FI65990C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65990C FI65990C FI751256A FI751256A FI65990C FI 65990 C FI65990 C FI 65990C FI 751256 A FI751256 A FI 751256A FI 751256 A FI751256 A FI 751256A FI 65990 C FI65990 C FI 65990C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkoxy
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 101100506443 Danio rerio helt gene Proteins 0.000 claims 2
- 101100506445 Mus musculus Helt gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100323284 Mus musculus Ankrd27 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 21
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 21
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 20
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 20
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 20
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 12
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 11
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- WMJRPJZQQSSDBU-UHFFFAOYSA-L disodium;sulfite;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O WMJRPJZQQSSDBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 3
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- SFLHIOGTRJZPOD-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-4-[methyl(2-sulfoethyl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound N[C@@H](CC(=O)N(CCS(=O)(=O)O)C)C(=O)O SFLHIOGTRJZPOD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FZOTUKLXXDJLEN-YFKPBYRVSA-N (4s)-4-amino-5-oxo-5-(2-sulfoethylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCCS(O)(=O)=O FZOTUKLXXDJLEN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCBr OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N N-Methyltaurine Chemical compound CNCCS(O)(=O)=O SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PCPIXZZGBZWHJO-DKWTVANSSA-N (2r)-2-amino-3-sulfopropanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CS(O)(=O)=O PCPIXZZGBZWHJO-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-VIFPVBQESA-N (S)-thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCSSCCN NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONDIQYDQZNKIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(Br)CS(O)(=O)=O BONDIQYDQZNKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNMHDRXNOHCJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound NC1CC(=O)NC1=O YDNMHDRXNOHCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHQEXASXNGICA-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound NC1CC(=O)NC(=O)C1 ZVHQEXASXNGICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002925 A-like Anatomy 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 1
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008768 Fluoride Poisoning Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000019742 Vitamins premix Nutrition 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004513 dentition Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001983 magnesium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [H+].[H+].[Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000018127 platelet degranulation Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- DAKAQNVUSAGTRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-bromoethanesulfonate Chemical compound [Na+].CC(Br)S([O-])(=O)=O DAKAQNVUSAGTRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABYVLIWKJMBHJO-UHFFFAOYSA-M sodium;bromomethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CBr ABYVLIWKJMBHJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000626 sulfinic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N urea;hydrate Chemical compound O.NC(N)=O WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/55—Glands not provided for in groups A61K35/22 - A61K35/545, e.g. thyroids, parathyroids or pineal glands
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
- A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Birds (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Virology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
I, .-^71 ra, .... KU ULUTUSJULKAISU
[B] O1) UTLÄGGNI NGSSKR1FT 6 5 9 90 C Patentti myönnetty 10 03 1934 ^ ' Patent se-ciclelat ^ 'r~*' (51) KHk?/lnt.CI.3 C 07 C 1^3/155, H1/00, C 07 F 9/09 SUOMI—‘FINLAND (2.1) P»t«rttlh*l<«mut — Pitenunuttknlng 751256 (22) HakumltpUvi — Anteknlngudtg 25.0^.75 (23) Alku pilvi — Glltlghatadag 25.0^.75 (41) Tullut JulklMksI — Bllvlt offamlig 30.10.75
Patentti· 14 rekisterihallitut .... , . . .... .
* . . (44) Nihtlvikalpanon |s kuullulkalaun pvm. — . „,
Patent- och reglttentyrelaen Anattkan utlagd och uti.skrtft«n pubiicörad 30. Oh . oh (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikaui—Begird priorkst 29. OA. Jk 26.03.75 Unkari-Ungern(HU) FE-928, CI-1558 (71) CHINOIN Gyögyszer Vegy£szeti Termgkek Gyära RT., T6 u. 1-5, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Läszlö Feuer, Budapest, Ärpäd Furka, Budapest, Ferenc Sebestyen, Budapest, Jolän Hercsel , Budapest, Erzsebet Bendefy, Budapest,
Unkari-Ungern(HU) {7k) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappojohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya tera-peutiskt användbara aminosyraderivat / s' s
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappojohdannaisten, joilla on yleinen kaava (I)
H^N-CH-CO-OH
(<TH2 n I 2 n 1 00-γ-^Η-(CH2)t-B (I) R R5 jossa R on vety tai _^-alkyyli, on vety tai karboksyyli, on “SC^OH,-OSC^OH tai -OPCMOH^/ n on kokonaisluku 1 tai 2 ja t on kokonaisluku 1 tai 2, niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi.
2 c 5 99 0
Kaikilla yleisen kaavan (I) mukais.il la yhdisteillä on yhteisenä rakenneominaisuutena, että ne sisältävät o<-substituoidun dikarboksyylihapon tai sen myös muissa asemissa substituoidun johdannaisen, joka on liittynyt O)-karboksyy1iryhmän välityksellä happoamidisidoksella primääriseen tai sekundääriseen alkyyliamiinin, jossa on erilaisten substituenttien lisäksi alkyylisivuketjussa W-asemassa vahvan happamen luonteen omaava ryhmä.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä on erityisesti mainittava biologisten vaikutustensa vuoksi ^-L-glutamyylitauriini, jolla on kaava (XXIV)
H^N-CH-COOH
“ I
CH2 (XXIV) CH2 co-nh-ch2-ch2-so2oh ja jolla on välillinen tai välitön laaja terapeuttinen ja ehkäisevä vaikutusspektri "AGAS":in (aerobiosfäärinen geneettinen adaptio-systeemi) vaurioitumisesta johtuviin sairaalloisiin muutoksiin.
Käsitteen "AGAS" vala.i semiseksi luetellaan seuraavassa tärkeimmät kudokset ja elimet jotka muodostava rämän systeemin.
a) Kaikki biologiset rajapinnat, jotka ovat kosketuksissa biosfäärinä olevan ulkoilman kanssa (iho ja ihokudos, sarveiskalvo ja sidekalvo, suu- ja nieluontelo, hengitystiet ja keuhkot); b) luusto ja raajat (putkiluut ja sienimäiset luut, pallo-nivelet, nivelvoidekalvo, luurankolihakset); c) ionitalouden säätelyyn osallistuvat elimet (transepi-teellinen kuljetussysteemi: suolinukka ja munuaistiehyfet): d) ravinnon hienontamiseen tarvittava tekodontti (hammas-kuoppaan juurilla kiinnittynyt) hampaisto; e) kuulo-, haju-· ja äänielimet.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siis tässä lueteltuihin AGAS-systeemin elimiin tai kudoksiin edullinen biologinen tai terapeuttinen vaikutus.
3 63990
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat lisäksi seuraaviin AGAS-systeemin kanssa yhteydessä oleviin funktioihin säteilysuoja-vaikutus, haavanparanemista edistävä, alkeistukikudosta yleensä aktivoiva vaikutus, suoja ihon ja limakalvojen jatkuvasti kohoavaa infektio- ja ]ikääntumisvaaraa vastaan (kosteiden limakalvojen lysotsyymituottaminen, hengitystiehyeiden värekarvaepiteelien aktivointi jne.), kohonnut suoja virusten ja sienien aiheuttamia infektioita vastaan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat alati lisääntyvää elämän stressivaikutusta (esim. ilmastolliset vaikutukset, suuret erot päivä- ja yölämpötiloissa, kohonnut haavoittuvuusvaara) vastaan stabiloimalla mukautusmissyndromaa ja samalla torjumalla giukorti-koidien aiheuttamia perifeerisiä kudosvaurioita (esimerkiksi sidekudoksen vauriot, luuperusaineen loukkaantumiset jne.). Immuuni-homeostaasin kehittyminen (kehon kohonnut kyky tunnistaa, mitkä solut ovat kehon omia ja mitkä eivät ole).
FI-patentissa 51 429 esitetään menetelmä alkeistukikudosta aktivoivan ja veren piipitoisuutta kohottavan hormonirikasteen eristämiseksi ja puhdistamiseksi.
GB-patenttijulkaisusta 1 092 185 tunnetaan terapeuttinen koostumus, joka sisältää kolamiinifosfaatin kalsiumsuolaa sekä kalium- ja/tai megnesiumaspartaattia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleisen kaavan I mukaisten aminohappojohdannaisten, niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (II)
R1-HN-qH-CO-OH
<CHo>n I 2 .1 CO-N-CH-(CH0).-B (II) I Is 2 1
R R
jossa R on (1) C-, _4~alkoksikarbonyyli tai (2) C7_9~aralkoksikar-bonyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai yhdellä tai useammalla alkoksi- tai nitro-ryhmällä, ja R, R , B , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, loh-kaistaan suojaryhmä R asidolyysillä tai hydrolvysillä, tai 65990 b) yhdisteelle, jolla on yleinen kaava (III)
HoN-CH-C0-A2 2 i (CH2)n CO-N-CH-(CH2)t-B1 (III) I 15
R R
2 jossa A on (1) C^ _4-alkoks.i, (2) g-aralkoksi, joka mahdollisesti on p-asemassa substituoitu alkoksilla tai nitrolla, tai (3) ryhmä, jolla on kaava (b) (-NH-CH-CO) -Y (b) l· r 6 jossa R on vety tai C-j ^-alkyyli, Y on hydroksyyli tai C. “Alkoksi, 5 1 1 ja r on kokonaisluku 1-10, ja R, R , B , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, suoritetaan alkalinen tai entsymaattinen hydrolyysi, asidolyysi tai hydrogenolyysi, tai c) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (IV) 7 3
R -HN-<j]H-CO-A
Wn l , 1 CO-!|-CH-(CH2) t-B (IV) 3 jossa A on (1) C^^-alkoksi tai (2) C7_9~aralkoksi, joka mahdollisesti on p-asemassa substituoitu alkoksilla tai nitrolla, ja R, 5 7 i R , R , B , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaistaan saman- 7 3 aikaisesti suojaryhmät R ja A asidolyysillä, alkalisella hydrolyy-sillä tai hydrogenolyysillä, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava (V)
1 1 R -HN-CII-CO-A
j 2' n CO-N-CH-(CH2)t'B2 (v) I ! 3
R R
6 5 9 9 0 5 1
jossa R, R , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, A
on (1) hydroksi, (2) _^-alkoksi, (3) C^^-aralkoksi, joka mahdollisesti on p-asemassa substituoitu alkoksilla tai nitrolla, tai (4) ryhmä, jolla on kaava (b) , jossa R , Y ja r merkitsevät samaa kuin edellä, R on (1) vety, (2) _^-a.lkoksi- karbonyyli, tai (3) C_f_g-aralkoksikarbonyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tai 2 yhdellä tai useammalla aikoksi- tai nitroryhmällä, B on -SH, 10 -SOOH, -OH, p-tolueenisulfonyylioksi, halogeeni tai -SOnR , 10 *. jossa R on C^_^-alkoksi tai aralkoksi, hapetetaan tai jos kaavan (V) mukainen yhdiste sisältää sulfonihappoesteriryhmän, suo- 2 ritetaan osittainen hydrolyysi, tai jos B on p-tolueenisulfo-nyylioksi tai halogeeni, saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan alkalisulfiitin tai alkalivetysulfiitin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa B^ on -SC^OH, tai jos kaavan (V) mukainen yhdiste sisältää hydrok-syyliryhmiä, se esteröidään rikkihapolla tai fosforihapolla tai näiden johdannaisella, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät vetysulfaatti- tai divetyfos-faattiryhmän, ja haluttaessa Lohkaistaan ^-araino- ja/taiuj-kar-boksyyliryhmiin sitoutunut tai sitoutuneet suojaryhmät, tai e) yle isen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 1 joissa B on ryhmä, joka sisältää sulfonyylin, yhdiste, jolla on yleinen kaava (VT) R1-HN-CH-CO-A1 KVn CO-N-R12 l·3 11. 12 jossa R , A ja n merkitsevät, samaa kuin edellä, R on vety tai 1 3 C^ _a1kyy1i, ja R on alkalimetal1i, saatetaan reagoimaan halo-geenialkyylisulfonihapon alkalimetallisuolan kanssa, minkä jälkeen mahdollisesti lohkaistaan v.J -amino- ja/tai -karboksyyliryh-miin sitoutunut tai sitoutuneet suojaryhmät, tai f) yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, . . 1 joissa B on -SC^OH, yhdiste jolla on yleinen kaava (VII) | r7-hn-ch-co-ä4 j i hVn ! (VII, : CO-N-9H-(CH9) -Ξ ι I s 1 t ; r R' L _l 2 65990 4 jossa A on hydroksyyli, aralkoksi tai edullisesti bentsyylioksi, substituoitu aralkoksi, edullisesti p-metoksibentsyyIloksi- tai p-nitrobentsyylioksi, ja R, R , R7, n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, minkä jälkeen suojaryhniät. R^ ja A4 lohkaistaan tai ct) yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 1 joissa B on -SC^OH, yhdiste, jolla on yleinen kaava (XXII)
O O
l! I: C N c jj N CH" xnm ^ 3...... c ' | , (XXII) 0 <αΙ2>η jossa n on kokonaisluku 1 tai 2 ja M on natrium tai kalium, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (XXIII)
Hal - CH - (CH_). - SO,.,OH
I 5 2 t 2 R (XXIII) 5 ]ossa R ja T merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, saatu yhdiste, jolla on kaava (XV) 9 o c il ,· > \ Λ\
I || M -PU
i / . N-CH-CH„) ,-SO-OH (XV) i '5
O I A R
(CH_)'~
2 n O
S
jossa R‘, n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan osittain laimealla hapolla tai emäksellä ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava (XXIV) 0 | 1 N-CH-COOH (XXIV) Ί 7 , ^ . / ...... c (CH„ ) m | 2 n 0 CO-NH-CH-(CH.J , -SO-OH k 2 t 2
R
5 jossa R , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, tai h) yhdiste, jolla on yleinen kaava (XVIII) B '-NH-CH-CO-A4 (CH 2) (XVIII> I 2. Π
CO-A
65990 4 7 7 jossa Λ , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja A on hydrok- syyli, p-nitrofenyy 1 ioksi, pentakloorifenyylioksi tai t^^-alkok- sikarbonyylioksi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (XX) HN-9H-(CH2)t-B1 (XX) k r5 1 5 jossa B , R, R ja t merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jäl- 4 7 keen saadusta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmät A ja R , 7 edullisesti suojaryhmä R lohkaistaan asidolyysillä ja suoja- 4 ryhmä A lohkaistaan alkalisella hydrolyysilla, jotka lohkaisut suoritetaan mielivaltaisessa järjestyksessä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai vapautetaan suolasta ja/tai yhdiste eristetään optisesti aktiivisina isomeereinään käyttämällä valinnaisessa reaktiovaiheessa optisesti aktiivista lähtöainetta tai suorittamalla rasemaatin hajottaminen.
Keksinnön mukaisten menetelmävaihtoehtojen yksityiskohtaisessa kuvauksessa mainittakoon ensin kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen sopiva menetelmävaihtoehto h), jonka mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan muodostamalla happoamidisidos. Tällöin x-aminodikarboksyylihapon amino- tai amino- ja A-karboksyyliryhmässä yhdellä tai useammalla suojaryhmällä tai myös muilla ryhmillä substituoitu johdannainen liitetään j-karboksyyliryhmän välityksellä esimerkiksi 2-aminoetaanisulfonihappoon, 3-aminopropaanisulfonihappoon tai 2-fosfonoetanoliam.iiniin. Happoamidisidosta muodostettaessa tulevat kysymykseen erilaiset suojaryhmät. Sopivin liittämismenetelmä on aktiiviesterimenetelmä (suojaryhmien muodostamista ja selektiivistä poistamista sekä liittämismenetelmiä koskeva monografia: E.Schröder, K. Lubke: The peptides, Voi. 1: Methods of peptide synthesis, Academic Press, 1965).
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan samoin me-netelmävaihtoehdossa d), jossa valmistetaan ensin d-aminodikarboksyylihapon -amidi, jonka amiiniosassa on vahvasti happamen funktionaalisen ryhmän sijasta muu funktionaalinen ryhmä, esimerkiksi sulfhydryyli- tai sulfiinihappofunktio. Näistä yhdisteistä valmistetaan halutut yhdisteet hapettamalla. Jos funktio- 8 65990 naalisena ryhmänä on halogeeniatomi tai ρ-tolueenisulfonyyliryhmä (J. Chem. Soc. 824, 1964), saadaan substituutiossa alkalisulfii-tilla tai alkalivetysulfiitilla sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät sulforyhmän. Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät vetysulfaatti- tai dive-tyfosfaattiryhmän, saadaan hydroksyyliryhmiä sisältävistä yhdisteistä esteröimällä. Jos lähtöyhdiste sisältää sulfonihappoesteri-ryhmän, niin yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan lievissä olosuhteissa suoritetulla osittaisella hydrolyysillä.
Edelleen voidaan lähteä glutamiinista tai asparagiinista tai näiden substituoiduista johdannaisista (poikkeuksena happoamidit). Tässä tapauksessa substituoidaan menetelmävaihtoehdon e) mukaan esimerkiksi metallisella natriumilla yksi happoamidin happamen luonteen omaavista vetyatomeista, ja näin saatu yhdiste muutetaan reaktiossa 2-bromietaanisulfonihapon suolojen kanssa ja mahdollisesti lohkaistaan \j -amino- ja/tai nj-karboksyyliryhmiin sitoutuneet suojaryhmät yleisen kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi. Lähtöaineina käytetään -aminodikarboksyylihappojen u) -amideja, esimerkiksi w -vinyy.1 iamidia tai u./-amidia, jossa amiinikomponentti on typpiatomin sisältävä kolmijäseninen rengasyhdiste (atsiri-diini).
Menetelmävaihtoehdossa g) muodostetaan ensin k -aminogluta-rimidin tai·.·/ -aminosukkinimidin alkalisuola, ja tämä alkyloidaan sitten imiditypplatomissa. Alkvlointlaineena voidaan käyttää esimerkiksi 2 -bromietaanisul f on 1 happoa tai '3 -brom ipropaan isulfoni-happoa. Näin saatu N-sulfoetyy.1i- tai N-sulfopropyylijohdannainen hydrolysoidaan sitten heikosti alkalisessa väliaineessa, jolloin rengasvhdisteestä muodostuu suurimmaksi osaksi -amidia. Tämä voidaan puhdistaa ioninvaihtokromatografiällä poistamalla siinä olevat määrätä -amidia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat osittain välittömästi, osittain A-vi.tamiinin metabolismin välityksellä tuottamalla A-vitamiinista vahvemman polaarisen luonteen omaavia metabo-liitteja. Tätä vaikutusta voidaan verrata lisäkilpirauhashormonin vaikutukseen munuaistiehyeiden 25-hydroksikolekalsiferoli-1 4 -hyd-roksilaasi-entsyymiin. Tämän selvennyksen avulla tulee keksinnön mukaisten yhdisteiden laaja farmakologinen, biokemiallinen ja terapeuttinen vaikutus ymmärrettäväksi. Yhdisteiden vaikutus suuntautuu seuraaviin: 9 65990 A) A-vitamiinin kaltainen vaikutus: a) Farmakologiset ja biokemialliset vaikutukset: merkatut sulfaatit kerääntyvät suuressa määrin rotan miekkarustoon tai vastaavasti kananalkion silmälinssiin, maksa- ja keuhkokudokseen: radioaktiivisesti merkattu fosfori kertyy suuressa määrin rotan miekkarustoon; kondroitiinisulfaattisynteesiä edistävä vaikutus; edullinen vaikutus haavan paranemiseen tai vastaavasti kortisoni-käytön kokeellisesti aiheuttamaan huonontuneeseen haavojen paranemiseen rotilla ja koirilla; A-vitamiinin tehoa potentoiva vaikutus rotilla ja kanoilla kokeellisesti aikaansaadussa hypo- tai hypervitaminoosissa; mahahaavaa aiheuttavan stressivaikutuksen tasoittaminen rotilla; raastosyyttien degranulaatiota edistävä vaikutus; lysosyymin tuottoa kohottava vaikutus; vaikutus hiven-ainetalouteen (pii, sinkki, kupari, mangaani, fluori); edistävä vaikutus epiteelinmuodostukseen; kohottava vaikutus alkaaliseen fosfataasi-aktiviteettiin, teho A-vitamiinin paikallisen vaikutuksen aiheuttamaan granulomapussimuodostukseen, annos-teho-käy-rän erittäin loiva kulku tai vastaavasti annoksen etumerkin muuttuminen suurilla annoksilla; aktivoiva vaikutus Golgi-aparaat-tiin; edistävä vaikutus pikarisolujen muodostukseen; kohottava vaikutus A-vitamiinip.itoisuuteen; b) Kliinis-terapeuttisia vaikutuksia: keratoconjunctivis sicca, Sjögren-syndrooma; rhino-laryngo-pharyngitis sicca; krooninen bronkiitti; sinobronkiitti; mukoviskidoosi; pikku lasten rakenteelliset keuhkosairaudet; paradentoosi; ihon ja limakalvojen tartuntataipumus virus- ja sieni-infektioihin; kortisoni-antagonistinen vaikutus; edullinen vaikutus leikkaushaavojen ja limakalvohaavojen parantumiseen; erosio colli; pruritus-taudit; haju- ja makuaistin aleneminen.
B) Vaikutukset, joilla ei ole A-vitamiiniluonnetta.
a) Farmakologiset ja biokemialliset vaikutukset; väliaikaisesti alentava vaikutus veren sokeripeiliin; kohottava vaikutus fosfaattivirtsaisuuteen, alentava vaikutus seerumin fosfori-peiliin; radiosuojaava vaikutus; inaktiiveilla eläimillä suoritetuissa labyrinttikokeissa alentava vaikutus maalin saavuttamiseen tarvittavaan aikaan; alentava vaikutus kokeellisesti aiheutetussa fluori- ja kadmiummyrkytyksessä; kohottava vaikutus munuaisten sykliseen adenosiinimonofosfaatti-tyhjennykseen; tasoit- 10 G5990 tava vaikutus kokeellisesti aiheutetun hernemyrkytyksen oireisiin; histamiiniherkkyyden aleneminen; kohottava vaikutus maksaentsyymin tyrosiiniaminotransferaasin aktiviteettiin.
b) Terapeuttisia vaikutuksia; heikot säteilyvauriot; vitiligo; lihashypotonia; psykoenergisoiva vaikutus; edullinen vaikutus involutionaalisiin ja gerontologisiin tiloihin, kuten muistinmenetysfunktioihin; arpeutumistaipumukset; spondylosis ankylopoetica; liikuntaelinten kulumisesta johtuvat sairaudet; skleroottinen fundus; amyloidoosi; ihotäplätauti; fibrokystinen mastopatia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edulliset terapeuttiset vaikutukset ilmenevät myös seuraavista terapeuttisista kokeista.
Terapeuttiset kokeet
Kuten seuraavista kokeista ilmenee, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä seuraavanlaisia vaikutuksia: ne alentavat veren sokeria, nostavat seerumin A-vitamiinipitoisuutta, nostavat veren pii-pitoisuutta ja edistävät yhdessä A-vitamiinin kanssa haavojen hoidossa tärkeää, inplantaatiovanun aiheuttamaa granulooman-muodostusta.
Kokeissa tutkittiin seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: Ϋ -L-glutamyylitauriini (jota nimitetään litoraloniksi) * ’ -aspartyyli-N-metyylitauriini -aspartyyli-homotauriini Ϊ -glutamyylikolamiinifosfaatti 1. ^-L-glutamyylitauriini (litoraloni) ' Γ r _T" ' " s
Taulukoissa 1-6 esitetyt tulokset ovat keskiarvoja. Taulut koissa esitetään myös tulosten - standardivirhe sekä suoritettujen määritysten lukumäärä suluissa. Vertailuaineiden ja koeainei-den antamien tulosten erojen merkitsevyys on määritelty Studentin t- jakautumalla.
a) Litoralonln vaikutus seerumin A-vitamiinipitoisuuteen
Taulukko 1
Ryhmä Litoraloni Seerumin A-vitamiini- ^g/päivä pitoisuus ________P3 *__ I (vertailu)-- 28,3 j 0,7 (20) II 0,1 41,9 - 1,0* (20) III 0,3 32,9 - 1,1 (20) IV _M__27,4 - 0,6___(20) 65990 n x P < 0,001 xx P < 0,01
Kokeessa 20 rottaa, joista puolet oli urospuolisia ja puolet naaraspuolisia (Sprague Dawlev) ja joiden paino oli 180-200 g, käsiteltiin oraalisesti kahdeksan päivän ajan taulukossa 1 esitetyllä päivittäisellä litoraloniannoksella, joka oli vesiliuoksena. Yhdeksäntenä päivänä eläimet tapettiin ja niistä laskettiin veri pois. Saadun seerumin A-vitamiinipitoisuus määritettiin Neeld'in ja Pearsonin menetelmällä.
65990 k) kitpraionin ja A-vitamiinin yhteisvaikutus pumpulitamponien inplantaation indusoimaan granuloomanmuodostumiseen CN 00 00 00 CO 00 --g—-----irL---L-----. “ ...
cd o e c
0 -H
OfC o r— m t^· σ\ r- rHCUtP *· *·
3 td E r- M (N (M CN
C > +1+1 +1 +1 +| +1
Cd -H <N *+ rr ΙΛ Π O
M3 m m U ^
H
+j M :cd ta >
0) -H
•H Ud i— x— Ή Dj I I I - -
m \ O O
•rl (J tT
CM3 ΓΜ 0 0^
rH
O M
-X O Jt v-
-X -P -h tn I I - I I
3 ^ n! 3. o rH mj a 3 tn
td O
H C------------------------------------------------- c <
•H
X P
-h tn c ta -h tn •H ·Η
E
td f-t tr> il cn (n i cn <j>
+> cd E jC
-h λ; υ > -h o 1 cd Ä < Oi <d . . ......________ ________________________________ .
C
cd cd e n O-ι 4-1
3 3 ~ O
rH rH C W
•H Ή *H
cd Cd +>
+J +J O X
MM3 ta ta -h
j> _> rH
:<d
E
C H
>4 H H > H
PS H H H H > > * » ____ ____ 13 65990
Erot olivat merkittäviä: ryhmien II ja III välillä P < 0,05, ryhmien II ja V välillä P < 0,001 ja ryhmien V ja VI välillä P < 0,01.
Granuloomanmuodostuminen määritettiin Lee'n ja hänen työ-tovereidensa esittämällä menetelmällä käyttämällä urospuolisia rottia (Sprague - Dawley), joiden paino oli 110—120g. Tamponit poistettiin selkäpuolella olevista ihonalaisista 10 päivän kuluttua ja kuivattiin 65°C:ssa ja punnittiin.
14 65990 c) L·itoralonln vaikutus kokeellisen latyrismin kehittymiseen
Taulukko 3
Luu
Ryhmä
Ca P CSA CP
I:vertailu 14,4ίθ,24 6,7^0,21 0,9210,01 0,37^0,023 (12) II:ΒΑΡΝ 12,6±0,26 5,5^0,32 0,7±0,06 0,26±0,02 (12) 10 III:BAPN 10 mg 14,2^0,30 6,5- 0,14 0,90^0,037 0,35±0,022 (12) ♦litoraloni 0,3 ! Rusto j Itvertailu 1,52-0,047 0,84^-0,026 2,18±0,088 1,06±0,032 (12) f j II:BAPN 1Omg 1,33-0,062 0,62-0,051 1,47ίθ,20 0,84ί0,047 (12) y III:BAPN 1Omg A . . . / j +litoraloni 1,50^0,036 0,8110,0492,17-0,19 0,9910,048 (12) j 0,3 ^g !
Erot ryhmien II ja III välillä ovat merkittäviä, kun P<0,01.
Kokeessa käytettiin 140-150 g:n painoisia urosrottia (Sprague-Dawley), Koe-eläimille annettiin 60 päivän ajan päivittäin oraalisesti 10 mg BAPN:ää (/3-aminopropionitriilifumaraatti, Sigma Chem.Co., USA) ja vastaavasti 10 mg BAPNiää yhdessä 0,3 yugrn kanssa synteettistä lito-raloia, jonka puhtausaste oli 98 %. Taulukossa 3 esitetään sääriluusta ja miekkamaisesta rustosta määritetyt Ca, P, CSA (kondroitiini-sulfoutti) ja CP (kondroproteiini) määrät prosentteina märkäpainosta.
Ca määritettiin Pribilin esittämällä menetelmällä, P määritettiin Baginskin ja työtovereiden esittämällä menetelmällä ja CSA ja CP määritettiin Dittmannin jo työtovereiden esittämättä menetelmällä.
15 05990 d) Litoralonin vaikutus veren piipitoisuuteen
Taulukko 4 ~ - i ” ' ” --Λ
Piipitoisuus veressä, mg/g |
Kokeen 5 päivän 7 päivän |
Ryhmä alkuhetkellä kuluttua kuluttua I:vertailu 0,103^0,003 0,096i0,00g 0,114-0,015 (6) II:litoraloni,5 yjg 0,095^0,006 0,154±0,012 0,151^0,004 (6) III:litoraloni,10 yug 0,103^0,007 0,170-0,006x 0,171-0,006 (6) 13 päivän 20 päivän 40 päivän kuluttua kuluttua kuluttua |______ | I:vertailu 0,117-0,011 0,126±0,009 0,149^0,011 (6) i : II:litoraloni,5 jaq 0,182+0,006x 0,303-0,012XX 0,331-0,013XX (6) ! 1 1
+ X + XX + XX I
III: litoraloni, 10 jig 0,201-0,01 5 0,365-0,01 3 0,355-0,01 4 (6)j ί x merkitsevyys: P < 0,01 xx merkitsevyys: P < 0,001
Merkitseviä ovat 13. päivänä saadut tulokset, kun P < 0,01 ja 20. päivänä. Saadut tulokset, kun P < 0,001. Koe suoritettiin 2,5-3 kg painavilla uroskaniineilla(sukusiitoskaniineilla). Kaniineille annettiin litoralonia oraalisesti päivittäin taulukossa 4 esitetyt annokset. Piipitoisuus määritettiin Gaubatzin menetelmä 5 ml:n verinäytteistä, jotka otettiin korvalaskimosta.
ie 65990 e) Litoralonin vaikutus dalmatialaisten sammakoiden metamorfosiin.
Taulukko 5
Ryhmä Kehon pituus, mm Hännän pituus, mm
Vertailu 45,9^0,2 31,4ί 0>2 (6Q) Käsitellyt eläimet 40,2ί0,2χ 26,7i 0,2X (60) x Merkitsevyys: P < 0,001
Kokeessa käytettiin 30 päivän ikäisiä dalmatialaisia sammakon toukkia, joiden kehonpituus oli 20-25 mm. Takaraajojen alut olivat jo näkyvissä. 30 päivän ajan koeryhmä pantiin päivittäin 2 tunniksi vesijohtoveteen, jossa oli 0,5 jiq litoralonia ml:ssa. Vertailuryhmä pidettiin vastaavasti vesijohtovedessä, johon ei ollut lisätty litoralonia. Sammakonpoikaset mitattiin 30. päivänä.
f) Litoralonin vaikutus verensokerin
Taulukko 6 i Ryhmä I tutkimus II tutkimus i mg % mg %
Vertailu 94+3,6 (10) 94-4,09 (10) Käsitellyt eläimet 82,4±3,8 (10) 81-1,32 (10) i i____________
Merkitsevyys: I tutkimuksessa: P < 0,05, II tutkimuksessa: P < 0,01.
65990
Kokeessa käytettiin valkoisia urosrottia (CGY), joiden paino oli 160-180 g. Eläimiä pidettiin standardidieetillä. Verikoe otettiin kokeen 5. päivänä 18 tunnin paaston jälkeen. Verensokeri-määritykset suoritettiin Hultmanin menetelmän mukaisesti. Litora-lonia annosteltiin päivittäin oraalisesti annoksen ollessa 1 ^ig/kg.
2. /3 -aspartyyli-N-metyylitauriini a) Vaikutus veren sokeripitoisuuteen
Vertailuryhmä 107mg%
Koe-eläimet S3mg%
Merkitsevyys: P < 0,05
Sekä koeryhmässä että vertailuryhmässä oli 20 rottaa. Määritykset suoritettiin 18 tunnin paaston jälkeen. Tutkittavaa ainetta annettiin oraalisesti liuoksena neljän päivän ajan annoksen ollessa 1 ^lg/kg eläintä.
b) Seerumin A-vitamiinipitoisuutta nostava vaikutus
Annos ^Ug/200g eläintä Vaikutus A-vitamiini- oraalisesti pitoisuuteen, __________i_______________ 0 8,5 5 11,0 1 11,5 0,3 12,5 j 0,1 16,1 ! 0,05 14,8 0,01 12,5 0,005 10,5
Merkitsevyys: P < 0,01
Sekä koeryhmässä että vertailuryhmässä oli 20 urospuolista rottaa (Wistar), joiden paino oli 200-220 g. Koejakso kesti 6 päivää.
65990 18 c) Vaikutus veren piipitoisuuteen
Ryhmä Veren pitoisuus, mg/g
Kokeen 20 päivän 40 päivän alkuhetkellä kuluttua kuluttua I ______ [vertailu 0,Πθί 0,004 0,120±0,010 0,154+0,015 j
|l (5 yug/päivä) 0,100=^0,005 0,31 5±0,01 4XX 0,346±0,015XX
i
XX
lii(10yug/päivä) 0,107+0,009 0,370±0,119XX 0,360±0,017 ί_______________ xx Merkitsevyys: P < 0,001
Tulos on merkittävä 13. päivästä alkaen, kun P < 0,01 ja 20. päivästä alkaen, kun P < 0,001. Kokeessa käytettiin uroska-niineja (sukusiitoskaniineja), joiden paino oli 2,5-3 kg. Aktiivista ainetta annettiin päivittäin oraalisesti annos, joka ilmenee taulukosta. Piimääritykset suoritettiin Gaubatzin menetelmällä (Gaubatz E., Klin. Wschrft. 14(1935)1753) 5 ml verinäytteistä, jotka otettiin koe-eläimen korvalaskimosta.
19 65990 d) /3-aspartyyli-N-Metyylitauriinin ja A-vitamiini vaikutus qranulooman muodostumiseen pumpuli-villa-inplantaatiossa ~ j
Ryhmä Annos |Kuivan granu- x ! A-vitamiini Aktiiviaine |looman paino, paikallisesti paikallisesti!oraalisestiJ m<? mg ^ig | ^ug/päivä ; _ ___- ____ ________1 ....1— --——,— .....
I (vertailu) - - | i : I j II (vertailu - ! 55-3,4 ! j ja Liuotin) j j I | III 2 i I ~ I 66-12,5 i 1 i IV 2 0,1 i 67-2,6 1 i i ! v - 0,1 | 79±2,8 : ! i ! I ! ! i VI ! 2 ; 0,1 1 96-4,4 | 1 ! ! ! ______j_________I________________i___________l_______! x Hoffman La Roche Erot ovat merkittäviä seuraavasti:
Ryhmien II ja III välillä P < 0,05 ja ryhmien II ja V välillä P < 0,01 ja ryhmien V ja VI välillä P < 0,01.
Granuloomanmuodostuminen määritettiin 110-120 g:n painoisille urosrotille (Sprague-Dawley) Leen’n ja hänen työtovereittansa esittämällä menetelmällä (Lee K.H., Fu Ch.Ch., Spencer M.K., Tong T.G. ja Poon R.J., Pharm. Soi., 62(1973)895). Ihonalaiset inplantoidut tamponit poistettiin 10 päivän kuluttua, kuivattiin 65°C:ssa ja punnittiin.
/ 20 65990 3. /3-asparyyli-homotauriini a) Vaikutus veren sokeripitoisuuteen
Vertailuryhmä 105 mg %
Koe-eläimet 94 mg %
Merkitsevyys, annos, koe-eläimet ja koejärjestelyt kuten edellä kohdassa 2a (/3-aspartyyli-N-metyylitauriini).
b) Seerumin A-vitamiinipitoisuutta nostava vaikutus
Annos yug/200 g eläintä Vaikutus A-vitamiini- i oraalisesti pitoisuuteen, i _____/»g *_| 0 8,6 ί 5 12,0 | 1 13,5 j 1,3 14,0 0,1 15,8 0,05 15,0 ! | 0,01 12,0 | 0,005 10,0 | l________________ί
Merkitsevyys, koe-eläinten lukumäärä ja koejärjestelyt yms. kuten edellä kohdassa 2b.
21 65990 c) Vaikutus veren piipitoisuuteen Ryhmä j Veren piipitoisuus, mg/kg i | Kokeen alku- 20 päivän 40 päivän ! hetkellä kuluttua kuluttua
Vertailu !0;104±0,009 0,134±0,015 10,157^0,020 j ' | [ ! + | + xx | , xx I (5 ug/päivä) I 0,094-0,007 ! 0,309-0,014 | 0,340^0,014 i i
i ! . XX + XX
II (10 yj.g/päivä)' 0,109-0,010 0,372-0,120 0,363-0,018
Merkitsevyys, koe-eläinten lukumäärä, koejärjestelyt ja määritysmenetelmä kuten edellä kohdassa 2 c.
/
S
/ / /' / } 22 6 5 990 d) /b -aspartyyli-homotauriinin ja A-vitamiinin vaikutus granuloo-manmuodostumiseen purnpuli-villa-inplantaatiossa G o G G Π3 -H H (0 tr a t? m E m cm *· ^ io (n GG <N « * *· (0(0 1-- m 1— (NCNrJi
> B +1+1 +1 +i +i + I
HO (N CO H· in Γ- O' GO in in m m r~ <n
« rH
:(0 •H >
+> -H
(0 :(0 i— i— 0) Οι I I 1 I -
Ul ·-» o o •H !J> Ή G (0 ^ (0 S-i o
H
+1 <0 ω G 1) H 10
(0 *H
Hi—I tJ) i—
> rH a I I I * I I
•H (0 O
•η λ;
+> -H
λ; (0 < ϋ
H
tn χ +> O -πω G c ω
G -H to (U
fiJJ -H ‘H pC
B rH O
(0 Ή (71 I I ΓΗ (N i (N o
+> (0 E PS
•h x > H (0 I (0 I-)
< PU
G
- ....... c (0
(0 E
•n iH
— iw
G G — O
r-i rH G K
•H -H Ή (0 (0 +>
+1 +J O X
Jh h g
0) <D -H
£> S> iH
:<0 ^ ~- ε λ
>1 H
PS H H > M
H H H H > > 23 65990
Merkitsevyys koe-eläinten lukumäärä, koejärjestelyt ja mää ritysmenetelmä kuten edellä kohdassa 2d.
4. -j^-glutamyyli-kolamiini-sulfaatti a) Vaikutus veren sokeripitoisuuteen
Vertailuryhmä 104 mg %
Koe-eläimet 93 mg %
Merkitsevyys, koe-eläinten lukumäärä, koejärjestelyt ja annostus kuten kohdassa 2a.
b) Seerumin A-vitamiinipitoisuutta nostava_vaikutus
Annos, yUg/200 g eläintä Vaikutus A-vitamiinipitoi- suuteen, oraalisesti yug % 0 8,8 ! 5 12,3 | 1 | 13,4 | 0,3 I 14,3 0,1 | 16,0 0,05 j 15,5 0,01 11,2 0,005 9,2
Merkitsevyys, koe-eläinten lukumäärä, koejärjestelyt ja määritysmenetelmä kuten edellä kohdassa 2b.
65990 24 c) Vaikutus veren piipitoisuuteen
Ryhmä Veren piipitoisuus, mg/g
Kokeen alku- 20 päivän I 40 päivän hetkellä kuluttua i kuluttua i ! I-- 1- ! Vertailu 0,10610,011 0,13610,017 j 0,159ίθ,022 i I f
> I
l
I I (5 yjg/päivä) 0,09610,009 0,31 1±0,016XX i 0,34010,017XX
' li!
| , . XX λ. XX
j II (10 ug/päivä) 0,11110,011 0,374-0,121 i 0,36510,019 I
I____^___________________L__I
i j
Merkitsevyys koe-eläinten lukumäärä, koejärjestely ja määritysmenetelmä kuten edellä kohdassa 1c.
25 65 990 d) osfaatin ja A-vitamiinin vaikutus granuloomanmuodostumiseen pumpuli-villa-inpLantaatiossa 3
P
tn C
g o <— h c·, , g g «. CM Ol * * * * goo 0i - -cm cm cm cn > O C E *— cm *— -2 •H H H +1 +1 + 1 +1 + I + I £
33g O O r- CM MT <- H
K g Oi «T m m co r~~ cn ¢)
-P
— c
H O
P :3 £
m > O
φ Η ί>ι g :g r— t— +-*
H O, I I I ! ~ —I
H \ OOP
3 01 :3 Ο 3 Λ., -Λ g p + £ •h o ns (0 H----------------------— Ή >
Η ·Η -P
H -O Pi
-P t/1 H
r< 0) Φ
rt ra -P
•H T- Ifi h tn I I i*ii cu H 3 Ο τι g · p λ; :3 H -o g oi
U) Qt O
o a: g — Ö <C :3
•H P
X -P :3 H O :0
Cd) £ H tfl 3
•H -H AJ
£ H &> 3 g H £ ’· I CM CM | CM i—1 +J g Φ ha; λ g
> h ϋ O
i g o -p Ό < o, Pi g cm
•H
------------------- ------------ -------- - —......... g .g g _i h o (ö o w •m g i g g o g g — ε o λ:
h i—I g ή a; O
H -H H H a: g g -p o -P -PO J3 0) :g P P 3 i—f
φ Φ H >i H
:g > > h x > o) £ — 0) Ti Λ ω o
>1 P
(¾ h h g H H > H M Φ
H H H H > > O-P
φ g
S M
26 6 5 9 9 0
Keksinnön mukaisten yhdisteiden lääkeannossa on käsittelyaika erittäin vaihteleva. Jotkut sairaudet (esimerkiksi rhino-laryngo-pharyngitis sicca) tulevat oireettomiksi päivittäin otetulla oraalilla annoksella 3x5 ^ig jo kahden viikon kuluessa, muiden sairauksien oireiden poistamiseen (esimerkiksi paradentoosi, Sjögren-syndrooma) tarvitaan 1-2 kuukautta, kun taas toisten sairauksien käsittelyyn (esimerkiksi Spondylosis ankylipoetiea) tarvitaan 1/4-1/2 vuoden käsittely.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan yksinkertaisella tavalla valmistaa erilaisia farmaseuttisia, ehkäiseviä, kosmeettisia tai vastaavasti eläinlääketieteellisiä valmisteita. Valmisteet voivat sisältää vain yhtä tehoainetta tai ne voivat sisältää tehoai-neyhdistelmää. Puhtaan tehoaineen annos vuorokaudessa kehonpainon kg:a kohti on 50-500 ng, ja se otetaan jaettuna kolmeen yksittäis-annokseen.
Yksi tabletti sisältää 2-20 yug, edullisesti 10 ^ug tehoainetta sekä lisäksi biologisesti inerttejä kantoaineita (esimerkiksi maitosokeri, tärkkelys) ja tavallisia tabletointiapuaineita (granulointi-ja luistoaineita, kuten esim. polyvinyylipyrrolidoni, gelatiini, talkki, magnesiumstearaatti, aerosil, jne.).
Erittäin pienen annoksen vuoksi on tarkoituksenmukaista lisätä tehoaine ennen granulointia tablettimassaan liuoksena. Tällä tavoin tehoaine jakautuu tasaisesti. Tehoaineet ovat pysyviä, ja tabletit voidaan siten saattaa kauppaan ilman viimeisen käyttöpäivän ilmoitusta. Hidastetusti vaikuttavien tablettien tai spansulaarikapselien tehoainepitoisuus voi olla 10-20 yug. Injektiovalmisteiden tarkoituksenmukainen annos on 5-10 ^g ampullia kohti, ja preparaatti voidaan valmistaa jauheampulliksi, jossa tehoaine on sekoitettuna vaikuttamattoman, vesiliukoisen laimennusaineen kanssa. Parenteraali lääke-anto voi tapahtua int.ramuskulaaristi, subkutaanisti tai intravenöö-sisti. Ilmoitetuilla väkevyyksillä eivät tehoaineet vahingoita kudoksia eivätkä suonenseiniä. Tehoaineita voidaan antaa myös infuu-siona. Suppositorit sisältävät 2,20, edullisesti noin 10 tehoainetta, ja ne valmistetaan kaakaorasvasta tai tähän tarkoitukseen sopivista synteettisistä vahoista tai rasvoista (esimerkiksi Saksan Liittotasavallassa valmistettu Imhausen-massa).
27 6 5 9 9 0
Kosmeettisten tai ihon parantamiseen tarkoitettujen voiteiden tehoainepitoisuus on 0,1-1 ^ug/g. Voidepohja voi olla hydrofiili-nen tai hydrofobinen, ja se sisältää tavanomaisia komponentteja: esim. kolesterolia, paraffiinia, glyserolia, lanoliinia, kaakao-rasvaa, pellavasiemenöljyä jne. Tehoaineet voidaan lisäksi saattaa aerosolien muotoon, jolloin tehoainepitoisuus on samoin 0,1-1 ^ig/g. Formuloitaessa perlinguaalitabletti tämä sisältää 10 ^ug tehoainetta, ja tabletin hajoamisaika on 1/2—1 tunti. Polymeerit tehoaineen hidastettuun vapautumiseen voidaan valmistaa esimerkiksi suspensioiksi, jotka sisältävät 1-5 yug tehoainet.ta/g polymeeriä. Hidastetun tehon omaavia injektiovalmisteita voidaan formuloida joko käyttäen korkea-molekulaarisia polymeerejä tai keksinnön mukaisten yhdisteiden kor-keamoiekulaaristen orgaanisten emästen (esim. histoni, prostamiini) kanssa muodostamia suoloja, jolloin ampulli sisältää 10-20 yug tehoainetta. Kosmeettisiin tai ihonparannustarkoituksiin käytettävät puuterit valmistetaan tavallisten kantoaineiden (esim. talkki) kanssa, ja ne sisältävät G,1-1 μg tehoainetta/g puuteria. Silmälääketie-teelliseen muodostetaan yhdisteistä tippoja tai kyynelnesteen kanssa / sekoittuvia tai sekoittamattomia salvoja; näiden valmisteiden tehoai-nepitoisuus on 0,1-1 yug/g. Annettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä lapsille annostus on noin 0,3 ^ig kehonpaino-kg:a kohti.
Steriilit valmisteet tehdään tarkoitukseinukaisest L steriili-suodatuksella .
Yllä esitettyjen valmisteiden haluttua ehkäisevää garmakolo-gista tai kosmeettista tehoa voidaan kohottaa ja täydentää useilla eri yhdistelmillä. Mahdollisista biologisesti aktiiveista lisäaineista mainittakoon erikseen ensisijaisesti seuraavat, joiden käyttö kuuluu patentin suoja-alueeseen: A-, C~, E- ja K-vitamiin.it, hivenaineet, kortisoni ja sen johdannaiset, progesteronit, radioraimeettisesti ja immuitosuppres-siivisesti vaikuttavat aineet, psykolääkkeet, ennen kaikkea trankvi-loivat lääkkeet, tymoleptit, orgaaniset piiyhdisteet, gerantologiset valmisteet, veren kolesterolipeiliä alentavat aineet, oraalit anti-diabeetit, tulehdusta ehkäisevät aineet, antihistamiinit jne. Näiden aktiivisten lisäaineiden annostus on sama kuin tavallinen terapeuttinen annos näitä aineita käytettäessä yksinään.
28 6 5 9 9 0
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää lisäai-neine ra v.intovalmisteissa ja lääke-esiseoksissa. Ne vaikuttavat osittain painoa lisäävästi, osittain ne vähentävät A-vitamiinin tarvetta tai parantavat sen metabolismia. Lisäksi niiden käyttö kohottaa hivenaineiden resorptiota, joiden verenpeili kohoaa. Käytettäessä yhdisteitä eläinrehun lisänä niiden oraaliannostus on tarkoituksenmukaisesti 200 ng/kg vuorokaudessa. Rehuun sekoitettuna tämä vastaa noin 1-2 yug/kg tai vastaavasti 1-2 mg/tonni pitoisuutta rehussa, so. 0,001-0,002 ppm pitoisuutta. Kun otetaan huomioon tämä sangen alhainen pitoisuus, niin käyttö rehun lisäaineena on erittäin taloudellista. Yhdisteet sekoitetaan edullisesti vitamiiniesiseoksiin, tai niitä käytetään mikrokapseleina, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä muiden tarpeellisten rehun lisäaineiden ohella.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen antaa juomaveden tai nuolusuunnan mukana tai mahdollisesti myös suihkeen muodossa.
Eläinlääketieteessä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on samankaltaisia käyttöaloja kuin ihmislääketieteessä, so. esim. ihovauriot (hilseily), haavanparaneminen, luunmurtumat jne.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
.o
Esimerkki 1; <1-L-glutamyylitaurlini A. 40,85 g (0,11 moolia) karbobentsyylioksi-L-glutamiinihappo-^ -bentsyvliesteriä (Liebigs Annalen 655 (J06-2) 200 liuotetaan 500 mlraan asetoninitriil.i ä . Liuos jäähdytetään -1 5°C:een; samalla estetään ilman kosteuden vaikutus. Sekoittaen lisätään liuokseen tiputtaen ensin / 15,4 ml (0,11 moolia) trietyyliamiinia, sitten 15,4 ml(0,11 moolia) / kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan -15°C:ssä 40 minuuttia, sitten siihen lisätään 28 ml (0,2 moolia)/' trietyyliamiinia, tämän jälkeen 11,26 g (0,05 moolia) kystamiinihyd-rokloridia ja lopuksi 250 ml asetonitriiliä. Seosta sekoitetaan sitten vielä 2 tuntia ~15°C:ssä ja 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktioajan päätyttyä seos haihdutetaan 30 °C:ssä tyhjössä.
Jäännös liuotetaan sekoittaen ja jäähdyttäen 200 ml:aan jäävettä, ja seos haihdutetaan jälleen tyhjössä 35 °C:ssä. Jäännös viedään yhdessä veden (250 ml) ja etyyliasetaatin (500 ml) kanssa erotussup-piloon ja orgaaninen faasi erotetaan. Orgaaninen faasi ravistellaan 29 65990 peräkkäin veden (250 ml), 5 %:isen natriumkarbonaatt.iliuoksen (2 x 250 ml), 1-n suolahapon (2 x 250 ml) ja lopuksi veden (250 ml) kanssa (ravisteltaessa natriumkarbonaattiliuoksen kanssa saadusta vesifaasista voidaan tekemällä happameksi suolahapolla ja ravistelemalla eetterin kanssa saada talteen noin 5 g reagoimatonta karbo-bentsyylioksi-L-glutamiinihappo-oC-bentsyyliesteriä). Etyyliase-taattifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä 30°c;ssä, Saadaan paksu öljymäinen jäännös, joka pian kiteytyy kiteiseksi massaksi. Tätä hierotaan absoluuttisen eetterin (250 ml) kanssa, kiteet suodatetaan. Raakatuote (40-42 g) kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin (100 ml) ja eetterin (170 ml) seoksesta. Saadaan 29,3 g N,N'-bis-^N-karbobentsyylioksi-")^-( o<-bentsyyli)-L-glutamyyliy-kystamiinia, joka sulaa 91-92°C:ssä. Alkuaineanalyysi kaavalle C,N c S (M = 859,05) 44 50 4 10 2
Laskettu: C 61,52 %, H 5,89 %, N 6,52 %, S 7,46 % Löydetty: C 60,85 %, H 5,91 %, N 6,61 %, S 7,72 %.
B. 25,77 g (0,03 moolia) kohdassa 1A saatua N,N'-bis-^N-karbobent-syylioksi- - ( οζ -bentsyyli) -L-glutamyyli^-kystamiini a liuotetaan 75 ml:aan jääetikkaa. Jäillä jäähdytettyyn liuokseen tiputetaan 15 minuutin kuluessa vastavalmistettua 30 %:sen vetyperoksidin (75 ml) ja jääetikan (225 ml) seos. Lisäyksen jälkeen jäähdytys lopetetaan ja reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutetaan kuiviin tyhjössä 30 °C:ssä. ölymäinen tuote kuivataan ensin eksikkaattorissa fosforipentoksidilla, sitten kinnteällä kaliumhydroksidi 11a . Saadaan 28,5 g karbobentsyylioksi-^- (o( -bentsyyli) -L-glutamyy.litauriinia. Raakatuotetta voidaan käyttää puhdistamatta T^-L-glutamyylitauriiriin valmistukseen.
C. 26,32 g (55 mmoolia) kohdassa 1 B valmistettua karbobentsyyli-oksi.-'k'"- (©(-bentsyyli) -L-glutamyylitauri.inia liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään 4 moolia bromivetyä liuotettuna 50 ml:aan jääetikkaa. Voidaan havaita kiivasta hiilidioksidikehitystä. Reaktioseos saa seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä 30 °C:ssä. Öljymäinen jäännös liuotetaan 170 ml:aan vettä ja ravistellaan eetterin (5 x 70 ml) kanssa. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä 35 °C:ssä. Saadaan 20,42 g Ύ- (θ< -bentsyyli) -L-glutamyylitauriinia, joka kiteytetään uudelleen 90 %:isesta etanolista, sp. 204-208 °C.
30 . Λ ^ ϋ5 990 R^ (n-butanoli-pyr.idiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12) = 0,53
Rf (n-butanoli-jääetikka-vesi 4 :1;1) - 0,39.
D. Edellä kohdassa 1 C saatu y~ (Ci -bentsyyli) -L-glutamyylitau-riini (20,42 g) liuotetaan 150 ml:aan 1-n ka 1iurahydroksidiliuosta. Liuos saa seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia, sitten se viedään H+-vaiheessa olevaan Dowex 50 x 2:11a (Fluka, 100-200 mesh) täytettyyn 2 x 100 cm:n patsaaseen. Eluoidaan vedellä. Eluoimisen alusta laskien otetaan talteen 300 ml eluaattia. Tämä haihdutetaan kuiviin tyhjössä 35 °C:ssä, öljymäinen jäännös saadaan kiteytymään lisäämällä 8-10 ml vettä ja noin 100 ml etanolia. Suodatetaan, pestään alkoholilla ja kuivataan, jolloin saadaan 13, 7 g y-L-giu-tamyylitauriinia. Kiteinen tuote kiteytetään uudelleen 80 %:sesta vesipitoisesta etanolista. Saadaan 9,79 g puhdasta tuotetta, mikä vastaa 70 %:n saantoa N,N' -bis-^/Tcarbobentsyv 1 ioksi- Y~ -bentsyy li) - L-glutanyyliJ-kystamiinin suhteen.
Esimerkki 2: P-L -glutamyylitauriini A. 529 mg (1,1 mmoolia) esimerkissä 1B valmistettua karbobentsyy-lioksi- ~f-( tX-bentsyyli)-L-glutamyylitauriinia liuotetaan 5 ml:aan 1-n kaliumhydroksidia, ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sitten liuos ravistellaan eetterin kanssa (3x3 ml). Vesifaasi viedään Dowex 50 x 2:1.1a täytettyyn 1x20 cm;n patsaaseen ja eluoidaan vedellä. Otetaan talteen 50 ml liuosta, joka haihdutetaan kuiviin tyhjössä 35 °C:ssä. Saadaan raakaa kar-bobentsyylioksi- y-L-glutamyylit.auriin.ia , joka puhdistetaan pH 6,5:ssä suoritetulla paperielekt.roforeesilla. Suhteellinen liikkuvuus kysteiinihappoon verrattuna on 1,05.
(n-butano.li-pyridiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12) = 0,57.
B. Edellä kohdassa 2A saatu karbobentsyylioksi- y-L-glutamyyli-tauriini liuotetaan 2 ml:aan 4 moolia bromivetyä sisältävää jäae-tikkaa. Seos saa seistä huoneen lämpötilassa puoli tuntua, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä 35 °C:ssä. Jäännöstä hierotaan useampaan kertaan eetterin kanssa ja erotetaan siitä dekantoimalla. Saatu 7-L-glutamyylitauriini kiteytetään uudelleen esimerkissä 3 kuvatulla tavalla.
31 65990
Esimerkki 3: i^-L-glutamyylitauriini 5,79 g (12,1 mmoolia) esimerkissä 1B valmistettua karbobent-syylioksi-ΊΓ-(<X -bentsyyli)-L-glutamyylitauriinia liuotetaan etanolin (100 ml) ja veden (25 ml) seokseen ja hydrataan ravistellen 10 %:isen palladiumhiilikatalysaattorin (0,5 g) läsnäollessa. Katalysaattori lisätään tarkoituksenmukaisesti kahtena 0,25 g:n annoksena. Kun vedyn sitoutumista ei enää tapahdu, liuos suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä 30°C:ssä. Öljymäinen jäännös kuivataan eksikaattorissa fosforipentoksidilla. Saadaan 3,1 g T^L-glutamyyli^auriinia, joka on erittäin hyvin liukeneva veteen ja liukenematon alkoholiin. Lisäämällä hieman vettä ja alkoholia pieninä annoksina saadaan tuote kiteytymään. Kiteinen tuote sulaa 202-204°C:ssä.
Raakatuote kiteytetään useampaan kertaan 80 %:isesta etanolista. Saadaan 2,02 g puhdasta lopputuotetta 66 %:n saannolla N,N' -bis-/N-karbobentsyyl:i.oks.i- Y'~ (<K -bentsyyli) -L-glutamyy li7~ kystamiinin suhteen. Puhtaan tuotteen sulamispiste on 219-220°C.
r-. -,20 = +14 (vesi, c = 1,02). Kysteiinihappoon verrattu suhteellinen liikkuvuus pH 6,5:ssä suoritetussa paperielektroforeesissa on 0,73 ja pH 1,8:ssa 0,53.
Rj (n-butanoli-pyridiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12) = 0,19
Analyysi kaavalle C_H N o, S (M = 254,29): '14 2 6
Laskettu: C 33,07 %, H 5,55 %, N (1,02 %, 0 37,75 %, S 12,61 % Löydetty: C 33,15 %, H 5,76 %, N 50,94 H, 0 37,53 %, S 12,17 %.
IR-spektrissä karakteerisillä ryhmillä on seuraavat maksimit: ^(NH^ ja OH) 3600- 2400; ylNH; amidi) 3315; Hco; karboksyyli) 1758; neo; amidi) 1666; r(NH*) 1 576; VlSO") 1296 ja
J
Esimerkki 4: ^-L-glutamyylitauriini 5,42 g (11 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-glutamiinihappo-(Ύ-bentsyyli)-T-p-nitrofenyyliesteriä (Chem.Ber. 96 (1963) 204) liuotetaan 50 ml:aan pyridiiniä. Liuos jäähdytetään 0°C:een ja siihen tiputetaan sitten puolen tunnin kuluessa voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 1,25 g (10 mmoolia) tauriinia 20 ml:ssa vettä. Sitten seokseen lisätään 3,08 ml (22 mmoolia) trietyyliamiinia, jäähdytys ja sekoitus lopetetaan. Seoksen annetaan seistä huoneen 32 65990 lämpötilassa 72 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä, ja keltaiseen liuokseen lisätään niin kauan 1-n suolahappoa, että väri katoaa, p-nitrofenol.in poistamiseksi liuos ravistellaan eetterin kanssa (10 x 50 ml). Vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 6,9 g karbobent-syylioksi- 1Γ- (o<-bentsyyli)-L-glutamyylitauriini-trietyyliammonium-suolaa. Tämä substanssi hydrataan katalyyttisesti esimerkiksi 3 kuvatulla tavalla, ja liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Trietyyliamiinin poistamiseksi substanssi liuotetaan pieneen vesimäärään ja liuos viedään Dowex 50 x 2 patsaaseen (2 x 40 cm). Eluoidaan vedellä. Eluaattia otetaan talteen noin 120 ml, ja se haihdutetaan kuiviin tyhjössä 35°C:ssä. Tuotteen kiteyttäminen ja eristäminen tapahtuu esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Saadaan 1,72 g Y^-L-glutamyyli tauriinia, mikä vastaa 68 %:n saantoa tau-riinin suhteen.
IR-spektrissä kavakteerisi11a ryhmillä samat maksimit kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 5; ^L-glutamyylitauriini A. 0,48 g (1 mmooli) karbobentsyylioksi—0(-L-glutamyyli-( y~-p-nitrofenyyliesteri)-qlysiinietyyliesteriä (Acta Chim. Sei. Hung.
65 (1970) 375 liuotetaan 6 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos jäähdytetään jäävedellä. 0°C:ssa liuokseen tiputetaan ensin 0,08 q (1 mmooli) kysteamiinia 1 ml:ssa dimetyyliformamidia, sitten 0,14 ml (1 mmooli) trietyyliamiinia. Muodostuu hitaasti sakka. Reaktioseosta pidetään vielä jonkin aikaa jäävedessä ja sitten vuorokauden ajan huoneen lämpötilassa, lopuksi se laimennetaan eetterin ja etyyliasetaatin 1:1 seoksella. Sakka erotetaan linkoamalla ja pestään ensin eetterin ja etyyliasetaatin 4:1 seoksella, sitten useampaan kertaan eetterillä. Rikkihapon yllä kuivaamisen jälkeen sakka pestään 3 kertaa 1-n suolahapolla, 2 kertaa vedellä, 2 kertaa kyllästetyllä nitriumvet.ykarbonaattiliuoksella ja lopuksi vielä 2 kertaa vedellä ja kuivataan sitten tyhjössä rikkihapon yllä. Saadaan 0,35 g karbobentsyylioksi-o<-L-glutamyyli-( YHcysteamiini)-glvsiinietyyliesteriä, mikä vastaa 85 %:n saantoa.
Analyysi kaavalle C1QH 0.N-.S (M = 411,4):
I O 4D o J
Laskettu: C 62,6 S, H 6,1 %, S 7,8 % Löydetty: C 53,4 %, H 6,5 %, S 7,7 %.
33 65990 iR-spektrissä karakteerisilla ryhmillä on seuraavat maksimit: V~(NH) 3310, VKC = 0;COOEt) 1 748, "ΠθΟ;(Ζ)) 1 690, Y'(C=0; amidi)1655 cm"1· 100 mg karbobentsyylioksi-C\-L-glutamyyli-(T-kysteamiini) -glysiinietyyliesteriä liuotetaan 2 ml:aan jääetikkaa, ja liuokseen lisätään 0,5 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Reaktioseoksen annetaan seistä 4 tuntia jäävedellä jäähdytettynä. Reaktionkulkua seurataan paperielektroforeesin avulla. Vedellä laimentamisen jälkeen reak-tioseos lyofilisoidaan. Lopputuote saadaan vaahtona. Saadaan 0,11 g karbobentsyylioksi-T-L-glutamyyl1-( T~tauriini)-glysiinietyyliesteriä (95 l) .
B. 100 mg kohdassa 5A valmistettua karbobentsyylioksi-cK-L-gluta-myyli( Τ'-tauriini)-glysiinietyyliesteriä liuotetaan trifluorierikka-hapon (1 ml) ja väkevän suolahapon (1 ml) seokseen. Liuosta pidetään 35°C:ssä 3 tuntia suljetussa pommiputkessa. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös digeroidaan useampaan kertaan eetterillä ja n-heksaanilla sitten haihdutetaan jälleen kuiviin. Saadaan valkea amorfinen aine, joka osoittautuu elektroforeesitutkimuk-sessa yhtenäiseksi, ja jolla saadaan positiivinen ninhydriinitäplä. Tuote on ö(-L-glutamyyli-( Τ'-tauriini)-glysiini, saanto 0,06 g (88 %) .
Analyysi kaavalle Coh1-,N_0tS (M = 311,3) y I / 3 /
Laskettu: S 10,3 % Löydetty: S 10,0 %.
IR-spektrissä karakteerisillä ryhmillä on seuraavat maksimit: V~(NH+) 3100 ( Leveä) , ΥΊΟΗ; COOH) 3200 (leveä), 1T(C=0;C00H) 1 7 30 , r(C=0;amidi I) 1 680, YlC=0;amidi-II) 1560, HS=0;S0 OH) 1220 (inten- _ — 1 ^ siivinen) , ) 1045 (intensiivinen) cm
Hydrolyysi: 20 mg substanssia pidetään 1 ml:ssa 6-n suola happoa kiinnisulatetussa lasiputkessa 105°C:ssä 24 tuntia. Jäähdyttyä liuoksesta otetusta näytteestä suoritetaan pH 1,8:ssa elektroforeesi. Liuos sisältää glutamiinihappoa, clysiiniä ja tauriinia.
C. 100 mg kohdassa 5 B valmistettua 0(-L-glutamyyli-( Ύ~~tauriini) -glysiiniä liuotetaan 25 inhaan 0,2 molaarista ammoniumvetykarbonaat-tipuskuria, jolla on pH 8,5. Liuokseen lisätään 1 mg karboksipep-tidaasi A:ta liuotettuna 0,5 ml:aan vettä. (Entsyymin valmistaja: Serva, Heidelberg). Seosta pidetään 24 tuntia termostaatissa 37°C:ssä, sitten se lyofilisoidaan. Kuivasta lyofilisaatista voidaan osoittaa Y-L-glytamyyliLauriini ja glystinl. Puhdasta Y-L-glutamyyli- tauriinia saadaan elektroforeesin avulla tai kromatografoimalla
Dowex 50 patsaalla.
34 6 5 9 9 0
Esimerkki 6: f'-L-glutamyylitauriini A. 0,47 g (1 mmooli)karbobentsyylioksi-0(-L-glutamyyli-( γ*-p-nitro~ fenyyliesteri)-glysiinimetyyliesteriä liuotetaan 6 ml:aan pyridiiniä.
Jäillä jäähdytettyyn liuokseen viedään ensin 0,125 g (1 mmooli) tauriinia 2 ml:ssa vettä, sitten 0,28 ml (2 mmoolia) trietyyliamiinia niin pieninä annoksina, että liuos pysyy koko ajan kirkkaana. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta. Kuivi.inhaihduttamisen jälkeen tyhjössä saadaan öljy, joka digeroidaan perusteellisesti eetterissä, sitten petrolieetterissä ja lopuksi kuivataan tyhjössä rikkihapon päällä. Saadaan karbobentsyy]ioksi--L-glutamyyli- ('y'-tauriini) -glysiinimetyyliesteriä.
B. 100 mg edellä kohdassa 6A valmistettua karbobentsyyl±oksi-0<-L-glutamyyli-(jh-tauriini)-glysiinimetyyliesteriä saatetaan reaktioon huoneen lämpötilassa 2~n bromivetyhapon etikkahappoliuoksen (4 ml) kanssa, kunnes koko ainemäärä on liuennut (noin 30 minuuttia).
Saatu kirkas liuos kaadetaan 30 ml:aan eetteriä ja jätetään viileään paikkaan vuorokaudeksi. Syntynyt sakka lingotaan, pestään useampaan kertaan eetterillä ja kuivataan sitten tyhjössä kaliumhydroksidin, rikkihapon ja fosforipentoksin yllä. Kuten olektroforeettinen tutkimus osoittaa, saadaan ^-L-glutamyyli-i y"-tauriini)-glysiinimetyyli-esterin vetybromi käytännöllisesti katsoen puhtaana.
C. Edellä kohdassa 6B saatu suola saatetaan reaktioon 3 tunnin ajan 1-n natriumhydroksidiliuoksen (2 ml) kanssa samalla jäähdyttäen jäävedellä. Hydrolyysin edistymistä seurataan elektroforeesin avulla. Reoktioseokselle suoritetaan ioninvaihto 10 rnltlla Dowex 50 H -muodossa, sitten se lyofilisoidaan. Koska elektroforeesi osoittaa vielä epäpuhtauksia, tuote kiteytetään riittävän puhtausasteen saavuttamiseen asti useampaan kertaan vesipitoisesta etanolista. Saadaan 40 mg (59 %) ^(-L-glutamyyli-( Y’-tauriini)-glysiiniä. IR-spekt-rissä kavakteerisilla ryhmillä on seuraavat maksimit: Γ(ΝΗ)3310, jr(ΝΚί) 3100 (leveä), V(C=0;C00H) 1730, V(C=0; amidi I) 1650, Y*(C=0; -1 amidi II) 1570, Y(S=0) 1220 (intensiivinen), 1045 (intensiivinen)cm .
( 3i 65990 D. 100 mg kohdassa 5B valmistettua Crt-L-glutamyyli- (T-tauriini) -glysiiniä liuotetaan 25 ml:aan 0,2 molaarista ammoniumvetykarbo-naattipuskuria, jolla on pH 8,5. Liuokseen lisätään 1 mg karboksi-peptidaasi A.ta liuotettuna 0,5 :r,i:aan vettä. (Entsyymin valmistaja: Serva, Heidelberg). Seosta pidetään 24 tuntia termostaatissa 37°C:ssä, sitten se lyofilisoidaan. Kuivasta lyofilisaatista voidaan osoittaa Y^-L-glutamyylitaur iini ja glysiini. Puhdasta ‘Y'-L-glutamyylitau-riinia saadaan elektroforeesin avulla tai kromatografoimalla Dowex 50 patsaalla.
Esimerkki 7 : «ft=-L-glutamyyl ihomotauriini A. 1,083 g (2,2 mmooiia) karbobentsyylioksi-L-glutamiinihappo- (<K-bontsyy1i)-Y-p-nitrofenyy1iesteriä liuotetaan 6 ml:aan pyri-diini-vesiseosta 2:1. Liuokseen lisätään ensin 278 mg (2 mmooiia) homotauriinia, sitten 0,59 1 (4,2 mmooiia) trietyyliamiinia. Kel tainen liuos saa seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä. öljymäinen jäännös liuotetaan veteen, neutraloidaan suolahapolla ja uutetaan sitten p-nitrofenolin poistamiseksi jatkuvakäyttöisessä uuttamislaitteessa eetterillä 8 tuntia. Vesifaasi haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1,68 g karbobentsyylioksi-Y - ( ö< -bentsyyli) -L-glutamyylj homotauriinia .
B. Edellä kohdassa 7A valmistettu aine (1,68 g) liuotetaan 10 ml:aan 50 %:ista vesipitoista etanolia, sitien liuokseen lisätään 0,3 g 10 %:ist.a palladiumhiiltä, ja suspension lävitse johdetaan vetyä 4 tuntia. Sitten liuos suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä.
Jäännös liuotetaan 1-2 ml:aan vettä ja liuos viedään trletyyliemiinin poistamiseksi H+-muodossa olevaan Dowex 50 X 2 patsaaseen (1 x 35 cm). Eluoidaan vedellä. Eluaattia otetaan talteen 50 ml ja se haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös sisältää 440 ml Y~1-glutamyylihcmo-tauriinia, mikä vastaa 82 %:n saantoa. pH 6,5:ssä suoritettu elektroforeesi osoittaa pieniä määriä osaksi neutraaleja, osaksi happamia aineita (homotauriini tai glutamrinihappo). Tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi preparatiivisella elektroforeesilla.
Sekä pH 6,5:ssä että pH 1,8:ssa suoritetussa elektroforeesissa aine vaeltaa katodiin päin. Sen suhteellinen liikkuvuus kys-teiinihappoon verrattuna on pH 6,5:ssä 0,68 ja pH 1,8:ssa 0,50. (n-butanoli-pyridiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12) = 0,19 36 6 5 9 9 0 IR-spektrissä karakteerisillä ryhmillä on seuraavat maksimit: V(-NH)3345; YlNH^, OH) 3200-2200; Γ(ΟΟ)1740; Y(CO-NH)1645; V'tSO") 1240, 1 190, 1 1 50 ja 1038; ^(-NH) 1 570 ja 1 535; (SO3)590 em"1.
Esimerkki 8: <P-L-glutanyyli-N-metyylitauriinia A. 1,083 g (2,2 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-glutam.iinihappo- ((X -bentsyyli)-Y-p-nitrofenyyliesteriä saatetaan reaktioon N-metyyli- tauriinin (278 mg, 2 mmoolia) kanssa esimerkissä 7A kuvatulla tavalla. Saadaan 1,59 g karbobentsyylioksi- ;'"-( OS -bentsyyli) -L-glutamyyli-N-metyylitauriinia.
B. Edellä kohdassa 8 A valmistetun aineen koko määrä (1,59 g) hydra-taan katalyyttisesti esimerkissä 7B kuvatulla tavalla. Saadaan 423 'Y-L-glutamyyli-N-metyylitauriin.i.a, mikä vastaa 79 %:n saantoa.
Aine vaeltaa sekä pH 6,5:ssä että pH 1,8:ssa paperielektro-foreesissa anodia kohti. Suhteellinen liikkuvuus kysteiinihappoon verrattuna on pH 6,5:ssä 0,68, pH 1,8:ssa 0,49.
(n-butanoli-pyrIdiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12)=0,16. Esimerkki 9; «fr-L -glutamyyli-L-kysteiinihappo A. 2,87 g (6,6 mmoolia) karbobentsyyiioksi-L-glutamiinihappo- (^-bentsyyli)- V-p-nitrofenyyliesteriä liuotetaan 20 mlraan pyri-diiniä, ja liuokseen lisätään 1,25 g (6-mmoolia) L-kysteiinihappo-monohydraattia liuotettuna veden (17 ml) ja pyridiinin (17 ml) seokseen. Lisätään vielä 2,6 ml (18,6 mmoolia) trietyyliamiinia, minkä jälkeen reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan tyhjössä 30°C:ssä. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä, liuos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja ravistel- , laan sitten eetterin kanssa (15 x 10 mi). Vesi.faasi haihdutetaan tyhjössä 35°C:ssä. Saadaan karbobentsyyiioksi-?"'-(iX“bentsyyli)-L-glutamyyli-L-kysteiinihappoa.
B. Edellä kohdassa 9A valmistettu tuote liuotetaan 20 ml:aan vettä, lisätään 0,3 g 10 %:ista palladiumaktiivihiiltä, ja suspension lävitse johdetaan vetyä 3 tuntia. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 7B kuvatulla tavalla. SaadaanT-L-glutamyyli-L-kysteiinihappoa, joka sulaa 187°C:ssä. Paperikromatografiällä suhteellinen liikkuvuus kysteiinihappoon verrattuna on pH 6,5:ssä 1,21 ja pH 1,8:ssa 0,54.
*
37 6 5 9 9 O
IR-spektrissä karakteerisillä ryhmillä on seuraavat maksimit: ΎΊΝΗ;amidi: ) 3423; Y(NH^, OH) 3300-2200; Y^CO; karboksyyli) 1 748 ja 1712; V"(C0; amidi) 1627; Y"(NH; amidi) 1 527; 77503)^21, 1109 ja 104 3; <MSO^)525 cm ^.
Analyysi kaavalle CgH^N^OgS (M-298,28)
Laskettu: C 32, 86 H 4,73 N 9,39 S 10,75 % Löydetty: C 33,06 H 5,28 N 9,05 S 11,11 S.
Esimerkki 10: <f-L -glutamyylikolamyylifosfaatti; A. 1,083 g (2,2 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-glutamiinihappoa-(<X-bentsyyl i)-T-p-nitrofenyyliesteriä liuotetaan 6 ml: aan pyri-diinin ja veden 2:1-suhteessa valmistettua seosta. Liuokseen lisätään ensin 282 mg (2 mmoolia) kolamiinifosfaattia (US-patentti n:o 2 730 542) ja sitten 0,87 ml (6,2 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia, sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jatkokäsittely suoritetaan karbobentsyylioksi-Y~-( (X-bentsyyli)-L-glutamyylihomotauriinin (esimerkki 7A) yhteydessä kuvatulla tavalla. Saadaan 1,25 g karbobentsyylioksi-TT-(-bent-syyli)-glutamyylikolamiinifosfaattia.
B. Edellä kohdassa 10A saadun tuotteen koko määrä (1,25 g) hydrataan katalyyttisestä suojaryhmien poistamiseksi. Hydraus ja puhdistus ioninvaihdolla suoritetaan y~-L~glutamyylihomotauriinin (esimerkki 7B) valmistuksen yhteydessä kuvatulla tavalla. Saadaan 470 mg 7-L-glutamyyl.ik0lami.inifosfaattia, mikä vastaa 91 %:n saantoa. Tuote sisältää kuitenkin, kuten paperielektroforeesissa voidaan todeta, epäpuhtautena noin 15-20 % kolamiinlfosfaattia. Puhdistusmenetelmänä voidaan käyttää mm, elektroforeesia.
Paper(elektroforeesissa aine vaeltaa sekä pH 6,5:ssä että pH 1,8:ssa anodia kohti. Suhteellinen liikkuvuus kysteiinihappoon verrattuna on pH 6,5:ssä 0,15, pH 1,8:ssa 0,36.
(n-butanoli-pyridiini-jääetikka-vesi. 15:10:3:12) = 0,18.
Esimerkki 11: ^-L-glutamyylihomotauriini A. 526 mg (1,1 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-asparagiinihappo-(6X-bentsyyli)- & -p-nitrofenyyliesteriä (Chem.Ber. 97 (1 964) 1709 liuotetaan 5 ml:aan pyridiiniä. Liuos jäähdytetään 0°C:hen ja siihen lisätään sitten pieninä annoksina liuos, jossa on 125 mg (1 mmooli) tauriinia 2 ml:ssa vettä, ja senjälkeen 0,28 ml (2 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 5 ml:ear vettä 65990 38 ja aluksi keltaiseen liuokseen lisätään 1-n suolahappoa, kunnes väri häviää, p-nitrofenolin poistamiseksi liuosta ravistellaan eetterin kanssa (10 x 5 ml). Vesifaasi haihdutetaan tyhjössä.
Saadaan 4 78 mg karbobentsyylioksi-A -(-bentsyyli)-l-aspartyyli-tauriinia.
B. Edellä kohdassa 11A saadun tuotteen koko määrä liuotetaan 6 ml:aan 50 %:ista vesipitoista etanolia. Liuokseen lisätään 100 mg 10 %:ista palladiumaktiivihiiltä, ja seosta bydrataan sitten 4 tuntia johtamalla sen lävitse vetykaasua. Suodatuksen ja haihduttamisen jälkeen tyhjössä trietyyliamiini poistetaan tuotteesta y^L-glutamyylihomo-tauriinin valmistuksen (esimerkki 7B) yhteydessä kuvatulla menetelmällä ioninvaihdolla. Saadaan 172 mg /3-L-aspartyylitauriinia, mikä vastaa 71 %:n saantoa. Tuotteessa on epäpuhtautena jonkin verran tauriinia, joka voidaan poistaa mm. elektroforeesin avulla..
Paperielektroforeesissa aine vaeltaa sekä pH 6,5:ssä että pH 1,8:ssa anodia kohti. Suhteellinen liikkuvuus kysteiinihappoon verrattuna on pH 6,5:ssä 0,77 ja pH 1,8:ssa 0,58.
(n-butanoli-pyridiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12) = 0,16.
Esimerkki 12: /6-L-aspartyylihomotauriini A. 526 mg (1,1 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-asparagiinihappo-(CK-bentsyyli) -/3-nitrofenyyliesteriä ja 139 g (1 mmooli) homotau-riinia saatetaan reaktioon esimerkissä 11A kuvatulla tavalla.
Saadaan karbobentsyylioksi--/# - ( (X -bentsyyli) -L-aspartyylitauriinia.
B. Edellä kohdasta 12A saatu tuote hydrataan katalyyttisesti esimerkissä 7B kuvatulla tavalla. Saadaan 203 mg (84 £) $~L-aspartyyli-homotauriinia.
Paperielektroforeesissa aine vaeltaa sekä pH 6,5:ssa että pH 1,8:ssa anodia kohti. Kysteiinihappoon verrattuna suhteellinen liikkuvuus on pH 6,5:ssä 0,72 ja pH 1,8:ssa 0,53.
Rj(n-butanoli-pyridiini-jääetikka-vesi) 15:10:3:12) = 0,17. Esimerkki 13: /5--L-aspartyyllkolaami in i fosfaatti A. Karbobentsyylioksi-L-asparagiinihappo-( -bentsyyli) - /3-p-nltro- fenyyliesteri ja kolamiinifosfaatti saatetaan reaktioon keskenään esimerkissä 10A kuvatulla tavalla. Saadaan karbobentsyylioksi-,β -(<X -bentsyyli)-L-aspartyylikolamiinifosfaattia.
B. Edellä kohdassa 13A saatu aine hydrataan katalyyttisesti esimerkissä 7B kuvatulla tavalla. Saadaan /3-L-aspartyylikolamiinifosfaattia.
39 65990
Paperielektroforeesissa aine vaeltaa sekä pH 6,5:ssä että pH 1,8:ssa anodia kohti. Kysteiinihappoon verrattuna suhteellinen liikkuvuus on pH 6,5:ssä 0,81 ja pH 1,8:ssa 0,40.
(n-butanoli-pyridiini-jääetikka-vesi 15:10:3:12) = 0,14.
Esimerkki 14: f- L -glutamyylitauriinin mononatriumsuola 25,4 mg (0,1 mmoolia) T~-L-glutamyvlitauriinia liuotetaan 2 ml:aan vettä, ja liuokseen lisätään 10 ml 0,01-n natriumhydroksi- diliuosta. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä 30°C:ssä. Valkea kiteinen jäännös kuivataan eksikkaattorissa fosforipentoksidilla.
Saadaan Y'-'-L-glutamyyli.tauriinin mononatriumsuola. Tuotteella ei o .. .
ole terävää sulamispistettä, se alkaa vetäytyä kasaan 200 C:ssa ja väri tulee jatkuvasti tummemmaksi, ja noin 250°C:ssä se hiiltyy.
Tuote on yhtä huonosti liukeneva metanoliin ja etanoliin.
O
Esimerkki 15: -g-L-glutamyylitauriirii r-L -glutamiinitauriini (valmistettu esimerkkien 1-6 mukaan) puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä seuraavalla tavalla: 300 mg raakasubstanssia liuotetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 5 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia. Opalisoiva liuos suodatetaan ja suodatin pestään 0,5 ml :11a dimetyylisulfoksidia. Suodos ja pesuneste yhdistetään ja tähän lisätään 55 ml absoluuttista etanolia.
Seos saa seistä huoneen lämpötilassa 12 tuntia, sitten substanssi suodatetaan, pestään 2,5 mi:11a absoluuttista etanolia ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa fosforipentoksidilla, kunnes saavutetaan vakio-paino. Saadaan 240 mg kiteistä Y^-L-glutarrvyylitauriinia (saanto uu-delleenkiteytyksessä: 80 %) .
Etanolin sijasta voiaaan uudelleenkiteytykseen käyttää myös samaa määrää dioksaania, eetteriä tai asetonia. Kiteisen tuotteen laatu on kaikissa tapauksissa sama. Sulamispiste (Boetiuksen mukaan): 218-219 C. Tuote on ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen.
Esimerkki 16: J^"-L-glutamyylikolamiinifosfaatti
Glutamiinihappo-^-amidien valmistukseen sopivalla tavalla (Acta Chim.Acd.Hung. 64 (1970) 285 valmistetaan karbobentsyylioksi-y'- ( cA -bentsyyli) -L-glutamyylikolamiinia . 4,14 g tätä tuotetta (10 mmoolia) liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja liuokseen lisätään 9 g (33 mmoolia) difenyylifosforihappokloridia. Reak-tioseosta pidetään 0°C:ssä 12 tuntia, sitten se laimennetaan 80 ml :11a , l 40 6 5 990 kloroformia. Erottunut tuote suodatetaan, pestään laimealla suolahapolla ja sitten vedellä ja lopuksi kuivataan eksikkaattorissa kaliumhydroksidin yllä. Kuiva substanssi liuotetaan 15 ml:aan jääetikkaa, joka sisältää 3,3 moolia/1 bromivetyä, ja liuos saa seistä 15 minuuttia, sitten haihdutetaan kuiviin tyhjössä 35°C:ssä. Jäännös liuotetaan 30 mlraan 1-n natriumhydroksidiliuosta ja liuos saa seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten pH säädetään 4:ään, ja fenolin ja bentsyylialkoholin poistamiseksi liuos uutetaan eetterillä (3 x 30 ml). Vesifaasi viedään H -muodossa olevaan Dowex 50 patsaaseen ja eluoidaan vedellä. Eluaatti haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kiteytetään asetoni-vesiseoksesta 2:1. Saadaan 0,8 g r-L -glutamyylikolamiinifosfaattia.
Esimerkki 17: j^-L-glutamyylikolamiinifosfaatti 4,68 ml (5 mmoolia)fosforioksikloridia tiputetaan jäähdyttäen ja sekoittaen 1,8 mlraan vettä (Biochem. Preparations 6 (135c) 76). Liuokseen lisätään pieninä annoksina 1,9 g (10 mmoolia) T'-L-gluta-myylikolamiinia (valmistettu karbobentsyylioksi-Y~-(0<-bentsyyli)-L-glutamyylikolamiinista esimerkin 16 mukaan). Seosta sekoitetaan 60°C:ssä 2 tuntia sen jäähdyttyä siihen lisätään sekoittaen 0,72 ml vettä, ja sen annetaan sitten seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten tiputetaan sekoittaen 10 ml 96 %:sta etyylialkoholia ja tämän jälkeen 10 ml eetteriä. Reaktioseos saa soista 4°C:ssä yli yön, sitten siihen lisätään 5 ml 96 %:sta etanolia. Saostunut substanssi suodatetaan, pestään ensin etanolilla, sitten eetterillä ja lopuksi kiteytetään uudelleen etanolin ja veden seoksesta. Saadaan 1,75 g r-L -glutamyylikolamiinifosfaattia.
Esimerkki 18 ^-L-glutamyyl itauriini 4,14 g (10 mmoolia) karbobentsyylioksi- y” -( o< --bentsyyli) -L-glutamyylikolamiinia liuotetaan 40 mlraan pyridiiniä ja liuos jäähdytetään -10°C:een. Lisätään pieninä annoksina voimakkaasti sekoittaen 2,1 g (11 mmoolia) p-tolueenisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssä 3 tuntia, sitten se kaadetaan 40 g:lie jäätä. Erottunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja lopuksi kiteytetään etanolin ja petrolieetterin seoksesta. Tuote hydrataan katalyytti- sesti esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Hydrauksen jälkeen saatu kuivattu tuote liuotetaan 30 mlraan vettä, liuokseen lisätään 10,1 g 41 65990 (40 mmoolia) natriumsulfiittiheptahydraattia. Liuosta sekoitetaan 40°C:ssa 24 tuntia, ja sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan pieneen vesimäärään ja viedään Dowex 50 patsaaseen, josta tuote eluoidaan vedellä. Eluaatti haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kuivataan kaliumhydroksidin yllä. Kiteyttämällä 80 %: isesta etanolista saadaan 1 ,6 Γ'-L-glutamyylitauriinia.
Esimerkki 19; fr-L -glutamyylitauriini 4,14 g:aan (10 mmoolia) karbobentsyylioksi-Υ~-(0<-bentsyyli)-L-glutamyylikolamiinia lisätään 15 ml tionyylibromidia, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia. Sitten lisätään eetteriä, ja erottunut sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonin ja petrolieetterin seoksesta. Saatu substanssi liuotetaan dimetyyliformamidin ja veden seokseen, ja liuokseen viedään sekoittaen 10,1 g (40 mmoolia) nat-riumsulfiittiheptahydraattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, sitten vielä 6 tuntia 50°C:ssä ja lopuksi suodatetaan. Kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös hydrataan katalyyttisestä esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Hydrauksen jälkeen saatu kuivattu substanssi liuotetaan pieneen vesimäärään, ja liuos viedään Dowex 50 patsaaseen ja eluoidaan vedellä. Eluaatti haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kiteytetään 80 %:isesta etanolista. Saadaan 1,2 g Y^-L-glutamyvlitauriinia.
Esimerkki 20: ^-L-glutamyylltauriinl 3,71 g (10 mmoolia)karbobentsyylioksi-L-glutamiinihappo-0( -bentsyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan asetoninitriiliä. Liuos jäähdytetään -15°C:een, ja siihen lisätään sekoittaen ensin 1,4 ml (10 mmoolia) kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä, sitten 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan -15°C:ssä 30 minuuttia 30 minuuttia, sitten lisätään 2,05 g (10 mmoolia) bromietyyliamiinihydrobromidia, 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia ja 40 ml -15°c:hen jäähdytetään asetonitriiliä. Seosta sekoitetaan "15°C:ssä 2 tuntia, sitten huoneen lämpötilassa vielä 4 tuntia.
Tämän jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä 35°C:ssä. Jäännös liuotetaan dimetyyliformamidin ja veden seokseen, ja liuokseen lisätään 10,1 g natriumsulfiittiheptahydraattia. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, jolloin 42 65990 saadaan 1,45 g Y-L-glutamyyliauriinia.
Esimerkki 21; ^-L-glutamyylitaUriini 3,02 g (10 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-glutamiinin natrium-suolaa (Liebigs Annalen 640 (1961) 145 liuotetaan 50 ml:aan dime-tyyliformamidia. Liuokseen lisätään 12 mmoolia natriumhydridiä sisältävä öljysuspensio, sitten liuosta kuumennetaan 2 tuntia estäen ilman kosteuden pääsyn. Sitten seokseen tiputetaan liuos, jossa on 2,11 g (10 mmoolia) natriumbromietaanisulfonaattia 50 mlrssa dimetyyliformamidia, ja seosta kuumennetaan vielä 2 tuntia. Sitten se haihdutetaan kuiviin, tyhjössä, jäännös uutetaan eetterillä ja kuivataan. Kuiva substanssi liuotetaan veteen, vesiliuos viedään Doewx 50 patsaaseen ja eluoidaan vedellä. Eluaatti haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kuivataan kaliumhydroksidin yllä. Kuiva substanssi hydrataan katalyyttisesti esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Uudelleenkiteyttämällä etanoli/vesiseoksesta saadaan 1,55 g y"-L-glu-tamyylitauriinia.
Esimerkki 22: f-L -glutamyylitautiini 2,58 g (10 mmoolia) L--N-(2,6-diokso-3-piperidyyli)-f taali-imidiä (J.Pharm.Sci. 57 (1^68) 757) liuotetaan absoluuttiseen etanoliin valmistettuun natrlumetylaattiliuokseen. Liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisätään sekoittaen 2,25 g (11 mmoolia) natriumbromimetaanisul-fonaattia. Seosta kuumennetaan 2 tuntia, sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen ja liuos viedään Dowex 50 patsaaseen ja eluoidaan vedellä. Eluaatti haihdutetaan tyhjössä, ja saatua jäännöstä keitetään 100 mlrssa 0,5-n suolahappoa 3 tuntia. Liuoksen haihduttamisen jälkeen saatuun substanssiin lisätään 30 ml etanolia ja 0,7 ml 72 %:ista hydratsiinihydraattia, ja seosta keitetään 3 tuntia. Sitten seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan 2-n suolahappoa, seosta pidetään 50°C:ssä 10 minuuttia ja sitten 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erottunut kiinteä substanssi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kuivataan eksikkaattorissa kaliumhydroksidin yllä.
Kuiva substanssi liuotetaan vedestä, etikkahaposta ja muurahaishaposta tilavuussuhteessa 90:8:2 valmistettuun seokseen ja liuos viedään Dowex 1 patsaaseen (2 x 100 cm). Patsas oli etukäteen tasapainoitettu mainitulla liuotinseoksella. Ensin eluoidaan mainitulla liuotinseok- 4 3 65990 sella, otetaan talteen 400 ml eluaattia. Tämä fraktio sisältää β^-L-glutamyylitauriinin. Sitten eluoidaan 0,5-n suolahapolla ja otetaan talteen jälleen 400 ml eluaattia. Tämä fraktio haihdutetaan 35°C:ssä tyhjössä. Jäännös kuivataan eksikkaattorissa kiinteän kaliumhydroksidin yllä, ja saatu tuote kiteytetään 80 %:isesta etanolista. Saadaan 1,07 g T'-L-glutarayylitauriinia.
Esimerkki 23; ^-L-glUtamyylitauriini 4,43 g (10 mmoolia) karbobentsyylioksi-L-pyroglutamiinihapon disykloheksyyliamiinisuolaa (Liebigs Annalen 640 (1961) 145), (10 mmoolia) tauriinia ja 0,84 g (10 mmoolia) natriumvetykarbonaattia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Liuosta kuumennetaan 4 tuntia (tai se saa seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia) ja sitten liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen, ja liuos viedään Dowex 50 patsaaseen ja eluoidaan vedellä. Eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saatu substanssi hydrataan katalyyttisesti esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Kiteyttämisen jälkeen etanoli-vesiseoksesta saadaan 2,03 g ^-L-glutamyylitauriinia.
Esimerkki 24: ^L-glutamyylikolamiinisulfaatti 7,38 g (15 mmol) karbobentsyylioksi-L-glutamiinihappo-(^-bentsyyli)-<P~-p-nitrofenyyliesteriä ja 1,41 g (10 mmol) kolaraiini-sulfaattia (kts. P.A. Leighton, J.Am.Chem.Soc., 69(1947)1540)) saatetaan reagoimaan keskenään esimerkissä 7A esitetyllä tavalla. Reaktioseoksen käsittely, suojaryhmän poistaminen katalyyttisellä hydrauksella sekä tuotteen puhdistus suoritetaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Saadaan 1,75 g •^'-L-glutamyylikolamiinisulfaattia (64,7 %), sp. 164-166°C.
IR-spektrissä karakteerisilla ryhmillä on seuraavat maksimit: V (-NH) 3365; T"(NH3+OH) 3200-2400; T'(CO) 1 748; Y|cO-NH) 1660; (SO,-) 1260, 1186, 1155, 989 ja 829; <ζ(-ΝΗ-) 1565 ja 1540; S(SO~) 580 ja 595 cm ^.
Claims (5)
1. R -HN-CH-CO-A «jVn CO-N-CH-(CH2)t~B2 (V) l h 5 . 1 jossa R, R , n 7a t merkitsevät samaa kuin edellä, A on (1) hydroksi,
(2) C^__4-alkok3i, (3) 'r C^_g-aralkoksi, joka mahdollisesti on p-asemassa substituoitu alkoksilla tai nitrolla, tai (4) ryhmä, jolla on kaava (b), jossa R6, Y ja r merkitsevät samaa kuin edellä, R on (1) vety, (2) C1_4~alkoksikarbonyyli tai 46 65990
(3) C^_g-aralkoksikarbonyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenia tornilla, tai yhdellä tai useam- 2 maila alkoksi- tai nitroryhmällä, 3 on -SH, -SOOH, -OH, p-tolueeni-sulfonyylioksi, halogeeni tai -SO.,R^, jossa R"* ^ on C^_^-alkoksi tai aralkoksi, hapetetaan tai jos kaavan (V) mukainen yhdiste sisältää sulfonihappoesteri- ryhmään, suoritetaan osittainen hydrolyysi, tai 2 jos B on p-tolueenisulfonyylioksi tai halogeeni, saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan alkalisulfiitin tai alkali-vetysulfiitin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa B1 on -SC^OH, tai jos kaavan (V) mukainen yhdiste sisältää hydroksyyliryhmiä, se esteröidään rikkihapolla tai fosforihapolla tai näiden johdannaisella, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät vetysulfaatti- tai divetyfosfaattiryhmän, ja haluttaessa lohkaistaan^ -amino- ja/tai t'-karboksyyliryhmiin sitoutunut tai sitoutuneet suojaryhmät, tai e) yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B2 3 on ryhmä, joka sisältää sulfonyylin, yhdiste, jolla on yleinen kaava (VI) R4 5-HN~CH-CO-A1 (CH ) i 2 n 12 (VI) CO-N-R tVi' 1 1 3 R 11 12 jossa R , A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R on vety tai 3 C^_^-alkyyli ja R on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan halo-geenialkyylisulfonihapon alkalimetallisuolan kanssa, minkä jälkeen mahdollisesti lohkaistaan w-amino-ja/tai ^karboksyyliryhmiin sitoutunut tai sitoutuneet suojaryhmät, tai 2 f) yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 3 joissa B on -SC^OH, yhdiste, jolla on yleinen kaava (VII) 4 <WcH-(CH2)t—S— (VII) 5 R R 47 65990 4 jossa A on hydroksyyli, aralkoksi tai edullisesti bentsyylioksi, substituoitu aralkoksi, edullisesti p-metoksibentsyylioksi tai 5 7 p-nitrobentsyylioksi ja R, R , R , n ja t merkitsevät samaa kuin 7 4 edellä, hapetetaan, minkä jälkeen suojaryhmät R ja A lohkaistaan, tai g) yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 1 joissa B on -SC^OH, yhdiste, jolla on yleinen kaava (XXII) _ C ? I ^n-ch NM (xxii) 0 jossa n on kokonaisluku 1 tai 2 ja M on natrium tai kalium, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (ΧΧΙΙΙ) Hal - CH - (CH„) - SO„OH (ΧΧΙΙΙ) 1. z t z R 5 jossa R ja t merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, saatu yhdiste, jolla on kaava (XV)
0 O Il !! , r \ \v i | N-CH N—CH- (CH0) -SO.,OH (XV) k/'-?' I K O 2'n O 1 jossa R , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan osittain laimealla hapolla tai emäksellä ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava (XXIV) 0 65990 48 UN-(^H-COOH ""/'iVn Ö CO-NH-CH-(CH«) -SO-OH (XXIV) 15. i R 5 jossa R , n ja t merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, tai h) yhdiste, jolla on yleinen kaava (XVIII) R7-NH-CH-CO-A4 (CH0) (XVIII) I 2 ?
4. CCHA 7 jossa A , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja A on hydrok- syyli, p-nitrofenyylioksi, pentakloorifenyylioksi tai C2_^-alkok- sikarbonyylioksi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (XX) HijJ-<j:H-(CH2)t-B1 (XX) R R5 1 5 jossa B , R, R ja t merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jäl- 4 7 keen saadusta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmät A ja R , edullisesti suojaryhmä R7 lohkaistaan asidolyysillä ja suoja- 4 ryhmä A lohkaistaan alkalisella hydrolyysilla, jotka lohkaisut suoritetaan mielivaltaisessa järjestyksessä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai vapautetaan suolasta ja/tai yhdiste eristetään optisesti aktiivisina isomeereinään käyttämällä valinnaisessa reaktiovaiheessa optisesti aktiivista lähtöainetta tai suorittamalla rasemaatin hajottaminen. 49 65990 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara aminosyraderivat med den allmänna formeln (I) h2n-ch-co-oh «PV n , (I) CO-N-CH-(CH^) -B
5 R R 5 1 väri R är väte eller C^^-alkyl, R är väte eller karboxyl/ eller B är -SC^OH, -OS02OH eller, -OPO(OH)2, n är ett helt tai 1 eller 2 och t är ett helt tai 1 eller 2 samt farmakologiskt godtagbara salter och optiskt aktiva isomerer därav, kännetecknat därav, att 7 a) skyddsgruppen R avlägsnas genom acidolys eller hydro-lys ur en förening med den allmänna formeln (II) R7-HN-CH-CO-OH (CH ) i 2 n . CO-N-CH-(CH„) “B (II) kk5 7 väri R är (1) _^-alkoxikarbonyl eller (2) C7_9~aralkoxikarbonyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera halogenatomer S 1 eller en eller flera alkoxi- eller nitrogrupper, och R, R~ , B , n och t betecknar detsamma som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln (III) H„N-CH-CO-A1 1 i { CH-J ) I 2 n ^ CO-N-CH-(CH ) -B1 (III) I I 5 1 r R R väri A är (1) C^_4~alkoxi, (2) C7_g-aralkoxi, som eventuellt är alkoxi- eller nitrosubstituerad i p-ställningen, eller (3) en grupp med formeln (b) 50 65990 (-NH-p-CO)r-Y (b) väri R är väte eller C .-alkyl, Y är hydroxyl eller C. .-alkoxi 1-4 51 1-4 och r är ett helt tai 1-10 och R, R , B , n och t betecknar detsamina som ovan, underkastas alkalisk eller enzymatisk hydrolys, en acidolys eller hydrogenolys, eller 7 3 c) skyddsgrupperna R och A samtidigt avlägsnas genom acidolys, alkalisk hydrolys eller hydrogenolys ur en förening med den almmänna formeln (IV) R7 -HN-CH-CO-A3 (CH ) | 2 π ^ CO-N-CH- (CH.J^-B ' (IV) I I 5 1 - R R 3 väri A är (1) C^^-alkoxi eller (2) C^_g-aralkoxi, som eventuellt är alkoxi- eller nitrosubstituerad i p-ställningen, och R, R5, R7, B , n och t betecknar detsamina som ovan, eller d) en förening med den allmänna formeln (V) R1-HN-CH-CO-A1 (CH„) I 2 n 2 CO-N-CH-(CH ) -B (V) fc R5 väri A är (1) hydroxi, (2) C1_4~alkoxi, (3) _g-aralkoxi, som eventuellt är alkoxi- eller nitrosubstituerad i p-ställningen, eller (4) en grupp med formeln (b), vari R6, Y och R betecknar detsamma som ovan, R är (1) väte, (2) C^_4~alkoxikarbonyl eller (3) C^_g-aralkoxikarbonyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera halogenatomer eller en eller flera alkoxi- eller 2 nitrogrupper, B är -SH, -SOOH- -OH, p-toluensulfonyloxi, halogen eller -S02R1^, vari R1<1 är C^_4-alkoxi eller aralkoxi oxideras eller om föreningen med formeln (V) innehäller en sulfonsyraester-grupp, utförs en partiellt hydrolys, eller 65990 2 om B är p-toluensulfonyloxi eller halogen, omsättes föreningen med formeln (V) med alkalisulfit eller alkalibisulfit, varvid erhälls föreningar med den allmänna formeln (I), där B är -SC^OH, eller om föreningen med formeln (I) innehäller hydroxylgrupper, förestras den med svavelsyra eller fosforsyra eller med ett derivat av dessa, varvid erhälls föreningar med den allmänna formeln (I), vilka innehäller en bisulfat- eller divätefosfatgrupp, och if all önskvärt avlägsnas den eller de vid ^-amino- och/'eller u-karboxylgrupperna bundna skyddsgrupperna, eller e) för framställning av föreningar med den allmänna formeln 1 (I), där B är en grupp innehällande sulfonyl en förening med den allmänna formeln (VI) R1-HN-^H-CO-A1 (CH„) (VI) i n ^ λ όθ-Ν-R k1 2 11 12 väri R , A och n betecknar detsamma som ovan, R är väte eller 1 3 C.j^-alkyl och R är en alkalimetall, omsättes med ett alkalimetall-salt av en halogenalkylsulfonsyra, varpä eventuellt avlägsnas den eller de vid ^-amino- och/eller u-karboxylgrupperna bundna skyddsgrupperna, eller f) för framställning av föreningar med den allmänna formeln 1 (I), där B är -SC^OH, en förening med den allmänna formeln (VII) R3-HN-CH-CO-A4 i (CH„ ) ! 2 n CO-N-CH-(CH„) -S- (VII) I I s 2 t R R 2 7 2 syloxi och R, R , R , n och t betecknar detsamma som ovan, oxideras, varpä 3 5 avlägsnas skyddsgrupperna R och A ; eller 4 där A är hydroxyl, aralkoxi eller företrädesvis bensyloxi, substi- tuerad aralkoxi, företrädesvis p-metoxibensyloxi eller p-nitroben- 65990 g) för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I), där B1 är -SC^OH, en förening med den allmänna formeln (XXII) 52 O o ^ 1 j yi\ s^c\ (xxii) I N--CH NM I ! Ij <CH2)n.C,o väri n är ett helt tai 1 eller 2 och M är natrium eller kalium, omsättes med en förening med den allmänna formeln (XXIII) Hal-CH- (CHJ -SCUOH (ΧΧΙΙΙ) k5 2 1 ' väri och t betecknar detsamma som i formeln (I) och Hai är halogen, eller med ett sait därav, den erhällna föreningen med formeln (XV)
0 O Ϊ ^ 'x. (xv) N-CH N-CH-(CH„) -SO_OH Ok: / | | i5 2 1 2 Ö (°η2)^>0 e, väri R~, n och t betecknar detsamma som ovan, hydrolyseras partiellt med en svag syra eller bas och den salunda erhällna föreningen med formeln 0 I V-£H-COOH (XXIV) c' (fH2>n J CO-NII-CH- (CH2 ) t~S020H I5 5 väri r , n och t betecknar detsamma som ovan, omsättes med hydazm, eller
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI820326A FI68810C (fi) | 1974-04-29 | 1982-02-02 | Nya saosom mellanprodukter anvaendbara aminosyraderivat |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUFE000928 | 1974-04-29 | ||
HU74FE00000928A HU171576B (hu) | 1974-04-29 | 1974-04-29 | Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina |
HUCI001558 | 1975-03-26 | ||
HU74CI1558A HU174114B (hu) | 1975-03-26 | 1975-03-26 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI751256A FI751256A (fi) | 1975-10-30 |
FI65990B FI65990B (fi) | 1984-04-30 |
FI65990C true FI65990C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=26318406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI751256A FI65990C (fi) | 1974-04-29 | 1975-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6012347B2 (fi) |
AR (3) | AR218221A1 (fi) |
AT (6) | AT361902B (fi) |
AU (1) | AU499173B2 (fi) |
BE (1) | BE828546A (fi) |
BG (4) | BG26370A4 (fi) |
CA (1) | CA1051802A (fi) |
CH (4) | CH617183A5 (fi) |
CS (4) | CS209855B2 (fi) |
DD (2) | DD125070A5 (fi) |
DE (2) | DE2518160A1 (fi) |
DK (10) | DK155433C (fi) |
EG (1) | EG11847A (fi) |
ES (4) | ES436986A1 (fi) |
FI (1) | FI65990C (fi) |
FR (1) | FR2279388A1 (fi) |
GB (1) | GB1504541A (fi) |
IL (1) | IL47149A (fi) |
NL (1) | NL183186C (fi) |
NO (2) | NO146430C (fi) |
PL (2) | PL111745B1 (fi) |
SE (2) | SE430164B (fi) |
SU (1) | SU747419A3 (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178199B (en) * | 1976-05-06 | 1982-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids |
HU180443B (en) * | 1979-04-02 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation |
HU185632B (en) * | 1981-03-27 | 1985-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New process for preparing gamma-glutamyl-taurine |
CH665645A5 (fr) * | 1981-07-09 | 1988-05-31 | Michel Flork | Derives de dipeptides et leur procede de preparation. |
HU208072B (en) * | 1990-02-28 | 1993-08-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion |
JPH0680964A (ja) * | 1991-12-27 | 1994-03-22 | Sogo Yatsukou Kk | 活性酸素消去剤 |
JPH11180846A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-07-06 | Sogo Pharmaceut Co Ltd | 化粧料 |
DE10133197A1 (de) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
DK2089417T3 (en) | 2006-10-12 | 2015-03-23 | Bhi Ltd Partnership | Methods, Compounds, Compositions and Vehicles for Delivery of 3-Amion-1-Propanesulfonic Acid |
US9662304B1 (en) * | 2013-06-13 | 2017-05-30 | Thermolife International, Llc | Substituted glutaurine compounds and substituted glutaurine derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU169462B (fi) * | 1971-08-04 | 1976-11-28 |
-
1975
- 1975-04-23 IL IL47149A patent/IL47149A/xx unknown
- 1975-04-24 DE DE19752518160 patent/DE2518160A1/de active Granted
- 1975-04-24 DE DE2559989A patent/DE2559989C3/de not_active Expired
- 1975-04-24 AT AT314075A patent/AT361902B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 ES ES436986A patent/ES436986A1/es not_active Expired
- 1975-04-25 FI FI751256A patent/FI65990C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 SE SE7504828A patent/SE430164B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-28 CH CH539075A patent/CH617183A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-28 NO NO751504A patent/NO146430C/no unknown
- 1975-04-28 CA CA225,659A patent/CA1051802A/en not_active Expired
- 1975-04-28 SU SU752128794A patent/SU747419A3/ru active
- 1975-04-28 EG EG262/75A patent/EG11847A/xx active
- 1975-04-28 FR FR7513230A patent/FR2279388A1/fr active Granted
- 1975-04-28 AU AU80564/75A patent/AU499173B2/en not_active Expired
- 1975-04-28 DD DD193288A patent/DD125070A5/xx unknown
- 1975-04-28 DD DD185727A patent/DD122377A5/xx unknown
- 1975-04-28 DK DK182875A patent/DK155433C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-28 GB GB17608/75A patent/GB1504541A/en not_active Expired
- 1975-04-29 BG BG030770A patent/BG26370A4/xx unknown
- 1975-04-29 BG BG030768A patent/BG26369A4/xx unknown
- 1975-04-29 PL PL1975196801A patent/PL111745B1/pl unknown
- 1975-04-29 BG BG030769A patent/BG26517A4/xx unknown
- 1975-04-29 NL NLAANVRAGE7505075,A patent/NL183186C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-29 CS CS752987A patent/CS209855B2/cs unknown
- 1975-04-29 BE BE155914A patent/BE828546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-29 BG BG029816A patent/BG26368A3/xx unknown
- 1975-04-29 PL PL1975196798A patent/PL111746B1/pl unknown
- 1975-04-30 JP JP50051612A patent/JPS6012347B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-04-02 AR AR262768A patent/AR218221A1/es active
- 1976-04-02 AR AR262770A patent/AR218222A1/es active
- 1976-04-02 AR AR262769A patent/AR217236A1/es active
- 1976-11-13 ES ES453304A patent/ES453304A1/es not_active Expired
- 1976-11-13 ES ES453306A patent/ES453306A1/es not_active Expired
- 1976-11-13 ES ES453305A patent/ES453305A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-08-30 AT AT624777A patent/AT359084B/de not_active Expired
- 1977-08-30 AT AT624977A patent/AT351007B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT624877A patent/AT359085B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 DK DK442877A patent/DK158676C/da active
- 1977-10-06 DK DK442977A patent/DK442977A/da unknown
- 1977-10-06 DK DK442577A patent/DK442577A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-06 DK DK442377A patent/DK155520C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 DK DK442777A patent/DK442777A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-06 DK DK443077A patent/DK159267C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 DK DK442677A patent/DK159654C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 DK DK442477A patent/DK155732C/da not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-09-22 CS CS786128A patent/CS209856B2/cs unknown
- 1978-09-22 CS CS786130A patent/CS209858B2/cs unknown
- 1978-09-22 CS CS786129A patent/CS209857B2/cs unknown
- 1978-12-14 SE SE7812884A patent/SE441356B/sv not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-04-30 AT AT0323179A patent/AT370724B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-30 AT AT0323079A patent/AT374484B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 CH CH943379A patent/CH624098A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 CH CH943279A patent/CH621334A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 CH CH943179A patent/CH621333A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-10 NO NO810816A patent/NO149036C/no unknown
-
1983
- 1983-05-31 DK DK245783A patent/DK155672C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI65990C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat | |
US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
US4324743A (en) | Method of preparing gamma-L-glutamyl taurine | |
CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
ES2039213T3 (es) | Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina. | |
JPS6111943B2 (fi) | ||
DE2819898A1 (de) | Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4997822A (en) | Heterocyclic compounds having a 2-(2-(N,N-bis(2-chloroethyl)-diamidophosphoryloxy) ethyl) radical | |
IL44144A (en) | Pharmaceutical antiulcer and/or liver protecting compositions containing phi-chlorohippuric acid and salts thereof | |
JPH0128743B2 (fi) | ||
DE3704196A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen mit einem 2-(2-(n,n-bis-(2-chlorethyl)-diamido-phosphoryl-oxy)ethyl)-rest | |
CS200514B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ω-aminoacylamidosulfonových kyselin | |
EP0015544A2 (en) | Derivatives of the mercaptopropionamido-acetic acid, process for the preparation thereof and compositions | |
PL108619B1 (en) | Method of producing new aminoacid derivatives | |
CS241081B2 (en) | Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |