NO140930B - 6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner - Google Patents
6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner Download PDFInfo
- Publication number
- NO140930B NO140930B NO236/72A NO23672A NO140930B NO 140930 B NO140930 B NO 140930B NO 236/72 A NO236/72 A NO 236/72A NO 23672 A NO23672 A NO 23672A NO 140930 B NO140930 B NO 140930B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- aminopenicillanic
- starting material
- aminobenzylpenicillins
- formula
- Prior art date
Links
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkyl carboxylic acid Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHYHACCPPSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZTHYHACCPPSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLQHCSIOIMAIV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MBLQHCSIOIMAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001965 gamma-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 6-aminopenicillansyreestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av a-aminobenzylpenicilliner med formelen: og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og optiske antipoder derav, hvor R er hydrogen, fluor eller hydroksy, og R<1> er
hvor R 4 er alkyl med 1-4 karbonatomer og R <5>er H, -CH^ eller "<C>2<H>5-
Slike forbindelser- kan fremstilles ifølge norsk patent-søknad nr. 3449/71 ved at en forbindelse med den generelle formel:
omsettes med en forbindelse med formelen: til dannelse av en forbindelse med formelen: i hvilke formler R og R"*" har den ovenfor angitte betydning, og hvor A er en aminogruppe, en substituert aminogruppe eller en gruppe som kan overføres til en aminogruppe, og hvor -CO-Y"<*>" er en reaktiv gruppe som sammen med -Nt^ kan danne en en -CO-NH-binding. Gruppen A i forbindelsen med formel IV overføres, om nødvendig, til en aminogruppe, og den således fremstilte forbindelse med formel I omsettes, om ønsket, med en farmasøytisk akseptabel syre og skilles, om ønsket, i sine optiske antipoder. -CO-Y"*" kan f.eks. være radikalet i et syrehalogenid, f.eks. et syreklorid eller syrebromid, et -anhydrid, et blandet anhydrid med en alkylkarbonsyre som f.eks. isobutylkarbonsyre,
en karboksylsyre, en uorganisk syre eller en sulfonsyre, eller kan være et radikal fremstilt ved omsetning av a-substituert fenyl-eddiksyre og et karbodiimid eller N,N'-karbonyldiimidazol eller en annen forbindelse som reagerer på en lignende måte. Reaksjonen kan utføres i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike med vann, enten ved lav temperatur eller ved noe forhøyet temperatur. Egnede oppløsningsmidler er metylenklorid, kloroform, etylacetat, aceton, dimetylformamid eller di-etylacetamid, eter, tetrahydrofuran,•dioksan eller lignende inerte oppløsningsmidler. Reaksjonsproduktene isoleres på kjent måte, f.eks. ved gjentatt utfelling eller ved fjerning av opp-løsningsmidlet fulgt av omkrystallisasjon fra et oppløsningsmiddel. Forbindelser med formel V er kjente stoffer som kan produseres etter standard fremgangsmåter kjent innen peptidkjemien.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en 6-aminopenicillansyreester for anvendelse som utgangsmateriale i den ovenfor angitte fremgangsmåte og denne esterforbindelse har formelen:
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning.
En særlig foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen utgjøres av 1<1->etoksykarbonyloksyetyl-6-aminopenicillinat. Grunnen til dette er at den gir opphav til et sluttprodukt med gunstige terapeutiske egenskaper, hvilket fremgår fra norsk patent-
søknad nr. 3449/71.
For fremstilling av sluttforbindelser med formel I, anvendes således disse esterforbindelser. De kan fremstilles ved å omsette 6-aminopenicillansyre i form av et salt, f.eks. et alkalimetallsalt eller et trietylammoniumsalt, med en halogen-alkylester med formel X-R^" (III) , hvor R^" har den ovenfor angitte betydning og hvor X betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, eller en funksjonelt ekvivalent gruppe slik som sulfonyloksygruppen. 6-aminopenicillansyre kan brukes som sådan hvorved foreliggende forbindelse oppnås direkte, eller 6-aminogruppen kan beskyttes under forestringsprosessen. Man be-nytter bare beskyttélsesgrupper som lett kan fjernes uten å for-årsake svekking av laktamringen eller estergruppen, f.eks. tri-fenylmetyl- eller trimetylsilylradikaler. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, dimetylformamid eller metylenklorid, ved eller lavere enn romtemperatur, eller ved noe forhøyet temperatur. Hvis aminogruppen beskyttes, kan man fjerne beskyttelsesgruppen på forskjellige måter, f.eks. ved hydrogenolyse eller hydrolyse i nøytralt eller surt miljø, forutsatt at laktamringen og estergruppen ikke angripes. Foreliggende forbindelser isoleres med fordel i form av syreaddisjonssalter med f.eks. p-toluensulfonsyre eller andre uorganiske eller organiske syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre eller andre lignende syrer.
Med hensyn til sluttproduktenes (formel I) gunstige og forbedrede virkning, vises det til norsk patentsøknad nr. 3449/71.
Nedenstående eksempler illustrerer fremstilling av foreliggende mellomprodukter.
Eksempel 1
a) 11-acetoksYetYlbenzYlgeniclllinat
a-kloretylacetat (312 g, 2,54 mol) ble tilsatt dråpevis
til en omrørt oppløsning av kaliumbenzylpenicillinat (316 g, 0,85 g) i 70% dioksan (1275 ml) ved romtemperatur, mens blandingen ble holdt på pH 8 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Etter at til-setningen av kloresteren var ferdig, ble natriumbikarbonat tilsatt slik at den samlede mengde utgjorde 413 g (5,1 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer og esktrahert gjentatte ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet i vakuum ved 3 0°C. Den oljeaktige rest ble gnidd ut fem ganger med toluen som ble avdestillert i vakuum ved 70°C og ga 1<1->acetoksyetylbenzylpenicillinat (144 g)
som en olje som stivnet med henstand. En del av denne ble krystallisert fra en blanding av metanol-eter-petroleter til den analytiske rene forbindelse med smeltepunkt 128-130°C. Produktet viste sterk IR-absorpsjon ved 1785-1750 cm ^, som an-gir nærvær av g-laktamringer og estergrupper.
b] __l^-acetoksyetyl-63aminopenicil
Tørr kinolin (11,6 g, 0,09 mol) ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av fosforpentaklorid
(11,7 g, 0,056 mol) og tørr metylenklorid (110 ml). Etter om-røring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -20°C
og under kontinuerlig omrøring dråpevis tilsatt 1'-acetoksy-etylbenzylpenicillinat (20,8 g, 0,05 mol) oppløst i tørr metylenklorid (30 ml). 15 minutter etter avsluttet tilsetning ble blandingen kjølt til -30°C og 1-propanol (37 ml) hurtig tilsatt slik at temperaturen ikke steg over -15°C. Blandingen ble om-rørt ytterligere i 30 minutter ved -30°C og isavkjølt saltvann (20%, 75 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring. Etter omrøring i 10 minutter ved -10°C, tilsatte man petroleter (155 ml) fulgt av en andre porsjon (175 ml) etter ytterligere 10 minutter, hvilket ga en krystallinsk felling som ble frafiltrert, vasket med saltvann (70 ml) og tørket til hydrokloridet av 1<1->acetoksy-etyl-6-aminopenicillanat (14,2 g). Produktet viste sterk IR-absorpsjon ved 1780-1725 cm ^, som betegnet.nærvær av B-laktam-
og ester-karbonylgrupper.
En analytisk prøve, smeltepunkt 160°C, ble fremstilt
ved omkrystallisasjon av produktet fra etanol-eter. (Funnet:
C 44,1, H 5,67, N 7,56, beregnet for c12Hi9C1N2°5S: 42, 53,
H 5,37, N 8,29%).
Eksempel 2
a)__l^-etoksYkarbonYloksYetYlben
Kaliumbenzylpenicillinat (242 g, 0,64 mol), a-klordietyl-karbonat (297 g, 1,95 mol) og natriumbikarbonat (327,5 g, 3,90 mol) i 7 0% dioksan (160 0 ml) ble omrørt i 6 6 timer ved romtemperatur. Den faste fase ble frafiltrert og vasket med dioksan.
De samlede filtrater ble konsentrert i vakuum og opptatt i en blanding av benzen (2 liter) og mettet natriumbikarbonatoppløs-ning (1 liter). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket og inndampet i vakuum og ga 1<1->etoksykarbonyloksyetylbenzyl-penicillinat (96,1 g) som en tykk olje som stivnet ved henstand. En analytisk prøve, smeltepunkt 108-109°C, ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra acetonpetroleter.
Produktet viste sterk IR-absorpsjon ved 1780-1750 cm
fra 3-laktam- og esterkarbonylgrupper.
Hydrokloridet av 1<1->etoksykarbonyloksyetyl-6-amino-penicillanat ble fremstilt fra 1<1->etoksykarbonyloksyetylbenzyl-penicillanat (62,8 g, 0,14 mol) i henhold til fremgangsmåten be-skrevet i eksempel lb). Produktet (28,8 g) ble fremstilt som en glassaktig rest med sterk IR-absorpsjon ved 1765 cm , som viser nærvær av B-laktam- og esterkarbonyler.
Følgende eksempel illustrerer fremstilling av slutt-produktet (formel I) under anvendelse av foreliggende mellom-produkt .
Eksempel 3
l^-acetoksY<et>Y<l->63XQl25l§^iD2£§DYi52§£å^
En suspensjon av dicykloheksylammonium-a-(o-nitrofenyl-sulfenyl)aminofenylacetat (4,9 g, 0,01 mol) og hydrokloridet av 1'-acetoksyetyl-6-aminopenicillanat (3,4 g, 0,01 mol) i kloroform (60 ml) ble omrørt over natten. Dicykloheksylkarbodiimid (2,2 g, 0,01 mol) ble tilsatt og man fortsatte omrøringen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med vann, fortynnet svovelsyre, 1 N kaliumbikarbonat og vann, tørket og inndampet til tørrhet i vakuum. Den gule rest ble behandlet med etylacetat, filtrert og inndampet igjen til en rest som ble krystallisert
fra etylacetat/petroleter til 1<1->acetoksy-6-[D-a-(o-nitrofenyl-
sulfenyl)-aminofenylacetamido]penicillanat (1,5 g), smeltepunkt 122-125°C.
Produktet hadde sterk IR-absorps jon ved 1780-1750 cm
fra 8-laktam- og esterkarbonylgrupper.
o-nitrofenylsulfenylaminoesteren (1,2 g, 0,002 mol) ble oppløst i 75%-ig dioksan (17 ml) og justert til pH 3 ved tilsetning av 2 N saltsyre. Man tilsatte natriumjodid (1,2 g,
0,008 mol) og blandingen ble omrørt og holdt ved pH 3 ved tilsetning av syre. Etter 20 minutter ble det dannede jod redusert med 2 N natriumtiosulfat og blandingen nøytralisert og ekstra-
hert med etylacetat etter tilsetning av vann. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og esktrahert med vann ved tilsetning av 2 N saltsyre til den omrørte blanding inntil pH nådde 2. Den vandige fase ble vasket med etylacetat og frysetørket hvilket ga hydrokloridet av 1<1->acetoksyetyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillanat (0,15 g).
Mellomproduktet 1'-acetoksyetyl-6-[D-a-(o-nitrofenyl-sulf enyl )aminofenylacetamido]penicillanat kan også fremstilles ved å acylere 1'-acetoksyetyl-6-aminopenicillanat med blandet etoksy-maursyreanhydrid av 2-(o-nitrofenylsulfenyl)aminofenyleddiksyre.
Claims (2)
1. 6-aminopenicillansyreestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av a-aminobenzylpenicilliner med formelen:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og optiske antipoder derav, hvor R er hydrogen, fluor eller hydroksy, og hvor R<1> er
hvor R 4 er alkyl med 1-4 karbonatomer og R 5 er H, -CH^ eller -C2H5, karakterisert ved at de har formelen:
hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7012688A SE374747B (no) | 1970-09-17 | 1970-09-17 | |
| SE1572070A SE380806B (sv) | 1970-11-20 | 1970-11-20 | Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO140930B true NO140930B (no) | 1979-09-03 |
| NO140930C NO140930C (no) | 1979-12-12 |
Family
ID=26655897
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3449/71A NO140931C (no) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO236/72A NO140930C (no) | 1970-09-17 | 1972-01-31 | 6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO74744606A NO142670C (no) | 1970-09-17 | 1974-12-19 | Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO784144A NO142671C (no) | 1970-09-17 | 1978-12-08 | Alfa-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme alfa-aminobenzylpenicillinestere |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3449/71A NO140931C (no) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO74744606A NO142670C (no) | 1970-09-17 | 1974-12-19 | Benzylpenicillinester for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av en terapeutisk virksom ester av alfa-aminobenzylpenicilliner |
| NO784144A NO142671C (no) | 1970-09-17 | 1978-12-08 | Alfa-azidobenzylpenicillinestere for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme alfa-aminobenzylpenicillinestere |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3873521A (no) |
| JP (2) | JPS5317597B1 (no) |
| AR (2) | AR201730A1 (no) |
| AT (2) | AT311557B (no) |
| BE (1) | BE772723A (no) |
| BR (1) | BR7106116D0 (no) |
| CA (2) | CA960211A (no) |
| CH (5) | CH577513A5 (no) |
| CS (2) | CS187312B2 (no) |
| DD (1) | DD94815A5 (no) |
| DK (6) | DK132759C (no) |
| ES (3) | ES395145A1 (no) |
| FI (4) | FI55203C (no) |
| FR (1) | FR2106578B1 (no) |
| GB (1) | GB1363506A (no) |
| HU (1) | HU165868B (no) |
| IE (1) | IE35642B1 (no) |
| IT (1) | IT1049876B (no) |
| NL (3) | NL164860C (no) |
| NO (4) | NO140931C (no) |
| SU (2) | SU553936A3 (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1437088A (en) * | 1972-05-25 | 1976-05-26 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillins and cephalosporins |
| NL7401782A (no) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| GB1550359A (en) * | 1975-08-07 | 1979-08-15 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions for oral administration |
| US4247461A (en) * | 1979-11-16 | 1981-01-27 | Bristol-Myers Company | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate |
| US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
| US4321253A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| CA1202617A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-01 | Norman B. Jones | Bacampicillin napsylate |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB2123821B (en) * | 1982-06-29 | 1987-04-23 | Astra Laekemedel Ab | At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics |
| FR2532933B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1987-11-13 | Astra Laekemedel Ab | Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques |
| IL68992A (en) * | 1982-06-29 | 1991-06-10 | Astra Laekemedel Ab | Alpha-bromo diethyl carbonate and process for the preparation of ethoxycarbonyloxy esters of penicillanic acids |
| JPS5927900A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
| US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
| DK149079C (da) * | 1982-10-06 | 1986-06-23 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat |
| IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| FR2551058B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-09-26 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation de chloroformiates a-chlores |
| SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
| US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1021654A (fr) * | 1949-07-07 | 1953-02-23 | Lphivens Kemiske Fabrik Ved A | Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| US3660575A (en) * | 1968-09-26 | 1972-05-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form |
-
1971
- 1971-09-07 US US178426A patent/US3873521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-14 AT AT537872A patent/AT311557B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 AT AT795771A patent/AT309681B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 SU SU1696133A patent/SU553936A3/ru active
- 1971-09-14 FR FR7133107A patent/FR2106578B1/fr not_active Expired
- 1971-09-15 CA CA122,881A patent/CA960211A/en not_active Expired
- 1971-09-15 GB GB4309071A patent/GB1363506A/en not_active Expired
- 1971-09-15 FI FI2580/71A patent/FI55203C/fi active
- 1971-09-15 IT IT28678/71A patent/IT1049876B/it active
- 1971-09-15 IE IE1167/71A patent/IE35642B1/xx unknown
- 1971-09-16 ES ES195145A patent/ES395145A1/es not_active Expired
- 1971-09-16 DK DK453871A patent/DK132759C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH859975A patent/CH577513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 NO NO3449/71A patent/NO140931C/no unknown
- 1971-09-16 CS CS716617A patent/CS187312B2/cs unknown
- 1971-09-16 CH CH860075A patent/CH589654A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 BR BR6116/71A patent/BR7106116D0/pt unknown
- 1971-09-16 CH CH1362371A patent/CH583239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 HU HUAA684A patent/HU165868B/hu unknown
- 1971-09-16 CS CS71442A patent/CS187316B2/cs unknown
- 1971-09-17 JP JP7184971A patent/JPS5317597B1/ja active Pending
- 1971-09-17 BE BE772723A patent/BE772723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 NL NL7112789.A patent/NL164860C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 DD DD157795A patent/DD94815A5/xx unknown
-
1972
- 1972-01-31 NO NO236/72A patent/NO140930C/no unknown
- 1972-04-12 AR AR241427A patent/AR201730A1/es active
- 1972-04-14 ES ES401745A patent/ES401745A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-03-08 US US05/339,364 patent/US3939270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-27 SU SU731899287A patent/SU1153830A3/ru active
- 1973-10-25 CA CA184,183A patent/CA1008447A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-27 DK DK509674A patent/DK150200C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-09-27 DK DK509774A patent/DK509774A/da unknown
- 1974-12-19 NO NO74744606A patent/NO142670C/no unknown
- 1974-12-31 FI FI3814/74A patent/FI59600C/fi active
-
1975
- 1975-01-08 ES ES433637A patent/ES433637A1/es not_active Expired
- 1975-04-08 AR AR258235A patent/AR210991A1/es active
- 1975-06-24 JP JP7921675A patent/JPS5537996B2/ja not_active Expired
- 1975-08-20 DK DK375975A patent/DK375975A/da unknown
-
1976
- 1976-04-20 CH CH493776A patent/CH613207A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-21 CH CH1155377A patent/CH602745A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 FI FI773032A patent/FI57951C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-31 NL NL7801086A patent/NL7801086A/xx active Search and Examination
- 1978-12-08 NO NO784144A patent/NO142671C/no unknown
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791386A patent/FI59103C/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-17 NL NLAANVRAGE8001563,A patent/NL171160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DK DK133380A patent/DK150201C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 DK DK163482A patent/DK158519C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO140930B (no) | 6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| NO154116B (no) | Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat. | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| DE2312997A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(alphahydroxy-alpha-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4carbonsaeure und derivaten davon | |
| NO148375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser | |
| DE3933934A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure | |
| NO149036B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater | |
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| KR20030007873A (ko) | 2,6-디할로게노푸린의 제조 방법 | |
| NO831057L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til beta-laktam-antibiotika og beta-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon | |
| EP0397212B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| EP0406660B1 (en) | A process for producing haloalkyl alkanoates | |
| JPH0247473B2 (no) | ||
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US4446069A (en) | Process for the preparation of β-lactam antibiotics | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| ITMI972439A1 (it) | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici | |
| US3642788A (en) | Racemic and optically active 6h 7h-cis-7-amino-desacetylcephalosporanic acid derivatives and process | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| FI71562B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerade penicillansyra derivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat | |
| NO134801B (no) | ||
| US4179557A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporanic acids | |
| DK142651B (da) | 6-Aminopenicillansyreestre og salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af estre af alfa-aminobenzylpenicillin. |