NO149036B - Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater - Google Patents

Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO149036B
NO149036B NO810816A NO810816A NO149036B NO 149036 B NO149036 B NO 149036B NO 810816 A NO810816 A NO 810816A NO 810816 A NO810816 A NO 810816A NO 149036 B NO149036 B NO 149036B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino acid
preparation
acid derivatives
water
benzyl
Prior art date
Application number
NO810816A
Other languages
English (en)
Other versions
NO810816L (no
NO149036C (no
Inventor
Laszlo Feuer
Arpad Furka
Ferenc Sebestyen
Jolan Hercsel
Erzsebet Bendefy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU74FE00000928A external-priority patent/HU171576B/hu
Priority claimed from HU74CI1558A external-priority patent/HU174114B/hu
Publication of NO810816L publication Critical patent/NO810816L/no
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO149036B publication Critical patent/NO149036B/no
Publication of NO149036C publication Critical patent/NO149036C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/55—Glands not provided for in groups A61K35/22 - A61K35/545, e.g. thyroids, parathyroids or pineal glands
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater med den generelle formel:
hvor
R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer,
R 5 er hydrogen eller carboxyl,
B<1> er -S02OH, -OS02OH eller -OPO(OH)2,
n er et helt tall fra 1 til 4,
m er et helt tall fra 1 til 3, og
t er et helt tall fra 1 til 3,
og deres farmakologisk godtagbare salter og optisk aktive isomerer,
Utgangsmaterialene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de har den generelle formel:
hvor R, R 5 , n, m, t er som ovenfor angitt, og B 2 er -SC^OH,
-OS02OH eller -OPO(OH)2,
R"*" er aralkoxycarbony 1 med 7-9 carbonatomer, og ;A er aralkoxy med 7-9 carbonatomer, ;og salter og optisk aktive isomerer derav. ;Fremstilling av de terapeutisk aktive aminosyrederivater av formel I, samt deres terapeutiske aktivitet er be-skrevet i norsk patentskrift 146 430. ;Utgangsforbindelsene av formel II kan eksempelvis frem-stilles ved at en forbindelse av generell formel III: hvor R"*", A''" og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvor R betegner en lett avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse av generell formel IV:
hvor R, R 5 , B 2, m og t har de ovenfor angitte betydninger.
Reaksjonen kan utføres i eksempelvis triethylamin ved rom-temperatur .
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
a) 40,85 g (0,11 mol) carbobenzyloxy-L-glutaminsyre-a-benzylester (Liebigs annaler 655, 200, 1962) oppløses i 500 ml
acctonitril. Oppløsningen avkjøles under utelukkelse av luft-fuktighet til -15° C. Under omrøring tildryppes oppløsningen først 15,4 ml (0,11 mol) triethylamin og derpå 15,4 ml (0,11 mol) k lorr.iaur sy rei sobu ty 1 es t er . RcaksjoDsbland ingen omrørcs ved -15° C i 40 minutter, og tilsettes så 28 ml (0,2 mol) triethylamin, og derpå 11,26 g (0,05 mol) cystamin-hydroklorid og tilslutt 250 ml acctonitril. BH åndingen omrøres i nok 2 timer ved -15° C, og derpå ved værelsetemperatur i ytterligere 4 timer.
Ved utløpet av reaksjonstiden inndampes blandingen ved 30° C i vakuum. Residuet opptaes under omrøring og avkjø-ling i 200 ml isvann og blandingen inndampes ved 35° C på nytt i vakuum. Residuet innføres sammen med 250 ml vann og 500 ml ethylacetat i en skilletrakt og den organiske fase fraskilles. Den organiske fase utrystes etter hverandre med først 250 ml vann, derpå med 2 x 250 ml 5 %-ig natriumcarbonatoppløsning, derpå med 2 x 250 ml IN saltsyre og tilslutt med 250 ml vann.
(Fra den ved utrystning med natriumcarbonatoppløsning erholdte vandige fase kan ved surgjøring med saltsyre og utrysting med ether ca. 5 g ikke omsatt carbobenzyloxy-L-glutaminsyre-cx-benzylester gjenutvinnes). Ethylacetatfasen tørres over vann-fritt natriumsulfat og inndampes så i vakuum ved 30° C til tørrhet. Et tykt, oljeaktig residuum fåes, som straks størk-ner til en krystallinsk masse. Denne rives med 250 ml absolutt ether, og krystallene frafiltreres. Råproduktet (40 - 42 g) omkrystalliseres fra en blanding av 100 ml ethylacetat og 170 ml ether. Man får 29,3 g N,N 1 -bis-(N-carbobenzyloxy-y-(ct-benzyl)-L-glutamyl]-cystamin som smelter med 91 - 92° C.
Elementæranalyse for 4H50N4°ioS2 ^M <=> 859,05)
Beregnet: C 61,52 %, H 5,89 %, N 6,52 %, S 7,46 %
Funnet : C 60,85 %, H 5,91 %, N 6,61 %, S 7,72 % b) 25,77 g (0,03 mol) av det erholdte N,N'-bis-[N-carbo-ben zyloxy-y- (a-benzyl)-L-glutamyl]-cystamin oppløses i 75 ml iseddik. Til den i isen avkjølte oppløsning tildryppes i løpet av 15 minutter en friskt tilberedt blanding av 75 ml 30 %-ig hydrogenperoxyd og 225 ml iseddik. Etter tilsetning taes kjøl-ingen bort, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 4 timer. Derpå inndampes i vakuum ved 30°C. Det oljeaktige produkt tørres først i eksikator over fosforpentoxyd og derpå over fast kaliumhydroxyd. Man får 28,5 g carbobenzyloxy-y-(o-benzyl)-L-glutamyltaurin. Råproduktet kan uten rensing anvendes til fremstilling av Y-L-glutamyltaurin.
For å unngå isoleringstap ble forbindelsen opparbeidet i uren tilstand. Forbindelsen er karakterisert ved R^-verdien og karakteristikaene til dets triethylammoniumsalt.
Rf = 0,96 kiselgel G (Merck), n-butanol-pyridin-iseddik-vann, 15:10:3:12, fremkallende middel: joddamp.
Triethylammoniumsalt
2 mM = 0,96 g N-carbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamyltaurin ble løst i 30 ml destillert vann, og pH ble justert til 7-0,2 med triethylamin av analysekvalitet. Den erholdte løsning ble fordampet i vakuum ved en badtemperatur som ikke oversteg 30°C, og ble deretter fordampet til konstant vekt og krystallisert fra en blanding av ethanol og ethylacetat. 0,9 g hvitt, krystallinsk materiale ble erholdt. Smeltepunkt: 237-239°C.
Analyse: C^H^IS^OgS (579)
Beregnet: C 58,03, H 7,08, N 7,25, S 5,52 %
Funnet: C 58,10, H 7,12, N 7,18, S 5,48 %
c) 26,32 g (55 mmol) av det fremstilte carbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamyltaurin oppløses i 50 ml iseddik. Oppløsningen tilsettes 4 mol hydrogenbromid oppløst i 50 ml iseddik. En livlig carbondioxydutvikling iakttaes. Reaksjonsblandingen hensettes ved være1se temperatur i 2 timer og inndampes så i vakuum ved 30°C. Det oljeaktige residuum oppløses i 170 ml vann og utrystes med 5 x 70 ml ether. Vannfasen inndampes i vakuum ved 35°C. Man får 20,42 g y-(a-benzyl)-L-glutamyltaurin som omkrystalliseres fra
90 %-ig ethanol.
R^ (n-butanol-pyridin-iseddik-vann 15:10:3:12) = 0,53
Rf (n-butanol-iseddik-vann 4:1:1) = "0,39
Eksempel 2
a) 1,083 g (2,2 mmol) carbobenzyloxy-L-glutaminsyre-(a-benzyl)-y-p-nitrofenylester oppløses i 6 ml av en blanding av
pyridin og vann i forholdet 2:1. Oppløsningen tilsettes først '.'78 mg (2 mmol) homotaurin og derpå 0,59 ml (4,2 mmol) triethylamin. Den gule oppløsning hensettes ved værelsetemperatur i 7 2 timer og inndampes så i vakuum. Det oljeaktige residuum opp-løses i vann, nøytraliseres med saltsyre og ekstraheres så med ether i 8 timer i en kontinuerlig ekstraktor for å fjerne p-nitrofenolen. Vannfasen inndampes i vakuum. Man får 1,68 g carbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamylhomotaurin.
b) Hele mengden av det fremstilte materiale (1,68 g) oppløses i 10 ml 50 %-ig vandig ethanol, tilsettes så 0,3 g 10 %-ig
palladiumaktivkull og hydrogen føres gjennom suspensjonen i 4 timer. Derpå filtreres oppløsningen og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 1 - 2 ml vann og føres over en Dowex 50 x 2 (H+<->formen) kolonne med 1 cm diameter og 35 cm høyde. Man eluerer med vann. 50 ml eluat oppfanges og inndampes så i vakuum. Som residuum får man 440 ml y-L-glutamylhomotaurin, hvilket tilsvarer et utbytte på 82 %. Den ved pH 6,5 foretatte elektroforese viser en liten forurensning av delvis nøytrale, delvis sure stoffer (homotaurin, hhv. glutaminsyre). Produktet kan renses f.eks. ved preparativ elektroforese.
Såvel ved den ved pH 6,5 som i den ved pH 1,8 foretatte elektroforese vandrer forbindelsen i retning av katoden. Dens relative bevegelighet i forhold til cysteinsyre utgjør ved pH 6-5 0,68, og ved pH 1,8 0,50.
R^ (n-butanol-pyridin-iseddik-vann 15:10:3:12) = 0,19. Smeltepunkt: 206-209°C.
Beregnet: C 35,81, H 6,01, N 10,41, S 11,93 %
Funnet: C 35,88, H 6,15, N 10,37, S 11,45 %
Eksempel 3
1,083 g (2,2 mmol) carbobenzyloxy-L-glutaminsyre- (a-benzyl)-y-p-nitrofenylester oppløses i 6 ml av en blanding av pyridin og vann i forholdet 2:1. Oppløsningen tilsettes så 2,8 mg (2 mmol) cholaminfosfat (US patentskrift nr. 2 730 542) og derpå 0,87 ml (6,2 mmol) triethylamin. Reaksjonsblandingen hensettes ved værelsetemperatur i 72 timer og inndampes så i vakuum. Den videre opparbeidelse skjer på den i forbindelse med carbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamylhomotaurin (eksempel 2a) beskrevne måte. Man" får 1,25 g carbenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamylcholaminfosfat.
For karakterisering ble bis-dicyclohexylaminsalt anvendt.
N- carbobenzyloxy- y-( a- benzyl)- L- glutamyl- cholaminfosfat, bis-dicyclohexylamin-salt <C>.,<H__N>.<0>.<P> Ms. 856.
- z 46 73 4 9
0,95 g (2 mmol) N-carbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamyl-ethanolaminfosfat ble løst i 5 ml 96 % ethanol og 0,8 ml dicyclo-
hexylamin ble tilsatt inntil en pH-verdi på 7 ble nådd. Den blakkede alkoholiske løsning ble filtrert, filtratet ble fordampet i vakuum og tørket til konstant vekt (1,50 g). Den således erholdte krystallinske harpiks ble omkrystallisert fra 5 ml ethylacetat. 0,9 g hvitt, krystallinsk materiale ble erholdt. Smeltepunkt: 155-157°C.
Analyse:
Beregnet: C 64,48, H 8,53, N 6,54 %
Funnet: C 63,87, H 8,60, N 6,58 %
Kiselgel G (Merck), n-butanol-pyridin-iseddik-vann, 15:10:3:12, fremkallende middel: ninhydrin.

Claims (1)

  1. Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater med den generelle formel:
    hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R r; er hydrogen eller carboxyl, B<1> er -S020H, -0S090II eller -0P0(0H)2, n er et helt tall fra 1 til 4, m er et helt tall fra 1 til 3, og t er et helt tall fra 1 til 3, og deres farmakoloqisk godtagbare salter og optisk aktive isomerer,karakterisert ved at de har den generelle formel: hvor R, R 5 , n, m, t er som ovenfor angitt, og B 2 er -SG^OH, -0S090H eller -OPO(OH) , R 1er aralkoxycarbonyl med 7-9 carbonatomer, og A er aralkoxy med 7-9 carbonatomer, og salter og optisk aktive isomerer derav.
NO810816A 1974-04-29 1981-03-10 Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. NO149036C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU74FE00000928A HU171576B (hu) 1974-04-29 1974-04-29 Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina
HU74CI1558A HU174114B (hu) 1975-03-26 1975-03-26 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810816L NO810816L (no) 1975-10-30
NO149036B true NO149036B (no) 1983-10-24
NO149036C NO149036C (no) 1984-02-01

Family

ID=26318406

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751504A NO146430C (no) 1974-04-29 1975-04-28 Analogifremgangsmaate ved fremsitlling av nye, terapeutisk aktive aminosyrederivater
NO810816A NO149036C (no) 1974-04-29 1981-03-10 Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751504A NO146430C (no) 1974-04-29 1975-04-28 Analogifremgangsmaate ved fremsitlling av nye, terapeutisk aktive aminosyrederivater

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6012347B2 (no)
AR (3) AR217236A1 (no)
AT (6) AT361902B (no)
AU (1) AU499173B2 (no)
BE (1) BE828546A (no)
BG (4) BG26517A4 (no)
CA (1) CA1051802A (no)
CH (4) CH617183A5 (no)
CS (4) CS209855B2 (no)
DD (2) DD125070A5 (no)
DE (2) DE2518160A1 (no)
DK (10) DK155433C (no)
EG (1) EG11847A (no)
ES (4) ES436986A1 (no)
FI (1) FI65990C (no)
FR (1) FR2279388A1 (no)
GB (1) GB1504541A (no)
IL (1) IL47149A (no)
NL (1) NL183186C (no)
NO (2) NO146430C (no)
PL (2) PL111745B1 (no)
SE (2) SE430164B (no)
SU (1) SU747419A3 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178199B (en) * 1976-05-06 1982-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids
HU180443B (en) * 1979-04-02 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation
HU185632B (en) * 1981-03-27 1985-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing gamma-glutamyl-taurine
CH665645A5 (fr) * 1981-07-09 1988-05-31 Michel Flork Derives de dipeptides et leur procede de preparation.
HU208072B (en) * 1990-02-28 1993-08-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion
JPH0680964A (ja) * 1991-12-27 1994-03-22 Sogo Yatsukou Kk 活性酸素消去剤
JPH11180846A (ja) * 1997-12-15 1999-07-06 Sogo Pharmaceut Co Ltd 化粧料
DE10133197A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
DK3851447T3 (da) 2006-10-12 2023-12-04 Bellus Health Inc Fremgangsmåder, forbindelser, sammensætninger og vehikler til administration af 3-amino-1-propansulfonsyre
US9662304B1 (en) * 2013-06-13 2017-05-30 Thermolife International, Llc Substituted glutaurine compounds and substituted glutaurine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169462B (no) * 1971-08-04 1976-11-28

Also Published As

Publication number Publication date
DK155672C (da) 1989-10-09
AU8056475A (en) 1976-11-04
ES453304A1 (es) 1977-11-16
DK442877A (da) 1977-10-06
IL47149A0 (en) 1975-06-25
AU499173B2 (en) 1979-04-05
DK245783D0 (da) 1983-05-31
ES453306A1 (es) 1977-11-16
AR218221A1 (es) 1980-05-30
SE7504828L (sv) 1975-10-30
ATA323179A (de) 1982-09-15
DK159654B (da) 1990-11-12
PL111746B1 (en) 1980-09-30
SU747419A3 (ru) 1980-07-23
CS209855B2 (en) 1981-12-31
DK442577A (da) 1977-10-06
DD125070A5 (no) 1977-03-30
DK442977A (da) 1977-10-06
FI65990C (fi) 1984-08-10
CS209858B2 (en) 1981-12-31
DK155732B (da) 1989-05-08
ATA624777A (de) 1980-03-15
DK442477A (da) 1977-10-06
DK443077A (da) 1977-10-06
BG26370A4 (no) 1979-03-15
AR217236A1 (es) 1980-03-14
NO810816L (no) 1975-10-30
DK155672B (da) 1989-05-01
AT370724B (de) 1983-04-25
JPS6012347B2 (ja) 1985-04-01
FR2279388B1 (no) 1978-07-28
ATA314075A (de) 1980-09-15
CH621334A5 (no) 1981-01-30
DK245783A (da) 1983-05-31
DK442777A (da) 1977-10-06
FI751256A (no) 1975-10-30
DE2559989B1 (de) 1981-02-05
DK442377A (da) 1977-10-06
BG26369A4 (no) 1979-03-15
DE2518160C2 (no) 1993-05-06
DK158676B (da) 1990-07-02
CS209856B2 (en) 1981-12-31
DE2518160A1 (de) 1975-11-20
CH624098A5 (no) 1981-07-15
ATA624977A (de) 1978-12-15
NO146430C (no) 1982-09-29
EG11847A (en) 1979-06-30
DE2559989C3 (de) 1981-11-19
AR218222A1 (es) 1980-05-30
ES453305A1 (es) 1977-11-16
SE441356B (sv) 1985-09-30
ES436986A1 (es) 1977-06-16
DK182875A (da) 1975-10-30
DK155732C (da) 1989-10-02
DK155520B (da) 1989-04-17
AT351007B (de) 1979-07-10
SE430164B (sv) 1983-10-24
AT361902B (de) 1981-04-10
PL111745B1 (en) 1980-09-30
ATA323079A (de) 1983-09-15
NO149036C (no) 1984-02-01
NL7505075A (nl) 1975-10-31
DK155433C (da) 1989-10-16
SE7812884L (sv) 1978-12-14
BG26517A4 (no) 1979-04-12
NL183186C (nl) 1988-08-16
DK159267C (da) 1991-02-18
DK159654C (da) 1991-04-08
DK155520C (da) 1989-10-16
CH617183A5 (no) 1980-05-14
BG26368A3 (no) 1979-03-15
FI65990B (fi) 1984-04-30
DK158676C (da) 1991-01-14
CA1051802A (en) 1979-04-03
ATA624877A (de) 1980-03-15
FR2279388A1 (fr) 1976-02-20
IL47149A (en) 1979-05-31
AT374484B (de) 1984-04-25
DD122377A5 (no) 1976-10-05
BE828546A (fr) 1975-08-18
DK442677A (da) 1977-10-06
NO751504L (no) 1975-10-30
NO146430B (no) 1982-06-21
GB1504541A (en) 1978-03-22
CH621333A5 (no) 1981-01-30
JPS514121A (no) 1976-01-14
AT359084B (de) 1980-10-27
AT359085B (de) 1980-10-27
DK159267B (da) 1990-09-24
DK155433B (da) 1989-04-10
CS209857B2 (en) 1981-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4080325A (en) Synthesis of methotrexate
FI87222B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade -aminosyror.
DK159680B (da) Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer
NO142670B (no) Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av alfa-aminobenzylpenicilliner
US4782149A (en) Pyridazodiazepine derivatives
NO149036B (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater
NO800239L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyre
SU673176A3 (ru) Способ получени производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов
EP0018546B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
US3843639A (en) Production of cephalexin via methoxymethyl ester
US4537714A (en) Process for the preparation of lower alkyl esters of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine and of new intermediates for their preparation
MURAKAMI et al. An improved synthesis of metoclopramide
CA1072951A (en) Reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives and a process for the preparation thereof
CH630633A5 (en) Processes for the preparation of cephalosporin derivatives.
EP0153874A2 (en) Cephalosporin intermediates and their preparation
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
US4075219A (en) Epimerization process
FI68810B (fi) Nya saosom mellanprodukter anvaendbara aminosyraderivat
JPH1149790A (ja) リボフラビン−５’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法
NO832229L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av azetidinsulfonsyre
NO138143B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin
US4477677A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
KR100249134B1 (ko) 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조방법
SU406355A1 (no)
SU370772A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АРИЛОКСИ-или АРилтиоуксусной кислоты