JPS6084222A - 精神分裂病の陰性症候の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔式中、Ｘは−１１、−ＣＨ３および−Ｃ１１２−０−
Ｉ（からなる群から選ばれる基；Ｉ（は水素、炭素数１
〜３のアルキルまたは式： ％式％ で示される基；１〕はＯ〜１６：ｍは１〜１６：Ｙは水
素または、Ｚが水素でＸがＣ１１３の場合はヒドロキシ
；Ｚは水素または、Ｙが水素でＸがＣＦＩ３の場合、ク
ロロを意味する〕 で示されるベンゾジアゼピン、そのＮ−オキサイドまた
は医薬」二許容される酸イ」加塩を医薬担体と合してな
る全身投与用のヒトにおける精神分裂病の陰性症候の予
防または治療処置用医薬組成物および式〔Ｉ〕の化合物
、そのＮ−オキサイドまたは医薬」二許容される酸イ」
加塩を医薬担体と合してヒトに全身投与する精神分裂病
の陰性症候の予防または治療処置方法に関する。

発明の貨景 クレヘリン（Ｋｒａｅｐｅｌ　ｉｎ）が、最初に、彼が
「早発痴呆」と称した疾病を同定したとき、彼は、晩年
の痴呆に類似しているが、比較的若年に始まる症候群に
言及していた。そのとき以来、精神分裂病の概念にいく
つかの変化が起っている。「基本的症候」の重要性を強
調し、痴呆経過の重要性を最小に見て、ブロイレル（Ｂ
ｌｅｕｌｅｒ）　は精神分裂病の概念をより軽度の症例
を含めるまてに拡大した。何人かの研究者は、通常、無
損傷見当識および記憶として定義される「意識明瞭」の
要件を加えている。近年の命名には器官精神病および機
能性精神病の間の区別が定着しており、また、起片的に
器官精神病としての精神分裂病の概念化を排除するのに
用いられている（　１）ｉａｇｎｏｓｒｉｃ　ａｎｄＳ
ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏ［Ｍｅｎｔａ
ｌ　Ｉ）ｉｓｏｒｄｅｒｓ。

３ｒｄＥｄ、参照）。最後に、こぐ最近、研究者は、主
として、確実に同定およＯ・定義することが容易なため
に、妄想および幻覚のような「陽性」症候の重要性を強
調している。陽性症候についての興味の増大は、典型的
な痴呆で起る症状に類似する感情的「へたはり」または
思考窮乏のような、より「陰性」な症候の重要性の強調
緩和をもたらしている［Ａｎｄｒｃｓｓｅｎ　ｅｔ　ａ
ｌ　、Ａｍ、Ｊ、Ｉ’５ｙｃｈｉａｔｒｙ］　３９　：
３　Ｍａｒｃｂ　１９８２）。陽性精神分裂病と陰性精
神分裂病とを区別する診断はアンドレソンおよびオ／ｌ
ｚセン（Ａ、ｎｄｒｅｓｓｏｎ　ａｎｄ　０ｌｓｅｎ、
ＡｒｃｈＧｅｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　Ｖｏｌ、３９
　、　ｐ　７８９〜７９４、Ｉｕｌｙ　１９８２　）に
開示されている。

アジナシラム、すなわち、８−クロロ−１−（（ジメヂ
ルアミノ）メチルヨー６−フェニル−４■Ｉ−ｓ　−ト
リアゾロ［４，３−ａ　］　Ｃ１，４］ベンゾジアゼピ
ンの精神分裂病、主として、精神分裂病の陰性症候の処
置における使用はすてに公知である。アジナシラムおよ
びいくつかの他の１−置換１リアシロベンゾジアゼピン
ならびにそれらの医薬上許容される塩の精神病および精
神分裂病の処置における使用は１９８３年２月１８日イ
て１出願の米国特許出願第４６７６９１号に開示されて
いる。

式［１）の化合物は不安障害の療養、鎮静薬、精神安定
薬、筋肉弛緩薬および抗うつ薬として種々記載されてい
る。

発明の詳説 式〔Ｉ〕の化合物は米国特許第３９８７０５２吋（１９
７６年］Ｏ月１９日発行）、米国特許第４１１６９５６
号（１９７８年９月２６日発行）、米国特許第３９０７
８２０号（１９７５年９月２３日発行）およびベルギー
特許第７８２６８０号またはフランス特許第７２１５１
１８号に開示され、また、以下に開示の方法に従って製
造できる。

式Ｃ１，］の化合物の酸化は、通常、２工程で行なわれ
、オキサジリノ構造を形成する。

式〔１〕の化合物の（５）Ｎ−オキサイドは、２−メト
キノ−５−フェニル−７−クロロ−３１１−１，４−ベ
ンゾジアゼピン４−オキサイドをアセトヒドラジンと反
応させても製造できる。この反応は、沸点が約１００℃
卯、上の低級アルカノール、ことに、１−ブタノールま
たは１−ペンタノールのような不活性溶媒中で行なうこ
とができる。反応混合物を還υｔｆｉさせることか都合
よく、また、都合よい反応温度は１００〜１４０℃であ
る。これらの条件下、反応時間は１２〜４８時間である
。

式［１−］の化合物の（５）Ｎ−オキサイドを製１責す
る前記のｊ＃Ｍ酸酸化法は前記のことく中間体オキサソ
リノ化合物を生じ、この化ｒ〒物は、常圧−１・、１５
０〜２００℃で液状を保つことのできる適当な不活性溶
媒中で加熱することにより、所望の（５）　Ｎ−オキサ
イドに再配置さぜることがてきる。

適当な反応溶媒は炭素数１０〜］８の液体パラフィン系
炭化水素またはメンチレンのような約１５０℃以」二の
沸点を有する他の炭化４く素溶媒である。

この反応は、都合よくは、還流下、１０分〜］時間行な
われる。

式Ｃ１，］の化合物の酸付加塩は、該遊離塩基を適当量
の無機または有機酸、例えは、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸、酢酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、
クリコール酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ
酸、パーモ酸、ソクロヘキサンスルフアミン酸、クエン
酸、メタンスルポン酸などで中和することにより製造で
きる。この中和は、一般に、アミンの酸何加塩製造に公
知の種々の方法によって行なうことができる。もつとも
好適な方法の選択は操作の都合よさ、経済的な配慮およ
び、ことに、実際に用いる遊離塩堰、酸、酸イ；］加塩
の溶解度特性を含む種々の因子に依存する。もし、酸が
水に可溶性の場合、該遊離頃基を当量の酸を含有する水
に溶解することができ、ついで、水を蒸発させて除去で
き、場合により、ことに、冷却した場合、塩か１該水溶
液から沈澱し、蒸発は必要でなくなる。もし、酸か比較
的非１會性溶媒、例えは、ジエチルエーテルまたはジイ
ソプロピルエーテルにＩＩＪ溶性の場合、かかる溶媒中
の酸おＪ二び遊離塩基の別々の溶液を当量で混合するこ
とができ、これにより、通常、酸ｆ」加塩はその非極性
溶媒に対する比較的低い溶１リイ性ゆえに沈澱する。別
法と１２で、遊離塩基を中程度の極性の溶媒、例えは、
低級アルカノール、低級アルカツノまたは低級アルカノ
酸の低級アルキルエステルの存在下、尚）１１の酸と混
合できる。これらの溶媒の例はエタノール、アセト／お
よｏ・＋ｉ’＋酸エチルである。得られた酸イー１加塩
の溶液を比較的極性の低い溶媒、例えは、ジエチルエー
テルまたはヘキサノと混合することにより、通常、核酸
イ」加塩か沈澱する。これらの酸イ・］加塩は遊離塩基
の質向」二に有用である。

本発明の組成物は、適当量の式〔１〕の化合物を含有す
る錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液
または懸濁液、経１」溶液または懸濁液、０／Ｗおよび
Ｗ１０型エマルジョンのようなヒトに投与する単位投力
形とすることができる。

経［１投与用には、固体または流体単位投与形とするこ
とかできる。錠剤のような固体組成物を製造するには、
弐〔Ｉ〕の化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウム・マグネ
シウム、硫酸カルシウム、澱粉、乳糖、アカシア、メチ
ルセルロースおよび医薬稀釈剤または担体として機能的
に類似した他の物質のような通常の成分と混合する。形
を変え、ツユ−クロースまたは他の甘味料およびフレー
バーを加えるだけで、錠剤と同様にウェハースを製造で
きる。もつとも簡単な具体例において、錠剤と同様、カ
プセルは該化合物を不活性医薬稀釈剤と混合し、混合物
を適当なサイズのハード・ゼラチン・カプセル）こ充填
することにより製造される。ソフト・ゼラチン・カプセ
ルは該化合物と、許容される植物油、軽流動ペトロラタ
ムまたは他の不活性油とのスラリーの機械的カプセル封
入により製造される。

シロップ、エリキシルおよび懸ン蜀を夜のような経口投
均用流体投与乍位形を製造することもてきる。

水可溶性形は砂糖、芳香フレーバー剤および保存料と共
に水性相体中に溶解してシロップとすることができる。

エリキシルはヒドロアルコール性（エタノール性）担体
を砂糖およびサッカリンのような甘味料、芳香フレーバ
ー剤と共に用いて製造される。

懸濁液はノロツブ担体とアカシア、トラガカントガム、
メチルセルロースなどの沈澱防市剤を用いて製造できる
。

非軽１コ投馬用には、該化合物と、好ましくは、水のよ
うな滅菌担体を用いて流体単位投与形を製造することが
できる。該化合物は用いる担体およ０・濃度に応じて担
体中に懸濁または溶解することかできる。溶液の製造に
おいては、注射液用に該化合物を水に溶解し、滅菌濾過
し、適当な）くイアルまたはアンプルに入れ、密封する
ことができる。

別法として、局所麻酔剤、保存料、緩衝剤のようなアジ
ュバントを担体中に溶解することができる。

安定性を向上させるため、バイアルに充填後、組成物を
凍結し、真空下で水を除去することができる。ついで、
得られた凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、バイアル
に注射用水を付し、使用前に液体に復元できるようにす
る。非経口懸濁液も、該化合物を担体中に溶解する代り
に懸濁させ、滅菌が濾過で行なえないことを除いては実
質的に同じ方法で製造される。該化合物は滅菌担体に懸
濁する前にエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌
できる。有利には、界面活性剤また（４湿潤剤を組成物
に加え、該化合物の均一な分布を容易にさせる。

本明細書で用いる単位投与形なる語はヒトおよび動物の
ための１回の投与に適した物理的に分離された単位を意
味し、各単位は精神分裂病の陰性症候を処置するために
計算された所定量の活性物質と、必要な医薬稀釈剤、担
体または賦形剤を含有する。本発明の新規単位投与形に
ついての仕様は、（ａ）該活性成分の特有の性質および
達成すべき実際の効果および（＋３）本明細書に開示す
るような、該活性物質をヒトおよび動物に用いるように
処方するうえにおける当該分野回灯の制限により定めら
れ、これら（ζ、直接依存し、それらも本発明範囲のも
のである。本発明における適当な投力単位形の例は錠剤
、カプセル、ピル、坐剤、粉末小包、顆粒、ウェハース
、カシェ−、ティースプーン１杯分、テーブルスプーン
１杯分、点滴器１杯分、アンプル、バイアル、これらの
分離した倍数体および本明細１月に記載の他の網形が挙
けられる。

処置のための該化合物の投与−６士は役馬経路、患者の
年令、体ｊＬ、症状および具体的な化合物に依存する。

Ｘ　カＩ　ｌ　マ；／ｊ　ハ、　ＣＦ＋　３４７）場合
、約１〜１０ｍＬｉ／日の用量を１日１回または複数回
に分けて投カッ−ると、該組成物が有効な精神分裂病の
陰性症候の処置に有効である。この投与用は約ｏ、０］
〜約０４ｍｇ／Ｋｙ体重／日に基いて算１１シている。

一般に、医師が処方すべき症状に応じて、１日当り、約
５〜１０ｍｇ、好ましくは、約５〜８　ＩＩｇヲ複数複
数回分けて投与することが、アルブラシラム、スナワチ
、８−１０ロー１−メチル−６−フェニル−４Ｌｌ　−
ｓ　−トリアゾロ［４，３−ａ　］　［１，４］ペンゾ
ジアゼピノを用いて平均的体重の成人患者における精神
分裂病の陰性症暎を治療するうえて有効な投与■範囲で
ある。

Ｘ　カーｅｌｆ　２−０−Ｒ（７）場合、約２〜２０ｍ
ｇＺ日の用量を１日１回または複数回に分けて投与する
と、該組成物が有効な精神分裂病の陰性症候の処置に有
効である。この投与量は約０．０２〜約０．８　”ｉｌ
　／〜体重に基いて算出している。

該化合物は適当な医薬担体と共に都合のよい、有効な投
与用の単位投与形に処方される。本発明の好ましい具体
例では、投与単位は全身投４川に核化合物を０．１．０
．５．１．５、］０．２０および５０ｍｇを含有し、非
経口処置用にＯ］〜１％Ｗ／Ｖ含有する。

該組成物は精神分裂病の陰性症候の予防および治療に有
用であり、すなわち、該組成物は陰性症候を示す精神分
裂病患者に投与できる。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するか
、これらに限定されるものではない。

実施例１ 各々、８−クロロ−６−フェニル−４１１−ｓ−トリア
ゾロ［４，３−ａ：］［１，４）ベンゾジアゼピン０．
５　〃１ｇを含有する錠剤１００００個をつぎの処方に
従って製造する。

成分　」 ８−クロロ−６−フェニル−４１■− ５−トリアゾロＣ４，：３−ａ　）［］、、４　）ベン
ゾジアゼピン　１ｇ リン酸二カルシウム　１５００ｇ メチルセルロースｕ、ｓ、ｐ、（１５ｃｐｓ）　６０　
！タルク　１５０ｇ コーンスターチ　２００　！ ステアリン酸カルシウム　１２ｇ 該化合物およ０・リン酸二カルシウムをＪ：り混合し、
メチルセルロースの７．５％水溶液で顆粒化し、盃８ス
クリーンを通し、注意して乾燥する。乾燥した顆粒を＆
１２スクリーンに通し、タルク、澱粉およびステアリン
酸塩とよく混合する。

これらの錠剤は１錠づつ１日４回の投与で精神分裂病の
陰性症候の治療に有用である。

実施例２ 各々、８−クロロ−６−フェニル−４１１−ｓ　−トリ
アゾロＣ４，３−ａ　］　［：　１．４　〕ベンゾジ・
アゼピン０．５　〃ｌＩｉ’を含有するツーピース・ハ
ード・ゼラチン・カプセル１０００個をっぎの処方に従
って製造する。

成分　■ ８−クロロ−６−フェニル−４１１− ｓ−Ｈリアゾロ〔４，ａ−ａ　〕ｌ：　１．＋４１ペン
ゾジアゼピノ　０．５ｇ り″り　２５ｇ ステアリン酸マグネシウム　２５０！ 成分をよく混合し、適当なサイズのカプセルに充填する
。

得られたカプセルは１カプセルづつ１日４回の投与で精
神分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例３ つぎの処方に従って１０００個の舌下錠を製造する。

成分　量 ８−クロロ−６−フェニル−４１１− ５−−トリアゾｃ＋Ｃ４，３−ａ　：］　［１，４］ペ
ンゾジアセピノ　１ｇ ポリエチレンクリコール４０００粉末　１５０ｇポリエ
チレンクリコール６００ｏ粉末　７５５’成分をよく混
合し、各２２６　Ｌ”！の舌下錠に圧縮する。

これらの舌下錠は１日１回舌下への適用で精神分裂病の
陰性症候の治療に有用である。

実施例４ 微細化した６−フェニル−４１１−ｓ−トＩＪアゾロ［
４，３−ａ　］［１，４）ベンゾジアゼピンをコーノ油
に分散して該化合物をカプセル化できるようにし、つい
て、常法に従ってカプセルに封入して、各々、該化合物
１０／ｎ′！を含有する経口用ソフト・セラチン・カプ
セルを製造する。

１日当り１カプセルの服用が精神分裂病の陰性症候の治
療に有効である。

実施例５ 各々、８−クロロ−６−フェニル−４１−１−ｓ　−ト
リアゾロ［、４，３−ａ　］　ＩＣ１，４］ベンゾジア
ゼピン５ｍｙを含有する１０００個の錠剤をっぎの処方
に従って製造する。

成分　量 ８−クロロ−６−フェニル−４ＩＩ　−５−ト’Ｊ　７
ゾｏ〔４，ａ−ａｌ［＋、４〕ペンゾジアゼピ７　５ｇ 乳糖　３５５ｙ 微結晶セルロースＮ　Ｆ］　２０　！ 澱粉　１６ｇ ステアリン酸マグネシウム粉末４ｇ 成分をスクリーンに通し、混合し、５００ｍＷの錠剤１
こ圧縮する。

この錠剤は１錠づつ一日２回の投−りで精神分裂病の治
療に有用である。

実施例６ ツキノ処方に従い、８−クロロ−６−フェニル−４ｔｌ
−ｓ　−トリアゾｏ［４，３−ａ　］［Ｌ４　］ベベン
ゾジアゼピン　ｍ９　／　ｒｒｌを含有する筋肉内（１
射用の滅菌調製物を製造する。

成分　量 ８−クロロ−６−フェニル−４１■− ５−Ｈリアソロ［４，３−ａ　ＩＣ１，４］ベベンゾジ
アゼピン　１ｇ 安息香酸ベンジル　２００□１１ メチルパラベン　１，５ｇ プロピルパラベン　０５ｇ ｒ帛実ど山　１０００記まて この滅菌調製物の１−を注射して精神分裂病の陰性症候
を治療する〇 実施例７ 各々、８−クロロ−１−メチル−４−ヒドロキシ−６−
フェニル−４１１−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ　］　
ＩＣＩ、４　：］ペンツジアゼピン・メタンスルホン酸
塩Ｏ，５！を含有する１００００個の錠剤をつきの処方
に従って製造する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−４−ヒド ロキソー６−フェニルー４　Ｈ−ｓ　−１リアゾロ−Ｃ
Ｉ４．３−ａ　ＥＣＬ４　］ベンゾジアゼピン・メタン
スルホン 酸塩　１ｇ リン酸二カルシウム　１５０１７ 微結晶セルロースＵ、Ｓ、Ｐ、（１５ｃｐｓ）　６０　
ｇタルク　１５０ｇ コーンスターヂ　２００ｇ ステアリン酸カルシウム　１２ｇ 該化合物をリン酸二カルシウムとよ＜混合シ、メチルセ
ルロースの７．５％水溶液で顆粒化し、虎８スクリーン
に通し、注意しながら乾燥する。乾燥した顆粒を盃１２
スクリーンに通し、タルク、澱粉およびステアリン酸塩
とよく混合し、錠剤に圧縮する。

この錠剤は１錠づつ１日４回の投与で精神分裂病の陰性
症候の治療に有用である。

実施例８ 各々、８−クロロ−１−メチル−４−ヒドロキソ−６−
フェニル−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ）ＩＩｌ
ｌ、４］ペンゾジアゼビノ・メタンスルホン酸塩０．５
　／”！？を含有するツーピース・ノ１−ド・ゼラチン
・カプセルをつぎの処方に従って製造する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−４−ヒド ロキシ−６−フェニル−４１１−ｓ− トリアソロＣ４，３”ａ　〕Ｃ１，４３ベンゾジアゼピ
ン・メタンスルホン酸 塩　０．５ｇ タルク　２５ｊ７ ステアリン酸マクネソウム　２５０ｇ 成分をよく混合し、適当なサイズのＪｙプセルに充填す
る、 １尋られたカプセル 投与で精神分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例９ つきの処方に従い１０００個の舌下錠を処方する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−４−ヒド ロキシ−６−フェニル−４０ーＳ− トリアソロｃ　４＋３−ａ　］　［　１ｉ４ｊベンゾジ
アゼピン・メタンスルホン酸 塩　１ｇ ポリエチレングリコール４０００粉末　１５０ｇポリエ
チレングリコール６０００粉末　７５ｇ成分をよく混合
し、各２４５”９の舌下錠に圧縮する。

これらの錠剤は１錠づつ舌下に適用することにより精神
分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例１０ 微細にした８−クロロ−１−メチル−４−ヒドロキシ−
〇ーフェニルー４　ＩＩ　−　Ｓ　−　トリアソロ〔４
、３−ａ　〕Ｃ　１．４　’ＩＩＩベンゾジアゼピン・
メタンスルホン酸塩をコーン油に分散させてカプセル化
できるようにし、常法に従ってカプセルに封入して、各
１０ｍｇづつの該化合物を食菌する経口用のソフト・ゼ
ラチン・カプセルを製造する。

１日１カプセルの服用が精神分裂病の陰性症候の治療に
有用である。

実施例１１ 各々、８−クロロ−１−メチル・−４−ヒドロキシ−６
−フェニル−４１１−Ｓ−トリアゾロ〔４，３−λ］　
Ｃ　１．４　：］ペンツジアゼピン・メタンスルホノ酸
塩５　’Ｑを含有する錠剤１０００個をつぎの処方に従
って製造する。

成分　↓ｔ１ ８−クロロ−１−メチル−４−ヒド ロキシフェニル−４１１−Ｓ−トリア ソロ［４，３　−ａ　］［：１．４　］ベンツジアゼピ
ン・メタンスルホン酸塩５ｙ 乳糖　３５５ｇ 微糸ーｊ品セルロースＮＦ　１　２１’澱粉　１６ｇ ステアリン酸マクネノウム粉末　４ｇ １戊分をスクリーンに通し、よく混合し、５００ｍｙの
錠剤に圧縮する。

この錠剤は１錠づつ１日２回の投力で恐慌発作を予防す
るのに有用である。

実施例１２ ８−クロロ＝１−メｆルー４−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−４ＩＩ　−ｓ　−トリアゾＯ［：’４．３−ａ〕［
］、、４］ベンゾジアゼピン・メタンスルポン酸塩Ｉｍ
’ｉ／／、、１を含有する筋肉内注射用の滅菌非経口調
製物をっぎの処方に従って製造する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−４−ヒド ロキシ−６−フェニル−４ｔｌ　−ｓ　−トリアソロＣ
４，３−ａ　］［１，４：］ベンゾジアゼピン・メタン
スルポン酸 塩　１ｇ 安息香酸ベンジル　２００　ｍｌ メチルパラベン　１．５ｇ プロピルパラベン　０．５ｇ 綿実油　１ｏｏｏｍ！、まて この滅菌調製物１　ｍｌを柱身」シて精神分裂病の陰性
症候を治療する。

実施例１３ 各４．８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４１１
−ｓ−トリアゾロＣ４，３ａ　ＥＣ１，４〕ヘヘノレジ
アゼピン０．５？を含有する錠剤’　１００００佃をつ
ぎの処方に従って製造する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−６− フェニル−４，１１−ｓ　＝トリアゾロ［４，３−ａ　
ＥＣＩ、４　’］ベンソジアゼビノ　１９ リン酸二カルシウム　１５００ｇ メチルセルロース肌Ｓ、ｌ’、（１５Ｃ１）Ｓ）　６０
　ｑタルク　１５０ｇ コーンスターヂ　２００ｇ ステアリ／酸ノＪルシウム　１２ｇ １核化合物およびυ／酸二カルシウムをよく混合し、メ
チルセルロースの７．５％水溶液で顆粒化し、盃８スク
リーンに通し、注意しながら乾燥する。

乾燥した顆粒を湾１２スクリーンに通し、タルク、澱粉
およびステアリン酸塩とよく混合し、錠剤に圧縮する。

これらの錠剤は１錠づつ１日４回の投与で精神分裂病の
陰性症候の治療に有用である。

実施例１４ 各々、８１０ロー１−メチル−６−フェニル＝４１−Ｉ
　−ｓ　−ｌ−リアゾロ［４，３−ａ　：［１，４］ベ
ンゾジアゼピン０．５　’Ｓ’を含有するツーピース・
ハードゼラチンカプセル１０００個をっぎの処方に従っ
て製造する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４１１−８−
トリアゾロ［４，３−ａ：］［１，４〕ペンゾシアゼピ
ノ　０５ｇ タルク　２５ｇ ステアリン酸マグネシウム　２５０ｇ 成分をよく混合し、適当なサイズのカプセルに充填する
。

得られたカプセルは１カプセルづつ１日４回の役馬で精
神分裂病の治療−こ有用である。

実施例１５ つぎの処方に従い、１０００個の舌下錠を製造する。

成分　■ ８−クロロ−１−メチル−６−フェニル４１１−ｓ−ト
’）ＴゾＯ［ｌ：４．３−ａｌ［１，４〕ベンゾジアゼ
ピン　１ｇ ポリエチレングリコール４０００粉末　１５０ｇポリエ
チレンクリコール６０００粉末　７５１成分をよく混合
し、各２２６　ｍ７の舌下錠に圧縮する。

これらの舌１τ錠は１錠を舌Ｆに適用することにより、
精神分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例Ｊ６ 微細にした１−メチル−６−フェニル−４０−ｓ−トリ
アゾＯ［Ｉ　４，３−ａ　］　ＥＣ１，４］ベンゾジア
ゼピンをコーン油に分散し、カプセル化できるようにし
、常法に従ってカプセルに封入し、各々、該化合物１０
”ｊを含有する経［−１投Ｊｊ川のソフトゼラチンカプ
セルを製造する。

このカプセルを１日１錠づつ服用することが４′１ｊ神
分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例１７ 各々、８−１０ロー１−メｆルー６−フェニル−４０−
ｓ　−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕々ンゾジア
ゼピン５　ｍｙを含有する錠剤１０００圓をつぎの処方
に従って製造する。

成分　量 ８−クロロ−１−メチル−６−フェ ニル−４１１−５−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１１４
〕ベンゾジアゼピン　５ｇ乳糖　３５５ｇ 微結晶セルロースＮＦ　１２０ｇ 澱粉　１６ｇ ステアリン酸マグネシウム粉末　４ｇ 成分をスクリーンに通し、よく混合し、各５００ｍグの
錠剤に圧縮する。

この錠剤は１錠づつ１日２回の投与ｎｌｌ神う）裂病の
陰性症候の治療に有用である。

実施例１８ ８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４１１−５−
トリアゾロＣ４，３−ａ　］　Ｃ１，４〕ベンゾジアゼ
ピン１ｍ？／ｄを含有する筋肉注射用滅菌調製物をっぎ
の処方に従って調製した。

成分　（７；、 ８−クロロ−１−メチル−６−フェ ニル−４ｔｌ　−ｓ　−トリアフロ〔４，３−ａ　］　
Ｃ１，，４］ペンツジアゼピン　１ｇ安息香酸ベンジル
　２００ｎ１１ メチルパラベノ　１．５ｇ プロピルパラベン　ｏ、５ｙ 綿実油　１０１００Ｏまて この滅菌調製物１ｍ／！を注射して精神分裂病の陰性症
候を治療する。

実施例Ｊ９ 各々、８−クロロ−１−ヒドロキシメチル−〇−フェニ
ルー４１１−ｓ−）リアゾロ［４，３−ａ］［１，４Ｆ
ベンゾジアゼピン０．５　ｍ’！を含有する錠剤１００
００個をつきの処方に従って製造する。

成分　用 ８−１０ロー１−　ヒドロキシメチル−６−フェニル−
４１１−ｓ　−トリアゾロ［４，３−Ｈｌ　’］　Ｃ１
，４）ペンツジアゼピン　５　ｇ リン酸二カルシウム　１５００！ｉ’ メチルセルロースＵ、Ｓ、Ｐ、（１，５ＣＰＳ）　６０
ｙタルク　Ｉ　５０ｇ コーンスターチ　２００ｇ ステアリン酸カルシウム　１２ｇ 該化合物およびリン酸二カルシウムをよ＜混合し、メチ
ルセルロースの７．５係水溶液で顆粒化し、＆８スクリ
ーンに通し、注意して乾燥する。乾燥した顆粒を虎１２
スクリーンに通し、タルク、澱粉およびステアリン酸塩
とよく混合し、錠剤に圧縮する。

この錠剤は４錠づつ、１日４回投寿することにより、精
神分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例２０ 各々、８−クロロ−１−ヒドロキシメチル−６−フェニ
ル−４１１−ｓ　−トリアゾロ［４，：’１−ａｌ［１
，４］ベンゾジアゼピン２ｍｇを含有するツーピース・
ハードゼラチンカプセル１０００個をっぎの処方に従っ
て製造する。

成分　ｎＪ ８−１ｒ］ロー１−ヒドロキシメチル−６−フェニル−
４１１−ｓ−１−リアゾロＩＬ　４，３−ａ　Ｅ　Ｌ　
１，４　］ペペンツジアゼピン　２　ｇ タルク　２５ｇ 乳糖　２５０ｇ 成分をよく混合し、適当なザイズのカプセルに充填する
。

得られたカプセルは１カプセルつつ、１日４回投与する
ことにより、精神分裂病の陰性症候の治療に有用である
１゜ 実施例２１ つぎの処方に従って舌下錠１０００個を製造する。

成分　■１ ８−クロロ−Ｊ−ヒドロキシ−６− フェニル−４１１−ｓ−トリアゾロ ［４，３−ａ　）　Ｃ１，４：］ベンゾジアゼピ、　５
９ ポリエチレングリコール４０００粉末　１５０ｇポリエ
チレングリコール６０００粉末　７５５）成分をよく混
合し、２３０ｍ＠づつの舌Ｆ錠タイプ１こ圧縮する。

この舌Ｆ錠は１錠づつ舌下に適用することにより、精神
分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例２２ ８−１’ロロ−１−ヒドロキシメチル−６−フェニル−
４ＩＩ　−ｓ　−５リフソロＣ４，３−ａ　］　ＣＬ４
〕ペンゾジアゼピノを微細化し、コーン油に分散してカ
プセル化できるようにし、常法に従ってカプセルに封入
し、各々、該化合物１０ｍ７を含有ず７４０投与用のソ
フトゼラチンカプセルを製造する。

実施例２３ 各々、８−１０ロー１−ヒドロキソメチル−６−フｘ二
／ｌ／　−４Ｊ−１−ｓ　−トリー７７０［４，３−ａ
　］［１，４］ベンゾジアゼピン１０ｍ７を含有する錠
剤１０００個をっぎの処方に従って製造する。

成分　ｌ− ８−１０ロー１−ヒドロキラメチル− ６−フェニル−４ＩＩ　”−５−１−リアゾロＣ４，３
−ａ　］　［１，４］ペベンゾンアゼピン　１０　ｇ 乳糖　３５５ｇ 微結晶セルロースＮＦ　１２ｏｇ 澱粉　１６ｇ ステアリン酸マグネシウム粉末　４ｇ 成分をスクリーンに通し、混合し、各々、５０Ｑ　Ｌｑ
の錠剤に圧縮する。

この錠剤は１錠づつ、１日２回の投力て精神分裂病の陰
性症候の治療に有用である。

実施例２４ ８−クロロ−１−ヒドロキソメチル−６−フェニル−４
１１−５−トリアゾロ〔４，３−ａ　］　Ｉ：　１．４
：］ベンゾジアゼピン２ｍｆｌ／ｍｌを含有する筋肉注
射用の滅菌調製物をつぎの処方に従って製造する。

成分　量 ８−１０ロー１−ヒドロキシｌ　チ／ｌｚ　−６−フェ
ニル−４ｔｊ　−Ｓ−計リアゾロ［，４，３−ａ　：）
　［１，４１ペンゾジアゼピ７　２　ｇ 安息香酸ベンジル　２００ｄ メチルパラベン　１．５ｇ プロピルパラベン　０．５９ 綿実油　１０００　ｎｔまて この滅菌調製物１ｒｎ１．を注射して、精神分裂病の陰
性症候を治療する。

実施例２５ 実施例１９〜２４の方法に従い、各化合物を当量のそれ
らの１−メチル、メチルまたはプロピルエーテル、１−
アセテート、プロピオネートまたはヘミスクシネートエ
ステルに代え、同１５ｐ　ｉコ組成物を調製し、投与す
る。

実施例２６ 各々、１−メチル−８−クロロ−６−（０−クロロフェ
ニル）　−４０−３−トリアゾロ［４，３−ａ　：］　
［ＩＩ１，４　］ベンゾジアゼピン０．５　ｍＷを含有
する錠剤１００００個をつぎの処方に従って製造する。

成分　拓 １−メチル−８−クロロ−５−（ｏ　−クロロフェニル
）　−４ＰＩ　−ｓ　−）−リアソロＣ４，３−ａ〕［
ｘ、Ｂベンゾンアゼピン　１ｇ リン酸二カルシウム　１５０（１ メチルセルロースＵ、Ｓ、Ｐ、（１５ｃｐｓ）　６０　
！タルク　１５０ｇ コーンスターチ　２００ｇ ステアリン酸カルシウム　１２ｇ 該化合物およびリン酸二カルシウムをよ＜混合し、メチ
ルセルロースの７．５％水溶液で顆粒化し、／ＩＧ、　
８スクリーンに通し、′Ｐｉ意して乾燥する。乾燥１−
た顆粒をｊ６１２スクリーンに通し、タルク、澱粉およ
びステアリン酸塩とよく混合し、錠剤に圧縮する。

この錠剤１錠うつ、１日４回の投４が精神分裂病の治療
に有用である。

実施例２７ 各々、１−メチル−８−クロロ−６−（Ｏ−りロロフェ
ニル）−４１１−ｓ−１−リフ　７”Ｏ［４，３−ａ）
［１，４］ベノゾジアゼピン０．５　〃ｌＶを含むツー
ピース・ハードゼラチンカプセル１（ｌｏｏｔ固をっぎ
の処方に従って製造する。

成分　滑 ｌ−メチル−８−クロロ−６−（ｏ− クロロフェニル）−４１１−ｓ−トリアゾロＣ４，３−
ａ　）ＣＩ、４　］ペッツジアゼピン　０．５ｇ タルク　２５！７ ステアリン酸マグネシウム　２５ｏ’！成分をよく混合
し、適当なサイズのカプセルに充填する。

得られたカプセルは１カプセルづつ、１日４回の投与で
精神分裂病の陰性症候の治療に有用である。

実施例２８ １０００個の舌下錠をっぎの処方に従って製造する。

成分　量 １−メチル−８−クロロ−６−（０− クロロフェニル）　−４Ｌｌ　−ｓ−５リアゾロＣ４，
３−ａ　Ｌｌ　［１，４］ベベンゾジアゼピン　１ｇ ポリエヂレ７クリコール４０００粉末　１５０！ポリエ
チレングリコール６０００粉末　７５ｊ７成分をよく混
合し、各２２６　〃Ｉｇの舌下錠に圧縮する。

これらの舌下錠１錠の投与が精神分裂病の陰性症候の治
療に有用である。

実施例２９ 微細化したｊ−メチル−８−クロｏ−５−（。

−クロロフェニル）−４１１−８−ｉリアゾロ〔４゜３
−ａ：］［１，４’ｌベノソジアゼピ／をコーン油ニ分
散してカプセル化できるようにし、常法によりカプセル
に封入して、各々、該化合物１０ｍ１？を含有する経口
投与用のソフトゼラチンカプセルを製造する。

このカプセルの１個の服用が精神分裂病の陰性症候の治
療に有用である。

実施例３０ 各々、■−メチルー８−クロロ−６−（０−クロロフェ
ニル）　−４ｉＩ−ｓ　−トリアゾロ［４，３−ａ　］
　ＣＩ、４　］ベベンゾジアゼピン　ｍｇを含有する錠
剤１０００個をつぎの処方に従って製造する。

成分　量 １−メチル−８−クロロ−６−（０− クロロフェニル）　−４１１−ｓ　−１−リアソロ［，
４，３−ａ　）［１，４）ベンゾジアゼピン　５ｇ 乳糖　３５５ｙ 微結晶セルロースＮＦ　１２Ｃｕ７ 澱粉　］、　６　Ｑ ステアリン酸マグネシウム粉末　４！ 成分をスクリーンに通し、混合し、５００ｍ９の錠剤に
圧縮する。

この錠剤１錠づつの１日２回の投Ｊｊが精神分裂病の陰
性症候の治療に有用である。

実施例３１ １−メチル−８〜クロロ−６−（０−クロロフェニル）
Ｌ４ｏ−ｓ−トリアソロ［４，３−ａ〕ｃ１．４〕ペン
ソンアゼピノｌ　ｍ”ｉ　／　ｍｌを含有する筋肉注射
用の滅菌調製物をつぎの処方に従って製造する。

成分　昂 １−メチル−８−クロロ−５−（ｏ　−クロロフェニル
）　−４ＩＩ　−８−トリアソロ〔４，：３−　ａ　］
　ｃ　１．４　］ベベンゾジアゼピン　１ｇ 安息香酸ベンンル　２００　ｍ！ メチルパラベン　１，５ｇ プロピルパラヘノ　０．５！Ｖ 綿実油　１０００ｍ１．まて この滅菌調製物１ｎ１／を注射して精神分裂病の陰性症
候を治療する。

実施例３２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： 〔式中、Ｘは−ＩＩ、　ＣＩ’１３および−Ｃ１１２−
   ０−Ｒからなる群から選ばれる基；には水素、炭素数１
   〜３のアルキルまたは式： で示される基；ｎはｏ〜１６；ｍは１〜１６；Ｙは水素
   または、Ｚが水素でＸがＣｌ１３の場合はヒドロキシ；
   Ｚは水素または、Ｙが水素てＸがＣｌ１３の場合、クロ
   ロを意味する〕 で示されるベンゾジアゼピン、そのＮ−オキサイドまた
   は医薬上許容される酸付加頃を医薬担体と合してなるヒ
   トにおける精神分裂病の陰性症候の予防または治療処置
   用医薬組成物。