DK150200B - 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester - Google Patents
6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester Download PDFInfo
- Publication number
- DK150200B DK150200B DK509674AA DK509674A DK150200B DK 150200 B DK150200 B DK 150200B DK 509674A A DK509674A A DK 509674AA DK 509674 A DK509674 A DK 509674A DK 150200 B DK150200 B DK 150200B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- ester
- group
- aminopenicillanic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
150200
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt 6-aminopenicil-lansyreester til anvendelse ved fremstilling af et hidtil ukendt N-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester med den almene formel I
S CH
R - CH - CO NH - CH - CH ^ 5 I | l'"03? · i NH2 0 = C - N —-CH - C00R1 2 150200 i hvilken formel I R betegner en alkylgruppe indeholdende 2-7 carbonatomer, en gruppe med den almene formel -<£ 2 3 hvor R betegner hydrogen eller hydroxy, og R betegner hydrogen eller halogen, såsom chlor eller fluor, eller R betegner en gruppe med formlen j | 10 ' die,- p og hvor R* betegner en gruppe med den almene formel ic CH, 0 I 3 11 „4 -ch-o-c-ϊγ, R5 o eHer | ||
-CH-O-C-O-iT
20 4 hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og R betegner H, -CHg eHer -CgHg, eHer syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder.
25
Salte af de angivne hidtil ukendte estere kan være med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre eHer svovlsyre, eHer med organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre eUer maleinsyre. På grund af det asymmetriske carbonatom i sidekæden i forbindelserne med den almene formel I kan disse eksistere i to 30 o epimere former, og der kan fremstilles begge epimere former savel som blandinger deraf. Der kan ligeledes fremstilles epimere, der skyldes forekomsten af et asymmetricenter i estergruppen R1, såvel som blandinger deraf.
Det er kendt, at α-aminopenicilliner er antibiotiske stoffer med brede aktivitetsspektre. Blandt disse forbindelser har især a-ami- 35 3 150200 nobenzylpenicillin fået meget stor betydning. Det er imidlertid ikke kun en penicillins antibakterielle virkning, som er af betydning for dens kliniske effekt, men også dens farmakologiske egenskaber, f.eks. oral absorption, fordeling i vævet, metabolisme og elimi-g nationshastighed. Med hensyn til α-aminobenzylpenicillin har det vist sig, at denne forbindelse absorberes forholdsvis ufuldstændigt ved oral administration.
Esterne med den almene formel 1 absorberes godt oralt og fører til jq højere blodkoncentrationer af de tilsvarende aminopenicilliner end de tilsvarende mængder af aminopenicillineme som sådanne. Esterne hydrolyseres i nogen grad i vandige omgivelser, men i betydelig højere grad, når de udsættes for påvirkning af hydrolytiske enzymer, f.eks. sådanne, som er til stede i blodserum eller andre jg humane legemsvæsker. Denne egenskab hos esterne er meget vigtig, eftersom den medfører en hurtig frigørelse af de antibakterielt aktive aminopenicilliner fra esterne, når disse absorberes fra det intestinale system eller indføres på anden måde i blodstrømmen eller i vævsvæskerne.
20
Esterne med den almene formel I adskiller sig med hensyn til konstitutionen af estergruppen R1 fra de α-aminopenicillinestere, der beskrives i danske patentansøgninger nr. 4599/68 og 2707/70.
Betydningen af denne strukturelle forskel fremgår af forsøg, ved 2g hvilke estere med formlen I, nemlig l’-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (A) og 1' -acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (B), blev sammenlignet med handelspræparatet pivampicillin (pivaloyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (C)). Det viste sig, at A og B i mennesker ved oral administration absorberes hurtigere og opnår væsentlig højere serumniveauer end C. Endvidere viste A og B sammen med flere andre estere med formlen I ved intravenøs administration i mus betydelig lavere toxicitet end C.
gg Ved behandlingen af bakterieinfektioner i mennesker administreres esterne med formlen I f.eks. i mængder svarende til 5 - 200 mg/kg/dag, fortrinsvis i området 10 - 100 mg/kg/dag i opdelte 4 150200 doser, f.eks. 2, 3 eller 4 gange om dagen. De administreres i dosisenheder, som f.eks. indeholder 175, 350, 500 eller 1000 mg af forbindelserne.
g Mellemproduktet ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I er ejendommeligt ved, at det er en forbindelse med den almene formel ^ s ^ch3 KEL - CH - OH C .
I i CH, 10 II 3 ,
0=0 - ΪΓ - -— OH - C00 - R
hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller syreadditions-salte eller optiske antipoder deraf.
15
Esterne med formlen I kan fremstilles ud fra mellemproduktet ifølge opfindelsen ved, at dette omsættes med en forbindelse med den almene formel V
R - CH - 00 - Y1 Y
20 I
hvor A betegner en aminogruppe, en substitueret aminogruppe, hvori substituenten er en sådan, som kan fraspaltes ved i og for sig kendte svage reaktioner, eller en azidogruppe, R har den 2g ovenfor angivne betydning, og -CO-Y^ betegner en reaktiv gruppe, som kan reagere med NHg-gruppen under dannelse af en -CO-NH-sammenknytning, til dannelse af forbindelser med den almene formel IV
/ S\ X ^3 R - CH - C0NH - CH - CH C.
30 I \ A CH,
3 IV
0 —C - H- CH - C00R1 hvor A, R og har den ovenfor angivne betydning, hvorefter gg gruppen A i forbindelsen IV om nødvendigt, dvs. såfremt den ikke er en aminogruppe, på i og for sig kendt måde omdannes til en aminogruppe, 150200 5 og den resulterende forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omsættes med en farmaceutisk acceptabel syre eller opspal-tes i sine optiske antipoder.
5 På grund af den specielt gode kombination af egenskaber, som udvises af T-acetoxyethyl- og 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-‘(D-a-aminophenylacetamidoj-penicillanat (jfr. det efter udførelseseksemplerne anførte forsøgsmateriale), foretrækkes det at fremstilles fortrinsvis i D-konfiguration foreliggende forbindelser med den 10 almene formel I, hvor R er en phenylgruppe, og R^ er en gruppe fH3 ? CH3 ? -CH-0CCH3 eller -iH-0C0C2H5, i og i de foretrukne mellemprodukter ifølge opfindelsen har R der-15 for en af disse betydninger.
Gruppen -CO-Y^ i forbindelsen V kan være radikalet af et syre-halogenid, f.eks. et syrechlorid eller syrebromid, et anhydrid, et blandet anhydrid med en alkylcarboxylsyre, f.eks. isobutylcarb-20 oxylsyre, en carbonsyre, en uorganisk syre eller en sulfonsyre, eller den kan være et radikal, som fås ved omsætning af den a-substituerede phenyleddikesyre og et carbodiimid eller Ν,Ν'-car-bonyldiimidazol eller en hvilken som helst anden forbindelse, som reagerer på lignende måde. Omsætningen kan udføres i et organisk 25 opløsningsmiddel eller i en blanding af et sådant opløsningsmiddel med vand, enten ved lav temperatur eller ved svagt forhøjet temperatur. Egnede opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, ethylacetat, acetone, dimethylformamid eller diethylacetamid, ether, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende inerte opløsningsmidler, gø Reaktionsprodukterne isoleres på konventionel måde, f.eks. ved gentagen udfældning eller ved fjernelse af opløsningsmidlet efterfulgt af omkrystallisation af et opløsningsmiddel. Forbindelser med den almene formel V er kendte forbindelser, som kan fremstilles efter gængse, i peptidkemien kendte metoder.
Mellemprodukterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved omsætning af 6-aminopenicillansyre i form af et salt, f.eks. et alkalimetalsalt 35 6 150200 eller et triethylammoniumsalt, med en halogenalkylester med den i almene formel X-R (111), hvor X er et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller en funktionelt ækvivalent gruppe såsom en sulfonyloxygruppe. 6-Aminopenicillansyren kan anvendes som 5 sådan, eller 6-aminogruppen kan være beskyttet under esterifice-ringsprocessen. Kun beskyttelsesgrupper, som let kan fjernes uden at forårsage svækkelse af lactamringen eller estergruppen, egner sig i dette tilfælde, f.eks. triphenylmethyl eller trimethyl-silyl. Omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, 10 f.eks. acetone, dimethylformamid eller methylenchlorid, og ved stuetemperatur eller en temperatur under stuetemperatur eller ved moderat forhøjet temperatur. Hvis aminogruppen er beskyttet, kan fjernelsen af beskyttelsesgruppen udføres på forskellige måder, f.eks. ved hydrogenolyse eller hydrolyse under neutrale eller sure 15 betingelser, ved hvilke lactamringen og estergruppen ikke angribes. Mellemprodukterne ifølge opfindelsen isoleres hensigtsmæssigt i form af deres syreadditionssalte med f.eks. p-toluensulfonsyre eller andre uorganiske eller organiske syrer, f.eks. svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, eddikesyre, maleinsyre, vinsyre og andre 20 lignende syrer.
Mellemprodukterne ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved este-rificering af de industrielt tilgængelige penicilliner eller fortrinsvis deres salte med en forbindelse med den ovenfor angivne almene 25 formel III under lignende betingelser som beskrevet ovenfor, hvorefter sidekæden i den vundne penicillinester fraspaltes til dannelse af den tilsvarende a-aminopenicillansyreester eller et salt deraf.
Der anvendes hertil fortrinsvis benzylpenicillin eller phenoxyme-thylpenicillin. Spaltningen af amidbindingen kan udføres ved en 30 modifikation af den metode, som er beskrevet i belgisk patent nr.
698.596, ved hvilken 6-acylaminopenicillansyreester omsættes med et syrehalogenid i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. quinolin eller pyridin. Det foretrukne syrehalogenid er imidlertid phosphorpentachlorid, hvorfor reaktionen i dette tilfælde kan ud-35 føres ved lav temperatur, hvilket vil forøge stabiliteten af det dannede mellemprodukt, som fortrinsvis er et iminohalogenid. Omsætningen kan udføres i forskellige opløsningsmidler, men de foretrukne opløsningsmidler er chloroform og methylenchlorid.
150200 7
Det intermediære produkt isoleres ikke, men behandles med en primær alkohol i overskud til dannelse af en iminoether. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden afhænger af den anvendte alkohol.
I de fleste tilfælde er temperaturer på mellem -20°C og +20°C vel-g egnede.
Iminoetheren isoleres heller ikke, men underkastes sur alkoholyse eller hydrolyse, hvorved der sker spaltning af carbon-nitrogenbin-dingen under dannelse af den tilsvarende 6-aminopenicillansyre-£Q syreester. Alternativt kan sidekæden spaltes enzymatisk på i og for sig kendt måde, f.eks. således som det er beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.576.027. Ved de sædvanligvis anvendte metoder kan esterne af 6-aminopenicillansyre isoleres fra reaktionsblandingen som sådanne eller i form af salte med uorganiske eller or-jg ganiske syrer, f.eks. i form af hydrochlorider eller tosylater.
Mellemproduktet ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler 1-2, medens eksmplerne 3-11 belyser fremstillingen af estere med formlen I ud fra mellemproduktet.
20
Eksempel 1.
r-Acetoxyethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid.
25 a) l'-Acetoxyethyl-benzylpenicillinat.
312 g (2,54 mol) α-chlorethylacetat sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 316 g (0,85 mol) kalium-benzylpe-30 nicillinat i 1275 ml 70%'s dioxan ved stuetemperatur, medens blandingen holdes ved pH-værdi 8 ved tilsætning af natriumbicarbonat. Når tilsætningen af chlor- 35 8 150200 esteren er tilendebragt, tilsættes der en sådan mængde natriumbi= carbonat, at den samlede mængde natriumbiearbonat i reaktionsblan= dingen er 413 g (5,1 mol). Reaktionsblandingen omrøres i 48 timer og ekstraheres derpå flere gange med ethylacetat. Ekstrakterne sam= 5 les og vaskes med vand og saltvand, tørres og inddampes i vakuum ved 30°C. Pen olieagtige remanens tritureres 5 gange med toluen, som afdestilleres i vakuum ved 70°C, hvorved fås 144 g l'-acetoxyethyl= -benzylpenicillinat i form af en olie, som størkner ved henstand.
En del af olien krystalliseres af en blanding af methanol, ether 10 og petroleumsether, hvorved fås den analyserene forbindelse med smel= tepunkt 128 - 130°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^^OgS: C 57,13 H 5,75 Έ 6,66 0 22,83 S 7,63 15 Rundet: C 57,28 H 5,77 Έ 6,58 0 23,05 S 7,82.
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 1785 - 1750 cm~^, hvilket angiver tilstedeværelsen af β-lactamring og estergruppe.
20 b) 1'-Acetoxyethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid.
25 11,6 g (0,09 mol) tør.t quinolin sættes ved stuetemperatur dråbevis til en omrørt blanding af 11,7 g (0,056 mol) phosphorpentachlorid og 110 ml tørt methylenchlorid. Efter omrøring i 15 minutter afkøles reaktionsblandingen til -20°C, og der tilsættes under fortsat om= røring dråbevis 20,8 g (0,05 mol) l’-acetoxyethyl-benzylpenicillinat 30 opløst i 30 ml tørt methylenchlorid. 15 minutter efter at tilsæt= ningen er tilendebragt, afkøles blandingen til -30°C, og der til= sættes hurtigt 37 ml 1-propanol på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger til over -15°C. Blandingen omrøres i yderligere 30 mi= nutter ved -30°C, hvorefter der tilsættes 75 ml 20$'s isafkølet salt= 35 opløsning under kraftig omrøring. Efter omrøring i 10 minutter ved -10°C tilsættes 155 ml petroleumsether, og efter yderligere 10 mi= nutters forløb tilsættes yderligere 175 ml petroleumsether, hvorved der fås et krystallinsk bundfald, som fraskilles ved filtrering, vaskes med 70 ml saltopløsning og tørres, hvorved fås 14,2 g af hydrochloridet af l,-acetoxyethyl-6-aminopenicillanat. Produktet 9 150200 viser kraftig IR-absorption ved 1780 - 1725 cm-1, hvilket angiver tilstedeværelsen af β-lactamring og estercarbonyl.
En analyseprøve, smeltepunkt 160°C, fås ved omkrystallisation af 5 produktet af éthanol-etlier.'
Analyse:
Beregnet for C12H19C1E205S: 0 42,53 H 5,37 E 8,29 Pundet: 0 44,1 H 5,67 E 7,56.
10
Eksempel 2.
11-Ethoxycarbonyloxyethy1-6-aminopenicillanat.
15 a) l'-Ethoxycarbonyloxyethyl-benzylpenicillinat.
242 g (0,65 mol) kalium-benzylpenicillinat, 297 g (1,95 mol) a-chlor= diethylcarbonat og 327,5. g (3,90 mol) natriumbicarbonat i 1600 ml 20 70$’s dioxan omrøres i 66 timer ved stuetemperatur. Een faste fase fjernes ved filtrering og vaskes med dioxan. De kombinerede fil= trater koncentreres i vakuum og optages i en blanding af 2 liter benzen og 1 liter mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase vaskes med saltopløsning, tørres og inddampes i vakuum, hvor= 25 ved der fås 96,1 g 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-benzylpenieillinat i form af en tyk olie, som størkner ved henstand. En analyseprøve, smeltepunkt 108 - 109°C, fås ved omkrystalli sation af acetone-pe= troleumsether.
30 Analyse:
Beregnet for C21H26N207S: C 56,10 H 5,83 E 6,23 O 24,88 S 7,13
Pundet: C 55.98 H 5,66 E 6,29 0 24,34 S 7,20.
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 1780 - 1750 cnf ^ på grund 33 af β-lactamring og ester-carbonyl.
b) l'-Eth©xycarbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat.
10 150200
Hydrochloridet af l’-etlioxycarbonyloxyeth.yl-6-aininopenicillanat fremstilles ud fra 62,8 g (0,14 mol) 1'-ethoxycårbonyloxyethyl-bens zylpenicillinat på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1, Pro= 5 duktet (28,8 g) fås i form af en glasagtig remanens, som viser kraf= tig IR-absorption ved 1765 cm *^, hvilket viser tilstedeværelsen af β-lactamring og estercarbonyl.
10
Eksempel 3.
1’-Acetoxyethyl-6-(E-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
En suspension af 4,9 g (0,01 mol) dicyclohexylammonium-α-(0= -nitrophenylsulfenyl)-aminophénylacetat og 3,4 g (0,01 mol) l’-acetoxy ethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid i 60 ml chloroform omrøres nat= ten over. Der tilsættes 2,2 g (0,01 mol) dicyclohexylcarbodiimid, og omrøringen fortsættes i 6 timer. Reaktionsblandingen filtreres 20 og vaskes med vand, fortyndet svovlsyre, IN kaliumbicarbonatopløs= ning og vand, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Een gule re= manens behandles med ethylacetat, filtreres og inddampes', hvorved der fås en remanens, som krystalliseres af ethylacetat/petroleums= ether. Herved fås 1,5 g l'-acetoxyethyl-6-[E-a-(o-nitrophenylsul= ^ fenyl)-aminophenylaeetamido]-penicillanat, smeltepunkt 122 - 125°C.
Produktet har kraftig IR-absorption ved 1780 - 1750 cm“^, hvilket viser tilstedeværelsen af β-lactamring og estercarbonyl.
1,2 g (0,002 mol) af o-nitrophenylsulfurylaminoesteren opløses i 17 ml 75#*s dioxan, og opløsningens pH-værdi indstilles på 3 ved tilsætning af 2N saltsyre. Eer tilsættes 1,2 g (0,008 mol) natri= umiodid, og blandingen omrøres og holdes ved pH-værdi 3 ved tilsæt= ning af syre. Efter 20 minutters forløb reduceres det dannede iod 35 med 2N natriumthiosulfatopløsning, og blandingen neutraliseres og ekstraheres med ethylacetat efter tilsætning af vand. Ee kombinerede organiske ekstrakter vaskes med vand og ekstraheres over i vand ved 11 150200 tilsætning af 2N saltsyre til den omrørte blanding, indtil pH-vær= dien når op på 2. Den vandige fase vaskes med ethylacetat og lyo= filiseres, hvorved fås 0,15 g af hydrochloridet af l'-acetoxyethyl= -6-(D-oc-aminophenylacetamido )-penicillanat. Produktet identificeres 5 på grundlag af sit IR-spektrum ved det ifølge eksempel 7 a) i dansk patent nr. 132.759 (ans.nr. 4538/71) fremstillede produkt.
Det som mellemprodukt tjenende l*-acetoxyethyl-6-[D-a-(o-nitrophen= ylsulfuryl)-aminophenylacetamidoj-penicillanat fås også ved acyle= 10 ring af l’-acetoxyethyl-6-aminopenicillanat med det blandede etho= xymyresyreanhydrid af 2-(o-nitrophenylsulfenyl)-aminophenyleddike= syre eller ved omsætning af 6-[D-a-(o-nitrophenylsulfenyl)= -aminophenylacetamido]-penicillansyre med a-chlorethylacetat.
15 Den ifølge eksempel 3 fremstillede ester hydrolyseres under dannelse af 6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillansyre ved inkubation (37°C) med humant serum.
20 Eksempel 4.
1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicilianat.
3,2 g af α-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-a-azidophenylacet-25 amido)-penicillansyre fås ved, at hydrochloridet af l'-ethoxy- carbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat (5,3 g (0,0.1 mol) i 50 ml tørt dimethylformamid behandles med 2 g (0,01 mol) a-azidophenyl= acetylchlorid i nærværelse af 2 g (0,01 mol) triethylamin. Efter fortynding af reaktionsblandingen i vand isoleres esteren ved ekstraktion med ethylacetat.
2,5 g af α-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-<x-azidophenylacet= amido)-penicillansyre opløses" i 40 ml ethylacetat, og der tilsættes ^ 40 ml 0,4M NaHgEO^, syrnes til pH-værdi 2,2 med 2M saltsyre og 4 g 10$'s palladium/kul-katalysator, hvorefter der hydrogeneres i 1/2 time ved atmosfæretryk. Katalysatoren fraskilles ved filtre= ring og vaskes med ethylacetat og pufferopløsning. Filtratet fra= 12 150200 skilles, og den organiske fase ekstraheres med vand ved pH-værdi 2,1. De kombinerede sure vandfaser vaskes med ether, der tilsættes ethyiacetat, og der neutraliseres under omrøring med 2M natrium= hydroxidopløsning. Faserne adskilles, og den vandige opløsning ek= 5 straheres med ethyiacetat. De to ethylacetatekstrakter kombineres, vaskes med saltvand og med vand og ekstraheres med vand ved pH-vær= di 2,5 ved tilsætning af 2M saltsyre. Ekstraktionen af ethyiacetat* fasen gentages én gang. De kombinerede sure vandekstrakter vaskes med ether og koncentreres i vakuum ved 25°C. Den halvfaste rema= 10 nens opløses i isopropanol og koncentreres igen, og denne procedure gentages In gang. Remanensen omrøres med ether, filtreres og vaskes med ether, hvorved der fås α-ethoxycarbonyldxyethylesteren af 6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillansyre-hydrochlorid (0,8 g) i form af et gullighvidt pulver med renhed 86,4# i henhold til be= 15 stemmelse med hydroxylamin.
Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,13/ug/ml og af Escherichia coli i en koncentra= tion på 125/Ug/ml (opløsningstest på agar) og indeholder i sit 20 IR-spektrum et kraftigt absorptionsbånd ved 1750 cm-1, som viser tilstedeværelsen af en β-laetam- og en esterfunktion.
25 Eksempel 5.
1f-Ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
a) Til en suspension af hydrochloridet af a-aminophenylacetylchlo= 30 rid (2,6 g, 0,0125 mol), som omrøres i 50 ml tørt chloroform under en atmosfære af tør nitrogen, sættes 1,1 g (0,0125 mol) natrium* bicarbonat og .3,3 g (0,01 mol) af hydrochloridet af l’-ethoxy* earbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat. . Efter omrøring i 90 minutter filtreres blandingen, og til filtratet sættes 15 ml isopropanol.
33 Ved inddampning i vakuum ved stuetemperatur fås en olieagtig re= manens, af hvilken der ved fortynding med petroleumsether udfældes hydrochloridet af 1’-ethoxycarbonyloxyethyl-e-iD-a-aminophenylacet* amido)-penicillanat (1,5 g). Produktet renses ved udfældning af acetone-petroleumsether.
13 150200
Produktets identitet konstateres ved sammenligning af dets IR-spek-trum med IR-spektret for det ifølge eksempel 15 i dansk patent nr. 132.759 (ans.nr. 4538/71) fremstillede produkt.
5 b) 2,5 g (0,0092 mol) natrium-U-(l-methoxycarbonyl-propen-2-yl)= -a-aminophenylacetat og 0,05 ml N-methylmorpholin i 40 ml tørt ethylacetat omrøres og behandles ved -15°C med 1,4 g (0,01 mol) chlormyresyreisobutylester. Efter 6 minutters forløb tilsættes dråbevis 0,01 mol 1‘-ethoxycarbonyloxyethyl-O-aminopenicillanat i 10 20 ml ethylacetat, medens omrøringen fortsættes, og temperaturen holdes ved -15°C. 10 minutter efter, at tilsætningen er tilende= bragt, fjernes kølebadet, og omrøringen fortsættes i 45 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vand, 0,5M natriumbicarbonatopløsning og igen med vand, tørres og koncentreres i vakuum til en olieagtig 15 remanens, som behandles med 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vand. Blandingen syrnes til pH-værdi 2,5 ved tilsætning af 2U saltsyre. Efter 30 minutters forløb fjernes størstedelen af tetrahydrofuranet i vakuum, og den sure vandige fase .vaskes med ethylacetat og ind= dampes, hvorved der fås 0,35 g af hydrochloridet af 1’-etho3ycarbo= 20 nyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat i form af et amorft fast stof, der på grundlag af sit IR-spektrum findes at være identisk med det ifølge a) fremstillede produkt.
Ben anvendte opløsning af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-aminopenicil= 25 lanat er fremstillet ved neutralisation af en vandig opløsning af dets hydrochlorid og ekstraktion med ethylacetat.
Eksempel 6.
30 1*-Acetoxyethyl-6-(B-a-amino-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat.
3»4 g (0,01 mol) hydrochlorid af 1'-acetoxyethyl-6-aminopenicilla= 2 nat i 50 ml tørt dimethylformamid omrøres i isbad og behandles med 2,4 g (0,02 mol) ΪΤ,Ν-dimethylanilin og derefter med en opløsning af 2,1 g (0,01 mol) α-azido-m-fluorphenylacetylchlorid i 5 ml tørt ether. Efter omrøring i 1 time tilsættes 100 ml vand, og blandingen 14 150200 indstilles på pH-værdi 6,5 og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med vand og med saltvand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 1,5 g 6-(D-a-azido= -m-fluorph.enylacetamido)-penicillanat i form af en olieagtig rema= 5 nens. Dette produkt viser kraftig IE-absorption ved 2110 og 1780 -1750 cm-"*", hvilket angiver tilstedeværelsen af azidogruppen og β-lactam- og esterearbonylfunktionen.
0,7 g af azidoesteren opløses i 7 ml 605£*s ethanol, og opløsningen 10 sættes til 0,7 g forhydrogeneret Eaney-nikkel-katalysator i 5 ml 80$’s ethanol og hydrogeneres i 30 minutter ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethanol. De kombinerede filtrater koncentreres i vakuum ved 35°C til en olieagtig remanens, som opløses i ethylacetat. Der tilsættes 20 15 ml vand, og pH-værdien indstilles på 1,6 ved tilsætning af 2H salt= syre til den omrørte blanding. Den vandige fase fraskilles og ind= dampes i vakuum ved 35°C, hvorved fås 0,4 g af hydrochloridet af l’-acetoxyethyl-e-(D-a-amino-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat i form af en krystallinsk remanens.
20 . Produktet findes at inhibere væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,25yug/ml og at indeholde en kraftig β-1β^3πι= absorption i sit IH-spektrum ved 1760 cnT^.
25
Eksempel 7 · 1 ’ - Ac e t o xye thyl- 6- (D- a- amino-p-hydr oxyphenylac e t amido) -p eni cilla= 30 nat.
2,9 g (0,01 mol) natrium-(-)-H-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-oc= -amino-p-hydroayphenylacetat i 40 ml tørt ethylacetat omrøres og behandles ved en temperatur på fra -15 til -20°C med nogle få dråber 35 N-methylmorpholin og derefter med 1,4 g (0,01 mol) chlormyresyre=
isobutylester. Efter 5 minutters forløb tilsættes hurtigt en opløs= ning af 3 g (0,01 mol) 1*-acetoxyethyl-6-aminopenicillanat i 20 ml ethylacetat, som er afkølet til -15°C. Efter omrøring i 60 minutter uden udvendig afkøling vaskes reaktionsblandingen med vand, 0,5M
150200 15 kaliumbicarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes i vakuum ved stuetemperatur til tørhed. Remanensen opløses i 50 ml af en blanding i forholdet 1:1 af tetrahydrofuran og vand, omrøres og holdes i 30 minutter ved pH-værdi 2,5 ved tilsætning af 2M saltsyre. Tetrahydro= 5 furanet afdampes i vakuum, og den tilbageværende vandige fase vaskes med ethylacetat, fortyndes med isopropanol og inddampes i vakuum ved stuetemperatur, hvorved fås 2,5 g af hydrochloridet af lf-aeetoxy= e thy 1-6-(D-oc-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat i form af hvide krystaller. Produktets IR-spektrum viser kraftige IR-abs9rp= 10 tionsbånd ved 1760 cm-1, som skyldes β-lactam- og estercarbonyl= funktion. Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford ved en koncentration på 0,25/Ug/ml.
Pen anvendte opløsning af l,-acetoxyethyl-6-(P-a-aminophenylacet= 15 amido)-penicillanat er fremstillet ved neutralisation af en vandig opløsning af forbindelsens hydrochlorid og ekstraktion med ethylace= tat.
20 Eksempel 8.
1 ’-Ethoxycarbonyloxyethyl-6- (P-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)= -penicillanat.
25
Efter samme metode som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1 ’-ethoxycarbonyloxyethyl-S- (D-oc-amino-p-hydroxyphenylacetamido )= -penicillanat, der isoleres i form af sit hydrochlorid.(1,4 g) ,'ud fra 2,9 g (0,01 mol) natrium-(-)-H-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)= -a-amino-p-hydroxyphenylace'tat og 0,01 mol 1 *-ethoxycarbonyloxy= ethyl-6-aminopenicillanat.
Produktets IR-spektrum indeholder en kraftig absorption ved 1760 cm“^. hvilket viser tilstedeværelsen af β-lactam- og estercarbonylfunk= tion. Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,25/Ug/ml.
16 150200
Eksempel 9.
1 *-Acetoxyethyl-6-(α-amino-3-furylacetamido)-penicillanat.
5 2,5 g (0,0095 mol) natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a:-amino= -3-furylacetat og 0,05 ml N-methylmorpholin i 40 ml tørt ethylace= tat omrøres og behandles ved -15°C med 1,4 g (0,01 mol) chlormyre= syreisobutylester. Efter 5 minutters forløb tilsættes dråbevis l^acetoxyethyl-fi-aminopenicillanat i ethylacetat (20 ml) under fort= 10 sat omrøring, og temperaturen holdes ved -15°C. 10 minutter efter, at tilsætningen er tilendebragt, fjernes kølebadet, og omrøringen fortsættes i 45 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vand, 0,5M natriumbiearbonatopløsning og igen med vand, tørres og koncentreres i vakuum, hvorved fås en olieagtig remanens, som behandles med 20 15 ml tetrahydrofuran og 20 ml vand og holdes ved pH-værdi 2,5 i 30 minutter ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Størstedelen af te= trahydrofuranet afdampes i vakuum, og den vandige fase vaskes med ethylacetat og lyofiliseres, hvorved fås hydrochloridet af l’-acet= oxyethyl-6-(a-amino-3-furylacetamido)-penicillanat (1,9 g) i form 20 af en hvid glasagtig masse.
Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,63/Ug/ml og indeholder i sit IR-spektrum et kraftigt absorptionsbånd ved 1760 cm , som angiver β-lactamringen 25 og estergrupperne.
Opløsningen af 1 * - a c e t o xy ethyl-6-aminopenicillanat er fremstillet ved neutralisation af en vandig opløsning af forbindelsens hydro= chlorid og ekstraktion med ethylacetat. Natrium-N-(l-methoxycarbo= 30 nylpropen-2-yl)-a-amino-3-furylacetat er fremstillet ved omsætning af natrium-a-amino-3-furylacetat og methylacetoacetat i tilbagesva= lende toluen.
35 Eksempel 10.
1 *-Ethoxycarbonyloxyethyl- 6-(a-amino-3-thienylacetamido)-penicilla= . nat.
17 150200 På samme måde som beskrevet i eksempel 9 fremstilles hydrochloridet af l'-ethoxycarbonyloxyethy1-6-(a-amino-3-thienylacetamido)-peni= cillanat ud fra l!-ethoxycarbonyloxyetliyl-6-amirLopenicillanat og natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-thienylacetat.
5 Produktets IR-spektrum indeholder et kraftigt absorptionsbånd ved 1760 cm-1, hvilket viser tilstedeværelsen af β-lactam- og ester= funktioner.
10 Eksempel 11.
1*-Acetoxyethyl-6-(a-amino-3-thienylacetamido)-penicillanat.
1,2 g af hydrochloridet af l'-acetoxyethy1-6-(a-amino-3-thienyl= 15 acetamido)-penieillanat fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 28 ud fra 2,8 g (0,01 mol) natrium-N-(l-methoxycarbonyl= propen-2-yl)-a-amino-3-thienylacetat og 0,01 mol l’-acetoxyethyl= -6-aminopenicillanat.
20 Produktets IE-spektrum viser kraftig β-lactam- og esterabsorption ved 1760 cm-^.
Natrium-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-thienylacetat er fremstillet ved omsætning af methylacetoacetat og natrium-a-amino= 25 -3-thienylacetat i tilbagesvalende toluen.
30 35 18 150200
Porsøg»
Oral absorption af l’-acetoxyethyl- og l‘-etho:xycarbonyloxyethyl= -6-(D-a-aminophenylac e tamido)-penicillanat i mennesker.
5
Den orale absorption af l*-et]ioxycarbonyloxyetliyl-6-(D-a-amino= phenylacetamido)-penicillanat (I) og 1’-acetoxyethyl-6-(D-a-amino= phenylacetamido)-penicillanat (II) tmdersøges ved et krydsforsøg med 9 sunde mandlige frivillige forsøgspersoner under anvendelse af 10 6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillansyre (ampicillin) som refe= rence. Forbindelserne administreres i tabletter med følgende sam= mensætning:
I II
15 Penicillinester 359 mg 338 mg
Majsstivelse 101 mg 102 mg
Magnesiumstearat 10 mg 10 mg.
Mængden af esterne svarer til 250 mg frit ampicillin. Referencefor= 20 bindeisen indgives i en kommerciel tabletform indeholdende 250 mg frit ampicillin. Tabletterne tages på tom mave. Med i forvejen be= stemte intervaller tages blodprøver, som analyseres til bestemmelse af deres indhold af ampicillin under anvendelse af en mikrobiologisk styrkebestemmelsesmetode. Der findes følgende gennemsnitlige serum= 25 niveauer (iy-ug/ml) med den angivne standardfejl på gennemsnittet:
Forbindelse _Tid (timer)_ 0,5 1' 1,5 2 3 4 6 8 30 I 5,99 4,79 3,47 2,51 1,14 0,71 0,20 0,069 -0,90 -0,35 -0,32 ±0,16 ±0,13 ±0,10 ±0,026 ±0,011 II 7,48 5,38 3,88 2,80 1,17 0,68 0,19 0,065 ±0,86 ±0,38 ±0,33 ±0,38 ±0,18 ±0,11 ±0,035 ±0,016
Ampicillin 0,48 1,49 2,30 2,28 1,66 1,52 0,35 0,12 35 ±0,17 ±0,29 ±0,32 ±0,31 ±0,25 ±0,25 ±0,062 ±0,026
De gennemsnitlige kumulative urinudskillelser efter 8 timer, angivet som procent af dosis, er: 19 150200 I 53,4 ± 2,536 II 53 , 7 ± 4,936 JUnpicillin 34,5 - 2,8%, 5 Hydrolyse af aminopenicillinestere til de tilsvarende aminopenicil= liner i puffer og i nærværelse af humant serum.
Hydrolysen af estere af aminopenicilliner med den almene formel I bestemmes i pufferopløsning med og uden 10 tilstedeværelse af humant serum. Esterne inkuberes i 30 minutter ved 37°C ved en koncentration på lO^ug/ml i Sørensen*s phosphatpuf= fer (pH-værdi 7,4) og ved et andet forsøg i samme puffer indeholdende 10% humant serum. Testopløsningerne ekstraheres med ethylacetat til fjernelse af uhydrolyseret ester og analyseres mikrobiologisk til be= ^ stemmelse af deres indhold af aminopenicillin. Blindværdier fås ved, at man opløser esterne i phosphatpuffer ved samme koncentration og straks udfører ekstraktionen. Værdierne i nedenstående tabel er korri gerede for blindværdierne. I tabellen angives betydningen af R1 og 2 R i den almene formel 20 ^S\ R - CH - CO - CH - CH - CH V" I I I , 25 m2 0 = C - H- CH - COOR1 R R7" Eksem= Procent hydrolyseret efter 30
pel nr. minutter ved 37°C
30 phosphat= phosphatpuffer puffer + 10% humant seru _ ; i3 (CH5)2CHCH2CH2 -CH-0C0CH5 5 6,0 15,3 CH^ I 3 35 C6H5 -CH-0C0CH5 7 7,0 17,0 CH3 °6H5 -CH-0C0C2H5 9 6,8 17,6 20 150200 . Tabel fortsat C6H5 . '|®3 5 -CH-0C0CH(CH5)2 10 - 5,2 12,1 CH, I 5 C6H5 -CH-0C0C4Hg 10 4,9 14,3 C6H5 · -CH20C00CH3 8 24,8 77,9 10 CH, i 3 C6H5 -CH0C00C2H5 14a 3,8 57,1 C6H5 -CH20C00C2H5 17 13,3 64,7 C6H5 -CH20C00C5H7 18 14,5 53,7
CgH5 -CH2OCOOCH(CH5)2 19 15,2 68,4 C6H5 -CH20C00C4Hg 20 13,0 41,1 CH, I 5 20 m-F-CgH4 -CH-OCOCH5 21 3,1 16,4 CH, I 3 lm-F-C6H4 -CH-0C00C2H5 22 2,6 37,7 CH, i 3 25 p_p_o6H4 -CH-0C0CH3 23 9 14,3 CH, I 3 p_p_C6H4 -CH-0G00C2H5 24 1,4 20,2 OH,
30 I
P-C1-06H4 -CH-0C0CH3 25 10,8 15,6 CH, ,3 P-H0-C6H4 -0H-000CH3 26 2,5 6,8 CH, 35 I 5 p-H0-C6H4 -CH-0C00C2H5 27 5,0 33,1 CH, - i 3 ' , (0J1 -CH-000CH3 28 3,5 * 12,4 150200 21
Tabel fortsat 5 -a ^3 30 ' 6’7 8»° O i x S -CH-0C0CH5 _ CH3 29 7,0 35,2 10 1 s J -CH-OCOOC^ 15 Sammenligningsforsøg I.
Oral absorption hos mennesker af l’-acetoxyethyl-, 1*-ethoxycar= bonyloxyethyl- og pivaloyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)= -penicillanat.
20
Den orale absorption af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6- (D-oc-amino= phenylacetamido)-penicillanat (I), 1,-acetoxyethyl-6-(D-a-amino= phenylacetamido)-penicillanat (il) og pivaloyloxymethyl-6-(D-a= -aminophenylacetamido)-penicillanat (III) undersøges ved et kryds= 25 forsøg med seks sunde mandlige frivillige forsøgspersoner. ]?orbindel= serne I og II administreres i tabletter ligesom i ovenstående forsøg, og forbindelsen III administreres i kapsler i form af et kommercielt præparat ("Pondocillin" (registreret varemærke)). Mæng= den af esterne svarer til 250 mg frit ampicillin.
30
Den anvendte teknik er den samme som i det ovenfor anførte forsøg.
Der findes følgende gennemsnitlige serumniveauer (i^ug/ml) med den angivne standardfejl på gennemsnittet: 35 150200 22 5
Porbin= Tid (timer) delse -- 0,5 1 1,5 2 5 4 6 8 I 7,65 6,05 3,10 1,96' 1,04 0,62 0,22 0,063 ±1,42 ±0,63 -0,28 ±0,18 ±0,11 ±0,10 ±0,057 ±0,016 II 9,52 6,57 4,33 2,65 1,13 0,68 0,20 0,062 10 ±2,02 ±1,31 ±0,50 ±0,35 ±0,15 ±0,11 ±0,043 ±0,011 III 3,58 4,55 4,50 2,70 1,26 0,73 0,20 0,068 ±0,80 ±0,56 ±0,70 ±0,38 ±0,26 ±0,16 ±0,050 ±0,018 15
Sammenligningsforsøg II.
Toxieitet af aminopenicillinestere ved intravenøs administration 20 i mus.
Den akutte toxicitet af estere med den almene formel I
samt af pivaloyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-peni= cillanat ved intravenøs administration i mus bestemmes. Grupper 25. på 10 dyr anvendes til hvert doseringsniveau, og forbindelserne,, i form af hydrochlorider opløst i fysiologisk saltopløsning, in= ;jiceres i en lateral coccygealveole i mus, som holdes under ob= servation i 7 dage efter administrationen. I samtlige tilfælde døde mus inden for 2 timer fra doseringsøjeblikket. Resultaterne 30 fremgår af nedenstående tabel: ^\^CH3
R-CH-CO-'HH-OH - OH C
X CH3 • 35 MH2.HC1 00 - H-CH-COOR’
Claims (8)
150200 R R* U)c0 (mg/kg) intravenøst; mus
5 C6H5- -CH2-OC0C(CH5)5 80 - 100 ^ ch3 CgH5- -Ah-0C0CH5 200 <400 ^ C6H5- -CH2OCOOCH5 400 < 500 ^
10 C6H5- -CH20C00C2H5 760 ch5 C6H5- -(1h-0C00C2H5 200 <400 ^
15 -CH20C00C2H5 700 1 _ x) 50$ dødelighed ved begge niveauer 20 xx) ID^q-værdien ligger inden for de angivne grænser. Esterne ned den almene formel I eller deres metaboliske produkter viste sig således mindre toxiske end pivampicillin (den først anførte forbindelse) eller dennes metaboliske produkter, hvilket giver en 25 større terapeutisk sikkerhedsmargen for esterne med den almene formel I. Patentkrav. 30 1. 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et N-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester med den almene formel I OH, r-oh-co-m-ch-ch cC nu
35 I || |^0H3 · I HH 1 I I 2 0=0 - Ή -CH - C00R1 hvor R betegner en alkylgruppe med 2-7 carbonatomer, en gruppe med den almene formel 24 150200 . -££ hvor R betegner hydrogen eller hydroxy, og R betegner hydrogen 5 eller halogen, eller R betegner en gruppe -Q 10 eller jl
15 V0V og R^ betegner en gruppe med den almene formel OH, 0 I II 4.
20 -CH - 0 - C - IT eller E5 0 1 11 4 -CH - 0 - C - 0 - R4 25 A c hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R betegner H, -CH^ eller -C2H^, eller syreadditionssalté eller 3Q optiske antipoder deraf, kendetegnet ved, at mellemproduktet er en forbindelse med den almene formel ^CH3 NH„ - CH - CH C. I XCH,
35 I 3· 0=C - N-— CH-COO-R1
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1268870 | 1970-09-17 | ||
SE7012688A SE374747B (da) | 1970-09-17 | 1970-09-17 | |
SE7015720A SE380806B (sv) | 1970-11-20 | 1970-11-20 | Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner |
SE1572070 | 1970-11-20 | ||
DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
DK453871 | 1971-09-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK509674A DK509674A (da) | 1975-06-02 |
DK150200B true DK150200B (da) | 1987-01-05 |
DK150200C DK150200C (da) | 1987-07-06 |
Family
ID=26655897
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
DK509774A DK509774A (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | |
DK509674A DK150200C (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester |
DK375975A DK375975A (da) | 1970-09-17 | 1975-08-20 | |
DK133380A DK150201C (da) | 1970-09-17 | 1980-03-27 | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse |
DK163482A DK158519C (da) | 1970-09-17 | 1982-04-07 | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
DK509774A DK509774A (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK375975A DK375975A (da) | 1970-09-17 | 1975-08-20 | |
DK133380A DK150201C (da) | 1970-09-17 | 1980-03-27 | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse |
DK163482A DK158519C (da) | 1970-09-17 | 1982-04-07 | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3873521A (da) |
JP (2) | JPS5317597B1 (da) |
AR (2) | AR201730A1 (da) |
AT (2) | AT311557B (da) |
BE (1) | BE772723A (da) |
BR (1) | BR7106116D0 (da) |
CA (2) | CA960211A (da) |
CH (5) | CH583239A5 (da) |
CS (2) | CS187312B2 (da) |
DD (1) | DD94815A5 (da) |
DK (6) | DK132759C (da) |
ES (3) | ES395145A1 (da) |
FI (4) | FI55203C (da) |
FR (1) | FR2106578B1 (da) |
GB (1) | GB1363506A (da) |
HU (1) | HU165868B (da) |
IE (1) | IE35642B1 (da) |
IT (1) | IT1049876B (da) |
NL (3) | NL164860C (da) |
NO (4) | NO140931C (da) |
SU (2) | SU553936A3 (da) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
GB1437088A (en) * | 1972-05-25 | 1976-05-26 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillins and cephalosporins |
NL7401782A (da) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
GB1550359A (en) * | 1975-08-07 | 1979-08-15 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions for oral administration |
US4247461A (en) * | 1979-11-16 | 1981-01-27 | Bristol-Myers Company | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate |
US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
US4321253A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
CA1202617A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-01 | Norman B. Jones | Bacampicillin napsylate |
SE454879B (sv) * | 1982-06-29 | 1988-06-06 | Astra Laekemedel Ab | Alfa-bromodietylkarbonat samt dess anvendning som mellanprodukt vid framstellning av penicillin g |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
GB2123821B (en) * | 1982-06-29 | 1987-04-23 | Astra Laekemedel Ab | At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics |
FR2532933B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1987-11-13 | Astra Laekemedel Ab | Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques |
JPS5927900A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
DK149079C (da) * | 1982-10-06 | 1986-06-23 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat |
IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
FR2551058B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-09-26 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation de chloroformiates a-chlores |
SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1021654A (fr) * | 1949-07-07 | 1953-02-23 | Lphivens Kemiske Fabrik Ved A | Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent |
GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
US3660575A (en) * | 1968-09-26 | 1972-05-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form |
US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
-
1971
- 1971-09-07 US US178426A patent/US3873521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-14 AT AT537872A patent/AT311557B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 FR FR7133107A patent/FR2106578B1/fr not_active Expired
- 1971-09-14 SU SU1696133A patent/SU553936A3/ru active
- 1971-09-14 AT AT795771A patent/AT309681B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-15 GB GB4309071A patent/GB1363506A/en not_active Expired
- 1971-09-15 IT IT28678/71A patent/IT1049876B/it active
- 1971-09-15 CA CA122,881A patent/CA960211A/en not_active Expired
- 1971-09-15 IE IE1167/71A patent/IE35642B1/xx unknown
- 1971-09-15 FI FI2580/71A patent/FI55203C/fi active
- 1971-09-16 NO NO3449/71A patent/NO140931C/no unknown
- 1971-09-16 CS CS716617A patent/CS187312B2/cs unknown
- 1971-09-16 CH CH1362371A patent/CH583239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH859975A patent/CH577513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 BR BR6116/71A patent/BR7106116D0/pt unknown
- 1971-09-16 HU HUAA684A patent/HU165868B/hu unknown
- 1971-09-16 ES ES195145A patent/ES395145A1/es not_active Expired
- 1971-09-16 CH CH860075A patent/CH589654A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CS CS71442A patent/CS187316B2/cs unknown
- 1971-09-16 DK DK453871A patent/DK132759C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 NL NL7112789.A patent/NL164860C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 JP JP7184971A patent/JPS5317597B1/ja active Pending
- 1971-09-17 BE BE772723A patent/BE772723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 DD DD157795A patent/DD94815A5/xx unknown
-
1972
- 1972-01-31 NO NO236/72A patent/NO140930C/no unknown
- 1972-04-12 AR AR241427A patent/AR201730A1/es active
- 1972-04-14 ES ES401745A patent/ES401745A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-03-08 US US05/339,364 patent/US3939270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-27 SU SU731899287A patent/SU1153830A3/ru active
- 1973-10-25 CA CA184,183A patent/CA1008447A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-27 DK DK509774A patent/DK509774A/da unknown
- 1974-09-27 DK DK509674A patent/DK150200C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 NO NO74744606A patent/NO142670C/no unknown
- 1974-12-31 FI FI3814/74A patent/FI59600C/fi active
-
1975
- 1975-01-08 ES ES433637A patent/ES433637A1/es not_active Expired
- 1975-04-08 AR AR258235A patent/AR210991A1/es active
- 1975-06-24 JP JP7921675A patent/JPS5537996B2/ja not_active Expired
- 1975-08-20 DK DK375975A patent/DK375975A/da unknown
-
1976
- 1976-04-20 CH CH493776A patent/CH613207A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-21 CH CH1155377A patent/CH602745A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 FI FI773032A patent/FI57951C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-31 NL NL7801086A patent/NL7801086A/xx active Search and Examination
- 1978-12-08 NO NO784144A patent/NO142671C/no unknown
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791386A patent/FI59103C/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-17 NL NLAANVRAGE8001563,A patent/NL171160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DK DK133380A patent/DK150201C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 DK DK163482A patent/DK158519C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK150200B (da) | 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester | |
US3697507A (en) | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin | |
DE2736471C2 (da) | ||
US4672114A (en) | Process for the preparation of pure 6-β-halopenicillanic acids and salts thereof | |
DE2444321A1 (de) | 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE2527291C2 (da) | ||
US4029781A (en) | 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
DE2600866C2 (de) | 6-Methoxy-&alpha;-carboxy-penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2055531B2 (de) | Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten | |
US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
CH620444A5 (en) | Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds | |
DE3224055A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6(s)-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten | |
US3660575A (en) | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form | |
DE3231596A1 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2600880A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
US3274175A (en) | Penicillin derivatives | |
KR900004418B1 (ko) | 페넴 에스테르의 제조방법 | |
DE2165462C2 (de) | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1795713C3 (de) | a-Aminobenzylpenicillinsäureester | |
US3819643A (en) | Esters of 6-amino penicillanic acid | |
DE2144457C3 (de) | a-Aminobenzylpenicillinester, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
US4554160A (en) | Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation | |
NO138143B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |