SE441356B - Aminosyraderivat, vilka er mellanprodukter for framstellning av vissa foreningar, som har biologiskt och farmakologiskt verdefulla egenskaper - Google Patents

Aminosyraderivat, vilka er mellanprodukter for framstellning av vissa foreningar, som har biologiskt och farmakologiskt verdefulla egenskaper

Info

Publication number
SE441356B
SE441356B SE7812884A SE7812884A SE441356B SE 441356 B SE441356 B SE 441356B SE 7812884 A SE7812884 A SE 7812884A SE 7812884 A SE7812884 A SE 7812884A SE 441356 B SE441356 B SE 441356B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydrogen
group
amino acid
carbobenzyloxy
glutamyl
Prior art date
Application number
SE7812884A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7812884L (sv
Inventor
L Feuer
A Furka
F Sebestyen
J Hercsel
E Bendefy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU74FE00000928A external-priority patent/HU171576B/hu
Priority claimed from HU74CI1558A external-priority patent/HU174114B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of SE7812884L publication Critical patent/SE7812884L/sv
Publication of SE441356B publication Critical patent/SE441356B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/55—Glands not provided for in groups A61K35/22 - A61K35/545, e.g. thyroids, parathyroids or pineal glands
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

50 7812884-0 2 eller en Cl-G¿- alkylgrupp, Y är hydroxyl eller en Gl-G4-alkoxigrupp øch r är ett helt tal l-10; Rl = en väteatom, en Cl-G4-alkoxikarbonylgrupp eller en eventuellt med en eller flera substi- tuenter, nämligen halogen, alkoxi eller nitro, _ substituerad G7-G9-aralkoxikarbonylgrupp; R = väte eller en Cl-G4 alkylgrupp; R5_ = väte eller en karboxylgrupp; Bl = en grupp -SO 0H,_-0P0(0H)2 eller -SSRll, där Ršl är den med Bl förbundna resten av aminoderivatet med formeln I; n = ett helt tal 1 eller 2; Och Ü = ett helt tal l eller 2, varvid Al icke representerar hydroxyl, om R* representerar väte.
Föremålet för föreliggande uppfinning är föreningar med den allmänna formeln a RlHN-GH-co-A1 <<>H2>n co-N- on -(oH2)tB1 (I) R R5 Alla föreningarna enligt uppfinningen är nya och bland dessa bör följande speciellt framhållas: (Këbensy1)- glutamyl-ö']- taurín, tß-karbobensyloxi-QK>bensyl)-aspartyl- Ä -taurin, G-bensyl)-aspartyl¶ä -homotaurin, [N-karbo- bensyloxi-GX-bensyl)-aspartyl~ß -kolaminfosfat, [N-karbo- bensyloxi-GC-bensyl)-glutamylfiïlhomotaurin, fN-karbobensyl- oxi-Gi-bensyl)-glutamyl-K kolaminfosfat, [N-karbobensyloxi- OC-bensyl)-glutamyl-E'cysteinsyra, tfi-karbobensyloxi-Qf- cysteamid)-glutamyl4 -glycinetylester, N-karbobensyløxi- (Y-ftaurin-glutamyldx -glycinetylester, N-karbobensyloxi- (1,-taurin-glutamyl4¥ glycinmetylester, E(K'-taurin)-L- glutamyl4íJ -glycin, EN-karbobensyloxi-QX-bensy1)-L-gluta- myl -X -taurin ._ Inom ramen för förevarande uppfinning innefattas även farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva isomerer av föreningarna I. - ... v........, ...-....-. .., _ 7812884-0 En för alla föreningarna I gemensam strukturegenskap är att de innehåller en i ß¿rställningen substituerad di- karboxylsyra eller också ett även i andra ställningar sub- stituerat derivat därav, som vid sinïb-karboxylgrupp är 5 bunden med en syra-amidbindning vid en primär eller sek- undär alkylamin, vilken dikarboxylsyra eller derivat där- av förutom olika substituenter vid alkylsidokedjan inne- håller en grupp med starkt sur karaktär ih!-ställningen.
Föreningarna enligt uppfinningen framställes genom 10 att man (a) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I innehållande en sulfonyl-, eller fosforyloxigrupp øxíderar eller hydrolyserar, med alkali- metall- eller alkalimetallvätesulfit omsätter, med svavel- 15' syra eller fosforsyra eller derivat därav förestrar före- ningar med den allmänna formeln R1-HN-on-co-A1 (GH ) 20 2 n 2 co-N- GH -(cH2)t-B R R5 (V) där Al och Rl har ovan angivna betydelser och B2 är íSH, 25 -SOOH -OH, p-toluensulfonyloxi, halogen eller -SOER O, där R O är en Cl-G4-alkoxi- eller aralkoxigrupp, eller (b) för framställning av föreningar med formeln I, där Bl är -soå-on, med alkalimetaiisaiter av halogenaikyl- sulfonsyra omsätter föreningar med den allmänna formeln 30 nl-HN-on-co-A1 <<=H2>n co-N-Rlg 35 B15 (vx) där Rl och A1 har ovan angivna betydelser och B12 är väte eller en Cl-G4-alkylgrupp och B15 är alkalimetall, 10 15 20 25 eller (c) för framställning av föreningar med formeln I, där Bl är -S02-OH, oxiderar föreningar med den allmänna formeln R7-nN=cH-co-A4 (CH2)n co-N- en ~(cH2)t-s- R R5 (VII) där A5 är hydroxyl, aralkozi, företrädesvis bensyloxi, substituerad aralkoxi, företrädesvis p-metoxibensyloxi eller n-nítrobensyloxi och R? är en Cl-C4- alkoxikarbo- nylgrupp eller en eventuellt med en eller flera substi- tuenter, nämligen halogen, alkoxi eller nitro, substitu- erad G7-G9 aralkoxikarbonylgrupp, eller g (d) omsätter föreningar med den allmänna formeln R7 - N - en _ coon O: "_(cH2)n (XVI) med föreningar med formeln N- en -(cH2)t-Bl R5 H2 eller salter därav, i vilka formler de allmänna symbo- lerna har ovan angivna betydelser, eller (e) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, där Bl är -SSRll, där Rll har ovan angiven betydelse, omsätter föreningar med den allmänna formeln H7-HN-on-co-A4 <<>H2>n co-A7 (XVIII) där A4 och R? har ovan angivna betydelser och A7 är hydroxyl, p-nitrofenyloxi, pentaklorfenyloxi eller C2-C4- alkoxikarbonyloxi, med föreningar med den allmänna for- 10 15 20 5 7812884~0 meln 2)t'S' NH- ?H -(CH RS 2 (XIX) där R och R5 har ovan angivna betydelser, eller (f) omsätter föreningar med den ovan angivna allmänna formeln XVIII med föreningar med den allmänna formeln 1 HN- GH_ -(CH2)t-B R R5 (xx) där R, H5 ooh Bl har ovan angivna betydelser, eller (g) avspjälkar skyddsgruppen på 0L-aminogruppen ur föreningar med den allmänna formeln n7HN-ca-co-A4 (enar, co-N- GH -(cH2)t-Bl R R5 (xxx) där de allmänna symbolerna har ovan angivna betydelser, eller (h) avlägsnar skyddsgruppen fràn a(-karboxylgruppen ur föreningar med den ovan angivna formeln XII, eller (i) för framställning av föreningar med den allmänna formeln RIHN-TH-oo-A8 (från co-N- on -(cH2)t-Bl R H5 (XXIII) 1 vilken A8 är -(NH-GHR6-co)r-r och de övriga allmänna symbolerna har ovan angivna betydelser, omsätter i av- ställningen aktiverade derivat av K -aminokarboxylsyra- haltiga peptider med föreningar med den allmänna formeln 10 15 20 25 50 55 7812884-0 6 HN- ca -(cH2)-B4 R 115 (xxIv) där B4 är -S02-OH, -O-PO(OH)2 eller -SH och de övriga allmänna symbolerna har ovan angivna betydelser, och eventuellt oxiderar mercaptogruppen, varpå man omvand- lar de så erhållna föreningarna till salter därav eller frigör föreningarna ur salter därav och/eller framstäl- ler föreningarna i form av optiskt aktiva isomerer, ge- nom att man i ett godtyckligt reaktionssteg använder optiskt aktiva reaktionskomponenter eller genom att man underkastar föreningarna racematseparation.
Vid det ovan under (a) skisserade förfarandet om- sätter man lämpligen föreningen V med permyrosyra eller en blandning av isättika och väteperoxid eller uppvärmer föreningen med en vattenlösning av ett alkalimetallsulfit.
Vid det ovan under (b) skisserade förfarandet om- sättes lämpligen föreningen VI med alkalimetallsalter av brometansulfonsyra eller brompropansulfonsyra.
Vid det ovan under (c) skisserade förfarandet om- sätter man lämpligen föreningen VII med en blandning av isättika och 50 %-ig väteperoxid.
Vid det ovan under (d) skisserade förfarandet om- sätter man lämpligen föreningen XVI, företrädesvis pyro- glutamynsyra, med taurin eller homotaurin.
Vid ovan beskrivna framställning av salter av före- ningarna med den allmänna formeln I omsätter man lämpligen föreningar med den allmänna formeln I med hydroxider eller karbonat av alkalimetaller eller alkaliska jord- artsmetaller eller med organiska baser. I Vid det ovan under (e) skisserade förfarandet om- sätter man lämpligen föreningar med den allmänna formeln XVIII, företrädesvis N-karbobensyloxiaminodikarboxylsyra- uL-bensyl-lv-p-nitrofenylester med en blandning av pyridin och vatten eller N-karbobensyloxiaminodikarboxylsyra-GL- bensylester i form av dess blandade anhydrid, med cystamin.
Vid det ovan under (f) skisserade förfarandet om- sätter man lämpligen föreningar med den allmänna formeln XVIII, företrädesvis N-karbobensyloxiaminokarboxylsyra- 10 15 20 25 50 40 7 7812884-o q¿-bensyl~6%-p-nitrofenylester i en blandning av pyridin och vatten med föreningar med den allmänna formeln XX, företrädesvis med taurin, N-metyltaurin, homotaurin, kolaminfosfat eller cystaminsyra.
Vid det ovan under (g) skisserade förfarandet av- lägsnar man från föreningen med den allmänna formeln XXI, företrädesvis N-karbobensyloxi-0C-bensylester- derivat karbobensyloxigruppen företrädesvis med bromväte i isättika.
Vid det ovan under (h) skisserade förfarandet slut- ligen avlägsnar man från föreningar med den allmänna for- meln XXI, företrädesvis N-karbobensyloxi-o¿-bensylester- derivat eatergruppen lämpligen genom förtvàlníng.
Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i föl- jande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer, som angives i exemplen.
Exemnel l: (a) 40,85 3 (0,ll mol) karbobensyloxi~L-glutaminsyra ck-bensylester (Liebigs Annalen 655, 200, l9%2) löstes i 500 ml acetonitril. Lösningen kyldes under uteslutning av luftfuktigheten till -1500 och försattes droppvis under om- rörning först med l5,4ml(O,ll mol) trietylamin och därefter med 15,4 m1 (O,ll mol) klormyrsyraisobutylestar. Reaktionsbland- ningen omrördes vid -l5°C i 40 minuter och försattes därefter med 28 ml (0,2 mol) trietylamin och i anslutning därtill med ll,26 g (0,05 mol) cystaminhydroklorid och återigen i anslutning därtill med 250 ml acetonitril. Blandningen omrördes vid -l5°C i ytterligare 2 timmar och därefter vid rumstemperaturen i 4 timmar.
Sedan reaktionstíden gått till ända indunstades blandningen vid 5000 i vakuum. Äterstoden upptogs under omrörning och kyl- ning i 200 ml isvatten och blandningen indunstades på nytt i vakuum, denna gång vid 5500. Ãterstoden hälldes tillsammans med 250 ml vatten och 500 ml etylacetat i en skiljetratt och den organiska fasen avskildes. Den organiska fasen urskakades först med 250 ml vatten, därefter med en 5%-íg natriumkarbonat- lösning (2 gånger 250 ml) därefter med N-H01 (2 gànner 250 ml) och till sist med P50 ml vatten. (Ur den vid ursknkninn med natriumkarbonatlösning erhållna, vattenhaltiga fasen, kunde man genom surgöring med saltsyra och urskakning med eter återvinna 10 ' 15 20 25 ' 50 55 40 7812884-0 ungefär 5 g icke omsatt karbobensyloxi-L-glutaminsyra-oC-bensyl- ester.) Etylacetatfasen torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades därefter i vakuum vid 5000 till torrhet. Man erhöll på detta sätt en tjock, oljeartad återstod, som snart stelnade till en kristallinisk massa. Denna revs med 250 ml absolut eter, varpå kristallerna avfiltrerades. Râprodukten (40-42 g) omkristalliserades i en blandning av 100 ml etyl- acetat och 170 ml eter. Man erhöll på detta sätt 29,5 g N,N'- bis-[D-karbobensyloxi-¶“-(oc-bensyl)-L-glutamyáy -cystamin med en smältpunkt av 91-9200.
Elementaranalys för C44H5ON40lOS2 (M - 859,05) Beräknat: c = s1,52%; H = 5,89%; N = 6,52%; s = 7,46% Funnet : C = 60,85%; H = 5,91%; N = 6,61%; S = 7,72% (b) Av den så erhållna produkten löstes 25,77 g (0,05 mol) i 75 ml isättika. Den i is kylda lösningen försattes droppvis inom loppet av 15 minuter med en nyberedd blandning av 75 ml 50%-ig väteperoxid och 225 ml isättika. Efter tillsatsen av- lägsnades kylningen och reaktionsblandningen omrördes i 4 timmar vid rumstemperaturen. I anslutning därtill indunstades i vakuum vid 5000. Den oljeartade produkten torkades i exsicka- tor först över fosforpentoxid och därefter över fast kalium- hydroxid. Man erhöll på detta sätt 28,5 g karbobensyloxi-¶'-(0ç- bensyl)-L-glutamyltaurin. Råprodukten kan utan rening användas för framställning avß'-L-glutamyltaurin. (c) 26,52 g (55mm0l) av detta karbobensyloxi-7f-(ge-bensyl)- L-glutamyltaurin löstes i 50 ml isättika. Lösningen försattes med 4 mol bromväte löst i 50 ml isättika. En livlig koldioxid- utveckling iakttogs. Reaktionsblandningen fick stå vid rums- temperaturen i 2 timmar och indunstades därefter i vakuum vid 50°G. Den cljeartade återstoden löstes i 170 ml vatten och ur- skakades med eter (5 gånger 70 ml). Den vattenhaltiga fasen indunstades vid 55°C i vakuum och man erhöll 20,42 g 1(-(o&-ben- syl)-L-glutamyltaurin, som omkristalliserades i 90%-ig etanol, smäifipunkt 204-2os°ø.
Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:10:5:l2) 0,53 Rf (n-butanol/isättika/vatten 4:l:l) = 0,59 (d) 20,42 g av detta 'X-(oi-bensyl)-L-glutamyltaurin löstes i 150 ml N-KOH. Lösningen fick stå i 4 timmar vid rumstempera- turen och hälldes därefter i en i H+-cykeln befintlig med Dowex 10 15 20 25 50 55 40 7812884-0 9 50 x 2 (floka, 0,75-0,150 mm) fylld kolonn 2 x 100 cm. Elue- ringen genomfördes med vatten. Från urtvättninsens början räknat uppsamlades 500 ml eluat. Detta indunstades i vakuum vid 5500 och den så erhållna, oljeartade återstoden kristal- liserades genom tillsats av 8-lO ml vatten och ungefär 100 ml etanol. Kristallerna evfiltrerades, tvättades med alkohol och torkades och man erhöll l5,¶2#L-glutamyltaurin. Den kristal~ liniska produkten omkristalliserades i 80%-ig a1kohol-vatten- blnndninw. Mnn erhöll på detta sött 0,”0 g ren produkt, som beräknat på N,N'-bis-[ïN~karhobensyloxi-QY-(gg-bennyl)~L~ glutamyljïoystaminet motsvarade ett utbyte av 70%.
Exempel 2: (a) 529 ml (1,1 mmol) av det på sätt som angives i exempel 1, steg (b), framställda karbobensyloxi-1'-(oc-bensyl)-L-glutamyl~ taurinet löstes i 5 ml N-KOH och lösningen fick stå vid rums~ temperaturen i 4 timmar. Därefter skakades lösningen med eter (5 gånger 5 ml). Den vattenhaltiga fasen hälldes i en med Dowex 50 X 2 fylld kolonn 1 x 20 cm och eluering genomfördes med vat- ten. Man uppsamlade 50 ml lösning och indunstade denna i vakuum vid 5500 till torrhet. Man erhöll på detta sätt rätt karbobensyl- oxi-'K-L-glytamyltaurin, som renades genom papperselektrofores genomförd vid pH 6,5. Rörligheten i förhållande till cysteinsyra uppgick till 1,05. (h) Det på detta sätt framställda karbobensyloxi-X-L- glutamyltaurinet löstes i P ml isättika innehållande däri löst 4 mol bromväte. Blandningen fick stå vid rumstemperaturen i en halv timme och indunstades därefter i vakuum vid š5°C. Äter- stoden revs flera gånger med eter, varpå etern avdekanterades.
Det så utvunna'X-L-glutamyltaurinet omkristalliserades på sätt som angives i exempel 5.
Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:l0:š:l2) = 0,5Ü.
Exemgel 2: 5,79 g (l2,l mmol) av det på sätt som ansives i exempel l, steg (b), framställda karbohensyloxi-fif-(cs-bensy1)- L-glutamyltaurinet löstes i en blandning av 100 ml etanol och 25 ml vatten och hydrerades under skakning i närvaro av 0,5 3 10%-ig palladiumkol som katalysator. Katalysaïorn tillsättes lämpligen i tvâ portioner om vardera 0,25 g. Sedan inget väte längre förbrukades filtrerades lösningen och indunstades där- efter vid 50°C i vakuum. Den oljeartade återstoden torkades i exsickator över fosforpentoxid. Man erhöll på detta sätt 5,1 3 10 15 20 25 50 55 40 781-2884-0 10 'I-L-glutamyltaurin, som är mycket lättlösligt i vatten men olösligt i alkohol. Genom tillsats av en ringa mängd vatten och alkohol i små portioner kan produkten kristalliseras. Den kristalliniska råprodukten hade en smältpunkt av 202-204°C.
IR-spektrum uppvisade för de karakteristiska grupperna följande maxima:- I v rm; x os aeoo-auooyv NH (anna) 5515; v co (karboxyl) 1758; Q 00 (amid) 1666; O NH5+ 1576; Q S05' 1296, 1051 cm"l.
Ràprodukten omkrístalliserades flera gånger i 80%-ia etanol och man erhöll 2,02 g ren slutprodukt, som beräknat på N,Nï-bis-[É-karbobensyloxi-qf -(o<: -bensyD-L-glutamgrlj- cystamin motsvarade ett utbyte av 66%. Den rena produkten hade en smältpunkt av 219-220°C.[ɧ7šO = +lu° (vatten, c = 1,02).
Rörligheten i förhållande till cysteinsyra uppgick till 0,75 vid papperselektrofores genomförd vid pH 6,5 och till 0,55 vid papperselektrofores genomförd vid pH 1,8.
Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten 15:l0:5:l2) = 0,19.
Analys för c?Hl4N2o6s (M = 254,27)= Berämat: G 3543795 H 5,55% N 11,02;á o 573595 s 12,619á Funnet : C 55,l5% H 5,76% N l0,94% 0 57,55% S l2,l7% Exempel 4: 5,42 g (11 mmol) karbobensyloxi-L-glutaminsyra- (0°-bensyl)42'-p-nitrofenylester (Chem. Ber. 96, 204, 1955) lös- tes i 50 ml pyridin. Lösningen kyldes till 000 och försattes droppvis inom loppet av en halv timme och under intensiv omrör- ning med en lösning av 1,25 g (10 mmol) taurin i 20 ml vatten.
Därefter försattes blandningen med 5,08 ml (22 mmol) trietylamin och kylningen och omrörningen avbröts. Blandningen fick stå vid rumstemperaturen i 72 timmar och indunstades därefter i vakuum. Återstoden löstes i 50 ml vatten och den gula lösningen försat- tes med N-HCl till dess att den avfärçades. För att avlägsnad p-nitrofenol urskakades lösningen med eter (10 gånger 50 ml).
Den vattenhaltiga fasen indunstades i vakuum och man erhöll 5,9 g karbobensyloxi-Tf-(oc-bensyl)-L-glutamyltaurin-trietylammoniumsalt.
Substansen hydrerades katalytiskt på sätt som angives i exempel 5, steg (a), och lösningsmedlet avlägsnades genom in- dunstning i vakuum. För att avlägsna trietylaminet löstes sub- stansen i en ringa mängd vatten och lösningen hälldes i en 2 X 40 cm kolonn fylld med Dowex 50 x 2. Eluering genomfördes med vatten. Ungefär 120 ml eluat uppsamlades och indunstades i vakuum vid 5500. Produkten kristalliserades och isolerades 10 15 20 25 50 40 7812884-0 ll på sätt som angives i exempel 5. Man erhöll 1,72 g X-L-gluta- myltaurin, vilket beräknat på taarin motsvarar ett utbyte av 68%.
IR-spektrum uppvisade för de karakteristiska grupperna följande maxima:- 0 N55* x on zeoo-auoo; 0 na (amid) 5315; O co (karboxyl) 1758; 9 co (amia) leee; 9 NH5+ 1576; Q snö' .29e, 1051 em'1.
Exemgel 5: (a) 0,48 g (l mmol) karbobensyloxí-o<-L-glutamyl~(Z'-p- nitrofenylester)-glycinetylester (Acta Cbim. head. Soi. Hunq. 65, 375, 1970) löstes i 6 ml etylacetat. Lösningen kyldes med isvatten. Vid OOC tillsattes först 0,08 g (l mmol) cysteamin i 1 ml dimetylformamid och därefter indroppades 0,14 ml (1 mmol) trietylamin. En fällning började långsamt bilda sig och reak- tionsblandningen fick stå ännu en tid i isvatten och därefter en hel dag vid rumstemperaturen. Slutligen utspäddes den med en blandning av eter och etylacetat (lzl). Fällningen avcentri- fugerades och tvättades först med en blandning av eter och etyl- acetat (üzl) och därefter med eter flera gånger. Sedan fäll- ningen fått torka över svavelsyra tvättades den tre gånger med N-H01, två gånger med vatten, två gånger med en mättad lösning av natriumvätekarbonat, slutligen två gånger med vatten. Där- efter fick den torka i vakuum över svavelsyra. Man erhöll på detta sätt 0,55 g karbobensyloxi-at-L-glutamyl-(ff-cysteamin)- glycinetylester i ett utbyte av 85%.
Analys för Cl8H25O6N5S (M = 4ll,4): Beräknat: C 52,5% H 6,l% S 7,8% runner = c 55,4% H e,5% s 7,7% IR-spektrum uppvisade för de karakteristiska grupperna följande maxima: NH 5310 cm'1, c=o (Goose) 1748 cm'1, ceo z) 1e9ocm“1, c=ø (amia) 1655 cm"1. 100 g karbobensyloxi-oc-L-glutamyl(2f-cysteamín)-g1ycin- etylester löstes i 2 ml isättika och lösningen försattes med 0,5 ml 30%-ig väteperoxid. Reaktionsblandningen fick stå i 4 timmar under iskylning. Reaktionens fortskridande övervakades medelst papperselektrofores. Efter utspädninc med vatten lyofi- liserades reaktionsblandningen och man erhöll slutprodukten i form av ett skum. O,ll g karbobensyloxí-oc-L-glutamyl-(b'-taurin)~ glycinetylester (95%) erhölls. 10 15 20 25 BO 55 duo 7812884-0 12 (b) 100 mg av denna karbobensyloxi-av-L-glutamyl-(af-taurin)- glycinetylester löstes i en blandning av 1 ml trifluorättiksyra och 1 ml koncentrerad saltsyra. Lösningen fick stå i 3 timmar vid 55°C i ett tillslutet bombrör. Därefter indunstades lös- ningen i vaknum, återstoden digererades med eter och n~hexan flera gånger och indunstades därefter på nytt. Man erhöll en vit, amorf substans, som vid elektroforetisk undersökning vi- sade sig vara enhetlig och som gav en positiv ninhydrinfläck.
Produkten var n: -L-glutamyl-( 'U -taurirÛ-glycin.
Utbyte 0,06 g (88% .
AnalyS för C9Hl7N507S (M = É1l,ö): Beräknat: S 10,5% Eunnet : S l0,0% IR-spektrum uppvisade för de kännetecknande grupperna följande maximaz- NH; 5100 cm'1 (bretfi); on (coon) 5200 em'1 (brevt); C=0 (COOH) 1750 cm"1; C=0 (amid~I) 1680 cm" ; C=O (amid-II) 1560; s=o (sozofi) 1220 cm“1 (intenSivt); s=o -(so,o') 1045 cm"l (intensivt). H Hydrolys' 20 mg av substansen hölls i 1 ml 6 N-H01 i ett tillsmält glasrör i 24 timmar vid l05°C. Efter avkylning under- kastades ett prov av lösningen elektrofores vid pH 1,8. Lös- ningen innehöll glutaminsyra, glycin och taurin. 100 mg av det så framställda 06-L-glutamyl-(?'-taurin)- glycinet löstes i 25 ml av en 0,2-molar ammonium-vätekarbonat- buffert med pH 8,5. Lösningen försattes med l mg karboxipep- tidas A (framställt av Serva, Heidelberg) löst i 0,5 ml vatten.
Blandningen hölls i en termostat med en temperatur av š?°C i 24 timmar och lyofiliserades därefter. I det torkade lyofili- satet pâvisades 'U-lwglutamyl-taurin och glycin. Det rena ¶'-L-glutamyltaurinet kan utvinnas genom elektrofores eller kromatografering på en kolonn av Dowex 50.
Exempel 6: (a) 0,4? g (1 mmol) karbobensyloxi-cc-L-glutamyl- (¶“-p-nitrofenylester)~glycinmetylester löstes i 6 ml pyrídin.
Under iskylning tillsattes först 0,125 g (l mmol) taurin i 2 ml vatten och därefter 0,28 ml (2 mmol) trietylamin i så små portioner, att lösningen förblev klar. Reaktionsblandningen fick därefter stå vid rumstemperaturen i 5 dagar och indunsta- des därefter i vakuum. Man erhöll en olja, som efter grundlig 10 15 20 25 50 55 40 7812884-0 15 digerering i eter och därefter i petroleumeter torkades i vakuum över svavelsyra. Man erhßll k1rbobensyloxi-0c-L- glutamyl-(ß'-taurin)-glyeinmetylester. (b) 100 mg av den så framställla karbobensy1oxí-°<-L- glutamyl~(1§-taurin)-glycinmetyleStern försattes vid rums- temperaturen med 4 ml av en 2-normal ïBr-läsning i ättiksyra, till dess att hela mängden substans gått i lösning (cirka 30 minuter). Den så erhållna, klara lïsningen hïlldes i 30 ml eter och det hela fick stå en hel da? på ett kallt ställe. Den bildade fällningen avcentrifugerades, tvättades flera gånger med eter och torkades därefter i vakuum över kaliumhydroxid, svavelsyra och fosforpentoxid. man erhöll på detta sätt hydro- bromiden av'mfL-çlutamyl-(B ~taurin)~glycinmetylestern i praktiskt tagen ren form, vilket fastställdes genom elektro- foretisk undersökning. (c) Det så framställda saltet omsattes under kylning med isvatten i 5 timmar med 2 ml N-Na0H. Üydrolysens fortskridande övervakades medelst elektrofores. Reaktionsblardningen under~ kastades jonbyte med 10 ml Dowex 50 i H+-formen och lyofili- serades därefter. Enär elektroforesen visade, att det fort- farande förekom föroreningar i produkten omkristalliserades denna i vattenhaltig etanol flera gåneer, till dess erforder- lig renhet uppnåddes. Man erhöll på detta sätt #0 mg (59%) oc-L-glutamyl-(15-taurin)~g1ycin.
IR-spektrum uppvisade för de karakteristiska grupperna följande maximaz- NH 5510 cm"l; NH; 3100 em"1 (brett), e=o (coon) 1750 cm_l; 0=0 (amid I) 1650 cmfll; C=O (amid II) 1570 om'l; S=O 1220 (intensivü, 1045 cm_l (intensivt). (d) 100 mg av det så framställda o<~-L-ç;l11+;am3.f1-(K-taurinlß- glycinet löstes i 25 ml av en 0,2-molar ammonium-vätekarbonat- buffert med pH 8,5. Lösningen försattes med 1 mg karboxipeptidae A (framställt av Serva, Heidelberg) löst i 0,5 ml vatten. Bland- ningen hölls i en termostat med en temperatur av ÉÜOC i 24 timmar och lyofiliserades därefter. I det torkade lyofilisatet påvisades 'K-L-g1utamy1~taurin och glvein. Det rena 1 -L-glutamyltaurinek kan utvinnas genom elektrofores eller kromatograïering på en kolonn av Dowex 50.
Exempel Z: (a) 1,082 Q (2,2 mmol) karbobensyloxi-L-glutaminsyr - x \J 10 15 20 250 50 55 7812884--0 1A-, QX-bensyl)-X-p-nitrofenylester löstes i 6 ml av en blandning av pyridin och vatten (2:l). Lösningen försattes först med 278 mg (2 mmol) homotaurin och därefter med 0,59 ml (4,2 mmol) trietylamin. Den gula lösningen fick stå vid rumstemperaturen i 72 timmar, varpå den indunstades i vakuum. Den oljeartade återstoden löstes i vatten, lösningen neutraliserades med salt- syra och underkastades därefter kontinuerlig extraktion med eter i 8 timmar för avlägsnande av p-nitrofenolen. Den vatten- haltiga fasen indunstades i vaknum. Man erhöll på detta sätt 1,68 g karbobensyloxi-3-G-bensyl)-L-glutamylhom0fiaHrin- (b) Hela mängden av denna substans löstes i 10 ml av en 50%-ig, vattenhaltig etanol, varpå lösningen försattes med 0,5 g 10% palladiumaktivkol, varpå väte leddes genom suspensionen i 4 timmar. Därefter filtrerades lösningen och indunstades i vakuum. Äterstoden löstes i l-2 ml vatten och för avlägsnande av trietylaminet hälldes det hela i en kolonn lx35 cm innehål- lande Dowex 50 x 2 i H+-formen. Elueringen genomfördes med vat- ten och 50 ml eluat uppsamlades och indunstades i vakuum. Som återstod erhölls 440 ml X-L-glutamylhomotaurin, vilket mot-' svarar ett utbyte av 82%. Den vid pH 6,5 genomförda elektro- foresen visade att produkten innehöll en ringa mängd förore- ning av dels neutrala, dels sura substanser (homotaurin res- pektive glutaminsyra). Produkten kan renas, exempelvis genom preparativ elektrofores.
Såväl vid den vid pH 6,5 som vid den vid pH 1,8 genomförda elektroforesen vandrade substansen i riktning mot katoden. Dess rörlighet i förhållande till cysteinsyra uppgick till 0,68 vid pH 6,5 och till 0,50 vid pH 1,8.
Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:lO:3:l2) = 0,19.
IR-spektrum uppvisar för de karakteristiska grupperna följande maximaz- 0 -NH = 5545; 0 111152 0H = 5200-2200; ~J co = 1740; 9 00-1111 .- 16/45; x) S05' = 1240, 1190, 1150, 1058, 5 -NH = 1570, 1555; 6' so; = 590 cnfl Exempel 8: (a) 1,083 g (2,2 mmol) karbobensyloxi-L-glutaminsyra-Q%- bensyl)-X-p-nitrofenylester omsattes på det sätt, som angives i exempel 7a med 278 mg (2 mmol) N-metyltaurin. Man erhöll l,59 g karbobensyloxi-X-GN-bensyl)-L-glutamyl-N-metyl-taurin. 10 15 20 25 50 55 40 7812884-0 (-1 \m (b) Hela mängden av denna produkt underkastades katalytisk hydrering på sätt som angives i exempel Tb. Man erhöll 423 mg Å1L-glutamyl-N-metyltaurin i ett utbyte av 79%.
Vid papperselektrofores vandrade substansen såväl vid pH 5,5 som vid pH 1,8 i riktning mot anoden. Rörligheten i för~ hållande till cysteinsyra uppgick till 0,68 vid pH 6,5 och till 0,49 vid pH 1,8.
Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:lO:E:l2) = 0,15.
Exempel 9: (a) 2,87 g (6,6 mmol) karbobensyloxi-L-glutaminsyra-Cí- bensyl)-X-p-nitrofenylester löstes i 20 ml pyridin och lösningen försattes med en lösning av 1,25 g (5 mmol) L-cysteinsyra-mono- hydrat i en blandning av 17 ml vatten och 1? ml pyridin. Efter tillsats av 2,6 ml (l8,G mmol) trietylamin fick reaktionsbland- ningen stå i 72 timmar vid rumstemperataren, varpå den indunsta- des i vakuum vid 3000. Återstoden löstes i 20 ml vatten och vat- tenlösningen surgjordes med koncentrerad saltsyra, varpå den urskakades med eter (15 gånger 10 ml). Den vattenhaltiga fasen indunstades i vakuum vid 5500 och man erhöll karb0bensy1oxi-X- GX-bensyl)-L-glutamyl-L-cysteinsyra. (b) Denna produkt löstes i 20 ml vatten, lösningen försat- tes med O,š g 10% palladiumaktivkol och väte leddes genom sus- pensionen i 5 timmar. Reaktionsblandningen upparbetades på sätt som angives i exempel.7b och man erhöll X-L-glutamyl-L-cystein- syra med en smältpunkt av 18700. Rörligheten i förhållande till cysteinsyra uppgick vid papperskromatografering vid pH 6,5 till 1,21 och vidpfiï 1,8 till 0,54. *R-spektrum uppvisar för de karak- teristiska grupperna följande maxima:~ ~> andarna) 51125; e maj, 011 3500-2200 Ü CO(karb0xyl) 1748, 1712; Ü GO(amid) 1627; wlmxamia) 1527- i s z' 1221, 1109, 10115; isoš" 525 em" ' Analys 0% H% N% 5% beräknat för C8H14N208S (M = 298,28) 52,86 H,?5 9,59 10,?S 55,05 5,28 9,05 11,11 Er-'Q funnet Exempel 10: (a) 1,085 g (2,2 mmol) karbobensyloxi~L-glutaminsyra-QX- bensyl)-X-p-nitrofenylester löstes i G ml av en blandning av pyridin och vatten (2:1). Lösningen försattes först med 282 mg (2 mmol) cholaminfosfat (den amerikanska patentskriften 2.750.5M2) och därefter med 0,87 ml (0,2 mmol) fri etylamin. Qeaktionsbland- 10 15 20 25 50 55 40 7812884-0 16 ningen fick därefter stå vid rumstemperaturen i 72 timmar, varpå den indunstades i vakuum. Den vidare upparbetningen genomfördes på sätt som beskrivas i exempel 7a i samband med karbobensyloxi- XLQX-bensyl)-L-glutamylhomotaurin. Man erhöll 1,25 g karbobensyloxi- ¥-GK-bensyl)-L-glutamyl-cholaminfosfat. (b) Hela mängden av denna produkt underkastados katalytisk hydrering i och för avlägsnande av skyddsgrupperna. Hydreringen och reningen medelst jonbyte genomfördes på sätt som angives i exempel 7b för framställning av XÄL-glutamylhomotaurin. Man erhöll 470 mg XLL-qlutamylcholaminfosfat, vilket motsvarar ett utbyte av Ülß. Produkten innehöll umetlertid cirka 1%-:GÅ chain» minfosfat som förorening, vilket framgick genom papperselektro- fores. Som reningsförfarande kan bl.a. elektrofores komma ifråga.
Vid papperselektroforesen vandrade substansen såväl vid pï 6,5 som vid pH 1,8 i riktning mot anoden. Rörligheten i förhål~ lande till cysteinsyra uppgick vid pH fi,5 till 0,75 och vid pH 1,8 till 0,56.
Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:lO:5:l2) = O,l8.
Exempel ll: (a) 526 mg (1,1 mmol) karbobensyloxi-L-asparaginsyra~GX- bensyl)ïßlp-nitrofenylester (Chem. Ber. 97, 1789, l964) löstes i 5 ml pyridin. Lösningen kyldes till OOC och försattes i små portioner med en lösning av 125 mg (1 mmol) taurin i 2 ml vat- ten och därefter med 0,28 ml (2 mmol) trietylamin. Reaktions- blandningen fick stå i 48 timmar vid rumstemperaturen och in- dunstades därefter i vakuum. fterstoden löstes i 5 ml vatten och den till att börja med gula lösningen försattes med N-H01, till dess att den avfärgades. För avlägsnande av p-nitroíenolen urskakades lösningen med eter (10 gånger 5 ml). Den vattenhaltign fasen indunstades i vakuum och man erhöll 478 g karbobensyloxí~ ß-QX-bensyl)-L-aspartyltaurin. (b) Hela mängden av denna produkt löstes i 6 ml av en 50%-ig, vattenhaltig etanol. Lösningen försattes med 100 mg 10% palladiumaktivkol och hydrerades därefter i 4 timmar genom inledning av väte. Reaktionsblandningen filtrerades och filtra- tet indunstades i vakuum. Trietylaminet avlägsnades från pro- dukten på sätt som angives i exempel 7b i samband med framställ- ning av X-L-glutamylhomotaurin. Man erhöll 172 mg/5-L-aspartyl- taurin, vilket motsvarar ett utbyte av 71%. Produkten är något förorenad med taurin, vilket kan avlägsnas genom elektrofores.
Vid papperselektroforesen vandrade substansen såväl vid pd 10 15 20 25 EO 55 40 1? 7812884-0 G,5 som vid pH 1,8 mot anoden. Éërligäeten i förhållande till ,5 och till 0,58 vid cysteinsyra uppgick till 0,77 vid pä f pH 1,8.
RF (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:lO:?:l2) = O,lG.
Ešemgel 12: (a) 526 mg (1,1 mmol) karbobensyloxi-L-asparginsyra-GX- bensyl)fißßp-nitrofenylester och 139 g (l mmol) homotaurin om- sattes på sätt som angiven i exempel ll. Man erhöll karbobensyloxi- ,ß-GX-bensyl)-L-aspartylhomotaurin. (b) Den så erhållna produkten underkastades katalytisk hydrnrínq på nätt som uuflívuü ï ~x~mpnl 7b_ Hun nrhfill Üñï mg (84%),6-L-aspartylhomotaurin.
Vid papperselektroforesen vandrade substansen såväl vid pï 6,5 som vid pH 1,8 i riktning mot anoden. Rörliaheten i förhål- lande till cysteinsyra uppgick till O,“2 vid pH 6,5 och till Opsš Vid. pH 1,8.
Rf (n-butanol/pgridin/isättika/vatten l5:10:Z:l2) = 0,17.
Exemgel 13: (a) Karbobensyloxi-L-asparaginsyra-(M-bensyl)7¿-p-nitro- fenylester och cholaminfosfat omsattes med varandra på sätt som angives i exempel 10. Man erhöll karbobensyloxiïß-(K-bensyl)-L- aspartylcholaminfosfat. (b) Den så erhållna produkten nnderkastados katalytísk Hyd- rering på sätt som angives i exempel 7b. Man erhäl1,ß-L-asperty1~ cholaminfosfat.
Vid papperselektroforesen vandrade substansen såväl vid pl 6,5 som vid pH 1,8 i riktning mot anoden. Rörligheten i förhål- lande till cysteinsyra uppgick till O,%l vid pH 4,S och till 0,40 vid pH 1,8.
Rf (n-bntanol/pyridin/isättika/vatten lG:l0:?:l2) = 0,14.
Exemgel 14: 25,# mg (0,1 mmol) X-L-glutamyltaurin löstes i 2 ml vatten och lösningen försattes med 10 ml 0,01 N-NaOÉ. Bland- ningen indunstades i vakuum vid EOÛC och den så erhållna, vita, kristalliniska återstoden torkades i exsickator över fosforpent- oxid. Man erhöll på detta sätt mononatríumsaltet av XZL-glutamyl~ taurin. Produkten hade ingen skarp smältpunkt utan började skrump- na vid 20000. Färgen blev allt mörkare och produkten förkolnade vid ungefär 25000. Produkten är lika svàrlöslig i metanol som i etanol.
Exemgel 15: Till 7,5 mg (šO,pmol) X~L-glutamyltaurin sattes 10 ml absolut metanol, som per liter innehöll 0,5 H01. Suspensio- 10 15 20 à; 50 55 405 7812884-0 is nen omrördes vid rumstemperaturen i 24 timmar. Den rena pro- dukten isolerades genom nedstigande papperskromatografering, varvid något av de följande båda lösningsmedlen kan användas: Rf (n-butanol/pyridin/isättika/vatten l5:lO:5:l2) = 0,27 Rf (n-butanol/isättika/vatten 4:l:l) = 0,14. g Man erhöll X-02-metyl)-L-glutamyltaurin.
Exempel 16: Förestringen genomfördes på sätt som angives i exempel 15 men med användning av etanol innehållande H01. Han erhöll Xlüm-etyl)-L-glutamyltaurin. Ä RT (n-bntanol/pyridin/isättika/vatten l5:10:Z:1?) = 0,25 Rf (n-butanol/isätbike/vatten 4:J:l) g Exempel l7: XLL-glutamintaurin (framställt på sätt som an- gives i något av exemplen 1-4 och 14) renades genom omkristalli- sation på följande sätt: 500 mg råsubstans löstes vid rumstem- peraturen under omrörning i 5 ml vattenfri dimetylsulfoxid. Den opaliserande lösningen filtrerades och filtret tvättades med 0,5 ml dimetylsulfoxid. Fíltratet och tvättvätskan förenades och försattes med 55 ml absolut etanol. Blandningen fick däref- ter stà vid rumstemperaturen i 12 timmar, varpå substansen av- filtrerades, tvättades med 2,5 ml absolut etanol och torkades i vakuum-exsickator över fosforpentoxid till viktkonstans. Han erhöll 240 mg kristalliniskt X-L-glutamyltaurin (omkristallísa- tionsutbyte 80%). * I stället för etanol kan man för omkrístallisationen använda samma mängd dioxan, eter eller aceton. Den kristalliniska produk- tens kvalitet är i samtliga fall densamma. Smältpunkt (enligt Boetius): 2l8e2l9°G. Produkten är tunnskiktskromatografiskt en- hetlig.
Exempel 18: Karbobensyloxi-X-GM-bensyl)-L-glutamyloholamin framställdes på sätt lämpligt för framställning av glutaminsyra- X-amider (Acta Chim.Acad.Sci.Hung. 64, 285, 1970). 4,14 g av denna produkt (lO mmol) löstes i 50 ml absolut pyridin och lös- ningen försattes med 9 g (55 mmol) difenylfosforsyraklorid. Reak- tionsblandningen hölls vid 000 i 12 timmar och utspäddes därefter med 80 ml kloroform. Den utfällàaprodukten avfiltrerades, tvät- tades med utspädd saltsyra och<ärefter med vatten och torkades slutligen i exsickator över kaliumhydroxid. Den torra substansen löstes i 15 ml isättika innehållande 5,5 mol/l HBr. Lösningen fick stå i 15 minuter och indunstades därefter vid 55°C i vakuum. Återstoden löstes i 50 ml N-NaOH och lösningen fick stå i en tim- me vid rumstemperaturen. Därefter injusterades lösningens pH ..> J') _ U,_h_ 10 15 20 25 30 55 40 19 7812884-0 med ättiksyra på 4 och extraktion genomfördes med eter (tre gånger 30 ml) i och för avlägsnande av fenolen och bensylalko- holen. Den vattenhaltiga fasen hälldes i en kolonn fylld med Dowex 50 i H+-formen och eluering genomfördes med vatten. Eln- atet indunstades i vakuum och återstoden omkristalliserades i en blandning av aceton och vatten (2:l). Man erhöll 0,8 g X-L-glutamylcholaminfosfat.
Exempel 19: 4,68 ml (5 mmol) fosforoxiklorid indroppades under kylning och omrörning i 1,8 ml vatten (Biochem. Prepara- tions 6, 76, 1958). Lösningen försattes med 1,9 g (10 mmol) Y-L-glutamylcholamin (framställt ur karbcbensyloxi-X-GK-bensyl)- L-glutamylcholamin enligt exempel 18) i små portioner. Bland- ningen omrördes vid 6000 i 2 timmar, försattes efter avkylning under omrörning med 0,72 ml vatten och fick därefter stå vid rumstemperaturen i 2 timmar. I anslutning härtill tillsattes droppvis och under omrörning 10 ml 96%-ig ctylalkohol och där- efter 10 ml eter. Reaktionsblandningen fick därefter stå vid 400 hela natten, varpå den försattes med 5 ml 96%-íg etanol. Den ut- fällda produkten avfiltrerades, tvättades först med etanol och därefter med eter och omkristalliserades i anslutning därtill i en blandning av etanol och vatten. Man erhöll 1,75 g ¥-L-glutamyl- cholaminfosfat.
Exempel 20: 4,lfl g (lO mmol) karbobensyloXi-X-QX-bensyl)- L-glutamylcholamin löstes i 40 ml pyridin och lösningen kyldes till -1000. 2,1 g (ll mmol) p-toluensulfonylklorid tillsattes i små portioner och under intensiv omrörninq. Reaktionsbland- ningen omrördes därefter vid O°C i 5 timmar, varpå den hälldes på 40 g smältande is. Den bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och omkristalliserades slutligen i en bland- ning av etanol och petroleumeter. Produkten underkastades kata- lytisk hydrering pà sätt som angives i exempel 3. Den genom hydreringen erhållna och torkade produkten löstes i 30 ml vatten, lösningen försattes med 10,1 g (40 mmol) natriumsulfit-hepta- hydrat och omrördes vid 40°C i 24 timmar, varpå den indunstades i vakuum. Återstcden löstes i en ringa mängd vatten och hälldes i en kolonn fylld med Dowex 50. Eluering genomfördes med vatten och eluatet indunstades i vakuum. Återstoden torkades över kaliumhydroxid och omkristalliserades i 80%-ig etanol. Man er- höll på detta sätt 1,6 g X-L-glutamyltaurin.
Exempel 21: Till 4,l# g (1O mmol) karbobensyloxi-K-(M- bensyl)-L-glutamylcholamin sattes 15 ml tionylbromid och bland- ningen omrördes i 5 timmar. Därefter tillsattes eter, den bil- lO 15 20 25 50 55 40 1s12eß4-0 20 dade fällningen avfiltrerades och omkristalliserades i en blandning av aceton och petroleumeter. Den erhållna substan- sen löstes i en blandning av dimetylformamid och vatten och lösningen försattes under omrörning med 10,1 g (WO mmol) natriumsulfit-heptahydrat. Blandninaen omrördes därefter i 24 timmar vid rumstemperaturen och ytterligare i G timmar vid 50°C, varpå den filtrerades. Den klara lösningen indunsta- des i vakuum och återstoden underkastades katalytisk hydrerins på sätt som angives i exempel 5. Den genom hydreringen er- hållna och torkade substansen löstes i en liten mängd vatten 1,511) hšflhlffin i nu lfiflørn- I'j,-'1'I«I Ilse-LI Hoz-w" WW. I-Zluf-z-ïixrj --_«-n_ fördes med vatten och eluatct indunstades i vakuwm. Återstoden omkristalliserades i 80%-ig etanol och man erhöll 1,2 3 X-L-glutamyltaurin.
Exempel 22: 3,71 g (10 mmol) karbobensyloxi-L-glutaminsyra- d~bensy1ester löstes i 60 ml acetonitril. Lösningen kyldes till -1500 och försattes under omrörning först med 1,4 ml (10 mmol) klormyrsyraisobutylester och därefter med 1,& ml (10 mmol) tri- etylamin. Reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter vid -1500 och försattes därefter med 2,05 5 (10 mmol) brometylamin-hydro- bromia, 1,4 m1 (io mmol) trietyiamin och no m1 till -15°c kyla acetonitril. Blandningen omrördes vid -1500 i 2 timmar och där- efter vid rumstemperaturen i ytterligare 4 timmar, varpå den filtrerades. Filtratet indunstades i vakuum vid 55°C och åter- stoden löstes i en blandning av dimetylformamid och vatten. Lös- ningen försattes med 10,l g natriumsulfit-heptahydrat. Bland- ningen upparbetades på det sätt, som angives i exempel 21, och man erhöll 1,45 g X-L-glutamyltaurin. I Exemgel 25: 5,02 g (10 mmol) karbobensyloxi-L-glutamin- natriumsalt (Liebigs Annalen 640, 145, 1961) löstes i 50 ml di- metylformamid. Lösningen försattes med en 12 mmol natriumhydrid innehållande oljig suspension och upphettades därefter i 2 tim- mar under uteslutning av luftfuktigheten. I anslutning därtill indroppades 2,11 g (10 mmol) brometansulfonsyra-natriumsalt i 50 ml dimetylformamid och blandningen uppvärmdes i ytterligare 2 timmar och indunstades därefter i vakunm. Återstoden extra- herades med eter och extraktet torkades.
Den torra substansen löstes i vatten och lösningen hälldes i en kolonn fylld med Dowex 50. Eluering genomfördes med vatten och eluatet indunstades i vakuum. Ãterstoden torkades över kalium- hydroxid och den torkade substansen underkastades katalytisk hyd- 10 15 20 25 50 55 40 21 7812884-0 rering på sätt som angives i exempel 2. Genom omkristallisation i etanol/vatten erhöll man 1,55 g X-L-wlutamyltaurin.
Exemgel 24: 2,58 g (10 mmol) L~N-(E,G-dioxo-5-piperidyl)- ftalimid (J. Pharm.Sci. 57, 757, 1968) löstes i en med absolut etanol framställd natriumetylatlösninq. Lösningen indunstedes i vakuum och återstoden löstes i 50 ml iimetylformamid. Under om- rörning försattes lösningen med 2,25 g (ll mmol) brometansulfon- syra-natriumsalt. Blandnineen uppvärmdes i “ timmar och indunstfl- des därefter i vaknum. Återstoden löstes i vatten och lösningen hälldes i en kolonn fylld med Dowex 50. Eluerinfl genomfördes med vatten och eluatet indunstades i vakuum. Den så erhållna återsto- den kokades i 100 ml 0,5 N-H01 i 5 timmar. Sedan lösningen in- dunstat sattes till substansen 50 ml etanol och 0,7 ml 72%-ig hydrazinhydrat, varpå blandningen kokades i en timme och indunste- des i vakuum. Återstoden upptogs i 25 ml 2 N-H01 och blandningen hölls i 10 minuter vid 5000 och fick därefter stå vid rumstem- peraturen i 50 minuter. Den utfällda, fasta substansen avfilt- rerades, filtratet indunstades i vakuum och återstoden torkades i exsickator över kalinmhydroxid. Den torra substansen löstes i en blandning av vatten, ättiksyra och myrsyra i volymförhàllandet 90:8:2 och lösningen hälldes i en kolonn 2 x 100 cm fylld med Dowex 1. Jämvikt hade tidigare inställts i kolonnen med nämnda lösningsmedelsblandning. Först genomfördes eluering med nämnda lösningsmedelsblandning och 400 ml eluat uppsamlades. Denna frak- tion innehöll X-L-glutamyltaurin. Därefter eluerades med 0,5 N-F01 och även härvid uppsamlades 400 ml eluat. Denna fraktion indunsta~ des till torrhet i vakuum vid 5500. Ãterstoden torkades i exsinka- tor över fast kaliumhydroxid och omkristalliserades i 80%-ig etanol. Man erhöll på detta sätt 1,0? g X-L-glutamyltaurin.
Exemgel 25: 4,45 g (10 mmol) karbobensyloxi-L-pyroglutamin- syra-dicyklo~hexylamin-salt (Liebigs Annalen 640, 145, 1961), 1,25 g (10 mmol) taurin och 0,84 g (10 mmol) natriumvätekarbonat löstes i 50 ml vatten. Lösningen uppvärmdes i 4 timmar (eller fick stå vid rumstemperaturen i 24 timmar) och indunstades därefter i vakuum. Äterstoden löstes i vatten, lösningen hälldes i en kolonn innehållande Dowex 50, varpå eluering genomfördes med vatten.
Eluatet indunstades och den så erhållna substansen underkastades katalytisk hydrering på sätt som angives i exempel 3. Genom om- kristallisation i en blandning av etanol och vatten erhöll man 2,05 g X-L-glutamyltaurín.

Claims (13)

10 15 20 25 30 35 Patentkrav 7812884-0
1. Aminosyraderivat, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har den allmänna formeln R1HN-en-co-A1 (CH2)n I CO-N-CH-(CH2)tB1 R R5 farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva isome- rer därav, i vilken formel A1 en hydroxylgrupp, en C1-CA alkoxi- eller en eventuellt i p-ställningen med alkoxi- eller nitrosubstituerad C -C -aralkoxigrupp eller gruppen -(NH-CHR6-CO)r-Y-, 7 6 9 »där R är väte eller en C1-CA-alkylgrupp, Y är hydroxyl eller en C1-C4-alkoxigrupp och r är ett helt tal 1-10; en väteatom, en C1-CA-alkoxikarbonylgrupp eller en even- tuellt med en eller flera substituenter, nämligen halo- gen, alkoxi eller nitro, substituerad C7-C9-aralkoxi- karbonylgrupp; väte eller en C1-CA-alkylgrupp; väte eller en karboxylgrupp; 11, aär R11 är en grupp -SO20H, -OPO(OH)2 eller -SSR den med B förbundna resten av aminoderivatet med for- meln I; ett helt 1 eller 2 och ett helt tal 1 eller 2, varvid A1 icke representerar hydroxyl, om R1 representerar väte, vilka föreningar är användbara som mellanprodukter för framställning av föreningar, som har biologiskt och farmakologiskt värde- fulla egenskaper och som faller under den ovan angivna formeln I, där alla de allmänna symbolerna har ovan an- givna betydelser med undantag av att R1 endast repre- 10 15 20 25 30 35 7812884~0 23 senterar väte Al endast representerar hydroxyl och Bl endast representerar ~SO2OH eller ~OPO(OH)2.
2. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m l i g e n [ïßérbensyl)~glutamyl-27-taurin och f&fmâk0l0giSkt gOd- tagbara salter och optiskt aktiva isomerer därav.
3. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m l i g e n [N-karbobensyloxi~(°<~bensyl)-aspartyl~?_?-taurin och fanm$D1ogigg¿ godtagbara salter och optiskt aktiva iso: merer därav.
4. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m l i g e n [T°<~bensyl)-aspartyl-$_/-homotaurin och faImäk0l09iSkt godtagbara salter och optiskt aktiva isomerer därav.
5. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m 1 i g e n jÛ-karbobensyloxi-(G<:bensyl)-aspartyl-?_7-kolaminfos- fat och farmakologiskt godtagbara salter och optískt aktiva isomerer därav.
6. Aminosyraderivat enligt krav 1, n ä m 1 i g e n [N-karbobensyloxi-(wi-bensyl)-glutamyl-ÉL7homotaurin och farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva iso- merer därav.
7. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m l i g e n [N-karbobensyloxi-(mL-bensyl)~glutamyl-\K]kolaminfos- fat och farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva isomerer därav.
8. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m l i g e n j¶-karbobensyloxi-(°L~bensyl)~glutamyl-'äjcysteinsyra och farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva isomerer därav. 10 l5 20 25 7812884-o 24
9. Aminosyraderivat enligt krav l, n ä m l i g e n [N-karbobensyloxi-(ïš-cysteamid)-glutamyl~0g7-g1ycin- tetylester.
10. Aminosyraderivat enligt krav 1, n ä m*l i g e n [N-karbobensyloxi-(X'-taurin-glutamyl-fl;7-glycinetyl- ester.
11. ll. Aminosyraderivat enligt krav 1, n ä m l i g e n ÄN-karbobensyloxi-(Zf-taurin-glutamy1-§éfglycinmetylester.
12. Aminosyraderivat enligt krav 1, n ä m 1 i g e n [KK-taurin)-L-glutamyl-N27-glycin och farmakologiskt god- tagbara salter därav.
13. Aminosyraderivat enligt krav 1, n ä m l i g e n [Û-karbobensyloxi-(Q:-bensyl)-L-glutamylÄïQ7taurin och farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva iso- merer därav.
SE7812884A 1974-04-29 1978-12-14 Aminosyraderivat, vilka er mellanprodukter for framstellning av vissa foreningar, som har biologiskt och farmakologiskt verdefulla egenskaper SE441356B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU74FE00000928A HU171576B (hu) 1974-04-29 1974-04-29 Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina
HU74CI1558A HU174114B (hu) 1975-03-26 1975-03-26 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7812884L SE7812884L (sv) 1978-12-14
SE441356B true SE441356B (sv) 1985-09-30

Family

ID=26318406

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504828A SE430164B (sv) 1974-04-29 1975-04-25 Analogiforfarande for framstellning av nya aminosyraderivat
SE7812884A SE441356B (sv) 1974-04-29 1978-12-14 Aminosyraderivat, vilka er mellanprodukter for framstellning av vissa foreningar, som har biologiskt och farmakologiskt verdefulla egenskaper

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504828A SE430164B (sv) 1974-04-29 1975-04-25 Analogiforfarande for framstellning av nya aminosyraderivat

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6012347B2 (sv)
AR (3) AR217236A1 (sv)
AT (6) AT361902B (sv)
AU (1) AU499173B2 (sv)
BE (1) BE828546A (sv)
BG (4) BG26369A4 (sv)
CA (1) CA1051802A (sv)
CH (4) CH617183A5 (sv)
CS (4) CS209855B2 (sv)
DD (2) DD122377A5 (sv)
DE (2) DE2559989C3 (sv)
DK (10) DK155433C (sv)
EG (1) EG11847A (sv)
ES (4) ES436986A1 (sv)
FI (1) FI65990C (sv)
FR (1) FR2279388A1 (sv)
GB (1) GB1504541A (sv)
IL (1) IL47149A (sv)
NL (1) NL183186C (sv)
NO (2) NO146430C (sv)
PL (2) PL111745B1 (sv)
SE (2) SE430164B (sv)
SU (1) SU747419A3 (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178199B (en) * 1976-05-06 1982-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids
HU180443B (en) * 1979-04-02 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation
HU185632B (en) * 1981-03-27 1985-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing gamma-glutamyl-taurine
CH665645A5 (fr) * 1981-07-09 1988-05-31 Michel Flork Derives de dipeptides et leur procede de preparation.
HU208072B (en) * 1990-02-28 1993-08-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion
JPH0680964A (ja) * 1991-12-27 1994-03-22 Sogo Yatsukou Kk 活性酸素消去剤
JPH11180846A (ja) * 1997-12-15 1999-07-06 Sogo Pharmaceut Co Ltd 化粧料
DE10133197A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
FI3851447T3 (fi) 2006-10-12 2023-11-15 Bellus Health Inc Menetelmiä, yhdisteitä, koostumuksia ja vehikkeleitä 3-amino-1-propaanisulfonihapon vapauttamiseksi
US9662304B1 (en) * 2013-06-13 2017-05-30 Thermolife International, Llc Substituted glutaurine compounds and substituted glutaurine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169462B (sv) * 1971-08-04 1976-11-28

Also Published As

Publication number Publication date
NO149036B (no) 1983-10-24
ATA624777A (de) 1980-03-15
DK442577A (da) 1977-10-06
NO146430B (no) 1982-06-21
DK245783D0 (da) 1983-05-31
DE2518160C2 (sv) 1993-05-06
DK442377A (da) 1977-10-06
AT351007B (de) 1979-07-10
BG26517A4 (sv) 1979-04-12
ATA624877A (de) 1980-03-15
AU499173B2 (en) 1979-04-05
SU747419A3 (ru) 1980-07-23
DK155672B (da) 1989-05-01
DK442977A (da) 1977-10-06
CH624098A5 (sv) 1981-07-15
CS209857B2 (en) 1981-12-31
DK155433C (da) 1989-10-16
DK159654B (da) 1990-11-12
DK155732B (da) 1989-05-08
NO751504L (sv) 1975-10-30
AT361902B (de) 1981-04-10
ATA323079A (de) 1983-09-15
DD122377A5 (sv) 1976-10-05
CH617183A5 (sv) 1980-05-14
DK442677A (da) 1977-10-06
GB1504541A (en) 1978-03-22
ATA323179A (de) 1982-09-15
DK442877A (da) 1977-10-06
AT359084B (de) 1980-10-27
AR218222A1 (es) 1980-05-30
ES436986A1 (es) 1977-06-16
SE7812884L (sv) 1978-12-14
SE7504828L (sv) 1975-10-30
JPS514121A (sv) 1976-01-14
DK158676C (da) 1991-01-14
DK443077A (da) 1977-10-06
AU8056475A (en) 1976-11-04
CS209858B2 (en) 1981-12-31
NL7505075A (nl) 1975-10-31
AT359085B (de) 1980-10-27
DK158676B (da) 1990-07-02
FR2279388A1 (fr) 1976-02-20
DK442477A (da) 1977-10-06
NL183186C (nl) 1988-08-16
AT374484B (de) 1984-04-25
PL111746B1 (en) 1980-09-30
IL47149A0 (en) 1975-06-25
CS209855B2 (en) 1981-12-31
SE430164B (sv) 1983-10-24
AR217236A1 (es) 1980-03-14
NO149036C (no) 1984-02-01
FI65990B (fi) 1984-04-30
ATA624977A (de) 1978-12-15
DK155732C (da) 1989-10-02
CH621333A5 (sv) 1981-01-30
CS209856B2 (en) 1981-12-31
EG11847A (en) 1979-06-30
BG26370A4 (sv) 1979-03-15
DK182875A (da) 1975-10-30
AT370724B (de) 1983-04-25
DK245783A (da) 1983-05-31
NO146430C (no) 1982-09-29
DK155433B (da) 1989-04-10
AR218221A1 (es) 1980-05-30
DK159267C (da) 1991-02-18
BG26369A4 (sv) 1979-03-15
BE828546A (fr) 1975-08-18
DK159654C (da) 1991-04-08
FI65990C (fi) 1984-08-10
DK155520B (da) 1989-04-17
DK155672C (da) 1989-10-09
DE2559989B1 (de) 1981-02-05
DK442777A (da) 1977-10-06
CH621334A5 (sv) 1981-01-30
ATA314075A (de) 1980-09-15
CA1051802A (en) 1979-04-03
JPS6012347B2 (ja) 1985-04-01
DK155520C (da) 1989-10-16
ES453305A1 (es) 1977-11-16
PL111745B1 (en) 1980-09-30
IL47149A (en) 1979-05-31
NO810816L (no) 1975-10-30
DE2518160A1 (de) 1975-11-20
ES453306A1 (es) 1977-11-16
DE2559989C3 (de) 1981-11-19
BG26368A3 (sv) 1979-03-15
ES453304A1 (es) 1977-11-16
DD125070A5 (sv) 1977-03-30
DK159267B (da) 1990-09-24
FI751256A (sv) 1975-10-30
FR2279388B1 (sv) 1978-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4152326A (en) Cyclic sulphonyloxyimides
US5466683A (en) Water-soluble analogs of carbamazepine
EP0014834B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden und Peptiden
SE441356B (sv) Aminosyraderivat, vilka er mellanprodukter for framstellning av vissa foreningar, som har biologiskt och farmakologiskt verdefulla egenskaper
EP0135782B1 (en) New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions
CA1089485A (en) .omega.-AMINOCARBOXYLIC ACID AMIDES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
US3903137A (en) Choline sulfonate derivatives
SE462096B (sv) Dicyklohexylammonium-6 beta-brompenicillanat vilken aer anvaendbar saasom mellanprodukt
SU648082A3 (ru) Способ получени производных аминокислот, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
US4370280A (en) Phosphonohydroxyacetonitrile, a process for its preparation and its use as an intermediate product for the preparation of medicaments
EP0072531A1 (de) Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH0421691A (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
EP0186803B1 (en) Diacylderivatives of glycerylphosphorylcholine having therapeutical activity, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions
JPS5488241A (en) Novel fortimicin a derivative
US4387232A (en) Process for preparing N-acylcarnosine
DE3884508T2 (de) Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung.
zu Reckendorf et al. Sulphur substitution compounds of aminosugars—V: The synthesis of 2-amino-2, 3-dideoxy-3-mercapto-d-allose and-d-glucose derivatives by displacement reactions
FI59987C (fi) Foerfarande foer syntetisering av aminosyra-amider av dopamin vilka har blodtryckssaenkande och blodkaerlen utvidgande egenskaper
US3231590A (en) N?-(6, 8-dichlorooctanoyl)-l-lysine
US4205183A (en) Facile method for isolating resolved amino acids
US4812478A (en) Derivatives of L-amino acyl L-carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions having hepatoprotecting activity containing same
Zervas et al. On Lanthionene and Cyclolanthionyl
CA1050534A (en) Novel adenosine nitrates
SE453194B (sv) Rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
US3914343A (en) Phosphoric acid esters of 5-(2-aminoethoxy)-carvacrols

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7812884-0

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F