FI59413B - Foerfarande foer framstaellning av 6-(d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido)penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 6-(d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido)penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne Download PDF

Info

Publication number
FI59413B
FI59413B FI751596A FI751596A FI59413B FI 59413 B FI59413 B FI 59413B FI 751596 A FI751596 A FI 751596A FI 751596 A FI751596 A FI 751596A FI 59413 B FI59413 B FI 59413B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
acid
formula
hours
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
FI751596A
Other languages
English (en)
Other versions
FI751596A (fi
FI59413C (fi
Inventor
Daniel Bouzard
Abraham Weber
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB2484874A external-priority patent/GB1476981A/en
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI751596A publication Critical patent/FI751596A/fi
Priority to FI801593A priority Critical patent/FI61517C/fi
Publication of FI59413B publication Critical patent/FI59413B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59413C publication Critical patent/FI59413C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/848—Escherichia
    • Y10S435/849—Escherichia coli
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/852—Klebsiella
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/873—Proteus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/874—Pseudomonas
    • Y10S435/875—Pseudomonas aeruginosa
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/879—Salmonella
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/88—Serratia
    • Y10S435/881—Serratia marcescens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/882—Staphylococcus
    • Y10S435/883—Staphylococcus aureus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/885—Streptococcus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

i- -.---- Γο, .... KUULUTUSJULKAISU _ Λ Λ 7 4§3Γα ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5941 3 C (45) Patentti myönnetty 10 "2 1021 Patent raeddelat V v ^ (51) Kv.ik.3/Int.a.3 c 07 D 499/68 SUOMI —FINLAND (21) P»tunttlh«k#mui — Puuntans6knln| 751596 (22) Hukumispllvt — An*eknlnj*d*f 30.05.79 ^ (23) Alkupilvi—GlMghutadtg 20 05 75 (41) Tullut julkiseksi— Bllvft offentlig gg ^ patentti· ja rekisterihallitut N«ht»v«k.lp»on |. kuuLju.luisun pvm._
Patent· och registerstyrelsen Ansektn utlagd och uti.tkrift*n pubiicertd ^o oU 8l (32)(33)(31) Fyy4*tty etuoikeus —Begird prloritet 05.06.74 19.11-7^, I9.O3.75 Englanti-England(GB) 24848/74, 50016/7^, Complete Specification (71) Bristol-Myers Company, 3^+5 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Daniel Bouzard, Franconville, Abraham Weber, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7U) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä antibakteerisena aineena käytettävän 6-/D(-)-o£-amino-p-asetoksi-fenyyliasetamido/penisillaanihapon valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av 6-/D(-)-<*-amino-p-acetoxifenylacetamido/penicillansyra använd-bar säsom antibakteriskt ärnne Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan Ia mukaisen antibakteerisena aineena käytettävän 6-/5(-)-o(-amino-p-asetoksifenyyliasetamido/penisillaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi ° /~\ ^CIi3 H C -C V-CH.C0.NH.CH-CH C ^ 3 3 w L i I 1 3
2 CO- N- CH.C00H
Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan 5941 3
S J3H
H N -S
2 | LH3 (i)
A-- N-COOH
or mukainen yhdiste tai sen silyyliesteri tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan CH -C-O-V 7—CH-COOH (II) \=/ im mukaisen D(-)-happoasylointiaineen kanssa, jossa B on aminosuojaryhmä ja joka asylointiaine edullisesti on D(-)-Ot-amino-o^p-asetoksifenyyli )asetyylikloridi-hydrokloridi, jonka jälkeen aminosuojaryhmä poistetaan mainitun tuotteen aikaansaamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan aikaansaamiseksi, jolloin mikäli halutaan, joko ennen B:n poistoa tai sen jälkeen, vapaan hapon tai silyyli-esterin tai suolan muodossa oleva tuote muutetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
US-patentissa 2 985 6L8 on käsitelty Of-aminobentsyylipenisilliinejä sekä annettu tällaisten penisilliinien yleinen kaava, mihin sisältyy mm. alempia alka-noyylioksi-substituentteja bentseenirenkaassa. Tässä julkaisussa ei ole kuitenkaan annettu tarkempia yksityiskohtia täten substituoiduista yhdisteistä, eikä siinä ole esitetty tarkkoja esimerkkejä niiden valmistuksesta. Julkaisusta ilmenee, että 0(-aminobentsyylipenisilliinit esiintyvät erilaisissa optisissa muodoissa, ja siinä on annettu erityisiä esimerkkejä sekä D- että L-muotojen valmistuksesta.
US-patentti 3 520 876 käsittelee myös samaa 0(-aminobentsyylipenisilliinien yleistä kaavaa kuin US-patentti 2 9Ö5 6L8 ja julkaisussa on mainittu 21 yhdisteen luettelossa 6 —0(-amino-L-asetoksi-bentsyylipenisillaanihappo (tai 6-o(-amino-0<-( p-asetoksifenyyliasetamido)penisillaanihappo). US-patentista 3 520 876 ei ilmene, onko tämän yhdisteen jotakin optista isomeeriä valmistettu, eikä siitä ilmene myöskään yksityiskohtia sen antibakteerisesta vaikutuksesta.
Lisäksi suomalaisesta patenttijulkaisusta ^17^5 tunnetaan 6-(ol··amino-p-hydroksifenyyliasetamido)penisillaanihappo ja kuulutusjulkaisusta 50^25 6-^5(-)-0(-amino-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoi amoksisilliini).
On havaittu, että 6-D(-)-of-amino-Of-(p-asetoksifenyyliasetamido)penisillaa-nihapolla ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erityistä arvoa antibakteerisinä aineina.
Mainittuihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myrkyttömät karboksyylihapposuolat, esim. myrkyttömät metallisuolat kuten natrium-, 3 5941 3 kalium-, kalsium- ja alumiini- sekä ammoniumsuola, sekä ei-myrkyllisten amiinien suolat, esim. trialkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli- -fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-alkyyli-piperidiinin sekä muiden sellaisten amiinien suolat, joita käytetään penisilliinien suolojen valmistukseen. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myös ei-myrkylliset happamet additiosuolat (amiinisuolat), esim. mineraalihappo-suolat , kuten suolahapon, bromihapon, jodihapon, fosforihapon ja rikkihapon suolat sekä orgaanisten happojen suolat, kuten maleiinihapon, etikkahapon, sitruunahapon, oksaalihapon, meripihkahapon, bentsoehapon, viinihapon, fumariinihapon, manteli-hapon, askorbiinihapon sekä maliinihapon suolat.
Kyseisen uuden penisilliiniyhdisteen valmistuksessa asyloidaan kaavan (I) mukainen 6-amino-penisillaanihappoyhdiste, sen silyyliesteri tai suola tunnetuilla menetelmillä yllä mainitulla, kaavan (II) mukaisella asylointiaineella.
Yhdiste (I) voidaan, mikäli halutaan, muuttaa ennen asylointireaktiota si-lyyliesteriksi tai happoadditiosuolaksi. Silyyliesteri voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä, esim. US-patentissa 3 2^9 622 esitetyllä tavalla. Silyyliesteriryhmä voidaan poistaa asylointireaktion jälkeen hydrolyysillä.
Ennen asylointireaktiota voidaan asylointiaineen II aminoryhmä suojata tavallisella aminosuojaryhmällä B, joka voidaan helposti poistaa reaktion loppuvaiheessa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkeinä sopivista aminosuoja-ryhmistä ovat t-butoksikarbonyyli-l-metyylivinyyli, karbobentsyylioksi, 2-hydrok-si-l-naftkarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli, 2-etoksikarbonyyli-l-metyyli-vinyyli sekä 2-metoksikarbonyyli-l-metyylivinyyli. Erityisen arvokas suojaryhmä on protoni, kuten seuraavan kaavan mukaisessa yhdisteessä: CH3-C-0—(/ Λ—CH-C0C1 \=/ NH2. HC1
Esimerkiksi asylointireaktion jälkeen se voidaan helposti poistaa neutraloimalla. Ilmeisesti voidaan käyttää muitakin aminoryhmän tehokkaita suojaryhmiä ja tällaiset ryhmät kuuluvat tämän keksinnön puitteisiin.
Penisilliinin 6-aminoryhmän asylointi on hyvin tunnettu reaktio, ja mikä tahansa kaavan (II) mukainen toiminnallinen ekvivalentti, jota yleisesti käytetään primääristen aminoryhmien asylointiaineena, voi tulla kysymykseen. Esimerkkeinä sopivista kaavan (II) mukaisen hapon asylointijohdannaisista ovat vastaavat happoanhydridit, seosanhydridit, esim. alkoksimuurahaishappoanhydridit, happo-halogenidit, happoatsidit, aktiiviset esterit ja tioesterit. Kaavan (II) mukainen vapaa happo voidaan liittää yhdisteeseen (i) sen jälkeen kun sen ensin on annettu reagoida N,N'-dimetyyliklooriforminiumkloridin kanssa tai käyttämällä entsyymejä 14 594 1 3 tai N,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia tai N,N’-karbonyyliditriatsolia tai karbodi-imidi-reagenssia, esim. N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidiä, Ν,Ν'-disykloheksyyli-karbodi-imidiä tai N-sykloheksyylikarbodi-imidiä tai N-sykloheksyyli-N'-(2-morfi-lino-etyyli)karbodi-imidiä tai alkyyliamiini-reagenssia tai isoksasoliumsuola-reagenssia. Vapaan hapon toinen ekvivalentti on vastaava atsolidi, esim. vastaavan hapon amidi, jonka amidityppi kuuluu kvasiaromaattisiin viisijäsenisiin renkaisiin, joissa on ainakin kaksi typpiatomia, esim. imidatsoli, pyratsoli, tri-atsolit, bentsimidatsolit, bentsotriatsoli sekä niiden substituoidut johdannaiset. Yksi kaavan (il) mukaisen fenyyliglysiinihapon reaktiivinen johdannainen on IJ-karboksianhydridi (Leuch'n anhydridi). Tässä rakenteessa karboksyyliryhmän aktivoiva ryhmä suojelee myöskin aminoryhmää. Erityisen suositeltava asylointiaine on seuraavan kaavan mukainen CH -C-O-v^ 'V-CH - C0C1 3 \=/l KH2 · HC1 happokloridin hydrokloridin D(-)-isomeeri, jolla myös on kaksi tehtävää: karbok-syyliaktivointi ja aminosuojaus. Edellä mainittiin entsyymien käyttö vapaan hapon liittämiseen peitetyn aminoryhmän välityksellä yhdisteeseen (I). Tällaisen menetelmän piiriin kuuluu tämän vapaan hapon esterin käyttö, esim. metyyliesterin käyttö erilaisten mikro-organismien tuottamien entsyymien kanssa, esimerkkejä tällaisista mikro-organismeista ovat esittäneet T. Takahashi et ai. aikakauslehdessä J. Am. Chem. Soc. , 9^ (li), ^035 - 1+037 (1972) sekä T. Nara et ai., J. Antibiotics (Japan), 2t(5), 321-323 sekä saksalainen patenttijulkaisu 2 216 113.
Erityiset reaktio-olosuhteet kuten lämpötila, liuotin, reaktioaika, jne., jotka valitaan asylointireaktioon, määräytyvät käytettyjen asylointimenetelmien mukaan ja ovat tunnettuja alan asiantuntijoille. Yleensä on edullista lisätä orgaaninen tertiäärinen amiini, esim. trietyyliamiini, N,N-dimetyyliamiini, etyyli-piperidiini, 2,β-lutidiniini tai kinoliini, protoniakseptoriksi tai suolanmuodos- tajaksi.
Muodostuneet tuotteet voidaan eristää millä tahansa taloudellisella samanlaisten penisilliinien erotustavalla. Täten tuote voidaan saada neutraalina molekyylinä, vaikka tämä todennäköisemmin esiintyy kahtaisionina, tai se voidaan erot-i taa suolana. Halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän karboksyylihapon tai happo- | " additiosuolan valmistus suoritetaan tunnetuilla menetelmillä, esim. antamalla l .
f „ hapon reagoida sopivan emäksen tai hapon kanssa.
Asylointireaktion lopussa saatu tuote voidaan muuttaa (ennen tai jälkeen I aminosuojaryhmän poiston) sinänsä tunnetuilla menetelmillä uuden tuotteen halut- .......
tuun muotoon. Esimerkiksi silyyliestenn tai suolan muodossa oleva tuote voidaan 5 59413 muuttaa vapaaksi happotuotteeksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi poistamalla silyyliesteriryhmä, esim. hydrolysoimalla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita antibakteerisiä aineita ja ovat käyttökelpoisia siipikarjan ja eläinten tartuntatautien hoidossa, sekä myöskin ihmisten tartuntatautien hoidossa, joita aiheuttavat monet gram-positiiviset ja -negatiiviset bakteerit. Aktiiviset yhdisteet ovat myös arvokkaita ravinnon täydentäjinä eläinten rehuissa sekä nautakarjan utaretulehduksen hoidossa. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen on havaittu myös odottamatta absorboituvan tehokkasti annosteltaessa niitä suun kautta.
Kyseisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan käsitellä farmaseuttisiksi tuotteiksi, jotka koostuvat, aktiivisen osan lisäksi, farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantaja-aineesta tai laimennusaineesta. Yhdisteet voidaan annostella joko suun kautta tai ruiskeina. Farmaseuttiset tuotteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten kapseleina, tabletteina tai emulsioina. Ihmisen bakteeritulehduksiin voidaan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä annostella ruiskeina n. 5 - 200 mg/kg/päivä osa-annoksina, esim. 3-h kertaa päivässä. Kiitä annetaan annosyksiköissä, jotka sisältävät esim. 125, 250 tai 500 mg aktiivista ainetta sekoitettuna sopivaan fysiologisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen tai täyteaineeseen.
Biologiset tiedot
Taulukko I esittää minimi-estopitoisuustiedot amöksisilliinilie (BL-PltlO: ampisilliinin p-hydroksi-analogi) sekä p-asetoksi-ampisilliinille (RN-1395).
Minimi-estopitoisuudet määritettiin kaksinkertaisella laimennusmenetelmällä (ra-vinneliuoksena lihaliemi) käyttäen jokaisen yhdisteen ekvimolaarista pitoisuutta.
Taulukko II ja siihen liittyvät kuviot 1 ja 2 esittävät vertailevat veren tason arvot rotille ja koirille, joille oli annettu amoksisilliiniä (BL-PlUlO) sekä p-asetoksiampisilliiniä (RN-1395). Taulukossa III on yhteenveto kuvioista 1 ja 2.
Kuten biologisista tiedoista havaitaan p-asetoksi-arapisilliinillä ja amoksi-silliinillä on samanlaiset minimi-estopitoisuustiedot, mutta p-asetoksiampisil-liinilla on hämmästyttävästi paremmat verentaso-ominaisuudet.
6 5941 3
• H
a α>
• H
H
cd p:
• H
.H
cd
G
<υ ra
Ai o •h -2
•S H
•H O
H G
ή .5 •H T1 ra £ ' 'H £
P< la M
•H fH 00 CO '§
en o o ro no oo E
Ai H OOHrH la H on la vo ia la la la o 9 05 ^ S J' CM OO " CM^CM^CMCMPOCMCOCU ·η
P OOOOoOH^OO-^-onoHOrHHVDrHVOrH H
ra ^ Λ -AA A Λ ''' tö > k *
^ -P
P»
<U
P
cd > w cd
_ M
MG >> 3 £ a h - - :e P H O 00 CO Λ Ή rH O O VO VO m ^ 'ö tn^tOOOO LA h 00 LA CO LA LA LA 9 2 2 ‘9 7 _T _T _T " euro» w »ai »(\it\ic\i(\i(nf>i a •ä 3 9 CM OOOOCOrHMOOCMOOO,-IOHHOOrHMOVO gj λ ^ ^ g d 3 s td ·η g eh a d 9 Jo P ^ ΓΛ 0 £ 1 t— CT\ O PO < CT\ •cj LAj-t~_t— VQVOONHHLAt'-OOOLAPOHMOr— CT\ E CO OrOrOOoOCOHf— C— iHOHJOLAlala •p lavolALAVOVOLALAlaVOONLAC7\lAcOOMDM3VO m
5 9\ONq\q\q>q>r-jq>HO\o\rHONHO\OJONONON S
•o < C^-^C^-ai^^^^cdCCctJCcC^c ^ S LÄ _ o t : o — + — — T1— d K S — PO CM O .J· ^ 'ä — —f E I I H I ·-— p· g
op to i 3 o o — o --- -=t 7 S
I I O h r-l H H— — lo — — — S
oOrHaj^-^-ra^j- i I I _3- o h -qr j- -=r m h h ' ω ra 7 ooo7hPT77 s g +J ' PO PO K M O H H H O '— ooo
2 ‘3 ^ ^ CO CO 1 *H r-i — '—' ·-— Η W H H iH
9 E K « -p lc lo d ^ ^ ^ nj g ^ -b» ra ra ora.HOi-jr-i-pTH -a· ra ra ra w ra * -H tö(USLA><i><;aj+Jr-|ltdcd'H-PooiU(i)(u ^ o g •HGco + mpqs-H.do-H.Hr-i-HGMaJaJcd ♦ 3 td G Φ tliHÖÖ-HC-pmoOOrn
•h-h bO OMMrarararaajP)·— oo^scdtiOcjcdcdS S
p g 3 SP^jdGGGP SScdbOGi-iOOO 5 92 P 3>»a)a)<iJ(iJ4)G-p-H33^tHtHcdcHrHrH ^ +2 ‘9 1 ^Ptdd^hb^HHajaj-Horaäooo >s
Sd S S 33322 ooGööäcd” ^ , · h g u ft»cdcdcdcdcd»ooftp4 . ♦ . . αΛ ^ Ph U rH · · · Jh +) +) iJ -
CO Ή ·Η · -*J · · * . CO · · · —J
friH S QCOCOCOCOWCOWWWW^OnCLHCLtcOWWW ^ f r 7 5941 3
Taulukko II
Pitoisuus veressä rotilla (|ig/ml) (Annos 100 mg/kg suun kautta)
Yhdiste Suku- Tuntia puoli 0,5 1 1,5 2 k 6 RN 1395 M 15,1 20,2 21,8 18,9 2,8 0,5 M 22,k 23,0 20,2 18,6 2,9 0,8 M lk,2 18,9 19,5 12,2 6,1 0,5 F 12,2 21,8 20,7 17,3 3,6 0,8 F 18,9 23,0 23,0 18,9 2,9 0,7 F lU,3 22,k 20,7 18,6 3,5 0 ,k
Keskiarvo l6,l8 21,55 20,98 17,Ui 3,63 0,6l BL-PlUlO M 16,0 23,0 lU,3 12,2 2,9 0,2 M 17,9 16,9 l6,U 13,U U,i 0,6 M 18,6 15,5 16,U 11,0 3,3 0,5 F 16,9 19,8 13,·k 11,0 2,6 0,6 F 17,7 15,6 13,u 15,1 3,k 0,2 F 16,8 22,1 12,5 12,5 2,6 0,5
Keskiarvo 17,31 18,86 lU.UO 12,50 3,15 0,1+3 8 59413
Taulukko III
RN 1395 BL-PlUlO Tilastollinen DQ IV ikS PR ^ merkitsevyys • rotat; rotat; annos 100 mg/kg annos 100 mg/kg suun kautta suun kautta
Keskimääräinen 0,0 tuntia - - ei merkitsevä pitoisuus seerumis- 0,5 tuntia l6,l8 17,31 p>0,05 sa (pg/ml) 1,0 tuntia 21,55 18,86 p >0,01 1,5 tuntia 20,98 li+,1+0 p >0,01 2.0 tuntia 17,Ui 12,50 U,0 tuntia 3,63 3,15 ei merkitsevä 6.0 tuntia 0,6l 0,U3 ei merkitsevä
Keskimääräisen seerumipitoisuu(£- 21,55 18,86 p>0,05 aikakäyrän huippu (^g/ml)
Yksittäisten seerumipitoisuuksien 21,91 19,90 P>0,05 huippujen keskiarvo (pg/ml)
Keskimääräi sen seerumipitoisuus- ....
aikakäyrän huipun 1>° 1»° ei merkitsevä aika (tuntia)
Yksittäisten huippu- 0,75 1,16 aikojen keskiarvo (tuntia)
Yksittäisten seerumi-väkevyys-aikakäyrien pinta-alojen keskiarvo x tuntia, 0-6 tuntia) 58,99 U7,68 p^0,001 ,, ml
Poistuminen 0-3 tuntia 5,06 U,53 virtsasta 3-6 tuntia 1,11 0,90 (mg) 0-6 tuntia 6,17 5,^3 ' Poistuminen virtsasta (%m& U3,7 39,9 p,>0,05 absorboituneesta annoksesta, 0-6 tuntia) i.
9 59413
Seuraavassa kuvataan lähtöaineiden valmistusta sekä keksinnön mukaista menetelmää.
Lähtöaineet D( -)of-amino-^Hp-asetoksifenyyli)etikkahapon valmistus
Menetelmä A (etikkahappo liuottimena) 203,5 g (1 mooli) D(-)p-hydroksifenyyliglysiinihydrokloridia, 800 ml etik-kahappoa ja 31 ^ g (*+ moolia) asetyylikloridia sekoitettiin U8 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kolmesti asetonilla (3 x 250 ml), kahdesti etanolilla (2 x 250 ml) sekä kuivattiin U0°:ssa. Saanto oli 210 g (85,^ %)· Tämä hydrokloridi liuotettiin 3,0 Iraan vettä; liuos jäähdytettiin +5 - 10°C:seen, ja pH säädettiin l*,5:een 20-% NH^OHrlla. Suspensiota sekoitettiin yksi tunti 5°C:ssa, kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kahdesti vedellä sekä kahdesti asetonilla, ja kuivattiin h0°:ssa. Saanto 133 g {6U % D(-)p-hydroksi-fenyyliglysiinistä) 1^(1# 0,1-n HClrssä) = -10i*,5).
Menetelmä B (metyleenikloridissa) h,07 g (0,02 moolia) D(-)p-hydroksifenyyliglysiinihydrokloridia, 30 ml metyleenikloridia ja 6,28 g (0,08 moolia) asetyylikloridia sekoitettiin h8 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine koottiin, pestiin kahdesti asetonilla ja kahdesti etanolilla. Saanto h,17 g (8h,5 %).
Anal. Cl = 1^+,8 (laskettu happo)
Menetelmä C (trifluorietikkahapossa) 1,67 g (0,01 moolia) D(-)p-hydroksifenyyliglysiiniä lisättiin sekoittaen 10 ml:aan trifluorietikkahappoa huoneen lämpötilassa. Liukenemisen jälkeen lisättiin 1,57 g (0,02 moolia) asetyylikloridia. Heikon eksotermisen reaktion jälkeen muodostui kiinteää ainetta. Suspensiota sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, ja trifluorietikkahappo poistettiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin talteen, pestiin metyleenikloridilla ja etanolilla. D (-)oi-amino-o(-(p-ase-toksifenyyli)etikkahappo oli samaa kuin menetelmillä A ja B valmistettu.
Saanto 1,9 g (75 %) · D(~)Ohamino-Of-(p-asetoksifenyyli)asetyylikloridihydrokloridin valmi staminen 83,6 g (0,1*0 moolia) D(-)of-amino-ef-(p-asetoksifenyyli) etikkahappoa ja 1,25 1 vedetöntä metyleenikloridia jäähdytettiin -5°:seen sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin hitaasti 152 g fosforipentakloridia, ja sen jälkeen 1* ml dimetyyliform-amidia. Seosta sekoitettiin h tuntia 0°C:ssa. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedettömällä metyleenikloridilla, ja tyhjiökuivattiin huoneen lämpötilassa.
Saanto oli 6l g (57,5 %).
Analyysi: kokonaisklooripitoisuus = 27,2 % (teoreettinen 26,9 %)·
Seuraavassa esimerkissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. 6-amino-penisillaanihappo on merkitty lyhenteellä β-ΑΡΑ.
10 5 941 3
Esimerkki 1 6-D-( -)Clf-amino-aMp-asetoksifenyyliasetamido)penisillaanihappo tai asetoksi- ampisilliini - tai RN 1395
Menetelmä A Vedetön menetelmä.
15,27 g (0,071 moolia) 6-APA:a sekoitettiin 500 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia·, 120 ml metyleenikloridia tislattiin erilleen sekä lisättiin 11,8 ml heksa-metyylidisiiatsaania. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 20 tuntia (noin 10-15 tunnin kuluttua β-ΑΡΑ oli liuennut täydellisesti). Liuos jäähdytettiin 0°C:seen, lisättiin 120 ml metyleenikloridia sekä sen jälkeen 9,5 ml dimetyylianiliinia ja 7 ml liuosta, jossa oli dimetyylianiliinihydrokloridia metyleenikloridissa (30 %). Tämän jälkeen lisättiin 20 g (0,0756 moolia) D(-)ot-amino-ö(“(p_&setoksifenyyli)-asetyylikloridihydrokloridia pieninä annoksina (n. 1/2 tunnissa) lämpötilassa +20°C, ja seoksen annettiin olla yön yli +5°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 5 ml metanolia sekä sen jälkeen 2^0 ml vettä. pH säädettiin 2,5:een trietyyliamiinilla, ja seos suodatettiin Celiitti-vanun läpi; tämän jälkeen tarkistettiin pH ja vesikerros erotettiin, pestiin kahdesti (2 x 150 ml) metyleenikloridilla sekä käsiteltiin hiilellä. Liuoksen pH säädettiin H,5:een, ja se tyhjöhaihdutettiin noin 150 ml:n tilavuuteen. Suspension annettiin olla yön yli +5°C:ssa, kiintoaine kerättiin erilleen, pestiin vedellä ja asetonilla sekä kuivattiin Uo°C:ssa, jolloin saatiin mainittu tuote oleellisesti puhtaana L-(+)-isomeerista. Saanto = n. 30 % (noin 85 -90 piisestä puhdasta ainetta).
0(- D (0,5 % HC1 N/10) = +205,5 Trihydraatin alkuaineanalyysi
Teoreettinen Löydetty c 1+6,85 1+7,17 H 5,89 5,72 H 9,10 9,02 S 6,93 7,27 H20 11,7 11,33 (KF) ja 10,77 (TGA) - tulos on yhdenmukainen ilmoitetun rakenteen kanssa - jodometrinen määritys (ampisilliinistandardilla)=738 jag/ml.
Menetelmä B Vesi reaktioväliaineena 10,8 g (0,05 moolia) 6-APA:a liuotettiin U5 millilitraan vettä ja 11,7 mil-lilitraan HCl:a (6nH 300 ml asetonia lisättiin, ja seos jäähdytettiin -5°C:seen. Tämän jälkeen 7,1+ g (0,028 moolia) D(-)Ot-amino-0(-(p-asetoksifenyyli)asetyyliklori-dihydrokloridia lisättiin pieninä annoksina, ja pH pidettiin vakiona 1,1(-1,6:ssa lisäämällä trietyyliamiinia.
Toinen erä kloridihydrokloridia lisättiin pHsssa 1,2-1,1». Yhden tunnin 11 5 941 3 kuluttua -5°C:ssa asetoni erotettiin tyhjiössä, ja liuoksen pH säädettiin 1*,3-U,5:een. Kiinteä aine kerättiin ja poistettiin, Emäliuokseen lisättiin halutun tuotteen kiteitä, ja tuotteen annettiin kiteytyä yön yli +5°C:ssa. RN 1395 koottiin, pestiin varovasti pienellä vesimäärällä sekä asetonilla ja kuivattiin äO°C:ssa. Saanto oli 2,0 g (9 %). Saatu tuote oli sama kuin menetelmällä A valmistettu.

Claims (2)

12 5941 3 Pat ent t i vaat imus Menetelmä kaavan Ia mukaisen antibakteerisena aineena käytettävän 6-/1)(-)-^ ^-amino-p-asetoksifenyyliasetamido/penisillaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi H ,C-C~0—ft CH.CO.NH.CH-Ck' ""^C^ 3 \—/ | | | Pch3 (ja) NH2 CO-N-CH.COOH tunnettu siitä, että kaavan CH_ κρΐ- —I-f χΓ 3 xch3 (I) J-N-1— COOH 0 mukainen yhdiste tai sen silyyliesteri tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan 2 _/~Λ CH--C—O \ V—CH - COOH ,TTx
3 V^/ I (II) NHB mukaisen Di -)-happoasylointiaineen kanssa, jossa B on aminosuojaryhmä ja joka asylointiaine edullisesti on d(-)- <?C-amino- iA-(p-asetoksifenyyli)asetyylikloridi-hydrokloridi, jonka jälkeen aminosuojaryhmä poistetaan mainitun tuotteen aikaansaamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan aikaansaamiseksi, jolloin mikäli halutaan, joko ennen B:n poistoa tai sen jälkeen, vapaan hapon tai silyyliesterin tai suolan muodossa oleva tuote muutetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
FI751596A 1974-06-05 1975-05-30 Foerfarande foer framstaellning av 6-d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne FI59413C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI801593A FI61517C (fi) 1974-06-05 1980-05-16 Foerfarande foer framstaellning av 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenylacetamido))penicillansyra

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2484874A GB1476981A (en) 1974-06-05 1974-06-05 Substituted penicillanic acids
GB2484874 1974-06-05
GB5001674 1974-11-19
GB5001674 1974-11-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751596A FI751596A (fi) 1975-12-06
FI59413B true FI59413B (fi) 1981-04-30
FI59413C FI59413C (fi) 1981-08-10

Family

ID=26257327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751596A FI59413C (fi) 1974-06-05 1975-05-30 Foerfarande foer framstaellning av 6-d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4053360A (fi)
JP (1) JPS6050795B2 (fi)
AR (1) AR209441A1 (fi)
CA (1) CA1049505A (fi)
CH (2) CH614713A5 (fi)
DD (2) DD122251A5 (fi)
DE (1) DE2524321A1 (fi)
DK (1) DK149129C (fi)
ES (1) ES436565A1 (fi)
FI (1) FI59413C (fi)
FR (2) FR2273536A1 (fi)
IL (2) IL47300A (fi)
IN (1) IN141369B (fi)
NL (3) NL161454C (fi)
NO (2) NO153299C (fi)
OA (1) OA05006A (fi)
PH (1) PH17801A (fi)
SE (2) SE422800B (fi)
YU (3) YU40264B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5736298Y2 (fi) * 1977-06-27 1982-08-11
US4248780A (en) * 1979-08-21 1981-02-03 Canada Packers Limited Process for preparing ampicillin
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US5215891A (en) * 1986-10-15 1993-06-01 Farmitalia Carlo Erba Process for preparing penems
GB8624686D0 (en) * 1986-10-15 1986-11-19 Erba Farmitalia Preparing penems
JPH0344647U (fi) * 1989-09-08 1991-04-25
IE921073A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-07 Smithkline Beecham Corp Enzymatic process for the production of cefonicid
US6071712A (en) * 1994-09-19 2000-06-06 Smithkline Beecham Corporation Enzymatic process for the production of cephalosporins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
GB966222A (en) * 1960-04-11 1964-08-06 Nat Res Dev Derivatives of cephalosporin c
GB1121308A (en) * 1964-10-30 1968-07-24 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
GB1141293A (en) * 1964-12-23 1969-01-29 Glaxo Lab Ltd Cephemoic acids and derivatives thereof
US3520876A (en) * 1967-11-01 1970-07-21 American Home Prod Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids
GB1241844A (en) * 1968-08-23 1971-08-04 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6050795B2 (ja) 1985-11-11
SE422800B (sv) 1982-03-29
SE7900773L (sv) 1979-01-29
FR2273536A1 (fr) 1976-01-02
FI751596A (fi) 1975-12-06
ES436565A1 (es) 1977-04-01
CA1049505A (en) 1979-02-27
NO830058L (no) 1975-12-08
JPS5111788A (fi) 1976-01-30
DK193775A (da) 1975-12-06
SE7506455L (sv) 1975-12-08
NL7506680A (nl) 1975-12-09
DD126316A5 (fi) 1977-07-06
PH17801A (en) 1984-12-13
SE434947B (sv) 1984-08-27
IN141369B (fi) 1977-02-19
DE2524321A1 (de) 1975-12-18
NL7505302A (nl) 1975-12-09
YU40410B (en) 1985-12-31
FR2273536B1 (fi) 1978-10-06
AU8050175A (en) 1976-10-28
FR2303543B1 (fi) 1978-11-10
NO751596L (fi) 1975-12-08
NL7902824A (nl) 1979-09-28
OA05006A (fr) 1980-12-31
IL47300A (en) 1978-07-31
CH614713A5 (en) 1979-12-14
IL47300A0 (en) 1975-07-28
YU40264B (en) 1985-12-31
DD122251A5 (fi) 1976-09-20
YU126982A (en) 1982-10-31
YU143875A (en) 1982-08-31
FR2303543A1 (fr) 1976-10-08
DK149129B (da) 1986-02-03
US4053360A (en) 1977-10-11
IL53406A0 (en) 1978-01-31
NO153299B (no) 1985-11-11
FI59413C (fi) 1981-08-10
NO153299C (no) 1986-02-19
AR209441A1 (es) 1977-04-29
NL161454C (nl) 1980-02-15
CH626368A5 (en) 1981-11-13
DK149129C (da) 1986-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3939270A (en) Pharmaceutical preparations containing α-aminopenicillins
FI58642B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet
IL32844A (en) Acid 6 -]) - (- a-amino-P-hydroxypenylacetamide [penicillin and its preparation
SU828968A3 (ru) Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы
FI59413B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-(d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido)penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne
CA2044700A1 (fr) Cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium guaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaire obtenus
JPH03503421A (ja) 新規抗微生物剤フルオロキノロニルセフェム類
EP0039086B1 (en) Novel ampicillin esters and production thereof
US3657232A (en) 7-((o-aminomethylphenylthio)-acetamido) cephalosporanic acid
US4053609A (en) Penicillins and processes for preparing the same
US3931405A (en) New penicillin esters and methods and compositions for treating infectious diseases
US3865820A (en) Acylamino-cephalosporanic acids
PL91074B1 (en) 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a]
US3578661A (en) Process for the preparation of 7-(alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acids
JPH05503290A (ja) 新規２―スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体およびそれらの製造法
JPS5934197B2 (ja) 抗バクテリア剤中間体の合成法
US3720664A (en) Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins
JPS59199693A (ja) インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体
US3682981A (en) 2-amino-2-(1,4-cyclohexadienyl) acetic acid
US4058610A (en) 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
KR800001188B1 (ko) α-아미노벤질 페니실린 유도체의 제조방법
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
KR101142582B1 (ko) β-락타마제 효소에 저항성을 갖는 세팔로스포린 에스테르화합물 및 이의 염
US4091215A (en) 7-D-α-Amino-.alpha.-(p-acetoxyphenyl)acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4180658A (en) 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: BRISTOL-MYERS CO