DE3432974A1

DE3432974A1 - Arzneimittel zur prophylaxe oder therapie der negativen shizophreniesymtome bei menschen

Info

Publication number: DE3432974A1
Application number: DE19843432974
Authority: DE
Inventors: Donald Richard San Jose Calif. Mahan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1983-09-12
Filing date: 1984-09-07
Publication date: 1985-04-04
Also published as: EP0139460A2; BE900562A; IT8422608A0; EP0139460A3; JPS6084222A; IT1175692B

Description

European Patent Attorneys Zugelassene Vertreter vor dem Europaischen Patentamt

Dr. phil G- Henkel, München Dipl -Ing. J Pfenning. Berlin Dr rer. nat L Feiler. München Dipl.-Ing W. Hanzel München Dipl.-Phys K H Meinig. Berlin

Dr. Ing. A Butenschon. Berün Dip!.-fnc\ D Kcitmann. Ma π cn e

Kurfürstendamm 170 D-1000 Berlin 15

Tel.-030/8812008-09 Telex. 0529802 hnkld Telegramme· Seilwehrpatent

TUC 4244

THE UPJOHN COMPANY,
Kalamazoo, Mich. U.S.A.

Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie der
negativen Schizophreniesymptome bei Menschen

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie der negativen Schizophreniesymptome bei Menschen. Das betreffende Arzneimittel, das neben einem pharmazeutischen Träger als Wirkstoff mindestens ein Benzodiazepin der Formel:

(D

worin bedeuten:

X -H, -CH₃ oder -CH₃-O-R, mit R gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder einer Gruppe der Formeln

.

-C-(CH₂)_n-CH₃ (n = 0 bis einschließlich 16)

oder

O

-C-(CH₉) -COOH (m = 1 bis einschließlich 16);

i> Hl

Y ein Wasserstoffatom oder im Falle, daß Z ein Wasserstoff atom bedeutet und X für -CH₃ steht, eine .. Q Hydroxygruppe und

Z ein Wasserstoffatom oder im Falle, daß Y ein Wasserstoff atom bedeutet und X für "CH₃ steht, ein Chloratom,

und/oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben und/oder ein (5) N-Oxid derselben enthält, wird zur Bekämpfung der genannten Symptome systemisch verabreicht.

Als Kraepelin zum ersten Mal die von ihm als '.'dementia praecox" bezeichnete Krankheit identifizierte, bezog er sich auf ein den Dementia-Syndromen des späteren Lebensalters ähnliches, jedoch in einer relativ frühen Lebensstufe beginnendes Syndrom. Seit damals erfuhr das Schizophreniekonzept manche Änderungen. In der Betonung der Bedeutung "fundamentaler Symptome" und unter Minimierung der Bedeutung eines sich verschlechternden Verlaufs dehnte Bleuler das Schizophreniekonzept auch auf mildere Fälle aus. Einige Forscher haben als Erfordernis ein "klares Bewußtsein" in der üblichen Definition "intakte Orientierung" und "intaktes Gedächtnis" hinzugefügt. Während der jüngsten Dekaden wurde in der Nomenklatur eine Unterscheidung zwischen organischen und funktioneilen Psychosen getroffen, auch um auszuschliessen, daß Schizophrenie als-von Hause aus organisch definiert wird (vgl. "Diagnostic and Statistical Manual of

Mental Disorders", 3.Ausgabe). Schließlich' haben in den letzten Jahren bestimmte Forscher bei der Definition von Schizophrenie auch die Bedeutung "positiver" Symptome, z.B. von Wahnvorstellungen und Halluzinationen, herausgestellt, und zwar hauptsächlich deshalb, weil sie leicht zu identifizieren und zuverlässig zu definieren sind. Das zunehmende Interesse an positiven Symptomen führte zu einer Abnahme der Gewichtung der Bedeutung mehr "negativer" Symptome, z.B. abgeflachte Gemütsbewegung oder Gedankenverarmung, wie sie bei typischen Dementia-Erkrankungen auftreten (vgl. Andressen und Mitarbeiter in "Am. J. Psychiatry", 139:3, März 1982). Über diagnostische Einzelheiten bei der Unterscheidung zwischen positiver und negativer Schizophrenie berichten Andresson und Olsen in "Arch. Gen Psychiatry", Band 39, Seiten 789-794, Juli 1982.

Es ist bereits bekannt, Adinazolam, d.h. 8-Chlor-1-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- Π,4]benzodiazepin, bei der Behandlung von Schizophrenie, vornehmlich ihrer negativen Symptome, einzusetzen. Die Verwendung von Adinazolam und einiger anderer 1-substituierter Triazolobenzodiazepxne und ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bei der Bekämpfung von Psychosen und Schizophrenie ist in der DE-OS 34 01 290 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I wurden bisher zur Beherrschung von Angstzuständen, als Sedativa, Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Antidepressiva eingesetzt.

Die Verbindungen der Formel I erhält man nach in den US-PS 3 987 052, 4 116 956, 3 987 052 und 3 907 820, ' der BE-PS 782 680 oder der FR-PS 7 215 118 beschriebenen Verfahren.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel I erfolgt normalerweise 2-stufig unter Bildung einer Oxazirinostruktur.

Die (5) N-Oxide einer Verbindung der Formel I erhält man auch durch Umsetzen eines 2-Methoxy-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin, 4-Oxids mit Acethydrazid. Diese Umsetzung kann in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel/ z.B. einem kurzkettigen Alkanol eines Kp-Bereichs von etwa 10O⁰C oder darüber, insbesondere 1-Butanol oder 1-Pentanol, durchgeführt werden, üblicherweise wird hierbei das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Ein üblicher Reaktionstemperaturbereich reicht von 100 - 140°C. Un

tion 12 - 48 h.

100 - 140 C. Unter diesen Bedingungen dauert die Reak-

Das beschriebene Persäureoxidationsverfahren zur Herstellung der (5) N-Oxide von Verbindungen der Formel I liefert als Zwischenprodukt eine Oxazirinoverbindung.

Diese läßt sich durch Erwärmen in einem bei der Reaktion inerten und bei Normaldrucken und Temperaturen im Bereich von 150 - 200 C flüssig bleibenden geeigneten Lösungsmittel in das gewünschte (5) N-Oxid umlagern. Geeignete Reaktionslösungsmittel sind flüssige paraffinische Kohlenwasserstoffe mit 10-18 Kohlenstoffatomen oder andere Kohlenwasserstofflösungsmittel mit Kp-Punkten oberhalb etwa 150⁰C, z.B. Mesitylen. Die Umsetzung wird üblicherweise bei Rückflußtemperatur während 10 min bis 1 h lang durchgeführt.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man durch Neutralisation der freien Base mit einer geeigneten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Milch-,

-je- 3-

Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Pamoe-, Cyclohexansulfam-, Zitronen- oder Methansulfonsäure u.dgl.. Die Neutralisation kann nach den verschiedensten, üblicherweise zur Herstellung von Aminsäureadditionssalzen geeigneten Maßnahmen erfolgen. Die Wahl der am besten geeigneten Maßnahmen hängt von den verschiedensten Faktoren, einschließlich der bequemen Durchführbarkeit, wirtschaftlicher Erwägungen und insbesondere der Löslichkeitseigenschaften der jeweiligen freien Base, der Säure und des Säureadditionssalzes, ab. Wenn die Säure wasserlöslich ist, kann die freie Base in einer eine äquivalente Menge der Säure enthaltendem Wasser gelöst und danach das Wasser verdampft werden. In einigen Fällen fällt das Salz insbesondere beim Abkühlen aus der wäßrigen Lösung aus, so daß nicht verdampft werden muß. Wenn die Säure in einem relativ nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Diethylether oder Diisopropylether, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der freien Base in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden.

Hierbei fällt dann üblicherweise das Säureadditionssalz aus, da es in dem nicht-polaren Lösungsmittel relativ schlecht löslich ist. Andererseits kann die freie Base auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mittlerer Polaritat, z.B. eines kurzkettigen Alkanols, eines kurzkettigen Alkanons oder eines Niedrigalkylesters einer kurzkettigen Alkancarbonsäure, mit einer äquivalenten Menge der Säure gemischt werden. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel sind Ethanol, Aceton bzw. Ethylacetat. Beim anschließenden Vermischen der erhaltenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel relativ geringer Polarität, z.B. Diethylether oder Hexan, fällt üblicherweise das Säureadditionssalz aus. Diese Säureadditionssalze eignen sich zur Qualitätsverbesserung der freien Basen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden an Patienten in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, orale Lösungen oder Suspensionen und öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen jeweils mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der Formel I, verabreicht.

Zur oralen Verabreichung lassen sich entweder feste oder fließfähige Dosiereinheiten zubereiten. Zur Herstellung fester Arzneimittel, wie Tabletten, wird eine Verbindung der Formel I mit üblichen Zusätzen, z.B. Talkum, Magnesium, Stearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen pharmazeutischen Verdünnungs- oder Streckmitteln oder Trägern, gemischt. Oblatenkapseln erhält man in entsprechender Weise wie Tabletten, sie unterscheiden sich jedoch lediglich in der Form und in einem zusätzlichen Gehalt an Saccharose oder einem sonstigen Süßungsmittel und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform werden Kapseln, wie Tabletten, durch Vermischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungs- oder Streckmittel und Einfüllen des Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem geeigneten pflanzlichen öl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.

Zur oralen Verabreichung können auch fließfähige Dosiereinheiten, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen lassen sich zur Herstellung eines Sirups zusammen mit Zucker, aro-

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matischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln in einem wäßrigen Träger lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wäßrig-alkoholischen, z.B. wäßrig-ethanolischen Trägers, und Mitverwendung eines geeigneten Süßungsmittel, wie Zucker oder Saccharin, und aromatischen Geschmacksstoffen.

Suspensionen erhält man unter Verwendung eines Sirupträgers und Mitverwendung eines Suspendiermittels, wie Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose u.dgl..

Zur parenteralen Verabreichung werden unter Verwendung eines Benzodiazepins der Formel I und eines sterilen Trägers, vorzugsweise Wasser, fließfähige Dosiereinheiten zubereitet. Die jeweilige Verbindung kann je nach dem verwendeten Träger und der vorgesehenen Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen kann das Benzodiazepin in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und vor dem Abfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert werden. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zubereitung nach dem Abfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt. Der den Wirkstoff enthaltenden Phiole wird eine Wasser zu Injektionszwecken enthaltende Phiole beigepackt, um die flüssige Zubereitung unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, wobei jedoch das Benzodiazepify anstelle in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. In diesem Falle kann allerdings keine Filtrationssterilisation durchgeführt wer-

./.-μ- ^3ί3297Ζ>

den. Das· Benzodiazepin kann in diesem Falle vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise wird der Zubereitung zur gleichmäßigen Verteilung des Benzodiazepine ein oberflächenaktives Mittel bzw. Netzmittel zugesetzt.

Der Ausdruck "Einheitsdosis" bzw. "Dosiseinheit" oder "Dosiereinheit" steht für physikalisch abgeteilte Einheiten, die als Einzeldosis an Mensch und Tier verabreicht werden können. Jede Einheit enthält neben dem erforderlichen pharmazeutischen Streckmittel, Träger oder Verdünnungsmittel eine zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie berechnete gegebene Menge an aktivem Material. Die Vorschriften für die betreffenden Dosiereinheiten werden diktiert und sind direkt abhängig von

(a) den speziellen Eigenschaften des aktiven Materials

und der gewünschten Wirkung und 20

(b) den dem Galeniker geläufigen Vorschriften bezüglich

der Herstellung einer Zubereitungsform aus einem derartigen aktiven Material zur Verabreichung an Mensch und Tier.

Beispiele für geeignete Dosiereinheiten sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Granulate, Oblatenkapseln, Dragees, Teelöffelvoll, EßlÖffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehrfache der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.

Die Dosierung des jeweils zur Behandlung verwendeten Benzodiazepins hängt vom Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und dem speziellen

Benzodiazepin ab.

Wenn X für -H oder -CH₃ steht, sollte die Dosierung zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie (gegen die das jeweilige erfindungsgemäße Arzneimittel wirksam ist) etwa 1-10 mg/d in Form einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen betragen. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Basis von etwa O,O1 bis etwa 0,4 mg/kg Körpergewicht des Patienten/d. 10

Je nach dem für den Arzt erkennbaren Status (des Patienten) beträgt bei erwachsenen Patienten durchschnittlichen Körpergewichts die üblicherweise wirksame Dosis an Alprazolam, d.h. 8-Chlor-i-methyl-

6-phenyl-4H-triazolo-4,3-1,4-Benzodiazepin, etwa 5 bis 10 mg/d in mehreren Dosen, vorzugsweise etwa 5 bis 8 mg/d in mehreren Dosen.

Wenn X für -CH₂-O-R steht, sollte die Dosis zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie (gegen die das jeweilige erfindungsgemäße Arzneimittel wirksam ist) etwa 2-20 mg/d in Form einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen betragen. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Basis von etwa 0,02 bis etwa 0,8 mg/kg Körpergewicht des Patienten.

Das jeweilige Benzodiazepin wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu einer bequem und wirksam zu

verabreichenden Dosiereinheit verarbeitet. Vorzugsweise

enthalten die jeweiligen Dosiereinheiten 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20 bzw. 50 mg (Wirkstoff) für eine systemische Verabreichung und 0,1 - 1% (w/v) für eine parenterale Behandlung.
35

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Die Zubereitungen bzw. Arzneimittel eignen sich zur Verhinderung und Behandlung der negativen Symptome von 5 Schizophrenie, d.h. die Arzneimittel können an negative Symptome zeigende schizophrene Patienten verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher ver-10 anschaulichen.

Beispiel 1

Aus folgenden Bestandteilen:

e-Chlor-o-phenyl^H-s-triazolo-

14,3-aJ [1 ,4Jbenzodiazepm	1 g
Dicalciumphosphat	1500 g
Methylcellulose
(gemäß U.S.-Pharmakopöe-15 mPas)	60 g
Talkum	150 g
Maisstärke	200 g
Calciumstearat	12 g

werden 10 000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1/4]benzodiazepin zuberei-

Bei der Zubereitung der Tabletten werden zunächst das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, worauf das erhaltene Gemisch mit einer 7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr.8 gedruckt und sorgfältig getrocknet wird. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.12 gepreßt und gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Stearat gemischt. Danach wird das Ganze zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eignen sich bei Verabreichung jeweils einer Tablette viermal pro Tag zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel

Aus folgenden Bestandteilen:
35

-y<- · Jib · 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-

[4,3-a][1,4]benzodiazepin 0,5 g

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 250 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 0,5 mg 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] H,4]-benzodiazepin zubereitet.

Zur Herstellung der Kapseln werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigne ter Größe abgefüllt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich in einer Menge von einer Kapsel viermal pro Tag zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 3

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-

[4,3-a][1,4]-benzodiazepin 1 g

Polyethylenglykol 4 000, pulverisiert 150 g

Polyethylenglykol 6 000, pulverisiert 75 g 25

werden 1000 Sublingualtabletten zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Sublingualtabletten eines Gewichts von jeweils 226 mg verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten werden unter die Zunge gelegt und eignen sich in einer Dosis von 1 Tablette zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie. 35

Beispiel 4

10 mg mikronisierten 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepins werden - um es einkapselbar zu machen -

in Maisöl dispergiert, worauf die erhaltene Dispersion 5

in üblicher bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt wird.

Die erhaltenen Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch eignen sich bei täglicher Einnahme von 1 Kapsel/d zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-

[4,3-a]Π/4]benzodiazepin 5 g

Lactose 355 g

^y

mikrokristalline Cellulose NF 120 g

Stärke 16 g

Magnesiumstearatpulver 4 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 5 mg 8-Chlor-6-25

phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1/4]benzodiazepin zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestand-₃q teile zunächst gesiebt, dann miteinander gemischt und schließlich zu 500 mg schweren Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eignen sich in einer Dosis von einer Tablette zweimal pro Tag zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

1 Beispiel 6

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin 1 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

mit Baumwollsaatöl aufgefüllt auf 1000 ml 10

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 1 mg 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3a] [1,4]-benzodiazepin pro ml zubereitet.

Zur Behandlung bzw. Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie wird 1 ml der sterilen Zubereitung injiziert.

20Beispiel7

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-methy1-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepin-Methansulfonat

Dicalciumphosphat

Methylcellulose (ü.S.-Pharmakopöe-15 mPas)

Talkum

Maisstärke

Calciumstearat

werden 10 000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg 8-Chlor-i· methyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] 11,4]-benzodiazepin-Methansulfonat zubereitet. 35

1	g
1500	g
60	g
150	g
200	g
12	g

Bei der Zubereitung der Tabletten werden zunächst das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, worauf das erhaltene Gemisch mit einer 7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr.8 gedrückt und sorgfältig getrocknet wird. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.12 gepreßt und gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Stearat gemischt. Danach wird das Ganze zu Tabletten verpreßt.
10

Beispiel 8

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1 s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-

Methansulfonat 0,5 g ·

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 250 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 0,5 mg S-Chlor-i-methyl^-hydroxy-ö-phenyl^H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Methansulfonat zubereitet.

Zur Herstellung der Kapseln werden die Bestandteile 3Q gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich in einer Menge von einer Kapsel viermal pro Tag zur Bekämpfung der negagg tiven Symptome von Schizophrenie.

Beispiel

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-methyl-4-hydro5C^-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-

Methansulfonat 1 g

Polyethylenglykol 4 000, pulverisiert 150 g Polyethylenglykol 6 000/ pulverisiert 75 g

werden 1000 Sublingualtabletten zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Sublingualtabletten eines Gewichts von jeweils 245 mg verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten werden unter die Zunge gelegt und eignen sich in einer Dosis von einer Tablette zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 10

10 mg e-Chlor-i-methyl^-hydroxy-e-phenyl^H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Methansulfonat werden - um es einkapselbar zu machen - in Maisöl dispergiert, worauf die erhaltene Dispersion in üblicher bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt wird.

Die erhaltenen Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch eignen sich bei täglicher Einnahme zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 11

Aus folgenden Bestandteilen:
35

e-Chlor-i-methyl^-hydroxy-e-phenyl^H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-Methansulfonat 5 g

Lactose 355 g

mikrokristalline Cellulose NF 12Og

Stärke · 16 g

Magnesiumstearatpulver 4 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 5 mg 8-Chlor-i-methyl 4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo[4/3-a] [1,4]benzodiazepin-Methansulfonat zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestand-, teile zunächst gesiebt, dann miteinander gemischt und

schließlich zu 500 mg schweren Tabletten verpreßt. 15

Beispiel 12

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-methyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo[4₇3-a] [1 ,4]benzodiazepin-

Methansulfonat	1	,5	g
Benzylbenzoat	200	,5	ml
Methylparaben	1		g
Propylparaben	0	g
mit Baumwollsaatöl aufgefüllt auf	1000	ml

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 1 mg 8-Chlor-1-methyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Methansulfonat pro ml zubereitet.

1	g
1500	g
60	g
150	g
200	g
12	g

Zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie wird 1 ml der sterilen Zubereitung injiziert.

5 Beispiel 13

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

10 Dicalciumphosphat

Methylcellulose (U.S.-Pharmakopöe-15 mPas)

Talkum
Maisstärke
15 Calciumstearat

werden 10 000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zubereitet. Bei der Zubereitung der Tabletten werden

2Q zunächst das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, worauf das erhaltene Gemisch mit einer 7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr.8 gedrückt und sorgfältig getrocknet wird. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.12 gepreßt und gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Stearat gemischt. Danach wird das Ganze zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eignen sich bei Verabreichung jeweils go einer Tablette viermal pro Tag zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 14 35 Aus folgenden Bestalndteilen:

8-Chloi—1-methyl-ö-phenyl^H-s-triazolo-

[4,3-a][1,4]benzodiazepin 0,5 g

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 250 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 0,5 mg 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H~s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin zubereitet.

Bei der Herstellung der Kapseln werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Beispiel 15
Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin 1 g

Polyethylenglykol 4000, pulverisiert 150 g Polyethylenglykol 6000, pulverisiert 75 g

werden 1000 Sublingualtabletten zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestandtei-3Q Ie gründlich miteinander gemischt und zu Sublingualtabletten eines Gewichts von jeweils 226 mg verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten werden unter die Zunge gelegt und eignen sich in einer Dosis von einer Tablette zur 3g Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 16

10 mg mikronisiertes 1-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin werden - um es einkapselbar zu machen - in Maisöl dispergiert, worauf die erhaltene Dispersion in üblicher bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt wird. Die erhaltenen Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch eignen sich bei täglicher Einnahme zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.
10

Beispiel 17

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-

[4,3-a][1,4]benzodiazepin 5 g

Lactose 355 g

mikrokristalline Cellulose NF 120 g

Stärke 16 g

Magnesiumstearatpulver 4 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 5 mg 8-Chlor-i-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin zubereitet.
25

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestandteile zunächst gesiebt, dann miteinander gemischt und schließlich zu 500 mg schweren Tabletten verpreßt.

1	5	g
200	5	ml
1,		g
0,	g
1000	ml

1 Beispiel 18

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin

Benzylbenzoat

Methylparaben

Propylparaben

mit Baumwollsaatäl aufgefüllt auf 10

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 1 mg 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin pro ml hergestellt.

Beispiel 19 20 Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin

Dicalciumphosphat

25 Methylcellulose

(U.S.-Pharmakopöe-15 mPas)

Talkum

Maisstärke

Calciumstearat

werden insgesamt 10 000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg 8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden zunächst das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat gründlich mit-

5	g
1500	g
60	g
150	g
200	g
12	g

-fr- *

einander gemischt, worauf das erhaltene Gemisch mit einer 7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr.8 gedrückt und sorgfältig getrocknet wird. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.12 gepreßt und gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Stearat gemischt. Danach wird das Ganze zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eignen sich bei Verabreichung von jeweils vier Tabletten, viermal pro Tag, zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 20
Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1 -hydroxymethyl-e-phenyl^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 2 g

Talkum 25 g

Lactose '250 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 2 mg 8-Chlor-2-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin zubereitet.

-2^- · ·* T · Beispiel 21

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin 5 g Polyethylenglykol 4000, pulverisiert 150 g Polyethylenglykol 6000, pulverisiert 75 g

werden 1000 Sublingualtabletten zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Sublingualtabletten eines Gewichts von jeweils 230 mg verpreßt.

Beispiel 22

10 mg mikronisierten e-Chlor-i-hydroxymethyl-e-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepins werden - um es einkapselbar zu machen - in Maisöl dispergiert, worauf die erhaltene Dispersion in üblicher bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt wird. Die erhaltenen Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch eignen sich bei täglicher Einnahme zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 23

Aus folgenden Bestandteilen:

3432974	g
10	g
355	g
120	g
16	g
4

8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Lactose

mikrokristalline Cellulose NF Stärke

Magnes iumstearatpulver

werden 1000 Tabletten mit jeweils 10 mg 8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzojQ diazepin zubereitet.

Beispiel 24

Aus folgenden Bestandteilen:

8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a] H,4]benzodiazepin 2 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

mit Baumwollsaat aufgefüllt auf 1000 ml

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 2 mg 8-Chlor-2-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a] [1;4]benzodiazepin pro ml hergestellt.

Zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie

wird 1 ml der sterilen Zubereitung injiziert.

Beispiel 25

Entsprechend den Beispielen 19 bis 24 werden in ähnlicher Weise pharmazeutische Zubereitungen mit einer äquivalenten Menge des 1-Methyl-, -Ethyl- oder -Propylethers, des 1-Essigsäure-, -Propionsäure- oder -Bernsteinsäure-Hemiesters des jeweiligen Benzodiazepins der Beispiele !0 zubereitet und verabreicht.

Beispiel 26

Aus folgenden Bestandteilen: 15

1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin

Dicalciumphosphat

Methylcellulose
20 (U.S.-Pharmakopöe-15 mPas)

Talkum

Maisstärke

Calciumstearat

werden insgesamt 10 000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg 1-Methyl-S-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden zunächst das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, worauf das erhaltene Gemisch mit einer 7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr.8 gedrückt und sorgfältig getrocknet wird. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.12 gepreßt und gründlich mit dem Talkum, der

1	g
1500	g
■ 60	g
150	g
200	g
12	g

Stärke und dem Stearat gemischt. Danach wird das Ganze zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eignen sich bei Verabreichung von jeweils einer Tablette viermal pro Tag zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 27

Aus folgenden Bestandteilen:

1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin 0,5 g

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 250 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 0,5 mg 1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a]-[1,4]benzodiazepin zubereitet.
20

Beispiel 28

Aus folgenden Bestandteilen:

1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-

triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin 1 g Polyethylenglykol 4000, pulverisiert 150g Polyethylenglykol 6000, pulverisiert 75 g

werden 1000 Sublingualtabletten zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Sublingual-,Q tabletten eines Gewichts von jeweils 226 mg verpreßt.

Beispiel 29

10 mg mikronisierten 1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl) 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepins werden - um es einkapselbar zu machen - in Maisöl dispergiert, worauf die erhaltene Dispersion in üblicher bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt wird. Die erhaltenen Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch eignen sich bei täglicher Einnahme von einer Kapsel zur Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie.

Beispiel 30

Aus folgenden Bestandteilen:
30

1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin 5 g

Lactose 355 g

mikrokristalline Cellulose NF 120 g

Stärke 16 g

Magnesiumstearatpulver 4 g

-»τ- · 32 «

werden 1000 Tabletten mit jeweils 5 mg 1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zubereitet.

Beispiel 3J_

Aus folgenden Bestandteilen:

1-Methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-S-

triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin 1 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

mit Baumwollsaatöl aufgefüllt auf 1000 ml

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 1 mg i-Methyl-e-chlor-ö-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo 14,3-a] [1,4]benzodiazepin pro ml hergestellt.

Bei der Bekämpfung der negativen Symptome von Schizophrenie wird 1 ml der sterilen Zubereitung injiziert. 30

Beispiel 32

Entsprechend den Beispielen 1 bis einschließlich 31 werden in ähnlicher Weise pharmazeutische Zubereitungen 35

mit äquivalenten Mengen an dem N-Oxid oder Hydrochloridsalz des aktiven Benzodiazepins der Beispiele zubereitet und verabreicht.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung der negativen Symptome von Schizophrenie bei Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel:

(D

worin bedeuten:

X -H, -CH₃ oder -CH₂-O-R, mit R gleich einem Wasserstoff atom, einer Alky!gruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder einer Gruppe der Formeln

C-(CH

(n = 0 bis einschließlich 16)

oder

-C-(CH₀) -COOH 2 m

(m = 1 bis einschließlich 16);

Υ ein Wasserstoffatom oder im Falle, daß Z ein Wasserstoff atom bedeutet und X für -CH- steht, eine Hydroxygruppe und

Z ein Wasserstoffatom oder im Falle, daß Y ein Wasserstoff ato^m bedeutet und X für -CH₃ steht, ein Chloratom,

und/oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben und/oder ein (5) N-Oxid derselben enthält.

2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 8-Chlor-1-hydroxymethyl-ö-phenyl^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und/oder ein

... pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben und/oder ein N-Oxid desselben enthält.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-

-_ benzodiazepin und/oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben und/oder ein N-Oxid desselben enthält.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als

Wirkstoff 1-Methyl-e-chlor-e-phenyl^H-s-triazolo-25

[4,3-a] [1,4]benzodiazepin und/oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben und/oder ein N-Oxid desselben enthält.

5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als 30

Wirkstoff 1 -Methyl^-hydroxy-e-chlor-ö-phenyl^H-striazolo[3,4-a] [1,4]benzodiazepin und/oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben und/oder ein N-Oxid desselben enthält.

1

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-Methyl-e-chlor-e-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo[4,3-a][1/4]benzodiazepin und/oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben

5 und/oder ein N-Oxid desselben enthält.