SU1048986A3

SU1048986A3 - Способ получени 3-замещенных тетрагидропирроло/1,2- @ / пиримидинов,их кислотно-аддитивных или четвертичных солей

Info

Publication number: SU1048986A3
Application number: SU802919651A
Authority: SU
Inventors: Кекеши Йожеф; Хермец Иштван; Месарош Золтан; Сас Дьердь; Вашвари Лелле; Хорват Агнеш; Брайнинг Тибор
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1983-10-15
Also published as: NL8002682A; CA1149806A; IT1147735B; PL123709B1; NO155773B; DK152501B; SE437030B; US4367229A; ES8104293A1; DK204880A; FI70218B; SE8003477L; CS221550B2; DK152501C; DD150612A5; AU539466B2; DE3017625A1; FR2456105A1; YU122080A; BE883215A

Abstract

Способ получени 3-замененных тетрагидропирроло

Description

Изобретение относитс к улучшенному способу получени известных З-замещенных тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидинов, исходных продук тов в синтезе биологически активных веществ и способу получени новых производных этого р да. Известен способ получени 3-(1-метилпропил )-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидррпирроло (1,2-а)пиримидина взаимодействием этилового эфира.2-амино-4 ,5-диметилтис 1)ен-3-карбоновой кисл Ьты с 2-метоксипнрролином в присутствии хлорокиси фосфора, десульфуризацией образующегос 2,3-димeтил-4-oкco-5 ,6-тeтpaмeтилeн-4H-ти нo(2,3-а )пирИ1Л1дина никелем Рене с выходо 36,5% fl. Недостатком этого способа вл етс его двухстадийность. Наиболее близким к изобретению вл етс способ получени З-замещенных тетрагидропирроло(1,2-а)пиримиди нов, в -частности этилового эфира 4-оксо-4,6,7 f 8-тетрагидропирроло ()пиримидин-З-карбоновой кислоты , реакцией 2-метокси-1-пирролина, этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и ацетата при ки п чении с выходом 7,1% f 2. Недостатком данного способа вл етс низкий выход целевого продукта. Цель изобретени - повышение выхо да целевых продуктов и расишрение ас сортимента получаег«ах продуктов. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени 3- замёщенных тетрагидропирроло(1,2-а пиримидинов общих Фоомул .4 . где R, . - водород или С.-гиткил; R - CJ| -aлкил, фенил, карбоксил , карбамоил, С 5 -алкоксикарбонйл , циано- или КёфбогидразИдогруппа; R - водород или С. -алкил, .их кислотно-гщдитивных или четвертич ных солей в качестве производного , 1-пирролина используют 2-амино-г1-пир ролин Общей формулы qi где R имеет указанные значени , в качестве производного карбоиовоп кислоты - эфир акриловой кислоты общей формулы где R имеет указанные значени ; R - С,-алкил, фенил, цианогруппа или С- с-алкоксикарбонил; ЯЛ. - водород или С -алкил; R - .-алкил, процесс провод т в инертном растворителе , предпочтительно в этаноле, при температуре от -Юс до температуры кипени реакциоиной смеси с после укх4им вьщелением целевого продукта в виде смеси соединений (I) и(П), или выделением каждого из изомеров в виде основани или кислотно-аддитивной соли, или гидролизом соединений формул (I) или СИ) где R - указанный алкоксикарбонил, длр получени соединений I или II, где R - карбоксил, или аммонолизом соединений формул (1) или (II), где R - карбоксил, дл получени соединений i или 11, где R - карбамоил, или гидразннолизом соединений I или II,. где R - карбоксил, дл получени соединений фор14ул (I) или (II), где R - карбогидразидОгруппа, или ашкилированием дл получени четвертичных солей, и выделением целевого продукта. , Предлагаемый способ позвол ет Повысить выход целевых продуктов, в частност1 дл этилового эфира 4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а-) пиримидин-3-карбоновой кислоты до 48%, и получать новые 3-заилещенные тетрагидропирроло (1,2-а)пиримиди ны, обладгиощие антиангинозным действием и превосход щие по активности папаверин , -л --: : Обычно к раствору соединени общей формулы 1II) прибавл ют pactaop соединений общей фор14улы (IV), однако в отдельных случа х можно работать в обратном пор дке После удалени растворител путем перегонки получают смесь соединений общей Формулы (I) р (И), Вследствие различной растворимости, основности или различного поведени при хроматоП афировании соединений общей формулы () ИДИ) полученную смесь по же.ланию можно разделить. Преимущественно получают соли хлористоводородной , брокшстоводородной, хлорной, уксуЬной., салициловой кислот , а четвертичные соли получают алкилированием, например, йодистым метилом, диалкилсульфатами, как например диметилсульфатом, и-толуолсул фонатом, бензосульфонатом. Соединени общей формулы (TV) вл ютс коммерчески доступными соединени ми , соединени общей форг/1ули 1(1II) получают, например, алкилированием 5-алкилпирролидин-2-она .Цка,-: пример, диэтилсульфатом), полученный 0-алкилиминоэфир ввод т во взаимодей ствие со средством/ выдел ющим аммиак , например ацетатом аммони , хлористым аммонием, и т.д., и получают соединение общей формулы (III).. Пример 1. Раствор 50,5 г 2-аминбпирролина в 600 мл этанола охлаждают до и при перемешива- НИИ по капл м в течение 3 ч прибавл 1 ют к раствору 127,8 г диэтиленмалона та в 200 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при еще в течение 1 ч и оставл ют при этой тем пературе на 24 ч. Этанол отгон ют при пониженном да влении и оставшеес желтое масло, которое содержит смесь ЭТИЛ-4-ОКСО-4,6,7,8-тетрагидропйрроло (1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата и ЭТИЛ-2-ОКСО-2,б,7,8-тетрагидропирроЛо (1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата в соотношении 4:1, раствор ют при ки п чении в 400 мл бензола. Бензольный |растворохла одают.Выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 22 г (П%) ЭТИЛ-2-ОКСО-2,б, 7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата, который перекристаллизовывают из эта иола, т.пл.... Вычислено, %: С 57,69, Н 5,76, -. Ы :13,1б. с .0j. : Найдено, %: С 57,34, Н 5,61, N 13,10. Бензольный маточный раствор дважды последовательно встр хивают с 40 МП 5%-ного (вес.объем) раствора бикарбоната натри и объединенную водную фазу трижды встр хивают с40и бензола. Объединенный и высушенный безводным сульфатом натри бензольны раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 400 мл диэтилового эфира. Смесь при охлаждении кристаллизуетс . Выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 60 г (48%) этил-4- оксо-4,6/7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримиди н-Згкар боксилата, т.пл. 59-60 С. Вычислено, %: С 57,59, Н 5,76, N 13,46. 10 гРъ с 57,8, Н 5,57, Найдено, %; N 13,48. Если эфирный маточный раствор насыщают хлористым водородом, то получсцот 22 г (13%) эткл-4-оксо-4 6 7,8-тетрагидропирролЬ(1,2-а)пирими . дин-3-карбоксилат-ги.дрохлорида, ко- , торый после перекристаллизации из этанола плавитс -при 182-184с. Вычислено, %: С 49,08, Н 5,35, N 11,45; С1 14,48. И.аОзС1. Найдено, %: С 49,23, Н 5,61, N 11,36; С1 14,36. Пример . 2. Аналогично пригару 1, использу вместо а1«1нопирролина 2-ами.но-5-метилпирролин, получают Ьосле концентрировани этанольного раствора желтое масло, которое содержит смесь этил-6-метил-4-гоксо-4,6 ,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин- 3-карбоксилата и э.тил-2-оксо-2,6,7, 8-тетрагидропирроло (1, 2-а) пиримидин-3-карбоксилата в соотношениил 2il Эту смесь раствор ют в бензоле и бензольный раствор встр хивают с 5%-ным (вес./объем) раствором бикарбоната натри . Водную фазу снова встр хивают с бензолом и хлороформом. Высушенный сульфатом натри хлороформный экстракт концентрируют при , пониженном давлении. Получают 32,3% этил 6-метил-2-оксо-2,6,7,8-гтетрагидропирроло (1,2-а)пирш.шдин-3-карбоксилата , который после перекристаллизации из смеси ацетон - петролейный эфир плавитс при 130с. Вычислено, %: С 59,45, II 6,35, N 12,61. С 1Ы%09 Найдено, %: С 59,15, и 6,30, N 12,54. Высушенный безводным сульфатом натри бензрльный экстракт концент--; рируют при пониженном давлении. ПрлУг чают 66% этил-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата в виде светло-желтого некристаллизующегр масгла. Вычислено, %г С 59,45, Н 6,35, N 12,61, . H 4NlOib. Найдено, %; С 59,80, И 6,20 Г 12,51. ,.- , , Указанное масло раствор ют в ацетоне , а затем насыщают хлористым водородом , в результате чего получают белые кристаллы гидрохлорида этил - 6 - метил - 4 - оксо - 4. 6,7,8 - тетрагидропирроло(1,2-а)пипримидин-3-карбоксилата , т.пл. 1бТ 163С. Вычислено, %: С 51,07, Н 5,84, N 10,83, С1 13,70. Q WiiaPibCi, Найдено, %: С 49,65, Н 5,77, N 9,76; С1 12,45. П р И4 м е р 3.Раствор 16,8 г 2-аминопирролина в 140 мл этанола охлаждают до и при перемешивании по капл м прибавл ют к. раствору. 33,8 г этилэтоксиметиленцианоацетата в 250 мл этанола. Реакционной .смеси дают нагретьс до комнатной Teienerратуры , которую затем кип т т в теч ние 1 ч, охлаждают ниже , криста лизуют и фильтруют. Получают 13,7 г (42,5%) 3-циано-4-оксо-4,б,7,8-тетр гидропирроло(1,2-а)пиримидина, кото рый перекристаллизовывают из этанол т.пл. 119-121с. Вычислено, %: С 59,62, Н 4,38, N 26,07. CgIi,N50. Найдено, %г С 59,49, Н 4,24, : -N26,04. Пример 4,. Аналогично приме ру 3, использу вместо 2-аминопирролина 2-амино-5-метилпирролин, получ ют 3-циано-6-метил-4-оксо-4,§,7,8|-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин (выход 89%), который перекристаллизо вывают из этанола, т.пл. . Вычислено, % С 61,70, Н 5,18, N 23,98. .. Найдено, %; С 61,65, Н 5,04, .N 23,63. Пример 5. 8,4 г 2-амииопирролина раствор ют в 150 мл этанола, к раствору, прибавл ют одну-две капли уксусной кислоты и 13,01 г этил1,-2-формилпропионата , реакционную смесь оставл ют на 24 ч при комнатной температуре , затем ее концентрируют и остаток, содержащий смесь З-метил-4-оксо-4 ,6,7,8--тетрагидропирроло(1,2а )пиримидина и 3-метил-2-оксо-2,б,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина в соотношении А1:1, кип т т с 200 м ацетона и оставл ют при охлаждении криаталлизовыватьс . Выпавшие кристаллы фильтруют. Путем концентрирова ни маточника получают дополнительно количество кристаллов, всего получают 6,7 г (44,6%) 3-метил-2-оксо-2,6, 7 f 8 Тетрагидропирроло (1,2-а) пиримиди на, т.пл. 242С, Вычислено, % С 64,01, Н 6,66 :N 18,64. , : Найденоj %: С 63,85, Н 6,54, N 18,73, После концентрировани маточного ацетона получают 8,2 г (54,6%) кристаллизующегос при сто чий масла, ко торое вл етс 3-метил-4 оксо-4,б,7, 8-тетрагидропирроло (1, 2-а) пиримидином и плавитс при . Вычислено, %: С 64,01, Н 6,66, N 18,64. ,NaQ. Найдено, %{ С 63,50, Н 6,71, N 18,52. Пример 6. Аналогично примеру 5, но использу вместо 2-аминопирролина 2-амино-5-метилпирролин, полу чангг 3,6-днметил-2-оксо-2 ,6,7, 8-тет .рггидропирроло(1,2-а)пиримидин (выхо 36%),который после перекристаллизации из метилэтилкетона плавитс при 150iS2C , Вычислено, %: С 65,83, Н 7,37, N 17,06. CjH a-NaO. Найдено, %: С 65,65, Н 7,42, N 17,15. Из маточного ацетона получают 3,6-диметил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1, 2-а) пиримидин в виде желтого масла (выход 42%), Вычислено, %: С 65,83, Н 7,37, N 17,06. . Найдено, %г С 66,08, Н 7,40 N 16,95. Пример 7. 8,4 г 2-аминопирролина и 19,2 г этил-3-ф6рмилфенилацетата кип т т в 150 мл этанола в течение 5 ч и реакционную смесь концентрируют . Остаток обрабатывают петЬолейным эфиром. Полученные кристаллы фильтруют. Получают 15,9 г (75%) смеси 3-фенил-2-оксо-8,6,7,8-тетра- , гидррпирроло(1,2-а1) пиримидина и 3-фе НИЛ-4-ОКСО-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидина и З-фенил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина , т.пл. 9В-120 С (плавитс медленно). Вычислено, %: С 73,57, Н 5,70, N 13,20. . Найдено, %; С 73,70, Н 5,48, N 13,11. Пример 8. 1 г смеси 3-фенил-2-оксо-2 ,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидина и З-фенил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пириг дина , полученной согласно примеру 7, раствор ют в бензоле и внос т в колонку с силикагелем (10 г) диаметром 1 см и величиной частиц 0,0630 ,125 мм и элюируют этилацетатом, Посл концентрировани элюата получают чистый 3-фенил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин, т.пл. 172-174С. Зачислено, %: С 73,57, Н 5,70 N 13,20. . Найдено, %: С 73,41, Н 5,62, N 13,28. После удалени 3-фенил-4-оксо-4, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина колонку снова элюируют, но метанолом . Метанольный элюат концентрируют , получают чистый З-феннл-2-оксо-2 ,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин , т.пл. 200-202 С. Вычислено, %: С 73,57, Н 5,70, N 13,20. С -rx iOНайдено , %: С 73,60, Н 5,81, N13,07. Пример 9. 10,4 г этил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагилропирроло(1,2-а) пиримидин-З-карбоксилпта раствор ют в 30 мл 30%-ного (вес.) раствора гидроокиси аммони . Через 2 ч выпавшие кристаллы фильтруют. Получают 8,7 г (96,6%) 3-карбамоил-4-оксо-4, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина , который перекристаллизовывают из диметилформамида, т.пл. Вычислено, %:С53,62, Н5,06, N 23,45. CeHjN Oj. Найдено, %: С 53,47, Н 5,12, N 23,23. Пример .10. Аналогично примеру 9, но использу в качестве исходного вещества 2-этил-2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин- 3-карбоксилат, получают 3-карб&ИОИЛ-2-ОКСО-2 ,,8-тетрагидропиррола (1,2-а)пирИ1.4ИДин (выход 88%), который после перекристаллизации из Н-бутанола плавитс при 277-278 с. Вычислено, %: С 53,62, Н 5,06, N 21,45. CgHoNjO. Найдено, %: С 53,18, Н 4,97, N 23.27. Пример 11. Аналогично пpимe ру 9 ,но примен в качестве исходного вещества этил-6-метил-4-оксо-4,6,7,8 -тетрагидррпирроло (1,2-а) пириг4идин-3 -карбоксилат, получают З-карбш-юил-6-метил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидррпирроло (1,2-а)пиримидин, выход 81%, т.пл. 191С.: Вычислено, %: С 55,95, Н 5,74, N 21,75. . Найдено, %: С 56,03, Н 5,84, ;N 21,70. Пример 12. Аналогично пригде ру 9, но примен в качестве исходного вещества этил-6-метил-2-оксо-2 6,7, 8-тетрагидропиРРОло (1,2-а) динт3-карбоксилат, получают 3-карба моил-6-метил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагид ропирроло(1,2-а)пиримидин, выход 76 т.пл. 223С. . Вычислено, %: С 55,95, Н 5,74, N 21,75. Со П.. N. Од.. Найдено, %: С 55,82, Н 5,90, . N 21,76. . Пример 13. 10,5 г ЭТИЛ-4-О со-4,6,7,8-тетрагидропирроло(). пиримидин-3-карбоксилата раствор ют в 50 мл 5%-ного (вес./объем) раство ра гидроокиси натри , и через 2 ч д бавлением 36%-ной (вес./объем) сол ной кислоты устанавливают рН раство ра 2,5. Выпавшие кристаллы фильтрую и проминают небольшим количеством воды. ГГолучают 6,0 г (66,7%) 4-оксо -4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пи римидин-3-карбоновоа кислоты, . .т.пл. 146-148 С (с разложением). Вычислено, %: С 53,23, Н 4,48, N 15,55. Cg . Найдено, %: С 53,23, Н 4,51, N 15,70. Пример 14. Аналогично примеу 13, но примен в качестве исходого вещества этил-2-оксо-2,6,7,8тeтpaгидpoпиppoлptl , 2-а)пиримидин3-карбоксилат , получают 2-оксо-2,6, ,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримиин- 3-карбоновую кислоту, выход 58%, .пл. 183с (с разложением). Вычислено, %: С 53,33, Н 4,48, N 15,55. Cgil8N 03. Найдено, %: С 53.,40, Н 4,42, N 15,55. Пример 15. Аналогично примеру 13, но примен в качестве исходного ещества, этил-6-метил-:4-оксо-4,6 ,7,8тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин3-карбоксилат , получают 6-метил-4оксо-4 ,6,7,8-тетрагидрдпирроло( )пиримидин-3-карбоновую кислоту, ыход 56,5%, т.пл. (с разложеием ) t Вычислено, %: С 55,67, Н 5,19, N 14,43. Cplifo Найдено, %: С 55,71, Н 5,15, N 14,52. Пример 16. Аналогично примеру 13, но примен в качестве исходного вещества зтил-6-метил-2-окс6-2, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилат , получают б-метил-2-оксо-2 ,6,7,8-тетрапирроло(1;2-а) пиримидин-З-карбоновую кислоту, выход 43,5%, т.пл. (с разложением ) . Вычислено, %: С 55,67, Н 5,19, N 14,43. 0,11,0 ,. Найдено, %: С 55,80, Н 5,19, N 14,40. Пример 17. 2,08 г этил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а) пиримидин-3-карбоксилата смешивс1ют с 98% (вес.) гидразингидратом и ос- , тавл ют при комнатной температуре. Полученные кристаллы фильтруют и промывают водой. Получают 1,5 г (77,5%) 4-ОКСО-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидин-З.-карбогидразида , т.пл. 180-181 С. Вычислено, %; С 49,48, Н 5,19, N 28,85. %02. Найдено, % С 49,70, Н 5,11, N 28,91. Пример 18. АНсШогично примеру 17, но примен в качестве исходного вещества зтил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-3-карбоксилат , получают 2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин- 3-карбогидразил, выход 52%, т.пл. 204-206 С. Вычислено/ %: С 49,48, Н 5,19, N 28,85. . Найдено, %: С 49,41, Н 5,15, N 28,92. Пример 19. Аналогично примеру 17, но примен в качестве исходного вещества этил-6-метил-4-окс -4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пи римидин- З- карбоксилат, получают 6-метил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропир роло ( 1 ,2-а)пиримидин-3-карбогидраэидг выход 53%, т.пл. 136-137 Вычислено %: С 51,92, Н 5,81, N26,91. . Найдено, %: С 52,15, Н 5,90, N .26,75, Пример . Аналогично прим ру 17, но примен ют в качестве исходного вещества этил-6-метил-2-окСИ-2 ,6,7,8 тетрагидропирроло {1,2-а) пиримидин-3-карбоксклат. Реакционну смесь оставл ют в течение 2 ч,раствор ют в этаноле, насьадают хлористы водородом и Фильтруют выпавшие крис таллы. Получают 6-метил-2-оксо-2,6, 7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбогидраэидгидрохлорид , выход 66,,7%, т.пл. 18бс. Вычислено, %: С 51,92, Н 5,81, N 26,91, . ,5.N40a. Найдено, %: С 51,86, Н 5,80, i . N 27,06, . Пример 21. К раствору 2,08 ЭТИЛ-4-ОКСО-4,6,7,8-тетрагидропирроло ()пиримидин-3-карбоксш1ата в 5 мл ацетона прибавл ют 2,5 мл метил йодида. Выпавшие через 24 ч кристал лы фильтруют и прог-ивают ацетоном. Получают 2,61 г (74%) йодистого 3-этоксикарбонил-1-метил-4-оксо-4 ,6, 8-тетрагид опирроло (1 / 2-aJ пиримидини , . (с разложением). алчислено. %: С 37,73, Н 4,32, V N 8,00; J 36,24. С .OsJ. Найдено, %: С 37,68, Н 4,39, N 7,9S, J 35,6. П Риме р 22. Аналогично приме ру 21j но в качестве исходного вещества примен ют этил-2-оксо-2,6,7, 8-тетрагидропирроло (1,2-а) пнри1.идин-3-карбоксилат и реакцию провод т в этаноле.ПЬлучают 3-этоксикарбонил-бгметил-2-оксо-2 ,6,7,8-тетрагилропирроло (1,2-а)пиримидиниййодид, т.пл. 22.3С (с разложением). Шчислено, %: С 37,73, Н 4,32, N 8,00, J 35,24. QIX fWNa.03J. Найде-чо, %: С 38,15, Н 4,43, N 7,97, J 36,28. П р ИМ ер 23. Аналогично приме ру 21, но в качестве исходного вещества примен ют этил-6-метнл-4-оксо -4, 6, 7,8-тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидин-З-карбоксилат и реакцию провод т вэтилацетате. Получают 3-зтоксикарбонил-1 ,6-диметил-4-оксо-4,6,7, 8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиниййодид , выход 44%, т.пл. 186-187 0 (с разложением). Вычислено, %s С 39,64, И , N 7,71 i. J 36,03. .3. Найдено, %: С 39,65, Н 4,90, N 1,12, J 36,18. Пример 24. Аналогичне примеру 21, но примен в качестве исходного вещества этиЛ-6-метил-2-окса 2, 6,7,8-тетрагиДропирроло(1,2-а)пиримидин- 3-карбоксилат, получают 3-этоксикарбонил-5 ,6-диметил-2-оксо-2,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидиний:йодид , т.пл. (с разложением). вычислено, % С 39,64, Н 4,68,: N 7,71, J 36,03. e xH V%03JНайдено , %: С 39,70, Н 4,52, N 7,80; J 36,30. П р и мер 25. К раствору 5,37 г 3-карбг1Моил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидин а в 540 мл н-бутанола прибавл ют 3,78 г диметилсульфата , реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и растворитель отгон ют. Остаток обрабатывают ацетоном и фильтруют образовавшиес кристаллы. Получают ,1 г (51%) гигроскопичного 3-карбс1Моил-1-метил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а )пирш«шдиний-метилсульфата, т.пл. 190 С fc разложением). шчислено, %t С 39,34, Н 4,95, N 13,76; S 10,50. . Найдено, %s С 39,44, Н 5,03, N 13,92; S 10,41. Приме р 26. К раствору 1,93 г З-карбамоил-6-метил-4-оксо-4 ,6,7,З-тетрагидропирроло(1,2-а)пиимидина в 30 мл метанола прибавл ют 1,26 г диметилсульфата, реакционную смесь кип т т в течение 1 ч и концентрируют . Остаток кристаллизуют из смеси ацетона с эфиром. Полученные кристаллы фильтруют. Получают 2,7 г (87%) сильно гигроскопичного 3-карамоил-1 ,6-диметил-4-оксо-4,6,7,8тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидинийметилсульфата , т.пл. . Вычислено, %; С 41,37, Н 5,37, N .13,16; S 10,09. С 4,. Наацеио, %: С 41,45, Н 5,41, N 13,15; S 9,86. При Jd е р 27. 42 г 2-аминопиролина раствор ют в 400 мл этанола и этому раствору при прибавл ют о капл м раствор 108 г диэтилзтоксиетиленмалоната -в 200 мл этанола. По кончании прибавлени смесь переметивают в течение 1 ч при ОС и оставл ют на 12 ч при . ВыпашЫе крис таллы фильтруют. После концентрйр6:ва ни маточного спирта остаток кип т т с 200 мл бензола. Образовавшиес пос ле охлаждени кристаллы фильтруют. Отфильтрованные кристаллы объединЯ от и,перекристгшлизовывают из этанола. Получают 50,3 г (48,4%) этил-2-окср-2 ,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата , т.п;г1. Вычислено, %д С 52,63, Н 5,26, . N 12,28. . Найдено, %: С 52,74, Н5,31, N 12,21. Бензольную фазу дважды встр хивают с 10 мл воды. Водную фазу подщела чивают карбонатогл натри до рН 8 и трижды встр хивают с хлороформом.Об единенную органическую фазу сушат безводным сульфатом натри и концёйт оиоуют. пои пониженном р влении. Нолу чённый ЭТИЛ-4-ОКСО-4, 6, 7,8-тетрагйдро пирроло (1,2-а) пиримидин-3-карбок ::ила С40,5 г, 38,9%) кристаллизуют из эфи ра, т.пл. 59-60 0. Вычислено, %; С 52,63, Н 5,26, : N 12,28. c oW%o Найдено , %: С 52,78, Н 5,30, N 12,19. Пример 28. 0,84 г 2-аминопирролина и 1,5 г 2-этилацетоуксусзно го эфира в 10 мл этанола кип т т в течение 5ч. Этанол отгон ют. Оставшеес маСл о ра створ ют в 15 мл х оро форма и дважды встр хивают с 10 кш 5%-ного бикарбоната натри . Хлорс ор . ную фазу сушат и концентрируют |1ониженном давлении. Оставшеес бесцветное масло раствор ют в ацетойе и насыщают безводным хлористым водородом . При добавлении эфира выпадгиот белые кристаллы. Получают 1,2 г (56% 3-этил-2-|Метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-гидрохлорида , т.пл. 182С. Вычислено, %: С 55,94, Н 7,04, N 13,04; С1 16,51. C plt -NiOCl Найдено, %: С 56,18, Н 7,12, N 12,86; С1 16,32. Пример 29. 1,96 г 2-амино-5-метилпирролина и 3,84 г зтил-2- . -формилфенилацетата в 20 мд этанола кип т т в течение 5ч. Растворитель отгон ют. Оставшеес масло обрабатывают согла|СНо примеру 8. Получают 1,08 г (24%) 3-фенил-6-метил-4-оксо-4 ,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина , который после перекристаллизации из смеси ацетона с эфиром плавитс при 118-122 0. Вычислено, %: С 74,14, Н 6,22, N 12,35, . Найдено. %: С 74.15. Н 6.21, . , N 12,48. Получают еще 1,5 г (33%) 3-фенил-6-метил-2-оксо-2 ,6,7,8-тетрагндропирроло (1,2-а)пиртл1дйна,который после перекристаллизгщии из изопропанола плавитс при 178С. Вычислено, %: С 74,14, Н 6,22, N 12,35. C 44l4N,,0. : . . . : Найдено, %: С 73,80, Н 6,15, N 12,33. Пример 30. 1 г 4-Ьксс-4,6,, 8-тетрагидропирроло(1,2-9)пиримндин-3-карбоновой .кислоты раствор ют в 50 мл этанола, охлс1ждсцот при . Смесь насыщают газообразным хлористым водородом, через 24 ч смесь концентрируют , остаток раствор ют в воде и нейтрализуют 5%-шл« (вес./объем) раствором бикарбоната натри . Нейтральный раствор три кды экстрагирует 10 лл бензола, объединенный бензольный раствор сушат безводным сульфатом натри ,фильтруют, и упаривают. Получают 0,89 г этил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-З -карбоксилата , который перекрасталлизовывают из этилацетата, т.пл. 5960 С. Исследуемые соединени вводили ; крысам внутривенно в виде водных раа творов. Данные испытаний приведены в таблице .

ЭТИЛ-4-ОКСО-4,6,7,8-т 5ГраГИДропирроло (1,2-а)пирймидйй-З-карбоксилат

ЭТИЛ-2-ОКСО-2,4,6,8-теТрагидропирролр (1,2-а)пиримидйн-З-карбоксилат

53,6

10 10

40,5

13 , 104898614

4-ОКСО-4,6,7,8-тетрагидропйрроло С1,2-а)пиримидин-3-карбоксилат 10 55,0

папаверин2 36,9

Продолжение таблицы

Claims

Способ получения 3-замещенных тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидинов) общих формул (I) и .(11) динений, в качестве производного 1-пирролина используют 2-амино-1-пирролин общей формулы (III) q’·

К где R имеет указанные значения в качестве'‘производного карбоновой •'кислоты - эфир акриловой кислоты общей формулы (IV)

WWT'nS”¹

ь. / X с КО COOK о · где R имеет указанные значения;

R^¹ - С-алкил,.-фенил, цианогруппа или С₂_5-алкоксикарбонил;

r4 - водород или С -алкил;

R⁵ - ,С_И_₄-алкил, и процесс проводят в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, при температуре от -10°С’До температуры кипения реакционной смеси с по следующим выделением целевого продукта в виде смеси соединений формул '(I) и (II), или выделением каждого из изомеров в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или гидролизом, соединений формул (I) или (II) где R¹ - указанный алкоксикарбонил, для получения соединений I или II, где R¹ - карбоксил, или аммонолизом соединений формул (I) или (II), где R¹ - карбоксил, для получения соединений I или II, где R¹ - карбамоил, или гидрдзинолизом соединений I или II, где R’ - карбоксиЛ, для получения соединений формул (I) или (II), где R¹ - карбогидразидогруппа, или алкилированием для получения четвертичных солей, и выделением целевого продукта.

>

где R- водород или -алкил;,

R¹ - -алкил, фенил, карбоксил, карбамоил/С -алкоксикарбонил, . карбамоил, С-алкоксикарбонил, циано- или карбогидрази_г догруппа;

R - водород или С^-алкил, иг. кислотно-аддитивных или четвертичных, солей реакцией производного 1-пирролина и производного карбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента получаемых сое- кислоты - эфир акриловой кислоты общей формулы