NO138143B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin Download PDFInfo
- Publication number
- NO138143B NO138143B NO383368A NO383368A NO138143B NO 138143 B NO138143 B NO 138143B NO 383368 A NO383368 A NO 383368A NO 383368 A NO383368 A NO 383368A NO 138143 B NO138143 B NO 138143B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- general formula
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 31
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 28
- -1 6-aminopenicillanic acid ester Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 15
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 3
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N (2s,5r)-6-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBBHJFIMTREAMM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=C1 UBBHJFIMTREAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 2
- XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydron;iodide Chemical compound [I-].CC[NH+](CC)CC XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTJARDNAKLKCS-ZXVVBBHZSA-N (e)-1-(4-tert-butylphenyl)-n-[4-(naphthalen-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanimine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1\C=N\N1CCN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 UWTJARDNAKLKCS-ZXVVBBHZSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUICXMXDTICQOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-phenylacetic acid Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUICXMXDTICQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Polymers [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQDBTCGQGXTBP-UHFFFAOYSA-N bromomethyl benzoate Chemical compound BrCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MDQDBTCGQGXTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical group [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling
av nye estere av a-aminobenzylpenicillin med formelen
hvor stjernen angir nærvær av et asymmetrisk karbon-
atom, og hvor A er en primær, sekundær eller tertiær alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en fenyl- eller
pyridylgruppe,
samt salter av disse estrene med farmasøytisk fordragelige syrer.
På grunn av det asymmetriske karbonatom i sidekjeden i forbin-,
deisene med formel I, eksisterer disse forbindelser i to epi-
mere former, og oppfinnelsen omfatter fremstillingen av såvel begge epimere former som blandinger derav. Den form, i hvilken forbindelsene oppnåes, avhenger av hvilke epimere-utgangsma-
terialer som er anvendt samt av koblingsmetodene. Blandinger,
av de epimere former kan adskilles ved fraksjonert krystalli-^
sasjon eller på annen kjent måte.
Det er kjent at det syreresistente a-aminobenzylpenicillin er
et bredsprektret antibiotisk stoff, som finner utstrakt anven-
delse. Ved oral administrasjon har a-aminobenzylpenicillin imid-
lertid den ulempe at det kun i utilstrekkelig grad absorberes i organismen, og det tilsiktes derfor ved oppfinnelsen å frem-
skaffe nye antibiotisk aktive derivater av a-aminobenzylpeni-
cilliner, som blant annet med hensyn til tilstrekkelig absorpsjon og fordeling i organismen er bedre enn a-aminobenzylpenicillin.
Det er kjent acyloksymetylestere av noen penicilliner, f.eks.
fra den hollandske patentsøknad nr. 6.405.981, hvor det anføres at sådanne estere ved oral administrasjon bokstavelig talt ikke absorberes. En unntagelse er acetoksymetylesteren av benzylpenicillin, som i noen grad absorberes og gir anledning til lave, men protraherte blodkonsentrasjoner. Det er derfor overraskende
at de her omhandlede forbindelser ved oral administrasjon frem-bringer ytterst høye konsentrasjoner av a-aminobenzylpenicillin i blodet og vevene på grunn av en effektiv absorpsjon i forbindelse med en hurtig hydrolyse i organismen.
I nedenstående tabell I er vist at de konsentrasjoner som oppnåes i forskjellige organer, slik som leveren, lungene, nyrene og milten, er betydelig høyere etter administrasjon av piva-lyoloksymetylesteren av D(-)-a-aminobenzylpenicillin enn etter administrasjon av en tilsvarende dose av D(-)-a-aminobenzylpenicillin.
Nedenstående tabell II viser forskjellen i serumkonsentrasjonene av henholdsvis benzylpenicillin og D(-)-a-aminobenzylpenicillin hos hunder etter en enkelt oral dose av acetoksymetylesteren av disse to penicilliner av størrelsen 20 mg/kg legemsvekt a-aminobenzylpenicillin.
Nedenstående tabell Ila angir serumkonsentrasjonene av D(-)-a-aminobenzylpenicillin hos forsøkspersoner, som oralt har tatt inn 715 mg av pivaloyloksymetylesteren av D(-)-a-aminobenzylpenicillin (svarende til 500 mg D(-)-a-aminobenzylpenicillin) under A, mens tallene under B viser de konsentrasjoner som oppnåes etter oral administrasjon av 500 mg D(-)-a-aminobenzylpenicillin (reference: Brit.Med.J., side 198 (bind II, 1961). Verdiene under A er gjennomsnittsverdier fra 10 personer og under B gjennomsnittsverdier fra 7 personer.
Når de her omhandlede estere utsettes for påvirkningen av en-, zymer som finnes i vevsvæskene eller enzymer som produseres av mikroorganismer, f.eks. patogene mikroorganismer, hydrolyseres de lett til a-aminobenzylpenicillin. Denne hydrolyse er et vik-tig trekk hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Det antas at det første trinn består i en enzymatisk hydrolyse ved hjelp av ikke-spesifikke esteraser til dannelse av de tilsvarende hy-droksymetylestere av a-aminobenzylpenicillin, som deretter spontant nedbrytes til a-åminobenzylpenicillin.
De her omhandlede forbindelser med formel I toleres utmerket
og inngis fortrinnsvis oralt, enten som sådanne eller i form av deres salter, og de kan være oppblandet med faste bærestoffer eller hjelpestoffer eller begge deler. I slike preparater kan forholdet mellom det terapeutisk aktive stoff og bære- og hjelpestoffer variere mellom 1% og 95%,. Preparatene kan enten opparbeides til f.eks. tabletter, piller eller dragéer eller påfylles medisinske beholdere slik som kapsler, eller for mikstu-rers vedkommende kan de fylles på flasker". Det kan anvendes farmasøytisk akseptable, organiske eller uorganiske faste eller flytende bærestoffer egnede til oral eller enteral administrasjon eller til lokal påførsel ved fremstillingen av preparatene. Gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegeta-bilske og animalske fettstoffer og oljer, plantegummier og polyalkylenglykol samt andre kjente bærestoffer for medikamen-ter er alle egnet for fremstilling av preparater av de her omhandlede forbindelser. Det foretrukne salt av esterene er hydrokloridet, men salter med andre uorganiske eller organiske syrer, herunder også antibiotisk aktive syrer, kan anvendes, f.eks. fosfater, acetater eller salter med fenoksymetylpeni-cillin. Videre kan preparatene inneholde andre farmasøytisk aktive komponenter, som hensiktsmessig kan inngis sammen med de her omhandlede estere ved behandling av infeksjonssykdommer, f.eks. andre egnede antibiotiske stoffer.
De bemerkelsesverdige høye blodkonsentrasjoner, som er oppnådd etter oral administrasjon av en enkelt dose av to av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, svarende til 250 mg a-aminobenzylpenicillin, fremgår av nedenstående tabell III, i hvilken tallene angir serumkonsentrasjonene i jig/ml, som oppnåes ved administrasjon av de to estere i sammenligning med de som oppnåes ved administrasjon av selve a-aininobenzylpenicillinet.
Det ble også utført videre sammenligningsforsøk.
1. Eksperimenter ble utført for å sammenligne oral absorpsjon av ampicillin og penicillin G med deres acetoksymetyl-estere. For dette formål ble et kryss-studie utført hos bevisste beagel-hunder, hvor blodplasma-nivået for antimikrobe midler ble bestemt som ampicillin eller penicillin G ved spesifiserte tidspunkter etter oral administrering av antibiotikaene.
Dette studium var et fire-veis kryss-studium ved bruk av et "latin square design" med 12 renrasede beagel-hunaer, 6 hanner og 6 hunner. Hundene ble sultet 18-20 timer før hvert eksperiment
og 1 uke fikk gå mellom eksperimentene. Kapsler som inneholdt de ønskede antibiotika ble administrert oralt til hundene
fulgt av 5 ml ledningsvann. Blodprøver ble tatt ved 0, 0,25 0,5, 1 , 2 og 4 timer fra halsvenen ved bruk av 5 ml's hepa-riniserte "Vacutainers". Blodprøvene ble deretter raskt sentrifugert og plasmaet overført til et sterilt plastrør for mikrobiologisk .analyse. De mikrobiologiske målinger ble utført ved anvendelse av standard-teknikker.
Kommersielt tilgjengelige kapsler ble brukt som ampi-, cillin og penicillin G kilde (POLYCILLIN kapsler som inneholdt 250 mg ampicillin-ekvivalent pr. kapsel; PENTIDS "400" kapsler som inneholdt 250 mg kalium-penicillin G). For bestemmelse av oral absorpsjon av acetoksymetylestrene ble hård-gelatin-kapsler, tørrfylt, fremstilt, som inneholdt acetoksymetyl-D-a-aminobenzylpenicillinat i en mengde ekvivalent med 250 mg yannfritt ampicillin og acetoksymetylbenzylpenicillinat i en mengde ekvivalent med 250 mg penicillin G.
Resultatene av disse eksperimentene er angitt i den følgende tabell IV,- og i den grafiske fremstilling dertil.
I dette eksperimentet ga acetoksymetylesteren av ampicillin de høyeste plasma-nivåer av ampicillin med en topp ved 1 time. Disse nivåer er betydelig høyere enn slike som erholdes med ampicillin-trihydrat, selv etter 2 timer. Acetoksymetylesteren av penicillin G viste seg å bli dårligere absorbert enn penicillin G ved 15, 30 og 60 minutter, og var i så henseende likt med penicillin G ved 2 og 4 timer. 2. Et eksperiment ble også utført i den hensikt å sammenligne ampicillin .og penicillin G blodplasma-nivåer hos hunder etter å ha gitt disse hundene ampicillin, penicillin G og visse estere av nevnte forbindelser. Detaljene ved dette eksperimentet og de erholdte resultater er angitt nedenfor.
I dette eksperimentet ble ampicillin-blodplasma-nivåene som ble erholdt etter å ha gitt anestetiserte hunder forskjellige estere av ampicillin bestemt, likeledes penicillin-blodplasma-nivåene etter å ha gitt penicillin' G ester. Eksperimentet ble utført på følgende måter
Fastende, renrasede beagel-hunder ble anestetisert med 35 mg
/kg i.v. PENTOBARBITAL. Et midtlinje-buksnitt ble gjort og jejunum ble identifisert. Et 15 cm's segment av jejunum ble så fastklemt ved bruk av intestinal-klyper, idet forsiktighet ble oppvist for å unngå avstengning av blodtilførselen. Løs-ninger ellex suspensjoner av forsøksforbindelsene ble administrert til det isolerte jejunum ved bruk av en liten sprøyte-nål og en dose på 25 mg (ampicillin eller penicillin ekvivalent) i 5 ml saltløsning. Jejunum-segmentet ble så forsiktig satt tilbake i bukhulen og innsnittsstedet dekket med saltsvannsmettede svamper. Varmeputer ble brukt for å holde hundene oppvarmet til 37-38°C. Blodprøver ble tatt ved 0, 0,25, 0,5, 1/2 og 4 timer fra lårvenen ved bruk av 3 ml's heparini-serte "Vacutainer"-rør. Blodprøvene ble så raskt sentrifugert og plasmaet overført til sterile plastrør for mikrobiologisk analyse. Denne analyse ble utført under anvendelse av standard-teknikker.
De midlere blodplasma-nivåer (av to hunder pr. forbindelse) i mikrogram/ml ved 1/4, 1/2, 1, 2 og 4 timer etter administrering av forbindelsen er angitt i tabell V nedenfor.
Ved fremstilling av de her omhandlede forbindelser må det tas visse hensyn på grunn av tilstedeværelsen av cx-amino-gruppen i sidekjeden, og den hydrolyserbare estergruppe. Fremstillingen skjer ifølge oppfinnelsen enten ved: a) at man omsetter et a-substituert benzylpenicillin med
den generelle formel
hvor stjernen har den ovenfor nevnte betydning, og hvori R betyr en aminogruppe med den generelle formel Z-NH-, hvor Z står for en vanlig beskyttelsesgruppe
eller for hydrogen, eller R betyr en azidogruppe, nitrogruppe eller et bromatom, og Y betyr et hydrogenatom* et alkalikation eller en tertiær ammoniumgruppe, ;eller et salt av en forbindelse av formel II, med en forbindelse med den generelle formel III ;;hvor X betyr et klor- eller bromatom, en acyloksygruppe med 1-16 C-atomer, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, og A har den ovenfor angitte . ;betydning, ;under dannelse av en forbindelse med den generelle formel IV ;;hvor R, A. og stjernen har den ovenfor nevnte betyd- ;ning , ;hvoretter man fjerner en eventuelt nærværende beskyttelsesgruppe for aminogruppen på vanlig måte eller, hvis R betyr en azido- eller nitrogruppe, hydrogenerer denne, eller hvis R ;er et bromatom, omsetter denne forbindelse med heksametylentetramin, hvoretter den således dannete forbindelse med formel I, om ønsket, overføres til et salt derav med en farmasøytisk fordragelig syre, ;eller ;b) at man omsetter et syrehalogenid, syreanhydrid eller blan-det anhydrid med en alkylkarbonsyre, en karboksylsyre, en uorga-nisk syre eller en sulfonsyre, eller omsetningsproduktet med et karbodiimid eller en N,N'-karbonyldiimidazol av en syre med den generelle formel V ;;hvor H og stjernen har den ovenfor nevnte betydning, med en 6-aminopenicillansyreester med den generelle formel ;VI ;;hvor A har den ovenfor nevnte betydning, og X' ;betyr et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe med maksimalt 5 C-atomer i alkylresten, ;til en forbindelse med den generelle formel IV, ;hvoretter denne, om nødvéndig, overføres til en forbindelse med formel I eller et salt derav på den under fremgangsmåte a)' anførte måte. ;En sammenfattende karakteristikk av substituenten R er at den er utvalgt blant grupper som etter ovennevnte reaksjon kan omdannes til en aminogruppe ved metoder som er tilstrekkelig milde til å unngå en ødeleggelse av molekylet ved estergruppen eller ved laktamringen. Substituenten R ;har formelen Z-NH-, hvor Z er en benzyloksykarbonylgruppe, ;en parahalogen-, paranitro- eller parametoksybenzyloksykarbonyl-gruppe, en 3,3,3-trikloretyloksykarbonylgruppe eller en allyl-oksykarbonylgruppe, eller Z kan være et svovelholdig radikal, f.eks. en tritylsulfenylgruppe eller en arylsulfonylgruppe, f.eks. en ortonitrofenylgruppe. Z kan også være en trifenylmetyl (også kalt trityl)-, en tert.butoksykarbonylgruppe eller en gruppe som oppnås ved å omsette den frie aminogruppe med en 3-dikarbonylforbindelse, som acetylaceton, en acetoeddiksyre-ester eller benzoylaceton til dannelse av enaminer eller ;Schiffs'ske"baser. Generelt kan det sies at en hvilken som helst Z-gruppe, som kan fraspaltes ved reduksjon, ved mild syrehydrolyse eller ved andre i og for seg kjente milde reaksjoner vil være egnet, idet forsøk har vist at esterene med formel I som dannes ved den foran nevnte reaksjon, er stabile under slike betingelser. Utgangsstoffene med formel II, hvor ;R er forskjellig fra N^, er kjent som mellomprodukter i syntesen av a-aminobenzylpenicillin. De eksisterer i to epimere former. Hvis utgangsstoffene fremstilles i form av D- eller L-epi-meret, får man den tilsvarende epimere form av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Hvis på den annen side en blanding av de epimere former av utgangsmaterialet anvendes, oppnåes det en bianding. Denne blanding kan adskilles i de to isomerer, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon. ;Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsmaterialene med formel II er standardmetoder, som anvendes i peptidkjemien, og inn-befatter f.eks. omdannelsen av fenyleddiksyre til R-substituert fenyleddiksyre, hvor R har den foran angitte betydning, etterfulgt av en omsetning mellom et reaktivt derivat av dette mel-lomprodukt og 6-aminopenicillansyre, i hvilken aminogruppen kan være fri eller substituert, f.eks. med et trimetylsilylradikal. Noen av utgangsmaterialene med formel II kan også fremstilles av a-aminobenzylpenicillin eller salter derav. ;Noen av utgangsmaterialene med formel III er kjente forbindelser, hvis fremstilling er beskrevet i litteraturen. Andre er nye, men kan fremstilles på samme måte som de kjente under anvendelse av metoder som er konvensjonelle for denne type forbindelser. ;Blant sådanne metoder kan nevnes omsetningen av et syréhaloge-nid med paraformaldehyd (f.eks. som beskrevet i J.A.C.S. 43, 660 (1921)) eller halogeneringen av metylestere (som f.eks. beskrevet i Acta Chem.Scand.20, 1273 (1966) og de der siterte henvisninger. ;Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene ;med formel III kan utføres ved eller under værelsestemperatur eller ved forsiktig oppvarmning til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel avhengig av betydningen av Y og X. Det kan anvendes forskjellige organiske oppløsningsmidler eller blandinger derav med vann, f.eks. aceton, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid eller dimetylformamid. Reaksjonsproduktene er krystallinske eller oljeaktige produkter, som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning. Ved gjentatt utfelling kan de oljeaktige produkter omdannes til krystallinske eller amorfe pulvere. ;Det etterfølgende reaksjonstrinn, ved hvilket R-gruppen omdannes til en aminogruppe, kan, avhengig av betydningen av R, skje ved forskjellige metoder, som er kjent fra peptidsynteser. ;Katalytisk hydrogenering foretrekkes, hvis R har formlen Z-NH-, og Z betyr benzyloksykarbonyl- eller beslektede derivater derav, eller hvis Z er trityl. Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis ved værelsestemperatur og enten ved atmosfærisk eller lett øket trykk i et oppløsningsmiddel, som kan være et ikke— redu-serbart organisk oppløsningsmi edel eller en blanding av sådanne med vann. De foretrukne katalysatorer er edelmetallkatalysato-rer, f.eks. palladium- eller platinkatalysatorer, eller Raney-nikkel, men også andre katalysatorer kan anvendes. Elektrolytisk reduksjon kan også anvendes i disse tilfeller. Hvis Z er en (3,3,3-trikloretyloksykarbonylgruppe, foretrekkes en reduksjon med Zn i eddiksyre. En mild syrehydrolyse foretrekkes hvis Z er et svovelholdig radikal, et enamin eller en Schiffs'sk base, f.eks. en hydrolyse ved en pH-verdi omkring 2 i en for-tynnet oppløsning av hydrogenklorid i vandig aceton. En behandling med maursyre ved værelsestemperatur er særlig godt egnet for fjerning av Z hvis dette er tert.-butoksykarbonylradikal. Likeledes kjent fra litteraturen er fjerningen av et o-nitro-fenylsulfenylradikal ved et nukleofilt angrep.på svovelatomet i sulfenamidgruppen, idet det beste utbytte i dette tilfelle oppnåes med kalium- eller natriumjodid, natriumtiosulfat, natriumhydrogensulfid, natriumditionitt eller kaliumtiocyanat. ;Andre sulfenamidradikaler spaltes på samme måte. Hvis R er en azido- eller nitrogruppe eller et ;bromatom, kan sådanne grupper omdannes til den frie aminogruppe på kjent måte, idet ^zido- og nitrogruppen hydrogeneres katalytisk med en edelmetallkatalysator eller med Raney-nikkel eller ved en elektrolytisk reduksjon, og bromatomet omdannes ved aminering med heksametylentetramin. ;Ved utførelsesformen b) omsettes som nevnt et reaktivt derivat av den a-substituerte fenyleddiksyre med formlen V ;med en ester av 6-aminopenicillansyre med formlen VI ;I disse formler har R og A sanme betydning som tidligere. X' er hydrogen eller en trialkylsilylgruppe, hvor alkylgruppen ikke har over 5 karbonatomer. Omsetningen kan utføres i ét organisk opp-løsningsmiddel eller en blanding av dette med vann, enten ved lav temperatur eller ved lett øket temperatur. Egnede oppløsnings-midler er metylenklorid, kloroform-, etylacetat, aceton, dimetylformamid eller dietylacetamid, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende inerte oppløsningsmidler. Reaksjonsproduktene isoleres på konvensjonell måte, f.eks. ved gjentatt utfelling eller ved fjerning av oppløsningsmidlet etterfulgt av en omkrystallisasjon av et oppløsningsmiddel. Utgangsforbindelsene med formelen V er kjente forbindelser, som kan fremstilles veid fra peptidkjemien kjente standardmetoder. ;Forbindelsene med formel VI er nye forbindelser som er inter-essante mellomprodukter i syntesen av forbindelser med formel I. De kan fremstilles ved omsetning av 6-aminopenicillansyre i form av et salt, f.eks. et alkalimetallsalt eller trietylammo-niumsaltet, med en halogenmetylester av formlen R2-CH2-OCC—A (VII), hvor R2 er et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, eller et sulfonyloksyradikal, f.eks. metansulfonyl-oksy- eller toluensulfonyloksyradikalet, og A er som tidligere definert. 6-aminopenicillansyren kan anvendes som sådan, eller 6-aminogruppen kan beskyttes under forestringsprosessen. Kun beskyttelsesgrupper som lett kan fjernes uten å forårsake svekkelse av laktamringen eller estergruppen, er egnede i dette tilfelle, f.eks. trifenylmetyl- eller trimetylsilylradikaler. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, dimetylformamid eller metylenklorid, og ved eller under værelsestemperatur eller kun litt Øket temperatur. Hvis amino-gruppen er beskyttet kan fjernelsen av beskyttelsesgruppen ut-føres på forskjellige måter, f.eks. ved hydrogenolyse eller hydrolyse under nøytrale eller sure betingelser, ved hvilke det ikke skjer angrep på ^-laktamringen og estergruppen. Reak-sjonsprodukter med formlen VI (X'=H) isoleres hensiktsmessig i form av deres syreaddisjonssalter med f.eks. p-toluensulfonsyre eller andre uorganiske eller organiske syrer, som svovel-syre, fosforsyre, saltsyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre og andre lignende syrer. ;Forbindelsene med formel VI kan også fremstilles ved forestring av de industrielt tilgjengelige penicilliner eller fortrinnsvis deres salter med en forbindelse med foran nevnte formel VII under lignende betingelser som allerede beskrevet, hvoretter sidekjeden i deri resulterende penicillinester spaltes fra til dannelse av a-aminopenicillanesteren av formel VI eller et salt derav. Spaltningen av amidbindingen kan utføres, .ved en modifika-sjon av den fremgangsmåte, som er beskrevet! belgisk patent.nr. 698.596, idet man omsetter 6-acylaminopenicillansyreesteren med-et syrehalogenid i nærvær av et syrebindende middel, som kinolin eller pyridin. Det foretrukne syrehalogenid er imidlertid fosfor-pentaklorid, fordi reaksjonen i dette tilfelle kan utføres ved lav temperatur, hvilket øker stabiliteten.av det dannede mellom-produkt, som formodentlig er et iminohalogenid_ Reaksjonen kan utføres i forskjellige oppløsningsmidler, men de foretrukne opp-løsningsmidler er kloroform og metylenklorid. ;Mellomproduktet isoleres ikke, men behandles med et overskudd av en primær alkohol til dannelse av en iminoeter. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av den anvendte alkohol. I de fleste tilfeller vil temperaturer mellom -20°C og +20°C være hensiktsmessige. ;iminoeteren isoleres heller ikke, men underkastes en sur alko-holyse eller hydrolyse, hvorved C=N-bindingen spaltes og det dannes den tilsvarende 6-aminopenicillansyreester med formelen VI. Det er overraskende at laktamringen og acyloksymetylester-gruppen er tilstrekkelig stabile under disse betingelser. Ved . de alminnelig anvendte metoder kan estrene av 6- aminopenicillansyre isoleres fra reaksjonsblandingene som slike eller i form av salter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. ;i form av hydroklorid eller tosylat. ;Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen og fremstilling av utgangs-materialer belyses av følgende eksempler. ;EKSEMPEL 1 ;A Acetoksymetyl- a- azido- benzylpenicillinat o ;En blanding av 2 g kalium-a-azido-benzylpenicillinat, 0,5 g kaliumkarbonat, 1,5 ml acetoksymetylbromid og 20 ml "aceton ;med 2% vanninnhold kokes under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling filtreres suspensjonen og filtratet inndampes i vakuum. Den oljeaktige inndampningsrest vaskes gjentatte ganger ved dekantering med petroleter til dannelse av den ønskede ester i form av 2,5 g av en gummiaktig substans, som ikke krystalliseres. ;B Acetoksymetyl- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid ;Til en oppløsning av 2 g acetoksymetyl-a-azidobenzylpenicillinat i 20 ml etylacetat settes en oppløsning av 980 mg H^PO^ og 1 360 mg KH2PO^ i 10 ml vann.. Det tilsettes 2 g katalysator bestående av 10% palladium på karbon, og den resulterende blanding rystes i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Katalysatoren filtreres fra og fasene adskilles. Den vandige fase vaskes med eter, nøytraliseres til en pH-verdi på 7,5 med vandig natriumbikarbonat og ekstraheres adskillige ganger med etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Den oljeaktige inndampningsrest sus-penderes i 10 ml etanol, og det tilsettes under omrøring 2,5 ml 2~n etanolisk saltsyre. Tilsetningen av eter til den resulterende oppløsning utfeller hydrokloridet av acetoksymetyl-a-aminobenzylpenicillinat, som filtreres fra, vaskes med eter og tørkes. Det således oppnådde produkt er et farveløst amorft pulver, som lett oppløses i vann, metanol og etanol, men er tungtoppløslig i eter og petroleter. Renheten bestemmes jodometrisk til 86%. I.R.-spektret (KBr) inneholder sterke bånd ved ;Den frie base utfelles av en vandig oppløsning av hydrokloridét ved tilsetning av vandig natriumbikarbonat og oppnås i form • av farv.eløst amorft pulver. N.M.R.-spektret (CDCl^) av pro-•duktét viser karakteristiske signaler ved & = 7,32 (s), 5,76 (d), .5,53, 4 ,52, 4,43, 2,08. (s), 1,62 (s) og 1,50 (s), idet IMS anvendes som. intern henvisning. ;EKSEMPEL.2 ;D(-)- g- aminobenzylpenicillin- acetoksymetylester, hydroklorid 3,5 g D(-)-a-aminobenzylpenicillin og 1,42 ml trietylamin blandes med '7 0 ml aceton, som inneholder 1% vann. Tii den resulterende oppløsning settes 1 g kaliumbikarbonat og.1,75 ;ml brommetylacetat, hvoretter blandingen omrøres ved værelsetemperatur i'4 timer. Etter filtrering inndampes filtratet ;i vakuum til omkring 15 ml, det tilsettes 100 ml etylacetat, ;og den resulterende oppløsning vaskes med vandig natriumbikarbonat etterfulgt av vann. Deretter tilsettes 30 ml vann til etylacetatoppløsningen og under kraftig omrøring til-dryppes l-n saltsyre, inntil pH-verdien av den vandige fase er 2,5. Det vandige sjikt filtreres fra og vaskes med eter. Det tilsettes 150 ml" n-butanol, og den resulterende blanding inndampes i vakuum, inntil alt vannet er fjernet. Den resulterende butanoloppløsning på ialt 40 ml helles ut i 500 ml eter, hvorved det utskilles et amorft bunnfall. Dette filtreres fra, vaskes med eter og tørkes, hvorved hydrokloridét av den ønskede ester oppnås .som et farveløst produkt med - en renhet på 83% (jodometrisk bestemt). I.R.-spektret (KBr): ;inneholder bånd ved -~ . ;EKSEMPEL 3 ;A Acetoksymetyl- g-( o- nitrofenylsulfenyiamjno)- benzyl- peni-cillinat ;1,1 ml acetoksymetylbromid settes under omrøring til en opp-løsning av 5,0 g a-(o-nitrofenylsulfenylamino)-benzylpenicillin og 1,4 ml trietylamin i 45 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer. Den vaskes deretter med 25 ;ml vann, 10 ml vandig natriumbikarbonat og 10 ml vann. Den organiske fase tørkes og inndampes i vakuum og gir et gummilignende produkt, som vaskes ved dekantering med petroleter. ;B Acetoksymetyl- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid ;Til en oppløsning av det i henhold til A fremstilte , rå acetoksymetyl-g<->(o-nitrofenylsulfonylamino)-benzylpenicillinat i 50 ml etylacetat settes en o<p>pløsning av 2,2 g natriumtiosulfat i 50 ml vann under kraftig omrøring. Den vandige fase ansyres med 4-n saltsyre til en pH-verdi på omkring 2, som fastholdes under reaksjonen, hvis nødvendig ved tilsetning av mere syre. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter, hvoretter den vandige fase skilles fra, ekstraheres med eter, nøytraliseres med vandig natriumbikarbonat til en pH-verdi omkring 7,5 og ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes og inndampes i vakuum, hvorved det oppnås en oljeaktig inndampningsrest som oppløses i 25 ml etanol ved tilsetning av 3 ml 2-n alkoholisk saltsyre under omrøring, hvoretter det utfelles ved tilsetning av eter. Det amorfe bunnfall filtreres fra og vaskes med eter. Det består av foran nevnte hydroklorid. ;EKSEMPEL 4 ;A Acetoksymetyl- g- benzyloksykarbonylamino- benzylpenicillinat En blanding av 2,6 g kalium-g<->benzyloksykarbonylamino-benzylpenicillinat, 0,5 g kaliumbikarbonat, 1,5 ml acetoksymetylbromid og 2 5 ml aceton kokes under tilbakeløp i en time. ;Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes i vakuum. Inndampningsresten oppløses i etylacetaet og ekstraheres med vann, vandig natriumbikarbonat og vann. ;B Acetoksymetyl- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Til en oppløsning av 0,98 g ortofosforsyre og 1,36 g kalium-dihydrogenfosfat i 25 ml vann settes 6 g av en katalysator bestående av 10% palladium på bariumsulfat, og suspensjonen omrystes i en time under hydrogen. En oppløsning av det ovennevnte gummilignende stoff i 25 ml etylacetat tilsettes, og den resulterende blanding rystes i en hydrogenatmosfære i 2 timer ved værelsetemperatur og atmosfærisk trykk. Katalysatoren filtreres fra, og den vandige fase skilles fra og vaskes med eter. Den vandige fase nøytraliseres til en pH-verdi omkring 7,5 med vandig natriumbikarbonat og ekstraheres deretter to ganger med etylacetat. De forente ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Deretter omdannes den resulterende oljeaktige inndampningsrest til hydrokloridét av acetoksymetyl-a-aminobenzylpenicillinat som beskrevet i eksempel 3 B. ;EKSEMPEL 5 ;A Acetoksymetyl- D-(-)- g- azidobenzylpenicillinat ;8,26 g kalium-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat, 1,0 g kaliumbikarbonat og 4,1 ml'brommetylacetat kokes under tilbakeløp i en time i en blanding av 50 ml aceton og 1 ml vann. Etter avkjøling filtreres suspensjonen, og filtratet inndampes i vakuum. Inndampningensresten vaskes gjentatte ganger med petroleter for å fjerne overskudd av brommetylacetat. Den oljeaktige inndampningsrest opptas i 50 ml etylacetat, og den resulterende oppløsning vaskes med vandig natriumbikarbonat etterfulgt av vann. Etter tørkning fjernes oppløsnings-middelet i vakuum og den ønskede forbindelse oppnås som et gummilignende stoff. ;B Acetoksymetyl- D(-)- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Til en oppløsning av 10,0 g acetoksymetyl-D(-)-a-azidonbenzyl-penicillinat i 150 ml etylacetat settes 100 ml vann og 5 g av en katalystor bestående av 10% palladium på kull i en kolbe, som er utstyrt med effektiv omrører, stusser for tilledning og bortledning av gass, en kombinert glass- og kalomelelektrode og en byrette, som kontrolleres av en automatisk titrator. Systemet gjennomskylles med nitrogen, hvoretter en strøm av hydrogen bobles gjennom suspensjonen under omrøring, idet en pH-verdi på 3,0 opprettholdes ved tilsetning av l-n saltsyre ved hjelp av den automatiske titrator. Når. forbruket av.syren opphører, gjennomskylles kolben med nitrogen, inntil alt hydrogen er fjernet, og katalysatoren filtreres fra. De to faser i filtratet adskilles og den vandige fase vaskes med eter og frysetørkes. Derved oppnås den ønskede forbindelse som et farveløst amorft pulver. ;Det krystallinske tosylat av acetoksymetyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat oppnås ved å tilsette 0,5-n vandig natrium-p-toluensulfonat til en 20%'ig vandig oppløsning av hydrokloridét. Det dannede krystallinske bunnfall skilles fra, vaskes med vann og tørkes til farveløse krystaller med smeltepunkt 166 - 167°C. ;Analyse ;Beregnet for C26H31N3°9S2: C 52'55' H 5'26' N 7,09, S 10,80% Funnet: - "' C 52,80, H 5,42, N 6,88, S 10,64% ;EKSEMPEL 6 ;Acetoksymetyl- a- aminobenzylpenicillinat ;Til en under omrøring værende suspensjon av 340 mg a-amino-fenylacetylklorid, hydroklorid og 690 mg acetoksymetyl-6-aminopenicillinat, p-toluensulfonat i 8 ml metylenklorid ved 0°C settes en oppløsning av 0 ,50 ml trietylamin i 2 ml metylenklorid. Etter reaksjon i en time ved'0°C og 1/2 time ved værelsetemperatur inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og behandles med 20 ml etylacetat og 25 ml vann, som inneholder 0,35ml 4-n saltsyre. Etter omrystning adskilles de to faser, etylacetatet bortkastes, og den vandige oppløsnings pH-verdi innstilles på 7,5 ved tilsetning av 3,5 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning . Blandingen ekstraheres med etylacetat, og det organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved acetoksymetylpenicillinesteren oppnås som en viskøs olje. ;Stoffets I.R.-spektrum (CHC1_) viser bånd ved 3 300 cm (NH), ;-1 -1 <■" -1 ;1 875 cm (3-laktam), 1 760 cm (esterkarbonyl) og 1 680 cm (amid). Forbindelsens identitet fastslås-yéd.omdannelse av den frie base til hydrokloridét og sammenligning méd eri' auten-tisk prøve. ■ " ' ;I.R.-spektrum (KBr) ;T.L.C. (tynnsjiktskromatografi): ;RF=0,51 (butanol-etanol-H20, 8+2+2) ;Rp=0.52 (butanol-eddiksyre-H2o, 8+2+2) ;Det som utgangsmateriale anvendte acetoksymetyl-6-aminopenicillinat, p-toluensulfonat er fremstilt på følgende måter: Acetoksymetyl- 6- aminopenicillinat, p- tolensulfonat Acetoksymetyl- 6- tritylaminopenicillinat En oppløsning av 11,5 g 6-tritylaminopenicillansyre i 65 ml aceton avkjøles til 0°C og det tilsettte.s 4,2 ml trietylamin etterfult av 2,45 ml acetoksymetylbromid, hvoretter reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved 0°C i 2 timer og deretter ved værelsestemperatur i en time. Det utfelles 3,5 g trietylammoniumbromid, som fjernes ved filtrering, og det inndampede filtrat behandles med 175 ml etylacetat. Etter vask i to omganger med kald 2%'ig vandig NaHCO^ og med isvann tørkes etylacetatsjiktet over MgSO^ og gir ved inndampning den ønskede rene acetoksymetylester som et amorft pulver. ;Analyse ;Beregnet for C3QH31<N>205S: C 67,77, H 5,87, N 5,27, S 6,04% Funnet: C 67,73, H 5,91, H 5,22, S 6,00* '
[a]^° :+109,8°(C=2; CHC13). Tynns j iktskromatograf i på silikagel (Merck HF2^) viser et rent produkt.
Rp = 0,71 (butanol-etanol-H20, 8+2+2)
Rp -- 0,78 (butanol-eddiskyre-H20, 8+2+2).
B . Acetoksymetyl- 6- aminopenicillinat, p- toluensulfonat
3,71 g acetoksymetyl-6—tritylaminopenicillinat i 120"ml aceton med 0.2% R^O behandles med. 1,21 g vannfri p-toluensulfonsyre. Etter henstand i 1 1/2 time. ved værelsestemperatur tilstettes 0,14 ml vann, og p-toluensulfonatet utfelles ved tilsetning av.300 ml petroleter. Filtrering og gjentatt vask med aceton-petroleter, etylacetat og eter etterlater det rå salt.
Etter to omkrystallisasjoner av aceton-eter oppnås et farveløst krystallinsk produkt med smeltepunkt 132,5 - 134°C (spaltning).
Analyse
Beregnet for C18H24N2°8S2: C 46'95' H 5'25' N 6'°8, S 13,92% Funnet: C 46,84, H 5,17, N 5,86, S 13,79%
[a]p<4> :+127,5° (C=l; etanol)
Renheten fastslås ytterligere ved tynnsjiktskromatografi.
Rp = 0,51 (butanol-etanol-H20, 8+2+2)
Rp = 0,53 (butanol-CH3COOH-H20, 8+2+2).
Jodometrisk avprøvning under anvendelse av 6-aminopenicillansyre som standard viser 99%'s renhet.
Acetoksymetyl- 6- aminopenicillinat, p- toluensulfonat
4,32 g 6-aminopenicillansyre dispergert i 140 ml aceton behandles under omrøring ved 0°C med 6,3 ml trietylamin. 3,2
ml acetoksymetylbromid tilsettes dråpevis, og blandingen holdes under omrøring ved værelsetemperatur i 4 timer. Det dannede trietylammoniumbromid i en mengde på 3,5 g fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, hvoretter inndampningsresten behandles med 140 ml etylacetat. og 110 ml kald 2%-' ig bikarbonatoppløsning. Etter omrystning og adskillelse omrystes etylacetatoppløsningen ytterligere med isvann og tørkes.over magnesiumsulfat. Ved inndampning oppnås 5,2 g stoff. Den rå ester oppløst i 200 ml aceton behandles med 3,5 g vannfri p-toluensulfonsyre, og p-toluensulfonatet utfelles ved tilsetning av 750 ml eter. Det filtreres fra og vaskes med etylacetat og eter.
Det fullstendige identitet med det ovenfor oppnådde produkt vises ved sammenligning av smeltepunkter, I.R.-spektre og I.L.C.-data.
I.R. "(KBr) viser kraftige bånd ved
EKSEMPEL 7
Acetoksymetyl- g- azido- benzylpenicillinat
580 ml acetoksymetyl-6-aminopenicillanat, p-toluensulfonat settes til en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml 2%'ig vandig natriumbikarbonat. Til blandingen settes 250 mg <x-azido-a-fenylacetylklorid oppløst i 5 ml benzen under kraftig omrøring ved 0°C. Etter 1/2 time rystes etylacetatsjiktet med isvann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum for oppnåelse av den ønskede forbindelse:
I.R. (KBr):
2 125 cm 1 (azidogruppe)
1 780.cm<-1> (3-laktam)
1 765 cm (esterkarbonyl)
1 690 cm"<1> (amid)
EKSEMPEL 8
Acetoksymetyl- g- azidobenzylpenicillinat
600 mg acetoksymetyl-6-aminopenicillanat, p-toluensulfonat rystes med en blanding av 35 ml etylacetat og 17 ml kald 2%'ig natriumbikarbonat, hvoretter sjiktene adskilles, og etylacetat-oppløsningen ytterligere rystes med 20 ml isvann. Den tørkes deretter over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved oppnås 360 mg av den frie acetoksymetylester. Denne oppløses i 8
ml metylenklorid og det tilsettes 255 mg N,N'-dicykloheksy1— karbodiimid, hvoretter den resulterende oppløsning
hurtig under omrøring tilsettes til 220 mg a-azidofenyleddik-syre i 2,5 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C. Omrøringen fortsettes i en time ved værelsetemperatur, og blandingen filtreres gjennom diatoméjord. Filtratet inndampes delvis i vakuum og det tilsettes 25 ml etylacetat. Etter omrystning med 0,01-n saltsyre og 2% natriumbikarbonat tørkes etylacetatsjiktet over magnesiumsulfat. Fjernelse av o<p>pløsningemiddelet ved værelsetemperatur gir et produkt som viser seg identisk med det produkt som oppnås ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7.
EKSEMPEL.9
A Propionyloksymetyl- D(-)- a- azidobenzylpenicillinat
Denne forbindelse fremstilles analogt med det i eksempel 12 A beskrevne pivaloyloksymetyl-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat,
idet det anvendes klormetylpropionat som halogenmetylester-reagens.
B Propionyloksymetyl- D(-)- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Forbindelsen fremstilles ved katalytisk hydrogenering av propionyloksymetyl-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat på samme måte som beskrevet i eksempel 12 B. Den.ønskede forbindelse opp-
nås som et farveløst, amorft pulver og har en renhet på 90% jodometrisk bestemt.
I.R. (KBr): 1 780 (skulder), 1 764 og 1 690 cm"<1>.
N.M.R. (D20)-signaler ved & 7,94(s), 6,25 (d; J=l eps), 5,96 (s), 5,71 (s), 5,00 (s), 2,88 (m; J=7 eps), 1,85 (s) av 1,53
(t; J=7 eps), idet IMS anvendes som ekstern henvisning.
[a]p° :+191° (c=l i H20) .
EKSEMPEL 10
A Butyryloksymetyl- D(-)- a- azidobensylpenicillinat Denne forbindelse fremstilles av D(-)-a-azidobenzylpenicillinets kaliumsalt og klormetylbutyrat på tilsvarende måte som den i eksempel 12 A beskrevne fremstilling av pivaloyloksymetyl-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat.
B Butyryloksymetyl- D(-)- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Forbindelsen fremstilles ved katalytisk hydrogenering av butyryloksymetyl-D(-) -a-azidobenzylpenicillinat under anvendelse av den i eksempel J 2 B beskrivne metode og oppnås som et farve-løst amorft pulver.
Renheten av forbindelsen bestemmes jodometrisk til 90,2%.
I.R. (KBr): Bånd ved 1 780-1 775 (skulder), 1 763 av 1 688 cm"<1>. N.M.R. (D20): Signaler ved S = 7,94 (s), 6,25 (d; J=l,5 eps), 5.97 (s), 5,73 (s), 5,00 (s), 2,82 (t; J=7,5 eps), 2,04 (m; J= 7,5 eps), 1,83 (s) av 1,34 (t; J=7,5 eps), idet TMS anvendes som ekstern henvisning.
[a]p° : +197° (c=l i H20).
EKSEMPEL 11
A Isobutyryloksymetyl- D(-)- g- azidobenzylpenicillinat Forbindelsen fremstilles av kalium-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat og klormetylisobutyrat på samme måte som det i eksempel 12 A beskrevne pivaloyloksymetyl-D(-)-a-azidonbenzylpenicillinat.
B Isobutyryloksymetyl- D('->- a- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Forbindelsen oppnås som et farveløst amorft pulver ved katalytisk hydrogenering av isobutyryloksymetyl-D(-)-g<->azidobensylpenicillinat under anvendelse av den i eksempel 12B beskrevne metode. Forbindelsen har en renhet på 92,6% bestemt jodometrisk.
I.R. (KBr): Bånd ved 1 780 (skulder), 1 760-1 755, og 1 690 cm"<1>. N.M.R. (D2C): Signaler ved S = 7,94 (s), 6,27 (d; J=l,5 eps), 5.98 (s), 5,71 (s), 5,01 (s), 3,09 (m; J=7 eps), 1,82 (s), 1,57
(d; J=7 eps), idet TMS anvendes som ekstern henvisning.
[<g>]^° : +196° (c=l i H^O) .
EKSEMPEL 12
A Pivaloyloksymetyl- D(-)- a- azidobenzylpenicillinat
Til en suspensjon av 4,14 g kalium-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat og 1,5 g kaliumbikarbonat i 100 ml aceton og 2 ml 10%'ig vandig hatriumhydroksyd settes 2,7 ml klormetylpivalat, og blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling filtreres-
den dannede suspensjon, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten vaskes gjentatte ganger ved dekantering med petroleter til fjerning av ikke-reagert klormetylpivalat. Den oljeaktige rest opptas i 100 ml etylacetat, og den resulterende oppløsning vaskes med vandig natriumbikarbonat og vann, tørkes og inndampes i vakuum til oppnåelse av den ønskede forbindelse i form av et gulaktig gummilignende stoff, som krystalliserer av eter. Smeltepunkt 114 - 115°C.
[o]J°: +42°C (c=l, CHC13)
I.R.-spektret (KBr) inneholder kraftige bånd ved 1 230, 1786, 1 760, 1 700-, 1 530, 1 225, 1 110 og 973 cm"<1>.
B Pivaloyloksymetyl- D(-)- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Til en oppløsning.av det i henhold til beskrivelsen ovenfor fremstilte pivaloyloksymetyl-D(-)-g<->azidobenzylpenicillinat i 75 ml etylacetat settes 75 ml av en 0,2-n fosfatpuffer (pH=2,2) og 4 g av en katalysator bestående av 10% palladium nå karbon. Blandingen omrystes i en hydrogenatmosfære i 2 timer ved værelsetemperatur. Katalysatoren filtreres fra/ det vaskes med 25 ml etylacetat og 25 ml fosfatpuffer, hvoretter filtratets faser adskilles. Den vandige fase vaskes med eter, nøytraliseres til en pH-verdi på 6,5 - 7,0 med vandig natriumbikarbonat og ekstraheres med 2 x 75 ml etylacetat. Til de kombinerte ekstrakter settes 7 5 ml vann, og pH-veriden innstillens på 2,5 med l-n saltsyre. Det vandige sjikt fraskilles, den organiske fase ekstraheres med 2 5 ml vann, og de kombinerte vandige ekstrakter vaskes med eter og fyrestørkes. Den ønskede forbindelsen oppnås i form av et farveløst amorft pulver, som er oppløslig i vann, metanol og etanol.
I.R.-spektret (KBr) inneholder bånd ved 1 780 (skulder), 1~765-
1 755 og 1 690 cm'<1>.
NMR-spektret (D20) viser siganler ved & = 7.94 (s), 6,29 (m), 5,94 (s), 5,78 (s), 4,96 (s), 1,79 (s) og 1,55 (s), idet det"
anvendes TMS som ekstern henvisning.
[a]^<0>: +195° (c=l i H20).
Forbindelsens renhet bestemmes jodometrisk til 91%. Et' krystallinsk hydroklorid oppnås av isopropanol og har et smeltepunkt på 155- 156°C (spaltning).
[a]p°: +196° (c=l i H20).
EKSEMPEL 13
Pivaloyloksymetyl- 6- aminopenicillinat, p- toluensulfonat
Til en under omrøring værende opplsøning av 5,6 g trietylam-monium-6-tritylaminopenicillinat 125 ml aceton ved 0°C settes 1,08 ml trietylamin og deretter 1,6 ml klormetylpivalat i 2,3
g trietylammoniumjodid. Omrøringen fortsettes ved 0°C i 1/2 time og ved værelsetemperatur i 2 0 timer. Bunnfallet av trietylammoniumklorid filtreres fra, og det inndampede filtrat behandles med 7 5 ml etylacetat. Etter omrystning med 1%'ig kald vandig NaHCO^ og med isvann skilles etylacetatsjiktet fra, tørkes over MgSO^ og inndampes i vakuum, hvorved oppnås pivaloyloksymetylesteren av 6-tritylaminopenicillinsyre som et amorft pulver. Til den rå ester oppløst i 40 ml etylacetat settes en oppløsning av 1,90 g p-toluensulfonsyrehydrat i 20
ml etylacetat ved 0°C. Etter ytterligere omrøring i 2 timer ved værelsetemperatur frafiltreres det ønskede tosylat og vaskes med etylacetat og eter. Omkrystallisasjon av aceton-eter gir den rene krystallinske forbindelse med smeltepunkt 139 - 139°C (spaltning).
Analyse
Beregnet for c2iH30N2°8<S>2<:> C 50'18' H 6'01' N, 5,57, S 12,76% Funnet: C 50,46, H 6,15, N 5,36, S 12,57%
[a]p<4> : +131° (c=l i etanol).
I.R. (KBr) viser karftige bånd ved 1 795, 1 768, 1 750, 1 545,
1 485, 1 465, 1 375, 1 365, 1 210, 1 160, 1 115, 1 030, 1 010, 980, 815 og 680 cm<-1>.
Jodometrisk avprøving under anvendelse av 6-aminopeniciH.ansyré som henvisning viser 99%'ig renhet. Forbindelsens renhet er ytterligere vist ved tynnsjiktskromatogfati på silikagel (Merck, HF254).
Rp = 0,66 (n-butanol-etanol-H20, 4+1+1).
Rp = 0,12 (cykloheksan-etylacetat, 1+1).
EKSEMPEL 14
Pivaloyloksymety. l- 6- aminopenicillanat, p- toluensulf onat 4,32g6-aminopenicillansyre dispergert i 140 ml aceton ved
0°C behandles med 6,4 ml trietylamin. Under omrøring ved 0°C tilsettes 5,9 ml klormetylpivalat og 4,6 g trietylamnnonium-jodid, og den under omrøring værende blanding står til henstand i 20 timer ved værelsetemperatur. Trietylammoniumklorid i en mengde på 2,9 g fjernes ved filtrering, og det inndampede filtrat opparbeides som beskrevet i eksempel 13, hvorved oppnås den rå pivaloyloksymetylester. Denne opptas i 45 ml etylacetat. Behandling med 3,4 g vannfri p-tol-uensulfonsyre i 50 ml etylacetat bevirker umiddelbar utfelling av det krystallinske tosylat, som filtreres fra og vaskes med etylacetat og eter og gir et rent forveløst stoff, som i enhver henseende viser seg identisk med den analytisk rene forbindelse i eksempel 13.
EKSEMPEL 15
Pivaloyloksymetyl- 6- aminopenicillanat, p- toluensulfonat
En dispersjon av 2,16 g 6-aminopenicillansyre i 70..ml aceton
ved 0°C behandles med 3,2 ml trietylamin og deretter 3,92 g brommetylpivalat (kokepunkt 50 - 51°C ved 10 mm Hg), som fremstilles av pivaloylbromid og paraformaldehyd ved en fremgangsmåte som er analog med den i J.A.C.S. 89, 5442 (1967) beskrevne fremstilling av klormetylpivalat.
Etter omrøring i 2 0 timer ved værelsetemperatur frafUtreres 1,63 g trietylammoniumbromid, og det inndampede filtrat opparbeidees som beskrevet i eksempel 13. Den rå pivaloyloksymetylester oppløses i 45 ml etylacetat og krystallisasjon av det rene tosylat skjer ved tilsetning av 1,72 g vannfri p<->toluensulfonsyre i 25 ml etylacetat. Det produkt som isoleres ved filtrering og vask med etylacetat og eter, utviser komplett identitet
med produktet ifølge eksempel 13.
EKSEMPEL 16
Pivaloyloksymetyl- 6- aminopenicillanat, p- toluensulfonat
Til 2,16 g 6-aminopenicillansyre dispergert i 60 ml aceton ved 0°C settes 1,8 ml trietylamin etterfulgt av 3,2 g av en opp-løsning av pivaloyloksymetyl-p-toluensulfonat i 10 ml aceton. Blandingen omrøres i 1/2 time ved 0°C i 20 timer ved værelsetemperatur. Den resulterende klare oppløsning inndampes i vakuum, og inndampningsresten opparbeides som beskrevet i eksempel 13. Til den rå ester i 75 ml etylacetat
•settes 1,7 g vannfri p-toluensulfonsyre i 25 ml etylacetat.
Det utfelte krystallinske salt er etter filtrering og Vask
med etylacetat identisk med den forbindelse som fremstilles ifølge eksempel 13.
Utgangsmaterialet, pivaloyloksymetyl-p-toluensulfonat, fremstilles ved omsetning av sølvsalt av p-toluensulfonsyre med klormetylpivalat i tørr acetonitril i 4 dager ved værelsetemperatur og har et smeltepunkt på 44 - 44,5°C.
Analyse
Beregnet for C, _,H, aOnS: C 54 ,53, H 6,33, S 11,20%
iJ lo b
Funnet: C 54,73, H 6,31, S 11,09%.
EKSEMPEL 17
Pivaloyloksymetyl- 6- aminopenicillanat, p- toluensulfonat
Til en dispersjon av 2,16 g 6-aminopenicillansyre og 1,0 g kaliumbikarbonat i 70 ml acetaon settes 1,56 ml klormetylpivalat og 280 mg kaliumjodid. Blandingen omrøres og kokes under til-bakeløp i 5 timer. Fast materiale filtreres fra, og aceton-oppløsningen inndampes i vakuum..Inndampningsresten tritureres med 80 ml etylacetat og etter filtrering behandles den avkjølte etylacetatoppløsning med 1,72 g vannfri p-toluensulfonsyre i 40 ml etylacetat. Det utfelte tosylat oppsamles på et filter
og vaskes med etylacetat og eter. Smeltepunkt, I.R.-spektrium og T.L.C.-data for det farveløse krystallinske produkt viser dets
identitet med samme forbindelse oppnådd ifølge de foregående eksempler.
EKSEMPEL 18
Pivaloyloksymetyl- 6- aminopenicillanat, hydroklorid
Til en oppløsning av 2,1 g PCl^ i 20 ml tørr alkoholfri kloroform settes 2,6 ml tørt kinolin under omrøring. Den resulterende suspensjon avkjøles til -30°C, og det tilsettes 4,0 g pivaloyloksymetylbenzylpenicillinat. Etter omrøring i 3 0 minutter ved -5°C til -10°C, avkjøles oppløsningen til -30°C, og det tilsettes 6,7 ml tørt n-propanol i en porsjon. Temperaturen stiger til -10°C til -15°C. Reaksjonstemperaturen økes til 0°C i løpet av 15 minutter og holdes ved denne temperatur i 30 minutter, hvoretter oppløsningen settes til en iskald blanding av 25 ml vann og 4 0 ml heksan under omrøring. Den vandige fase skilles fra, og den organiske fase ekstraheres tre ganger med 25 ml isklad l-n HC1. De kombinerte vandige faser omrøres ved 0°C med 90 ml etylacetat, idet pH-verdien innstilles på 7,5 med NaHCO^• Den organiske fase skilles fra, tørkes og inndampes ixvakuum, hvilket gir en olje, som opp-løses i 50 ml isopropanol ved 0°C.. Ved tilsetning av 1,75 ml av en 8-n tørr oppløsning av hydrogenklorid i isopropanol under omrøring utfelles det ønskede hydroklorid. Det filtreres fra og vaskes med isopropanol og eter, hvorved oppnås et rent produkt med smeltepunkt 156 - 160°C (Spaltning).
Analyse
Beregnet for C14H23C1N205S: C 45,84, H 6,32, Cl 9,66, N 7,63,
S 8,74%
Funnet: C 45,60, H 6,39, Cl 9,76, N 7,54,
S 8,83%
[<x]J° +183° (c=l; 0,1-n HC1) .
I.R.-spektrum (KBr) utviser karakteristiske kraftige karbonyl-bånd ved 1 790, 1 767 og 1 756 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
Pivaloyloksymetyl- benzylpenicillinat
Til en suspensjon av 19,0 g kaliumbenzylpenicillinat i 200 ml aceton settes 8,3 ml klormetylpivalat etterfulgt av en oppløs-ning av 1,25 g natriumjodid i 5 ml vann. Blandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling fjernes kaliumkloridet ved filtrering. Ved tilsetning av vann til filtratet oppnås den ønskede forbindelse som et farveløst krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 114 - 115°C.
Analyse Beregnet for C22H2gN206S: C 58,91, H 6,30, N 6,24%
Funnet: C 58,82, H 6,33, N 6,28%
[a]2^ : +236° (c=l i metanol).
Tynnsjiktskromatografi på silikagel (Merck HF2^^) viste et
rent produkt.
Rp = 0,45 (cykloheksan-etylacetat, 1+1)
Rp = 0,86 (butanol-etanol-H20, 4+1+1).
EKSEMPEL 19
Pivaloyloksymetyl- 6- aminopenicillanat
24,0 g pivaloyloksymetyl-6-aminopenicillanat, p-toluensulfonat suspendert i 1,1 1 etylacetat behandles med 750 ml 2%'ig vandig natriumbikarbonat under kraftig omrøring. Fasene adskilles,
og etylacetatoppløsningen rystes grundig med 600 ml isvann,
til hvilket det er satt 25 ml 2%'ig natriumbikarbonat.
Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Inndampningsresten behandles med 200 ml petroleter (kokepunkt mindre enn 50°C). Ved om-røring i 2 1/2 time•utkrystalliserer den analytisk rene ester med et smeltepunkt på 60 - 65°C.
Analyse
Brergnet for C14H22<N>2<0>5S: C 50,90, H 6,71, N 8,48, S 9,71% Funnet: C 51,15, H 6,77, N 8,36, S 9,63%
[a]20: +194° (c=l; C^OH)
ta]20. +I84°(c=l; CHC13)
I.R.-spektret (KBr) viser karakteristiske bånd ved 3 400, 1 780 og 1 750 cm 1.
EKSEMPEL 2 0
Pivaloyloksymetyl- D(-)- a- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid 7.4 g pivaloyloksymetyl-6-aminopenicllianat, hydroklorid sus-penderes under kraftig omrøring i 100 ml tørr etanolfri kloroform ved 0°C. Det tilsettes 4,3 g natriumbikarbonat og deretter 5,0 g D(-)-a-fenylglycylklorid, hydroklorid fremstilt ifølge J.Org.Chem 31, 897 (1966).
Det omrøres i 3 timer ved 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen filtreres gjennom diatomejord, og det klare filtrat inndampes i vakuum. Den farveløse inndampningsrest krystalliseres av isopropanol-eter, filtreres fra og vaskes med isopropanol og eter, hvorved den ønskede forbindelse fås i meget ren tilstand og viser komplett identitet med det hydroklorid av D(-)-a-aminobenzylpenicillin-pivaloyloksymetylester som oppnås ved den i eksempel 12 B angitte fremgangsmåte.
EKSEMPEL 21
Pivaloyloksymetyl- D(-)- a- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Til en oppløsning av 155,2 g kalium-N-[l-metyl-2-karbetoksyvinyl] D-(-)-a-amino-a-fenylacetat (0,5 mol av hemihydratet) i 2 1 etylacetat settes 2,5 ml N-metylmorfolin og 70 ml isobutyl-kloroformat ved -15°C under omrøring. Det utskilles straks kaliumklorid, og blandingen holdes ved -15°C i 6 minutter. Deretter tilsettes en iskald oppløsning av pivaloyloksymetyl-6-aminopenicillanat i 1 1 etylacetat - fremstilt av 2 51,3 g av det krystallinske p-toluensulfonat av forbindelsen - under om-røring, idet temperaturen holdes mellom -14°C og -12°C under acyleringen. Etter omrøring i enda 10 minutter ved lav temperatur fjernes kjølebadet, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 30 minutter. Deretter ekstraheres med 500 ml 0,5-n vandig natriumbikarbonat og vaskes med 2 x 250 ml vann. Den organiske fase tørkes, og oppløsningsmidlet'fjernes i
vakuum. Den gule oljeaktige rest, som således oppnås, oppløses ill acet-on, som tilsettes 0,9 1 vann, og 4-n saltsyre tilsettes dråpevis til blandingen under kraftig omrøring.
Under hydrolysen opprettholdes en pH-verdi på 2,5 i blandingen ved hjelp, av en automatisk titrator. Reaksjonen er avsluttet når forbruket av saltsyre opphører etter tilsetning av 100 -
110 ml (80 - 88% av den teoretiske mengde). Acetonen fjernes
fra blandingen ved fordampning i vakuum (badtemperatur omkring 35°C), og den tilbakeblivende vandige fase ekstraheres adskillige ganger med etylacetat. Etter fraskillelse av det vandige sjikt fortynnes de forenede, etylacetatekstrakter med 800 ml petroleter og ekstraheres med 200 ml vann ved en pH-verdi på 3. Til de forenede vandige ekstrakter, omkring 1 200 ml, settes 24 0 g natriumklorid, og blandingen rystes kraftig, hvoretter et gulaktig organisk sjikt skilles ut. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 200 ml etylacetat og de kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og filtreres, hvoretter 800 ml isopropanol settes til filtratet.-Etter konsentrasjon av oppløsningen under redusert trykk til omkring halvdelen av volumet (badtemperatur omkring 3 5°C), tilsettes ytterligere 800 ml isopropanol, og blandingen konsentreres i vakuum til 600 - 800 ml. Blandingen omrøres en time ved værelsetemperatur og står til henstand i 16 timer i kjøleskapet, hvorved krystallinsk materiale utskilles. Dette filtreres fra, vaskes med 100 mi iskald isopropanol og 2 x 100 ml eter og tørkes ved værelsetemperatur, hvorved den ønskede forbindelse oppnås som farveløse krystaller med smeltepunkt 155 - 156°C (spaltning), [a]+19«° (c=l i H2<0>).
A Benzoyloksymetyl- D(-)- a- azidobenzylpenicillinat
Til en suspensjon av 4,14 g kalium-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat i en blanding av 100 ml aceton og 2 ml 10%<1>ig vandig natriumjodid settes 2,5 g klormetylbenzoat, og blandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling filtreres suspensjonen, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten vaskes med en lett petroleumsfraksjon for å fjerne overskudd av klormetylbenzoat, og oppløses deretter i 50 ml etylacetat. Oppløsningen vaskes med vandig natriumbikarbonat etterfulgt av vann, tørkes og inndampes i vakuum, hvorved den ønskede forbindelse oppnås som en gummiliknende substans.
B Benzoyloksymetyl- D(-)- a- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid Til en oppløsning av 5,0 g benzoyloksymetyl-D(-)-a-azidobenzylpenicillinat i 75 ml etylacetat settes 50 ml vann og 3 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kull i en kolbe, som er utstyrt med en effektiv omrører, halser for tilfør-
sel og avgang av gass, en kombinert glass-kalomelelektrode og en byrette, som betjenes av en automatisk titrator. Systemet gjennomskylles med nitrogen, hvoretter en strøm av hydrogen bobles gjennom suspensjonen under omrøring, idet det i den vandige fase opprettholdes en pH-verdi på 3,0 ved tilsetning av l-n saltsyre gjennom den automatiske titrator. Når syrefor-bruket opphører, gjennomskylles kolben med nitrogen inntil alt hydrogen er fjernet, og katalysatoren filtreres fra. De to faser i filtratet adskilles, og den vandige fase vaskes med eter og .frysetørkes. Derved oppnås den ønskede forbindelse som et farveløst amoft pulver som er lett oppløselig i vann.
[a]^°: +175° (c=l, H20).
N.M.R.-spektret (D20) viser signaler ved 5 = 7,93 (m) (10 H), 6,29 (m) (2 H) , ca. 5,84 (m) (3 H) , 4,90 (s) (1 H) , 1,66 (3 H) og 1,54 (3 H) , idet T.MS anvendes som ekstern henvisning.
Forbindelsens renhet bestemmes jodometrisk til 92%.
EKSEMPEL 23
Nikotinoyloksymetyl- D(-)- g- aminobenzylpenicillanat, hydroklorid Ved å anvende den i eksempel 22 A og B angitte fremgangsmåte, idet man erstatter klormetylbenzoatet med nikotinsyrens klorme-tylester, oppnår man tittelforbindelsen som ble isolert som et hydroklorid, som oppviste .følgende nmr-data:
(instrument variant A60A, 10 % vekt/volum i CD30D, TMS):
4= 9,16, 8,82, 843 og 7,60 (4 m, 4H, pyridyl-CH), 7,49 (s, 5H, fenyl-CH), 6,14 og 6,08 (dd, J=6, 2H, 0CH20), 5,61 (d, J=4, 1H, CH-6), 5,53 (d, J=4, 1H, CH-5) , 5,16 (s, C^CH) , 4,48 (s, 1H, CH-3), 1,46 og 1,39 (s, 6H, metyl ved C-2).
EKSEMPEL 24
Benzoyloksymetyl- D(-)- g- aminobenzylpenicillinat, hydroklorid 3,5 g D(-)-a-aminobenzylpenicillin og 1,43 ml trietylamin blandes med 7 0 ml aceton, som inneholder 1% vann. Til den resulterende oppløsning • settes 1 g kaliumbikarbonat og 4,0. g brommetylbenzoat, hvoretter blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 4 timer. Etter filtrering konsentreres filtratet i vakuum til omkring 15 ml, det tilsettes 100 ml etylacetat, og den resulterende oppløsning vaskes med vandig natriumbikarbonat etterfulgt av vann. Deretter tilsettes 30 ml vann til etylacetatoppløsningen, og under kraftig omrøring tilsettes l-n saltsyre dråpevis, inntil den vandige fases pH-verdi er 2,5. Det vandige sjikt skilles fra og vaskes med eter. Det tilsettes 150 ml n-butanol, og den resulterende blanding inndampes i vakuum, inntil vannet er fjernet. Den resulterende butanoloppløsning på 40 ml helles i 500 ml eter, hvorved det utskilles et amorft bunnfall. Dette filtreres fra, vaskes med eter og tørkes, hvorved hydrokloridét av deri ønskede ester oppnås som et farveløst produkt, som er identisk med produktet ifølge eksempel 22 B.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive a-aminobenzylpenicillinestere med den generelle formel hvor stjernen angir nærvær av et asymmetrisk karbon- atom, og hvor A er en primær, sekundær eller tertiær alkylgruppe med. 1-4 C-atomer eller en fenyl- eller pyri- dylgruppesamt salter av disse estrene med farmasøytisk fordrageligesyrer, karakterisert veda) at man omsetter et ct-substituert benzylpenicillin medden generelle formel hvor stjernen har den ovenfor nevnte betydning, og hvori R betyr en aminogruppe med den generelle formel 2-NH-, hvor Z står for en vanlig beskyttelsesgruppe eller for hydrogen, eller R betyr en azidogruppe, nitro- gruppe eller et bromatom, og Y betyr et hydrogenatom, et alkalikation eller en tertiær ammoniumgruppe,eller et salt av en forbindelse av formel II, med en forbindelse med den generelle formel III hvor X betyr et klor- eller bromatom, en acyloksygruppe med 1-16 C-atomer, en alkylsulfonyloksy- eller arylsul- fonyloksygruppe, og A har den ovenfor.angitte betydning,under dannelse av en forbindelse med den generelle formel IVhvor R, A og stjernen har den ovenfor nevnte betydning-,hvoretter man fjerner en eventuelt nærværende beskyttelsesgruppe for aminogruppen på vanlig måte eller, hvis R betyr en azido- eller nitrogruppe, hydrogenerer denne, eller hvis R er et bromatom, omsetter denne forbindelse med heksametylentetramin, hvoretter den således dannete forbindelse med formel I, om ønsket, overføres til et salt derav med en farmasøytisk fordragelig syre,eller b) at man omsetter et syrehalogenid, syreanhydrid eller blan-det anhydrid med en alkylkarbonsyre, en karboksylsyre, en uorga-nisk syre eller en sulfonsyre, eller omsetningsproduktet med et karbodiimid eller en N,N<1->karbonyldiimidazol av en syre.med den generelle formel Vhvor R og stjernen har den ovenfor nevnté betydning, med en 6-aminopenicillansyreester med den generelle formel VIhvor A har den ovenfor nevnte betydning, og X<* >betyr et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe med maksimalt 5 C-atomer i alkylresten,til en forbindelse med den generelle formel IV,hvoretter denne, om nødvendig, overføres til en forbindelse med formel I eller et salt derav på den under fremgangsmåte a) anførte måte.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4453567A GB1215812A (en) | 1967-09-29 | 1967-09-29 | Esters of penicillanic acids |
GB4560067 | 1967-10-05 | ||
GB4812767 | 1967-10-23 | ||
GB5135867 | 1967-11-10 | ||
GB5548967 | 1967-12-06 | ||
GB49968 | 1968-01-03 | ||
GB1404168 | 1968-03-22 | ||
GB1531268 | 1968-03-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO138143B true NO138143B (no) | 1978-04-03 |
NO138143C NO138143C (no) | 1978-07-12 |
Family
ID=27571111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO383368A NO138143C (no) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
CY (1) | CY612A (no) |
DK (1) | DK135128B (no) |
FR (1) | FR8192M (no) |
GB (1) | GB1215812A (no) |
IE (1) | IE32520B1 (no) |
NO (1) | NO138143C (no) |
SE (1) | SE372272B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES398825A1 (es) * | 1971-08-06 | 1975-05-16 | Pharmedical Sa Lab | Procedimiento para la preparacion de alfa-amino-acil peni- cilinas. |
CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
-
1967
- 1967-09-29 GB GB4453567A patent/GB1215812A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-09-16 IE IE111968A patent/IE32520B1/xx unknown
- 1968-09-25 DK DK459968A patent/DK135128B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-09-27 SE SE1304968A patent/SE372272B/xx unknown
- 1968-09-27 NO NO383368A patent/NO138143C/no unknown
- 1968-12-27 FR FR181156A patent/FR8192M/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-09-21 CY CY61271A patent/CY612A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK135128C (no) | 1977-09-26 |
SE372272B (no) | 1974-12-16 |
IE32520L (en) | 1969-03-29 |
FR8192M (no) | 1970-09-07 |
NO138143C (no) | 1978-07-12 |
DK135128B (da) | 1977-03-07 |
IE32520B1 (en) | 1973-09-05 |
CY612A (en) | 1971-09-21 |
GB1215812A (en) | 1970-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3697507A (en) | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin | |
FI59600C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar | |
NO822974L (no) | Urinstoffderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og medikamenter inneholdende dem samt deres anvendelse | |
US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
SU1282818A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
US3655658A (en) | 7(alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-cephalosporanate esters | |
CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
NO149036B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater | |
NO138143B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin | |
NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
IL30546A (en) | Cephalosporin compounds for use as antibacterial agents and a process for their production | |
US3681355A (en) | Ergonarcarnines | |
FI63759B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bis-penicillanoyloxialkaner | |
SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
US3316273A (en) | Penicillin aldehydes | |
US3864331A (en) | Acyloxymethyl esters of {60 -aminopenicillins | |
US3660575A (en) | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form | |
US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
DK152501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf | |
US3819643A (en) | Esters of 6-amino penicillanic acid | |
US4271172A (en) | 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
US3799939A (en) | Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds | |
SU553935A3 (ru) | Способ получени производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей | |
US4554160A (en) | Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation | |
US4285939A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives |