DK149129B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149129B
DK149129B DK193775AA DK193775A DK149129B DK 149129 B DK149129 B DK 149129B DK 193775A A DK193775A A DK 193775AA DK 193775 A DK193775 A DK 193775A DK 149129 B DK149129 B DK 149129B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
acetamido
penicillanic acid
alfa
acid
Prior art date
Application number
DK193775AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK193775A (da
DK149129C (da
Inventor
Daniel Bouzard
Abraham Weber
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB2484874A external-priority patent/GB1476981A/en
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DK193775A publication Critical patent/DK193775A/da
Priority to DK55081A priority Critical patent/DK149124C/da
Priority to DK101682A priority patent/DK149125C/da
Publication of DK149129B publication Critical patent/DK149129B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149129C publication Critical patent/DK149129C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/848—Escherichia
    • Y10S435/849—Escherichia coli
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/852—Klebsiella
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/873—Proteus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/874—Pseudomonas
    • Y10S435/875—Pseudomonas aeruginosa
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/879—Salmonella
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/88—Serratia
    • Y10S435/881—Serratia marcescens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/882—Staphylococcus
    • Y10S435/883—Staphylococcus aureus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/885—Streptococcus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

149129
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-[D-(-) oi-amino-α-(p-hydroxyphenyl) acetamidolpeni-cillansvre (også kendt som amoxycillin eller p-hvdroxyampicillin) , hydrat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Amoxycillin, som har formlen OH J^Vch-co- m —|-s'3χν^0Η3
NH2 y?-N--COOH
er en kendt, antibiotisk aktiv forbindelse, som tidligere er blevet fremstillet ved behandling af 6-aminopenicillansyre med et acylerings-middel i form af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af sidekæde-syren.
2 149129
Det har nu vist sig, at denneværdifulde penicillin kan fremstilles ved behandling af den tilsvarende p-acetoxyforbindelse med visse esteraser, og opfindelsen bygger på denne erkendelse.
Det er kendt at spalte forskellige kemiske bindingstyper ved hjælp af esteraser, f.eks. en imid-rbinding i 6-sidekæden i en penicillin, jf. dansk patentansøgning nr. 534/68, og en oxygen-binding i en O-acetylgruppe i en cephalosporins3-stilling, jf. dansk patentansøgning nr. 3338/71 og dansk patent nr. 108.006. Der er imidlertid her tale om bindingstyper, der ikke er kemisk analoge med den binding-for en O-acetylgruppe, som fraspaltes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at man behandler 6-[D-(-)a-amino-α-(p-acetoxvphenyl)-acetamido]penicillansyre med formlen CHj-CO-O-^ \- CH-CO-HH ---
\==y NH2 i-N__I_.COOH
CT
i vandig opløsning med esterase fra menneskeserum eller hvedeklid eller citrusesterase ved en pH-værdi mellem ca. 5,0 og ca. 7,5, isolerer produktet tå i og for sig kendt måde, og om ønsket nå i og for sig kendt måde omdanner produktet i form af den frie syre eller hydrat til det tilsvarende farmaceutisk accentable salt deraf.
Ifølge en foretrukket udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender man som esterase kommercielt, groft hvedeklid, hvorhos behandlingen i vandig opløsning gennemføres ved en pH-værdi mellem 5,5 og 6,0 eller eventuelt i nærværelse af en puffer ved en pH-værdi på 7,0 ved en koncentration på ca. 10 mg/ml esterase pr. samlet volumen af opløsning.
De ovennævnte farmaceutisk acceptable salte omfatter de ikke-toxi-ske carboxylsyresalte, f.eks. ikke-toxiske metalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium- og aluminiumsaltet, ammoniumsaltet og -saltene med ikke-toxiske aminer, f.eks. trialkylaminer, procain, dibenzylamin, N-benzyl-p-phenethylamin, 1-ephenamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, N-alkylpiperidin og andre aminer, der anvendes til at danne salte af penicilliner. Endvidere omfatter definitionen af farmaceutisk accepta- 149129 ble salte de ikke-toxiske syreadditionssalte (aminsalte), f.eks. salte med mineralsyrer, såsom hydrogenchlorid-, hydrogenbromid-, hydrogen-iodid-, phosphor- og svovlsyre samt salte med organiske syrer, såsom malein-, eddike-, citron-, oxal-, rav-, benzoe-, vin-, fumar-, mandel-, ascorbin- og æblesyre.
Den som udgangsmateriale anvendte 6-[D-(-)a-amino-α-(p-acetoxv-phenyl)acetamido)penicillansvre antages at være en hidtil ukendt forbindelse, som kan fremstilles ved, at man omsætter 6-D-amino-penicillansyre eller en silylester eller et salt deraf med et acyl-erende middel med formlen
” /""V
CH3 - C - 0-Γ y- CH - COOH
NHB
hvori B betegner en aminobeskyttende gruppe, og fjerner den amino-beskyttende gruppe. ^iiyiestrene kan fremstilles ved hjælp af metoder, der er beskrevet i litteraturen, f.eks. USA patentskrift nr. 3.249.622. Silylestergruppen kan fjernes efter acyleringsreaktionen ved hydrolyse.
Eksempler på egnede aminobeskyttende grupper omfatter t-butoxy-carbonyl, carbobenzyloxy, 2-ethoxycarbonyl-l-methylvinyl og 2-methoxy-carbony1-1-methylvinyl. En særligt værdifuld blokerende gruppe er en proton, som i forbindelsen med formlen CH3 - C - 0 -tf CH - C0C1 NH2 , HCl F.eks. kan denne gruppe let fjernes efter acyleringen ved neutralisering.
4 149129
De særlige reaktionsbetingelser, f.eks. temperatur, opløsningsmiddel, reaktionstid, o.s.v., som udvælges til acyleringen, bestemmes af den anvendte acyleringsmetodes art og er velkendte for fagmanden. I almindelighed er det værdifuldt at tilsætte en organisk tertiær amin, f.eks. triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, ethylpiperidin, 2,6-lutidin eller quinolin, der tjener som proton-acc.eptor eller saltdannende middel.
De følgende eksempler belyser fremstillingen af udgangsmaterialer og fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Udgangsmaterialer I. Fremstilling af D(-ja-amino-a-(p-acetoxyphenyl)eddikesyre Fremgangsmåde A (i eddikesyre som opløsningsmiddel) 203,5 g (1 mol) D(-)p-hydroxyphenylglycinhydrochlorid, 800 ml eddikesyre og 314 g (4 mol) acetylchlorid omrørtes i 48 timer ved stuetemperatur. Det faste stof opsamledes, udvaskedes 3 gange med acetone (3 x 250 ml) og 2 gange med ethanol ( 2 x 250 ml) og tørredes ved 40°. Udbytte 210 g (85,4%). Dette hydrochlorid opløstes i 3,0 liter vand; opløsningen afkøledes til +5 - 10°C, og pH-værdien indstilledes på 4,5 med 20% NH^OH. Suspensionen omrørtes i 1 time ved 5°C, og det faste stof opsamledes, udvaskedes 2 gange med vand og 2 gange med acetone og tørredes ved 40°C. Udbytte 133 g (64% fra D(-)p-hydroxyphenylglycin). aD (1% HC1 N/10 = -104,5.
Fremgangsmåde B (i methylenchlorid) 4,07 g (0,02 mol) D(-)p-hydroxyphenylglycinhydrochlorid, 30 ml methylenchlorid og 6,28 g (0,08 mol) acetylchlorid omrørtes i 48 timer ved .stuetemperatur. Det faste stof opsamledes, udvaskedes 2 gange med acetone og 2 gange med ethanol. Udbytte 4,17 g (84,5%).
Analyse beregnet Cl = 14,8 (beregnet syre) i
Fremgangsmåde C (i trifluoreddikesyre) 1,67 g (0,01 mol) D (-)p-hydroxyphenylglycin sattes under omrøring til 10 ml trifluoreddikesyre ved stuetemperatur. Efter opløsning tilsattes 1,57 g (0,02 mol) acetylchlorid. Efter en let exoterm reaktion kom et fast stof. Suspensionen omrørtes 1,5 time ved stuetemperatur, og trifluoreddikesyren fjernedes i vakuum. Det tilbageblevne faste stof opsamledes, udvaskedes med methylenchlorid og med ethanol. D(-)a- 5 149129 amino-a-(p-acetoxyphenyl)eddikesyren var identisk med den ifølge fremgangsmåderne A og B fremstillede.
Udbytte: 1,9 g (75%).
11 Fremstilling af D(-)ot-amino-a-(p-acetoxyphenvl)acetvl-_chloridhydrochlorid 83,6 g (0,40 mol) D(-)a-amino-a-(p-acetoxyphenyl)eddikesyre og 1,25 liter vandfri methylenchlorid afkøledes til -5°C under omrøring. Dernæst tilsattes langsomt 152 g phosphorpentachlorid efterfulgt af 4 ml dimethylformamid. Blandingen omrørtes i 4 timer ved 0°C. Det faste stof opsamledes, udvaskedes med vandfri methylenchlorid og vakuumtørredes ved stuetemperatur.
Udbytte: 61 g (57,5%)
Analyse. Total chlor = 27,2% (teoretisk 26,9%) III_Fremstilling af 6-[D-(-) a-amino-g-(n-acetoxyohenvl)acetamido]peni-_cillansyre
Fremgangsmåde A. Vandfri.proces.
15,27 g (0,071 mol) 6-ABA omrørtes i 500 ml vandfri methylenchlorid, 120 ml methylenchlorid afdestilleredes og 11,8 ml hexamethyldisi-lan tilsattes. BlandingenOmrørtes og tilbagesvaledes i 20 timer (efter ca. 10 til ca. 15 timers forløb var al 6-APA gået i opløsning). Ovennævnte opløsning afkøledes til 0°C, og 120 ml methylenchlorid tilsattes efterfulgt af 9,5 ml dimethylanilin og 7 ml af en opløsning af dimethylanilinhydrochlorid i methylenchlorid (30%). Dernæst tilsattes 20 g (0,0756 mol) D(-)a-amino-a-(p-acetoxyphenyl)acetylchlorid,hydro- o chlorid i små portioner ( ca. 1 1/2 time) ved +20 C og henstod i ca.
12 til ca. 18 timer ved +5°C. Dernæst tilsattes 5 ml methanol efterfulgt af 240 ml vand. pH-værdien indstilledes på 2,5 med triethylamin, og blandingen filtreredes gennem en "Celite"-pude\ pH-værdien kontrolleredes dernæst, og den vandige fase fraskiltes, udvaskedes 2 gange (2 x 150 ml) med methylenchlorid og behandledes med trækul. Opløsningen indstilledes på pH-værdi 4,5 og vakuumkoncentreredes til et volumen på ca. 150 ml. Suspensionen henstod i ca. 12 til ca. 18 timer ved +5°C, og det faste stof opsamledes og udvaskedes med vand og acetone og tørredes ved 40°C til opnåelse af titelforbindelsen, i det væsentlige uden indhold af L-.(+) isomeren.
Udbytte = ca. 30% (af et 85-90% rent materiale). aD (0,5% HC1 N/10) = +205,5 6 149129
Elementæranalyse for ét trihydrat
Teoretisk Fundet C 46,85 47,17 H 5,89 5,72 N 9,10 9,02 S 6,93 7,27 H20 11,7 11,33 (KF) og 10,77 (T G A) NMR er i overensstemmelse med den formodede struktur.
Iodometrisk afprøvning (overfor ampicillinstandard) = 738 yUg/ml
Fremgangsmåde B. Våd proces.
10,8 g (0,05 mol) 6-APA opløstes i 45 ml vand og 11,7 ml HC1 6N? 300 ml acetone tilsattes, og blandingen afkøledes til -5°C. Dernæst tilsattes 7,4 g (0,028 mol) D(-)a-amino-a-(p-acetoxyphenyl)acetylchlo-ridhydrochlorid i små portioner, og pH-værdien holdtes konstant på 1,4 - 1,6 ved tilsætning af triethylamin.
Den anden fraktion af chloridhydrochlorid tilsattes ved pH-værdi 1,2 - 1,4. Efter 1 times forløb ved -5°C fjernedes acetonen i vakuum, og opløsningens pH-værdi indstilledes på 4,3 - 4,5. Det faste materiale opsamledes og kasseredes. Modervæskerne podedes og henstod til udkrystallisation ca. 12 til ca. 18 timer ved +5°C. RN 1395 opsamledes, udvaskedes grundigt med en lille smule vand og med acetone og tørredes ved 40°C. Udbytte: 2,0 g (9%). Det opnåede produkt var identisk med det ved fremgangsmåde A fremstillede.
Eksempel 1
Opløsninger af 0,5 mg/ml 6-D-(-)a-amino-o-(p-acetoxyphenylacetami-do)penicillansyre (p-acetoxyampicillin) i normal saltopløsning og i menneskeserum fremstilledes. Standardopløsninger af 0,5 mg/ml 6-[D-(-)a-aiBino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansvre (p-hvdroxvamnicillin) fremstilledes ligeledes i såvel normal saltopløsning som menneskeserum.
Alle de ovennævnte opløsninger inkuberedes ved 37°C med omrystning og prøver udtoges til kromatografering efter 0, 2, 4, 8 og 24 timers forløb. Opløsningerne i en mængde på ca. 5 mikroliter pr. strimmel anbragtes i fom af pletter på Whatman nr. 1 strimler (ca. 12,7 mm), der tørredes og udvikledes i et opløsningsmiddelsystem indeholdende 80 dele butylacetat, 15 dele n-butanol, 40 dele eddikesyre og 24 dele vand. Dernæst bioautograferedes strimlerne på plader podet med bacillus subtilus ved en pH-værdi på 6,0.
Biokromatogrammerne viste, at p-acetoxyampicillin hydrolyseres hurtigt til p-hydroxyformen i menneskeserum, men synes at være stabil i normal saltopløsning.
7 149129
Eksempel 2 Følgende opløsninger fremstilledes! 0,5 mg/ml 6- [D- (-) a-amino-a- (p-acet.oxyphenyl) acetamido]penicillan-syre (p-acetoxyampicillin) i saltopløsning; 0,5 mg/ml p-acetoxyampicillin i en opløsning af citrus-esterase fortyndet 10 gange med 0,1 M kaliumphosphatpuffer til opretholdelse af en pH-værdi på 7,0; og 0,5 mg/ml p-acetoxyampicillin i en 10 mg/ml opløsning af groft hvedeklid (Shiloh) indeholdende 0,1 M kaliumphosphatpuffer.
Alle de ovennævnte opløsninger inkuberedes ved 37°C med omrystning, og prøver udtoges til kromatografering som beskrevet i eksempel 1.
Disse biokromatogrammer viste, at p-acetoxyampicillin er stabil i saltopløsning, men hydrolyseres hurtigt til p-hydroxyformen med både citrus-esterase og klid-esterase.
Eksempel 3 Følgende reaktionsblandinger fremstilledes, omrystedes ved 28°C og prøver udtoges efter 0, 1/2, 1, 2, 3, 4 og 6 timer som beskrevet i eksempel 1· 1. 25 mg affedtet klid (hvedeklid opnået fra Shiloh, behandlet med acetone og tørret), 4,5 ml 0,1 M., pH 6,0, kaliumphosphatpuffer og 0,5 ml 5 mg/ml 6-[D-(-)-a-amino-a-(o-acetoxyphenyl)acetamido]penicillansyre (p-acetoxyampicillin) i samme puffer.
2. 25 mg affedtet klid, 4,5 ml 0,1 Mi, pH 7,0, kaliumphosphatpuffer og 0,5 ml 5 mg/ml p-acetoxyampic.illin i samme puffer.
3. 25 mg affedtet klid, 4,5 ml 0,1 M, pH 7,5, kaliumphosphatpuffer og 0,5 ml 5 mg/ml p-acetoxyampicillin i samme puffer.
4. 50 mg affedtet klid, 4,5 ml 0,1 M, pH 6,0, kaliumphosphatpuffer og 0,5 ml 5 mg/ml p-acetoxyampicillin i samme puffer.
5. 50 mg affedtet klid, 4,5 ml 0,1 M, pH 7,0, kaliumphosphatpuffer og 0,5 ml 5 mg/ml p-acetoxyampicillin i samme puffer.
6. 50 mg affedtet klid, 4,5 ml 0,1 M, pH 7,5, kaliumphosphatpuffer og 0,5 ml 5 mg/ml p-acetoxyampicillin i samme puffer.
Resultaterne af biokromatogrammerne er vist i tabel I.
8 149129
Tabel I
% omdannelse til p-hydroxyampicillin Reaktionstid (timer)
Reaktionsnummer 0 1/2 1 2 3 4 6 1 12 23 32 64 100 91 95 % 2 11 34 45 68 120 75 77 % 3 11 32 39 45 68 75 98 % 4 9 32 55 59 80 80 77 % 5 14 34 64 109 131 104 104 % 6 16 66 66 91 98 116 86 %
Optimale resultater opnås således ved anvendelse af reaktionsblanding nr. 5/ hvor den totale omdannelse til p-hydroxyampicillin er afsluttet på 2 timer ved en enzymkoncentration på 10 mg/ml og ved en pH-værdi på 7,0.
Eksempel 4 Følgende reaktionsblanding fremstilledes indeholdende 50 mp affedtet klid (Shiloh) 2,5 mg 6-[D-(-) α-amino-cx-(p-acetoxvnhenyl) acetami-do]penicillansvre (p-acetoxyampicillin) og 5,0 ml vand. Blandingen rystedes ved ca. 28°C og bestemtes kromatografisk efter 1, 2 og 3 timer, som beskrevet i eksempel 1..
Resultaterne af biokromatogrammerne viste 100% omdannelse af p-acetoxyampicillin til p-hydroxyampicillin på 3 timer. Reaktionsblandingens pH-værdi holdt sig konstant på ca. 5,7 trods den manglende tilstedeværelse af puffer.
Eksempel 6 Følgende materialer forenedes: 20 g affedtet klid (Shiloh) 1,0 g 6- [D- (-) α-amino-ot- (p-acetoxynhenvl) acetamido] nenicillansyre (o-acetoxy-ampicillin) og 2 liter af en 0,01 M vandig opløsning af pH 7,0 kalium-phosphatpuffer. Den resulterende blanding omrørtes ved ca. 28°C, og prøver udtoges hver time som beskrevet i eksempel 1.
Biokromatogramundersøgelserne viste 100% omdannelse på 3 timer. Dernæst centrifugeredes blandingen. Den ovenstående væske opsamledes, indstilledes på en pH-værdi 4,0 med saltsyre og lyofiliseredes. Lyofi-latet undersøgtes igen som beskrevet ovenfor og viste sig at indeholde ca. 900 mg p-hydroxyampicillin.
6,0 g af lyofilatet opslæmmedes i 20 ml vand. Til den resulterende blanding sattes 6N saltsyre til gradvis sænkning af pH-værdien til 2,0. Omrøringen fortsattes i yderligere 15 minutter, efterfulgt af

Claims (2)

  1. 9 169129 frafiltrering af de faste stoffer. Filtratet behandledes med 1,0 g affarvningscarbon, filtreredes, og det klare filtrat indstilledes på en pH-værdi på 4,5. Udkrystallisation skete ved skrabning af opløsningen, og den henstod til fortsat udkrystallisation i 1 time. Krystallerne opsamledes på et filter, udvaskedes med vand og acetone og tørredes dernæst til opnåelse af 180 mg 6- [d-(-)a-amino-α-(p-hydroxy-phenyl) acetamido] penicillansyre trihydrat, dekomponeringspunkt 201°C. % teoretisk % fundet Analyse beregnet for c1gH19N3°5S: c 45,82 45,87 H 6,01 5,71 N 10,02 10,48 K.F.H20 12,89 13,68
  2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-[D-(-)a-amino-a-(p-hydroxy-phenvl)acetamido]penicillansyre med formlen OH -I CH-CO- NH-- nh2 J-n__cooa G> hydrat eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man behandler 6— £d-(-)gl—amino—α-(p-acetoxyphenyl) acetamidoj penicillansyre med formlen CH.-CO-O-/ \»CH-CO-NH /CH3 i Ί i rCH3 i vandig opløsning med esterase fra menneskeserum eller hvedeklid eller citrusesterase ved en pH-værdi mellem ca. 5,0 og ca. 7,5, isolerer produktet nå i og for sig kendt måde, og om ønsket oå i og for sia kendt måde omdanner produktet i form af den frie syre eller hydrat til det tilsvarende farmaceutisk acceptable salt heraf.
DK193775A 1974-06-05 1975-05-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf DK149129C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK55081A DK149124C (da) 1974-06-05 1981-02-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamido)penicillansyre eller salte deraf
DK101682A DK149125C (da) 1974-06-05 1982-03-09 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamido)penicillansyre til anvendelse som mellemprodukt

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2484874 1974-06-05
GB2484874A GB1476981A (en) 1974-06-05 1974-06-05 Substituted penicillanic acids
GB5001674 1974-11-19
GB5001674 1974-11-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK193775A DK193775A (da) 1975-12-06
DK149129B true DK149129B (da) 1986-02-03
DK149129C DK149129C (da) 1986-07-14

Family

ID=26257327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK193775A DK149129C (da) 1974-06-05 1975-05-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4053360A (da)
JP (1) JPS6050795B2 (da)
AR (1) AR209441A1 (da)
CA (1) CA1049505A (da)
CH (2) CH614713A5 (da)
DD (2) DD126316A5 (da)
DE (1) DE2524321A1 (da)
DK (1) DK149129C (da)
ES (1) ES436565A1 (da)
FI (1) FI59413C (da)
FR (2) FR2273536A1 (da)
IL (2) IL47300A (da)
IN (1) IN141369B (da)
NL (3) NL161454C (da)
NO (2) NO153299C (da)
OA (1) OA05006A (da)
PH (1) PH17801A (da)
SE (2) SE422800B (da)
YU (3) YU40264B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5736298Y2 (da) * 1977-06-27 1982-08-11
US4248780A (en) * 1979-08-21 1981-02-03 Canada Packers Limited Process for preparing ampicillin
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US5215891A (en) * 1986-10-15 1993-06-01 Farmitalia Carlo Erba Process for preparing penems
GB8624686D0 (en) * 1986-10-15 1986-11-19 Erba Farmitalia Preparing penems
JPH0344647U (da) * 1989-09-08 1991-04-25
IE921073A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-07 Smithkline Beecham Corp Enzymatic process for the production of cefonicid
US6071712A (en) * 1994-09-19 2000-06-06 Smithkline Beecham Corporation Enzymatic process for the production of cephalosporins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
GB966222A (en) * 1960-04-11 1964-08-06 Nat Res Dev Derivatives of cephalosporin c
GB1121308A (en) * 1964-10-30 1968-07-24 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
GB1141293A (en) * 1964-12-23 1969-01-29 Glaxo Lab Ltd Cephemoic acids and derivatives thereof
US3520876A (en) * 1967-11-01 1970-07-21 American Home Prod Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids
GB1241844A (en) * 1968-08-23 1971-08-04 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
NO751596L (da) 1975-12-08
FR2273536B1 (da) 1978-10-06
YU40410B (en) 1985-12-31
FI751596A (da) 1975-12-06
US4053360A (en) 1977-10-11
ES436565A1 (es) 1977-04-01
FR2303543B1 (da) 1978-11-10
IL53406A0 (en) 1978-01-31
FR2273536A1 (fr) 1976-01-02
NO153299B (no) 1985-11-11
FR2303543A1 (fr) 1976-10-08
IL47300A (en) 1978-07-31
YU126982A (en) 1982-10-31
YU143875A (en) 1982-08-31
CA1049505A (en) 1979-02-27
CH614713A5 (en) 1979-12-14
AR209441A1 (es) 1977-04-29
JPS5111788A (da) 1976-01-30
NL161454C (nl) 1980-02-15
FI59413B (fi) 1981-04-30
FI59413C (fi) 1981-08-10
JPS6050795B2 (ja) 1985-11-11
OA05006A (fr) 1980-12-31
PH17801A (en) 1984-12-13
DD126316A5 (da) 1977-07-06
DK193775A (da) 1975-12-06
NO830058L (no) 1975-12-08
SE422800B (sv) 1982-03-29
SE7506455L (sv) 1975-12-06
NL7902824A (nl) 1979-09-28
DD122251A5 (da) 1976-09-20
SE434947B (sv) 1984-08-27
IL47300A0 (en) 1975-07-28
NL7506680A (nl) 1975-12-09
DE2524321A1 (de) 1975-12-18
IN141369B (da) 1977-02-19
YU40264B (en) 1985-12-31
CH626368A5 (en) 1981-11-13
SE7900773L (sv) 1979-01-29
DK149129C (da) 1986-07-14
AU8050175A (en) 1976-10-28
NL7505302A (nl) 1975-12-09
NO153299C (no) 1986-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0019345B1 (en) Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives
USRE29650E (en) Phthalide penicillin ester intermediates
DK149129B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf
JP2005521634A (ja) レパグリニドの製法
JP2693189B2 (ja) Ｎ，ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、その製造方法およびその使用
DK144272B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
EP0084611A1 (en) Crystalline, solvate-free D-(-)-4-hydroxy-phenylglycyl-chloride hydrochloride
US4619785A (en) Novel synthesis route for bacampicillin
DK149125B (da) 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamido)penicillansyre til anvendelse som mellemprodukt
GB2179348A (en) Process for the preparation of 6-D-( alpha )-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 1-piperazinylcarbonylamin)- alpha -phenylacetamido- penicillanic acid
JPS62174082A (ja) ７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）−セフアロスポリン化合物
NO134801B (da)
US4301072A (en) Process for preparing aminopenicillins
JP2867438B2 (ja) セファロスポリン化合物の製造法
KR100472048B1 (ko) 아즈트레오남의 신규제조방법
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
US4231954A (en) Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom
JPH0780890B2 (ja) ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法
US4508658A (en) Pentahalophenyl ester of cyanoacetic acid derivatives
JPS6324994B2 (da)
US4366098A (en) Process for preparing aminopenicillins
JPS6150954B2 (da)
JPS63500721A (ja) 化学化合物の新規製法
JPH0730082B2 (ja) バカンピシリンの新規な製造法
JPH0812658A (ja) シドノン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired