NO142670B - Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av alfa-aminobenzylpenicilliner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av a-aminobenzylpenicilliner med den generelle formel:

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og optiske antipoder derav, hvor R er hydrogen, fluor eller hydroksy.

Slike forbindelser kan fremstilles ifblge norsk patent nr. 140.931 ved at en forbindelse med den generelle formel:

omsettes med en forbindelse med formelen: til dannelse av en forbindelse med formelen:

i hvilke formler A er en aminogruppe, en substituert aminogruppe eller en gruppe som kan overfores til en aminogruppe, og R har den ovenfor angitte betydning,

og hvor -CO-Y"*" og X^-NH- betegner reaktive grupper som sammen kan danne en -CO-NH-binding, hvoretter gruppen A, om nbdvendig, overfores til en aminogruppe, og den således fremstilte forbindelse.med formel I, om bnsket, omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre, og, om onsket, skilles i sine optiske antipoder. ;Ifblge foreliggende oppfinnelse er det til-veiebragt en benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmaterialet ved fremstilling av forbindelser med formel VI som anvendes som utgangsmateriale i den ovenfor angitte fremgangsmåte og denne benzylpenicillinester har formelen: ;Ved fremstilling av forbindelser med formel I, blir således benzylpenicillin forestret slik at man opp-når foreliggende forbindelse, dvs. 1'-etoksykarbonyl-oksyetyl-benzylpenicillanat. Deretter foretas .en spalting av amidbindingen i denne forbindelse, og en slik spalting kan utfores ved hjelp av en modifikasjon av den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. ;,) ;698.569. Foreliggende forbindelse omsettes således med ;et syrehalogenid i nærvær av en syrebindende reagens slik som kinolin eller pyridin. Det foretrukne syre- ;halogenid er fosforpentaklorid, hvorved reaksjonen kan utfores ved lav temperatur, hvilket oker stabiliteten til det dannede produkt. Omsetningen kan utfores i forskjellige opplosningsmidler, idet kloroform og ;metylenklorid foretrekkes. ;Mellomproduktet isoleres ikke, men behandles ;med en primær alkohol i overskudd for dannelse av en iminoeter. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden av- ;henger av den valgte alkohol. I de fleste tilfeller er temperaturer mellom -20 og +20°C egnet. Heller ikke iminoeteren isoleres, men gjennomgår en syrealkoholyse eller -hydrolyse, som bevirker spalting av bindingen C-N og dannelse av den tilsvarende 6-aminopenicillan- ;syreester med formel VI (X<*>= H). Alternativt kan

sidekjeden spaltes enzymatisk på kjent måte, f.eks. som angitt i fransk patent nr. 1.576.027- Ved de fremgangs-

måter som generelt brukes, kan esteren av 6-aminopeni-

cillansyre isoleres fra reaksjonsblandingen som sådan eller i form av salter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. i form av hydrokloridet eller tosylatet.

Med hensyn til sluttproduktenes (formel I)

gunstige og forbedrede egenskaper, skal det vises til norsk patent nr. 140.931.

Folgende eksempel illustrerer fremstilling

av foreliggende forbindelse og dens anvendelse for frem-

stilling av en sluttforbindelse med formel I.

Eksempel

Kalsiumbenzylpenicillanat (242 g, 0,65 mol), a-klordietylkarbonat (297 g, 1,95 mol) og natriumbikar-

bonat (327,5 g, 3,90 mol) i. 70% dioksan (1600 ml) ble omrort i 66 timer ved romtemperatur. Den faste fase ble frafiltrert og vasket med dioksan. De samlede fil-

trater ble konsentrert i vakuum og opptatt i en bland- y

ing av benzen (2 liter) og mettet natriumbikarbonatopp-losning (1 liter). Den organiske fase ble vasket med saltvann, torket og inndampet i vakuum og ga l'-etoksy-karbonyloksyetyl-benzylpenicillinat (96,1 g) som en tykk olje som stivnet ved henstand. En analytisk prb've, smeltepunkt 108 - 109°C, ble fremstilt 'ved omkrystalli-sasjon fra aceton-petroleter.

Produktet viste sterk IR-absorbsjon ved

1780 - 1750 cm<->"<1>" fra p-laktam- og esterkarbonylgrupper. b_) l-etoksYkarbonYloksYetYl-6-aminop_enicillanat

Torr kinolin (39,6 g, 0,31 mol) ble ved romtemperatur tilsatt dråpevis til en omrbrt blanding av fosforpentaklorid (33,6 g, 0,16 mol) og torr metylenklorid (240 ml). Etter omrbring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjblt til -20°C, hvoretter den under fortsatt omrbring ble behandlet dråpevis med l'-etoksy-karbonyloksyetyl-benzylpenicillinat (62,8 g, 0,14 mol) opplost i metylenklorid (80 ml). 15 minutter etter avsluttet tilsetning, ble blandingen avkjblt til -30°C, og 1-propanol (105 ml) ble hurtig tilsatt slik at tem-peraturen ikke steg over -15°C. Blandingen ble omrbrt 1 ytterligere 30 minutter ved -30°C da en isavkjblt saltopplbsning (20%-ig, 225 ml) ble tilsatt under kraf-tig omrbring. Etter omrbring i 10 minutter ved -10 C ble petroleter (450 ml) tilsatt, fulgt av en annen por-sjon (175 ml) etter ytterligere 10 minutter. Fasene ble separert, hvoretter vannsjiktet ble ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid. De forenede organiske eks-traktene ble vasket med en saltopplbsning (50 ml), torket (MgSO^) og inndampet i vakuum til dannelse av en brunfarget olje, som ble behandlet med petroleter til dannelse av produktet i form av et svakt brunfarget fast stoff, (28,8 g). Produktet oppviste sterk IR-absorbs jon ved 1765 cm \ hvilket viser nærvær av p-laktam og esterkarbonyl. Fraværet av absorbsjon ved 1680 og 1520 cm<-1> viser at det ikke lenger var noen amid-binding tilstede.

c) 1'-etoksykarbonyloksyetyl-6-(D-a-aminofenylacet-amido^-genicillanat

Til en suspensjon av hydrokloridet av a-amino-fenylacetylklorid (2,6 g, 0,0125 mol) under omroring i tbrr kloroform (50 ml) og under torr nitrogen, ble natriumbikarbonat (1,1 g, 0,0125 mol) og hydroklorid-

et av 1<1->etoksykarbonyloksyetyl-6-aminopenicillanat

(3,3 g, 0,01 mol) tilsatt. Etter 90 minutters omror-

ing ble blandingen filtrert og isopropanol tilsatt

(15 ml) til filtratet. Inndampning i vakuum ved romtemperatur ga en oljeaktig rest som ved fortynning med petroleter utfelte hydrokloridet av 1'-etoksykarbonyl-oksyetyl-6- (D-a-aminof enylacetamido) penicillanat (1,5 g). Produktet ble renset ved utfelling fra aceton-petroleter.

Claims (1)

1. Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av a-aminobenzylpenicilliner med den generelle formel:

   eller et syreaddisjonssalt eller optisk isomer derav, hvor R er hydrogen, fluor eller hydroksy, karakterisert ved at esteren er forbindelsen med formelen: