JPH0262530B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、粘液溶解活性を有するある種のカル
ボチオ酸−２−アミノアルキルエステルに関し、
とくに肺のうつ血を示す動物における粘液の蓄積
を撲滅および抑制するベンゼンおよび置換ベンゼ
ンおよび２−チオフエン−カルボチオ酸−２−ア
ミノアルキルエステル酸塩および粘液溶解剤とし
て使用するための組成物に関する。 先行技術はベンゼンカルボチオ酸−２−アミノ
エチルエステル塩酸塩を開示している〔W.D.
Foge et al，J.Pharm.Sci51(2)、168−71（1962）〕
が、粘液溶解活性の開示は存在しない。先行技術
はある種の粘液溶解剤、たとえば、遊離のスルフ
ヒドリル基をもつＮ−アセチル−システインを開
示しているが、本発明の組成物の活性成分はその
基をもたない。A.L.Scheffner，Ann.N.Y.Acad.
Sci.106、298−310（1963）は、肺の病気の処置に
けおる粘液溶解剤としてのＮ−アセチル−Ｌ−シ
ステインの開発において、胃粘素の粘たんぱく質
の試験媒体としての使用を確立した。 本発明の有効成分は、一般に次の式で表わされ
るベンゼン−置換ベンゼンおよび２−チオフエン
−カルボチオ酸−２−アミノアルキルエステル酸
塩である： K0012 ここでＲは２−チエニル基または未置換もしく
はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カ
ルボキシまたはトリフルオロメチルから選ばれた
同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されたフ
エニル基であり、 X^-は塩素または臭素の基であり、そしてｎは
２または３である、 有効成分は粘液溶解活性を有し、そして肺にう
つ血を示すかまたはそれに悩まされる温血動物に
おける粘液を溶解および希釈するのに有用であ
る。 以後記載し、前記式で表わされる化合物は、
以下に記載するようにS.J.Carne et al.J.
Phys.242、116（1974）の方法の変法により、動物
において粘液溶解活性を有することが示された。 粘液溶解活性がラツトの胃粘液についてＮ−ア
セチル−Ｌ−システインと同じ程度であることが
わかつた有効成分は好ましい有効成分であり、そ
れらは次の通りである。 １ ベンゼンカルボチオ酸、２−アミノエチルエ
ステル、モノ塩酸塩、 ２ ４−クロロベンゼンカルボチオ酸、２−アミ
ノエチルエステル、モノ塩酸塩、 ３ ４−メチルベンゼンカルボチオ酸、２−アミ
ノエチルエステル、モノ塩酸塩、 ４ ４−メトキシベンゼンカルボチオ酸、２−ア
ミノエチルエステル、モノ塩酸塩、 ５ ２−チオフエンカルボチオ酸、２−アミノエ
チルエステル、モノ塩酸塩。 薬理試験 本発明の有効成分の粘液溶解活性を確立するた
めに使用する方法は、次の通りである。 めすのスプラク・ダウレイ（Spraque−
Dawley）（Charles River Labo）120−180ｇの
ラツトを、１つのかご当り２匹の動物の割合で収
容して、針金上で16時間断食させる。食糞症を最
小にするため、光は断食の間つけたままにしてお
く。２c.c.の水を各ラツトに経口投与して内部の汚
物を最小にする。30分後ラツトを頚部の転位によ
り殺す。胃を取り出し、過剰の組織を切り取り、
上皮部分を廃棄する。胃を薬物溶液中に入れる前
に、小腺部分を大きいわん曲および小さいわん曲
に十分に沿つて切り、胃を外反させる。糞のにお
いをもつか、見える糞物質を含有する胃を廃棄す
る。2.5mg／mlの試験化合物を含有する10c.c.の溶
液（溶解度に依存して水または50％のポリエチレ
ングリコール300−H₂O）中に胃を40分間入れ
る。薬物処理後、胃を10c.c.のアルシアン
（Alcian）ブルー溶液（溶液１）中に90分間入
れ、ここで染料は胃の粘液と錯化する。10c.c.の
0.25モルのスクロース溶液（溶液２）中で２回連
続して10分間洗つた後、胃を10c.c.の0.5モルの
MgCl₂溶液（溶液３）中に１時間入れて、錯化し
た染料を除去する。MgCl₂の上層を10c.c.のジエチ
ルエーテルと60c.c.の分液漏斗中で振とうして脂質
を除去する。水相をスペクトロニツク
（Spectronic）20管中へ排出し、そして透過率
（％）をスペクトロニツク20分光光度計で605mμ
において読む。透過率を標準曲線からμｇ／mlの
アルシアンブル−に変換する〔P.Whiteman、
Biochem、J.131、351−57（1973）〕。各薬物また
は薬物の賦形剤（対照）を３つの胃について試験
する。処理した値と対照の値との間の平均の差を
百分率で表わす。結果を第１表に示す。なお、こ
の薬理試験で使用した溶液１〜溶液３は次のよう
にして調製した。 溶液１ アルシアン（Alcian）ブルー、0.05％
Ｗ／Ｖ（１） 54.8ｇ スクロース（0.15モル） 6.8ｇ 酢酸ナトリウム 900c.c. 脱イオン水 磁気かきまぜ機で溶かし、PH5.8に調整する。
500mgのアルシアンブルー8GN（Matheson
Coleman＆Bell＃8E13）を加える。メスフラス
コに１を満たす。冷蔵する。１週間だけ使用す
る。 溶液２ スクロース、0.25モル（１） 85.6ｇのスクロースを１のメスフラスコに加
える。脱イオン水で体積を満たす。１週間だけ使
用する。 溶液３ 塩化マグネシウム、0.5モル（１） 101.7ｇのMgCl₂・6H₂O ACSを１のメスフ
ラスコに加える。脱イオン水で体積を満たす。 第１表 化合物 粘液減少率（％） 合成例 １ 84 合成例 ２ 70 合成例 ３ 89 合成例 ４ 48 合成例 ８ 83 (注) 粘液減少率（％）は次のようにして求めた。 粘液減少率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：対照の粘液量の平均値 Ｂ：本発明化合物を用いた場合の粘液量の平均値 なお、粘液量としては試料の605ｍμにおける
透過率をアルシアンブルーの含有量（mg／ml）に
変換した値を用いた。 急性毒性試験 マウスを５つのグループに分け、各グループに
賦形剤（トウイーンTween）80を水に加えて0.5
％濃度とした液）10ml／Kg、合成例３の化合物
100mg／Kg、同215mg／Kg、同464mg／Kg、同1000
mg／Kgをそれぞれ１回経口投与した。投与後一週
間にわたりこれらのマウスを毎日観察して毒性の
兆候及び死亡の有無について調べた。結果を第２
表に示す。

【表】 失調に陥つた。残り
の３匹のマウスは正
常であつた。
第２表の結果から、この化合物のLD₅₀は100
mg／Kg（経口投与）より大きいことがわかる。 したがつて本発明の目的は、ベンゼンおよび置
換ベンゼンおよび２−チオフエンカルボチオ酸−
２−アミノアルキルエステル酸塩を、肺のうつ血
に悩まされる温血動物における粘液の蓄積を撲滅
するために使用する方法を提供することである。 ほかの目的は、温血動物の体中の粘液によるう
つ血を抑制するために有用な化合物を含有する製
剤組成物を提供することである。 本発明のほかの目的および利点は、本発明を実
施する最良の方法についての以下の説明および特
許請求の範囲から、明らかとなるであろう。 記号の定義および前記式において、そして特
許請求の範囲および明細書のどこかに現われる場
合、用語は次の意味を有する。 ここで使用する「１〜３個の基で置換されたベ
ンゼン」は、Ｒの定義のもとに上のように定義さ
れた群から選ばれた１〜３個の基で置換されたフ
エニル基を意味し、そしてこれらの置換基はフエ
ニル核の種々の有効な部分に存在することがで
き、そして１より多い置換基が存在するとき、そ
れらは同一であつても異なつていてもよく、互い
に関して種々の位置に存在することができる。低
級アルキルおよび低級アルコキシ置換基のおのお
のは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そ
れらは直鎖または分枝鎖として配置できる。好ま
しい置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メ
トキシ、エトキシ、ブトキシ、カルボキシおよび
トリフルオロメチルである。 ベンゼンおよび置換されたベンゼンおよびチオ
フエンカルボチオ酸、２−アミノアルキルエステ
ル酸塩は、ベンゼン誘導体を製造する既知の方法
により、次の反応式で示されるようにして製造さ
れる： K0013 ここでＲ、ｎおよびX^-は上定義したとおりで
ある。 一般に、反応成分を混合し、水蒸気噴射の上で
結晶が形成するまで加熱する。次いで結晶を砕
き、リグロインとともに粉砕し、そして無水エタ
ノールから再結晶する。 次の化合物の合成例は本発明を例示することの
みを意図し、本発明をいかなる面においても限定
するものと考えてはならない。 合成例 １ ベンゼンカルボチオ酸、２−アミノエチルエ
ステル、モノ塩酸塩 15ml（約0.13モル）のベンゾイルクロライドお
よび4.54ｇ（0.04モル）の２−アミノエタンチオ
ール塩酸塩の混合物を、水蒸気噴射の上で２時間
加熱した（湿気から保護した）。わずかに冷却す
ると結晶が生じた。60〜110℃のリグロインとと
もに粉砕し、過し、乾燥した後、結晶は177〜
180℃で溶融した。無水エタノールから数回再結
晶すると、無色の固体、融点178.5〜179.5℃が得
られた。核磁共鳴（NMR）、質量分析（MS）お
よび赤外分析（IR）のすべてにより、式に従
う表題化合物の構造が確認された。収量は5.1ｇ
（59.1％）であつた。 分析：C₉H₁₂ClNOSに対する 計算値：Ｃ，49.65；Ｈ，5.55；Ｎ，6.43 実測値：Ｃ，49.58；Ｈ，5.59；Ｎ，6.49 合成例 ２ ４−クロロベンゼンカルボチオ酸、２−アミ
ノエチルエステル、モノ塩酸塩 60ml（0.47モル）の新らしく蒸留した塩化ｐ−
クロロベンゾイルおよび２−アミノエタンチオー
ル塩酸塩の混合物を、水蒸気噴射の上で２時間加
熱した。反応が完結に向かうにしたがい、固体の
結晶が形成した。注意して温かい60〜110℃のリ
グロインとともに粉砕した後、結晶をリグロイン
で洗いながら過により分離した。無水エタノー
ルから２回再結晶した後、生成物、39.0ｇ（96.5
℃）、は208〜209.5℃で溶融した。NMR、MSお
よびIRのすべての分析により、式に従う表題
化合物の構造が確認された。 分析：C₉H₁₁Cl₂SNOについての 計算値：Ｃ，42.87；Ｈ，4.40；Ｎ，5.55 実測値：Ｃ，42.79；Ｈ，4.43；Ｎ，5.59 合成例 ３ ４−メチルベンゼンカルボチオン酸、２−ア
ミノエチルエステル、モノ塩酸塩 30ml（約0.18モル）の新らしく蒸留した塩化ｐ
−トルオイル、沸点122℃／32mmHgおよび9.68ｇ
（0.085モル）の２−アミノエタンチオール塩酸塩
の混合物を、水蒸気噴射の上で2.25時間加熱した
（湿気から保護した）。反応が完了したとき固体の
結晶が形成した。これを砕き、温かい60〜110℃
のリグロインとともに注意して粉砕し、そして結
晶を過により分離し、温かいリグロインで洗つ
た。無水エタノールから２回再結晶後、生成物、
19.07ｇ（97％）、は206.5〜208℃において溶融し
た。NMR，MSおよびIRのすべての分析により
式に従う表題化合物の構造が確認された。 分析：C₁₀H₁₄NOClSに対する 計算値：Ｃ，51.83；Ｈ，6.09；Ｎ，6.04 実測値：Ｃ，51.57；Ｈ，6.06；Ｎ，6.11 合成例 ４ ４−メトキシベルゼンカルボチオン酸、２−
アミノエチルエステル、モノ塩酸塩 23ml（約0.135モル）の塩化ｐ−アニソイルお
よび7.4ｇ（0.065モル）の２−アミノエタンチオ
ール塩酸塩の混合物を、水蒸気噴射の上で約２時
間加熱した（湿気から保護した）。生じた結晶を
砕き、そして温かい60〜110℃のリグロインとと
もに注意して粉砕し、結晶を過により分離し、
そして温かいリグロインで洗つた。無水エタノー
ルから２回結晶後、生成物、14.6ｇ（90.6％）、
は19.15〜193℃で溶融した。NMR，MSおよび
IRのすべての分析により、式に従う表題化合
物の構造が確認された。 分析：C₁₀H₁₄ClNO₄Sについての 計算値：Ｃ，48.48；Ｈ，5.69；Ｎ，5.65 実測値：Ｃ，48.42；Ｈ，5.73；Ｎ，5.66 合成例 ５ 合成例１の手順において、塩化ベンゾイルの代
わりに、等モル量の ３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ド、 ４−トリフルオロベンゾイルクロライド、 ３−トリフルメチルベンゾイルクロライド、 ３，４−ジメチルベンゾイルクロライド、 ４−カルボキシベンゾイルクロライド、 を使用すると、 ３，４，５−トリメトキシベンゼンカルボチオ
酸、２−アミノエチルエステル、塩酸塩、 ４−フルオロベンゼンカルボチオ酸、２−アミ
ノエチルエステル、塩酸塩、 ３−トリフルオロメチルベンゼンカルボチオ
酸、２−アミノエチルエステル、塩酸塩、 ３，４−ジメチルベンゼンカルボチオ酸、２−
アミノエチルエステル、塩酸塩、 ４−カルボキシベンゼンチオ酸、２−アミノエ
チルエステル、塩酸塩、 が得られる。 合成例 ６ 合成例１の手順において、２−アミノエタンチ
オール塩酸の代わりに等モル量の３−アミノプロ
パンチオール塩酸塩を使用すると、ベンゼンカル
ボチオ酸−３−アミノプロピルエステル塩酸塩が
得られる。 合成例 ７ 合成例１の手順において、２−アミノエタンチ
オール塩酸塩の代わりに等モル量の３−アミノプ
ロパンチオール塩酸塩を使用し、そして塩化ベン
ゾイルの代わりに、 塩化ｐ−クロロベンゾイル、 塩化ｐ−トルオイル、または 塩化ｐ−アニソイル を使用すると、 ４−クロロベンゼンカルボチオ酸、３−アミノ
プロピルエステル塩酸塩、 ４−メチルベンゼンカルボチオ酸、３−アミノ
プロピルエステル塩酸塩、および ４−メトキシベンゼンカルボチオ酸、３−アミ
ノプロピルエステル塩酸塩、 が得られる。 合成例 ８ ２−チオフエンカルボチオ酸、２−アミノエ
チルエステル、塩酸塩 15.8ｇ（0.108モル）の新らしく蒸留した塩化
２−チオフエンカルボニルおよび11.3ｇ（0.1モ
ル）の２−アミノエタンチオール塩酸塩の混合物
を、水蒸気噴射の上で６時間加熱した（湿気から
保護した）。生ずる結晶を砕き、そして温かい60
〜110℃のリグロインとともに粉砕し、そして
過して結晶を集めた。無水エタノールから２回再
結晶した後、生成物、8.41ｇ（75.5％）、は195〜
196.5℃で溶融した。NMR，MSおよびIRの分析
のすべてにより、式に従う表題化合物の構造が
確認された。 分析：C₇H₁₀ClNOS₂についての 計算値：Ｃ，37.58；Ｈ，4.51；Ｎ，6.26 実測値：Ｃ，37.68；Ｈ，4.50；Ｎ，6.30 合成例 ９ 合成例８の手順において、２−アミノエタンチ
オール塩酸塩の代わりに等モル量の３−アミノプ
ロパンチオール塩酸塩を使用すると、チオフエン
カルボチオ酸、３−アミノプロピルエステル塩酸
塩が得られる。 本発明の製剤組成物は、吸入剤として局所的に
適用したとき、ほ乳動物の被検体における肺の滞
留に対して効果的な粘液溶解作用を提供するため
に十分な量の前記式の化合物からなる。 式の化合物は、治療を要する温血動物の気道
中の粘液の液化を誘発するために十分な量で投与
される。式の化合物の気道内投与は、種々の吸
入または点滴注入の手段、たとえば、鼻の点滴、
噴霧、煙霧などにより行う。他の適当な投与手段
は、呼吸作用のエネルギーのみを利用するか、あ
るいはエーロゾル噴射剤の使用による、微粒子ま
たは極微粒粉末の注入によるものである。約0.5
〜５重量％の式の粘液溶解剤を含有する溶液ま
たはけん濁液は、噴霧器、煙霧剤、エーロゾルな
どを用いるスプレーによる適用に適当である。 医学分野における当業者には明らかなように、
特定のほ乳類の被検体に使用すべき化合物の正し
い投与量は、粘液溶解治療を要する状態のひど
さ、ならびに年令、性、体重および被検体の一般
の生理的状態によつて決定される。人間による吸
入のためには、５〜100mgの範囲の個々の投与量
は適当であり、そして粘液溶解のために要求され
るであろう。 製剤組成物は、吸入のために適当に分配され
る。散剤中の微粒状化合物の希釈物の形態あるい
は液体中の溶液およびけん濁液の形態を取ること
ができる。 実施例 １ 吸入装置を用いる投与のための粉末 合成例２の４−クロロベンゼンカルボチオ酸、
２−アミノエチルエステルモノ塩酸塩、微粉砕
物 2.5ｇ ラクトース粉末 2.5ｇ 粉末を無菌的に配合し、硬質のゼラチンカプセ
ルに充てんする。各カプセルは50mgの混合物を含
有する。これは、投与前にカプセル壁を裂開する
手段を有する呼吸で作動される吸入装置により、
吸息の呼吸へ分散するのに適する。 実施例 ２ 吸入装置を用いる投与のための滅菌溶液 １ 活性成分 100mg ２ アルコール95％ 1.0c.c.とする量 成分の１および２を加温により溶解し、呼吸で
作動される吸入装置により投与する。 実施例 ３ 水溶液 １ 活性成分、合成例 1.3または５ 10ｇ ２ 蒸留水 90ｇ 合計100ｇ 成分１および２を投与形態に希釈し、吸入装置
またはエーロゾルにより投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式：
   K0011 （式中、Ｒは２−チエニル基または未置換もし
   くはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
   カルボキシまたはトリフルオロメチルから選ばれ
   た同一もしくは異なる１〜３個の基で置換された
   フエニル基であり、X^-は塩素または臭素のイオ
   ンであり、そしてｎは２または３である）の化合
   物および 薬学上許容される担体 からなる粘液溶解剤。