DE2932402A1 - Saeuresalze von benzol- und thiophen- carbothio-2-aminoalkylestern, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Saeuresalze von benzol- und thiophen- carbothio-2-aminoalkylestern, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2932402A1 DE19792932402 DE2932402A DE2932402A1 DE 2932402 A1 DE2932402 A1 DE 2932402A1 DE 19792932402 DE19792932402 DE 19792932402 DE 2932402 A DE2932402 A DE 2932402A DE 2932402 A1 DE2932402 A1 DE 2932402A1
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWAEE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE
Postfach 860245 ■ 8000 München 86
• 5-
Dr. Berg Dipi.-Ing. SUpf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 86 '
Ihr Zeichen Your ref.
Unser Zeichen Our ref.
293
MauerkircherstraBe 4Snn , Λ ,
8000 MÜNCHEN 80 O./lUgUSt 1.'
Anwaltsakte-IIr.: 30
A. H. ROBINS COMPANY Rieh in ο η d, Virginia / USA
Säuresalze von Benzol- und Thiophen-carbothio-2-aminoalkyl-
estern, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
X/R
KOW) 988272 988273 988274 983310
AHR-Case 364B
030008/0857
Teletnnune:
BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayec Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck Manchen 65343-808 (BLZ 70010080)
Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse Carbothiosäure-2-aminoalkylester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen weisen eine schleimlösende Aktivität auf, und daher betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, die Säuresalze von Benzol- und substituiertes Benzol- und 2-Thiophen-carbothio-2-aminoalkylestern enthalten. Die erfindungsgemäften Verbindungen wirken als schleimlösende Mittel zur Kontrolle und Bekämpfung einer Schleimentwicklung bzw. eines Schleimaufbaus bei Tieren, die eine Stauungslunge aufweisen.
Aus der Veröffentlichung von \Ί. 0. Poye et al., J. Pharm. Sei. 51 (2), 168 bis 71 (1962) ist die Synthese von Benzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester»Hydrochloric! bekannt, jedoch wird nichts über eine schleimlösende Aktivität offenbart. Eine Substitution am Benzolkern ist ebenfalls nicht beschrieben. Aus dem Stand der Technik sind ferner gewisse schleimlösende Mittel, wie U-Acetyl-cystein bekannt, die eine freie Sulfhydrylgruppe besitzen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht aufweisen. In der Veröffentlichung von A. L. Sheffner, Ann. M. Y. Acad. Sei 106, 298 bis 310 (1963) wird die Verwendung von Magenmucin-Mucoprotein als Versuchsmedium bei der Entwicklung von N-Acetyl-L-cystein als schleimlösendes Mittel für die Behandlung von Lungenkrankheiten eingeführt.
030008/0857
S) —
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Benzolbzw, substituierte Benzol- und 2-Thiophen-carbothiosäure-2-aminoalkylester·Säuresalze der nachfolgenden allgemeinen Formel I
Il
R—C—S(CH2)
xv
(D
in welcher
R 2-Thiophen, Benzol oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich Halogen, Uiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzol ist,
X^ ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und der Index η den Viert 2 oder 3 besitzt.
Die Verbindungen haben schleimlösende Aktivität und sind zum Auflösen und Verdünnen des Schleims bei warmblütigen Tieren, die eine Stauungslunge aufweisen oder daran leiden, brauchbar.
Von den nachstehend beschriebenen und durch die oben angegebene allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen wurde durch eine Modifikation des Verfahrens nach S. J.
030008/085?
Came et al., ο. Fhys. 2^2, 116 (197*0, das nachstehend beschrieben v/ird, gezeigt, daß sie eine schleimlösende Aktivität bei Tieren aufweisen.
Verbindungen, für die eine schleimlösende Aktivität in der gleichen Größenordnung v/ie für N-Acetyl-L-cystein auf den Magenschleim bei Ratten gefunden wurde, sind die bevorzugten Verbindungen, nämlich:
(1) Eenzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester»Fonohydrochlorid,
(2) ii-Chlorbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthj'lester'Monohydrochlorid,
(3) 4-i-Iethylbenzolcarbothiosc'ure-2-aminoäthylester»rionohydrochlorid,
(H) 4-!lethoxybenzolcarbothiosäure-2~aminoäthylester·Mono-
hydrochlorid,
(5) 2-Thiophencarbothiosäure-2-aminoäthylester·Konohydrochlorid.
Das zum Kachweis der schleimlösenden Aktivität in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandte Verfahren ist folgendes:
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Labs) mit einem Gewicht von 120 bis 180 g ließ man 16 Stunden am Draht fasten, wobei zwei Tiere pro Käfig untergebracht waren. Um
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- r-
das Kotfressen so gering; wie möglich zu halten, wurde während des Fastens das Licht eingeschaltet gelassen. T'ra ferner innere Überreste auf ein Minimum herabzusetzen, wurde jeder Ratte 2 rr.l V.'asser oral verabreicht. 30 Minuten später wurden die Ratten durch Ilalsluxation getötet. Die !-!-".gen vmrden entfernt, überschüssiges Gewebe beseitigt und der epitheliale Teil verworfen. Der glanduläre Teil wurde in ausreichenden Maße entlang der größeren und kleineren Kurvatur zur Auswärtsstülpung des Magens aufgeschnitten, bevor er in die Drogenlösung placiert wurde. Mägen mit Fäkalgeruch oder solche, die sichtbare Kotsubstanz enthielten, wurden verworfen. Die Mägen wurden in 10 ml einer Lösung (V'asser oder 50 % PCS 300-Ii9O in Abhängigkeit von der Löslichkeit) mit einem Gehalt von 2,5 nig der zu untersuchenden Verbindung/ml 40 Minuten lang placiert. Mach der Drogenbehandlung wurden die Mägen in 10 ml Alcian-Blau-Lösung (Lösung 1) während eines Zeitraums von 90 Minuten placiert, wobei der Farbstoff mit dem Magenschleim einen Komplex bildet. ITach zwei aufeinanderfolgenden Waschen von je 10 Minuten Dauer in 10 ml einer O,25molaren Rohrzuckerlösung (Lösung 2) wurden die Mägen in 10 ml einer 0,5 i'IgCl2-Lösung (Lösung 3) während eines Zeitraums von 1 Stunde zur Entfernung des Farbstoffkomplexes placiert. Die überstehende MgClp-Lösung wird mit 10 ml Diäthyläther in einem Scheidetrichter von 60 ml Fassungsvermögen zur Entfernung von Lipoiden geschüttelt. Die ifSsserige Phase wird in ein Spectro-
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nic-20-Rohr abgezogen und die prozentuale Durchlässigkeit bei 605 my in einem Spectronic-20-Spektrophotometer bestimmt Die prozentuale Durchlässigkeit wird anhand einer Standardkurve [P. V'hiteraan, Biochen. J. 131, 351 bis 57 (1973)] in yg/ml Aleian-Plau umgewandelt. Jede Droge oder jeder Drogenträger (Kontrollversuch) wird mit drei Mägen getestet. Mittlere Unterschiede zwischen behandelten Werten und Kontrollwerten sind als Prozentsatz angegeben.
Lösung 1 - Alcian-Blau, 0,05 % Gew./Vol. (1 Liter) 54,3 .· Rohrzucker (0,15 Mol)
6,8 g Matriumacetat
900 ml entionisiertes Wasser
Man löst mit einem magnetischen Rührer und stellt auf einen pF~Wert von 5,8 ein. Dann werden 500 mg "Alcian Blue 8 GM" (Matheson Coleman & Bell, #8E13) zugegeben. Dann wird in einem Meßkolben auf 1 Liter aufgefüllt und im Kühlschrank aufbewahrt. Die Lösung ist nur 1 Woche lang brauchbar.
Lösung 2 - Rohrzucker, 0,25 Mol (1 Liter) Man gibt 85,6 g Rohrzucker in einen 1 Liter-Meßkolben und füllt mit entionisiertem Wasser auf. Die Lösung ist nur 1 Woche lang gebrauchsfähig.
030008/0857 " Π "
Lösung 3 ~ Magnesiumchlorid, Q3S Mol (1 Liter)
Man £ ibt 101,7 g 1-IgCIp* 6H2O A. C. S. in einen 1 Liter-Me2kolben und füllt mit entionisierten Wasser auf.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, gewis se neue S':'.uresalze von Carbothiosäure-2-aminoalkylestern mit schleimlösender Aktivität bei warmblütigen Tieren zu schaffen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser S-Üuresalze von Carbothiosäure-2-aminoalkylestern, die eine schleimlösende Wirkung bei Tieren zeigen, die eine Stauungs lunge auf v/eisen oder daran leiden, zur Verfügung zu stellen.
Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Zubereitungen zu schaffen, welche die erfindungsgemäßen, bzw. die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten, und die sich zur Kontrolle einer Schleimstauung bei einem warmblütigen Tier eignen.
Weitere Aufgaben sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung und Anweisungen für die beste Art und Weise, die vorliegende Erfindung durchzuführen, ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den anliegenden Patentansprüchen .
030008/0857 " /8 "
Zur Definition der Symbole, wie sie in der obigen allgemeinen Formel I und in der Beschreibung und den Ansprüchen enthalten sind, sei folgendes gesagt:
Der Ausdruck "durch 1 bis 3 Reste substituiertes Benzol", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, soll einen unter die Definition R fallenden Phenylrest, der durch 1 bis 3 Reste, ausgewählt aus der oben näher definierten Gruppe, substituiert ist, bedeuten, wobei diese Reste in den verschiedenen verfügbaren Stellungen des Phenylkerns stehen können und in dem Fall, wo mehr als ein Rest vorhanden ist, gleich oder verschieden sein und in verschiedenen Stellungskombinationen zueinander stehen können. Die Niedrigalkyl- und Iliedrigalkoxy-Substituenten besitzen bevorzugterweise jeder 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können. Beispiele der bevorzugten Substituenten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod-, Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy-, Carboxy- und Trifluormethyl-Reste.
Die Sciuresalze der Benzol- und substituierten Benzol- und Thiophen-carbothiosäure-2-aminoalkylester werden nach bekannten Verfahren zur Herstellung der Benzolderivate erhalten, wie dies die nachfolgende Gleichung zeigt:
030008/0857 - /9 -
ORIGINAL INSPECTED
£932402
ε—c—χ + :-;s(CH2)n;!H2»h'x
■»■ KX+ +
R—c—3(CH
worin R3 η und X^ die gleiche Bedeutung vie oben besitzen.
üblicherweise werden die Reaktionsteilnehmer gemischt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich eine Kristallmasse gebildet hat. Die Kristallmasse wird dann aufgebrochen, mit Ligroin trituriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristalli-siert.
Die nachfolgenden Beispiele für die Herstellung· der Verbindungen sollen lediglich die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht als Beschränkung ausgelegt werden.
Beispiel 1 Benzolcar bo thio säur e-2-aminoäthy Ie st er »Plonohydrochlor id
Eine Mischung von Eenzoylchlorid (15 ml; ca. 0,13 Mol) und 2-Aminoäthanthiol»Hydrochloric! (4,5** g; 0,04 Mol) wurden unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Ein leichtes Abkühlen des Reaktionsgemisches lieferte eine Kristallmasse. Nach Triturieren mit 60° bis 110°C-Ligroin wurden die Kristalle abfiltriert und
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293240?
-JO-
• 4k'
getrocknet; die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 177° bis l80° C. Mehrere Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol lieferten einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178,5° bis 179}5° C. Analysen mit NMR-Spektroskopie (NMR), Tlassen-Spektrophotometer (MS) und Infrarot (IR) bestätigten alle die Struktur der Titelverbinduns als eine solche der allgemeinen Formel I. Die Ausbeute betrug 5,1 g (59,1 %).
Analyse für C0H12ClNOS:
Berechnet: C 49,65 %, H 5,55 %, N 6,43 JS; Gefunden : C 49,58 %, II 5,59 %, N 6,49 %.
Beispiel 2
^-Chlorbenzolcarbothiosäure^-aminoäthylester'Monohydrochlorid
Eine Mischung von frisch destilliertem p-Chlorbenzoylchlorid (60 mlj 0,47 Mol) und 2-Aminoäthanthiol-Hydrochlorid (I8,l8 g; 0,16 Mol) wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Gegen Ende der Reaktion bildete sich eine feste Kristallmasse. Nach sorgfältigem Triturieren mit warmem 60° bis 110cC-Ligroin, wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol, hatte das Produkt (39,0 g; 96,5 %) einen Schmelz-
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- γι -
AS-
punkt von 208° bis 209,5° C. NIIR-, KS- und IR-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung gemäß der allgemeinen Formel I.
Analyse für C9H11Cl2SNO:
Berechnet: C 42,87 %, H 4,40 %, if 5,55 %\ Gefunden : C 42,79 %» H 4,43 %, N 5,59 %,
Beispiel 3
4-Methylbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester*ΓIonohydrochlorid
Eine Mischung von frisch destilliertem p-Toluoylchlorid mit einem Siedepunkt von 122°C/32 mm Hg (30 ml; ca. 0,18 Mol) und 2-Aminoäthanthiol»Hydrochlorid (9,68 g; 0,085 Mol) wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2,25 Stunden lang erhitzt. Bei Beendigung der Reaktion bildete sich eine feste Kristallmasse. Die Hasse wurde zerkleinert und sorgfältig mit warmem 60° bis 110°C-Ligroin trituriert und die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit warmem Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol, hatte das Produkt (19,07 g; 97 %) einen Schmelzpunkt von 206,5° bis 208° G. NMR-, MS- und IR-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I.
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ORIGINAL INSPECTED
Analyse für C^L'^
Berechnet: C 51,83 %, II 6,09 %, K 6,C4 %; Gefunden : C 51,57 fi, H 6,06 %, N 6,11 %.
Beispiel 4
^-"Iethoxybenzolcarbothiosi'j'ure-2-amino?.ithylester»!-Ionohydrochlorid
Eine iaschung von p-Anisoylchlorid (23 nl; ca. 0,135 M und 2-Aiainoäthanthiol'Uydrochlorid (7,^ Ei 0,065 Mol) vairde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad etwa 2 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Kristallmasse wurde zerkleinert und sorgfältig mit warmem 60° bis llC°C-Ligroin trituriert, die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit v/armem Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol, hatte das Produkt (1^,6 g; 90,6 %) einen Schmelzpunkt von 191,5° bis 193° C. NMR-, MS- und IR-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I. Analyse für C10II1^cINO2S:
Berechnet: C 48,48 %, H 5,69 %, N 5,65 %; Gefunden : C 48,42 %, II 5,73 %, ϊ·! 5,66 %.
Beispiel 5
Wenn man in dem Verfahren des Beispiels 1 Benzoylchlorid
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- /13 -
ORIGINAL INSPECTED
durch clquiiaolare !-lenken von 3, !f, S-Trir.tethoxybenzoylcbloriä , h-Vluorbsnzoylchlorid, 3-TrIfluormethylbenzoylchlorid, 3 ,'I-Dichlorbenzoylchlorid, 3,4-Dimethylbenzoylchlorid, und
4-Carboxybenzoylchlorid ersetzt, erhalt man entsprechend 3,4, 5-Trimethoxybenzolcarbothiosi"ure-2-a;ninoäthylester#llyclrochlorid, 4-?luorbensolcarbothios".ure-2-aminoöthylester'Hydrochlorid, 3-Tr if luoriiiethylbenzolearbothiosäure-S-arainoüthy!ester•Hydrochlorid, 3,^1 -DichlorbenzolcarbothioDäurG-2-aniinoäthylester'Hydrochlorid, 3,4-DirnethylbenzolcarbothioS'"ure-2-aiiiinoäthylester'Hydrochlorid, und 4-Carboxybenzolcarbothiosäure-2-aninoäthylester»HydroChlorid
Beispiel
Wenn man in den: Verfahren des Beispiels 1 2-Aminoiithanthiol Hydrochlorid durch äquimolare f-7engen von 3-Arninopropanthiol'Iiydrochlorid ersetzt, erhält man entsprechend
030008/0857 - /in -
.At
ü:e nz ol carb ot hiosäure-3-aminopropy lest er »Hydrochloric; .
E e i s ό i ol 7
V.'enn man in dem Verfahren des r'cispiels 1 2-/linino"thanthiol»IItydrochlorid durch squimolare HetFen von 3~A!ninonroianthiol»"ydrochlorid und Hcnzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylchlorid,
p-':'oluoylchlorid5 oder
p-Anisoylchlorid
ersetzt, erhält man entsprechend
ii-Chlorbenzolcarbothiosäure-3-aniinopropylester»Hydrochlorid,
4-Hethylbenzolcarbothiosäure-3-aminopropylester'Hydrochlorid, und
ii-f'ietho>:ybenzolcarbothiosäure-3-aminopropylester·Hydrochlorid.
Beispiel 8 2-Thiophencarbothios;lure-2-aminoö.thy !ester »Hydrochlorid
Eine Mischung von frisch destilliertem 2-Thiophencarbonylchlorid (15,8 g; 0,108 Mol) und 2--Amino'.'.thanthiol»Hydrochlorid (11,3 g; 0.1 r:ol) wurden unter Ausschluß von Feuchtigkeit 6 .Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhal-
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- /15 -
■■/5 ~
tene feste kristalline üasEC wurde zerkleinert und r.iit warnen fio° bis 110°C-Ligroin trituriert und die I'rictalle afcfiltriert, "ach zvrei Umliristallisationen aus wasserfreier:; ethanol, hatte das Produkt (S,41 g; 75,5 /') einen Schmelzpunkt von 195° bis 196,5° C. ;:;:?.-, ys- und ΤΓ.-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung geraüi?. der allgemeinen Forme1 I.
Analyse für C^Ii^pClUOS^:
Berechnet: C 3755S %, II 4,51 T=, i: 6,26 %; Gefunden : C 37,63 5, II 4,50 %, I] 6,30 %.
3eispiel 9
'.ienn man in dem Verfahren des Beispiels 8 2-Aniinoäthanthiol'Hj'drochlorid durch äquinolare "-iensen an 3~Aminopropanthiol'Kydrochlorid ersetzt, erhalt man entsprechend Thiophencarbothiosäure-3-aminopropylester#Kydrochlorid.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten die Verbindungen der obenstehenden allgemeinen Formel I in einer zur Schaffung eines v.drksar.en Schutzes gegenüber einer Stauungslunge bei warmblütigen Tieren ausreichenden Menge, wenn man die Zubereitung örtlich als Inhalationsmittel anwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in einer
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- /16 -
ORIGINAL INSPECTED
i:enge verabreicht, die ausreicht, die Verflüssigung des Cciileiiiiii in den Luftwegen vcn warmblütigen Tieren in: Notfall zu induzieren. Die intratracheale Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird durch verschiedene Inhalations- oder uintrüpfelungsnittel bewirkt, v:ie beispielsweise Nasentropfen, Sprays, Aerosole und dergleichen. Ein anderes geeignetes Mittel zur Verabreichung besteht im Einblasen von feinstgenahlenen Teilchen oder ultrafeinem Pulver lediglich unter Verwendung der Energie des Vorgangs beim Einatmen, oder durch Verwendung von Aerosol-Treibmitteln. Lösungen oder Suspensionen mit etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent des schleimlösenden i'ittels der allgemeinen Formel I sind für eine Anwendung durch Sprühen mit einem Zerstäuber, Vernebelungsapparat, Aerosol und dergleichen, geeignet.
Ks ist für den Fachmann offensichtlich, daß die genaue Dosierung einer zu verwendenden Verbindung bei irgendeinem besonderen Säugetier sich nach dem jeweiligen Zustand, der eine schleimlösende Therapie erfordert, richtet, als auch nach dem Alter, Geschlecht, Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des betreffenden Tiers. Einzelne Dosen im Bereich von 5 bis IOC mg für die Inhalation beim i'enschen sind geeignet, und können für die schleimlösende V'irkung erforderlich sein.
030008/0857 " /17 "
ORIGINAL INSPECTED
. 34·
Die pharnazeutisehen Zubereitungen können die Form von Verdünnungen der feinstzerteilten Verbindungen in Stäuben., oder von Lösungen und Suspensionen in Flüssigkeiten,, geeignet verteilt für die Inhalation, wie nachfolgend erläutert, besitzen.
A. Pulver für eine Verabreichung über eine Inhalationsvorrichtung
4-Chlorbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthyl-
ester :-:onohydrochlorid gemäß Beispiel 2,
in feinster Zerteilung 2,5 C
Lactose-Pulver 2,5 ο
Die Pulver vjerden aseptisch gemischt und in I'artgelatine-Kapseln abgefüllt, von denen jede 50 mg der ilischung enthält. Diese Kapseln sind für eine Verteilung in die eingeatmete Luft mittels einer, durch den Atem betriebenen Inhalationsvorrichtung, welche Mittel zum Zerbrechen der Kapselwand vor der Dosierung enthS.lt, geeignet.
B. Sterile Lösung für die Verabreichung über eine Inhalationsvorrichtung
(1) Aktive Bestandteile 100 mg
(2) Alkohol 95 %, q.s 1,0 ml
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ORIGINAL INSPECTED
■S3-
Kan löst (1) und (2) durch Frv'??rraen auf und verabreicht die Lösung mittels einer durch den Atem betriebenen Inhalations vorriehtung.
C. V," s s er ige Lö su ng
(1) Aktiver Bestandteil nach Beispiel I3
3 oder 5 10 s
(2) Destilliertes Ivasser QQ g
Insgesamt 100 g
iTan löst (1) in (2) und verdünnt die Dosierungsformen und verabreicht mittels einer Inhalationsvorrichtung oder in einen Aerosol.
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (7)

  1. DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCH^VAtE DR. DR. SANDMAIR
    PATENTANWÄLTE Postfach 860245-8000 München
    Dr. Berg Dipl.-Iof. SUpf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 86 *
    Ihr Zeichen Your ref.
    Unser Zeichen Our ref.
    30
    MauerkircherstriBe 45 _
    8000 MÜNCHEN 80 9.AUgUSt 1979
    Anwaltsakte-Hr.: 30 A.i-:. Robins Company
    Patentansprüche
    Γ 1. j Verbindungen der allgemeinen Formel I
    O R—C—S ( CH2)
    NH γΘ
    (D
    in welcher
    R 2-Thiophen, oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzol ist,
    ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und
    X/R
    • (019)918272 918273 918274 »3310
    AHR-Case 364B
    030Ö0Ö/O857
    BEROSTAPFPATENT Munch»
    TELEX:
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    ?932402
    der Index η den Wert 2 oder 3 besitzt.
  2. 2. il-Chlorbenzolcarbothiosäure-^-aminoäthylester ·Μοηο-hydrochlorid.
  3. 3. if-Methylbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester ·Μοηο-hydrochlorid.
  4. 4. ty-Methoxybenzolcarbothiosc'ure^-aminoäthylestervMonohydrochlorid.
  5. 5. 2-Thiophencarbothiosäure-2-aminoäthylester»Monohydrochlorid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    O
    R—C S ( CH 2) n—NH *
    (D
    in welcher
    R 2-Thiophen, Benzol oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich HalogenNiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzol ist,
    030008/0857
    )>>"' ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und der Index η den Viert 2 oder 3 besitzt, dadurch gekennzeichnet, da,°> man in an sich bekannter Weise 2-Thiophencarbonsäurechlorid, Benzoylchlorid, oder ein durch 1 bis 3 Reste, ni'mlich Halogen, lüedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzoylchlorid mit 2-Aminoäthanthiol»Eydrohalogenid oder 3~Aminopropanthiol»Hydrohalogenid auf dem Dampfbad umsetzt und die entstandene Kristallmasse in üblicher Weise reinigt.
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    (D
    in welcher
    R 2-Thiophen, Benzol oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich Kalogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethylj die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander
    030008/0857
    ft'
    stehen können, substituiertes Benzol ist, X^ ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und der Index η den Wert 2 oder 3 besitzt, und
    (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür,
    enthält.
    030008/0857
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3212027A1 (de) * 1981-03-31 1982-10-21 Sigma-Tau S.p.A. Industrie Farmaceutiche Riunite, 00144 Roma Mercaptoacyl-carnitine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese carnitinderivate enthalten

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3635780B2 (ja) * 1996-04-08 2005-04-06 株式会社デンソー ハニカム構造体の成形装置及び成形方法
CN110597249B (zh) * 2019-08-23 2022-08-05 深圳市优必选科技股份有限公司 一种机器人及其回充定位方法和装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328442A (en) * 1963-12-18 1967-06-27 Massachusetts College Of Pharm Anti-radiation compounds and their preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2342142A (en) * 1937-09-09 1944-02-22 Squibb & Sons Inc Esters of sulphur-containing benzoic acids and process of preparing them
DE2335079C3 (de) * 1973-02-21 1979-02-15 Laboratories Made S.A., Madrid Aminoalkylderivate der 3,5-Dimethylbenzoesäure sowie deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung
IL57881A (en) * 1978-08-10 1982-12-31 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing benzamidoalkyl merccaptans
US4210666A (en) * 1978-08-10 1980-07-01 A. H. Robins Company, Inc. Mucolytic thiophenecarboxamido alkyl mercaptans

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328442A (en) * 1963-12-18 1967-06-27 Massachusetts College Of Pharm Anti-radiation compounds and their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W.O. Foye et al.: J. Pharm. Sci. 51 (2), 168-171, 1962 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3212027A1 (de) * 1981-03-31 1982-10-21 Sigma-Tau S.p.A. Industrie Farmaceutiche Riunite, 00144 Roma Mercaptoacyl-carnitine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese carnitinderivate enthalten

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