FI59600C - Mellanprodukt foer framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar - Google Patents
Mellanprodukt foer framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI59600C FI59600C FI3814/74A FI381474A FI59600C FI 59600 C FI59600 C FI 59600C FI 3814/74 A FI3814/74 A FI 3814/74A FI 381474 A FI381474 A FI 381474A FI 59600 C FI59600 C FI 59600C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mol
- ester
- mixture
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- -1 ethoxycarbonyloxyethyl ester Chemical class 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 6
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- VWAWMPXOFHGGMY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [Na+].COC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 VWAWMPXOFHGGMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- NKTAFVCXHYXTQK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CC(Cl)(Cl)Cl NKTAFVCXHYXTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(O)=O OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000020438 lemon syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021542 oral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZOLUNSQWINIR-UHFFFAOYSA-N quinmerac Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC2=CC(C)=CN=C21 ALZOLUNSQWINIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
I ral KUULUTUSJULKAISU CQ/λλ
Ma [B] <11) UTLÄGGNINCSSKRIPT ^ ° ^ 0 C Patentti uyc'nn·:·tty 10 09 1001 • (45) Patent nedaelat ^ (51) Kv.ik?/iBt.ci.3 C 07 D 499/46, 499/32
SUOMI — FINLAND (21) ftwunttlhukumu· —Pituneunuökulng 38IV7U
(22) Hakamtopttvi —AnaBknlnpdic 31.12.7I
* (23) AlkupiM—Glltl|h«tadag 15-09.71 (41) Tullut luikituksi — Uhrit offuntllg 31.12. Jk
PstMtti· ja rekisterihallitus .... .. , , . , _ ^ , . . (44) NlhUviktlpurton jt kuuLJulkaltun pvm. — _ „
Petun t- och register Styrelsen Arabian utltgd och utUkrMtun pubi kiirat 29.05.8l (32)(33)(31) «Vlrtuttjr utudkuut-Buglrd prforitut i7.09.70 20.ll.70 Ruots i-Sveri ge(SE) 12688/70, 15720/70 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Bertil Ake Ekström, Södertälje, Berndt Olof Harald Sjöberg, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7**) Berggren Oy Ab (5M Välituote c(-aminopenisilliinien estereiden valmistamiseksi -Mellanprodukt för framställning av C£-aminopenicillinestrar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2580/71 (patentti 55203) -Avdelad fr&n ansökan 2580/71 (patent 55203) Tämä keksintö kohdistuu välituotteeseen a-aminopenisilliinien estereiden tai näiden optisten isomeerien tai happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava \ «/CH3 R - CH - CO - NH - CH - CH C ^ (I) I I CH, CH, 0 I I 1 3 1 3 il NH2 0 = c -N -CH - C00 - CH - 0 - C - OC^ jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 2-7 hiiliatomia, ryhmää ' <£ 2 3 . .
jossa R tarkoittaa vetyä tai hydroksia ja R on vety tai halogeeni, tai ryhmää -Π 59600 tai
-P I
Keksinnön mukaisella uudella välituotteella, bentsyylipenisillii-nin etoksikarbonyylioksietyyliesterillä, on yleinen kaava yT-λ /SX Z0"3 ( ')-CH,-C0-NH-CH - CH 0 (II) W | | CH3 00 - N -CH-C00-CH-0-C-0-C,H.
I II 25 CH3 o
Kaavan I mukaisen esterin suoloja voidaan muodostaa epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon tai rikkihapon kanssa tai orgaanisten happojen, esim. sitruunahapon, viinihapon tai maleiinihapon kanssa. Koska kaavan I yhdisteen sivu-ketjussa on asymmetrinen hiiliatomi, esiintyy tämä yhdiste kahdessa epimeerisessä muodossa ja tämä keksintö kohdistuu molempien epi-meeristen muotojen sekä näiden seoksien valmistukseen.
On tunnettu että a-aminopenisilliinit ovat antibioottisia aineita, joilla on laaja aktiviteettialue. Näiden yhdisteiden joukosta on erityisesti a-aminobentsyylipenisilliini tullut tärkeäksi. Penisilliinin bakteerinvastainen vaikutus ei kuitenkaan ole yksistään tärkeä sen kliiniselle vaikutukselle, vaan niin ovat myös sen farmakologiset ominaisuudet, kuten suun kautta tapahtuva absorptio, jakaantuminen kudoksiin, metabolismi ja eliminointinopeus. Mitä a-aminobentsyylipenisilliiniin tulee on havaittu, että tämä yhdiste absorboituu suhteellisen epätäydellisestä annettaessa suun kautta.
Keksinnön mukaisesta välituotteesta valmistetut yhdisteet absorboituvat hyvin annettaessa suun kautta ja johtavat vastaavien aminope-nisilliinien korkeampiin väkevyyksiin veressä kuin viimeksimainitun vastaavat määrät sellaisenaan. Esterit hydrolysoituvat jonkin verran vesipitoisessa miljöössä, mutta huomattavasti enemmän, kun ne saatetaan alttiiksi hydrolyyttisten entsyymien vaikutukselle, esim. sellaisten entsyymien vaikutukselle, joita esiintyy veriseerumissa ja muissa ihmiskehon nesteissä. Tämä esterien ominaisuus 3 59600 on hyvin tärkeä, koska se johtaa bakteerinvastaisesti vaikuttavien aminopenisilliinien nopeaan vapautumiseen estereistä, kun nämä absorboituvat suolistoseudulta tai kun niitä tuodaan muulla tavoin virtaavaan vereen tai kudosnesteisiin.
Mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erinomaisen siedettäviä ja niitä otetaan edullisesti suun kautta joko sellaisenaan tai niiden suolojen muodossa ja ne voidaan sekoittaa kiinteiden kantajien, apuaineiden tai molempien kanssa. Tällaisissa valmisteissa terapeuttisen aineen ja kantajan sekä apuaineen välinen suhde voi vaihdella 1 ja 95 %:n välillä. Valmisteita voidaan muokata esim. tableteiksi, pillereiksi tai rakeiksi tai niitä voidaan lisätä lääkesäiliöihin, kuten kapseleihin ja seokset voidaan pullottaa. Preparaatteja valmistettaessa voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä orgaanisia tai epäorgaanisia kiinteitä tai nestemäisiä kantajia, edullisesti suun kautta tai suoleen otettavaksi tai ulkonaista käyttöä varten. Mainittujen yhdisteiden preparaatteja valmistettaessa voidaan käyttää gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaat-tia, talkkia, kasvis- ja eläinrasvoja sekä öljyjä, luonnonkumia ja polyalkyleeniglykolia sekä muita farmaseuttisia tuotteita varten tarkoitettuja tunnettuja kantajia. Edullisin esterisuola on vety-kloridi, mutta voidaan käyttää muiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, myös antibioottisesti aktiivisten happojen kanssa muodostettuja suoloja, esim. fosfaatteja, asetaatteja tai fenoksi-metyylipenisilliinin suoloja. Valmiste voi lisäksi sisältää muita farmaseuttisesti aktiivisia ainesosia, joita on edullista antaa yhdessä mainittujen esterien kanssa infektiosairauksia hoidettaessa, esimerkiksi muita sopivia antibioottisia aineita.
Ihmisen bakteeri-infektioita hoidettaessa annetaan kaavan I mukaisia keksinnön mukaisella välituotteella valmistettuja yhdisteitä esim. sellaisissa määrissä, jotka vastaavat 5-200 mg/kg/päivä, edullisesti 10-100 mg/kg/päivä osa-annoksina, esim. kaksi, kolme tai neljä kertaa päivässä. Niitä annetaan annosyksikköinä, jotka sisältävät esim. 175, 350, 500 ja 1000 mg yhdisteitä.
Kaavan II mukainen välituote valmistetaan saattamalla kaavan III mukainen bentsyylipenisilliini tai sen suola 11 59600 jf~\ ^ch3 y— CHp - CONH - CH - CH (Ill) w II I ch3 ,,
CO - N -CH - COOR
jossa R11 on vety tai kationi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
CH, O
I 3 II
X-CH-O-C-O- C2H5 (IV) jossa X tarkoittaa halogeeniatomia tai toiminnallisesti samanlaista ryhmää, kuten alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksi-ryhmää keksinnön mukaisen välituotteen muodostamiseksi. Kaavoissa CH, 0
11 . · 3 II
III ja IV -COOR ja X-CH-O-C-O - CgHp- tarkoittavat ryhmiä, jotka voivat reagoida keskenään muodostaen ryhmän
CH, O
I 3 II Tl -C00 -CH-O-C-O - C^Htj. R V01 esim. olla vety tai alkali-metalliatomi tai tertiäärinen ammoniumryhmä ja X voi olla halogee-niatomi, edullisesti kloori tai bromi, tai toiminnallisesti sen kanssa ekvivalenttinen ryhmä, alkyylisulfonyylioksi- tai aryyli-sulfonyylioksiradikaali. Reaktion tuloksena muodostunut yhdiste on bentsyylipenisilliinin etoksikarbonyylioksietyyliesteri.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden reagoittaminen kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella tai kuumentamalla niitä varovasti käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, riippuen substituenttien R11 ja X merkityksestä. Voidaan käyttää erilaisia orgaanisia liuottimia tai näiden seoksia veden kanssa, esim. asetonia, dioksaania, tetra-hydrofuraania, metyylikloridia tai dimetyyliformamidia. Reaktio-tuotteet ovat kiteisiä tai öljymäisiä tuotteita, joita voidaan käyttää seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. Toistuvilla saostuksilla voidaan öljymäiset tuotteet muuttaa kiteisiksi tai amorfisiksi jauheiksi.
Kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan kaavan II mukaisesta välituotteesta sinänsä tunnetulla tavalla lohkaisemalla kaavan II mukaisen penisilliiniesterin sivuketju kaavan VI mukaisen 6-ramino-penisillaanihappoesterin tai sen suolan muodostamiseksi, 5 59600
1 S \ ^ CH
X - NH - CH - CH c C 3 (VI)
Il I ch3 CH, 0 1 I 3 n 0=c - N - CH - COO -CH-O-C-O - C0Hc d 5 jossa X^ on vety tai trialkyylisilyyliryhmä, jonka alkyyliryhmäs-sä on korkeintaan 5 hiiliatomia. Amidisidoksen katkaiseminen voidaan suorittaa belgialaisessa patentissa n:o 698 596 selostetun menetelmän muunnoksella, jossa 6-asyyliaminopenisillaanihapon esteri saatetaan reagoimaan happohalogenidin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten kinoliinin tai pyridiinin läsnäollessa. Edullinen happohalogenidi on kuitenkin fosforipentaklo-ridi, jonka ansiosta reaktio voidaan tässä tapauksessa suorittaa alhaisessa lämpötilassa, joka lisää muodostuneen välituotteen stabiliteettia, joka luultavasti on iminohalidi. Reaktio voidaan suorittaa erilaisissa liuottimissa, mutta edullisesti liuottimet ovat kloroformi ja metyleenikloridi.
Välituotetta ei eroteta vaan sitä käsitellään primäärisen alkoholin ylimäärällä iminoeetterin muodostamiseksi. Reaktiolämpötila ja reaktioaika riippuvat käytetystä alkoholista. Useimmissa tapauksissa lämpötila välillä -20°C ja +20°C on sopiva.
Iminoeetteriä ei myöskään eroteta, vaan se saatetaan alttiiksi happamalle alkoholyysille tai hydrolyysille C-N-sidoksen avaamiseksi ja vastaavan kaavan VI mukaisen 6-aminopenisillaanihappoes-terin muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan sivuketju lohkaista entsymaattisesti sinänsä tunnetulla tavalla, esim. ranskalaisessa patentissa n:o 1 576 027 selostetulla tavalla. Yleisesti käytetyissä menetelmissä voidaan 6-aminopenisillaanihapon esteri erottaa reaktioseoksesta sinänsä tai epäorgaanisten happojen suolojen muodossa, esim. vetykloridin tai tosylaatin muodossa.
Kaavan VI mukainen 6-aminopenisillaaniesteri muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi siten kuin on esitetty FI-patenttijulkai-sussa 55 203.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
6 59600
Esimerkki 1 1»-etoksikarbonyylioksietyylibentsyylipenisillanaatti
Kaliumbentsyylipenisillanaattia (242 g, 0,65 moolia), a-klooridietyyli-karbonaattia (297 g, 1,95 moolia) ja natriumbikarbonaattia (327,5 g, 3,90 moolia) 70 #:sessa dioksaanissa (l600 ml) sekoitettiin 66 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä faasi poistettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Yhdistetyt uutteet väkevöitiin tyhjössä ja otettiin benseenin seokseen (2 1) kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuok-sen kanssa (1 litra). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1’-etoksikarbonyy-lioksietyylibentsyylipenisillanaattia (96,1 g) paksuna öljynä, joka kiteytyi seisoessaan. Analyyttinen näyte, sp. 108-109°C, saatiin uudelleenkiteytettäessä asetoni-petrolieetteristä.
(Saatu: C 55,98, H 5,66, N 6,29, 0 24,34, S 7,20 %.
Laskettu yhdisteelle ^21Η26Ν2°73: C 56,10, H 5,83, N 6,23, 0 24,88, S 7,13 *).
Tuotteella oli vahva infrapuna-absorptio välillä 1780-1750 cm"1, johtuen β-laktaami- ja esterikarbonyyleistä.
Esimerkki 2 1l-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaatti
Kuivaa kinoliinia (11,6 g, 0,09 moolia) lisättiin huoneen lämpötilassa tipottain fosforipentakloridin (11,7 g, 0,056 moolia) sekoitettuun seokseen kuivan metyleenikloridin kanssa (110 ml). 15 min sekoituksen jälkeen jäähdytettiin reaktioseos -20°C:een ja käsiteltiin jatkuvasti sekoittaen tipottain 1’-etoksikarbonyylioksietyylibentsyylipenisillanaa-tilla (62,8 g, 0,l4 moolia) liuotettuna kuivaan metyleenikloridiin (30 ml). 15 minuuttia sen jälkeen kun lisäys oli päättynyt jäähdytettiin seos -30°C:een ja 1-propanolia (37 ml) lisättiin nopeasti, niin että lämpötila ei noussut -15°C:en yläpuolelle. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -30°C:ssa samalla kun jääkylmää suolaliuosta (20 %, 75 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen. 10 minuutin sekoituksen jälkeen -10°C:ssa lisättiin petrolieetteriä (155 ml) ja sen jälkeen toinen annos (175 ml) 10 minuutin jälkeen, jolloin saatiin sakka, joka koottiin suodattamalla, pestiin suolaliuoksella (70 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1’-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaatin vetykloridi (28,8 g). Tuote (28,8 g) saatiin lasimaisena jäännöksenä, jolla oli voimakas infrapuna-absorptio arvossa 1765 cm-1, mikä viittaa β-laktaami- ja esterikarbonyylien läsnäoloon.
7 59600
Esimerkki 3 1 '-etoksikarbonyylioksietyyli-6- (D-ot-aminofenyyliasetamido)penisil-lanaatti a) Kuivassa typpiatmosfäärissä olevaa kuivaan kloroformiin (50 ml) sekoitettuun α-aminofenyyliasetyylikloridin vetykloridin (2,6 g, 0,0125 moolia) suspensioon lisättiin natriumbikarbonaattia (1,1 g, 0,0125 moolia) ja 1'-etoksikarbonyylioksietyyli-ö-aminopenisillanaa-tin vetykloridia (3,3 g, 0,01 moolia). 90 minuutin sekoituksen jälkeen seos suodatettiin ja isopropanolia (15 ml) lisättiin suodattee-seen. Tyhjöhaihdutus huoneen lämpötilassa antoi öljymäisen jäännöksen, josta petrolieetterillä laimennettaessa saostui 1'-etoksikarbonyy-lioksietyyli-6-(D-a-aminofenyyliasetamido)penisillanaatin vetykloridia (1,5 g)· Tuotteet puhdistettiin saostamalla asetoni-petrolieette-ristä.
Tuotteella oli voimakas infrapuna-absorptio välillä 1780-1750 cm-1, johtuen 8-laktaami- ja esterikarbonyyleistä, ja sen todettiin ehkäisevän Staph, aureus Oxford'in kasvua väkevyydessä 0,13 ^ug/ml.
b) Kuivassa etyyliasetaatissa (40 ml) olevaa natrium-N-(1-metoksi-karbonyyli-propen - 2-yyli)-a-aminofenyyliasetaattia (2,5 g, 0,0092 moolia) ja N-metyylimorfoliinia (0,05 ml) sekoitettiin ja käsiteltiin -15°C:ssa isobutyylikloroformaatilla (1,4 g, 0,01 moolia). 6 minuutin jälkeen lisättiin tipottain etyyliasetaatissa (20 ml) olevaa 1’-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaattia (0,01 moolia), ^ samalla kun sekoitusta jatkettiin ja lämpötila pidettiin -15°C:ssa.
10 minuuttia lisäyksen jälkeen poistettiin jäähdytyshaude ja sekoitusta jatkettiin 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin vedellä, 0,5 moolisella natriumbikarbonaatilla ja jälleen vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljymäiseksi jäännökseksi, jota käsiteltiin tetrahydrofuraa-nilla (20 ml) ja vedellä (20 ml). Seos hapotettiin pH-arvoon 2,5 lisäämällä 2N suolahappoa. 30 minuutin jälkeen suurin osa tetrahyd^o-furaanista poistettiin tyhjössä ja hapan vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1'-etoksikarbonyylioksietyyli- 6-(D-a-aminofenyyliasetamido)-penisillanaatin vetykloridia (0,35 g) amorfisen kiintoaineen muodossa, joka sen infrapunakirjon avulla todettiin samaksi kuin yllä saatu tuote.
1'-etoksikarbonyylioksietyyli-6-aminopenisillanaatin käytettyä liuosta saatiin neutraloimalla sen vetykloridin vesiliuosta ja uuttamalla se etyyliasetaatilla.
8 59600
Denna uppfinning hänför sig till en mellanprodukt för framställ-ning av α-aminopenicillinestrar eller optiska isomerer eller syraadditionssalter därav, vilka har formeln \ /CH3 R - CH - CO - NH - CH - CH ^ ^C' (I) I I CH, CH, 0 I I 3 I 3 || NH*2 0=C-N - CH - COO - CH - 0 - C - OC2H5 i vilken formel R betecknar en alkylgrupp med 2-7 kolatomer, en grupp R2 •-a, 2 3 där R betecknar väte eller hydroxi och R är väte eller halogen, eller en grupp -Π \ ss eller
-I- I
\0/
Den nya mellanprodukten enligt uppfinningen, etoxikarbonyloxietyl-estern av benzylpenicillin, har den allmänna formeln r\_ /swCH3 ^ I I I ^«*3 CO - N- CH-C00-CH-0-jj-0-C2H5
ch3 O
Salter av estrarna enligt formeln I kan bildas med oorganiska syror, t.ex. saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra eller svavelsyra eller organiska syror, t.ex. citronsyra, vinsyra eller maleinsyra. Efter-som sidokedjan i föreningarna enligt formeln I uppvisar en asymmetrisk kolatom, förekommer denna förening i tva epimeriska former och före-liggande uppfinning avser framställningen av bägge epimeriska former samt blandningar därav.
'N* 9 59600
Det är känt att a-aminopenicilliner är antibiotiska substanser med ett brett aktivitetsomräde. Bland dessa föreningar har speciellt α-aminobenzylpenicillin blivit viktig. Emellertid är inte endast penicillinets antibakteriella aktivitet av vikt för dess kliniska effekt, utan ocksä dess farmakologiska egenskaper, säsom oral absorption, distribution i vävnaddn, metabolism och elimineringshastighet.
Vad α-aminobenzylpenicillin beträffar har man observerat, att denna förening absorberas oralt relativt ofullständigt.
Föreningarna framställda av mellanprodukten enligt uppfinningen upp-visar en god oral absorption och leder tili en högre hait i blodet av motsvarande aminopenicilliner än motsvarande mängder av sist-nämnda som sädan. Estrarna hydrolyseras i nägon män i vattenmiljö, men avsevärt mera da de utsätts för päverkan av hydrolytiska enzymer, t.ex. sädana enzymer som förekommer i blodserum och andra vätskor i människokroppen. Denna egenskap hos estrarna är mycket viktig, efter-som den leder tili att de antibakteriellt verkande aminopenicillinerna snabbt frigörs frän estern, dä dessa absorberas i tarmtrakten eller dä de pä annat sätt införs i blodströmmen eller vävnadsvätskorna.
Föreningarna enligt nämnda formel I tolereras utomordentligt och administreras fördelaktigen oralt antingen som sädana eller i form av salter därav och de kan blandas med fasta bärare, hjälpmedel eller bade och. I dylika preparat kan förhällandet mellan den terapeutiska substansen och bäraren samt hjälpmedlen variera mellan 1 och 95 %. Preparaten kan bearbetas tili t.ex. tabletter, piller eller dragöer eller man kan införa dem i läkeampuller, säsom kapslar och bland-ningarna kan päfyllas i flaskor. Vid framställningen av preparaten kan man använda farmaceutiskt acceptabla organiska eller oorganiska fasta eller vätskeformiga bärare, lämpligen för oral eller enteral administration eller utvärtes. Vid framställningen av preparat av nämnda föreningar kan man använda gelatin, laktos, stärkelse, magne-siumstearat, taik, växt- och djurfetter samt oljor, naturgummi och polyalkylenglykol samt andra kända bärare avsedda för farmaceutiska produkter. Det fördelaktigaste estersaltet är hydrokloriden, men man kan använda salter av andra oorganiska eller organiska syror, även antibiotiskt aktiva syror, t.ex. fosfater, acetater eller salter av fenoximetylpenicillin. Preparatet kan dessutom innehälla andra farmaceutiskt aktiva ingredienter, som lämpligen administreras tillsammans med nämnda estrar vid behandling av infektionssjukdomar, t.ex. andra lämpliga antibiotika.
!/ 10 59600
Vid behandling av bakterieinfektioner i människa administreras föreningarna framställda av mellanprodukten enligt uppfinningen t.ex. i mängder som motsvarar 5-200 mg/kg/dag, fördelaktigen 10-100 rag/kg/dag i uppdelade doser, t.ex. tvä, tre eller fyra ginger dagligen. De administreras i dosenheter innehSllande t.ex.
175, 350, 500 och 1000 mg av föreningarna.
Mellanprodukten enligt formeln II framställs genom att omsätta en benzylpenicillin enligt formeln III eller ett salt därav jT\ /\ /ch3 f ')— CH, - CONH - CH - CH C (III) I I In«3 CO - N-CH - COOR11
där R11 är väte eller en katjon, med en förening, med formeln IV
CH, 0 '
I 3 II
X-CH-O-C-O- C2H5 (IV) där X betecknar en halogenatom eller en funktionellt sett mot- svarande grupp, säsom en alkylsulfonyloxi- eller arylsulfonyloxi- grupp för framställning av mellanprodukten enligt uppfinningen.
CH, O
11 I 3 H
I formlerna III och IV betecknar -COOR och X-CH-O-C-O- C2H^ grupper, vilka kan reagera sinsemellan bildande en grupp CH, 0 I 3 n ^ -COO -CH-O-C-O- C2H^. R kan t.ex. vara väte eller en alkalimetallatom eller en tertiär ammoniumgrupp och X kan vara en halogenatom, fördelaktigt klor eller brom, eller en funktionellt sett ekvivalent grupp, en alkylsulfonyloxi- eller arylsulfonyloxiradikal. Vid reaktionen erhälls etoxikarbonyloxietylestern av benzylpenicillin.
Omsättningen av föreningarna enligt formeln III med föreningarna enligt formeln IV kan utföras vid rumstemperatur eller under denna eller genom att försiktigt uppvärma dessa till lösningsmedlets kok-punkt beroende pi substituenternas R11 och X beteckning. Man kan använda olika organiska lösningsmedel eller blandningar därav med vatten, t.ex. aceton, dioxan, tetrahydrofuran, metylklorid eller dimetylformamid. Reaktionsprodukterna är kristallina eller oljefor-miga produkter, som kan användas i följande steg utan ytterligare 11 59600 rening. Genom upprepade utfällningar kan de oljeformiga produkterna omvandlas till kristallina eller amorfa pulver.
Föreningarna enligt formeln I framställs av mellanprodukten enligt formeln II pä i och för sig känt sätt genom att avspjälka sido-kedjan i penicillinestern enligt formeln II för framställning av en 6-aminopenicillansyraester enligt formeln VI eller ett sait därav, i /CÖ3
Xx - NH - CH - CH C ^ I I \ (VI)
XCH3 CH, O
II I 3 h 0=C N -CH - COO -CH-O-C-O- C2H5 där X^ är väte eller en trialkylsilylgrupp, vars alkylgrupp upp-visar högst 5 kolatomer. Avspjälkning av araidbindningen kan utföras med en modifikation av förfarandet enligt det belgiska patentet nr 698 596, där 6-acylaminopenicillansyraestern omsätts med en syra-halogenid vid närvaro av syrabindande medel. Fosforpentaklorid är en fördelaktig syrahalogenid, varvid reaktionen kan utföras vid läg temperatur, vilket ökar stabiliteten av den bildade mellanprodukten, som troligen utgörs av en iminohalogenid. Reaktionen kan utföras i olika lösningsmedel, men fördelaktigt utgörs lösningsmedlen av kloro-form eller metylenklorid.
Mellanprodukten separeras ej utan den behandlas med ett överskott av en primär alkohol för bildning av iminoetern. Reaktionstempera-turen och reaktionstiden beror pä alkoholen som använts. I de fiesta fall är en temperatur mellan -20°C och +20°C lämplig.
Inte heller iminoetern separeras utan den utsätts för en sur alko-holys eller hydrolys för öppning av C-N-bindningen och bildande av motsvarande 6-aminopenicillansyraester enligt formeln VI. Alterna-tivt kan sidokedjan spjälkas enzymatiskt pä i och för sig känt sätt, t.ex. enligt sättet beskrivet i det franska patentet nr 1 576 027.
I allmänt använda förfaranden kan estrarna av 6-aminopenicillansyran avskiljas frän reaktionsblandningen som sädana eller i form av salter med oorganiska syror, t.ex. i form av hydroklorid eller tocylat.
6-aminopenicillanestern enligt formeln VI omvandlas tili en förening enligt formeln I säsom framställs i Fl-patentskriften 55 203.
12 59600
Uppfinningen beskrivs närmare med nedanstiende exempel.
Exempel 1 11-etoxikarbonyloxletylbenzylpenlcillanat
Kaliumbenzylpenicillanat (242 g, 0,65 mol), a-klordietylkarbonat (297 g, 1,95 mol) och natriumbikarbonat (327,5 g, 3,90 mol) i 70 %:ig dioxan (1600 ml) omrördes 66 timmar vid rumstemperatur. Den fasta fasen avlägsnades genom filtrering och tvättades med dioxan. De kombi-nerade extrakten koncentrerades i vakuum och upptogs i en blandning av benzen (2 1) och en mättad natriumbikarbonatlösning (1 1). Den organiska fasen tvättades med en saltlösning, torkades och vakuumin-dunstades, varvid erhölls 1'-etoxikarbonyloxietylbenzylpenicillanat (96,1 g) som en tjock olja, som övergick i fast form di den fick sti.
Vid iterkristallisation ur aceton-petroleter erhölls ett analytiskt prov, sp. 108-109°C.
(Erhiilet: C 55,98, H 5,66, N 6,29, 0 24,34, S 7,20 %.
Beräknat för föreningen C2iH26N2°7S: C 56,10, H 5,83, N 6,23, 0 24,88, S 7,13 %) .
Produkten uppvisade en stark infraröd absorption mellan 1780-1750 cm beroende pi β-laktam- och esterkarbonyler.
Exempel 2 11-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopeniclllanat
Torr kinolin (11,6 g, 0,09 mol) tillfördes vid rumstemperatur dropp-vis till en omrörd blandning av fosforpentaklorid (11,7 g, 0,056 mol) i torr metylenklorid (110 ml). Efter en omröring pi 15 minuter kyldes reaktionsblandningen till -20°C och behandlades under kontinuerlig omröring droppvis med 1'-etoxikarbonyloxietylbenzylpenicillanat (62,8 g, 0,14 mol) upplöst i torr metylenklorid (30 ml). 15 minuter efter det att tillförseln hade avbrutits avkyldes blandningen till -30°C och 1-propanol (37 ml) tillfördes si snabbt, att temperaturen icke steg över -15°C. Blandningen omrördes ännu 30 minuter vid -30°C under det att iskall saltlösning (20 %, 75 ml) tillfördes under kraftig omröring. Efter omröring i 10 minuter tillfördes vid -10°C petroleter (155 ml) och därefter en annan portion (175 ml) efter 10 minuter, varvid man erhöll en kristallin fällning, som uppsamlades genom filtrering, tvättades med en saltlösning (70 ml) och torkades, varvid man erhöll 11-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicillanat-hydroklor’id (28,8 g) . Produkten erhölls som en glasartad rest, som uppvisade en kraftig infraröd absorption vid 1765 cm vilket tyder pä närvaro av β-laktam- och esterkarbonyler.
59600
Exempel 3 1'-etoxikarbonyloxletyl-e-(D-a-amlnofenylacetamldo)penicillanat a) Natriumbikarbonat (1,1 g, 0,0125 mol) och 1'-etoxikarbonyloxi-etyl-6-aminopenicillanathydroklorid (3,3 g, 0,01 mol) tillfördes en suspension av α-aminofenylacetylkloridhydroklorid (2,6 g, 0,0125 mol) omrörd i torr kloroform (50 ml) i en torr kväveatmosfär. Efter omröring i 90 minuter filtrerades blandningen och isopropanol (15 ml) tillfördes filtratet. Vakuumindunstning vid rumstemperatur gav en oljeformig rest ur vilken vid utspädning med petroleter utföll 1'-etoxikarbonyloxi-etyl-6- (D-a-aminofenylacetamido) penicillanathydroklorid (1,5 g). Pro-dukten renades genom utfällning ur aceton-petroleter.
Produkten uppvisade en kraftig infraröd absorption mellan 1780-1750 cm beroende pa β-laktam- och esterkarbonylerna och den befanns förhindra tillväxt av Staph, aureus Oxford vid koncentrationen 0,13 ^ug/ml.
b) Natrium-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-aminofenylacetat (2,5 g 0,0092 mol) och N-metylmorfolin (0,05 ml) i torr etylacetat (40 ml) omrördes och behandlades vid -15°C med isobutylkloroformat (1,4 g, 0,01 mol). Efter 6 minuter tillfördes droppvis 1'-etoxikarbonyloxi-etyl-6-aminopenicillanat (0,01 mol) i etylacetat (20 ml), samtidigt som omröringen fortsattes och temperaturen hölls vid -15°C. 10 minuter efter tillförseln avlägsnades kylbadet och omröringen fortsattes i 45 minuter. Reaktionsblandningen tvättades med vatten, 0,5 molar natriumbikarbonat och äter med vatten, torkades och koncentrerades i vakuum tili en oljeformig rest, som behandlades med tetrahydrofuran (20 ml) och vatten (20 ml). Blandningen ansyrades tili pH 2,5 genom tillförsel av 2N saltsyra. Efter 30 minuter avlägsnades större delen av tetrahydrofuranen i vakuum och den sura vattenfasen tvättades med ✓ etylacetat och indunstades, varvid 1’-etoxikarbonyloxietyl-6-(D-a-aminofenylacetamido) penicillanathydroklorid (0,35 g) erhölls i form av en amorf fast substans, som pä basen av dess infrarödspektrura befanns vara densamma som ovannämnda produkt.
Den använda lösningen av 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-aminopenicillanaten erhölls genom att neutralisera en vattenlösning av dess hydroklorid och extrahera densamma med etylacetat.
Claims (3)
1,1 59600 Patenttivaatimus Välituote α-aminopenisilliinien estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava /S\ /CH3 R - CH - CO - HH - CH - CH C ^ (I) I lii CH3 CH, O I I 1 1 I 3 || NH2 0 = C N---CH - COO - CH - O - C - OC^H^ tai näiden optisten isomeerien tai happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 2-7 hiiliatomia, ryhmää 2 3 jossa R tarkoittaa vetyä tai hydroksia ja R on vety tai halogeeni, tai ryhmää _r~i tai O ' tunnnettu siitä, että välituote on yhdiste, jolla on kaava /S\ CH3 (/ /-CH -CO-NK-CH - CH (11) W
2 III ch3 CO- N -CH-COO-CH-O-C-O-C-H,- I II 2
3 CH 0
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1268870 | 1970-09-17 | ||
| SE7012688A SE374747B (fi) | 1970-09-17 | 1970-09-17 | |
| SE7015720A SE380806B (sv) | 1970-11-20 | 1970-11-20 | Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner |
| SE1572070 | 1970-11-20 | ||
| FI258071 | 1971-09-15 | ||
| FI2580/71A FI55203C (fi) | 1970-09-17 | 1971-09-15 | Analogifoerfarande foer framstaellning av estrar av alfa-aminopenicilliner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI381474A7 FI381474A7 (fi) | 1974-12-31 |
| FI59600B FI59600B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59600C true FI59600C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=26655897
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2580/71A FI55203C (fi) | 1970-09-17 | 1971-09-15 | Analogifoerfarande foer framstaellning av estrar av alfa-aminopenicilliner |
| FI3814/74A FI59600C (fi) | 1970-09-17 | 1974-12-31 | Mellanprodukt foer framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar |
| FI773032A FI57951C (fi) | 1970-09-17 | 1977-10-13 | Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av estrar av alfa-aminopenicilliner |
| FI791386A FI59103C (fi) | 1970-09-17 | 1979-04-27 | Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2580/71A FI55203C (fi) | 1970-09-17 | 1971-09-15 | Analogifoerfarande foer framstaellning av estrar av alfa-aminopenicilliner |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773032A FI57951C (fi) | 1970-09-17 | 1977-10-13 | Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av estrar av alfa-aminopenicilliner |
| FI791386A FI59103C (fi) | 1970-09-17 | 1979-04-27 | Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3873521A (fi) |
| JP (2) | JPS5317597B1 (fi) |
| AR (2) | AR201730A1 (fi) |
| AT (2) | AT309681B (fi) |
| BE (1) | BE772723A (fi) |
| BR (1) | BR7106116D0 (fi) |
| CA (2) | CA960211A (fi) |
| CH (5) | CH577513A5 (fi) |
| CS (2) | CS187312B2 (fi) |
| DD (1) | DD94815A5 (fi) |
| DK (6) | DK132759C (fi) |
| ES (3) | ES395145A1 (fi) |
| FI (4) | FI55203C (fi) |
| FR (1) | FR2106578B1 (fi) |
| GB (1) | GB1363506A (fi) |
| HU (1) | HU165868B (fi) |
| IE (1) | IE35642B1 (fi) |
| IT (1) | IT1049876B (fi) |
| NL (3) | NL164860C (fi) |
| NO (4) | NO140931C (fi) |
| SU (2) | SU553936A3 (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1437088A (en) * | 1972-05-25 | 1976-05-26 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillins and cephalosporins |
| NL7401782A (fi) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| GB1550359A (en) * | 1975-08-07 | 1979-08-15 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions for oral administration |
| US4247461A (en) * | 1979-11-16 | 1981-01-27 | Bristol-Myers Company | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate |
| US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
| US4321253A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| CA1202617A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-01 | Norman B. Jones | Bacampicillin napsylate |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| FR2532933B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1987-11-13 | Astra Laekemedel Ab | Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques |
| GB2123821B (en) * | 1982-06-29 | 1987-04-23 | Astra Laekemedel Ab | At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics |
| IL68992A (en) * | 1982-06-29 | 1991-06-10 | Astra Laekemedel Ab | Alpha-bromo diethyl carbonate and process for the preparation of ethoxycarbonyloxy esters of penicillanic acids |
| JPS5927900A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
| US4426391A (en) | 1982-09-15 | 1984-01-17 | Merck & Co., Inc. | [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa |
| US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
| DK149079C (da) * | 1982-10-06 | 1986-06-23 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat |
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
| IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| FR2551058B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-09-26 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation de chloroformiates a-chlores |
| SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
| US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1021654A (fr) * | 1949-07-07 | 1953-02-23 | Lphivens Kemiske Fabrik Ved A | Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| US3660575A (en) * | 1968-09-26 | 1972-05-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form |
-
1971
- 1971-09-07 US US178426A patent/US3873521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-14 AT AT795771A patent/AT309681B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 FR FR7133107A patent/FR2106578B1/fr not_active Expired
- 1971-09-14 SU SU1696133A patent/SU553936A3/ru active
- 1971-09-14 AT AT537872A patent/AT311557B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-15 FI FI2580/71A patent/FI55203C/fi active
- 1971-09-15 IT IT28678/71A patent/IT1049876B/it active
- 1971-09-15 IE IE1167/71A patent/IE35642B1/xx unknown
- 1971-09-15 CA CA122,881A patent/CA960211A/en not_active Expired
- 1971-09-15 GB GB4309071A patent/GB1363506A/en not_active Expired
- 1971-09-16 DK DK453871A patent/DK132759C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH859975A patent/CH577513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CS CS716617A patent/CS187312B2/cs unknown
- 1971-09-16 CH CH860075A patent/CH589654A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH1362371A patent/CH583239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 HU HUAA684A patent/HU165868B/hu unknown
- 1971-09-16 ES ES195145A patent/ES395145A1/es not_active Expired
- 1971-09-16 BR BR6116/71A patent/BR7106116D0/pt unknown
- 1971-09-16 CS CS71442A patent/CS187316B2/cs unknown
- 1971-09-16 NO NO3449/71A patent/NO140931C/no unknown
- 1971-09-17 DD DD157795A patent/DD94815A5/xx unknown
- 1971-09-17 JP JP7184971A patent/JPS5317597B1/ja active Pending
- 1971-09-17 BE BE772723A patent/BE772723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 NL NL7112789.A patent/NL164860C/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-01-31 NO NO236/72A patent/NO140930C/no unknown
- 1972-04-12 AR AR241427A patent/AR201730A1/es active
- 1972-04-14 ES ES401745A patent/ES401745A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-03-08 US US05/339,364 patent/US3939270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-27 SU SU731899287A patent/SU1153830A3/ru active
- 1973-10-25 CA CA184,183A patent/CA1008447A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-27 DK DK509674A patent/DK150200C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-09-27 DK DK509774A patent/DK509774A/da unknown
- 1974-12-19 NO NO74744606A patent/NO142670C/no unknown
- 1974-12-31 FI FI3814/74A patent/FI59600C/fi active
-
1975
- 1975-01-08 ES ES433637A patent/ES433637A1/es not_active Expired
- 1975-04-08 AR AR258235A patent/AR210991A1/es active
- 1975-06-24 JP JP7921675A patent/JPS5537996B2/ja not_active Expired
- 1975-08-20 DK DK375975A patent/DK375975A/da unknown
-
1976
- 1976-04-20 CH CH493776A patent/CH613207A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-21 CH CH1155377A patent/CH602745A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 FI FI773032A patent/FI57951C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-31 NL NL7801086A patent/NL7801086A/xx active Search and Examination
- 1978-12-08 NO NO784144A patent/NO142671C/no unknown
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791386A patent/FI59103C/fi not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-17 NL NLAANVRAGE8001563,A patent/NL171160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DK DK133380A patent/DK150201C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 DK DK163482A patent/DK158519C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59600C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar | |
| AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| US3697507A (en) | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin | |
| IL228220A (en) | Tricyclic inhibitors of the gyrase enzyme | |
| DD149529A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactamverbindungen | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| PL96668B1 (pl) | Sposob wytwarzania estru ftalidylowego kwasu 6-/d/-/alfa-aminofenyloacetamido/-penicylanowego | |
| US4446144A (en) | Derivatives of penicillanic acid | |
| FR2501204A1 (fr) | Derives d'un acide quinoleine-carboxylique, procede pour les preparer et medicament en contenant | |
| KR20010043196A (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
| FR2524890A1 (fr) | Nouveaux derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes intermediaires pour leur preparation, et leurs procedes de production | |
| US4053360A (en) | Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid | |
| CH633556A5 (fr) | Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. | |
| NZ233087A (en) | (s)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, esters, salts and pharmaceutical compositions | |
| FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
| DE2600866A1 (de) | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| KR850001066B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산술폰, 2염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| US3864331A (en) | Acyloxymethyl esters of {60 -aminopenicillins | |
| US3274175A (en) | Penicillin derivatives | |
| SK2797A3 (en) | Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs | |
| FI81103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetoximetyl och -etoxikarbonyloxietyl penemestrar. | |
| NO138143B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin | |
| US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
| NO841441L (no) | Benzotienylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives |