NL8001563A - Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antibiotische werking en werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerde hydroxyalkylester van een alfa-aminoaralkylpenicilline. - Google Patents

Description

* v ι s+ -fx - T Ίϋ * 'A.· y "Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antibiotische werking en werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerde hydroxyalkylester van een o-aminoaralkylpenicilline".

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antibiotische werking door een gesubstitueerde hydroxyalkylester van een α-aminoaralkylpeni-cilline in voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm 5 te brengen.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage €813889 (ter inzage gelegd op 1 april 1969), die betrekking heeft?§cyloxymethylester van a-aminobenzylpenicilline.

De in deze aanvrage genoemde acylgroepen zijn afgeleid van orga-10 nische carbonzuren; de voorkeur gaat uit naar de pivaloylgroep.

Deze acyloxymethylesters van α-aminobenzylpenicilline geven bij orale toediening aanleiding tot grote concentratie aan a-aminobenzylpenicilline in bloed en weefsels, dankzij een doelmatige absorp-tie gepaard met een snellèhydrolyse in het organisme.

15 Er werd nu gevonden, dat de nieuwe verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R een alkylgroep met 2-7 koolstofatomen, een rest met de formule 2, waarin R^ een waterstf-atoom of een hydroxylgroep en R^ een waterstof- of halogeenatoom is, of een rest met de formule 3 of 4 voorstelt en R^ een alkyl-20 groep met 1-4 koolstofatomen betekent, of een zout daarvan, behalve hun antibiotische eigenschappen farmacologische eigenschappen hebben, waarmee zij de verbindingen van genoemde Nederlandse octrooiaanvrage 6813889 overtreffen.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op een 25 werkwijze als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat men als de gesubstitueerde hydroxyalkylester een verbinding gebruikt 8001563 < 2 met de formule 1, waarin R en de zojuist genoemde betekenissen hebben» of een zout daarvan. Daarbij gaat de voorkeur uit naar de verbinding metde formule 10 en haar zouten.

De gunstige farmacologische eigenschappen van ver-5 bindingen met de onderhavige formule 1 blijken uit de hieronder beschreven proeven, waarbij de voorkeursverbinding van de Nederlandse octrooiaanvrage 6813889, te weten pivaloyloxymethyl 6-{D-a-aminofenylacetamido)penicillanaat (pivampicilline), in de handel bekend als Pondocillin, is vergeleken met de verbinding van de 10 formule 10.

Deze proeven omvatten twee soorten experimenten, te weten 1) absorptie van de verbindingen na orale toediening en 2) intraveneuze toxiciteit.

Zoals uit het eerste gedeelte van onderstaand proe-15 venverslag blijkt, vertoont de verbinding van de formule 10 een sterkere hydrolysegraad en absorptiegraad dan pivampicilline. De verbinding van de formule 10 bereikt niet alleen sneller een maximum serumspiegel dan de bekende verbinding, maar de bereikte maximum waarde is ook veel hoger. Dergelijke hoge waarden als na een 20 half en één uur worden bereikt met de verbinding van de formule 10, worden als uit tabel A blijkt, met pivampicilline niet bereikt.

Het verschil na een half uur is statistisch significant (P <0,005).

Dit verschil is uit farmacologisch oogpunt belangwekkend, aangezien het klinisch effect van een antibioticum af-25 hangt van de mate, waarin de concentratie van het antibioticum, die ter inhibitie van de groei van het infecterende organismen nodig is, in het lichaam ook werkelijk kan worden bereikt. De uitgevoerde proef laat zien, dat men met verbindingen van de formule 1 hogere antibioticumconcentraties in lichaamsvloeistoffen en weefsels 30 kan bereiken dan wanneer men pivampicilline zou gebruiken.

Het tweede deel van het proevenverslag laat zien, dat de verbindingen van de formule 1 een geringere toxiciteit hebben bij intraveneuze toediening bij de muis dan pivampicilline.

Dit geeft een aanwijzing omtrent de grotere veiligheidsmarge van 35 de verbindingen van de formule 1. Dit is een belangrijke eigenschap, 8001565 3 die tot gevolg heeft, dat de onderhavige verbindingen door de patient beter verdragen worden.

Naast deze vergelijkende proeven werden ook nog proeven gedaan betreffende de mate van hydrolyse van verbindingen met de formule 1 door menselijk serum.

De uitgevoerde proeven waren als volgt: 1) Orale absorptie bij de mens.

Men onderzocht de orale absorptie van l-(acetoxy)-ethyl 6-{D-a-aminofenylacetamido)penicillanaat (de verbinding met de formule 10, in dit proevenverslag aangeduid als verbinding I) en van pivaloyloxymethyl 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillanaat (voorkeursverbinding van de Nederlandse octrooiaanvrage 6813889 en bekend als pivampicilline) via een proef bij zes gezonde mannelijke vrijwilligers. Verbinding I werd toegediend als tabletten met de volgende samenstelling: verbinding I 338 mg, maïszetmeel 102 mg en magnesiumstearaat 10 mg. Pivampicilline werd toegediend in capsule** vorm als heéhandelspreparaat Pondocillin. De toegediende hoeveelheden van deze twee esters kwamen overeen met 250 mg vrij ampicil-line. De producten werden op een lege maag ingenomen. Met vooraf-bepaalde tussenpozen werden proefmonsters genomen en met een microbiologische onderzoekingsmethode op hun gehalte aan ampicilline onderzocht. De waargenomen gemiddelde serumgehalten in (^ug/ml) met de gemiddelde standaardfout zijn vermeld in tabel A.

8001563 < 4

TABEL A

Serumgehalte aan ampicilline bij de mens Tijd (uren)

Verbinding 0,5 11,5 2 3 46 8 I 9,52 6,57 4,33 2,65 1,13 0,68 0,20 0,062 ±2,02 ±1,31 ±0,50 ±0,35 ±0,15 ±0,11 ±0,043+0,011

Pivampicil- 3,58 4,55 4,50 2,70 1,26 0,73 0,20 0,068 line ±0,80 ±0,56 ±0,70 ±0,38 ±0,26 ±0,16 ±0,050*0,018

Behalve bovenstaande vergelijkende proeven ten aanzien van de Nederlandse octrooiaanvrage 6813889 is de orale absorptie van de verbinding met de formule 10 ook nog vergeleken met die van vrij ampicilline. Daarbij voerde men dezelfde proef uit als 5 bovenbeschreven, waarbij men de ter vergelijking gehanteerde verbinding in tabletvorm toediende als het handelspreparaat "Doctacil-line", dat 250 mg vrij ampicilline bevat. Daarbij verkreeg men de volgende, in tabel B vermelde, resultaten.

TABEL B

Serumgehalte aan ampicilline bij de mens Tijd, uren

Verbinding "075 ï Γ3 2 3 4 6 8 I 7,48 5,38 3,88 2,80 1,17 0,68 0,19 0,065 i0,86 ±0,38 ±0,33 ±0,38 ±0,18 ±0,11 ±0,035 ±0,016 ·

Ampicil- 0,48 1,49 2,30 2,28 1,66 1,52 0,35 0,12 line ±0,17 ±0,29 ±0,32 ±0,31 ±0,25 ±0,25 ±0,062 ±0,062

__L

♦ 80 0 1 5 6 3 5

De gemiddelde cumulatieve urineëxcreties na 8 uren waren, als percentage van de gegeven dosis: I 53,7 % ± 4,9 % 5 Ampicilline 34,5 % ± 2,8 % 2) Toxiciteit bij intraveneuze toediening aan de muis.

Men bepaalde de acute toxiciteit van de verbinding met de formule 10 en van het reeds genoemde pivaloyloxymethyl 10 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillanaat bij intraveneuze toediening aan de mens. Men gebruikte groepen van tien dieren voor elk dosispeil. De te onderzoeken verbindingen werden als hydrochloriden, opgelost in een fysiologische zoutoplossing, geïnjecteerd in een laterale cocygeale ader van de muis, die daarna gedurende 7 dagen 15 werd geobserveerd. De eventuele sterfgevallen traden telkens binnen 2 uren na de toediening op. Daarbij vond men voor de verbinding met de formule 10 een LD__, uitgedrukt in mg/kg, die tussen 400 en 500 bü ligt, terwijl men bij pivampicillineaowel bij 80 als bij- 100 mg/kg 50 % sterfte vond.

20 Aldus bleken de verbindingen van de formule 1 of hun metabolische producten minder toxisch te zijn dan pivampicilline of zijn metabolieten, hetgeen wijst op een grotere therapeutische veiligheidsmarge.

25 3) Hydrolyse bij aanwezigheid van menselijk serum.

Men onderzocht de hydrolyse van een aantal verbindingen van de formule 1 in een bufferoplossing met en zonder aanwezigheid van menselijk serum. Daarbij werden de esters 30 min bij 37°C geincubeerd bij een concentratie van 10 ^ug/ml in Sorensen's 30 fosfaat-buffer (pH-waarde 7,4) en in een andere proef in dezelfde buffer, die 10 % serum bevatte. De proefoplossingen werden vervolgens met ethylacetaat geextraheerd om niet-gehydrolyseerde ester te verwijderen; daarna werden zij microbiologisch onderzocht op hun gehalte aan α-aminoaralkylpenicilline. Verdere vergelijkingswaar-35 den werden verkregen door de esters met dezelfde concentratie in de 8001563 6 fosfaatbuffer op te lossen en de extractie onmiddellijk uit te voeren; de in de tabel C staande meetresultaten zijn voor deze vergelijkingswaarden gecorrigeerd.

5 TABEL C

Hydrolysegraad

Verbinding met formule 1 % gehydrolyseerd na 10 30 min. bij 37°c R R. Fosfaatbuffer Fosfaatbuffer + 4 10 % menselijk serum 15_______ methylpentyl methyl 6,0 15,3 fenyl methyl 7,0 17,0 fenyl ethyl 6,8 17,6 fenyl isopropyl 5,2 12,1 20 fenyl n-butyl 4,9 14,3 m-fluorfenyl methyl 3,1 16,4 p-fluorfenyl ethyl 9 14,3 p-chloorfenyl methyl 10,8 15,6 p-hydroxyfenyl methyl 2,5 6,8 25 3-furyl methyl 3,5 12,4 3-thienyl methyl 6,7 8,0 _ 8001563 7

In verband met de stand der techniek kan de aandacht nog worden gevestigd op J. Chem. Soc. 2127-2132 (1965)· ïn deze publicatie is een onderzoek naar gemakkelijk te hydrolyseren esters van benzylpenicilline beschreven; esters van ct-aminoaralkyl-5 penicillinen worden niet vermeld. Tot de onderzochte esters behoren gesubstitueerde hydroxymethylesters zoals alkoxymethylesters, alkanoyloxymethylesters en aroyloxymethylesters. Overeenkomstige gesubstitueerde 1-hydroxyethylesters, zoals de 1-ethoxyethylester, hebben volgens blz. 2128, eerste alinea, en blz. 2129, eerste ali- 8001563 8 nea, van deze publicatie het nadeel, dat zij niet in kristallijne vorm worden verkregen en daarom moeilijk te zuiveren zijn.

De verbindingen van de formule 1 worden oraal goed geabsorbeerd en veroorzaken een hoegre concentratie van het over-5 eenkomstige niet-veresterde aminopenicilline in het bloed dan overeenkomstige hoeveelheden van het overeenkomstige niet-verester-de aminopenicilline zelf. De esters worden in waterhoudende omgeving enigszins gehydrolyseerd, maar in aanzienlijk sterkere mate, wanneer zij worden blootgesteld aan de invloed van hydrolytische en-10 zymen als bijvoorbeeld in bloedserum en andere lichaamsvochten van de mens aanwezig zijn. Deze eigenschap van de esters is van groot belang, omdat hierdoor de antibiotisch werkende aminopenicillinen snel worden vrijgemaakt uit de esters; wanneer deze uit het spijsverteringskanaal worden geabsorbeerd of op een andere wijze in de 15 bloedbaan of het weefselvocht worden gebracht.

Verbindingen van de formule 1 worden uitstekend verdragen en bij voorkeur oraal ingenomen, hetzij als zodanig, hetzij in de vorm van hun zouten, waarbij men ze in het algemeen vermengt met vaste dragers of hulpstoffen of beide. In dergelijke preparaten 20 kan het percentage van de actieve stof ten opzichte van het totaal-gewicht van 1 tot 95 % variëren. De preparaten kunnen verwerkt worden tot tabletten, pillen of dragees of bijvoorbeeld in capsules worden ondergebracht. Farmaceutisch aanvaardbare dragers zoals gelatine, laktose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige en 25 dierlijke vetten en oliën, plantaardige rubber of polyalkyleenglycol zijn geschikt voor het vervaardigen van preparaten uit genoemde verbindingen. Het bij voorkeur gebruikte zout van de esters met de formule 1 is het hydrochloride, maar andere zouten zoals bijvoorbeeld fosfaten, acetaten of zouten met fenoxymethylpenicilline, 30 kunnen eveneens worden toegepast.

Bij de behandeling van bacteriëninfecties bij mensen worden de verbindingen van de formule 1 bijvoorbeeld toegediend in hoeveelheden overeenkomende met 5-200 mg/kg/dag, en bij voorkeur van 10-100 mg/kg/dag in deeldoseringen, zoals bijvoorbeeld 2-, 3-35 of 4-maal daags. Zij worden toegediend in doseringseenheden met bij- 8001563 9 voorbeeld 175, 350, 500 en 1000 mg van de verbindingen.

De uitvindingheeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerde hydroxyalkylester van een a-aminoaralkylpenicilline op voor de bereiding van analoge verbin-5 dingen bekende wijze, met het kenmerk, dat men als de gesubstitueerde hydroxyalkylester een verbinding met de formule 1, waarin R .en de eerder genoemde betekenissen hebben, of een zout daarvan bereidt, geschikt voor gebruik bij de in de aanhef omschreven werkwijze.

10 Volgens de uitvinding worden de verbindingen met de formule 1 bijvoorbeeld bereid, door a) een α-gesubstitueerd penicilline of een zout ervan met de formule 5, waarin Ά een aminogroep, een gesubstitueerde aminogroep of een groep, die in een aminogroep omgelegd of omgezet kan worden, is en een waterstofatoom of een 15 kation is, in reactie te brengen met een verbinding met de formule 6, waarin X een halogeenatoom of een functioneel gelijkwaardige groep, zoals een alkylsulfonyloxy- of arylsulfonyloxygroep, is en R4 de eerder genoemde betekenis heeft, zodat een verbinding met.de formule 1 ontstaat, die, wanneer A een gesubstitueerde aminogroep is of 20 een groep, die in een aminogroep omgezet kan worden, op op zichzelf bekende wijze in een verbinding met de formule 1 wordt omgezet, of b) een verbinding met de formule 8 in reactie te brengen met een ester van 6-aminopenicillaanzuur met de formule 9 of een derivaat ervan, waarbij in de formules 8 en 9 R, A en R^ de eerder genoemde 25 betekenissen hebben en de resten -CO-Q^ en X^-NH- zodanige groepen zijn, dat zij met elkaar onder vorming van een -CO-NH-binding kunnen reageren, zodat een verbinding met de formule 7 ontstaat, die zonodig op bekende wijze wordt omgezet in een verbinding met de formule 1.

30 Een samenvatting van de kenmerkende eigenschappen van de in de formules 5, 1 en 8 gebruikte substituent A is, dat deze wordt gekozen uit groepen, die na de genoemde reacties in een aminogroep kunnen worden omgezet met methoden, die voldoende mild zijn om afbraak van het molekuul bij de estergroep of bij de laktam-35 ring te vermijden. Bij voorkeur heeft de substituent A de formule 8001563 * 10 Z-NH-, waarin Z een benzyloxycarbonylgroep, een para-halogeen-, para-nitro- of para-methoxybenzyloxycarbonylgroep, een β,β,β-tri-chloorethoxycarbonylgroep, een trifenylmethylsulfenylgroep of een ortho-nitrofenylsulfenylgroep, betekent. Z kan ook een trifenyl-5 methylgroep zijn of een groep, welke verkregen wordt door de vrije aminogroep in reactie te brengen met een β-dicarbonylverbinding, zoals acetylaceton, een acetoazijnzuurester of benzoylaceton, zodat enaminen of Schiffse basen ontstaan. In het algemeen kan gezegd worden, dat elke willekeurige groep Z, welke door reductie, hydrolyse 10 in zwak zuur of door andere, op zichzelf bekend, milde reacties verwijderd kan worden, geschikt kan zijn.

De verbindingen met de formule 5, waarin A iets anders dan NH^ is, zijn bekende tussenproducten voor het bereiden van een α-aminobenzylpenicilline. Zij komen in twee epimere vormen 15 voor. Indien deze uitgangsmaterialen in de vorm van het D- of L- epimeer bereid worden, wordt uiteindelijk de desbetreffende epimere vorm van de verbindingen van de formule 1 verkregen. Indien daarentegen een mengsel van de epimere vormen van de uitgangsmaterialen gebruikt wordt, wordt ook een mengsel van epimeren van de verbin-20 dingen met de formule 1 verkregen. Desgewenst kan dit mengsel in de twee isomeren gescheiden worden, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie.

De uitgangsmaterialen met de formule 5 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetten van fenylazijnzuur in een met 25 de groep A gesubstitueerd fenylazijnzuur, waarin A de eerder genoemde betekenissen heeft, gevolgd door een reactie tussen een reactief derivaat van genoemd zuur en 6-amino-penicillaanzuur, waarin de aminogroep vrij kan zijn of gesubstitueerd, zoals bijvoorbeeld met een trimethylsilylgroep. Sommige van de uitgangsmateria-30 len met de formule 5 kunnen ook uit ct-aminobenzylpenicilline of zouten ervan bereid worden. Voor nadere details kan worden verwezen naar onderstaande bereidingsvoorbeelden van verbindingen van de formule 1.

De verbindingen met de formule 9 kunnen bereid wor-35 den door 6-aminopenicillaanzuur in de vorm van eensout, bijvoorbeeld 8001563 11 als alkalizout of triethylammoniumzout, in reactie te brengen met een verbinding met de formule 6, waarin X een halogeen, bij voorkeur een chloor-c£ broomatoom is, of een functioneel gelijkwaar-dige groep, zoals een sulfonyloxyradikaal. Het 6-aminopenicillaan-5 zuur kan als zodanig gebruikt worden of de 6-aminogroep kan tijdens het veresteren beschermd worden. De reactie heeft in een inert organisch oplosmiddel plaats, en bij of onder kamertempemfcuur of bij een iets verhoogde temperatuur. Reactieproducten met de formule 9, waarin X een waterstofatoom betekent, worden doelmatig geiso-10 leerd in de vorm van hun zuuradditiezouten met bijvoorbeeld p-tolu-eensulfonzuur.

De verbindingen met de formule 9 kunnen ook bereid worden door uit de industrie beschikbare penicillinen of bij voorkeur hun zouten te veresteren met een verbinding met de formule 6 15 bij soortgelijke omstandigheden als hierboven beschreven zijn, waarna het verkregen product door afsplitsen van de zijketen aan de 6-positie op hekende wijze wordt omgezet in de 6-aminopenicillaan-zuurester met de formule 9 of een zout ervan. Bij voorkeur wordt van benzylpenicilline of fenoxymethylpenicilline uitgegaan. Het .

‘20 splitsen van de amidebinding aan de 6-positie kan geschieden overeenkomstig de methode, die in het Belgische octrooischrift 698.596 beschreven is, waarbij een 6-acylaminopenicillaanzuurester in reactie wordt gebracht met een zuurhalogenide bij aanwezigheid\an een zuurbindend middel, zoals chinoline of pyridine. Als zuurhalogenide 25 wordt bij voorkeur fosforpentachloridè, gebruikt, omdat dan de reactie kan worden uitgevoerd bij lage temperatuur, waardoor de stabiliteit van het gevormde tussenproduct, dat waarschijnlijk een imino-halogenide is, vergroot wordt. De reactie kan in verschillende oplosmiddelen worden uitgevoerd, maar ais oplosmiddel wordt aan chlo-30 . roform of methyleenchloride de voorkeur gegeven.

Het tussenproduct wordt niet geisoleerd maar met een overmaat van een primaire alkohol behandeld om een iminoether te vormen. De reactietemperatuur en -tijd hangen van de gebruikte alkohol af. In de meeste gevallen zijn temperaturen tussen -20°c 35 en +20°C geschikt. Ook de iminoether wordt niet geisoleerd, maar 800156$ 12 meteen aan alkoholyse of hydrolyse in aanwezigheid van zuur onderworpen, waardoor de C-N-binding in de zijketen aan de 6-positie wordt gesplitst en de desbetreffende 6-aminopenicillaanzuurester met de fonnule 9 ontstaat.

5 Ook kan de zijketen aan de 6-positie enzymatisch op een op zichzelf bekende wijze gesplitst worden, zoals bijvoorbeeld in het Franse octrooischrift 1.576.027 beschreven wordt.

De volgende voorbeelden lichten de bereiding van de verbindingen van de formule 1 toe. Het kookpunt van de in de voor-10 beelden gebruikte petroleumether bedroeg 60-90°c. Bij vaste stoffen is het IRjspectrum waargenomen in een KBr-schijf en bij vloeibare producten in een film zonder verdunning.

Voorbeeld I

15 1'-Acetoxyethylbenzylpeniclllanaat.

312 g (2,54 mol) o-chloorethylacetaat werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 316 g (0,85 mol) kaliumbenzylpenicillanaat in 1273 ml 70 %-ige dioxan bij kamertemperatuur, waarbij het mengsel op pH 8 werd gehouden door natrium-20 bicarbonaat toe te voegen. Nadat al de chloorester toegevoegd was, werd natriumbicarbonaat toegevoegd, zodat de totale hoeveelheid hiervan 413 g (5,1 mol) was. Het reactiemengsel werd 48 uur geroerd en daarna herhaalde malen met ethylacetaat geextraheerd. De extracten werden bij elkaar gevoegd, met water en zoutoplossing uitge-25 wassen, gedroogd en bij verlaagde druk bij 80°c ingedampt. Het olieachtige residu werd 5-maal samengewreven met tolueen, dat bij verlaagde druk en 70°c afgedestilleerd werd, zodat 144 g l'-acetoxy-ethylbenzylpenicillanaat werd verkregen als een olie, welke bij staan vast werd. Een deel hiervan werd gekristalliseerd uit een 30 mengsel van methanol-ether-petroleumether, zodat de analytisch zuivere verbinding met smpt. 128-130°c werd verkregen.

C„„H .N_0_S: 20 24 2 6 gevonden: C 57,28 %; H 5,77 %; N 6,58 %; 0 23,05 %; S 7,82 %; berekend: C 57,13 %; H 5,75 %? N 6,66 %; O 22,83 %; S 7,63 %.

35 Het product had een sterke IR-absorptie bij 8001563 13 1785-1750 cm 1, hetgeen op aanwezigheid van β-laktamringen en ester-groepen wees.

Voorbeeld II

5 11-Acetoxyethyl-6-aminopenicillanaathydrochloride.

11,6 g (0,09 mol) droge chinoline werd bij kamer-, temperatuurdruppelsgewi j s toegevoegd aan een geroerd mengsel van 11,7 g (0,056 mol) fosforpentachloride in 110 ml droge methyleen-chloride. Na 15 minuten roeren werd het mengsel tot -20°C afgekoeld 10 en onder voortdurend roeren druppelsgewijs behandeld met 1'-acetoxy-ethylbenzylpenicillanaat (20,8 g, 0,05 mol), opgelost in 30 ml droge methyleenchloride. 15 Min. nadat alles was toegevoegd, werd het mengsel tot -30°C afgekoeld en 37 ml 1-propanol snel toegevoegd, zodat de temperatuur niet boven -15°C steeg. Het mengsel werd nog 15 30 minuten bij -30°C geroerd, waarna 75 ml 20 %-ige met ijs gekoel de zoutoplossing onder krachtig roeren werd toegevoegd. Na nog 10 minuten roeren bij -10°C werd 155 ml petroleumether toegevoegd, gevolgd door een tweede portie van 175 ml na nog 10 minuten, waardoor een kristallijn neerslag werd verkregen, dat afgefiltreerd, 20 met 70 ml zoutoplossing uitgewassen en gedroogd werd, zodat het hydrochloride van 1'-acetoxy-6-aminopenicillanaat (14,2 g) werd verkregen. Het product had een sterke IR-absorptie bij 1780-1725 cm , het-geen op aanwezigheid van 3-laktam en estercarbonylen wees.

Een analysemonster met smpt. 160°c werd verkregen 25 nadat het product uit ethanol-ether geherkristalliseerd was.

C12B19C11,2°5S: gevonden: C 44,1 %; H 5,67 %; N 7,56 %; berekend: C 42,53%; H 5,37 %? N 8,29 %.

30 voorbeeld III

11-Acetoxyethyl-q-amino-6-methylpentylpenicillanaat.

2,9 g (0,0071 mol) kalium-a-azido-θ-methylpentylpenicillanaat en 70 %-ige dioxan werd twee dagen geroerd met 2,6 g (0,021 mol) α-chloorethylacetaat bij aanwezigheid van 3,6 g (0,043 35 mol) natriumbicarbonaat. Het reactiemengsel werd met water verdund

80 0 1 5 6 J

* 14 en met ethylacetaat geextraheerd. De bij elkaar gevoegde organische extracten werden met water uitgewassen, gedroogd en bij verlaagde druk drooggedampt, zodat 1,3 g 1'-acetoxyethyl-a-azido-<5-methyl-pentylpenicillanaat als een olieachtig residu werd verkregen.

5 Het product had sterke IR-absorptie bij 2120 απ’* en 1750 cm *, welke respectievelijk karakteristiek voor de azidogroep en de 3-laktam- en estergedeelten waren. Het werd in 70 %-ige ethanol opgelost en 30 minuten gehydrogeneerd over .een vooraf gehydrogeneer-de Raney-nikkelkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en met 10 ethanol uitgewassen. Het filtraat werd met water verdund en met ethylacetaat geextraheerd. De bij elkaar gevoegde organische extracten werden met water uitgewassen en daarna met water onder toevoeging van verdund zoutzuur geextraheerd totdat de pH 2,5 was geworden. De waterige fase werd afgescheiden en gelyofiliseerd, zodat 15 het hydrochloride van 1'-acetoxyethyl-a-amino-δ-methylpentyIpenicil-lanaat (0,7 g) als fletsgele kristallen werd verkregen.

Het product had een sterke 3-laktamabsorptie bij 1770-1740 cm-* en belemmerde de groei van Staph, aureus Oxford bij 0,63 ^ug/ml.

20

Voorbeeld IV

11-Acetoxyethylester van 6-(D-a-azldofenylaceetamido)penlcillaan-zuur.

Het natriumzout van 6-(D-a-azidofenylaceetamido)-25 penicillaanzuur (96 %-ig, 12,4 g, 0,03 mol) werd in 30 ml droge dimethylformamide gedispergeerd en onder roeren en koelen met ijs werd 3,7 g (0,03 mol) α-chloorethylacetaat opgelost in 15 ml droge dimethylformamide, toegevoegd. Na 30 minuten werd zonder te koelen nog een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd in 500 ml verzadig-30 de natriumbicarbonaat-oplossing uitgegoten, waarbij een witte emulsie werd verkregen. Deze emulsie werd met 400 ml water verdund en driemaal met ether geextraheerd. De bij elkaar gevoegde etherfasen werden met water en verzadigde natriumchlorideoplossing uitgewassen en gedroogd. Bij indampen bij verlaagde druk van de etheroplos-35 sing werd 3,1 g α-acetoxyethylester van 6-(D-a-azidofenylaceetamido)- 8001563 15 penicillaanzuur met een zuiverheid van 58 % verkregen (hydroxy-aminebepaling).

Het product had een sterke IR-absorptie bij 2100 cm * en 1760 cm *, waaruit de aanwezigheid van een azidogroep en een 5 β-laktamring bleek.

Voorbeeld V

11-Acetoxyethy1-6-(D-q-aminofenylaceetamldo)penicillanaat« a) 2,8 g (58 %-ig) α-acetoxyethyl-6-(D-a-azidofenyl- 10 aceetamido)penicillanaat, opgelost in 40 ml ethylacetaat, werd met 40 ml 0,2 molair NaH^PO^ aangezuurd met 2 H zoutzuur tot pH 2,2, behandeld en bij omgevingstemperatuur 2 uur over een palladium-op-houtskool katalysator gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en met ethylacetaat en buffer uitgewassen. De organische 15 fase van de bij elkaar gevoegde filtraten werd afgescheiden en met water bij pH 2,1 geextraheerd, De bij elkaar gevoegde zure, wate— rige fasen werden met ether uitgewassen, met ethylacetaat overdekt en geneutraliseerd door onder roeren 2 N natriumhydroxyde toe te voegen. De waterige fase werd afgescheiden en eenmaal met ethyl-20 acetaat geextraheerd. De bij elkaar gevoegde ethylacetaatextracten van de geneutraliseerde waterige oplossing werden met zoutoplossing en water uitgewassen en tweemaal met water bij pH 2,5 geextraheerd, waartoe 2 molair zoutzuur werd toegevoegd. De bij elkaar gevoegde zure waterige extracten werden met ether uitgewassen en bij verlaag-25 de druk en 25°C ingedampt, waardoor een olieachtig residu ontstond, dat in isopropanol opgelost en herhaalde malen bij verlaagde druk ingedampt werd, zodat het hydrochloride van 11-acetoxyethyl-6-(D-o-aminofenylaceetamido)penicillanaat (1,1 g) als een iets gekleurde poeder met een zuiverheid van 100 % werd verkregen (hydroxylamine-30 bepaling).

Het product belemmerde de groei van Staph, aureus Oxford bij een concentratie van 0,32 ^,ug/ml en van E. Coli en P. mirabilis bij 50 ^ug/ml.

35 b) 1'-Acetoxyethyl-6-(D-a-azidofenylaceetamido)penicil- 80 0 1 5 6 3 16 lanaat / sterke IR-absorptie bij 2100 cm-1 (azidogroep) en 1780-1760 cm * (0-laktazn, ester )J werd volgens voorbeeld I bereid uit 397 g (1 mol) natrium 6-(D-α-azidofenylaceetamido)pencillanaat, 368 g (3 mol) α-chloorethylacetaat en 504 g (6 mol) natriumbicarbo-5 naat. De azidoester in 800 ml ethylacetaat werd bij omgevingsomstandigheden over een palladium (5 %) op koolstof (25 g) katalysator gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en met ethylacetaat uitgewassen. De bij elkaar gevoegde extracten werden met water bij pH 2,5 door toevoeging van verdund zoutzuur uitgewassen.

10 Bij lyofilisatie van de waterige fase werd het hydrochloride van l'-acetoxy 6-{D-a-aminofenylaceetamido)penicillanaat (110 g) met smpt. 160-164°c (ontleding)' verkregen; / a +184° (C =* 1, CHC13); +179° (C 1, 50 % isopropanol) .

£ΛΛ°(®! 15 berekend: C 50,90 %; H 5,55 %; N 8,90 %; O 20,34 %; S 6,79 %;

Cl 7,51 %; gevonden: C 50,79 %; H 5,49 %; N 8,76 %; O 20,22 %; S 6,58 %;

Cl 7,39 %.

Het product had een sterke IR-absorptie bij 1780-20 1755 tan *, waaruit de aanwezigheid van β-laktam en estercarbonylen bleek en het bleek de groei van Staph, aureus Oxford te belemmeren bij een concentratie van 0,25 ^ug/ml.

c) Een suspensie van 4,9 (0,01 mol) g dicyclohexyl- 25 ammonium o-(o-nitrofenylsulfenyl)aminofenylacetaat en 3,4 g (0,01 mol) van het hydrochloride van 1'-acetoxyethyl 6-aminopenicillanaat in 60 ml chloroform werd een nacht geroerd. 2,2 g (0,01 mol) di-cyclohexylcarbodiimide werd toegevoegd en er werd nog 6 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en met water verdund 30 zwavelzuur, 1 N kaliumbicarbonaat en water uitgewassen, gedroogd en drooggedampt bij verlaagde druk. Het gele residu werd met ethylacetaat behandeld, gefiltreerd en opnieuw drooggedampt zodat een residu ontstond, dat uit ethylacetaat/petroleumether geherkristal-liseerd werd en 1'-acetoxyethyl 6-/ D-a-(o-nitrifenylsulfenyl)-

“ I

35 aminofenylaceetamido/penicillanaat (1,5 g) met smpt. 122-125°C

8001583 17 opleverde.

Het product had een sterke IR-absorptie bij 1780-1750 cm waaruit de aanwezigheid van (3-laktam en estercarbonylen bleek.

5 1,2 g (0,002 mol) o-nitrofenylsulfurylaminoester werd in 17 ral 75 %-ige dioxan opgelost en de pH op 3 gebracht door 2N zoutzuur toe te voegen. 1,2 g natriumjodide (0,008 mol) werd toegevoegd en het mengsel geroerd en door toevoegen van zuur op pH 3 gehouden. Na 20 minuten werd het gevormde jodium met 2N natrium-10 thiosulfaat gereduceerd en het mengsel geneutraliseerd en na toevoegen van water met ethylacetaat geextraheerd. De bij elkaar gevoegde organische extracten werden met water uitgewassen en in water geextraheerd door 2N zoutzuur aan het geroerde mengsel toe te voegen totdat de pH 2 was geworden. De waterige fase werd met ethyl-15 acetaat uitgewassen en gelyofiliseerd, zodat het hydrochloride van 1 *-acetoxyethyl 6-(D-a-aminofenylaceetamido)penicillanaat (0,15 gram) werd verkregen. Het product werd met behulp van zijn IR-spec-trum geidentificeerd met het volgens voorbeeld V bereide product.

Het tussenproduct 1'-acetoxyethyl 6-/ D-a-(o-nitro-20 fenylsulfuryl)-aminofenylaceetamido/penicillanaat werd ook verkre gen door 1'-acetoxyethyl 6-aminopenicillanaat te acyleren met het gemengde ethoxymierenzuuranhydride van 2-{o-nitrofenylsulfenyl)-aminofenylazijnzuur of door 6-/ D-a-(o-nitrofenylsulfenyl)amino-fenylaceetamido7penicillaanzuur in reactie te brengen met a-chloor-25 ethylacetaat.

Voorbeeld VI

11-Propionyloxyethyl-6-(D-a-aminofenylaceetamido)penicillanaat.

6,0 g (0,015 mol) natrium 6-(D-a-azidofenylaceetami-30 do)-penicillanaat, 5,7 g (0,042 mol) α-chloorethylpropionaat en 71 g (0,084 mol) natriumbicarbonaat werden 65 uur bij kamertemperatuur in 100 ml 70 %-ige dioxan geroerd. De vaste fase van het reac-tiemengsel werd afgefiltreerd en met dioxan uitgewassen. De bij elkaar gevoegde filtraten werden bij verlaagde druk ingedampt en be-35 handeld met een mengsel uit 50 ml benzeen en 25 ml verzadigde 8001563 18 natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase werd afgescheiden, met zoutoplossing uitgewassen, gedroogd en bij verlaagde druk droog-gedampt, zodat 1'-propionyloxyethyl 6-{D-a-azidofenylaceetamido)-penicillanaat (1,3 g) als een gele olie werd verkregen, welke ge-5 kenmerkt werd door sterke IR-absorptie bij 2110 en 1780-1750 cm , waaruit de aanwezigheid van azido, 8-laktam en estergedeelten bleek.

De azidoester in 50 ml ethylacetaat werd 30 minuten bij omgevingsomstandigheden gehydrogeneerd over een vooraf gehydro-geneerde palladium (5 %) op koolstofkatalysator (1,3 g). De kataly-10 sator werd afgefiltreerd en met ethylacetaat en water uitgewassen.

De pH van de bij elkaar gevoegde filtraten werden door toevoegen van verdund zoutzuur op 2,2 gebracht. De waterige fase werd afgescheiden en de organische fase nog eenmaal met water bij pH 2 geëxtraheerd. De bij elkaar gevoegde waterige extracten werden gelyofili-15 seerd, zodat het hydrochloride van 1'-propionyloxyethyl 6-(D-e- aminofenylaceetamido)penicillanaat (0,6 g) als een amorfe vaste stof werd verkregen.

In het IR-spectrum van het product kwam een sterke absorptie voor 6-laktam en estercarbonylen bij 1760cm * voor.

20 Het bleek dat de groei van Staph, aureus Oxford bij een concentratie van 0,63 ^ug/ml te belemmeren.

Voorbeeld VII

11-Isobutyroxyethyl en 11-valeryloxyethyl 6-(D-q-aminofenylaceeta-25 mido)penicillanaat.

De proeven van voorbeeld V werden herhaald, alleen werd α-chloorethylpropionaat vervangen door a-chloorethylisobuty-raat en o-chloorethylvaleraat, zodat de tussenproducten 1'-isobutyroxyethyl en 1'-valeryloxyethyl 6-(D-a-azidofenylaceetamido)peni-30 cillanaten respectievelijk werden verkregen.

De verbindingen werden gekenmerkt door hun IR-spec-tra, welke sterke absorptiebanden hg 2100 cm * en 1780-1730 cm * hadden; deze werden toegeschreven aan de azido, 8-laktam en estergedeelten. Bij hydrogeneren gaven zij 1 *-isobutyroxyethyl en 1'-35 valeryloxyethyl 6-(D-a-aminofenylaceetamido)penicillanaat, welke 8001583 19 als hydrochloride geïsoleerd werden. De aminoesters hadden in hun IR-spectra bij 1760 cm sterke (3-laktam en esterabsorptie.

Voorbeeld VIII

5 1 *-Acetoxyethyl-6-(D-g-amino-m-fluorfenylaceetamido)penicillanaat, 3,4 g hydrochloride van 1'-acetoxyethyl 6-aminopeni-cillanaat (0,01 mol) in 50 ml droge dimethylformamide werd in een ijsbad geroerd en met 2,4 g (0,02 mol) Ν,Ν-dimethylaniline, gevolgd door een oplossing van 2,1 g (0,01 mol) a-azido-m-fluorfenylacetyl-10 chloride in 5 ml droge ether, behandeld. Na 1 uur roeren werd 100 ml water toegevoegd en het mengsel op pH 6,5 gebracht en driemaal met ethylacetaat geextraheerd. De bij elkaar gevoegde organische extracten werden met water en zoutoplossing uitgewassen, gedroogd en hij verlaagde druk ingedampt, zodat 1,5 g 1'-acetoxyethyl 6-(D-a-15 azido-m-fluorfenylaceetamido)penicillanaat als een olieachtig residu werd verkregen. Dit product had een sterke IR-absorptie bij 2110 en 1780-1750 cm *, hetgeen op de aanwezigheid van de azido- . groep en β-laktam en estercarbonylen wees.

0,7 g van de azidoester werd in 7 ml 60 %-ige etha- . 20 nol opgelost en toegevoegd aan 0,7 g vooraf gehydrogeneerde Raney-nikkelkatalysator in 5 ml 80 %-ige ethanol en 30 minuten bij omgevingsomstandigheden gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en met ethanol uitgewassen. De bij elkaar gevoegde filtraten werden bij verlaagde druk en 35°c ingedampt tot een olieachtig 25 residu, dat in ethylacetaat opgelost werd- 20 ml water werd toegevoegd en de pH op 1,6 gebracht door 2N zoutzuur aan het geroerde mengsel toe te voegen. De waterige fase werd afgescheiden en bij verlaagde druk en 35°C ingedampt, zodat 0,4 g van het hydrochloride van 1'-acetoxyethyl 6-(D-o-amino-m-fluorfenylaceetamido)penicilla-30 naat als een kristallijn residu werd verkregen.

Het product bleek de groei van Staph.aureus Oxford bij een concentratie van 0,25 ,ug/ml te belemmeren en volgens het -1 IR-spectrum een sterke 8-laktamabsorptie bij 1760 cm te hebben.

8001553 20

Voorbeeld IX

1 '-Acetoxy^ffi(D--q-amino-p-fluorfenylaceetaml do) penlcillanaat.

Volgens de methode van voorbeeld XXIII van de Nederlandse octrooiaanvrage 71.12789 werd 2,2 g l'-acetoxy 6-(D-a-5 azido-p-fluorfenylaceetamido)penlcillanaat bereid uit 4,2 g (0,01 mol) 6-(D-α-azido-p-fluorfenylaceetamido)penlcillanaat, 3,7 g (0,03 mol) a-chloorethylacetaat en 5 g (0,06 mol) natriumbicarbonaat, Het IR-spectrura van het product vertoonde sterke absorptie bij 2110 cm (azidogroep) en 1775-1750 cm 1 (S-laktam en estercarbonylen). 10 De azidoester werd vervolgens de methode van voorbeeld VIII over

Raney-nikkelkatalysator gehydrogeneerd, zodat 1,5 g hydroxychloride van 1'-acetoxyethyl 6-(D-α-amino-p-fluorfenylaceetamido)penlcllla-naat als iets gele kristallen werd verkregen. Het product bezat in zijn IR-spectrum een sterke 5-laktam en ester-absorptle bij 1765 15 cm-1 en bleek de groei van Staph, aureus Oxford bij een concentratie van 0,25 ^ug/ml te belemmeren.

Voorbeeld X

1'-Acetoxyethyl 6-(a-amino-p-chloorfenylaceetamido)penlcillanaat.

20 0,55 g (0,00138 mol) kalium a-azido-p-chloorbenzyl- penicillanaat werd in 3 ml 70 %-ige dioxan opgelost, met 0,63 g (0,0075 mol) natriumbicarbonaat en daarna met 0,45 g (0,0037 mol) α-chloorethylacetaat onder roeren en bij kamertemperatuur behandeld.

Na 2 dagen werd het reactiemengsel met water verdund en herhaald 25 met ethylacetaat geextraheerd. De bij elkaar gevoegde extracten werden met pekel uitgewassen, gedroogd en drooggedampt, zodat 0,42 g 1'-acetoxyethyl 6-(D-a -azido-p-chloorfenylaceetamido)penlcillanaat als een gele olie werd verkregen.

Het prodyct vertoonde sterke iR-absorptie bij 2110 30 en 1770-1750 cm , resp. overeenkomende met de azidogroep en de , 3-laktam en estergedeelden. Het werd in 7 ml 70 %-ige ethanol opgelost en 30 min. bij 60 psi gehydrogeneerd over een gehydrogeneerde Raneyl-nikkelkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en met ethanol uitgewassen. De bij elkaar gevoegde filtraten werden met 35 water verdund en met ethylacetaat geextraheerd. Water werd bij de 8001583 21 organische fase gevoegd en de pH van het mengsel op 2,2 gebracht door verdund zoutzuur toe te voegen. Bij lyophiliseren van de waterige fase werd 0,23 g 11-acetoxyethyl 6-(a-amino-p-chloorfenyl-aceetamido)penicillanaat hydrochloride als een kristallijn residu 5 verkregen.

Het product bleek een sterke 3-laktamabsorptie in zijn IR-spectrum te hebben bij 1760-1740 cm 1 en de groei van Staph, aureus Oxford bij een concentratie van 0,63 ^ug/ml te belemmeren.

10

Voorbeeld XI

11-Acetoxyethyl 6-(D-a-amino-p-hydroxyfenylaceetamido)penicillanaat.

2,9 g natrium (-) N-(1-methoxycarbonylproen-2-yl)-a-amino-p-hydroxyfenylacetaat (0,01 mol) in 40 ml droge ethylace-15 taat werd onder roeren behandeld met enkele druppels N-methylmor-foline bij 15 tot -20°C, gevolgd door 1,4 g (0,01 mol) isobutyl-chloorformiaat. Na 5 min. werd snel een oplossing van 3 g (0,01 mol) 11-acetoxyethyl 6-aminopenicillanaat in 20 ml ethylacetaat, welke tot -15°C gekoeld was, toegevoegd. Na 60 min. roeren zonder uitwen-20 dige koeling werd het reactiemengsel met water, 0,5 molair kalium-bicarbonaat en water uitgewassen, gedroogd en bij verlaagde druk en kamertemperatuur drooggedampt. Het residu werd opgelost in 50 ml van een l:l-mengsel van tetrahydrofuran en water, geroerd en 30 min. op pH 2,5 gehouden door 2 molair zoutzuur toe te voegen. Het 25 tetrahydrofuran werd bij verlaagde druk ingedampt en de overgebleven waterige fase werd met ethylacetaat uitgewassen, met isopropanol verdund en bij verlaagde druk en kamertemperatuur ingedampt, zodat 2,3 g hydrochloride van 1'-acetoxyethyl 6-(D-a-amino-p-hydroxy-feny-aceetamido)penicillanaat als witte kristallen werd verkregen.

30 Het product vertoonde sterke IR-absorptiebanden bij 1760 cm”* welke aan β-laktam en estercarbonylen toegeschreven moesten worden. Het bleek de groei van Staph, aureus Oxford bij. een concentratie van 0,25 ^ug/ml te belemmeren.

De oplossing van 1'-acetoxyethyl 6-(D-a-aminofenyl-35 aceetamido)penicillanaat werd bereid door een waterige oplossing SO 01563 22 van het hydrochloride te neutraliseren en met ethylacetaat te extraheren.

Voorbeeld XII

5 11-Acetoxyethyl 6-(a-amino-3-furylaceetamido)penicillanaat.

2,5 g (0,0095 mol) natrium N-(1-methoxycarbonylpro-pen-2-yl)-a-amino-3-furylacetaat en 0,05 Ml N-methylmorfoline in 40 ml droge ethylacetaat werd onder roeren bij -15°C behandeld met 1,4 g (0,01 mol) isobutylchloroformiaat. Na 5 min. werd l'-acetoxy-10 ethyl 6-aminopenicillanaat in 20 ml ethylacetaat druppelsgewijs en onder roeren toegevoegd, waarna de temperatuur nog op -15°c werd gehouden. 10 Min. nadat alles was toegevoegd, werd het koelbad weggenomen en nog 45 min. geroerd. Het reactiemengsel werd met water, 0,5 mol natriumbicarbonaat en weer met water uitgewassen, gedroogd 15 en bij verlaagde druk geconcentreerd tot een olieachtig residu, dat met 20 ml tetrahydrofuran en 20 ml water behandeld en 30 min. op pH 2,5 gehouden werd'door toevoegen van verdund zoutzuur. Het grootste deel van de tetrahydrofuran werd bij verlaagde druk verdampt en de waterige fase werd met ethylacetaat uitgewassen en ge-20 lyofiliseerd, zodat 1,9 g hydrochloride van 1 *-acetoxyethyl 6-(a- amino-3-furylaceetamido)penicillanaat als een witte glasachtige massa werd verkregen.

Het product bleek de groei van de Staph, aureus

Oxford bij een concentratie van 0,63 .ug/ml te belemmeren en in het -1 25 IR-spectrum een sterke absorptie bij 1760 cm te bevatten, welke toegeschreven kon worden aan de β-laktamring en de estergroepen.

De oplossing van 1'-acetoxyethyl 6-aminopenicillanaat werd verkregen door een waterige oplossing van het hydrochloride te neutraliseren en met ethylacetaat te extraheren. Het natrium 30 N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-q-amino-3-furylacetaat werd bereid door natrium a-amino-3-furylacetaat en methylacetoacetaat in re-fluxerende tolueen in reactie te brengen.

80 0 1 5 6 5 » * 23

Voorbeeld XIII

11-Acetoxyethyl e-(a-amino-3-thienylaceetaroido)penicillanaat.

Het hydrochloride van 1'-acetoxyethyl 6-(a-amino-3-thienylaceetamido)penicillanaat (1,2 g) werd volgens de methode 5 van voorbeeld XII verkregen uit 2,8 g (0,01 mol) natrium N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-amino-3-thienylacetaat en 0,01 mol 1'-acetoxyethyl 6-aminopenicillanaat.

Het product bezat in zijn iR-spectrum sterke β-laktam en esterabsorptie bij 1760 cm-1.

10 Het natrium N- (1 -methoxycarbonylpropen-2-yl) -cc -amino- 3-thienylacetaat werd verkregen door reactie van methylacetoacetaat en natrium-a-amino-3-thienylacetaat in refluxende tolueen.

Voorbeeld XIV

15 Farmaceutische preparaten.

Voor het bereiden van tabletten werden de volgende mengsels bereid: a) 1'-acetoxyethyl 6-(D-a-aminofenylaceetamido)- 20 - penicillanaathydrochloride 338 mg zetmeel 100 magnesiumstearaat 10 b) 1 *-acetoxyethyl 6-(D-a-aminofenylaceetamido)- 25 penicillanaathydrochloride 338 mg calciumcarbonaat 100 laktose 100 magnesiumstearaat 10 30 Voor het vullen van capsules werd het volgende pre paraat bereid: 8001563 24 c) 1'-acetoxyethyl 6-(D-a-aminofenylaceetamido)- penicillanaathydrochloride 350 mg magnesiumstearaat 5 5 Als orale suspensie werd het volgende preparaat bereid: d) 1'-acetoxyethyl 6-(D-a-aminofenylaceetamido)- penicillanaathydrochloride 34 mg 10 aluminiummonostearaat 50 "Tween 80" 1,2 aardnotenolie tot 1000 8 0 ö 15 6 3

Claims (3)

1. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antibiotische werking door een gesubstitueerde hydroxyalkyl-ester van een a-aminoaralkylpenicilline in een voor geneeskundige 5 doeleinden geschikte toedie-ningsvorm te brengen, met het kenmerk, dat men als de gesubstitueerde hydroxyalkylester een verbinding met de formule 1 gebruikt, waarin R een alkylgroep met 2-7 koolstof a tomen, een rest met de formule 2, waarin R^ een waterstofatoom of een hydroxylgroep en R^ een waterstof- of halogeenatoom 10 is, of een rest met de formule 3 of 4 voorstelt, en R4 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen betekent, of een zout daarvan.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als de gesubstitueerde hydroxyalkylester de verbinding met de formule 10 of een zout daarvan gebruikt. 15

3. Werkwijze voor het bereiden van een gesubstitu eerde hydroxyalkylester van een α-aminoaralkylpenicilline op voor de bereiding van analoge verbindingen bekende wijze, met het kenmerk, dat men als de gesubstitueerde hydroxyalkylester een verbinding met de formule 1, waarin R en R^ de in conclusie 1 genoemde 20 betekenissen hebben, of een zout daarvan, bereidt, geschikt voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1. 8001563