DK158519B - Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere - Google Patents
Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK158519B DK158519B DK163482A DK163482A DK158519B DK 158519 B DK158519 B DK 158519B DK 163482 A DK163482 A DK 163482A DK 163482 A DK163482 A DK 163482A DK 158519 B DK158519 B DK 158519B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethoxycarbonyloxyethyl
- minutes
- ethyl acetate
- esters
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 158519B
Den foreliggende opfindelse angår et benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden til fremstilling af hidtil ukendte estere af a-aminopenicilliner med den almene formel I 5
/S\ ^CHJ
R - CH - CO - NH - CH - CH C T
I I I CH, CH, 0 .
I I 1 3 i 3 il NH2 0=c -N -CH - C00 - CH - Q - C - OC^ eller optiske isomerer eller syreadditionssalte deraf, i hvilken formel I R betegner en alkylgruppe indeholdende 2-7 carbonatomer, en 10 gruppe med den almene formel hvor betegner hydrogen eller hydroxy, og R^ betegner hydrogen eller halogen, såsom chlor eller fluor, eller en gruppe med formlen 15 -Π eller -ΓΪ 20 Det hidtil ukendte udgangsmateriale ifølge opfindelsen, nemlig 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-benzylpenicillinat, har formlen
DK 158519 B
2 /-^ /N /C"3 /Jy-CH2-C0-NH-CH - CH C ^ CO - N -CH-COO-CH-O-C-O-CpH,.
I II 5 CH3 o
Salte af de omhandlede hidtil ukendte estere kan fremstilles med 5 uorganiske syrer, fx saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre eller svovlsyre, eller med organiske syrer, fx citronsyre, vinsyre eller maleinsyre. På grund af det asymmetriske carbonatom i sidekæden i forbindelserne med den almene formel I kan disse eksistere i to epimere former, og udgangsmaterialet ifølge opfindelsen kan anvendes 10 ved fremstillingen af begge epimere former såvel som blandinger deraf,
Det er kendt, at a-aminopenicilliner er antibiotiske stoffer med brede aktivitetsspektre. Blandt disse forbindelser har især a-amino-benzylpenicillin fået meget stor betydning. Det er imidlertid ikke 15 kun en penicillins antibakterielle virkning, som er af betydning for dens kliniske effekt, men også dens farmakologiske egenskaber, fx oral absorption, fordeling i vævet, metabolisme og eliminationshastighed. Med hensyn til a-aminobenzylpenicillin har det vist sig, at denne forbindelse absorberes forholdsvis ufuldstændigt ved oral 20 administration.
De forbindelser, der fremstilles ud fra forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse, absorberes godt oralt og fører til højere blodkoncentrationer af de tilsvarende aminopenicilliner end de tilsvarende mængder af aminopenicillinerne som sådanne. Esterne hydroly-25 seres i nogen grad i vandige omgivelser, men i betydelig højere grad, når de udsættes for påvirkning af hydrolytiske enzymer, fx sådanne, som er til stede i blodserum eller andre humane legemsvæsker. Denne egenskab hos esterne er meget vigtig, eftersom den medfører en hurtig frigørelse af de antibakterielle aktive aminopenicilliner fra ester-30 ne, når disse absorberes fra det intestinale system eller indføres på anden måde i blodstrømmen eller i vævsvæskerne.
DK 158519 B
3
Forbindelserne med den almene formel I tåles fortrinligt og indtages fortrinsvis oralt, enten som sådanne eller i form af deres salte, og de kan blandes med faste bærere eller adjuvanser eller begge dele. I sådanne præparater kan forholdet mellem det terapeutisk aktive stof 5 og bærerne og adjuvanserne variere mellem 1% og 95%. Præparaterne kan enten bearbejdes til fx tabletter, piller eller dragéer eller indføres i lægemiddelbeholdere, fx kapsler, eller de kan, for blandingernes vedkommende, fyldes på flasker. Til fremstilling af præparaterne kan anvendes farmaceutisk acceptable, organiske eller uorgani-10 ske, faste eller flydende bærere, hensigtsmæssigt til oral eller enteral administration eller til topisk applikation. Gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske og animalske fedtstoffer og olier, vegetabilsk kautsjuk og polyalkylenglycol samt andre kendte bærere for farmaceutika er alle velegnede til fremstil-15 ling af præparater af de omhandlede forbindelser. Det foretrukne salt af esterne er hydrochloridet, men der kan også anvendes salte med andre uorganiske eller organiske syrer, også antibiotisk aktive syrer. Der kan fx anvendes phosphater, acetater eller salte med phenoxymethylpenicillin. Endvidere kan præparatet indeholde andre 20 farmaceutisk aktive forbindelser, som hensigtsmæssigt administreres sammen med esterne ved behandling af infektiøse sygdomme, fx andre egnede antibiotiske stoffer.
Ved behandlingen af bakterieinfektioner i mennesker administreres de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fx i mængder svarende 25 til 5-200 mg/kg/dag, fortrinsvis i området 10-100 mg/kg/dag i opdelte doser, fx 2, 3 eller 4 gange om dagen. De administreres i dosisenheder, som fx indeholder 175, 350, 500 eller 1000 mg af forbindelserne.
Udgangsmaterialet med formlen II fremstilles ved omsætning af en 30 benzylpenicillin med formlen III eller et salt deraf
DK 158519 B
4 ^S\ CH, /-y ' \ / 3 (f V - CONH - CH - CH C \ 2 ! I I 3 n ΙΠ
qq - fj —— CH - COOR
hvor R11 betegner hydrogen eller en kation, med en forbindelse med 5 den almene formel IV
CH, 0 i3 * iv X-CH-O-C-O- C2H5 hvor X betegner halogen eller en funktionelt set tilsvarende gruppe 10 såsom alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy til fremstilling af udgangsmaterialet ifølge opfindelsen.
CH, 0 11 1 3 » I formlerne III og IV betegner -COOR11 og X-CH-0-C-0-C~H,
e. D
grupper, der kan reagere med hinanden til dannelse af gruppen
CH, O
• 3 1| -CQO - CH - 0 - C ~ 0 - C^Hj-. rH Ran fx være hydrogen, 15 en alkalimetalion eller en tertiær ammoniumgruppe, og X kan være halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en funktionelt set ækvivalgruppe, et alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxyradikal. Ved omsætningen få ethoxycarbonyloxyethyl-benzylpenicillinat.
Omsætningen af forbindelser med formlen III med forbindelser med 20 formlen IV kan udføres ved stuetemperatur eller lavere temperatur eller ved forsigtig opvarmning til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, afhængigt af betydningen af og X. Det er muligt at anvende forskellige organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf med vand, fx acetone, dioxan, tetrahydrofuran, methylchlorid 25 eller dimethylformamid. Reaktionsprodukterne er krystallinske eller olieagtige produkter, som kan anvendes i næste trin uden yderligere rensning. Ved gentagen udfældning kan de olieagtige produkter omdannes til krystallinske eller amorfe pulvere.
DK 158519B
5
Forbindelserne med den almene formel I kan også fremstilles ud fra udgangsmaterialet med formlen II på i og for sig kendt måde ved at fraspalte sidekæden i penicillinesteren med formlen II til dannelse af 6-aminopenicillansyreesteren med den almene formel VI eller et 5 salt deraf
1 ^S\ ^ CH
X1 - NH - CH - CH C ^ I I I CH^ vi 5 CH, 0
I 1 ' i 3 II
0=c _ N _— CH ” C00 ~ CH — 0 “ C ~ 0 ~ hvor X^· betegner hydrogen eller en trialkylsilylgruppe med højst 5 10 carbonatomer i alkylgruppen.
Spaltningen af amidbindingen kan udføres ved en modifikation af den metode, som er beskrevet i belgisk patent nr. 698.596, ved hvilken 6-acylaminopenicillansyreester omsættes med et syrehalogenid i nærværelse af et syrebindende middel. Det foretrukne syrehalogenid er 15 phosphorpentachlorid, hvorfor reaktionen i dette tilfælde kan udføres ved lav temperatur, hvilket vil forøge stabiliteten af det dannede mellemprodukt, som fortrinsvis er et iminohalogenid. Omsætningen kan udføres i forskellige opløsningsmidler, men de foretrukne opløsningsmidler er chloroform og methylenchlorid.
20 Mellemproduktet isoleres ikke, men behandles med en primær alkohol i overskud til dannelse af en iminoether. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden afhænger af den anvendte alkohol. I de fleste tilfælde er temperaturer på mellem -20°C og +20°C velegnede.
Iminoetheren isoleres heller ikke, men underkastes sur alkoholyse 25 eller hydrolyse, hvorved der sker spaltning af carbon-nitrogeribindin-gen under dannelse af den tilsvarende 6-aminopenicillansyre-syreester med den almene formel VI. Alternativt kan sidekæden spaltes enzymatisk på i og for sig kendt måde, fx således som det er beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.576.027. Ved de sædvanligvis anvendte 6
DK 158519B
metoder kan esterne af 6-aminopeniciliansyre isoleres fra reaktionsblandingen som sådanne eller i form af salte med uorganiske eller organiske syrer, fx i form af hydrochlorider eller tosylater.
6-Aminopenicillanesteren med formlen VI omdannes til en forbindelse 5 med formlen I som beskrevet i dansk patent nr. 132759.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler .
EKSEMPEL 1 1' -Ethoxycarbonyloxyethyl-benzylpenicillinat 10 242 g (0,65 mol) kallum-benzylpenicillinat, 297 g (1,95 mol) a-chlor- diethylcarbonat og 327,5 g (3,90 mol) natriumbicarbonat i 1600 ml 70%'s dioxan omrøres i 66 timer ved stuetemperatur. Den faste fase fjernes ved filtrering og vaskes med dioxan. De kombinerede filtrater koncentreres i vakuum og optages i en blanding af 2 liter benzen og 15 1 liter mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase vaskes med saltopløsning, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 96,1 g 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-benzylpenicillinat i form af en tyk olie, som størkner ved henstand. En analyseprøve, smeltepunkt 108-109°C, fås ved omkrystallisation af acetone-petroleumsether.
20 Analyse:
Beregnet for C21H26N207S: C 56,10 H 5,83 N 6,23 0 24,88 S 7,13
Fundet : C 55,98 H 5,66 N 6,29 0 24,34 S 7,20
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 1780-1750 cm"^ på grund af β-lactamring og ester-carbonyl.
EKSEMPEL 2 7
DK 15 8 519 B
1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat 11,6 g (0,09 mol) tørt quinolin sættes ved stuetemperatur dråbevis til en omrørt blanding af 11,7 g (0,056 mol) phosphorpentachlorid og 5 110 ml tørt methylenchlorid. Efter omrøring i 15 minutter afkøles reaktionsblandingen til -20°C, og der tilsættes under fortsat omrøring dråbevis 62,8 g (0,14 mol) 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-benzyl-penicillinat opløst i 30 ml tørt methylenchlorid. 15 minutter efter at tilsætningen er tilendebragt, afkøles blandingen til -30°C, og der 10 tilsættes hurtigt 37 ml 1-propanol på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger til over -15°C. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved -30°C, hvorefter der tilsættes 75 ml 20%'s isafkølet saltopløsning under kraftig omrøring. Efter omrøring i 10 minutter ved -10°C tilsættes 155 ml petroleumsether, og efter yderligere 10 minut-15 ters forløb tilsættes yderligere 175 ml petroleumsether, hvorved der fås et krystallinsk bundfald, som fraskilles ved filtrering, vaskes med 70 ml saltopløsning og tørres, hvorved fås 28,8 g af hydro-chloridet af 1’-ethoxycarbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat. Produktet fås som en glasagtig remanens, der viser kraftig XR-absorption ved 20 1765 cnT^, hvilket angiver tilstedeværelsen af /3-laetamring og ester- carbonyl.
EKSEMPEL 3 1' -Ethoxycarbonyloxyethyl-6- (D-a-aminophenylacetamido) -penicillanat a) Til en suspension af hydrochloridet af a-aminophenylacetylchlorid 25 (2,6 g, 0,0125 mol), som omrøres i 50 ml tørt chloroform under en atmosfære af tør nitrogen, sættes 1,1 g (0,0125 mol) natriumbicarbo-nat og 3,3 g (0,01 mol) af hydrochloridet af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6 -aminopenicillanat. Efter omrøring i 90 minutter filtreres blandingen, og til filtratet sættes 15 ml isopropanol. Ved inddamp-30 ning i vakuum ved stuetemperatur fås en olieagtig remanens, af hvilken der ved fortynding med petroleumsether udfældes hydrochloridet af
Claims (1)
- DK 158519B 1' -ethoxycarbonyloxyethy 1 -6- (D-a-aminophenylacetamido) -penicillanat (1,5 g). Produktet renses ved udfældning af acetone-petroleumsether. Produktet viser kraftig XR-absorption ved 1780-1750 cm‘^ på grund af yØ-lactamfunktion og estercarbonyl, og det inhiberer væksten af 5 Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,13 ^tg/ml. b) 2,5 g (0,0092 mol) natrium-N-(l-methoxycarbonyl-propen-2-yl)-a-aminophenylacetat og 0,05 ml N-methylmorpholin i 40 ml tørt ethylace-tat omrøres og behandles ved -15°C med 1,4 g (0,01 mol) chlormyre-syreisobutylester. Efter 6 minutters forløb tilsættes dråbevis 0,01 10 mol 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat i 20 ml ethylace-tat, medens omrøringen fortsættes, og temperaturen holdes ved -15eC. 10 minutter efter, at tilsætningen er tilendebragt, fjernes kølebadet, og omrøringen fortsættes i 45 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vand, 0,5 M natriumhydrogencarbonatopløsning og igen med 15 vand, tørres og koncentreres i vakuum til en olieagtig remanens, som behandles med 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vand. Blandingen syrnes til pH-værdi 2,5 ved tilsætning af 2N saltsyre. Efter 30 minutters forløb fjernes størstedelen af tetrahydrofuranet i vakuum, og den sure vandige fase vaskes med ethylacetat og inddampes, hvorved der 20 fås 0,35 g af hydrochloridet af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a- aminophenylacetamido)-penicillanat i form af et amorft fast stof, der på grundlag af sit IR-spektrum findes at være identisk med det ifølge a) fremstillede produkt. Den anvendte opløsning af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-aminopenicilla-25 nat er fremstillet ved neutralisation af en vandig opløsning af dets hydrochlorid og ekstraktion med ethylacetat. Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden til fremstilling af estere af a-aminopenicillin med 30 den almene formel I DK 158519B s ch3 R - CH - CO - NH - CH - CH A I ^CH, CH, O I 3 I 3 II NH2 0=C-N - CH-COO-CH-O-C- OCjHs eller optiske isomerer eller syreadditionssalte deraf, 5 hvor R betegner en alkylgruppe med 2-7 carbonatomer, en gruppe med den almene formel R2 -o. hvor betegner hydrogen eller hydroxy, og betegner hydrogen 10 eller halogen, eller R betegner en gruppe -Π NS/ eller -I- I N)/ 15 kendetegnet ved, at derivatet er en forbindelse med formlen II /S\ >*CH3 aCH7-C0-NH-CH - CH I I Γ«» 11 CO - N i CH-COO-CH-Q-jj-O-CjHs CH3 o
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1268870 | 1970-09-17 | ||
SE7012688A SE374747B (da) | 1970-09-17 | 1970-09-17 | |
SE1572070 | 1970-11-20 | ||
SE7015720A SE380806B (sv) | 1970-11-20 | 1970-11-20 | Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner |
DK453871 | 1971-09-16 | ||
DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK163482A DK163482A (da) | 1982-04-07 |
DK158519B true DK158519B (da) | 1990-05-28 |
DK158519C DK158519C (da) | 1990-11-05 |
Family
ID=26655897
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
DK509674A DK150200C (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester |
DK509774A DK509774A (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | |
DK375975A DK375975A (da) | 1970-09-17 | 1975-08-20 | |
DK133380A DK150201C (da) | 1970-09-17 | 1980-03-27 | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse |
DK163482A DK158519C (da) | 1970-09-17 | 1982-04-07 | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
DK509674A DK150200C (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester |
DK509774A DK509774A (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | |
DK375975A DK375975A (da) | 1970-09-17 | 1975-08-20 | |
DK133380A DK150201C (da) | 1970-09-17 | 1980-03-27 | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3873521A (da) |
JP (2) | JPS5317597B1 (da) |
AR (2) | AR201730A1 (da) |
AT (2) | AT309681B (da) |
BE (1) | BE772723A (da) |
BR (1) | BR7106116D0 (da) |
CA (2) | CA960211A (da) |
CH (5) | CH577513A5 (da) |
CS (2) | CS187312B2 (da) |
DD (1) | DD94815A5 (da) |
DK (6) | DK132759C (da) |
ES (3) | ES395145A1 (da) |
FI (4) | FI55203C (da) |
FR (1) | FR2106578B1 (da) |
GB (1) | GB1363506A (da) |
HU (1) | HU165868B (da) |
IE (1) | IE35642B1 (da) |
IT (1) | IT1049876B (da) |
NL (3) | NL164860C (da) |
NO (4) | NO140931C (da) |
SU (2) | SU553936A3 (da) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
GB1437088A (en) * | 1972-05-25 | 1976-05-26 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillins and cephalosporins |
NL7401782A (da) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
GB1550359A (en) * | 1975-08-07 | 1979-08-15 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions for oral administration |
US4247461A (en) * | 1979-11-16 | 1981-01-27 | Bristol-Myers Company | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate |
US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
US4321253A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
CA1202617A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-01 | Norman B. Jones | Bacampicillin napsylate |
FR2532933B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1987-11-13 | Astra Laekemedel Ab | Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques |
SE454879B (sv) * | 1982-06-29 | 1988-06-06 | Astra Laekemedel Ab | Alfa-bromodietylkarbonat samt dess anvendning som mellanprodukt vid framstellning av penicillin g |
GB2123821B (en) * | 1982-06-29 | 1987-04-23 | Astra Laekemedel Ab | At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
JPS5927900A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
DK149079C (da) * | 1982-10-06 | 1986-06-23 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat |
IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
FR2551058B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-09-26 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation de chloroformiates a-chlores |
SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1021654A (fr) * | 1949-07-07 | 1953-02-23 | Lphivens Kemiske Fabrik Ved A | Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent |
GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
US3660575A (en) * | 1968-09-26 | 1972-05-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form |
-
1971
- 1971-09-07 US US178426A patent/US3873521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-14 SU SU1696133A patent/SU553936A3/ru active
- 1971-09-14 FR FR7133107A patent/FR2106578B1/fr not_active Expired
- 1971-09-14 AT AT795771A patent/AT309681B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 AT AT537872A patent/AT311557B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-15 IE IE1167/71A patent/IE35642B1/xx unknown
- 1971-09-15 FI FI2580/71A patent/FI55203C/fi active
- 1971-09-15 CA CA122,881A patent/CA960211A/en not_active Expired
- 1971-09-15 GB GB4309071A patent/GB1363506A/en not_active Expired
- 1971-09-15 IT IT28678/71A patent/IT1049876B/it active
- 1971-09-16 HU HUAA684A patent/HU165868B/hu unknown
- 1971-09-16 DK DK453871A patent/DK132759C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 BR BR6116/71A patent/BR7106116D0/pt unknown
- 1971-09-16 CH CH859975A patent/CH577513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH860075A patent/CH589654A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 ES ES195145A patent/ES395145A1/es not_active Expired
- 1971-09-16 CS CS716617A patent/CS187312B2/cs unknown
- 1971-09-16 NO NO3449/71A patent/NO140931C/no unknown
- 1971-09-16 CH CH1362371A patent/CH583239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CS CS71442A patent/CS187316B2/cs unknown
- 1971-09-17 NL NL7112789.A patent/NL164860C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 DD DD157795A patent/DD94815A5/xx unknown
- 1971-09-17 JP JP7184971A patent/JPS5317597B1/ja active Pending
- 1971-09-17 BE BE772723A patent/BE772723A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-01-31 NO NO236/72A patent/NO140930C/no unknown
- 1972-04-12 AR AR241427A patent/AR201730A1/es active
- 1972-04-14 ES ES401745A patent/ES401745A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-03-08 US US05/339,364 patent/US3939270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-27 SU SU731899287A patent/SU1153830A3/ru active
- 1973-10-25 CA CA184,183A patent/CA1008447A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-27 DK DK509674A patent/DK150200C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-09-27 DK DK509774A patent/DK509774A/da unknown
- 1974-12-19 NO NO74744606A patent/NO142670C/no unknown
- 1974-12-31 FI FI3814/74A patent/FI59600C/fi active
-
1975
- 1975-01-08 ES ES433637A patent/ES433637A1/es not_active Expired
- 1975-04-08 AR AR258235A patent/AR210991A1/es active
- 1975-06-24 JP JP7921675A patent/JPS5537996B2/ja not_active Expired
- 1975-08-20 DK DK375975A patent/DK375975A/da unknown
-
1976
- 1976-04-20 CH CH493776A patent/CH613207A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-21 CH CH1155377A patent/CH602745A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 FI FI773032A patent/FI57951C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-31 NL NL7801086A patent/NL7801086A/xx active Search and Examination
- 1978-12-08 NO NO784144A patent/NO142671C/no unknown
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791386A patent/FI59103C/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-17 NL NLAANVRAGE8001563,A patent/NL171160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DK DK133380A patent/DK150201C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 DK DK163482A patent/DK158519C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK158519B (da) | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere | |
DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DK144763B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
JPH0662631B2 (ja) | β―ラクタム化合物、その製法および用途 | |
JPH0222076B2 (da) | ||
US4672114A (en) | Process for the preparation of pure 6-β-halopenicillanic acids and salts thereof | |
EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
KR910002099B1 (ko) | β-락탐 항생물질의 제조 방법 | |
EP0303172A2 (de) | Oxyimino-Cephalosporine | |
SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
SE444683B (sv) | Syn-isomerer av 3-substituerade 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraforeningar och farmaceutiska kompositioner till anvendning mot gram-positiva och gram-negativa bakterier | |
JPS6337116B2 (da) | ||
EP0000392A2 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
DE2600866A1 (de) | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US3864331A (en) | Acyloxymethyl esters of {60 -aminopenicillins | |
US3274175A (en) | Penicillin derivatives | |
US3660575A (en) | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form | |
US3474089A (en) | Substituted adamantyl penicillins | |
JPH01283290A (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
US3296250A (en) | 4-thiazolylmethylpenicillins | |
US3847913A (en) | Cephalosporanic acid esters | |
NO841441L (no) | Benzotienylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
NO138143B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired | ||
PUP | Patent expired |