DE2932402A1 - Saeuresalze von benzol- und thiophen- carbothio-2-aminoalkylestern, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWAEE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE

Postfach 860245 ■ 8000 München 86

• 5-

Dr. Berg Dipi.-Ing. SUpf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 86 '

Ihr Zeichen Your ref.

Unser Zeichen Our ref.

293

MauerkircherstraBe 4Sn_n , _Λ ,

8000 MÜNCHEN 80 O./lUgUSt 1.'

Anwaltsakte-IIr.: 30

A. H. ROBINS COMPANY Rieh in ο η d, Virginia / USA

Säuresalze von Benzol- und Thiophen-carbothio-2-aminoalkyl-

estern, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

X/R

KOW) 988272 988273 988274 983310

AHR-Case 364B

030008/0857

Teletnnune:

BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d

Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayec Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck Manchen 65343-808 (BLZ 70010080)

Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse Carbothiosäure-2-aminoalkylester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen weisen eine schleimlösende Aktivität auf, und daher betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, die Säuresalze von Benzol- und substituiertes Benzol- und 2-Thiophen-carbothio-2-aminoalkylestern enthalten. Die erfindungsgemäften Verbindungen wirken als schleimlösende Mittel zur Kontrolle und Bekämpfung einer Schleimentwicklung bzw. eines Schleimaufbaus bei Tieren, die eine Stauungslunge aufweisen.

Aus der Veröffentlichung von \Ί. 0. Poye et al., J. Pharm. Sei. 51 (2), 168 bis 71 (1962) ist die Synthese von Benzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester»Hydrochloric! bekannt, jedoch wird nichts über eine schleimlösende Aktivität offenbart. Eine Substitution am Benzolkern ist ebenfalls nicht beschrieben. Aus dem Stand der Technik sind ferner gewisse schleimlösende Mittel, wie U-Acetyl-cystein bekannt, die eine freie Sulfhydrylgruppe besitzen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht aufweisen. In der Veröffentlichung von A. L. Sheffner, Ann. M. Y. Acad. Sei 106, 298 bis 310 (1963) wird die Verwendung von Magenmucin-Mucoprotein als Versuchsmedium bei der Entwicklung von N-Acetyl-L-cystein als schleimlösendes Mittel für die Behandlung von Lungenkrankheiten eingeführt.

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S) —

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Benzolbzw, substituierte Benzol- und 2-Thiophen-carbothiosäure-2-aminoalkylester·Säuresalze der nachfolgenden allgemeinen Formel I

Il

R—C—S(CH₂)

x^v

(D

in welcher

R 2-Thiophen, Benzol oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich Halogen, Uiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzol ist,

X^ ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und der Index η den Viert 2 oder 3 besitzt.

Die Verbindungen haben schleimlösende Aktivität und sind zum Auflösen und Verdünnen des Schleims bei warmblütigen Tieren, die eine Stauungslunge aufweisen oder daran leiden, brauchbar.

Von den nachstehend beschriebenen und durch die oben angegebene allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen wurde durch eine Modifikation des Verfahrens nach S. J.

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Came et al., ο. Fhys. 2^2, 116 (197*0, das nachstehend beschrieben v/ird, gezeigt, daß sie eine schleimlösende Aktivität bei Tieren aufweisen.

Verbindungen, für die eine schleimlösende Aktivität in der gleichen Größenordnung v/ie für N-Acetyl-L-cystein auf den Magenschleim bei Ratten gefunden wurde, sind die bevorzugten Verbindungen, nämlich:

(1) Eenzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester»Fonohydrochlorid,

(2) ⁱi-Chlorbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthj'lester'Monohydrochlorid,

(3) 4-i-Iethylbenzolcarbothiosc'ure-2-aminoäthylester»rionohydrochlorid,

(H) 4-!lethoxybenzolcarbothiosäure-2~aminoäthylester·Mono-

hydrochlorid,
(5) 2-Thiophencarbothiosäure-2-aminoäthylester·Konohydrochlorid.

Das zum Kachweis der schleimlösenden Aktivität in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandte Verfahren ist folgendes:

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Labs) mit einem Gewicht von 120 bis 180 g ließ man 16 Stunden am Draht fasten, wobei zwei Tiere pro Käfig untergebracht waren. Um

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- r-

das Kotfressen so gering; wie möglich zu halten, wurde während des Fastens das Licht eingeschaltet gelassen. ^T'^ra ferner innere Überreste auf ein Minimum herabzusetzen, wurde jeder Ratte 2 rr.l V.'asser oral verabreicht. 30 Minuten später wurden die Ratten durch Ilalsluxation getötet. Die !-!-".gen vmrden entfernt, überschüssiges Gewebe beseitigt und der epitheliale Teil verworfen. Der glanduläre Teil wurde in ausreichenden Maße entlang der größeren und kleineren Kurvatur zur Auswärtsstülpung des Magens aufgeschnitten, bevor er in die Drogenlösung placiert wurde. Mägen mit Fäkalgeruch oder solche, die sichtbare Kotsubstanz enthielten, wurden verworfen. Die Mägen wurden in 10 ml einer Lösung (V'asser oder 50 % PCS 300-Ii₉O in Abhängigkeit von der Löslichkeit) mit einem Gehalt von 2,5 nig der zu untersuchenden Verbindung/ml 40 Minuten lang placiert. Mach der Drogenbehandlung wurden die Mägen in 10 ml Alcian-Blau-Lösung (Lösung 1) während eines Zeitraums von 90 Minuten placiert, wobei der Farbstoff mit dem Magenschleim einen Komplex bildet. ITach zwei aufeinanderfolgenden Waschen von je 10 Minuten Dauer in 10 ml einer O,25molaren Rohrzuckerlösung (Lösung 2) wurden die Mägen in 10 ml einer 0,5 i'IgCl₂-Lösung (Lösung 3) während eines Zeitraums von 1 Stunde zur Entfernung des Farbstoffkomplexes placiert. Die überstehende MgClp-Lösung wird mit 10 ml Diäthyläther in einem Scheidetrichter von 60 ml Fassungsvermögen zur Entfernung von Lipoiden geschüttelt. Die ifSsserige Phase wird in ein Spectro-

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nic-20-Rohr abgezogen und die prozentuale Durchlässigkeit bei 605 my in einem Spectronic-20-Spektrophotometer bestimmt Die prozentuale Durchlässigkeit wird anhand einer Standardkurve [P. V'hiteraan, Biochen. J. 131, 351 bis 57 (1973)] in yg/ml Aleian-Plau umgewandelt. Jede Droge oder jeder Drogenträger (Kontrollversuch) wird mit drei Mägen getestet. Mittlere Unterschiede zwischen behandelten Werten und Kontrollwerten sind als Prozentsatz angegeben.

Lösung 1 - Alcian-Blau, 0,05 % Gew./Vol. (1 Liter) 54,3 .· Rohrzucker (0,15 Mol)

6,8 g Matriumacetat
900 ml entionisiertes Wasser

Man löst mit einem magnetischen Rührer und stellt auf einen p_F~Wert von 5,8 ein. Dann werden 500 mg "Alcian Blue 8 GM" (Matheson Coleman & Bell, #8E13) zugegeben. Dann wird in einem Meßkolben auf 1 Liter aufgefüllt und im Kühlschrank aufbewahrt. Die Lösung ist nur 1 Woche lang brauchbar.

Lösung 2 - Rohrzucker, 0,25 Mol (1 Liter) Man gibt 85,6 g Rohrzucker in einen 1 Liter-Meßkolben und füllt mit entionisiertem Wasser auf. Die Lösung ist nur 1 Woche lang gebrauchsfähig.

030008/0857 " ^Π "

Lösung 3 ~ Magnesiumchlorid, Q₃S Mol (1 Liter)

Man £ ibt 101,7 g 1-IgCIp* 6H₂O A. C. S. in einen 1 Liter-Me2kolben und füllt mit entionisierten Wasser auf.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, gewis se neue S'^:'.uresalze von Carbothiosäure-2-aminoalkylestern mit schleimlösender Aktivität bei warmblütigen Tieren zu schaffen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser S-Üuresalze von Carbothiosäure-2-aminoalkylestern, die eine schleimlösende Wirkung bei Tieren zeigen, die eine Stauungs lunge auf v/eisen oder daran leiden, zur Verfügung zu stellen.

Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Zubereitungen zu schaffen, welche die erfindungsgemäßen, bzw. die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten, und die sich zur Kontrolle einer Schleimstauung bei einem warmblütigen Tier eignen.

Weitere Aufgaben sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung und Anweisungen für die beste Art und Weise, die vorliegende Erfindung durchzuführen, ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den anliegenden Patentansprüchen .

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Zur Definition der Symbole, wie sie in der obigen allgemeinen Formel I und in der Beschreibung und den Ansprüchen enthalten sind, sei folgendes gesagt:

Der Ausdruck "durch 1 bis 3 Reste substituiertes Benzol", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, soll einen unter die Definition R fallenden Phenylrest, der durch 1 bis 3 Reste, ausgewählt aus der oben näher definierten Gruppe, substituiert ist, bedeuten, wobei diese Reste in den verschiedenen verfügbaren Stellungen des Phenylkerns stehen können und in dem Fall, wo mehr als ein Rest vorhanden ist, gleich oder verschieden sein und in verschiedenen Stellungskombinationen zueinander stehen können. Die Niedrigalkyl- und Iliedrigalkoxy-Substituenten besitzen bevorzugterweise jeder 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können. Beispiele der bevorzugten Substituenten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod-, Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy-, Carboxy- und Trifluormethyl-Reste.

Die Sciuresalze der Benzol- und substituierten Benzol- und Thiophen-carbothiosäure-2-aminoalkylester werden nach bekannten Verfahren zur Herstellung der Benzolderivate erhalten, wie dies die nachfolgende Gleichung zeigt:

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ORIGINAL INSPECTED

£932402

ε—c—χ + :-;s(CH₂)_n;!H₂»h'x

■»■ KX+ +

R—c—3(CH

worin R₃ η und X^ die gleiche Bedeutung vie oben besitzen.

üblicherweise werden die Reaktionsteilnehmer gemischt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich eine Kristallmasse gebildet hat. Die Kristallmasse wird dann aufgebrochen, mit Ligroin trituriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristalli-siert.

Die nachfolgenden Beispiele für die Herstellung· der Verbindungen sollen lediglich die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht als Beschränkung ausgelegt werden.

Beispiel 1 Benzolcar bo thio säur e-2-aminoäthy Ie st er »Plonohydrochlor id

Eine Mischung von Eenzoylchlorid (15 ml; ca. 0,13 Mol) und 2-Aminoäthanthiol»Hydrochloric! (4,5** g; 0,04 Mol) wurden unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Ein leichtes Abkühlen des Reaktionsgemisches lieferte eine Kristallmasse. Nach Triturieren mit 60° bis 110°C-Ligroin wurden die Kristalle abfiltriert und

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293240?

-JO-

• 4k'

getrocknet; die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 177° bis l80° C. Mehrere Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol lieferten einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178,5° bis 179_}5° C. Analysen mit NMR-Spektroskopie (NMR), Tlassen-Spektrophotometer (MS) und Infrarot (IR) bestätigten alle die Struktur der Titelverbinduns als eine solche der allgemeinen Formel I. Die Ausbeute betrug 5,1 g (59,1 %).
Analyse für C₀H₁₂ClNOS:

Berechnet: C 49,65 %, H 5,55 %, N 6,43 JS; Gefunden : C 49,58 %, II 5,59 %, N 6,49 %.

Beispiel 2

^-Chlorbenzolcarbothiosäure^-aminoäthylester'Monohydrochlorid

Eine Mischung von frisch destilliertem p-Chlorbenzoylchlorid (60 mlj 0,47 Mol) und 2-Aminoäthanthiol-Hydrochlorid (I8,l8 g; 0,16 Mol) wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Gegen Ende der Reaktion bildete sich eine feste Kristallmasse. Nach sorgfältigem Triturieren mit warmem 60° bis 110^cC-Ligroin, wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol, hatte das Produkt (39,0 g; 96,5 %) einen Schmelz-

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- γι -

AS-

punkt von 208° bis 209,5° C. NIIR-, KS- und IR-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung gemäß der allgemeinen Formel I.
Analyse für C₉H₁₁Cl₂SNO:

Berechnet: C 42,87 %, H 4,40 %, if 5,55 %\ Gefunden : C 42,79 %» H 4,43 %, N 5,59 %,

Beispiel 3

4-Methylbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester*ΓIonohydrochlorid

Eine Mischung von frisch destilliertem p-Toluoylchlorid mit einem Siedepunkt von 122°C/32 mm Hg (30 ml; ca. 0,18 Mol) und 2-Aminoäthanthiol»Hydrochlorid (9,68 g; 0,085 Mol) wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2,25 Stunden lang erhitzt. Bei Beendigung der Reaktion bildete sich eine feste Kristallmasse. Die Hasse wurde zerkleinert und sorgfältig mit warmem 60° bis 110°C-Ligroin trituriert und die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit warmem Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol, hatte das Produkt (19,07 g; 97 %) einen Schmelzpunkt von 206,5° bis 208° G. NMR-, MS- und IR-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I.

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ORIGINAL INSPECTED

Analyse für C^L'^

Berechnet: C 51,83 %, II 6,09 %, K 6,C4 %; Gefunden : C 51,57 fi, H 6,06 %, N 6,11 %.

Beispiel 4

^-"Iethoxybenzolcarbothiosⁱ'j'ure-2-amino^?.ithylester»!-Ionohydrochlorid

Eine iaschung von p-Anisoylchlorid (23 nl; ca. 0,135 M und 2-Aiainoäthanthiol'Uydrochlorid (7,^ Ei 0,065 Mol) vairde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad etwa 2 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Kristallmasse wurde zerkleinert und sorgfältig mit warmem 60° bis llC°C-Ligroin trituriert, die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit v/armem Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Äthanol, hatte das Produkt (1^,6 g; 90,6 %) einen Schmelzpunkt von 191,5° bis 193° C. NMR-, MS- und IR-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I. Analyse für C₁₀II₁^cINO₂S:

Berechnet: C 48,48 %, H 5,69 %, N 5,65 %; Gefunden : C 48,42 %, II 5,73 %, ϊ·! 5,66 %.

Beispiel 5

Wenn man in dem Verfahren des Beispiels 1 Benzoylchlorid

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- /13 -

ORIGINAL INSPECTED

durch clquiiaolare !-lenken von 3, ^!f, S-Trir.tethoxybenzoylcbloriä , h-Vluorbsnzoylchlorid, 3-TrIfluormethylbenzoylchlorid, 3 ,'I-Dichlorbenzoylchlorid, 3,4-Dimethylbenzoylchlorid, und

4-Carboxybenzoylchlorid ersetzt, erhalt man entsprechend 3,4, 5-Trimethoxybenzolcarbothiosi"ure-2-a;ninoäthylester^#llyclrochlorid, 4-?luorbensolcarbothios".ure-2-aminoöthylester'Hydrochlorid, 3-Tr if luoriiiethylbenzolearbothiosäure-S-arainoüthy!ester•Hydrochlorid, 3,^1 -DichlorbenzolcarbothioDäurG-2-aniinoäthylester'Hydrochlorid, 3,4-DirnethylbenzolcarbothioS'"ure-2-aiiiinoäthylester'Hydrochlorid, und 4-Carboxybenzolcarbothiosäure-2-aninoäthylester»HydroChlorid

Beispiel

Wenn man in den: Verfahren des Beispiels 1 2-Aminoiithanthiol Hydrochlorid durch äquimolare f-⁷engen von 3-Arninopropanthiol'Iiydrochlorid ersetzt, erhält man entsprechend

030008/0857 - /in -

.At

^ü:e nz ol carb ot hiosäure-3-aminopropy lest er »Hydrochloric; .

E e i s ό i ol 7

V.'enn man in dem Verfahren des ^r'cispiels 1 2-/_linino"thanthiol»II_tydrochlorid durch squimolare HetFen von 3~A!ninonroianthiol»"ydrochlorid und Hcnzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylchlorid,

p-':'oluoylchlorid₅ oder

p-Anisoylchlorid
ersetzt, erhält man entsprechend

ⁱi-Chlorbenzolcarbothiosäure-3-aniinopropylester»Hydrochlorid,

4-Hethylbenzolcarbothiosäure-3-aminopropylester'Hydrochlorid, und

ⁱi-f'ietho>:ybenzolcarbothiosäure-3-aminopropylester·Hydrochlorid.

Beispiel 8 2-Thiophencarbothios;lure-2-aminoö.thy !ester »Hydrochlorid

Eine Mischung von frisch destilliertem 2-Thiophencarbonylchlorid (15,8 g; 0,108 Mol) und 2--Amino'.'.thanthiol»Hydrochlorid (11,3 g; 0.1 r^:ol) wurden unter Ausschluß von Feuchtigkeit 6 .Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhal-

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- /15 -

■■/5 ~

tene feste kristalline üasEC wurde zerkleinert und r.iit warnen fio° bis 110°C-Ligroin trituriert und die I'rictalle afcfiltriert, "ach zvrei Umliristallisationen aus wasserfreier:; ethanol, hatte das Produkt (S,41 g; 75,5 /') einen Schmelzpunkt von 195° bis 196,5° C. ;:;:?.-, ys- und ΤΓ.-Analysen bestätigten die Struktur der Titelverbindung geraüi?. der allgemeinen Forme1 I.
Analyse für C^Ii^pClUOS^:

Berechnet: C 37₅5S %, II 4,51 T=, i: 6,26 %; Gefunden : C 37,63 5, II 4,50 %, I] 6,30 %.

3eispiel 9

'.ienn man in dem Verfahren des Beispiels 8 2-Aniinoäthanthiol'Hj'drochlorid durch äquinolare "-iensen an 3~Aminopropanthiol'Kydrochlorid ersetzt, erhalt man entsprechend Thiophencarbothiosäure-3-aminopropylester^#Kydrochlorid.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten die Verbindungen der obenstehenden allgemeinen Formel I in einer zur Schaffung eines v.drksar.en Schutzes gegenüber einer Stauungslunge bei warmblütigen Tieren ausreichenden Menge, wenn man die Zubereitung örtlich als Inhalationsmittel anwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in einer

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- /16 -

ORIGINAL INSPECTED

i:enge verabreicht, die ausreicht, die Verflüssigung des Cciileiiiiii in den Luftwegen vcn warmblütigen Tieren in: Notfall zu induzieren. Die intratracheale Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird durch verschiedene Inhalations- oder uintrüpfelungsnittel bewirkt, v:ie beispielsweise Nasentropfen, Sprays, Aerosole und dergleichen. Ein anderes geeignetes Mittel zur Verabreichung besteht im Einblasen von feinstgenahlenen Teilchen oder ultrafeinem Pulver lediglich unter Verwendung der Energie des Vorgangs beim Einatmen, oder durch Verwendung von Aerosol-Treibmitteln. Lösungen oder Suspensionen mit etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent des schleimlösenden i'ittels der allgemeinen Formel I sind für eine Anwendung durch Sprühen mit einem Zerstäuber, Vernebelungsapparat, Aerosol und dergleichen, geeignet.

Ks ist für den Fachmann offensichtlich, daß die genaue Dosierung einer zu verwendenden Verbindung bei irgendeinem besonderen Säugetier sich nach dem jeweiligen Zustand, der eine schleimlösende Therapie erfordert, richtet, als auch nach dem Alter, Geschlecht, Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des betreffenden Tiers. Einzelne Dosen im Bereich von 5 bis IOC mg für die Inhalation beim i'enschen sind geeignet, und können für die schleimlösende V'irkung erforderlich sein.

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ORIGINAL INSPECTED

. 34·

Die pharnazeutisehen Zubereitungen können die Form von Verdünnungen der feinstzerteilten Verbindungen in Stäuben., oder von Lösungen und Suspensionen in Flüssigkeiten,, geeignet verteilt für die Inhalation, wie nachfolgend erläutert, besitzen.

A. Pulver für eine Verabreichung über eine Inhalationsvorrichtung

4-Chlorbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthyl-

ester :-:onohydrochlorid gemäß Beispiel 2,

in feinster Zerteilung 2,5 C

Lactose-Pulver 2,5 ο

Die Pulver vjerden aseptisch gemischt und in I'artgelatine-Kapseln abgefüllt, von denen jede 50 mg der ilischung enthält. Diese Kapseln sind für eine Verteilung in die eingeatmete Luft mittels einer, durch den Atem betriebenen Inhalationsvorrichtung, welche Mittel zum Zerbrechen der Kapselwand vor der Dosierung enthS.lt, geeignet.

B. Sterile Lösung für die Verabreichung über eine Inhalationsvorrichtung

(1) Aktive Bestandteile 100 mg

(2) Alkohol 95 %, q.s 1,0 ml

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ORIGINAL INSPECTED

■S3-

Kan löst (1) und (2) durch Frv'??rraen auf und verabreicht die Lösung mittels einer durch den Atem betriebenen Inhalations vorriehtung.

C. V," s s er ige Lö su ng

(1) Aktiver Bestandteil nach Beispiel I₃

3 oder 5 10 s

(2) Destilliertes Ivasser QQ g

Insgesamt 100 g

i^Tan löst (1) in (2) und verdünnt die Dosierungsformen und verabreicht mittels einer Inhalationsvorrichtung oder in einen Aerosol.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims (7)

1. DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCH^VAtE DR. DR. SANDMAIR

   PATENTANWÄLTE Postfach 860245-8000 München

   Dr. Berg Dipl.-Iof. SUpf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 86 *

   Ihr Zeichen Your ref.

   Unser Zeichen Our ref.

   30

   MauerkircherstriBe 45 _

   8000 MÜNCHEN 80 9.AUgUSt 1979

   Anwaltsakte-Hr.: 30 A.i-:. Robins Company

   Patentansprüche

   Γ 1. j Verbindungen der allgemeinen Formel I

   O R—C—S ( CH₂)

   NH γΘ

   (D

   in welcher

   R 2-Thiophen, oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzol ist,

   ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und

   X/R

   • (019)918272 918273 918274 »3310

   AHR-Case 364B

   030Ö0Ö/O857

   BEROSTAPFPATENT Munch»

   TELEX:

   0524560 BERG d Bankkonten: Hypo-Buik Mttnchen 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayer. Vereinsbtnk Mttnchen 453100 (BLZ 70020270) Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

   ?932402

   der Index η den Wert 2 oder 3 besitzt.
2. 2. il-Chlorbenzolcarbothiosäure-^-aminoäthylester ·Μοηο-hydrochlorid.
3. 3. ⁱf-Methylbenzolcarbothiosäure-2-aminoäthylester ·Μοηο-hydrochlorid.
4. 4. ty-Methoxybenzolcarbothiosc'ure^-aminoäthylestervMonohydrochlorid.
5. 5. 2-Thiophencarbothiosäure-2-aminoäthylester»Monohydrochlorid.
6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

   O
   R—C S ( CH 2) _n—NH *

   (D

   in welcher

   R 2-Thiophen, Benzol oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich HalogenNiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzol ist,

   030008/0857

   )>>"' ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und der Index η den Viert 2 oder 3 besitzt, dadurch gekennzeichnet, da,°> man in an sich bekannter Weise 2-Thiophencarbonsäurechlorid, Benzoylchlorid, oder ein durch 1 bis 3 Reste, ni'mlich Halogen, lüedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethyl, die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander stehen können, substituiertes Benzoylchlorid mit 2-Aminoäthanthiol»Eydrohalogenid oder 3~Aminopropanthiol»Hydrohalogenid auf dem Dampfbad umsetzt und die entstandene Kristallmasse in üblicher Weise reinigt.
7. 7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
   (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I

   (D

   in welcher

   R 2-Thiophen, Benzol oder durch 1 bis 3 Reste, nämlich Kalogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carboxy und/oder Trifluormethylj die gleich oder verschieden sein und in dem Phenylring in verschiedenen Stellungen zueinander

   030008/0857

   ft'

   stehen können, substituiertes Benzol ist, X^ ein Chlor- oder Bromanion bedeutet, und der Index η den Wert 2 oder 3 besitzt, und

   (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür,

   enthält.

   030008/0857