SU828968A3 - Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы - Google Patents

Description

р среде растворител , такого, как ме йиленхлорид, при температуре от О до 25с в присутствии слабого основани , и, если полученное соединение формулы 1  вл етс  силиловым сложньм эфиром, его либо до, либо.после отщеплени  НС1 превращают в соответствующую свободную кислоту. Если промежуточным соединением  в л етс  3-триаэолилтиопроизводное,то указанное промежуточное соединение может быть получено замещением 3-аце токсигруппы 7-аминоцефалоспорановой кислоты соответствующим 1,2,З-триазо лилтиолом. Замещение эфирной группы тиольной предпочтительно осуществл ю в водном растворе с подогревом. Если необходимо, промежуточное соединение формулы II перед реакцией ацилировани  может быть превращено в силиловый сложный эфир: его аддукт с кислотой. Силилова  эфирна  группа может быть удалена после реакции аци лировани  гидролизом. Перед ацилированием аминогруппа ацилирующего агента формулы II i может быть за1цжцена обычной аминоблокирующей группой, котора  в конце ре акции может быть легко y дaлeнa. Особенно приемлемой блокирующей группой  вл етс  протон, т.е. гидрохлорид хлорангидрида сб-аминокислоты формулы ill, где НС1 выполн ет, двойную функцию: активировани  карбоксила и защи ты аминогруппы. Конкретные услови  проведени  реакции сочетани , а именно температура , растворитель, продолжительность реакции и т.д.определ ютс  природой используемого метода ацилировани . Обычно желательно добавл ть органический третичный амин, например три этиламин, N,N-диметиланилин, этилпиперидин , 2,6-лютидин или хинолин, которые играют роль протонного акцептора или солеобразующего агента. Соединени  могут быть выделены любым путем, обычно примен емым дл  выделени  цефалоспоринов. Так, продукт может быть получен в виде свободной кисло.ты либо выделен в виде соли. Требуемую фармацевтически пр емлемую карбоновую кислоту,или соль адцукт с кислотой получают взаимодействием кислоты с подход щим осно ванием или кислотой. Соединени , полученные по предлагаемому способу,  вл ютс  сильнодействующими противомикробными веш ,ествами, которые могут быть исполь зованы дл  лечени  инфекционных заб леваний у домшиних птиц и животных, а также и у человека, вызванных раз личными грамположительными и грамот рицательными бактери ми. При лечении микробных инфекций у человека эти соединени  могут быть поедены парентерально 3-4 раза в де при суточной дозе примерно от 5 до 00 мг/кг. Дозированные формы содер-. ат, например, 125, 250 или 500 мг ктивного ингредиента вместе с физиоогически приемлемыми носител ми ли наполнител ми. Пример 1. (-)-2-Амино2- (4-ацетоксифенилацетамидо)-дезацеоксицефалоспоранова  кислота - (ацеоксицефалексин )- RN 1394. 15,27 г (0,0714 моль) 7-аминоезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) перемешивают с 500 мл безводного хлористого метилена, затем 120 мл последнего отгон ют.и добавл т 11,8 мл гексаметилдисилазана. Смесь перемешивают и кип т т с обратньм холодильником 20 ч (примерно через 10-15 ч вс  7-АДЦК переходит в раствор). Раствор охлаждают до 0°С и к нему приливают 120 мл хлористого метилена, а затем 9,5 мл диметиланилина и 7 мл раствора хлоргидрата диметиланилина в хлористом метилене (30%). По.сле этого добавл ют небольшими порци ми примерно в течение 1,5 ч при 0°С 20 г (0,0756 моль) хлоргидрата D-()-2-амино-2-(4-ацетоксифенил)-ацетилхлорида . Смесь перемешивают 30 мин при 10°С и 4 ч.при , после чего выдерживают в течение ночи при 5°С, Далее приливают 5 мл метилового спирта, а после этого 240 мл воды. С помощью триэтиламина рН смеси довод т до 2,5 и смесь фильтруют через слой целита. Затем провер ют рН и отдел ют водйую фазу, дважды промывают по 150 мл хлористого метилена и обрабатывают древесным углем. рН раствора довод т до 4,5 и раствор концентрируют в вакууме до объема примерно 150 мл. Суспензию выдерживают в течение ночи при 5с и твердый продукт собирают, промьшают водой и ацетоном и сушат при . Выход вещества 15,1 г (), степень чистоты 75-80%, QLr, (с 1%, Н„о) + 107. 14 г этого неочищенного вещества суспендируют в 30 мл воды (рН 3,2), добавлением 36%-ной сол ной кислоты рН смеси довод т до 1,3 и полученный раствор обрабатывают древесным углем, фильтруют через слой целита и рН довод т до 4-4,5 при непрерывном перемешивании . Через 2 ч при 0-5 С собирают RN 1394, промывают водой и ацетоном и сушат при 40с. Выход 7 г, (УП(С 1%, H-iO) + 133. Пример 2.7- D-{-)-2-Амино-2- (4-ацетоксифенилацетамидо) -3- (1,2,З-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбонова  кислота - RN 1396. 62,6 г (0,2 моль) 7-амино-З- (1,2,3-триазол 5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой сислоты (7-ТАЦК), 1,5 л хлористого метилена и 60,2 г (0,374 моль) гексаметилдисилазана перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч под небольшим давлением азота(примерно через 2 ч весь 7-ТАЦК переходит в раст вор) . Раствор охлаждают до 0°С и к нему добавл ют 30,4 мл диметиланилина , а затем 20,4 мл раствора хлоргидрата диметиланилина в хлористом метилене (30%) и 1,35 г имидазола . После этого к раствору добавл ют небольшими порци ми примерно в тече ние 1,5 ч при 0°С 60,5 г (0,229 моль хлоргидрата 2-амино-2-(4-ацетоксифенил )-ацетилхлорида. Смесь перемеши вают при 20°С в течение 3 ч и выдерживают в течение ночи при 5с. Посл этого приливают 25 мл метилового спи та, а затем 750. мл воды. С помощью триэтиламина рН смеси довод т до 2,3 2,5 и далее ее фильтруют через слой целита. Водную фазу отдел ют, промырают . дважды хлористым метиленом и обрабатывают древесным углем, рН раствора довод т до 4,3 и раствор перемешивают в течение 2 ч при . Твердую массу собирают, дважды промывают водой и сушат при 40с. Выход 53 г (примерно 50%) .

О /-А «

с -о -vy- сн- с-шт-f

- Ht где Y - атом водорода или 1,2,3-триазолилтиогруппа , отличающийс   тем, что соединение общей форму.лы ,т О ЙООН или его силиловый эфир, где Y имеет указанные выше значени , подвергают взаимодействию с гидрохлоридом хлорангидрида D-(-)-X-аминокислоты формулы

(I)

Claims (1)

1. CH7Y СООН Полученный неочищенный продукт дважды очищают следующим образом. Твердый продукт обрабатывают 8 объемами 0,5 н. сол ной кислоты и суспен ,зию обесцвечивают.древесным углем. Затем добавл ют равнЕ Л объем метилового спирта и рН раствора довод т до 2-2,1, после чего через 15 мин небольшое количество твердого вещества, выделившегос  в виде суспензии, собирают и выбрасывают, рН фильтрата довод т до 4,0. Выделившеес  в осадок вещество собирают, промывают смесью (1:1) метилового спирта и воды и чистым метиловым спиртом. Выход 25 г (после двойной очистки ) . ИК спектр соответствует названной структуре. Влажность (KF) 5,3%. Химический анализ: йодометрический анализ - 885 мкг/мг, потенциометрический анализ аминов - 97%. Формула изобретени  Способ получени  производных (-)-2-амино-2-(п-ацетоксифенилацетамидо )3 -З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы в среде растворител , такого, как метиленхлорид, при температуре от О :до 25с в присутствий слабого основани  и полученный гидрохлорид перевод т в свободное аминрсоединение или в случае получени  cиJfилoвoгo эфира соединени  формулы 1 независимо друг от друга осуществл ют сн тие силильной эфирной группы и перевод гидрохлорида в свободное аминосоединение.

   (Ш)

   CK-flO«

   Нг-не1

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

   50 1. Патент США № 3687948, кл. 260-243 С, опублик. 1972.