JPH04257587A - 置換カルボン酸のコデイン塩 - Google Patents

置換カルボン酸のコデイン塩

Info

Publication number
JPH04257587A
JPH04257587A JP3210723A JP21072391A JPH04257587A JP H04257587 A JPH04257587 A JP H04257587A JP 3210723 A JP3210723 A JP 3210723A JP 21072391 A JP21072391 A JP 21072391A JP H04257587 A JPH04257587 A JP H04257587A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
codeine
dichlorophenyl
phenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3210723A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Riess
バルター　リース
Alfred Sallmann
アルフレット　サルマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH04257587A publication Critical patent/JPH04257587A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、置換カルボン酸の新規
コデイン塩に関し、この塩は各々中枢および末梢作用を
有する二種の異なる成分から構成され、更に増強された
所望の鎮痛作用並びに同時に改善された味覚を有する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】医薬に
関するこれまでの主目標の一つは、痛みの軽減、特にそ
の改善である。このような軽減は、一般に中枢的に又は
末梢的に鎮痛作用を有し更に個々的に又は組合せて投与
した場合、痛覚閾値の増加をもたらすような医薬の投与
により達成される。大抵の場合、単一の化学的成分を用
いてこれらの要求を満たすことは困難である。と言うの
は、強力な中枢鎮痛薬は、相当の副作用を伴うからであ
る。末梢鎮痛薬は他の副作用を有する。
【０００３】このような副作用は、胃腸疾患、目まい、
便秘、悪心および嘔吐である。従って、鎮痛薬がヒトに
対して開発される場合、主作用（鎮痛作用）が重要であ
るばかりでなく、最大の鎮痛作用を有しながら最少の副
作用を有するような新規化合物が求められる。従って、
改善される作用に対する要求が常に存在し、これは同一
薬理作用を有する二種の有効成分の組合わせ又は他の手
段により達成される：例えばこれはカチオン性およびア
ニオン性有効成分の組合せからなる塩によって達成可能
であり、一方では同じ物理的性質を有する単一の化合物
を保持し、従って有効成分の全体量を、それらが最大の
鎮痛作用を有しながら副作用を全く示さないか又はわず
かの副作用を示す程度にまで減少することを可能にする
。一般に、治療の可能性としては、つまり一方では鎮痛
作用があり他方では副作用の減少が望ましい。西独特許
出願公開第３６０３５６４号明細書は、強力な鎮痛作用
を示す医薬組成物を開示しており、これはジクロフェナ
ックの塩、特にナトリウム塩とコデインの塩特にコデイ
ンホスフェートの組合せから成る。
【０００４】以下の内容が見出された。すなわち、望ま
しい潜在力のある作用がジクロフェナックの医薬として
許容され得る塩とコデインの医薬として許容され得る塩
の組合せの場合に得られる。しかし、ジクロフェナック
ナトリウムとコデインホスフェートの１対１混合物を含
んでなる固体の組合せ物を経口投与すると、次の欠点を
示す。すなわち、それは極めて苦味があり、口蓋および
咽頭の領域内できつい苦味が持続し更にまたしばしばセ
キをひきおこす程度に刺激する。特に、この刺激作用お
よびこれに伴うセキは、痛みを克服するために強力な鎮
痛薬としてジクロフェナックナトリウムとコデインホス
フェートの含んでなるこの混合物が投与される癌患者に
対して特に不利である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）：
【化２】 の２〔２（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フ
ェニル〕酢酸（ジクロフェナック）の新規コデイン塩、
その製造方法、医薬としてのその使用、および溶塩を含
む医薬組成物に関する。
【０００６】驚くべきことに以下の事実が見出された。 すなわち、強力な鎮痛作用を有する、を発明に係る式Ｉ
のコデイン塩は、均質な一様の化合物の形態にある場合
、苦味を伴う味もなく更に刺激作用（セキ）もない。 味覚比較は、４人の被験者について行われた。すなわち
、テスト化合物２ｍｇを舌の上に載置し次いで３０秒後
に飲み込んだ場合、式Ｉのジクロフェナックのコデイン
塩は被験者の２人の舌上で苦味をもたらさず更に残りの
２人の舌上でわずかの苦味をもたらすのみであり、一方
ジクロフェナックナトリウムとコデインホスフェートの
１対１混合物は全ての４人の被験者に強い苦味を与え更
に口蓋でさえ腐食性の味を与え、刺激作用（セキ）を伴
う。
【０００７】また、ジクロフェナックナトリウムとコデ
インホスフェート１対１混合物に対し６ｍｇ／ｋｇ（ｐ
．ｏ．）の値を示すのに対し、式Ｉの新規コデイン塩に
対し４ｍｇ／ｋｇの値を示すベンゾキノンライシングテ
スト（Ａ．シュバイツェ、Ｒ．ブロムおよびＨ．シアレ
ル、Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ａｃｔｉｏｎｓ，２３
巻、１／２、２９−３１、１９８８に従い、鎮痛作用を
テストするための組合わせ自動化ライシング／運動性テ
スト）により確定されたＥＤ５０値の比較は注目に値す
る。従ってこの差異により、一様な化合物としてのジク
ロフェナック−コデイン塩が好ましいものであることが
分かる。式Ｉのコデイン塩が基礎としている２〔（２，
６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フェニル〕酢酸塩
およびその塩は、西独特許出願公開１８１５８０２から
公知であり、更に特にそのアンモニウム塩は西独特許出
願公開２９３５７７６およびフランス特許出願公開２５
００７５１から公知であり、それらは又抗炎症作用およ
び鎮痛作用を有することも知られている。
【０００８】ナトリウム塩（ジクロフェナックナトリウ
ム）は、例えば炎症プロセスの治療において非ステロイ
ド系の抗炎症薬として用いられる。対応化合物は経口的
に投与されるが、経腸的又は非経口的に投与してもよい
。式Ｉの塩の第２の化合物、コデインはアヘンタイプの
公知中枢作用の鎮痛薬である。コデインの依存可能性に
関し、式Ｉのコデイン塩の成分として通常の経口のコデ
イン用量による依存性を誘発する危険性は、医薬的監督
の下で、わずかなものとみなされるべきことが文献から
集められ得る。本発明は、又同体公知により実施される
式Ｉの新規化合物の調製方法に関する。
【０００９】好ましいプロセスは、例えば式ＩＩ：
【化
３】 の〔２−（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フ
ェニル〕−酢酸又は式Ｉの塩以外のその塩基性塩を次式
ＩＩＩ　：
【化４】 のコデイン又はその塩の好ましくは少なくとも等モル量
と反応させることを含んでなる。プロセスに従って用い
られる式ＩＩの酸の塩は、特に反応混合物から容易に除
去できる、例えば式ＩＩＩ　のコデインよりもより揮発
性又はより弱いものであるか又は式ＩＩＩ　のコデイン
よりも〔２−〔２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕
−フェニル〕−酢酸とより易容性の塩を形成するような
種類の塩基、例えば有機アンモニウム塩更に又、式ＩＩ
Ｉ　のコデインの適当な塩との反応中に難溶性の塩、例
えばカルシウム塩を形成するような金属塩との塩である
。プロセスに従って用いられる式ＩＩＩ　のコデインの
塩は、例えば反応混合物から容易に除去され得る種類の
酸と同様の塩であり、例えば輝発性の酸又は式Ｉの対応
する塩よりもより弱い酸性の酸の対応するコデインの塩
、例えば無機酸、例えばホスフェートと式ＩＩＩ　のコ
デインの塩又は有機酸、例えばフマレート、マレートも
しくはオキサレートとの塩である。
【００１０】〔２−〔２，６−ジクロロフェニル）−ア
ミノ〕−フェニル〕−酢酸とコデインとの反応は、不活
性溶剤又は希釈剤中、所望により冷却および加熱しなが
ら、例えば０°〜１００℃、好ましくは室温で、密閉容
器中および／又は不活性ガス雰囲気、例えば窒素中で好
都合に行われる。適当な溶剤および希釈剤は、例えばア
ルコール、例えばアルカノール、例えばメタノール、又
はエタノールであるが、特にエーテル、例えばジ−低級
アルキルエーテル、例えばジエチルエーテルおよび環状
エーテル、例えばジオキサン又はテトラフヒドロフラン
、ケトン、例えばジ−低級アルキルケトン、例えばアセ
トン、カルボン酸エステル、例えば低級アルカンカルボ
ン酸エステル、例えばエチルアセテート、アミド、例え
ばＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、スルホキシド、例えばジ−低級ア
ルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド又は
それらの混合物である。〔２−〔（２，６−ジクロロフ
ェニル）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸は、例えば対応
するエステル、例えば対応する低級アルキルエステルか
ら反応条件下、塩基の存在下で加水分解することにより
形成される。コデインは、例えば酸付加塩、例えばホス
フェートの形態で使用でき更に塩基の存在下で所望によ
り遊離化される。
【００１１】プロセスの好ましい態様において、例えば
式ＩＩの酸を、有機溶剤中、例えばエーテル、例えばジ
−低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル中、
塩基の形態の式ＩＩＩ　のコデインと直接反応させる。 本発明は又、出発物質が同一反応系内で調製されるか、
又は出発物質が反応条件下誘導体から得られるかおよび
／又は異性体混合物の形態で又は純粋な異性体の形態で
用いられるようなプロセスの形態に関する。本発明は、
又式Ｉの塩を含んでなる医薬組成物並びに医薬組成物の
製法に関する。この製法は、式Ｉの化合物を通常の賦形
剤および／又は補助剤と混合することを含んでなる。こ
の点に関し、本発明は特に実施例に記載される医薬組成
物並びにその製法に関する。
【００１２】式Ｉの化合物を含んでなる、本発明の医薬
組成物は、温血動物に対し、経腸、例えば経口又は経直
腸用並びに局所投与用の組成物であり、これは医薬的に
有効な成分のみ又は他の医薬的に許容され得る担体を併
せて含んでなる。有効成分の用量は、温血動物の種、年
令および個体の条件および投与方法に依存する。経口投
与用の適当な単一用量形態は、例えば錠剤、腸溶皮錠剤
（腸溶コーチングを有する錠剤）、糖剤およびカプセル
剤であり、これは５０〜３００ｍｇ、好ましくは１００
〜２５０ｍｇのジクロフェナック−コデイン塩を含んで
なる。坐剤および直腸投与用カプセル剤は、５０〜２０
０ｍｇ、好ましくは５０〜１５０ｍｇのジクロフェナッ
ク−コデイン塩を含んでなる。単一用量形態は、成人患
者に対し１５０〜３００ｍｇのジクロフェナック−コデ
インの日用量又は子供に対しては年令および体重に従っ
て減少した用量に相当する回数、１日に１〜３回投与さ
れる。
【００１３】経口投与に対する単一用量形態において、
有効成分として用いられる二種の化合物の配合含量は、
好ましくは２０％〜９０％である。錠剤又は糖剤コアを
得るために、有効成分を、例えば固体、粉状担体、例え
ばラクトース、スクロース、ソルビトール、マニトール
、スターチ、例えばポテトスターチ、コーンスターチ又
はアミロペクチン、更に又薄層粉末又はかんきつ類パル
プ粉末、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピ
ロリドンと配合し、適当な場合、溶剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又はカルシウム又はポリエチレングリ
コール、又は高分散シリカを添加する。次いで糖剤コア
を例えば濃原糖液でコートするが、この糖液は又、例え
ばアラビアゴム、タルクおよび／又は二酸化チタンを含
有でき、あるい又、易揮発性有機溶剤又は溶剤混合物に
溶解したラカーでコートする。例えば異なる用量の有効
成分を示すため、これらのコーティングに着色剤を添加
することが可能である。適当な経口単位用量形態は又、
ゼラチンから成る乾燥充てんカプセルおよび又ゼラチン
および可塑剤、例えばグリセロールから成る軟シールカ
プセルである。前者は、好ましくは有効成分を顆粒の形
態で混剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム
および所望により安定剤、例えばメタビスルフィットナ
トリウム（Ｎａ２　Ｓ２　Ｏ５　）又はアスコルビン酸
と混合して含まれる。軟カプセル剤中には、有効成分を
好ましくは適当な液体、例えば液体ポリエチレングリコ
ール（安定剤も又添加され得る）中に溶解又は懸濁化さ
れる。
【００１４】直腸投与用の適当な単一用量形態は、例え
ば有効成分の塩（それ自身有効成分の組合せ）を、適当
な融点を有する天然又は合成トリグリセリド、ポリエチ
レングリコール又は適当な高級脂肪アルコールに基づく
坐剤用基剤を含んでなる坐剤並びにゼラチン直腸用カプ
セル剤であり、このカプセル剤は有効成分とポリエチレ
ングリコールを組合せて含んでなる。特に有効成分の溶
液およびその懸濁液、例えば対応する油性注入懸濁液が
非経口投与用に好ましく、この懸濁液において、適当な
親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪オイル、例えばご
ま油、又は合成脂肪酸エステル、例えばエチレンオレエ
ート又はトリグリセリドが用いられる。又は水性注入懸
濁液が非経口投与用に好ましくは、この懸濁液は粘度増
加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ソルビトールおよび／又はデキストラン更に適当な場
合には安定剤を含有する。
【００１５】適当な局所投与可能医薬組成物は、特にク
リーム、軟こう、ペースト、フォーム、チンキ剤および
液剤であり、これは約０．５〜約２０％の有効成分を含
有する。クリームは、５０％以上の水分を含有する水中
油型エマルションである。油性基剤として、特に脂肪ア
ルコール、例えばラウリル、セチル又はステアリルアル
コール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又はステアリン酸
、液体ないし固体のワックス、例えばイソプロピルミリ
ステート、羊毛脂、又は密ろう、および／又は炭化水素
、例えば石油ゼリー（石油）又はパラフィン油である。 乳化剤としては、親水性が優勢の界面活性物質、例えば
対応する非イオン性乳化剤、例えばポリアルコールの脂
肪酸エステル又はそのエチレンオキシド付加物、例えば
ポリグリセロール脂肪酸エステル又はポリオキシエチレ
ン脂肪アルコールエーテル又はポリオキシエチレン脂肪
酸エステル、又は対応するイオン性乳化剤、例えば脂肪
アルコールスルフェートのアルカリ金属塩、例えばナト
リウムラウリルスルフェート、ナトリウムセチルスルフ
ェート又はナトリウムステアリルスルフェートが用いら
れ、これらは通常脂肪アルコール：例えばセチルアルコ
ール又はステアリルアルコールの存在下で用いられる。 水性層に対する補助剤は、特にクリームの乾燥を減少さ
せる試剤、例えばポリアルコール、例えばグリセロール
、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよび／又は
ポリエチレングリコールおよび又保存剤、香料等が用い
られる。
【００１６】軟膏は、水又は水性相を７０％まで、好ま
しくは約２０％〜約５０％を含有する油中水型エマルシ
ョンである。脂肪相としては、特に炭化水素、例えば石
油ゼリー、パラフィン油、および／又は硬パラフィン（
これは水分〜結合能力を改善するため、好ましくは適当
なヒドロキシ化合物、例えば脂肪アルコール又はそのエ
ステル、例えばセチルアルコール又は羊毛ろうアルコー
ル又は羊毛ろうを含んでなる）である。乳化剤は、対応
する親油性物質、例えばソルビタン脂肪酸エステル（ス
パン）、例えばソルビタンオレエートおよび／又はソル
ビタンイソオレエートである。水性相に対する添加剤は
、特に保湿剤、例えばポリアルコール、例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトールおよび／又
はポリエチレングリコール、および保存剤、香料等であ
る。
【００１７】脂肪質の軟こうは、無水でありかつ基剤と
して、特に炭化水素、例えばパラフィン、石油ゼリーお
よび／又は液体パラフィン、更に天然又は部分合成脂肪
、例えばココナッツ脂肪酸トリグリセリド、又は好まし
くは硬化油、例えば水素化落花生又はひまし油、更にグ
リセロールの脂肪酸部分エステル、例えばグリセロール
モノーもしくはジ−ステアレート、更に例えば水分吸収
能を添加する脂肪アルコール、乳化剤および／又は軟こ
うと関連して述べた補助剤である。ペースト剤は、クリ
ームおよび分泌物−吸収性粉末成分、例えば金属酸化物
、例えば酸化チタンもしくは酸化亜塩、更に又タルクお
よび／又はケイ酸アルミニウム（この目的は存在する湿
分又は分泌物と結合することにある）を有する軟こうで
ある。フォーム剤は、加圧容器から投与され更にエアゾ
ール形式の液体の水中油型エマルションであり；水素化
炭化水素、例えばクロロフルオロー低級アルカン、例え
ばジクロロジフルオロメタンおよび、ジクロロテトラフ
ルオロエタンが発泡剤として用いられる。
【００１８】油相として、特に炭化水素、例えばパラフ
ィン油、脂肪アルコール例えばチセルアルコール、脂肪
酸エステル、例えばイソプロピルミリステート、および
／又は他のワックスが用いられる。乳化剤として、特に
親水性が優勢の乳化剤、例えばポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（ツイーン）および親油性が優勢
の乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル（スパン）
の混合物である。通常の補助剤、例えば保存剤等も添加
される。チンキ剤および液剤は、一般に水性−エタノー
ル性基剤（これには、特に蒸発減少用保湿剤としてポリ
アルコール、例えばグリセロール、グリコールおよび／
又はポリエチレングリコールが添加されている）および
脂肪性回復物質、例えば低分子量のポリエチレングリコ
ールを有する脂肪酸エステル、つまり、エタノールによ
り皮膚から除去される脂肪物質に対する代替物として、
水性混合物中に可溶の親油性物質及び必要により他の賦
形剤および補助剤を有する。
【００１９】局所的に投与可能な医薬組成物の調製は、
自体公知方法により、例えば有効成分を基剤中に、必要
によりその部分中に溶解又は懸濁することにより行われ
る。有効成分を溶液の形態で処方する場合、乳化前に二
相の一方に一般に溶解され；有効成分を懸濁液の形態で
処方する場合、それは乳化後に添加される。有効成分の
濃度は約０．５〜１０重量％、例えば０．５〜５重量％
である。次の実施例は、以上発明した本発明を説明する
ものであるが、いかなる場合もその範囲を限定するもの
ではない。温度は摂氏で示され、圧力はミリバール（ｍ
ｂａｒ）で示される。
【００２０】
【実施例】例１ ａ）１７．８４ｇのコデインを水浴上の丸底フラスコ内
に溶解し、このフラスコは１３００ｍｌのエーテルを有
する。５００ｍｌのエーテルに溶解した１７．６５ｇの
〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フ
ェニル〕−酢酸を、第一の溶液に添加し次いでエーテル
溶剤の一部を蒸留により除去し、フラスコの壁に硬い結
晶外被が形成する。全量のエーテルを約１００ｍｌまで
濃縮し次いで反応混合物を５℃に冷却後、フラスコの内
容物を吸引ろ過し、フィルター上の残存物質をエーテル
で数回洗い、高真空下４０℃で乾燥後篩剤（篩い１８０
μ）する。融点１６２〜１６５℃を有する〔２−〔２，
６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸
のコデイン塩無色結晶を得る。 ｂ）遊離コデイン塩基を次の如く得る：２５．００ｇの
コデインホスフェートを１００ｍｌの氷水（氷と水の混
合物）に溶解し、残りの溶液混合物を濃水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にする。樹脂状沈殿物をエーテルに
吸収させ、再び（２度目）二つの澄明な相が得られるま
で濃水酸化ナトリウム溶液と水を添加する。水性相をエ
ーテルで数回（３×）抽出し次いで全ての採取し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。石
油エーテルを生成残留物に添加し、バッチを吸収ろ過し
融点１５５〜１５６℃の遊離コデイン塩基を得る。
【００２１】例２ ３．１８ｇの〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル）−
アミノ〕−フェニル〕−酢酸ナトリウム塩を、１００ｍ
ｌの水に攪拌しながら６５℃で溶解する。溶液を氷浴を
用い攪拌しながら急速に４０℃に冷却し、次いで５０ｍ
ｌの水に溶解した４．０ｇのコデインホスフェートの溶
液を直ちに添加する。生成懸濁液を、攪拌しながら０℃
に冷却し、ろ過する。フィルター上の残存物質を１０ｍ
ｌの温水で砕き次いで懸濁液を１０分間攪拌し、ろ過す
る。フィルター上の残留物質をエタノールから再結晶す
る。 〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フ
ェニル〕−酢酸のコデイン塩は融点１６２〜１６５℃を
有する。
【００２２】例３ 〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フ
ェニル〕−酢酸３．６９ｇを７０ｍｌの水に攪拌しなが
ら６５℃で溶解する。溶液を４０℃に冷却し、３０ｍｌ
の水に溶解した３．９７ｇのコデインホスフェート溶液
を添加する。柝出した結晶をろ過法により単離し次いで
１０ｍｌの熱水で砕く。懸濁液を再びろ過し次いで生成
固体残留物をエタノールから再結晶する。 〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−フ
ェニル〕−酢酸のコデイン塩は、融点１６２〜１６５℃
を有する。
【００２３】例４ ４００ｇのジクロフェナックコデイン塩を、４８０ｇの
ジカルシウムホスフェート２８０ｇのコーンスターチお
よび４８ｇのコロイドシリカと完全に混合する。混合物
を、目的に対し適当な装置内で１２１６ｇの脱イオン水
に溶解した６４ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ク
ルセルＬ）の溶液でスプレー造粒化し次いで乾燥する。 乾燥顆粒を１ミル篩で篩別する。２２５ｇのナトリウム
カルボキシスターチ（プリモジュル）、２０ｇのコロイ
ドシリカおよび８ｇのステアリン酸マグネシウムを篩別
した顆粒と混合する。最後混合物を公知方法で３４０ｍ
ｇの錠剤に加圧成形する。錠剤は横長形状であり切れ目
を有する。錠剤コアは飲み込みやすくするためコーチン
グを有する。この目的に対し１個の錠剤当たり１０ｍｇ
のコーチング物質（非腸溶）が適当な装置内で公知方法
により適用される。この目的に対し、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ファルマコート）、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル（シイーン）、二酸化
チタンおよびタルクを脱イオン水に溶解又は懸濁する。 コートした錠剤は、水中又は生理的媒質中で崩壊し、有
効成分を放出する。３５０ｍｇの１層フィルムコート錠
剤は、１００ｍｇのジクロフェナック−コデイン塩を含
んでなる。
【００２４】例５：坐剤の調製 極めて微細に粉砕したジクロフェナック−コデイン塩を
、溶融坐剤用基剤（硬脂肪、ｐｈ，Ｅｕｒ．ＩＩＩ　巻
、５未満の水酸化数を有する）に懸濁する。脂肪−可溶
性着色剤（例えばクロロフェニル）又は着色顔料も添加
できる。懸濁液を公知方法で金型成形する。金型はプラ
スチックから前もって組立てられ次いでボンデング後に
包装をして役立つか又は金型は金属から造られる。坐剤
は冷却後そこから開放され泊シート内に付着される。坐
剤は通常魚雷形で無色又は着色であり、約２ｇである。 直腸投与後、坐剤は溶融し、混合された有効成分が放出
される。１個の坐剤は、１００ｍｇのジクロフェナック
−コデイン塩を含んでなる。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　次式Ｉ： 【化１】 の〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ〕−
    フェニル〕−酢酸のコデイン塩。
  2. 【請求項２】　　請求項１の式Ｉの〔２−〔（２，６−
    ジクロロフェニル）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸のコ
    デイン塩の製造方法であって、〔２−〔（２，６−ジク
    ロロフェニル）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸又は式Ｉ
    の塩以外のその塩基性塩を、コデイン又はその塩と反応
    させることを含んでなる、前記方法。
  3. 【請求項３】　　少なくとも当モル量のコデイン又はそ
    の塩を用いることを含んでなる請求項２の方法。
  4. 【請求項４】　　実施例１で記載の如く行う請求項２の
    方法。
  5. 【請求項５】　　〔２−〔（２，６−ジクロロフェニル
    ）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸のコデイン塩および通
    常の医薬賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】　　実施例２又は実施例３に記載されるよ
    うな医薬組成物。
  7. 【請求項７】　　ヒト又は動物の治療方法において使用
    するための請求項１の式Ｉの〔２−〔（２，６−ジクロ
    ロフェニル）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸のコデイン
    塩。
  8. 【請求項８】　　鎮痛薬として又は鎮痛薬の製造のため
    、請求項１の式Ｉの〔２−〔（２，６−ジクロロフェニ
    ル）−アミノ〕−フェニル〕−酢酸のコデイン塩の使用
    。
  9. 【請求項９】　　痛みの治療方法であって、請求項５又
    は請求項６のいずれかの医薬組成物を、そのような治療
    が必要な温血動物に投与することを含んでなる、前記方
    法。
JP3210723A 1990-08-23 1991-08-22 置換カルボン酸のコデイン塩 Pending JPH04257587A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02735/90-9 1990-08-23
CH273590 1990-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04257587A true JPH04257587A (ja) 1992-09-11

Family

ID=4240432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3210723A Pending JPH04257587A (ja) 1990-08-23 1991-08-22 置換カルボン酸のコデイン塩

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5190947A (ja)
EP (1) EP0472501B1 (ja)
JP (1) JPH04257587A (ja)
KR (1) KR920004391A (ja)
AT (1) ATE137753T1 (ja)
AU (1) AU652951B2 (ja)
CA (1) CA2049649A1 (ja)
DE (1) DE59107784D1 (ja)
DK (1) DK0472501T3 (ja)
ES (1) ES2086515T3 (ja)
FI (1) FI96421C (ja)
GR (1) GR3019872T3 (ja)
HU (1) HU209308B (ja)
IE (1) IE72479B1 (ja)
IL (1) IL99213A (ja)
NO (1) NO179175C (ja)
NZ (1) NZ239495A (ja)
PT (1) PT98731B (ja)
TW (1) TW225536B (ja)
ZA (1) ZA916642B (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0498011T3 (da) * 1991-02-07 1995-07-03 Heumann Pharma Gmbh & Co Nye salte af 2-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre, fremgangsmåde til fremstilling af disse salte og saltenes anvendelse som topisk anvendelse farmaceutiske præparater
FR2708611B1 (fr) * 1993-07-29 1995-10-27 Meram Lab Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
DE19607395C2 (de) * 1996-02-28 2002-11-21 Lohmann Therapie Syst Lts Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
JP2001517669A (ja) * 1997-09-25 2001-10-09 エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類およびその応用
EP1709957A3 (en) * 2001-06-05 2007-02-14 Control Delivery Systems Sustained-release analgesic compounds
WO2003043657A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
TW200500067A (en) * 2003-01-21 2005-01-01 Control Delivery Sys Inc Salts of codrugs and uses related thereto
LT1765292T (lt) * 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos
US20090291121A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Symrise, Inc. Capsule and coated capsules as a delivery system for dietary supplements and therapeutic materials
KR101971412B1 (ko) 2009-03-12 2019-04-22 큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2013112456A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Controlled release formulations for the induction and proliferation of blood cells
US9072710B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Injectable ibuprofen formulation
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA537946A (en) * 1957-03-12 J. Lewenstein Mozes Process for preparing improved compounds having narcotic effect
US936254A (en) * 1908-01-06 1909-10-05 Belden Mfg Co Attachment for telephones.
DE377588C (de) * 1922-08-29 1923-06-22 O Hinsberg Dr Verfahren zur Darstellung einer salzartigen Verbindung des Codeins
US2628185A (en) * 1949-04-01 1953-02-10 Lewenstein Mozes Juda Analgesic compounds and compositions
US3895063A (en) * 1965-04-08 1975-07-15 Ciba Geigy Corp Substituted Anilino Benzyl Alcohols
FR2051482B1 (ja) * 1969-04-04 1973-06-08 Rabot Ets David
CA964192A (en) * 1970-07-21 1975-03-11 Roy H. Reiner Long-acting narcotic antagonist formulations containing pamoate salts of dihydronormorphinone
FR2257606B1 (ja) * 1974-01-10 1978-02-24 Sumitomo Chemical Co
US4176186A (en) * 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
DE2935776A1 (de) * 1979-09-05 1981-04-16 Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
CH664085A5 (de) * 1985-02-08 1988-02-15 Ciba Geigy Ag Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung.

Also Published As

Publication number Publication date
HU912768D0 (en) 1992-01-28
EP0472501B1 (de) 1996-05-08
NO179175C (no) 1996-08-21
AU652951B2 (en) 1994-09-15
HUT60501A (en) 1992-09-28
IE72479B1 (en) 1997-04-23
PT98731B (pt) 1999-01-29
NO913295D0 (no) 1991-08-22
CA2049649A1 (en) 1992-02-24
DE59107784D1 (de) 1996-06-13
ES2086515T3 (es) 1996-07-01
PT98731A (pt) 1992-07-31
KR920004391A (ko) 1992-03-27
NO913295L (no) 1992-02-24
NO179175B (no) 1996-05-13
AU8268591A (en) 1992-02-27
ATE137753T1 (de) 1996-05-15
DK0472501T3 (da) 1996-05-28
ZA916642B (en) 1992-04-29
TW225536B (ja) 1994-06-21
FI913949A0 (fi) 1991-08-21
IL99213A (en) 1995-07-31
FI96421B (fi) 1996-03-15
IE912973A1 (en) 1992-02-26
HU209308B (en) 1994-04-28
EP0472501A3 (en) 1993-02-24
US5190947A (en) 1993-03-02
NZ239495A (en) 1997-05-26
GR3019872T3 (en) 1996-08-31
EP0472501A2 (de) 1992-02-26
IL99213A0 (en) 1992-07-15
FI96421C (fi) 1996-06-25
FI913949A (fi) 1992-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04257587A (ja) 置換カルボン酸のコデイン塩
JPH0249294B2 (ja)
JP2005524715A (ja) 新規２−（α−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート、その調製およびその使用
IL30394A (en) Phenylacetic acid derivatives
JPS59118750A (ja) カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
IE51830B1 (en) Benzothiazine dioxide anti-inflammatory agents,processes for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them
KR930001835B1 (ko) 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법
FR2532843A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le phytol ou l'isophytol
EP1148881A1 (fr) UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO [4,5-(b)]-INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
US4352813A (en) [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy] acetic acid salt with L. lysine
BE882315A (fr) Composes de 6-aryl pyrimidine, leur preparation et leur utilisation
EP0133423B1 (en) Use of 4,5'-azo-bis-salicylic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory disorders in the intestine
CH449652A (fr) Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines
FR2499981A1 (fr) Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques
CZ695188A3 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
US4094988A (en) Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides
US3652582A (en) Adduct of 5 5-dimethylhydantoin with chloral hydrate and its preparation
JPS60188373A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPH06279432A (ja) 新規な化合物および該化合物を有効成分とする抗癌剤
US4192884A (en) Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia
JPH0262530B2 (ja)
US3636224A (en) Methods of inducing hypnosis
US3181993A (en) Water-soluble salicylic acid derivatives as analgesics and antipyretics
JPS6034911A (ja) 高脂血症治療剤
FR2660309A1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofenique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs derives.