水30mlで処理し、それぞれジエ
チルエーテル50mlで５回抽出した。合わせた有機相を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、メタノ
ールを２％含有しているジクロロメタンでシリカゲル70
gでのクロマトグラフィーにより精製した。融点137〜13
8℃のメチル８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−２−カルボキシレート550mg（41％）
を得、下記の工程にさらに精製することなく用いた。

ｅ）テトラヒドロフラン中の1M水素化リチウムアルミニ
ウム3.3mlの溶液を−75℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン15ml中のメチル８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−２−カルボキシレート1.26gの溶液
を滴下した。ドライアイス／アセトン浴で１時間後に、
該混合物を０℃にし、さらに１時間置いた。後処理とし
て、水0.1mlを０℃で激しく撹拌しながら滴下し、15％
水酸化ナトリウム溶液0.1mlを５分後に添加し、最後に
さらに10分後に水0.3mlを添加した。12時間後に、該混
合物をろ過し、残渣をメタノール100ml中に懸濁させ、
１時間よく撹拌し、次いで、ろ過した。合わせたろ液を
真空下で濃縮し、メタノールを５％含有しているジクロ
ロメタンでシリカゲル80gでのクロマトグラフィーによ
り精製した。８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−２−メタノール234mg（20％）を得
た。メタンスルホン酸塩を調製するため、この生成物23
0mgをジクロロメタン10mlに溶かし、ジエチルエーテル
中の0.1Mメタンスルホン酸溶液6.0mlを徐々に滴下し
た。溶媒を真空除去した後、残渣を水10mlにとり、ろ過
し、凍結乾燥した。融点116℃の吸湿性８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−4H−イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノー
ル メタンスルホン酸塩（1:2）183mgを得た。

実施例６ ８−クロロ−１−ジエチルアミノメチル−６−（２−フ
ルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−２−メタノール 塩酸塩（1:1）の合
成 ａ）テトラヒドロフラン350ml中の７−クロロ−５−
（２−フルオロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−イルアミン17.3g、ジヒドロキシフマル酸ジメ
チル15.3g（E.F.Hartree,J.Am.Chem.Soc.,1953,75,624
4）及びトリフェニルホスフィン45.6gの懸濁液を０℃ま
で冷却し、テトラヒドロフラン50ml中のアゾジカルボン
酸ジエチル26.8mlの溶液を徐々に滴下した。該混合物を
冷やしてさらに２時間撹拌し、その後、室温で10時間撹
拌した。その後、さらにアゾジカルボン酸ジエチル5.0m
l、トリフェニルホスフィン10.0g及びジヒドロキシフマ
ル酸ジメチル5.0gを室温で添加し、該混合物を２時間撹
拌し、最後に還流下で５時間加熱した。溶媒を真空除去
し、残渣油をメタノール500mlにとり、1N水酸化ナトリ
ウム溶液200mlの添加後、５日間撹拌した。後処理とし
て、メタノールを40℃でかなりの量まで除去し、残渣を
酢酸エチル300mlで抽出した。水相を10％塩酸水溶液でp
H3にし、分離した沈殿物をろ別し、乾燥し、こうして、
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−1,2−ジカ
ルボン酸１−メチルエステル16.2g（66％）を単離し
た。これは、下記の工程に出発物質としてさらに精製す
ることなく用いた。

ｂ）８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−
イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−1,2−
ジカルボン酸１−メチルエステル13.0gをテトラヒドロ
フラン100mlにとり、ジメチルホルムアミド1mlを添加
し、そして塩化オキサリル7.0mlを０℃で徐々に滴下し
た。添加完了後、該混合物を室温でさらに30分間撹拌し
た。その後、冷却しながら温度が10℃を超えないように
して、ピリジン25ml及びメタノール25mlの混合物を滴下
した。続いて、該混合物を室温でさらに１時間撹拌し
た。後処理として、揮発成分の全部を油ポンプ真空下で
除去し、残渣をジクロロメタン200mlにとり、次いで、
水200mlで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルでの磨砕に
より結晶化した。50℃で高真空乾燥後、こうして、融点
206〜207℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−1,2−ジカルボン酸ジメチル12.1g（90％）を得、下
記の工程にさらに精製することなく用いた。

ｃ）テトラヒドロフラン100ml中の８−クロロ−６−
（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
7.29gの溶液を、−78℃まで冷却し、次いで、テトラヒ
ドロフラン中の1M水素化リチウムアルミニウム溶液20ml
を温度が−70℃を超えないようにして滴下した。添加の
完了後、該混合物を徐々に室温にし、１時間撹拌した。
その後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を滴下し、
12時間よく撹拌した。不溶性の物質をろ別し、ろ液を濃
縮し、残渣をイソプロパノールから再結晶化した。濃縮
した母液をジクロロメタン／メタノール／氷酢酸90:10:
2でシリカゲル300gでのクロマトグラフィーにより精製
し、溶媒の除去の後に、生成物を含有している画分を再
びイソプロパノールから再結晶化した。こうして、融点
222℃の〔８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシメチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノールを
全量4.1g（65％）単離した。

ｄ）ジメチルホルムアミド15ml中のｔ−ブチルジメチル
シリル クロリド7.29gの溶液を、０℃に冷却したジメ
チルホルムアミド50ml中の〔８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−4H−イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−
メタノール15.0g及びイミダゾール3.29gの溶液に、滴下
した。該混合物を室温にし、室温で12時間撹拌した。後
処理として、溶媒を40℃で油ポンプ真空下で除去し、残
渣を水500ml及びジクロロメタン500mlにとった。水相
を、等容量のジクロロメタンで再度抽出し、有機相を合
わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の真空除
去後に、そこに残存している残渣をジクロロメタン／メ
タノール98:2混合物でシリカゲル500gでのクロマトグラ
フィーにより精製した。ジエチルエーテル／ヘキサンか
らの再結晶化後、こうして、融点172℃の２−（ｔ−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロロ
−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2
−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−メタノール14.4g
（74％）を得た。これは、下記の工程に出発物質として
さらに精製することなく用いた。

ｅ）テトラブロモメタン820mg及びトリフェニルホスフ
ィン650mgを、テトラヒドロフラン10ml中の２−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロ
ロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−メタノール1.0g
の溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温で２時間
撹拌後に、さらにテトラブロモメタン160mg及びトリフ
ェニルホスフィン130mgを添加し、さらに２時間撹拌し
た。続いて、溶媒を40℃で真空除去し、残渣をそれぞれ
酢酸エチル10mlで２回磨砕し、ろ別した。ジメチルアミ
ン2.0mlを、合わせたろ液に添加し、そして、この反応
混合物を50℃で10時間撹拌した。その後、揮発成分を全
部40℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロ
フラン5ml及び1N塩酸10mlにとり、室温で３時間撹拌し
た。酢酸エチル30mlの添加後、分離した有機相を、1N塩
酸10mlで再度抽出した。合わせた水相を2N水酸化ナトリ
ウム溶液10mlで処理し、それぞれ酢酸エチル30mlで３回
抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て、溶媒の真空除去により、粗生成物850mgが残存し、
それを、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム140:10:1混合物でシリカゲル80gでのクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして、８−クロロ−１−ジ
メチルアミノメチル−６−（２−フルオロフェニル）−
4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１
−イル〕−２−メタノール740g（84％）を結晶形で得
た。ジエチルエーテルからの再結晶化後に、融点は159
℃であった。塩酸塩の調製には、この生成物280mgをジ
オキサン10mlに溶解し、そして0.1N塩酸6.23mlを滴下し
た。該混合物を凍結乾燥し、水10mlにとり、ろ過し、再
び凍結乾燥し、こうして、融点130℃（dec.）の８−ク
ロロ−１−ジエチルアミノメチル−６−（２−フルオロ
フェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−２−メタノール塩酸塩（1:1）を得た。

実施例７ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−モル
フォリン−４−イルメチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（1:
1）の合成 テトラブロモメタン820mg及びトリフェニルホスフィ
ン650mgを、テトラヒドロフラン10ml中の〔２−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロ
ロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノ
ール1.0gの溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温
で２時間撹拌した後、さらにテトラブロモメタン160mg
及びトリフェニルホスフィン130mgを添加し、該混合物
をさらに２時間撹拌した。続いて、溶媒を40℃で真空除
去し、残渣をそれぞれ酢酸エチル10mlで２回磨砕し、ろ
別した。モルフォリン2.0mlを、合わせたろ液に添加
し、この反応混合物を50℃で２時間撹拌し、その後、揮
発成分を全部40℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテ
トラヒドロフラン5ml及び1N塩酸10mlにとり、室温で３
時間撹拌した。酢酸エチル30mlの添加後、分離した有機
相を、再び1N塩酸10mlで抽出した。合わせた水相を2N水
酸化ナトリウム溶液10mlで処理し、それぞれ酢酸エチル
30mlで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空除去して、粗生成物800mgを得て、それ
をジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム14
0:10:1混合物でシリカゲル50gでのクロマトグラフィー
により精製した。こうして、８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−モルフォリン−４−イルメチル
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
２−メタノール560mg（62％）を、結晶の形態で単離し
た。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶化
後に、融点は216℃であった。塩酸塩の調製には、この
生成物243mg（0.551mmol）をジオキサン10mlに溶解し、
0.1N塩酸5.22mlを滴下した。該混合物を凍結乾燥し、水
10mlにとり、ろ過し、再び凍結乾燥し、こうして、融点
155℃（dec.）の８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル）−１−モルフォリン−４−イルメチル−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノ
ール塩酸塩（1:1）を得た。

実施例８ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ルアミノメチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（1:1）の合成 テトラブロモメタン820mg及びトリフェニルホスフィ
ン650mgを、テトラヒドロフラン10ml中の〔２−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−クロ
ロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−イル〕−メタノ
ール1.0gの溶液に、連続して、少しづつ添加した。室温
で２時間撹拌した後、さらにテトラブロモメタン160mg
及びトリフェニルホスフィン130mgを添加し、該混合物
をさらに２時間撹拌した。続いて、溶媒を40℃で真空除
去し、残渣をそれぞれ酢酸エチル10mlで２回磨砕し、ろ
別した。合わせたろ液を、メチルアミンで飽和したテト
ラヒドロフラン溶液50mlに０℃で添加し、この反応混合
物を50℃で３時間撹拌した。その後、揮発成分を全部40
℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラ
ン5ml及び1N塩酸10mlにとり、室温で３時間撹拌した。
酢酸エチル30mlの添加後、分離した有機相を、再び1N塩
酸10mlで抽出した。合わせた水相を2N水酸化ナトリウム
溶液10mlで処理し、それぞれ酢酸エチル30mlで３回抽出
した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空
除去して、粗生成物600mgを得て、それをジクロロメタ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム200:10:1混合物で
シリカゲル50gでのクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチルアミノメチル−4H−イミダゾ〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール290mg
（37％）を、結晶の形態で単離した。ジクロロメタン／
ジエチルエーテルからの再結晶化後に、融点は172℃で
あった。塩酸塩の調製には、この生成物196mg（0.509mm
ol）をジオキサン5mlに溶解し、0.1N塩酸4.85mlを滴下
した。該混合物を凍結乾燥し、水20mlにとり、ろ過し、
再び凍結乾燥し、こうして、融点150℃（dec.）の８−
クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルア
ミノメチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−２−メタノール塩酸塩（1:1）を単離した。

実施例９ １−アリルアミノメチル−８−クロロ−６−（２−フル
オロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−２−メタノール塩酸塩（1:1）の合成 テトラブロモメタン3.07g及びトリフェニルホスフィ
ン2.43g（9.3mmol）を、テトラヒドロフラン10ml中の
〔２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチ
ル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H
−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−１−
イル〕−メタノール3.0gの溶液に、連続して、少しづつ
添加した。室温で３時間撹拌した後、該混合物をろ過
し、残渣を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。アリ
ルアミン25ml（333mmol）を、ろ液に添加し、この反応
混合物を50℃で２時間撹拌した。その後、揮発成分を全
部40℃で油ポンプ真空下で除去し、残渣をテトラヒドロ
フラン30ml及び1N塩酸30mlにとり、室温で３時間撹拌し
た。酢酸エチル100mlの添加後、分離した有機相を、再
び1N塩酸30mlで抽出した。合わせた水相を2N水酸化ナト
リウム溶液30mlで処理し、それぞれ酢酸エチル100mlで
３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を真空除去して、粗生成物2.6gを得て、それをジクロ
ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム200:10:1混
合物でシリカゲル300gでのクロマトグラフィーにより精
製した。こうして、１−アリルアミノメチル−８−クロ
ロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノ
メチル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−２−メタノール1.96g（77％）を、結晶の形態で
単離した。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再
結晶化後に、融点は173℃であった。塩酸塩の調製に
は、この生成物776mgをジオキサン30mlに溶解し、0.1N
塩酸18.9mlを滴下した。該混合物を凍結乾燥し、水10ml
にとり、ろ過し、再び凍結乾燥し、こうして、融点140
℃（dec.）の１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−１−メチルアミノメチル
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
２−メタノール塩酸塩（1:1）を得た。

実施例10 ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−4H−〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合
成 ａ）ブタノール900ml中の７−クロロ−５−（２−フル
オロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1
H）−チオン32.3g（J.B.Hester jr.,A.D.Rudzik and B.
V.Bharat,J.Med.Chem.,1971,14,1078−1081）を、3,3−
ジエトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミン17.2
g（S.David and A.Veyrieres,Carbohyd.Res.,1969,10,3
5−38）に添加し、そして、該混合物を、還流下で24時
間、撹拌しながら加熱した。溶媒を、その後、真空除去
した。残渣（赤色の油55g）を酢酸エチル対ヘキサンが
1:1の混合物に溶解し、シリカゲル700gでのクロマトグ
ラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン1:1及
び3:1で、最初に副生物約8gを溶離し、その後酢酸エチ
ル／ヘキサン9:1で、７−クロロ−２−（3,3−ジエトキ
シ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−５−（２
−フルオロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン30.
8gを溶離し、下記の工程にさらに精製することなく出発
物質として用いた。

ｂ）氷酢酸300ml中の７−クロロ−２−（3,3−ジエトキ
シ−１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−５−（２
−フルオロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン30g
の溶液を、還流下で５時間加熱した。冷却後、溶媒を真
空除去し、残渣をエタノール300mlにとり、該溶液を2N
水酸化ナトリウム水溶液150mlで処理し、室温で２時間
静置した。その後、エタノール約200mlを30℃で真空下
で蒸留した。そこに残った溶液をクロロホルムで３回抽
出した。該クロロホルム抽出物を、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で蒸発乾固した。残渣（20.5g）をクロロホルムに
溶解し、シリカゲル500gでのクロマトグラフィーに付し
た。副生物（全量4.1g）を、エタノール0.2％〜1.6％を
含有しているクロロホルムで溶離した。目的生成物13.0
gを、エタノール2.4％〜20％を含有しているクロロホル
ムで溶離した。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結
晶化後、融点196〜199.5℃の８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−２−メタノール11.6gを得た。酢酸エ
チルから再結晶化を繰り返して後、融点は199〜201℃で
あった。

実施例11 ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−4H−イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノー
ルの合成 ジオキサン195ml中の２−アミノ−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
9.1g（K.Meguro,H.Tawada ＆ Y.Kuwada,Yakugaku Zassh
i,1973,93,1253−1262）及び1,3−ジクロロアセトン11.
4gの溶液を、無水炭酸カリウム24.9gで処理し、98℃で2
2時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−
トルエンスルホン酸0.75gで処理し、98℃で2.5時間撹拌
した。1N水酸化ナトリウム水溶液60ml及び活性炭2.0g
を、この溶液に添加し、該混合物を80℃で2.5時間撹拌
した。冷却後、該混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮
した。残渣をジクロロメタン200mlにとり、該溶液を6N
塩酸水溶液200mlと振り混ぜた。それにより分離した結
晶をろ別し（4.2g）、ろ液をそれぞれ6N塩酸水溶液200m
lでさらに３回抽出した。合わせた水相を、水酸化ナト
リウム水溶液で弱塩基性（pH8〜９）にして、沈殿物を
ろ別した。先に結晶（4.2g）とともにろ別したろ過ケー
クを、クロロホルム及び2N水酸化ナトリウム水溶液にと
り、該混合物をろ過して透明にし、そして、水相をクロ
ロホルムでさらに２回抽出した。該クロロホルム抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で100mlまで濃縮
し、シリカゲル210gでのクロマトグラフィーに付した。
少量の副生物を、クロロホルムで溶離した。目的生成物
を、エタノールを１〜４％含有するクロロホルムで溶離
し、酢酸エチルから結晶化した。融点174〜175℃の８−
クロロ−６−（２−クロロフェニル）−4H−〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール3.8gを
得、それを融点257〜259℃の塩酸塩にした。

実施例12 ８−クロロ−６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成 ジオキサン200ml中の２−アミノ−７−クロロ−５−
フェニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン10.9g（K.Megur
o,H.Tawada ＆ Y.Kuwada,Yakugaku Zasshi,1973,93,125
3−1262）及び1,3−ジクロロアセトン5.2gの溶液を、無
水炭酸カリウム3.13gで処理し、98℃で22時間撹拌し
た。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トルエンスル
ホン酸0.93gで処理し、98℃で1.5時間撹拌した。1N水酸
化ナトリウム水溶液74.5ml及び活性炭2.5gを、この溶液
に添加し、該混合物を80℃で２時間撹拌した。冷却後、
該混合物をジカライト（Dicalite）を通してろ過し、ろ
液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水に
とり、水相をクロロホルムで４回抽出した。クロロホル
ムを真空下で蒸留した。残渣（約8g）を酢酸エチルから
結晶化した。結晶（7.3g）をろ別し、ジクロロメタンに
溶解し、シリカゲル180gでのクロマトグラフィーに付し
た。目的生成物を、エタノールを２〜４％含有するジク
ロロメタンで溶離し、酢酸エチル／エタノール2:1から
再結晶化した。融点203〜204℃の８−クロロ−６−フェ
ニル−4H−〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−
メタノール3.4gを得、それを融点252〜254℃の塩酸塩に
した。

実施例13 ８−トリフルオロメチル−６−フェニル−4H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール
の合成 ジオキサン220ml中の２−アミノ−７−トリフルオロ
メチル−５−フェニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン10.
5g（K.Meguro,H.Tawada ＆ Y.Kuwada,Yakugaku Zasshi,
1973,93,1253−1262）及び1,3−ジクロロアセトン4.84g
の溶液を、無水炭酸水素ナトリウム2.72gで処理し、98
℃で16時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液を
ｐ−トルエンスルホン酸0.75gで処理し、98℃で２時間
撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液60mlを、この溶液
に添加し、該混合物を80℃で３時間撹拌した。冷却後、
該混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム及び
水にとり、水相をクロロホルムで４回抽出した。クロロ
ホルムを真空下で蒸留した。残渣を酢酸エチルから２回
結晶化した。融点193〜194℃の８−トリフルオロメチル
−６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−２−メタノール3.15gを得、それを融点2
52〜254℃の塩酸塩にした。

実施例14 ６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノ
ールの合成 ａ）ヘキサメチルリン酸トリアミド100ml中の５−（２
−フルオロフェニル）−７−ニトロ−3H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２（1H）−オン20.0g（G.M.Clarke,J.B.Le
e,F.J.Swinbourne ＆ B.Williamson,J.Chem.Res.Syno
p.,（1980）,400）の溶液を、ローソン試薬（Lawesson
reagent）14gで処理し、該混合物を105℃で70分間撹拌
した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液80
0ml及び水800mlに注いだ。室温で15分間撹拌した後、沈
殿物をろ別し、水洗し、次いで、乾燥した。粗５−（２
−フルオロフェニル）−７−ニトロ−3H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２（1H）−チオン20gを得、次の工程にこ
の形態で用いた。

融点218〜220℃の５−（２−フルオロフェニル）−７
−ニトロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−チ
オンの純粋な試料を、シリカゲル50gでの粗物質2gのク
ロマトグラフィー、ジクロロメタンでの溶離及び酢酸エ
チルからの再結晶により得た。

ｂ）25％アンモニア水溶液350mlを、テトラヒドロフラ
ン1L中の５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−
3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−チオン20gの溶
液に添加した。該溶液を室温で20時間撹拌し、その後20
0mlまで真空下で濃縮した。結晶性沈殿物をろ別し（12.
1g）、ろ液を50mlまで濃縮した。さらに3.1gの結晶をろ
別することができた。融点225〜227℃の２−アミノ−５
−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−3H−1,4−
ベンゾジアゼピンの全収量は15.2g。

ｃ）ジオキサン300ml中の２−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−７−ニトロ−3H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン14.9g及び1,3−ジクロロアセトン7.65gを、無水炭
酸水素ナトリウム5.05gで処理し、98℃で16時間撹拌し
た。さらに1,3−ジクロロアセトン1.53g及び無水炭酸水
素ナトリウム1.0gを添加し、該混合物を98℃でさらに４
時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−ト
ルエンスルホン酸1.5gで処理し、該混合物を98℃で２時
間撹拌した。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣
をジクロロメタン及び水に分配した。クロロホルム相を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸留し
た。油状の残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル
600gでのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン
／エタノール99:1で、油状の２−クロロメチル−６−
（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−4H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン13gを溶離し、次
の工程に用いた。

融点251〜253℃の塩酸塩を、酢酸エチル中の無水塩酸
との反応により得た。

ジオキサン100ml中の２−クロロメチル−６−（２−
フルオロフェニル）−８−ニトロ−4H−イミダゾ〔1,2
−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン12gの溶液を、水50ml中
の炭酸ナトリウム3.5gの溶液で処理し、80℃で2.5時間
撹拌した。その後、該混合物を、3N塩酸水溶液で弱酸性
（pH6〜７）にし、次いで、真空下で蒸発させた。残渣
をクロロホルムにとり、２回水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲル250gでのクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム／エタノール98:2で、少量の
不純物を分離し、クロロホルム／エタノール98:2で、６
−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ−4H−イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノー
ルを溶離した。クロロホルムからの再結晶後、融点230
〜231℃の６−（２−フルオロフェニル）−８−ニトロ
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
２−メタノール5.8gを得た。これを、融点239〜241℃の
塩酸塩にした。

実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−８−ニトロ−4H−〔1,2
−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合
成 ａ）テトラヒドロフラン700ml中の５−（２−クロロフ
ェニル）−７−ニトロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２（1H）−チオン14g（J.B.Hester jr.,A.D.Rudzik ＆
B.V.kambar,J.Med.Chem.,1971,14,1078−1081）の溶液
に、最初に25％アンモニア水溶液260mlを、その後メタ
ノール50mlを添加した。該溶液を、室温で20時間撹拌
し、その後、真空下で25mlまで濃縮した。結晶性沈殿物
をろ別し、ジオキサンから再結晶した。融点222〜224℃
の２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン13.2gを得た。

ｂ）ジオキサン100ml中の２−アミノ−５−（２−クロ
ロフェニル）−７−ニトロ−3H−1,4ベンゾジアゼピン
3.14g及び1,3−ジクロロアセトン1.39gの溶液を、無水
炭酸水素ナトリウム0.925gで処理し、98℃で20時間撹拌
した。その後、さらに1,3−ジクロロアセトン0.28g及び
無水炭酸水素ナトリウム0.23gを添加し、該混合物を98
℃でさらに３時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、
ろ液をｐ−トルエンスルホン酸0.23gで処理し、98℃で
２時間撹拌した。該溶液を活性炭で脱色し、ジカライト
を通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲル65gでのクロマトグラ
フィーに付した。ジクロロメタンで不純物を溶離し、ジ
クロロメタン／エタノール99:1で、２−クロロメチル−
６−（２−クロロフェニル）−８−ニトロ−4H−イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン2.7gを溶離し、
次の工程にさらに精製することなく用いた。

ジオキサン30ml中の２−クロロメチル−６−（２−ク
ロロフェニル）−８−ニトロ−4H−イミダゾ〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン2.7gの溶液を、水10ml中
の炭酸水素ナトリウム0.74gの溶液で処理し、該混合物
を80℃で、2.5時間撹拌した。該混合物をろ過し、ろ液
を3N塩酸水溶液で中和した。ろ液を真空下で蒸発させ、
残渣をクロロホルム及び水にとった。クロロホルム相を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ
た。残渣を、酢酸エチル30ml及びジエチルエーチル中で
結晶化し、ろ過した。結晶をジクロロメタンに溶解し、
シリカゲル75gでのクロマトグラフィーに付した。ジク
ロロメタン／エタノール99:1、98:2及び97:3で、少量の
異なる不純物を溶離し、ジクロロメタン／エタノール9
5:5で、６−（２−クロロフェニル）−８−ニトロ−4H
−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−
メタノールを溶離した。酢酸エチルからの再結晶化後、
融点173〜174℃の純粋な６−（２−クロロフェニル）−
８−ニトロ−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−２−メタノール1.4gを得、それを、メタンス
ルホン酸塩（融点211〜212℃）にした。

実施例16 ８−ニトロ−６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合成 ａ）25％アンモニア水溶液300mlを、テトラヒドロフラ
ン850ml中の７−ニトロ−５−フェニル−3H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２（1H）−チオン16gの溶液（J.B.Heste
r jr.,A.D.Rudzik ＆ B.V.kamdar,J.Med.Chem.,1971,1
4,1078−1081）に添加した。該溶液を、室温で20時間撹
拌し、その後、真空下で50mlまで濃縮した。結晶性沈殿
物をろ別し、ジオキサンから再結晶した。２−アミノ−
７−ニトロ−５−フェニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン8.0gを得、次の工程に用いた。

ｂ）ジオキサン200ml中の２−アミノ−７−ニトロ−５
−フェニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン8.0g及び1,3−
ジクロロアセトン4.34gの溶液を、無水炭酸水素ナトリ
ウム2.76gで処理し、98℃で20時間撹拌した。その後、
さらに1,3−ジクロロアセトン0.28g及び無水炭酸水素ナ
トリウム0.23gを添加し、該混合物を98℃でさらに３時
間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ−トル
エンスルホン酸0.65gで処理し、98℃で１時間撹拌し
た。該溶液を活性炭で脱色し、ジカライトを通してろ過
した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶
解し、該クロロホルム抽出物を３回水洗し、その後、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル500gでのクロマト
グラフィーに付した。ジクロロメタンで不純物を溶離
し、ジクロロメタン／エタノール99:1で、２−クロロメ
チル−８−ニトロ−６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2
−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン5.1g溶離し、先の反応
にさらに精製することなく用いた。

ジオキサン70ml中の２−クロロメチル−８−ニトロ−
６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン5.1gの溶液を、水30ml中の炭酸水素ナトリウ
ム1.54gの溶液で処理し、該混合物を80℃で2.5時間撹拌
した。該混合物をろ過し、ろ液を3N塩酸水溶液で弱酸性
（pH6〜７）にした。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣を
クロロホルム及び水にとった。クロロホルム相を水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。
結晶性残渣（3.2g）を、クロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル130gでのクロマトグラフィーに付した。クロロホル
ム及びクロロホルム／エタノール98:2で、少量の各種の
不純物を溶離し、クロロホルム／エタノール97:3及び9
6:4で、８−ニトロ−６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2
−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールを溶
離した。エタノールからの再結晶化後、融点250〜251℃
の純粋な８−ニトロ−６−フェニル−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール2.45
gを得、それを、塩酸塩（融点295〜297℃）にした。

実施例17 ６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−4H−イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノ
ールの合成 ａ）25％アンモニア水溶液50mlを、テトラヒドロフラン
120ml中の５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−チオン2.3g
の溶液（A.Walser,T.Flynn,C.Mason,H.Crowley,C.Mares
co,B.Yaremko ＆ M.O'Donell,J.Med.Chem.,1991,34,120
9）に添加した。メタノール5mlの添加後、該溶液を室温
で24時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムで分配し
た。水相を、さらにクロロホルムで３回抽出した。該ク
ロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶化した。融
点219〜221℃の２−アミノ−７−ヨード−５−（２−フ
ルオロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン2.73gを
得た。

ｂ）ジオキサン23ml中の２−アミノ−７−ヨード−５−
（２−フルオロフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン1.65g及び1,3−ジクロロアセトン0.67gの溶液を、無
水炭酸水素ナトリウム0.44gで処理し、該混合物を98℃
で20時間撹拌した。冷却後、無機塩をろ別し、ろ液をｐ
−トルエンスルホン酸0.35gで処理し、98℃で２時間撹
拌した。該溶液を活性炭で脱色し、ジカライトを通して
ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム
に溶解し、該クロロホルムに溶液を３回水洗し、その
後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル50gでのク
ロマトグラフィーに付した。ジクロロメタンで不純物を
溶離し、ジクロロメタン／エタノール99:1で、２−クロ
ロメチル−８−ヨード−６−（２−フルオロフェニル）
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン1.
2gを溶離し、先の反応にさらに精製することなく用い
た。

ジオキサン20ml中の２−クロロメチル−６−（２−フ
ルオロフェニル）−８−ヨード−4H−イミダゾ〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン1.2gの溶液を、水10ml中
の炭酸水素ナトリウム0.4gの溶液で処理し、該混合物を
80℃で２時間撹拌した。該混合物をろ過し、ろ液を3N塩
酸水溶液で弱酸性（pH6〜７）にした。ろ液を真空下で
蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水にとった。クロロ
ホルム相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発させた。残渣を、エタノールから再結晶化させ
た。無定形６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
２−メタノール0.6gを得、それを結晶である塩酸塩（融
点274〜276℃）にした。

実施例18 ８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合
成 ａ）テトラヒドロフラン800ml中の７−ブロモ−５−
（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1
H）−チオン59.5g（J.B.Hester jr.,A.D.Rudzik ＆ P.
F.Von Voigtlander,J.Med.Chem.,1980,23,392−402）
を、25％アンモニア水溶液1.0L及びメタノール300mlに
添加した。該混合物を、室温で16時間撹拌し、溶液を、
真空下で約500mlまで濃縮して形成した。結晶をろ別
し、水洗し、次いで乾燥した。２−アミノ−７−ブロモ
−５−（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン5
2gを得、次の工程にさらに精製することなく用いた。ジ
オキサンから再結晶した試料は、213〜215℃（dec.）で
融解した。

ｂ）テトラヒドロフラン1.5L中の２−アミノ−７−ブロ
モ−５−（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン52gの懸濁液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン58m
l及びプロモピルビン酸エチル44mlで連続して処理し、
該混合物を65℃で20分間撹拌した。その後、さらにＮ−
エチルジイソプロピルアミン5.8ml及びプロモピルビン
酸エチル44mlを添加し、該混合物を65℃でさらに20分間
撹拌した。氷浴での冷却後、ジエチルエーテル0.5Lを添
加し、結晶をろ別した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミ
ン臭化水素酸塩49.5gを得た。ろ液を真空下で蒸発さ
せ、残渣をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と２回振り混ぜた。有機相を、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、シリカゲル2kgでのクロマトグラフィー
に付した。ジクロロメタン／エタノール197:3及び196:4
で、最初に少量の不純物を溶離し、その後、ジクロロメ
タン／エタノール97:3、95:5及び94:6で、３−〔アミノ
−７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−3H−1,4−ベン
ゾジアゼピン〕ピルビン酸エチル全量58.2gを単離し
た。これを、酢酸1Lに溶解し、100℃で3.5時間撹拌し
た。該溶液を、その後、真空下で蒸発させ、残渣をジク
ロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（それぞれ
1L）に分配した。ジクロロメタン相を、分離し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そしてシリカゲル2kgでのクロマ
トグラフィーに付した。８−ブロモ−６−（２−ピリジ
ル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−２−カルボン酸エチル17.2gを、暗赤色の結晶とし
て酢酸エチルでの溶離から得た。これを、再びシリカゲ
ル2kgでのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／
ジクロロメタン1:1及び2:1で強烈に着色した不純物を溶
離した。所望の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−4H
−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−
カルボン酸エチルを、酢酸エチルで溶離した。融点227
〜230℃の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）−4H−イ
ミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−カル
ボン酸エチル11.7gを得た。

ｃ）水素化リチウムアルミニウム0.38gを、テトラヒド
ロフラン250ml中の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
２−カルボン酸エチル2.06gの懸濁液に、−40℃で激し
く撹拌しながら少しづつ添加した。暗緑色の溶液をそれ
により形成し、−７〜−10℃で45分間撹拌した。その
後、該混合物を−35℃まで冷却し、水2mlを滴下した。
室温で２時間撹拌した後、さらに水6.0mlを徐々に添加
した。反応混合物を、ジカライトを通してろ過して澄明
にし、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を、クロロホル
ム100mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlに分配し
た。クロロホルム相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。残渣を（1.9g）をｔ−ブタノ
ール100ml及びピリジン50mlに溶解し、２酸化セレン1.0
gで処理し、65℃で30分間撹拌した。該混合物を、真空
下で蒸発させ、少量の不溶性不純物をろ別しながら、残
渣をクロロホルムに溶解した。該溶液を、酸化アルミニ
ウム250g（活性度Ｉ）でのクロマトグラフィーに付し
た。少量の不純物をジクロロメタン／エタノール98:2で
溶離し、その後、所望の８−ブロモ−６−（２−ピリジ
ル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−２−メタノール0.95gを、ジクロロメタン／エタノ
ール95:5、90:10及び80:20で溶離した。酢酸エチルから
の再結晶化後、融点176〜178℃の８−ブロモ−６−（２
−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン−２−メタノール0.80gを得、それを塩酸塩
（融点300℃以上）にした。

実施例19 ８−クロロ−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合
成 ａ）ピリジン150ml中の７−クロロ−５−（２−ピリジ
ル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−チオン1
8.5gの溶液（N.Ch.Hindley,T.M.McClymont ＆ G.O.Chas
e,F.Hoffmann−La Roche and Co.,A.G.,German Offenle
gungsschrift2,233,483,1973）を、ローソン試薬14.2g
で処理し、該混合物を100℃で２時間撹拌した。ローソ
ン試薬1.0gの添加後、該混合物を100℃でさらに0.5時間
撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液500mlに注ぎ、沈殿物をろ別した
（22g）。赤色結晶を、沸騰メタノール100mlに懸濁し
た。冷却後、ジエチルエーテル100mlを添加し、結晶を
ろ別した。融点217〜218℃の７−クロロ−５−（２−ピ
リジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−（1H）−
チオン18.7gを得た。

ｂ）25％アンモニア水溶液300ml及びメタノール100ml
を、テトラヒドロフラン800ml中の７−クロロ−５−
（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
（1H）−チオン18.5gの溶液に添加した。該混合物を、
室温で17時間撹拌し、溶液を、真空下で約200mlまで濃
縮して形成した。結晶をろ別し、水洗し、乾燥し、ジオ
キサン25ml中で100℃で撹拌し、冷却し、ろ別した。２
−アミノ−７−クロロ−５−（２−ピリジル）−3H−1,
4−ベンゾジアゼピン16.3gを得、次の工程にさらに精製
することなく用いた。ジオキサンから再結晶化した試料
は、213〜215℃で融解した。

ｃ）ジオキサン600ml中の２−アミノ−７−クロロ−５
−（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン16.3g
及び1,3−ジクロロアセオン8.4gの溶液を、無水炭酸水
素ナトリウム5.6gで処理し、100℃で16時間撹拌した。
さらに1,3−ジクロロアセトン0.84g及び無水炭酸水素ナ
トリウム0.56g添加し、該混合物を100℃でさらに８時間
撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、クロ
ロホルム及び水に分配した。水相をジクロロメタンで２
回抽出した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた。残
渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル800gでのクロ
マトグラフィーに付した。少量の不純物をジクロロメタ
ン／エタノール197:3で溶離し、ジクロロメタン／エタ
ノール196:4で目的生成物10.2gを溶離した。酢酸エチル
からの再結晶化後、融点161℃の２−クロロメチル−８
−クロロ−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,2
−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン9.0gを得た。

ｄ）ジオキサン50ml中の２−クロロメチル−８−クロロ
−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン2.0gの溶液を、水18ml中の炭
酸水素ナトリウム0.62gの溶液で処理し、該混合物を80
℃で1.5時間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させ
た。残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶
液に分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。
該ジクロロメタン抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、シリカゲル100gでのクロマトグラフィーに付した。
目的生成物1.7gを、エタノールを８〜12％含有している
ジクロロメタン／エタノール混合物で溶離した。酢酸エ
チル／ジエチル（sic）エーテルからの再結晶化後、融
点206〜207℃の８−クロロ−６−（２−ピリジル）−4H
−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン1.65g
を得、それを塩酸塩（dec.300℃以上）にした。

実施例20 ８−ヨード−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,
2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノールの合
成 ａ）ベンゼン760ml中の２−（２−アミノ−５−ヨード
ベンゾイル）ピリジン18.7g（R.I.Fryer,P.Zhang ＆ R.
Rios,Synth.Commun.,1993,23,985−992）の懸濁液に、
臭化ブロモアセチル10.2mlを添加し、該混合物を還流下
で20時間加熱した。冷却後、結晶をろ別し、飽和炭酸水
素（sic）ナトリウム3L及びジクロロメタン1Lの混合物
中でこれらを30分間撹拌した。水相を分離し、ジクロロ
メタンで再度抽出した。該ジクロロメタン溶液を、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。暗褐色、結
晶性残渣（25g）をシリカゲル400gでのクロマトグラフ
ィーに付した。トルエン／酢酸エチル8:1で、目的生成
物19.1gを溶離し、それをエタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶した。２−〔２−（ブロモアセチルアミ
ノ）−５−ヨードベンゾイル〕−ピリジン17.6gを得、
次の工程にさらに精製することなく用いた。

ｂ）無水エタノール400ml中のヘキサメチレンテトラミ
ン5.4gの溶液を、ガス状のアンモニアで飽和した。該溶
液を80℃まで加熱し、２−〔２−（ブロモアセチルアミ
ノ）−５−ヨードベンゾイル〕−ピリジン17.2gを少し
づつ添加した。後者を、ゆっくりと溶液に入れ、結晶を
80℃で30分後分離した。該混合物を、さらにアンモニア
を導入しながら、還流温度で４時間撹拌した。冷却後、
結晶をろ別した。黄色の結晶11.2gを得た。ろ液の蒸発
後、残渣を水にとった。結晶をろ別した（1.3g）。両方
の結晶をエタノールから再結晶化した。融点251〜252℃
（dec.）の７−ヨード−５−（２−ピリジル）−3H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−オン9.7gを得た。

ｃ）ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPT）80ml中の７
−ヨード−５−（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２（1H）−オン3.45gの溶液を、ローソン試
薬4.24gで処理し、該混合物を105℃で3.5時間撹拌し
た。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液600m
l及び水2Lに注いだ。室温で30分間撹拌した後、沈殿物
をろ別した。融点242℃の黄色の粗７−ヨード−５−
（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1
H）−チオン3.0gを得、次の工程にこの形態で用いた。

ｄ）25％アンモニア水溶液60ml及びメタノール30mlを、
テトラヒドロフラン200ml中の７−ヨード−５−（２−
ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1H）−
チオン3.0gの懸濁液に添加した。該混合物を、室温で16
時間撹拌し、溶液を真空下で50mlまで濃縮して形成し
た。結晶をろ別し、水洗し、乾燥し、ジオキサン25mlと
100℃で撹拌し、冷却し、次いでろ別した。融点228〜22
9℃の２−アミノ−７−ヨード−５−（２−ピリジル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン2.35gを得た。

ｅ）ジオキサン65ml中の２−アミノ−７−ヨード−５−
（２−ピリジル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン2,3g及
び1,3−ジクロロアセトン0.87gの溶液を、無水炭酸水素
ナトリウム0.6gで処理し、該混合物を100℃で24時間撹
拌した。さらに1,3−ジクロロアセトン0.09g及び無水炭
酸水素ナトリウム0.06gを添加し、該混合物を100℃でさ
らに５時間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、残
渣を、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に分配した。水相をクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ
ゲル200gでのクロマトグラフィーに付した。少量の不純
物をジクロロメタン／エタノール197:3で溶離し、ジク
ロロメタン／エタノール195:5で目的生成物1.3gを溶離
した。酢酸エチルからの再結晶化後、融点216℃（de
c.）の２−クロロメチル−８−ヨード−６−（２−ピリ
ジル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン1.21gを得た。

ｆ）ジオキサン40ml中の２−クロロメチル−８−ヨード
−６−（２−ピリジル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン1.15gの溶液を、水10ml中の炭
酸水素ナトリウム0.28gの溶液で処理し、80℃で1.5時間
撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、ク
ロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。
水相をクロロホルムで３回抽出した。該クロロホルム抽
出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で30mlまで
濃縮し、シリカゲル50gでのクロマトグラフィーに付し
た。エタノールを３〜７％含有しているクロロホルム／
エタノール混合物で目的生成物1.05gを溶離した。酢酸
エチルジエチル／エーテルからの再結晶化後、融点206
〜207℃の８−ヨード−６−（２−ピリジル）−4H−イ
ミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタ
ノール0.955gを得、それを塩酸塩（dec.300℃以上）に
した。

実施例21 ２−アセチルメトキシ−８−クロロ−６−（２−フルオ
ロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピンの合成 ａ）無水酢酸0.96mlを、ピリジン30ml中の８−クロロ−
６−（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール1.36gの
溶液に滴下した。反応混合物を、室温で70時間撹拌し、
その後、真空下で蒸発させた。残渣を、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で処理し、これをジクロロメタンで２回
抽出した。該ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、該溶液をシリカゲル50gでのクロマトグラ
フィーに付した。油1.4gを、ジクロロメタン／エタノー
ル197:3で溶離し、これをジエチルエーテル／ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶化した。融点134〜136℃の２
−アセトキシメチル−８−クロロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン2.1gを得、これを塩酸塩にした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/5517 31/55 ６０３ Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｅ (72)発明者 ゲレッケ，マックス スイス国、ツエーハー−4153 ライナッ ハ、ブルーダーホルツシュトラーセ 47 (72)発明者 センテ，アンドレ スイス国、ツエーハー−4125 リーヘ ン、バーゼルシュトラーセ 70 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04,495/14 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式I: （式中、 Ａ並びにα及びβとして示される炭素原子は、一緒にな
   って、 で示される基の１つの基であり； R¹は、水素又は低級アルカノイルであり； R²は、フェニル、ｏ−ハロフェニル又は２−ピリジルで
   あり； R³は、水素、低級アルキル、メチルアミノメチル、アリ
   ルアミノメチル又はジエチルアミノメチルであり； R⁴は、ハロゲン、CF₃又はニトロであり；そして R⁵は、水素又はハロゲンである）で示されるヒドロキシ
   メチルイミダゾジアゼピン類、それらのエステル又はそ
   れらの薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】Ａが基A¹であって、R¹が水素であり、R²が
   ｏ−フルオロ又はｏ−クロロフェニルであり、R³が水素
   又はアリルアミノメチルであり、そしてR⁴が塩素又はヨ
   ウ素である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
   ル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕ベンゾジアゼピン−２
   −メタノール。
4. 【請求項４】１−アリルアミノメチル−８−クロロ−６
   −（２−フルオロフェニル）−4H−イミダゾ〔1,2−
   ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−メタノール。
5. 【請求項５】８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）
   −4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
   ２−メタノール。
6. 【請求項６】８−ヨード−６−（２−フルオロフェニ
   ル）−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
   ン−２−メタノール。
7. 【請求項７】Ａが基A²であって、R¹が水素又はカルボニ
   ルメチルであり、R²がｏ−フルオロフェニルであり、R³
   が水素であり、そしてR⁵が塩素である、請求項１記載の
   化合物。
8. 【請求項８】２−クロロ−４−（２−フルオロフェニ
   ル）−8,9−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ
   〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−メタノール。
9. 【請求項９】〔２−クロロ−４−（２−フルオロフェニ
   ル）−8,9−ジヒドロ−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕チエノ
   〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−イル〕酢酸メチ
   ル。
10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれか１項に記載の化
    合物及び治療上不活性な担体を含有する医薬。
11. 【請求項１１】医薬が、抗不安及び／又は鎮痙及び／又
    は筋弛緩及び／又は鎮静−催眠薬である請求項10記載の
    医薬。
12. 【請求項１２】一般式II a: （式中、Ａ、R²及びR³は、請求項１と同義である） で示される化合物を塩基性試薬によるか、又は 一般式I b: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義であり、R⁶は低級
    アルカノイルである）で示される化合物を加水分解し
    て、一般式I a: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義である）で示され
    る化合物を製造し、所望ならば薬学的に許容し得るその
    酸付加塩を得る方法。
13. 【請求項１３】一般式I a: （式中、Ａ、R²及びR³は、請求項１と同義である）で示
    される化合物又は一般式II a: （式中、Ａ、R²及びR³は、請求項１と同義である）で示
    される化合物を、一般式I b: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義であり、R⁶は低級
    アルカノイルである）で示される化合物に変換し、所望
    ならば薬学的に許容し得るその酸付加塩を得る方法。
14. 【請求項１４】一般式III: （式中、Ａ、R²及びR³は、請求項１と同義であり、R⁵は
    低級アルキルである）で示される化合物を、一般式I a: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義である） で示される化合物に還元し、所望ならば薬学的に許容し
    得るその酸付加塩を得る方法。
15. 【請求項１５】一般式IV: （式中、Ａ、R²及びR³は、請求項１と同義であり、R⁴は
    保護基である）で示される化合物から保護基を開裂し、
    一般式I a: （式中、Ａ、R²及びR³は、上記と同義である）で示され
    る化合物を製造し、所望ならば薬学的に許容しうるその
    酸付加塩を得る方法。
16. 【請求項１６】酸性媒体中で、一般式V: （式中、Ａ及びR²は、請求項１と同義であり、R⁵は低級
    アルキルである）で示される化合物を、一般式Ｉ′ a: （式中、R²は、上記と同義である）で示される化合物へ
    環化し、所望ならば薬学的に許容し得るその酸付加塩を
    得る方法。
17. 【請求項１７】抗不安及び／又は鎮痙及び／又は筋弛緩
    及び／又は鎮静−催眠薬の製造のための、請求項１〜９
    のいずれか１項記載の化合物の使用方法。