DE2559989B1

DE2559989B1 - Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2559989B1
Application number: DE2559989A
Authority: DE
Inventors: Erzsebet Bendefy Geb Dobay; Laszlo Feuer; Arpad Furka; Szepespataky Jolan Hercsel Geb; Ferenc Sebestyen
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1974-04-29
Filing date: 1975-04-24
Publication date: 1981-02-05
Also published as: ES453305A1; DK155672B; DK155433C; NL183186C; AU499173B2; JPS6012347B2; DK442377A; DK159267C; DD122377A5; CS209857B2; DK158676C; NO810816L; DK245783A; AT359084B; EG11847A; SE7504828L; IL47149A; DK159267B; ES436986A1; DK155732B

Description

bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Polyaminodicarbonsäure-cu-ester, die aktiviert sind, mit Cysteamin, Taurin oder Homotaurin umsetzt oder in ω-Stellung aktivierte Derivate von oc-aminodicarbonsäurehaltigen Peptiden mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HN- /CHi- (CH₂),- B³

R⁶ -(CH₂),,-CO —N-

'CH\— (CH₂),-B⁴ 2-,

R⁵

Y OH oder Ci - C₄-Alkoxy, _J0

B⁴ -SO₂OH, - OSO₂OH, -Q- PO(OH)₂ oder die

Mercaptogruppe,
η eine ganze Zahl von 1 bis 8,
m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3, t eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und _J5

r einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad

von höchstens 2000
bedeutet, und deren Salze.

2. Ein Polymeres nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es a-Poly-L-y-glutamyl-cysteamin ist.

3. Ein Polymeres nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es a-Poly-L-y-glutamyl-taurin ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel

in welcher

B³ - SO₂OH, - OSO₂OH oder - O - PO(OH)₂
ist und R, R⁵, m und ί die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt oder aus ihren Salzen freisetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate, Erdalkalicarbonate oder organische Basen zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze verwendet.

Die Erfindung betrifft Polymere der allgemeinen Formel

R¹NH-CH-CO-

(CH₂),,

NH- CH- CO*

R⁶

R'NH —CH-CO-

NH-CH-CO

(CH₂),,

t
CO —Ν —/CH^-(CH₂),-B⁴

-Y CO —N-/CHi —(CH₂),-B⁴

55

in welcher

R H oder Ci - C₄-Alkyl,

R¹ H, Ci — C₄-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxyca^rbonyl, das durch Halogen, Alkoxy oder NO₂ substituiert sein kann, Acyl oder Benzoyl, R⁵ H, Ci - Ct-Alkyl oder COOH,

65

R6 -⁴

_g in welcher
φ R HoderCi-GrAlkyl,

R¹ H, Ci-C₄-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, das durch Halogen, Alkoxy oder NO₂ substituiert sein kann, Acyl oder Benzoyl,
R⁵ H, Ci -C₄-Alkyl oder COOH,

R⁶ -(Ch₂)^-CO-N — (CH\ —(CH₂),-B⁴

Y OH oder Ci-C₄-AIkOXy,

B⁴ - SO₂OH, - OSO₂OH, - O - PO(OH)₂

oder die Mercaptogruppe,

π eine ganze Zahl von 1 bis 8,

m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3,

t eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und

r einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von

höchstens 2000
bedeutet, und deren Salze.

Die Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie verfügen insbesondere über ein breites therapeutisches und prophylaktisch wirkendes Wirkungsspektrum für unmittelbar oder mittelbar auf Verletzungen des »AGAS« (aerobiosphärisches genetisches Adaptionssystem) zurückführbare krankhafte Veränderungen.

Zur Erläuterung des Begriffs »AGAS« werden im folgenden die wichtigsten Gewebe und Organe aufgezählt, die dieses System bilden:

a) alle biologischen Grenzflächen, die mit der Außenluft als Biosphäre in Berührung stehen (Haut und Hautgebilde, Cornea und Conjunktiva, Mund- und Rachenhöhle, Atemwege und Lunge);

b) Skelett und Gliedmaßen (Röhrenknochen und schwammartige Knochen, Kugelgelenke, synoviale Membran, Skelettmuskulatur);

c) die an der Regulierung des Ionenhaushalts teilnehmenden Organe (transepithelisches Transportsystem: Darmzotten und Nierenkanäle);

d) das für die Zerkleinerung der Nahrung benötigte thekodonte (in der Zahnalveole durch Wurzel befestigte) Gebiß;

e) Hör-, Geruchs- und Stimmorgane.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben also auf die hier aufgezählten Organe bzw. Gewebe des AGAS-Systems eine günstige biologische bzw. therapeutische Wirkung aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken ferner auf die folgenden, mit dem AGAS-System in Zusammenhang stehenden Funktionen: Strahlenschutzwirkung, die Wundheilung begünstigende, das Mesenchym allgemein aktivierende Wirkung, Schutz gegen die ständig steigende Infektions- und Verschmutzungsgefahr von Haut und Schleimhäuten (Lysozymerzeugung der feuchten Schleimhäute, Aktivierung der Flimmerepithelien in den Atemwegen usw.), gesteigerter Schutz gegen die von Viren und Pilzen verursachten Infektionen.

Gegen die sich ständig und in hohem Maße steigernden Streßwirkungen (z. B. meteorologischen Einflüsse, starke Unterschiede zwischen Tag- und Nachttemperatur, erhöhte Verletzungsgerahr) des Lebens auf dem Festland sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam, indem sie das Adaptionssyndrom stabilisieren und gleichzeitig die peripheren Gewebeschäden der Glucocorticoide abwehren (so z. B. Schaden des Bindegewebes, Verletzungen des Knochenmatrixbestandes usw.). Entwicklung der Immun-Homoeostase (gesteigertes Erkenntnisvermögen des Körpers, welche Zellen körpereigen sind und welche nicht).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben ihre Wirkung zum Teil unmittelbar, zum Teil über die Lenkung des Vitamin-Α-Metabolismus durch die Erzeugung von Vitamin-A-Metaboliten stärker polaren Charakters aus. Diese Wirkung ist der des Parathormons auf das 25-Hydroxy-cholecalciferol-la-hydroxylase-enzym der Nierenkanäle vergleichbar. Durch diese Erläuterung wird die breite pharmakologische, biochemische und therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen verständlich. Die Wirkungsrichtungen der Verbindungen sind folgende:

A) Wirkung mit Vitamin A-Charakter

a) Pharmakologische und biochemische Wirkung: Markierte Sulfate werden in erhöhtem Maße in den Schwertknorpel der Ratte bzw. die Augenlinse, das Leber- und Lungengewebe des Hühnerembryos eingebaut; radioaktiv markierter Phosphor wird in gesteigertem Maße in den Schwertknorpel der Ratte eingebaut; die Chondrotitinsulfatsynthese steigernde Wirkung; günstige Wirkung auf die Wundheilung bzw. die mittels Verabreichung von Cortison experimentell verschlechterte Wundheilung bei Ratten und Hunden; die die Wirkung des Vitamins A potenzierende Wirkung bei an Ratten und Hühnern experimentell hervorgerufenen Hypo- bzw. Hypervitaminosen; die die ulcusbedingten Streßwirkungen mäßigenden Wirkungen bei Ratten; die Degranulation von Mastocyten begünstigende Wirkung; steigernde Wirkung auf die Produktion von Lysosym; Wirkung auf den Haushalt der Spurenelemente (Silicium, Zink, Kupfer, Mangan, Fluor); fördernde Wirkung auf die Epithelbidung; steigernde Wirkung auf die alkalische Phosphatase-Aktivität; die auf die durch lokale Einwirkung von Vitamin A hervorgerufene Granulomsackbildung ausgeübte Wirkung; der sehr flache Verlauf der Dosiswirkungskurve bzw. die Änderung des Vorzeichens der Wirkung bei großen Dosen; aktivierende Wirkung auf den Golgi-Apparat; begünstigende Wirkung auf die Bildung von Kelchzellen; steigernde Wirkung auf die Konzentration des Vitamins A.

b) Klinisch therapeutische Wi^rkungen: keratoconjunctivis sicca; Sjögren-Syndrom; rhino-laryngo-pharyngitis sicca; ozaena; chronische Bronchitis; Sinobronchitis; Mucoviscidose; konstitutionelle Lungenerkrankungen bei Kleinkindern; Paradentose; Ansteckungsneigung der Haut und der Schleimhäute für Viren und Pilze; cortison-antagonistische Wirkung; günstige Wirkung auf den Heilvorgang bei Operationswunden und Schleimhautwunden; erosio colli; pruritus-artige Herabsetzung des Geruchs- und Geschmackssinnes.

B) Wirkungen ohne Vitamin A-Charakter

a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Wirkung auf den Blutzuckerspiegel im Sinne einer vorübergehenden Senkung; steigernde Wirkung auf die Phosphaturie, senkende Wirkung auf den Phosphorspiegel im Serum; radioprotektive Wirkung; bei Labyrinthversuchen mit inaktiven Tieren die zur Erreichung des Ziels nötige Zeit vermindernde Wirkung; vermindernde Wirkung auf experimentell hervorgerufene Fluor- und Cadmiumtoxikose; die cyclische Adenosinmonophosphat-Entleerung der Niere steigernde Wirkung; die Symptome experimentell hervorgerufenen Lathyrismus mäßigende Wirkung; Verminderung der Histaminempfindlichkeit; steigernde Wirkung auf die Aktivität des Leberenzyms Tyrosinaminotransferase.

b) Therapeutische Wirkungen: schwache Strahlenschaden; Vitiligo, Muskelhypotonie; psychoenergetisierende Wirkung; günstige Wirkung auf involutionelle und gerontologische Zustände sowie auf die mnestischen Funktionen; cheloide Neigungen; Spondylosis ankylopoetica; auf Abnutzung beruhende Erkrankungen der Bewegungsorgane; sclerotischer Fundus; Amyloidose; Morphea; fibrocystische Mastopathie.

Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Zeitdauer der Behandlung

außerordentlich unterschiedlich. Manche Krankheiten (z. B. Rhinolaryngo-pharyngitis sicca) werden bei oraler Verabreichung von täglich 3x5 Mikrogramm bereits nach 2 Wochen symptomfrei, zur symptomatischen Besserung anderer Krankheiten (ζ. B. Paradentose, ~> Sjögren-Syndrom) sind 1—2 Monate erforderlich, bei wieder anderen Krankheiten (z. B. Spondylosis ankylopoetica) muß ein viertel bis ein halbes Jahr behandelt werden.

Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können in ι ο einfacher Weise beliebige pharmazeutische, präventive, kosmetische bzw. veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Die Präparate können einen einzigen Wirkstoff oder aber eine Wirkstoffkombination enthalten. Die Dosis an reinem Wirkstoff beträgt 1 ■> 50—500 Nanogramm pro Tag und kg Köpergewicht und wird verteilt auf 3 Einzeldosen verabreicht.

Eine Tablette enthält 2 — 20 Mikrogramm, vorzugsweise 10 Mikrogramm Wirkstoff und außerdem biologisch inerte Trägerstoffe (z. B. Milchzucker, Starke) sowie die üblichen Tablettierungshilfen (Granulierund Gleitmittel, z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talcum, Magnesiumstearat, Aerosil usw.).

Wegen der außerordentlich kleinen Dosis ist es zweckmäßig, den Wirkstoff noch vor dem Granulieren in Form einer Lösung der Tablettenmasse zuzusetzen. Auf diese Weise wird der Wirkstoff gleichmäßig verteilt. Der geringe Wirkstoffgehalt ermöglicht übrigens, den Wirkstoff auch im Falle der Herstellung vieler Millionen Tabletten jährlich im Maßstab eines großen Laboratori- m ums herzustellen, und zwar zu einem Preis, der für jeden Kranken akzeptabel ist. Die Wirkstoffe sind stabil; die Tabletten können daher ohne Angabe einer Frist für den Verbrauch in den Handel gebracht werden. Der Wirkstoffgehalt von verzögernd wirkenden Tabletten j> bzw. spansularen Kapseln kann bei 10 — 20 Mikrogramm liegen. Bei Injektionspräparaten beträgt die zw2ckmäßige Dosis pro Ampulle 5 — 10 Mikrogramm, und das Präparat kann gewünschtenfalls als Pulverampulle bereitet werden, in der der Wirkstoff mit einem indifferenten, wasserlöslichen Streckmittel vermischt vorliegt. Die parenterale Applikation kann intramuskulär, subcutan oder intravenös vorgenommen werden. In der angegebenen Konzentration schädigen die Wirkstoffe weder Gewebe noch Gefäßwände. Die Wirkstof- 4 fe können auch als Infusion appliziert werden. Suppositorien enthalten 2 — 20, vorzugsweise etwa 10 Mikrogramm Wirkstoff und werden aus Kakaobutter oder aus für diesen Zweck geeigneten synthetischen Wachsen oder Fetten (z. B. der in der Bundesrepublik Deutschland hergestellten Imhausen-Masse) gefertigt. Der Wirkstoffgehalt von kosmetischen oder der Heilung der Haut dienenden Salben beträgt 0,1 bis 1 Mikrogramm/g. Die Salbengrundlage kann hydrophil oder hydrophob sein und enthält die üblichen Komponenten, z. B. Cholesterin, Paraffin, Glycerin, Lanolin, Kakaobutter, Leinöl usw. Die Wirkstoffe können ferner als Aerosolpräparate formuliert werden, wobei der Wirkstoffgehalt ebenfalls 0,1 bis 1 Mikrogramm/g beträgt. Bei der Formulierung als perlinguale Tablette bo enthält eine Tablette 10 Mikrogramm Wirkstoff, die Zerfallszeit der Tablette liegt bei 1/2 bis 1 Stunde. Polymere zur retarden Abgabe des Wirkstoffs können z. B. als Suspension bereitet werden und enthalten 1 —5 Mikrogramm Wirkstoff/g Polymer. Injektionspräparate ö5 mit retarder Wirkung können entweder unter Verwendung hochmolekularer Polymere oder aus den mit hochmolekularen organischen Basen (z. B. Histon.

Protamin) gebildeten Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen formuliert werden, wobei eine Ampulle 10-20 Mikrogramm Wirkstoff enthält. Puder für kosmetische oder Hautheilzwecke werden mit den üblichen Trägerstoffen (z. B. Talkum) bereitet und enthalten 0,1 bis 1 g Wirkstoff/g Puder. Für die Augenheilkunde werden die Verbindungen als Tropfen bzw. als mit der Tränenflüssigkeit mischbare oder nicht mischbare Salben formuliert; der Wirkstoffgehalt dieser Präparate beträgt 0,1 — 1 Mikrogramm/g. Kindern sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,3 Mikrogramm pro kg Körpergewicht verabreicht werden.

Die sterilen Präparate werden zweckmäßig durch Sterilfiltration hergestellt.

Die gewünschte präventive pharmakologische bzw. kosmetische Wirkung der oben aufgeführten Präparate kann durch zahlreiche Kombinationen gesteigert und ergänzt werden. Als mögliche biologisch aktive Zusätze sollen in erster Linie die folgenden ausdrücklich genannt werden:

Die Vitamine A, C, E und K, Spurenelemente, Cortison und seine Derivate, Progesteron, Schilddrüsenhormone, radiomymetisch und immunsupressiv wirksame Substanzen, Psychopharmaca, vor allem Tranquillizer, Timoleptica, organische Siliciumverbindungen, gerontologische Zubereitungen, den Cholesterinspiegel des Blutes senkende Stoffe, orale Antidiabetica, entzündungshemmende Stoffe, Antihistamine usw. Die Dosierung dieser aktiven Zusätze ist im allgemeinen die gleiche wie die gewöhnliche therapeutische Dosis bei der alleinigen Anwendung der Substanzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Zusatz zu nutritiven bzw. Arzneiprämixen verwendet werden. Sie bewirken zum Teil eine Gewichtszunahme, zum Teil vermindern sie den Bedarf an Vitamin A bzw. verbessern dessen Metabolismus. Ferner wird durch die Verbindungen die Resorption der Spurenelemente gesteigert, ihr Spiegel im Blut wird angehoben. Bei Verwendung der Verbindungen als Zusatz zu Tierfutter beträgt die Dosierung oral zweckmäßig 200 Nanogramm/kg und Tag. In das Futter gemischt entspricht das ungefähr einer Konzentration von 1—2 Mikrogramm/kg bzw. 1—2 mg/Tonne Futter, d. h. einer Konzentration von 0,001 bis 0,002 ppm. Im Hinblick auf diese sehr niedrigen Konzentrationen ist die Verwendung als Futtermittelzusatz äußerst wirtschaftlich. Vorzugsweise werden die Verbindungen Vitaminprämixen zugemischt und in Mikrokapseln verwendet, die die erfindungsgemäßen Verbindungen neben anderen notwendigen Futtermittelzusätzen enthalten. Die Verbindungen können ferner beim Tränken mit dem Trinkwasser, im Lecksalz oder fallweise auch als Spray angewendet werden.

In der Veterinärmedizin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Anwendungsgebiete wie in der Humanmedizin, d.h. z.B. Hautschäden (Schälen), Wundheilung, Knochenbrüche usw.

Es ist eine gemeinsame Struktureigenschaft aller Verbindungen der allgemeinen Formel I, daß sie eine in «-Stellung substituierte Dicarbonsäure oder deren auch an anderen Stellen noch substituiertes Derivat über dessen ω-Carboxylgruppe mit einer Säureamidverbindung an ein primäres oder sekundäres Alkylamin gebunden enthalten, welches außer verschiedenen Substituenten an seiner Alkylseitenkette in ω-Stellung eine Gruppe stark sauren Charakters hat.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein

Verfahren zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel

R¹NH-CH-CO-

(CH₂),,

NH-CHt-CO

R⁶

CO-N-ZCH^ — (CH₂),- B⁴

R Ir⁵

in welcher

R H oder Ci -C₄-Alkyl,

R¹ H, Ci-Ct-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, das durch Halogen, Alkoxy oder NO₂ substituiert sein kann, Acyl oder Benzoyl,

R⁵ H, Ci - C₄-Alkyl oder COOH,

R6 —(CH₂)„—CO—N—/CH\—(CH₂),-B⁴

R Ir⁵ L

Y OH oder Ci-C₄-AIkOXy,

B⁴ - SO₂OH, - OSO₂OH₁ - O - PO(OH)₂

oder die Mercaptogruppe,
η eine ganze Zahl von 1 bis 8,
m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3,
t eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und
r einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von höchstens 2000

bedeutet, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ot-Polyaminodicarbonsäure-iu-ester, die aktiviert sind, mit Cysteamin, Taurin oder Homotaurin umsetzt oder in ω-Stellung aktivierte Derivate von α-aminodicarbonsäurehaltigen Peptiden mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HN- /CH\"— (CH₂),-B³

(Π)

in welcher

B3 - SO₂OH, - OSO₂OH oder - O - PO(OH)₂

ist und R, R⁵, m und t die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt oder aus ihren Salzen freisetzt.

Die Salzbildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird zweckmäßig mit einem Alkali- oder Erdalkali-hydroxyd oder -carbonat oder mit einer organischen Base durchgeführt.

Einige Beispiele für die gemäß Erfindung verwendbaren ω-aktivierten Ester der a-Polyaminodicarbonsäure sind der a-PoIy-L-glutaminsäure-}>-(p-nitrophenyl)-ester und für die Verbindungen der allgemeinen Formel II Taurin, Homotaurin oder Cysteamin (wobei bei Anwendung von Cysteamin noch eine Oxydation erforderlich ist).

Die gemäß Erfindung erhaltenen Polymeren können gewünschtenfalls zu den Monomeren abgebaut werden, z. B. durch Hydrolyse mit Carboxypeptidase oder Leucinaminopeptidase.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

0,52 g (4 mVal) α-Poly-L-glutaminsäure (Polymerisationsgrad 80) (Acta Chem. Acad. Sei. Hung. 5,267 (1955)) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst; die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt. Unter Rühren werden 1,39 g (20 mMol) p-Nitrophenol und 0,82 g (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 10 Minuten beginnt sich Dicyclohexylcarbamid auszuscheiden. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Tag gerührt, dann das Dicyclohexylcarbamid abfiltriert, das nicht umgesetzte Dicyclohexylcarbodiimid durch Zusatz von 0,3 ml Eisessig ebenfalls zu Dicyclohexylcarbamid umgesetzt und auch dieses abfiltriert. Die Lösung wird in ein Gemisch von 100 ml Äther, 100 ml Petroläther, 20 ml Äthylacetat und 2 ml Eisessig gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abzentrifugiert, mehrmals mit Äther gewaschen und dann im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 0,80 g a-Poly-L-glutaminsäureaktivester 1, dessen Gehalt an p-Nitrophenolat 2,6 mVal/g beträgt.

Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf:
NH 3300 cm-¹;

C

0,25 g a-Poly-L-glutaminsäure-y-p-nitrophenylester 1 werden in 7 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren werden 0,125 g (1 mMol) Taurin ir 1 ml Wasser und 0,28 ml (2 mMol) in 10 Portionen so zugesetzt, daß die Reaktion immer in klarer Lösung abläuft. Dazu ist ein weiterer ml Wasser nötig. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Tage stehengelassen, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Nach

gründlichem Digerieren mit Äther wird der Rückstand zu einem Pulver zerrieben. Nach Lösen in Wasser und anschließendem Lyophilisieren erhält man 0,20 g a-Poly-y-glutamyltaurin 1. Das Chromatogramm weist eine Verunreinigung durch 0,4% Taurin aus.

Analyse: S 10,1%.

Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf:
OH 3100-3400 cm-¹ (breit);
C=O (Amid I) 1650 cm-¹;
C = O(AmidII) 1550 cm-¹;
S = O (SO₂OH) 1220,1040 und 600 cm-¹.

B e i s ρ i e 1 2

0,26 g (2 mVal) a-Poly-L-glutaminsäure (Polymerisationsgrad 580) 0.A.C.S. 80, 4631 (1958)) werden in 15 ml Dimethylformamid gequollen und gelöst. Der Lösung werden unter Rühren 0,69 g (5 mMol) p-Nitrophenol und 0,41 g (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt. Man erhält 0,30 g a-Poly-L-glutaminsäure-aktiv-ester 2.
Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristisehen Gruppen folgende Maxima auf: C = O (COOH) 1720 cm-¹. Die restlichen Banden sind den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich, jedoch breiter. Aus dem a-Poly-L-glutaminsäure-y-p-nitrophenylester 2 werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 0,27 g lyophilisiertes «-Poly-y-L-glutamyltaurin 2 erhalten. Die Verunreinigung des Produktes durch Taurin ist nach chromatographischen Untersuchungen geringer als 0,4%.

030166/179

Analyse: S 7,3%.

Das Infrarot-Spektrum ist mit dem oben beschriebenen identisch.

Beispiel 3

0,26 g (2mVal) a-L-Polyglutaminsäure (Polymerisationsgrad 580) werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einer Kältemischung aus Eis und Kochsalz auf - 10⁰C gekühlt. Nach Zusatz von 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin geliert die Lösung und wird auch durch Zusatz weiterer 8 ml Dimethylformamid und intensives Rühren nicht wieder flüssig. Nun werden 0,28 ml (2 mMol) Chlorkohlensäureisobutylester und nach 30 Minuten Aktivierzeit 0,16 g (2 mMol) Cysteamin in 2 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei —5° C 2 Stunden, bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt und dann in ein Gemisch aus 50 ml Chloroform und 50 ml Petroläther gegossen. Der ausgefallene weiße Niederschalg wird abzentrifugiert, mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther gewaschen, einige Male in Alkohol gequollen und dann mit Äther ausgefällt. Man erhält 0,33 g a-Poly-y-L-glutamylcysteamin.
Analyse: S 14,7%.

0,16 g a-Poly-y-L-glutamylcysteamin werden in 5 ml Eisessig suspendiert und dann mit 1 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Tage stehen gelassen, wobei sich die Lösung langsam klärt. Sie wird mit Wasser verdünnt und dann lyophilisiert. Μεη erhält 0,20 g weißes a-Poly-y-L-glutamyltaurin, dessen chromatographisch festgestellte Taurin-verunreinigung 0,5% beträgt.
Analyse: S 11,9%.

Das Infrarot-Spektrum stimmt mit dem bereits beschriebenen überein.

Claims

Patentansprüche:
1. Polymere der allgemeinen Formel

CH-
I co — NH- CH- CO -/CH —(CH₂),- B⁴ (CH₂J₁,
ι R⁶ Ir 1
co Ν —
I I
R

— Υ

ίο

(D

in welcher

R H oder Ci-C₄-AIlCyI,

R¹ H, Ci — C₄-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycar- -o bony], das durch Halogen, Alkoxy oder NO2 substituiert sein kann, Acyl oder Benzoyl,

R⁵ H, C₁ - Q-Alkyl oder COOH,

Y OH oder Ci - C₄-Alkoxy,

B" - SO₂OH, - OSO₂OH, - O - PO(OH)₂

oder die Mercaptogruppe,
η eine ganze Zahl von 1 bis 8,
m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3,
t eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und
r einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad

von höchstens 2000