DK152501B

DK152501B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf

Info

Publication number: DK152501B
Application number: DK204880AA
Authority: DK
Inventors: Jozsef Koekoesi; Istvan Hermecz; Zoltan Meszaros; Gyoergy Szasz; Lelle Vasvari; Agnes Horvath; Tibor Breining
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1988-03-07
Also published as: GR68516B; AU539466B2; DK152501C; GB2049694A; IL59987A; NO155773C; JPS565479A; PT71211A; GB2049694B; AR225308A1; SE8003477L; CA1149806A; IT8067738A0; NO155773B; PL123709B1; FI801515A7; IL59987A0; DD150612A5; IT1147735B; SE437030B

Description

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af i overvejende grad hidtil ukendte pyrrolo[1,2-a]pyrimidiner og syreadditionssalte eller kvaternæ-re salte deraf.

Fremstillingen af pyrrolo[1,2-a]pyrimidiner har indtil nu ikke været studeret grundigt (Advances in Hetero-cyclic Chemistry bind 21, side 3-25 [1977] udgivet af Acade-mic Press), og kun nogle få publikationer er blevet udgivet angående fremstillingen af 3-substituerede pyrrolo[1,2-a]-pyrimidiner. (Chem. Commun. 805 [1966]; Khim. Geterosikl.

Soedin. 3, 428, 1970 og 6, 765_, 1975; C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., Ser C. 262, 365, 1966 og 265, 249, 1967; Buli.

Soc. Chim. Fr. 9, 3133, 3139 og 3146, 1969, Justus Liebigs Ann. Chem. 103, 1973; Chem. Ber. 103, 1797, 1970 og 107, 270, 1974; Chem. Pharm. Buil. 21, 1305, 1973; og DE-PS nr. 1.803.758 og DK-PS nr. 139.030.

Ifølge DK-PS nr. 139.030, eksempel 15, opvarmes 2-metho-xy-l-pyrrolin med diethyl-ethoxy-methylen-malonat i 8 timer i nærværelse af ammoniumacetat, og reaktionsblandingen behandles på en kompliceret måde, og således opnås ethyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin med et udbytte på 7,1 %.

Der angives ikke noget smeltepunkt for produktet, produktet karakteriseres udelukkende ved dets IR- og PMR-spektra.

Ifølge Khim. Geterosikl. Soedin. 6, 765, 1975 omsættes ethyl-2-amino-4,5-dimethyl—th'iophen-3-carboxylat med 2-methoxy-pyrrolin i nærværelse af phosphorylchlorid, og det opnåede 2,3-dimethyl-4-oxo-5,6-tetramethylen-4H-thieno-[2,3-d]pyrimidin afsvovles i en alkoholisk opløsning med Raney-nikkel, og således opnås 3-(1-methyl-propyl)-4-oxo--4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin. I en kompliceret to-trins-syntese opnås pyrrolo-pyrimidinderivatet med et udbytte på 36,5 %.

Det har nu vist sig, at pyrrolo[1,2-a]pyrimidiner med den almene formel I

(I)

eller (II) eller en blanding deraf eller pharmaceutisk egnede syreaddi-tions- og kvaternære salte deraf, hvori R betyder hydrogen eller C^_^-alkyl, R^ betyder C^_^-alkyl, phenyl, carboxyl, C^_^-alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl eller carbohydrazido, og betyder hydrogen eller C^_^-aikyl, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at et 2-amino--pyrrolinderivat med den almene formel

(III) hvori R har den ovenfor anførte betydning, og som indeholder to nucleophile nitrogenatomer, omsættes med et acrylsyrederivat med den almene formel

(IV) 2 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, R betyder C. ^-alkyl, phenyl, C^_^-alkoxycarbonyl eller nitril, R betyder hydrogen eller C^_^-alkyl, og R^ betyder C^^- -alkyl, og at man, om ønsket, adskiller den opnåede blanding af 4-oxo-pyrrolo[l,2-a]-pyrimidin med den almene formel I og 2-oxo-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin med den almene formel II i dens komponenter, og at man, om ønsket, omdanner den opnåede forbin- 2 delse med den almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R"^ betyder Cj^-alkoxycarbonyl, a) ved forsæbning til en carboxylsyre med den almene for- 2 mel I eller II, hvori R og R har de ovenfor nævnte betydninger, og R^ betyder carboxyl, eller b) ved omsætning med ammoniak til et syreamid med den almene formel I eller II, hvori R^ betyder carbamoyl, og R 2 og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) ved omsætning med hydrazin til en forbindelse med 2 den almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R1 betyder carbohydrazido, og at man, om ønsket, omdanner en opnået forbindelse med den 2 almene formel I eller II, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder carboxyl, ved esterificering til en forbindelse med den almene formel I eller II, hvori R^ be- 2 tyder C-^-alkoxycarbonyl, og R og R har de ovenfor angivne betydninger, og, om ønsket, omdanner den opnåede forbindelse med den almene formel I eller II til et pharmaceutisk egnet syreadditionssalt eller kvaternært salt.

Som udgangsmateriale med den almene formel IV an^ vendes fortrinsvis dialkyl-ethoxy-methylenmalonat, alkyl--ethoxy-methylen-^cyanoacetat, alkyl^ethoxy-methylen-cyano--acetat, alkyl-2-formyl-propionat, alkyl-2-formyl-phenyl--acetat eller ethyl-2-ethyl-acetoacetat. Som alkylestere foretrækkes methyl, ethyl-, isopropyl- og n-propylestere.

Udtrykket "alkyl" anvendt i det foregående afsnit betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl og tert.butyl.

Forbindelser med den almene formel III omsættes fortrinsvis med forbindelserne med den almene formel IV i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan fortrinsvis anvendes alkoholer, såsom ethanol, methanol, estere, såsom ethylacetat, ketoner, såsom acetone og ethy1-methy1-keton, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, halogenerede carbonhydrider; såsom chloroform, carbontetrachlorid, chlorbenzen, eller en blanding deraf.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved -15°C og 150°C. Ifølge en foretrukken udføreIsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes til en opløsning af forbindelsen med den almene formel III en opløsning af forbindelsen med den almene formel IV, men i nogle tilfælde kan tilsætningen gennemføres omvendt.

Når opløsningsmidlet destilleres fra, opnås en blanding af forbindelserne med de almene formler I og II.

Den opnåede blanding kan adskilles i overensstemmelse med bestanddelenes forskellige opløselighed, basicitet eller chromatografiske opførsel.

En foretrukket metode til en sådan adskillelse er ved fraktioneret krystallisation.

Estergruppen i en given forbindelse med formlen I 2 eller II, hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og R^ betyder en estergruppe, kan omdannes til carboxylsyre eller en carboxamid- eller carbohydrazidgruppe ved i og for sig kendte metoder.

Når en forbindelse med den almene formel I eller 1 2 II indeholdende en estergruppe som R , og R og R har de ovenfor angivne betydninger, omdannes til carboxylsyre, kan estergruppen hydrolyseres med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af acidificering med saltsyre, hvorpå den opnåede syre bundfældes, og syren behandles med vandig eller alkoholisk ammoniakopløsning eller hydrazinhydrat, og således opnås et carboxamid- eller carbohydrazidderivat.

En forbindelse med den almene formel I eller II, hvori R1 betyder en carboxylgruppe, kan omdannes til en forbindelse med den almene formel I eller II, hvori betyder en C, .-alk- 2 1-4 oxycarbonylgruppe, hvori R og R har den ovenfor angivne betydninger, ved i og for sig kendte metoder. Esterificeringen kan f.eks. gennemføres ved at anvende diazoalkaner, såsom diazomethan eller diazoethan, eller en alkohol-hydrogenchlorid-blanding.

Forbindelserne med den almene formel I eller II, hvori R, 1 2 R og R har de ovenfor angivne betydninger, kan, om ønsket, omsættes med syrer til tilvejebringelse af salte og med kvaterniseringsmidler til opnåelse af kvaternære salte.

Basen kan frigøres fra saltene, og kan, om ønsket, omdannes til andre salte. Således kan der hensigtsmæssigt fremstilles hydrochloridsyre-, hydrobromidsyre, perchloridsyre-, eddikesyre- og salicylsyresalte og kvaternære alkylhalogenider, såsom methyliodid, dialkylsulfat, såsom dimethyl-sulfat, p--toluen-sulfonat eller benzensulfonat.

Forbindelser med den almene formel IV er kommericielt tilgængelige materialer, og forbindelser med den almene formel III kan let fremstilles ud fra pyrrolidin-2-on, som eventuelt indeholder C^_^-alkyl i 5-stilling, ved først at omsætte det med et alkyleringsmiddel, f.eks. diethylsulfat og derved opnå O-alkyl-iminoether, som derpå omsættes med et middel, der frigør ammoniak, såsom ammoniumacetat eller ammoniumchlorid, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III;

De fremstillede forbindelser med formlen I eller II, 1 2 hvori R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, er først og fremmest mellemprodukter ved fremstillingen af værdifulde pharmaceutisk aktive forbindelser, men nogle repræsentanter for forbindelserne kan anvendes som pharmaceutisk aktive bestanddele. Nogle repræsentanter er udgangsmaterialer i syntesen af forbindelser, der indvirker gunstigt på cirkuleringssystemet, og nogle kan anvendes som aktive bestanddele for antianginale pharmaceutiske præparater.

Forbindelser med den almene formel I eller II, hvori R betyder hydrogen eller -alkyl, R1 betyder C^^-alkyl, phenyl, carboxyl, Clt_^-alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl, carbohydrazido, og R^ betyder hydrogen eller C .-alkyl, un-der forudsætning af, at hvis R i formlen I betyder hydrogen, kan R^ ikke betyde nitril, C^_^-alkoxycarbonyl eller propyl, og pharmaceutisk aktive syreadditionssalte og kvaternære salte deraf, er hidtil ukendte.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 50,5 g 2-amino-pyrrolin opløses i 600 ml ethanol, og. opløsningen afkøles til -10°C og sættes dråbevis tinder omrøring ved -10°C til en opløsning af 127,8 g diethyl--ethoxy-methylen-malonat i 200 ml ethanol i løbet af 3 timer. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere én time ved 0°C og henstår i 24 timer. Ethanolet destilleres fra ved formindsket tryk, og den tilbageblivende gule olie, indeholdende en blanding af ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat og ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat i et forhold på 4:1, opløses under kogning i 400 ml benzen. Benzenopløsningen krystalliserer under afkøling. De bundfældede krystaller filtreres. Der opnås 22 g (17 %) ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, der smelter ved 193°C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for formlen: cioH12^2^3:

Beregnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 %

Fundet: C 57,34 % H 5,61 % N 13,10 %

Benzenmoderluden udrystes to gange efter hinanden med 40 ml 5 % W/V natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorefter den kombinerede vandige opløsning rystes tilbage tre gange med 40 ml benzen. Den kombinerede benzenopløsning tørret over vandfrit natriumsulfat inddampes ved formindsket tryk, og remanensen behandles med 400 ml diethylether. Blandingen krystalliserer under afkøling. De bundfældede krystaller filtreres. Der opnås 60 g (48 %) ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med et smp. på 59-60°C.

Analyse for formlen ciøH12N2°3:

Beregnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 %

Fundet: C 57,81 % H 5,57 % N 13,48 %

Hvis ethermoderluden mættes med hydrogenchloridgas, opnås der yderligere 22 g (15%) ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahy-dro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylathydrochlorid, der smelter ved 182-184°C.

Analyse for formlen ciqh;l3N203C1:

Beregnet: C 49,08 % H 5,35 % N 11,45 % Cl 14,48 %

Fundet: C 49,23 % H 5,61 % N 11,36 % Cl 14,36 %

Eksempel 2

Der kan gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men 2-amino^pyrrolin erstattes af 2-amino-5-methyl--pyrrolin, og den gule olie, der opnås ved at inddampe den ethanoliske opløsning , og som indeholder en ca. 2:1-blanding af ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat og ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-^-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, opløses i benzen, og benzenopløsningen udrystes med 5 % W/V natrium-hydrogencarbonatopløsning. Den vandige del rystes tilbage med benzen og udrystes med chloroform. Chloroformopløsningen tørret over vandfrit natriumsulfat inddampes ved formindsket tryk. Der opnås ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med et udbytte på 32,3 %, der smelter ved 130°C efter omkrystallisation fra en blanding af acetone og petroleumsether.

Analyse for formlen C ΗΊ: 11 14 2 3

Beregnet: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 %

Fundet: C 59,15 % H 6,30 % N 12,54 %

Benzenopløsningen tørret over vandfrit natriumsulfat inddampes ved formindsket tryk. Der opnås ethyl-b-methyl--4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med et udbytte på 66 % i form af en bleggul ikke-krystalli-serende olie.

Analyse for formlen ^nHi4N2®3:

Beregnet: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 %

Fundet: C 59,80 % H 6,20 % N 12,51 %

Den ovenfor nævnte olie opløses i acetone og behandles med hydrogenchloridgas, og således opnås ethyl-6-methyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid, der smelter ved 161-163°C.

Analyse for formlen C^H^j-^O^Cl:

Beregnet: C 51,07 % H 5,84 % N 10,83 % Cl 13,70 %

Fundet: C 49,65 % H 5,77 % N 9,76 % Cl 12,45 %

Eksempel 3 16,8 S 2-amino-pyrrolin opløses i 140 ml ethanol, og opløsningen afkøles til -5°C og sættes under omrøring dråbevis til en opløsning af 33,8 g ethyl-ethoxy-methylen-cyanoacetat i 250 ml ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes til stuetempera- tur og koges i én time. Omsætningen krystalliserer under afkøling under 0°C. De bundfældede krystaller filtreres/ og der opnås således 13,7 g (42,5 %) 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin, der smelter ved 119-121°C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for formlen CgH7N3d:

Beregnet: C 59,62 % H 4,38 % N 26,07 %

Fundet: C 59,49 % H 4,24 % N 26,04 %

Eksempel 4

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 3, men 2--amino-pyrrolin erstattes af 2-amino-5-methyl-pyrrolin, og således opnås 3-cyano-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[1,2-a]pyrimidin med et udbytte på 89 %, der smelter ved 148°C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for formlen CgHgN^O:

Beregnet: C 61,70 % H 5,18 % N 23,98 %

Fundet: C 61,65 % H 5,04 % N 23,63 %

Eksempel 5

Til en opløsning af 8,4 g 2-amino-pyrrolin i 15Q ml ethanol sættes 1 til 2 dråber eddikesyre og 13,01 g ethyl--2-formylpropionat, og reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen, der indeholder en ca. l:l-blanding af 3-methyl--4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2*-a]pyrimidin og 3^methyl--2-OXO-2,6,7.,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, koges med 200 ml acetone og krystalliserer under afkøling. De bundfældede krystaller filtreres. Acetoneopløsningen inddampes, og der opnås således yderligere krystaller. På denne måde opnås 6,7 g (44,6 %) 3-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo·'-[1,2-a]pyrimidin, der smelter ved 242°C.

Analyse for fomlen CgH^I^O:

Beregnet: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 %

Fundet: C 63,85 % H 6,54 % N 18,73 %

Efter inddampning af acetonemoderluden opnås 8,2 g (54,6 %) 3-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrimidin i form af en olie, som krystalliserer langsomt ved henstand. Smeltepunkt: 82°C.

Analyse for formlen CgH^Q^O:

Beregnet: C 64,01 S H 6,66 % N 18,64 %

Fundet: C 63,50 % H 6,71 % N 18,52 %

Eksempel 6

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 5, men 2-amino-pyrrolin erstattes af 2-amino^5-methyl-pyrrolin, og således opnås 3,6-dimethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[l,2-a]pyrimidin med et udbytte på 36 %, der smelter ved 150~152°C efter omkrystallisation fra methyl-ethyl-keton.

Analyse for fomlen cgH;L2N20:

Beregnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 %

Fundet: C 65,54 % H 7,42 % N 17,15 S

Der opnås 3,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro^--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin med et udbytte på 42 % fra acetonemoderluden i form af en gul olie.

Analyse for formlen CgH^^O:

Beregnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 %

Fundet: C 66,08 % H 7,40 % N 16,95 %

Eksempel 7 8,4 g 2-amino-pyrrolin og 19,2 g ethyl-2-formyl-phenyl--acetat opvarmes i 150 ml ethanol i 5 timer, og reaktionsblandingen inddampes. Remanensen behandles med petroleumsether, og de opnåede krystaller filtreres. 15,9 g (75 %) af en blanding af 3-phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrimidin og 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin opnås, som langsomt smelter mellem 98 og 120°C.

Analyse for formlen C13H12N20:

Beregnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %

Fundet: C 73,70 % H 5,48 % N 13,11 %

Eksempel 8 1 g af en blanding af 3-phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidin og 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin, der opnås ifølge eksempel 7, opløses i bensen og sættes til en silicagelsøjle med en diameter på 1 cm og bestående af 10 g silicagel med en partikelstørrelse på 0,063 til 0,125 mm. Eluering gennemføres først med ethylacetat. Efter afdampning af det udstrømmende ethylacetat opnås rent 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8-te-trahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, der smelter ved 172-174°C.

Analyse for formlen C^H^IS^O:

Beregnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %

Fundet: C 73,41 S H 5,62 % N 13,28 %

Eluering af søjlen fortsættes med methanol efter fjernelse af 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin efterfulgt af inddampning af det methanoliske eluat, og der opnås således rent 3-phenyl*-2-oxo-2,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, der smelter ved 200^202^.

Analyse for formlen C13H12N20!

Beregnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %

Fundet: C 73,60 % H 5,81 % N 13,07 %

Eksempel 9 10,4 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat opløses i 30 ml 30 vægtprocent ammoniumhydroxidopløsning. De bundfældede krystaller filtreres efter 2 timer. 8,7 g 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-te-trahydro-pyrrolo{l,2-a]pyrimidin opnås med et udbytte på 96,6 %, som smelter ved 293°C efter omkrystallisation fra dimethylformamid.

Analyse for formlen CgH^N^C^:

Beregnet: C 53,62 % H 5,06 S N 23,45 %

Fundet: C 53,47 % H 5,12 % N 23,23 %

Eksempel 10

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 9, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 3-carb-amoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin med et udbytte på 88 %, som smelter ved 277-278°C efter omkrystallisation fra n-butanol.

Analyse for formlen CgHgNgC^:

Beregnet: C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 %

Fundet: C 53,18 % H 4,97 % N 23,27 %

Eksempel 11

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 9, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 3-carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin med et udbytte på 81 %, der smelter ved 191°C.

Analyse for formlen

Beregnet: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 %

Fundet: C 56,03 % H 5,84 % N 21,70 %

Eksempel 12

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 9, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8--tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 3-carbamoyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin med et udbytte på 76 %, der smelter ved 223°C.

Analyse for formlen cgH2.1N2°2:

Beregnet: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 %

Fundet: C 55,82 % H 5,90 % N 21,76 %

Eksempel 13 10,4 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat opløses i 50 ml 5 vægtprocent natriumhydroxidopløsning, og efter to timer indstilles reaktionsblandingens pH-værdi til 2,5 med 36 vægtprocent saltsyreopløsning. De bundfældede krystaller filtreres og vaskes med en lille mængde koldt vand. Der opnås 6,0 g (66,7 %) 4-oxo--4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrimidin--3-carboxylsyre, der smelter ved 146-148°C (sønderdeling).

Analyse for formlen CgHglS^O^:

Beregnet: C 53,23 % H 4,48 % N 15,55 %

Fundet: C 52,23 % H 4,51 % N 15,70 %

Eksempel 14

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 13, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 2-oxo--2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med et udbytte på 58 %, der smelter under sønderdeling ved 183°C.

Analyse for formlen CgHgl^O-j:

Beregnet: C 53,33 % H 4,48 % N 15,55 %

Fundet: C 53,40 % H 4,42 S N 15,55 %

Eksempel 15

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 13, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]py-rimidin-3-carboxylsyre med et udbytte på 56,5 %, der smelter under sønderdeling ved 174°C.

Analyse for formlen CgH^^Og:

Beregnet: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 %

Fundet: C 55,71 % H 5,15 % N 14,52 % '«s

Eksempel 16

Der kan gås frem ifølge eksempel 13, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 6-methyl--2-OXO-2,6,7,8 -tetrahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin-3-carboxylsyre med et udbytte på 43,5 %, der smelter ved 168°C tinder sønderdeling.

Analyse for formlen

Beregnet: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 %

Fundet: C 55,80 % H 5,19 S N 14,40 %

Eksempel 17 2,08 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat sættes til 10 ml 98 vægtprocent hydrazinhydrat, og blandingen henstår i én time ved stuetemperatur, og de opnåede krystaller filtreres og vaskes med vand. Der opnås 1,5 g (77,5 %) 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid, der smelter ved 180-181°C.

Analyse for formlen CgH^gN^C^:

Beregnet: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 %

Fundet: C 49,70 % H 5,11 % N 28,91 %

Eksempel 18

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 17, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 2-oxo--2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin’-3-carbohydrazid med et udbytte på 52 %, der smelter ved 204-206°C.

Analyse for formlen CgEI^N^C^:

Beregnet: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 %

Fundet: C 49,41 % H 5,15 % N 28,92 %

Eksempel 19

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 17, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7, δ·'--tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carbohydrazid med et udbytte på 53 %, der smelter ved 136-137°C.

Analyse for formlen cgHi2N4°2:

Beregnet; C 51/92 % H 5,81 % N 26,91 %

Fundet: C 52,15 % H 5,90 % N 26,75 %

Eksempel 20

Der kan gås frem som angivet i eksempel 17, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8--tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og reaktionsblandingen opløses i ethanol efter to timers henstand efterfulgt af mætning med hydrogenchloridgas, og de bundfældede krystaller filtreres. Der opnås således 6-methyl-2-oxo--2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid-hydrochlorid med et udbytte på 66,7 %, der smelter ved 186°C.

Analyse for formlen

Beregnet; C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 %

Fundet: C 51,86 % H 5,80 % N 27,08 %

Eksempel 21 2,08 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat opløses i 5 ml acetone, og til opløsningen sættes 2,5 ml methyliodid. Efter 24 timer filtreres de bundfældede krystaller og vaskes med acetone. Der opnås 2,61 g (74 %) 3-ethoxycarbonyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidiniumiodid, der smelter under sønderdeling ved 212°C.

Analyse for formlen

Beregnet: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 S I 36,24 %

Fundet: C 37,68 % H 4,39 % N 7,95 % I 35,6 %

Eksempel 22

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 21, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og omsætningen gennemføres i ethanol, og således opnås 3-ethoxycarbonyl-6-methyl--2“OXo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidiniumiodid med et udbytte på 58 %, der smelter ved 223°C.

Analyse for formlen

Beregnet; C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 % I 36,24 %

Fundet: C 38,15 % H 4,43 % N 7,97 % I 36,28 %

Eksempel 23

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 21, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidin-3'-carboxylat, og omsætningen gennemføres i ethylacetat, og der opnås således 3--ethoxy-carbonyl-1,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro·^-lo[l,2-a]pyrimidiniumiodid med et udbytte på 44 %, der smelter ved 186-187°C under sønderdeling.

Analyse for formlen

Beregnet: C 39,64 % H 4,68 % N 7,71 % I 36,03 %

Fundet: C 39,65 % H 4,90 % N 7,72 % I 36,18 %

Eksempel 24

Man kan gå frem som beskrevet i eksempel 21, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-6'-methyl-2-oxo-2,6,7,8--tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og der opnås således 3~ethoxycarbonyl-5,6-dimethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidiniumiodid med et udbytte på 82 %, der smelter ved 208°C under sønderdeling.

Analyse for formlen C^H^^O^I:

Beregnet: C 39,65 % H 4,68 % N 7,71 % I 36,03 %

Fundet: C 39,70 S H 4,52 % N 7,80 % I 36,30 %

Eksempel 25

Til en opløsning af 5,37 g 3~carbamoyl-4~oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[l,2'-a]pyrimidin i 540 ml n-butanol sættes 3,78 g dimethyl-sulfat, og reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 100°C, hvorefter opløsningsmidlet destilleres fra. Remanensen tritureres med acetone, og de opnåede krystaller filtreres. Der opnås 3,7 g (51 %) meget hygroskopisk 3--carbamoyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidiniummethylsulfat, der smelter ved 190°C under sønderdeling.

Analyse for formlen c^oH15N306^:

Beregnet: C 39,34 % H 4,95 % N 13,76 % S 10,50 %

Fundet: C 39,44 % H 5,03 % N 13,92 % S 10,41 %

Eksempel 26

Til en opløsning af 1,93 g 3-carbamoyl-6-methy 1-^4--oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin i 30 ml methanol sættes 1,26 g dimethylsulfat, og reaktionsblandingen opvarmes i én time, og blandingen inddampes derpå.

Remanensen krystalliseres fra en acetoneetherblanding.

De opnåede krystaller filtreres. Der opnås 2,7 g (87 %) maget hygroskopisk 3-carbamoyl-l, 6’-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidiniummethylsulfat, der smelter ved 110°C.

Analyse for formlen cnHi7N3®gS:

Beregnet: C 41,37 % H 5,37 % N 13,16 % S 10,09 %

Fundet: C 41,45 % H 5,41 % N 13,15 % S 9,86 %

Eksempel 27 42 g 2-amino-pyrrolin opløses i 400 ml ethanol, og ved 0-7°C tilsættes en opløsning af 108 g diethyl-ethoxy--methylen-malonat i 200 ml ethanol dråbevis. Når tilsætningen er tilendebragt, omrøres blandingen i én time ved 0°C og henstår i 12 timer ved -5°C. De bundfældede krystaller filtreres. Efter afdampning af alkoholen koges remanensen med 20Q ml benzen. Efter afkøling filtreres de uopløselige krystaller fra. De filtrerede krystaller kombineres og omkrystalliseres fra ethanol. Der 6pnås 50,3 g' (48,4 %) ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3--carboxylat, der smelter ved 193°C.

Analyse for formlen cioH12N2°3:

Beregnet: C 52,6 % H. 5,26 % N 12,28 %

Fundet: C 52,74 % H 5,31 % N 12,21 %

Benzenlaget udrystes to gange med vand. Det vandige lag alkaliseres til en pH-værdi på 8 med natriumhydrogencarbonat og udrystes tre gange med 20 ml chloroform. Det kombinerede organiske lag tørres over kalcineret natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Det opnåede ethyl-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat krystalliseres fra ether. Udbytte: 40,5 g (38,9 %). Smp.: 59-60°C.

Analyse for formlen c^oH12N2°3:

Beregnet: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 %

Fundet: C 52,78 % H 5,30 % N 12,19 %

Eksempel 28 0,84 g 2-amino-pyrrolin og 1,5 g 2-eth.ylaceto-eddike-ester koges i 10 ml ethanol i 5 timer. Ethanol afdampes.

Den tilbageblivende olie opløses i 15 ml chloroform og udrystes to gange med 10 ml 5 % natriumhydrogencarbonat. Chloroformlaget tørres og inddampes ved formindsket tryk.

Den tilbageblivende farveløse olie opløses i acetone, og tør hydrogenchloridgas sættes til opløsningen. Efter tilsætning af ether bundfælder hvide krystaller. D&r opnås 1,2 g (56 %) 3--ethyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo ϊ1,2-a]-pyrimidinhydrochlorid, smp. 182 C.

Analyse for formlen C^qH^jJ^OCI;

Beregnet: C 55,94 % H 7,04 % N 13,04 % Cl 16,51 %

Fundet: C 56,18 % H 7,12 % N 12,86 % Cl 16,32 %

Eksempel 29 1,96 g 2^amino-5*‘methyl-pyrrolin og 3,84 g eth.yl-2·*--formyl-phenylacetat koges i ethanol i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampes. Den tilbageblivende olie oparbejdes ifølge eksempel 8. Der opnås 1,Q8 g (24 %) 3^phenyl-6^ -methyl-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin, der smelter ved 118-122°C efter omkrystallisation fra en acetone-ether-blanding.

Analyse for formlen ci4Hi4N20:

Beregnet: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 %

Fundet: C 74,15 % H 6,21 % N 12,48 %

Der opnås også 1,5 g (33 %1 3-phenyl-6-methyl-2^oxo--2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, der smelter ved 178°C efter omkrystallisation fra isopropanol.

Analyse for formlen C24Hi4N20:

Beregnet: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 %

Fundet: C 73,89 S H 6,15 % N 12,33 %

Pharmakologiske forsøgsresultater

Den antianginale aktivitet af forbindelserne bestemmes hos rotter ved inhibering af akut coronar insufficiens fremkaldt af intravenøst indgivet vasopressin (Arch. Int. Phar-macodyn. 1966, 160, 147). Forsøgsforbindelserne indgives intravenøst i en vandig opløsning.

Forbindelse i.v. dosis Beskyttende aktivitet % (rotter)

Ethy1-4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo-[1.,2-a] pyrimidin-3- -carboxylat 10 mg/kg 53,6 %

Ethyl-2-oxo-2,6,7., 8--tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin-3- -carboxylat 10 mg/kg 40,5 % 4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carbo- hydrazid 10 mg/kg 55,0 %

Papaverin 2 mg/kg 36,9 %

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolo[l,2-a]py-rimidiner med den almene formel

(I) eller (II) eller en blanding deraf eller pharmaceutisk egnede syreadditions- og kvaternære salte deraf, hvori R betyder hydrogen eller C1_4-alkyl, R1 betyder C^_4-alkyl, phenyl, carboxyl, C^_4-alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl eller carbohydrazido, og R^ betyder hydrogen eller C^_4-alkyl, kendetegnet ved, at et 2-amino-pyrrolinderivat med den almene formel

(III) hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et acrylsyrederivat med den almene formel

(IV) 2 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, R betyder C^_4“ -alkyl, phenyl, C, .-alkoxycarbonyl eller nitril, R^ betyder x 4 5 hydrogen eller C^_4~alkyl, og R betyder C^_4-alkyl, og at man, om ønsket, adskiller den opnåede blanding af 4-oxo-pyrrolo- [l,2-a]pyrimidin med den almene formel I og 2-oxo-pyrrolo- [1,2-a]pyrimidin med den almene formel II i dens komponenter, og at man, om ønsket, omdanner den opnåede forbindelse med den 2 almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og betyder C^_4-alkoxycarbonyl, a) ved forsæbning til en carboxylsyre med den almene 2 formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder carboxyl, eller b) ved omsætning med ammoniak til et syreamid med den almene formel I eller II, hvori R^ betyder carbamoyl, og R og 0 R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) ved omsætning med hydrazin til en forbindelse med 2 den almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder carbohydrazido, og at man, om ønsket, omdanner en opnået forbindelse med den 2 almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder carboxyl, ved esterificering til en forbindelse med den almene formel I eller II, hvori 1 2 R betyder C^_4-alkoxycarbonyl, og R og R har de ovenfor angivne betydninger, og, om ønsket, omdanner den opnåede forbindelse med den almene formel I eller II til et pharmaceutisk egnet syreadditionssalt eller kvaternært salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at diethyl-ethoxy-methylen-malonat, ethyl-ethoxy-methy-len-cyanoacetat, ethyl-2-formyl-propionat, ethyl-2-formyl--phenyl-acetat eller ethyl-2-ethyl-acetoacetat anvendes som udgangsmateriale med den almene formel IV.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- tegnet ved, at forbindelsen med den almene formel III omsættes med forbindelsen med den almene formel IV, hvori 2 3 4 5 R, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved -15°C til 150°C.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at forbindelser med de almene 1 2 formler I og II, hvori R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, adskilles ved fraktioneret krystallisation.