CS221550B2 - Method of making the 2,3-and 3,4-disubstituted tetrahydropropyrollo /1,2-a/pyrimidine,mixture thereof and salts - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby 2,3- a 3,4-disubstituovaných · tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidinů, jejich směsí a solí

V^yn^ález ^- . se týk^á nového ^- z^půso^bu výroby převážně - nových derivátů pýrrolo[l,2-a]pyrimi-dinů, - jejich adičních - solí - s - kyselinami a jejich kvartérních - solí. ...

Výroba pyrrolo'[l,2-aj^pyrimidinů nebyla ještě důkladně studována [Advances in Heterocyclic Chemistry, sv. 21, str. 3—25 (1977) „Acaúmie Rress“] a jen několik ^{- p}ubli^kac^í se zabývá výrobou pyrrolo[l,2-a]pyrimidinů, -substituovaných v polze 3, [Chem. Commun. 805 (1966); Khim Geterosikl. Soedin 3, str. 428 (1970) a 6, str. 765 - (1975); - C. R. Hebd. -Seances. Acad. Sci., Série C, 262, str. 365 (1966) -a 265, str. 249 (1967); Bull. Soc. Chim. Fr. 9, str. 3133, 3139 (1969); Justus Liebigš Ann. Chem. str. 103 (1973); Chem. Ber. 103, str. 1797 (1970) a 107, str. 270 (1974); Chem. Pharm. Bull.- 21, str. 1305 (1973) a německý patentový spis č. 1 803 758 a japonský patentový spis č.

334 897 a maďarský patentový spis - č. 167 676].

JPodle maďarského patentového spisu· č. 167 676 se 2-meehooy-l-'pyrrolin nechá reagovat v -přítomnosti -octanu amonného- s diethylesterem kyseliny ethoyymethylenmalonové a reakce proběhne za zahřívání za 8 hodin. Po složitém zpracov^árn reatóm^- směsi - se získá ethyl-4-oyo-4,6,7,8-tétrahy^dro-pyrrolo[12^-a]pyrimidin ve výté^žku ^{7,1 -} - %oí. V uvedeném patentovém spisu -není uvedena teplota tání a tato sloučenina je charakterizována jen infračerveným a nukleárním resonančním magnetickým spektrem.

Podle jiné publikace [Chim. Geterosykl. Soedin., 6 str. 765 (1975) ^; ] se ethylester kyseliny 2-ammo-4,5-dimethyrthiofen-3-^karboyylové nechá reagovat v přítomnosti fosforylchloridu s 2-methoxypyrrolintm ze vzniklého 2,3-dimtthyl-4lOУOl5,^6tttramtthyltn^H-thieno^B-dJpyrimidinu se - po desulfuraci Raneyovým niklem v alkoholickém roztoku získá 3-(l-πl’ethylpropyl)-^{4 * * 7}-yχl-4,6,7,8-tetrahydnopyrrolof l,2-a]pyrimidin. Složitou dvojstupňovou syntézou se získá derivát p^rolop^imidmu ve výtéžku 36^,5 ^- %.

Vynález spočívá na poznatku, že se při rea^kci 2-aminopyrrolm.u nfée uvedenéú o•becného vzorce ΓΙΊ s -derivátem a^kr^ylov^{é ky}seliny níže uvedeného obecného vzorce IV získá následkem obou podobných nukleofilrnc^h atom^ů dusílm směs 4-^0^^40 Ц,²^pyrimidinu níže uvedeného obecnéhovzorce I s ²'oxopyrro^loll^,2la]p^rrimⁱdⁱnu níže uvedeného -obecného vzorce II.

Předmětem vynálezu je proto způsob výroby- 2,3- a 3,4-disubstituovaných tetrahydr.opyrrolo[l,2-a]prrimidmů - obecného vzorce I a - II

(1}

(II) kde

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku,

R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s' 1 až 4 atomy uhlíku v ' alkoxy-lové části, nitrilovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo hydrazidokarbonylovou skupinu a

R² znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy . uhlíku, jakož i jejich směsí, farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, který se vy. značuje tím, že se derivát 2-aminopyrrolinu obecného vzorce III

(IlD

R5 znamená alkylovou -skupinu -s -1 až 4 atomy uhlíku, -v inertním rozpouštědle, výhodně ze -skupiny, zahrnující alkoholy, ketony, estery, aromatické -nebo- halogenované uhlovodíky, a popřípadě se vzniklá směs 4-oxo-pyrrolo. [1,2-a ] pyrimidi-nu obecného vzorce I s 2-o-xopyrrolo[ 1,2-a ] pyrimidinem obecného vzorce II rozdělí ve své složky, a popřípadě -se získaná sloučenina obecného' vzorce I -nebo II, kde R a R2 mají výše uvedený význam a R1 -znamená alkoxykarbonylovou -skupinu,

a) zmýdelněním převede v karboxylovou kyselinu obecného- vzorce I nebo- II, kde R¹ znamená karboxylovou skupinu a R a R2 mají výše uvedený význam,

b) reakcí -s čpavkem převede v amid kyseliny -obecného vzorce I nebo II, kde R1 znamená karbamoylovou skupinu a R a R2 mají výše uvedený - význam, nebo

c) reakcí -s hydrazinem převede- ve sloučeninu obecného- vzorce I nebo II, kde R¹ izn-amená hydrazid-ka-rbonylovou skupinu a R a R2 mají výše uvedený význam, a popřípadě se získaná -sloučenina obecného vzodce I nebo II, kde R¹ znamená karboxylovou -skupinu a R - a R2 mají výše uvedený význam, převede - -esterifikací ve sloučeninu obecného vzorce I nebo II, která má alkoxykarbonylovou skupinu ve významu symbolu R1 a R a R2 mají výše uvedený význam, a - popřípadě se sloučenina -obecného vzorce I nebo II převede v adiční sůl s kyselinou nebo- v kvartérní -sůl.

Jako sloučenin obecného vzorce IV se -s výhodou používá dialkylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové, alkylesteru kyseliny ethoxymethylenkyanooctové, alkylesteru kyseliny ž-formylpropionové, alkylesteru kyseliny 2-formylfenyloctové, ethylesteru 2-ethylacetoctové kyseliny. Jako alkylester přicházejí v úvahu -s výhodou methylester, ethylester, isopropylester nebo n-propyleste.r.

Výrazem „alkylová -skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se rozumí alkylová -skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methylová, ethylová, isopropylová, n-propylová, isobutylová, nebo terc.butylová skupina.

Reakce - sloučenin obecných vzorců III a IV se -s výhodou provádí v inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědla se s výhodou používá alkyloholů, například ethanolu, methanolu, esterů například ethylacetátu, ketonů, například acetonu nebo ethylmethylketonu, aromatických uhlovodíků, například benzenu, toluenu atd., halogenovaných -uhlovodíků, například - chloroformu, chloridu uhličitého, chlorbenzenu atd., jakož - i - - jejich - směsí.

Reakce se s výhodou provádí při - teplotě v rozmezí od —15^o do· 150 °C. Podle výhodného provedení způsobu podle - vynálekde

R má výše uvedený význam, nechá při teplotě v rozmezí od —15° do 150 °C - reagovat s derivátem kyseliny akrylové obecného vzorce IV

R^aR3 \ / ^C=C^(IV),

R4OCOOR kde |R2 má výše uvedený význam,

R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nitrilovou skupinu- nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R4 -znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku - a

S zu se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III přidá roztok sloučeniny obecného vzorce IV, avšak v jednotlivých případech je možno postupovat i opačně.

iPo odstranění rozpouštědla destilací se získá směs sloučenin obecného vzorce I a II. - ' Získanou směs lze popřípadě rozdělit na základě různé rozpustnosti, zásaditosti ne^bo chromatografic^kého chov^ání složenin obecného vzorce I a II.

Esterovou sku^pinu ve ^stou^čenⁱn^ě o^becn^{é h}o vzorce I ne^bo ΙΊ, ^kde R a ^R2 maj^í výše uvedený význam, je mo^žno zndným způsobem převést v karboxylovou, karboxamidovou nebo- hydrazidokarbonylovou skupinu.

Karbox^ylov^á skupma se rovněž z^kří působením zředěného roztoku hydroxidu sodného na sloučeninu obecného vzorce I _ nebo ^II, ^kde ^R1 znamen^á -esterovou skupmu a R a ^r2 maj^í výše uve^dený význam^, čím^ž se esterová skupina zhydrolyzuje a po okyselení kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí kyselina, která po- působení vodným nebo alkoholickým roztokem čpavku nebo hydrazinhydrátem - skýtá karboxamid nebo karbohydrazid.

Na danou -sloučeninu obecného- vzorce. I nebo I^I, ^kde R¹ znamená karboxamteovou skupinu a ^R a ^R2 maj výše uvedený význam, je možno -působit činidlem odnímajícím vodu (například fosforylchloridem), čímž se získá sloučenina obecného vzorce ^I -nebo ^- kde ^R a ^R2 mají výše uvedený ^- význam a ^R1 znamená kyanosku^pinu. Sloučeninu obecného vzorce I nebo II, mající - ve významu s^ymbolu ^R1- ^rboxytevou Skupinu, je možno známým způsobem převést ve sloučeninu obecného vzorce I nebo II, kde ^R a ^R2 mají vý^še uvedený význam a ^R1 znamen^á a^lkox^ykarbon^ylovou slku^pinu s 1 až 4 atomy uhhku v alkoxylové ^části. ^Es^teri^fikaci je mo^žno· provit pou^trn ^diazoalkanů, například diazomethanu nebo diazoethanu nebo- směsí alkoholu s chlorovodíkem.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde ^R, -^R1 a ^R2 maj^í výše uve^dený význam^, je popřípadě možno nechat reagovat s kyselinami za vzniku adičních solí s kyselinami nebo -s kvartérnizačními činidly za vzniku kvartérních solí. Ze -solí je možno- uvolnit zásadu a popřípadě je možno soli převést v jiné soli. -S výhodou se připraví hydrochlorid, hydrobromid, chloristan, acetát nebo salicylát, jakož i kvartérní alkylhalogenidy, jako je například methyljodid, dialkylsulfát, například dimethylsulfát, p-toluensulfonát, benzensulfonát.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčními sloučeninami a sloučeniny obecného vzorce III je možno- jednoduše připravit z pyrrolidm-2-onu, substituovaného v poloze -5 popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku tím, že se nejprve nechá výchozí látka reagovat s alkylačním činidlem, například diethylsulfátem, načež se na získaný O-alkyUminoefoer působí ein^idlem uvolňujmto čpavek najpnk^ octanem amonným, chloridem amonným atd., ^čím^{ž -}se zteká sloufenina o^becn^ého vzorce

III.

Vyrobené -sloučeniny obecného vzorce - II nebo ^{- - I} jsou v ^prv^{é ř}a^dě mezi^produ^kt^{y p}ři výrobě -farmaceuticky účinných sloučenin, av^šak některých z nich je morno ^pou^žít ⁱ samotných jako léčiv, Jiné z těchto sloučenin jsou výchozími -látkami při přípravě sloučenin, působících na krevní oběr, nebo. je jich samotných možno- použít jako- ú^činných tetek: protian^gínovýc^h farmaceutických prostředků.

Při použití ve farmaceutickém průmyslu se -sloučeniny obecného vzorce I nebo· .II mísí jakožto účinné látky s inertními netoxickými, tuhými nebo- kapalnými ředidly nebo- nosiči a používají v tuhé podobě, například jako tablety, dražé, tobolky nebo v kapalné podobě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze.

Sloučeniny obecného vzorce I a II jakož i - jejich směsi, adiční - solí s kyselinami -a kvartérní soli, v nichž R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíky ^R1 znamená alk^ylovou skupmu s ¹ až ⁴ atomy uhlíku, -fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitrilovou skupinu, karbamoylovou -skupinu -nebo hydrazido^karbon^ylovou skupmu a ^R2 znamená vodík -nebo- alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uM^p pnčemž v p^padě že ^- Myž _ v -o^becn^ém vzorrn ^-I ^R2 znamená ^-vod^ík, nemůže R¹ znamenat nitrilovou, alkoxykarbonylovou nebo propylovou skupinu, jsou nové.

Další podrobnosti -vynálezu vyplynou - z ^dále uve^denýc^h které však rozsa^h vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

Roztok - 50,5 g 2-aminopyrrolinu v 600 ml ethanolu se ochladí na teplotu —10 °C -a za míchání přikape během 3 hodin k roztoku 127,8 g diethylesteru kyselin yethoxymethylenamlonové ve 200 ml ethanolu. Reakční směs se ještě hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se ponechá 24 hodiny při této teplotě. Pak - se ethanol oddestiluje za sníženého tlaku a zbývající žlutá olejová kapalina, která obsahuje směs (přibližně 4:1) ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolof -1,2-a Jpyrimidin-3-karboxylové s eehylesterem kyseliny 2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrr o!o [ l^,2-a ] ^pyrⁱmidin-3-^kar^boxylové^, se za varu rozpustí ve 400- ml benzenu. Vzniklý benzenový roztok se nechá zchladnout a krystalovat. Vyloučené krystaly -se odfiltrují ^Zís^ká se ²² g (vý^těže^{k 17} %) ethylesteru kyseliny 2-o-xo2,6,7, rolo[ 1,2-alp^yrimidin-3-kaгboxylové, který po překrystalování z ethanolu taje při teplotě 193 °C.

8

Analýza pro C₁₀H₁₂N₂O₃ vypočteno:

IC 57,69 θ/ο, H 5,76 θ/ο, N 13,46 %, nalezeno.:

C 57,34 %, H 5,61 0/oi N 13,10 θ/ο.

Benzenový matečný louh se dvakrát po sobě protřepe vždy 40 ml 5 hmot./obj. procentním roztokem hydrouhličitanu sodného a spojené vodné fáze se třikrát protřepou zpět 40 ml benzenu.

Spojené a bezvodým síranem sodným vysušené benzenové roztoky se odpaří za sníženého tlaku a na zbytek se působí 400 ml diethyletheru. Vzniklá směs se nechá krystalovat za chlazení. Vyloučené krystaly se odfiltrují, čímž se získá 60 g (výtěžek 48 proč.) ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 59 do 60 stupňů Celsia.

Analýza pro C₁₀H₁₂N₂O₃ vypočteno:

C 57,69 θ/ο, H 5,76 θ/ο, N 13,46 %, nalezeno:

C 57,81 %, H 5,57 θ/ο, N 13,48 %.

Nasytí-li se etherový matečný louh chlorovodíkem, získá se 22 g (výtěžek 15 °/o) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové, který po překrystalování z ethanolu taje při teplotě v rozmezí od 182 do 184 °C.

Analýza pro C₁₀H₁₃N₂O₃Cl vypočteno:

C 49,08 θ/ο, H 5,35 θ/ο, N 11,45 %, Cl 14,48 %, nu lezeno *

C 49,23 θ/ο, H 5,61 o/o, N 11,36 %, Cl 14,36 %.

Příklad 2

Postupuje se podle příkladu 1, avšak místo 2-aminopyrrolinu se použije 2-amino-5-methylpyrrolinu a žlutá olejová kapalina, získaná odpařením ethanolického roztoku, která v poměru přibližně 2 : 1 obsahuje směs ethylesteru kyseliny 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové a ethylesterem kyseliny 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a] pyrlmidin-3-karboxylové, se rozpustí v benzenu a benzenový roztok se protřepe 5 hmot./ /obj. procentním roztokem hydrouhličitanu sodného.

Vodná fáze se protřepe zpět benzenem a protřepe chloroformem. Získaný chloroformový roztok, vysušený síranem sodným, se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 32,3 proč, ethylesteru kyseliny 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrr olo [1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylOiVé, který po překrystalování ze směsi acetonu s petroletherem taje při teplotě 130 °C.

Analýza pro С_иН₁₄Ы₂0з vypočteno:

C 59,45 θ/ο, H 6,35 θ/ο, N 12,61 %, nalezeno*

C 59,15 %, H 6,30 O/o, N 12,54 θ/ο.

Benzenový roztok, vysušený bezvodým síranem sodným, se zahustí za sníženého tlaku. Tím se získá 66 % ethylesteru kyseliny 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové v podobě světle žluté nekrystalující olejové kapaliny.

Analýza pro СцН^зОз vypočteno:

C 59,45 θ/ο, H 6,35 %, N 12,61 θ/ο, nalezeno *

C 59,80 O/o, H 6,20 o/o, N 12,51 %.

Ze získané olejovité kapaliny se připraví acetonový roztok, který se nasytí chlorovodíkem, čímž se vyloučí bílé krystaly hydrochloridu ethylesteru kyseliny 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrr olo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové, které tají při teplotě v rozmezí od 161 do 163 °C.

Analýza pro C^jHjgNiOaCl vypočteno:

C 51,07 θ/ο, H 5,84 θ/ο, N 10,83 θ/ο, Cl 13,70 %·, nalezeno*

C 49,55 θ/ο, H 5,77 θ/ο, N 9,76 %, Cl 12,45

Příklad 3

Roztok 16,8 g 2-aminopyrro.linu ve 140 ml ethanolu se ochladí na teplotu —5 °C a vzniklý roztok se za míchání přikape к roztoku 33,8 g ethylesteru kyseliny ethoxymethylenkyanooctové ve 250 ml etanolu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu okolí, načež se reakční směs míchá 1 hodinu. Pak se reakční směs ochladí na teplotu pod 0 °C, čímž se vyloučí krystaly, které se zfiltrují. Získá se tím 13,7 g (výtěžek 42,5 %) 3-kyano-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-ajpyrimldinu, který po překrystalování z ethanolu taje při teplotě v rozmezí o.d 119 do 121 °C.

Analýza pro Ο₈Η₇Ν₃Ο vypočteno:

IC 59,62 θ/ο, H 4,38 %, N 26,07 «4 nalezeno*

C 59,49 θ/ο, H 4,24 θ/ο, N 26,04 %.

Příklad 4

Postupuje se jako v příkladu 3, jen se mís221550

S 10 to použije 2-amíno-5-methylpyrrolinu, čím^ž se ve vý^ku 89 °/o získá 3-kyano-6-methyil-4-oxo-4,,6,7,8-te‘trahy.dro-pyr rolo· [1,2-a] pyrimidin, který po překrystalování z ethanolu taje při te^plotě ¹⁴⁸ °C.

Analýza pro C9H9N3O vypočteno:

C 61,70 ·· ' H '5,18 %, N 23^,98 %

ΤΊ Я 1 P 7P ΤΊ П ·

C 61^,65 <% H 5,04 %, N 23^,63 příklad · 5

8,4 g 2-ami'no-pyrrolinu se rozpustí ve 150 ml ethanolu a k roztoku se přidají dvě kapky kyseliny octové a 13,01 g ethylesteru kyseliny 2-formylpropionové. Reakční směs se pak ponech^{á 24} hodin^y při te^plotě místnost^ nače^ž se odpaH a zbye^ ^který obsahuje směs (přibližně 1:1^) 3-methyl-4-oxo-4,6,7,1,2-a] pyrh midinu s 3-metl^yl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolof 1,2-a ] pyrimidinem, se zahřeje k varu s 200 ш¹ acetony načež se ponechá krystalovat za chlazení. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Odpařením acetonového roztoku se získají další krystaly. Celkem se získá ^6,7 ^g (výt^ěže^{k 44,}6 °/o) ³-met^hyl-2-oxo-^e^e-ttetahydro-pyrrolo [l^,2-a ] p^mtáL nu o teplotě tání 242 °C.

Analýza pro C-H^^O vypočteno:

C 64^,01 H 6^,66 N 18^,64 π ale ze no *

C 63^,85 <%' H 6^,54 %, N 18^,73 %.

Odpařením acetonov^ého matečn^ého tou^hu se zfeká 8^ ^g (výt^ěže^{k 54,6} °/o) o^leje^, stáním pomalu krystalujícího, který sestává z 3-methylt4tOX(0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrгolOt ( 1,2-a Jpyrimidinu a taje při teplotě 82 °C.

Analýza pro CgH^NaO vypočteno:

C 64,01 %, H 6^,66 N 18^,64 nalezeno:

C 63^,50 H 6^,71 «/(L N 18^,52 °/o.

Příklad 6

Postupuje se jalto v pHkladu 5 av^k místo 2-aminopyyrolinu se použije 2-amino-5-meth^yl^pyrrolinu, čímž se ve výtěžku 36 ^proč^, z^ís^ká ^po překr^ystalování z methyteth^yl^ketonu 3,6-dimeth^yl-²-oxot^4,6,7,8-tétrah^ydro-^pyrrolo[ 12-a] pyrimidni o te^plo^tě tání v rozmezí od ¹⁵⁰ do ¹⁵² °C.

Ana^lýza ^pro 0^2^0 vypočteno:

C 65^,83 H 7^,37 N 17^,06 nalezeno:

C 65^,54 0% H 7^,42 N 17^,15 %.

Z acetonového roztoku se získá 3,6-dimethyl·⁴toxot⁴,6,7,8--tttah^ydro-^pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin · v podobě žlutého· ·oleje (výtěžek 42 %).

Analýza pro C9H12N2O vypočteno:

C 65^,83 ·, H 7^,37 °4 ' N 17^,06 <% nalezeno:

C 66^,08 H 7^,40 <% N 16^,95 %.

P ř í k 1 a d ' 7

8,4 g 2-a]^ino-^]^)^i^:rolinu a 19,2 g etylesteru kyseliny Z^^ormyl-fenyloct^o^vé se vaří 5 hodin ve · 150 ml ethanolu a reakční směs se zahustí. Na zbytek se půsoW petrotetherem. Získané krystaly se odfiltrují, čímž se získá ^{15,9 g} (výtěže^{k 75} °/o] sm^ěsi ³-^fen^yl· -2-охо--2,6,7,8^te ιό ^^i^:rolo[ 1,2-a ] py- rimldlnu a 3-fenyl-⁴-oxOt⁴,6,7,8-tetrahydro-poroto [^1,2-a ] pyrimtóínu.

Teplota tání je v rozmezí od 98 do 120 °C (za pomalého tání).

Analýza pro C13H12N2O vypočteno:

C 73^,57 0% H 5^,70 0% N 13^,20 % n a 1 o zen a :

C 73^,70 H 5^,48 0% N 13^,11 %.

Příklade g směsi 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolof 1,2-a] pyrimidinu s 3-fenyl-⁴-oxOt t⁴,6,7,8-tetrahydro-^pyrrolo[l,2-a '] pyrimidinem, získanou podle příkladu 7, se rozpustí v benzenu a vzniklý roztok se vnese na sloupec (10 · ·g) silikagelu o průměru 1 cm a velikosti částic v rozmezí od 0,063 do· 0,125 milimetru. Sloupec silikagelu se nejprve veluuje ethylacetátem. Zahuštěním odkapávajícího eth^ylacet^átu se z^ís^ká čtetý ³-^fen^yl-4-oxo-Í^^S-tetrahydro-pyrr oloj ^-a ]p^yrl·· midinu, který taje při teplotě v rozmezí od 172 do · 174 °C.

Analýza pro C13H12N2O vypočteno:

C 73^,57 °o H 5^,70 N 13^,20 0% ΤΊ Й l.PTiPM rv

C 73^,41 H 5^,62 N 13^,28 %.

Po odstranění Зtfenyl-⁴toxo-⁴,6,z,8-tetrat hy(dro-^pyrrolo[l,2ta] pyrimidinu ' se sloupec silikagelu dále . eluuje methanolem; methanolický eluát se zahustí, čímž se získá čistý 3-fenylt2tOχot2,6,7,8-tetrahydro-^pyrrolOt [1,2-a] pyrimidin, který taje při teplotě v rozmezí od 200 do 202 °C.

12

Analýza pro C₁₃H₁₂N₂O vypočteno:

C 73,57 %, H 5,70 %, N 13,20 %, гл o 1 rj гч TkC\ ·

C 73,60 %, H 5,81 %, N 13,07 %.

Příklad 9

10,4 g ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydr o-pyrrolo[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové se rozpustí ve 30 ml 30 hmot, procentního roztoku hydroxidu amonného. Vyloučené krystaly se po 2 hodinách odfiltrují, čímž se získá 8,7 g (96,6% výtěžek) 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro1O[ 1,2-a ]pyriimidinu, který po přckrystalování z dimethylformamidu taje při teplotě 293 stupňů Celsia.

Analýza pro C₈H₉N₃O₂ vypočteno:

C 53,62 %,, H 5,06 %, N 23,45 %, nalezeno:

C 53,47 %, H 5,12 %, N 23,23 %.

Příklad 10

Postupuje se jako v příkladu 9, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové, čímž se získá ve výtěžku 88 % 3-karbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin, který po překrystalování z n-butanolu taje při teplotě v rozmezí od 277 do· 278 °C.

Analýza pro C₈H₉N₃O₂ vypočteno:

C 53,62 %, H 5,06 %, N 23,45 :%,.. nalezeno*

C 53,18 %, H 4,97 %, N 23,27 %.

Přikladli

Postupuje se jak popsáno v příkladu 9, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydr o-pyrrolo [ 1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 81 % získá 3-karbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin, který taje při teplotě 191 °C.

Analýza pro СдНцЫэОг vypočteno:

C 55,95 %·, H 5,74 %, N 21,75 %, nalezeno*

C 56,03 %, H 5,84 %, N 21,70 %.

Příklad 12

Postupuje se jako v příkladu 9, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydN>-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 76 % získá 3-karbamoyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetr ahydro-pyrrolo [1,2-a ] pyrimidin, který taje při teplotě 223 °C.

Analýza pro- C₀H₁₁N₃O₂ vypočteno:

C 55,95 %, H 5,74 %, N 21,75 %,

C 55,82 %, H 5,90 %, N 21,76 %.

Příklad 13

10,5 g ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo['l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se rožpulstí v 50 ml 5 hmot./obj. procentním roztoku hydroxidu sodného a po 2 hodinách se upraví hodnota pH roztoku na 2,5 přidáním 36 hmot./obj. procentního· roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím studené vody. Tím se získá 6,0 g (výtěžek 66,7 %) kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové, která taje za rozkladu při teplotě v rozmezí od 146 do 148 °C.

Analýza pro· C₈H₈N₂O₃ vypočteno:

C 53,23 %, H 4,48 %, N 15,55 %, nalezeno:

C 53,23 %, H 4,51 %, N 15,70 %.

Příklad 14

Postupuje se podle příkladu 13, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 58 % získá kyselina 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrr olo [ 1,2-a] pyrimidin-3-karboxylová, která taje za rozkladu při teplotě 183 °C.

Analýza pro· C₈H₈N₂O₃ vypočteno:

C 53,33 %, H 4,48 %, N 15,55 %, nalezeno*

C 53,40 %, H 4,42 %, N 15,55 %.

Příklad 15

Postupuje se podle příkladu 13, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové, čímž se získá: ve výtěžku 56,5 % kyselina 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tětrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylová, která taje za rozkladu při teplotě 174 °C.

Analýza pro C₉H₁₀N₂O₃

14 vypočteno:

C 55,67 - θ/ο, H 5,19 %, N 14,43 °/(b nalezeno:

C 55^,71 θ^ H 5^,15 N 14^,52 θ/ο.

Příklad 16

Postupuje se jako v příkladu 13, avšak jako výchozí látky se použije ' ethylesteru kyseliny 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahytdro-pyrrolo[ .1,2-a] pyrimidi^^arboxyiov^ č^ímž se zís^ká ve výtě^žku 433 % ^kyselína 6-meth^yl-2^i^o^c^-^-^,E^,7714-tú’a^a^^hydo-f^^pyi^í^]^lo[ ^1,2-a ] ^pyrímidin-3-karboxylová, která taje za rozkladu pří teplotě 168 °C.

Analýza pro- C9H10N2O3 vypočteno:

C 55^,67 °b H 5^,19 °b N 14^,43 %, nalezeno:

C 55^,80 H 5^,19 θ^ N 14^,40 %.

Příklad 17

2,08 g ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolof 1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové se přidají k 98 hmot.procentnímu hydrazinhydrátu a směs se ponechá při teplotě místnosti 1 hodinu. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Získá se tím ^{1,5 g} (výtěžek ⁷7,5 %j 4-oxo-4^,6^,7^,8-tetrahydro-^pyrroloi 1,2-a ] pyrimidin-3-karbohydrazidu, který taje při teplotě v rozmezí od 180 do 181 °C.

Analýza pro C₈IH₁₀N4O2 vypočteno:

C 49^,48 ^- H 5^,19 N 28^,85 °íb n 3 lezeno*

C 49^,70 Oo, H - 5^,11 °íb N 28^,91 %.

P-íklad 18

Postupuje se podle příkladu 17, ale jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydr o-^pyrrolo- [1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové. Tím se získá ve výt^ěžku 52 % 2-o:^-o'^:^^,(^,,^,8^-tt^ti^í^l^i^i^]?o-^pyrrolol[ 1,2-a ]^p^^imidin-3-kai^bohydi^,azid_í který taje při teplotě -v rozmezí o-d 204 do 206 °C.

Analýza pro C8H₁0N₄O2 vypočteno:

C 49^,48 %, H 5^,19 Oíb N 28^,85 0% nalezeno:

C 49,41 %, H 5,15 θ/ο, N 28,92 θ/ο.

Příklad 19

Postupuje se jako v příkladu 19, avšak ja^ko ^-výchoz^í l^átky se ^pou^žije eth^ylesteru ^kyseliny 6^'mi^1thyl-4-oxo-4,6,,^,t^--<^t^rahydro-pyrrol^d['l,2-a] pyrlmidin-^karboxy^vé. ^Získá se tím ve výtěž^ku 53 , % 6-meth^yl-4-oxo-4,6,l,8--etrahyУd^r-pprrololl,2-a a pyrimidin-3-^karbohydrazid, který taje při teplotě v rozmezí -od 136 do- 137 °C.

Analýza pro C9H12N4O2 vypočteno:

C 51,92 %; H 5,81 O/b N 26^,91 0% nalezeno:

C 52^,15 ^o/(b H 5^,90 %, N 26/75 %.

příklad 20

Postupuje se jako v příkladu 17, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kysehny 6-methyl-2-oxo-2,6,7,l--eteah^ydro-p^yrr-olo- [ 1,2-a ] ^pyrimidm-³-^kar^boxylové!. Reakční směs se ponechá 2 hodiny, načež -se rozpustí v ethanolu nasytí chlorovodíkem a vyloučené krystaly se odfiltrují. Ve výtěžku 66,7 % se získá hydrochlorid 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydr o-pyr^to, [ 1,2-a ] pyrimídin-3-^karboh^ydrazidu ^který taje pH teplotě 186 °C.

Analýza pro C9H12N4O2 vypočteno:

C 51,92 °/b H 5,81 °/(b N 26^,91 Wb nalezeno:

'C 51^,86 °íb H 5^,80- °/(b N 26^,08 %. příklad 21

K roztoku 2,08 g ethylesteru kyseliny 4-oxo-4,6!^,(8t<e^rahy dro--p^yrrolo[ 1,2-a ] pyrimidin-3-^karbox^ylov^é v 5 m¹ acetonu ^-se přidá 2,5 ml methyljodidu. Krystaly vyloučené po 24 hodinách, -sé zfiltrují a promyjí acetonem. Získá se ^2,6'1 ^{g -} (výtežt^ 74 °/o) ³-ethox^aráon^-Vmethyl^-oxo-á.e.^S-teteahydro-pyrr- olo [1,2-a ] pyrimidiniumjodidu, který taje za rozkladu při teptetě ²¹² °C.

Analýza pro- CHH15N2O3J vypočteno:

C 37^,73 %, H 4^,32 Otb N 8^,00 °/(b ^J 36^,24 %, nalezeno:

C 37^,68 %, H 439 %, N 7^,95 °/(b J 35^,6 %. příklad 22

Po-stupuje se jako v příkladu 21, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kysehny 2-oxo-2,6,l,8-tetraalyУca-pyraolo[ 1,2-a]pyrimidin-3-karro>xylové. Reakce- se - provádí v ethanolu a - získá se 3-ethoxykarbonyl-6-mtthyl·2-oxo-2,6,7,8-tettahydropyraoloil2-a]pyrimidiniumjodid, který taje za rozkladu při teplotě 223 °C.

Analýza pro vypočteno:

C 37^,73 °/(b H 432 °/<b N 8^,00 ^J- 35^,24 %, nalezeno:

C 38,15 %, H 4,43 %, , N 7,97 · %, · J · 36,28 %.

Příklad 23

Postupuje se jak popsáno v příkladu ²1, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ · 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové. Reakce se provádí v ethylacetátu. Získá se ve výtěžku 44 '% -dimethyl-4-oxo-4(^,7^,8--c^trí^aih^c^r(^--^¹/i^:^’olo[ 1,2-a.] pyrimidiniumjodid, který taje za rozkladu při teplotě v rozmezí od 186 do 187 stupňů Celsia.

Analýza pro Ci2.Hf7N2.O3J vypočteno:

C 39^,64 0/° H 4^,68 N 7,71 · ] 36^,03 · %, naloženo:

C 39,65 %, H 4,90 %, N 7,72 %, J 36^,18 · %.

P ř í k 1 a d 2 4

Postupuje se podle příkladu 21, avšak jako výchozí látky se použije ethylesteru kyseliny 6^i^m^t:hyl-2-oxo-2í^,,^,8-tt^trí^lh^(^iO-p'yrrolo [1,2-a ]pyrimidm-3-karboxylové. Získá se 3-^thoxy-karbonyl-E>,6-dm^ei^t^y-2-o^}^(-226),7,8-tetrahydro-pyrroloj 1,2-a ] pyrimidiniumjodid, který taje za rozkladu při teplotě 208 stup^ňů Celsia. ’

Analýza pro C^H^NjOJ vypočteno: í.

C ..39,64 ОД H ·. 4^,68 %, . N . 7^,71 0% J· . 36,03 %0, nalezeno: _r

C 39^,70 · · H 4^,52 ‘Д N 7^,80 J · 36,30 %'·.

Příklad . 25 ......

K .roztoku 5,37 g 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydnopyrrolot-lí-a^yrimidínu v ⁵⁴⁰ mililitrech n-^butanolu se ^pnd^{á 3,78} g dl· methylsulfátu a reakční směs se míchá 3 hodiny a rozpouštědlo· se oddestiluje. Zbytek se rozetře s acetonem a získané krystaly se odfiltrují. Tím se získá 3,7 g (výtěžek ⁵1 %] ^hygros^kopic^kého S-ka^arnovl-l-methyM-oxoH^^.e-tetr ahydro-pyrr olo[ 1,2-a ] pyrimidiniummethylsulfátu, kerý taje za rozkladu při teplotě 190 °C.

Analýza pro ^C10^H15^N3^O6^S vypočteno:

C 39^,34 %, H 49^,5 %, N 13^,76 %, S 10^0 · ‘^, nalezeno:

C 39^,44 ‘^, H 5^,03 ‘^, N · 13,92 ‘^, S 10^,41 %.

P ř í k 1 a d 2 6

K roztoku 1,93 g 3-karbamoyll6tmtthyl-4t

-oxo^^^fí-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a jpyrimidinu ve 30 ml methanolu se přidá 1,26 g dlmethylsulfátu a reakční směs . se zahřívá 1 hodinu k varu, načež se zahustí.

Zbytek se nechá vykrystalovat . ze směsi acetonu s etherem. Vzniklé krystaly se odHltrujL ^Tím se ztek^ ^{2,7 g} (výt^ek 87 %'] silně hygroskopického 3-karbamoyl-l,6-dimtthyl-4l□xo-4,6,7,8'tttrahydr0lpyгrolo [1,2-a] pyrimidiniuimmethyl-sulifátu, · který taje při teplotě 110 °C.

Analýza pro ^cH^H17^N3^O6^S v^ypoč^teno:

C 41^,37 %, H 5,37 ‘^, N 13^,16 °0° · S 10^,09 ‘^, nalezeno:

C 41^,45 ‘^, H 5^,41 ‘^, N 13^,15 ‘^, S 9^,86 %.

příklad 27

Ve 400 ml ethanolu · se rozpustí 42 g 2lamino-pyrrolmu a při teplotě v rozmezí od 0 do 7 °C se přikape roztok 108 g diethylesteru ^kyselin^y tt^hox^rmtt^hyltnma^lo·nové ve 200 ml ethanolu. Po skončení přídavku se směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak se ponechá 12 hodin stát při teplotě —5 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Po odpaření alkoholu · se zbytek · zahřívá k varu se 200 . ml benzenu. Po· ochlazení se nerozpuštěné krystaly odfiltrují. Odfiltrované krystaly·. se . spojí a překrystalují z ethanolu. Tím se z^ís^{ká 50,3} g .(výt^ěžek 48,4 %) ethylesteru · kyseliny 2-oxo-2,6,7,δ-tetrahydr(opyrř0l0t [ .1,2-a ]pyřimidin-3-karbl^xylové, který taje při teplotě 193 °C.

Analýza pro CícH^jN^ vypočteno:

C 52^,63 · %, H · 5,26 %,'N 12,28 ‘^, nalezeno: .....

C · 52,74 · ‘^, · H 5^,31 ОО · N · 12^,21 %.

Benzenová fáze se dvakrát protřepe ·s 10 mililitry vody. Vodná fáze se zalkalizuje na h°^dnot:u pH ⁸ př^idáním uhhčttanu sodného a třikrát · protřepe s 20 ml chloroformu. Spojen^é orgarn^é ^fáze se vysu^ší kalcino^-. vaným síranem sodným a zahustí za sníženého· ^tla^ku. ^Zís^kaný ethylester ^kyseliny 4tOxo-4,6,7,8-títttahyddopyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-kařboxylové (40,5 g, tj. výtěžek 38,9 proč.] se nechá vykrystalovat z · etheru. Teplota tání je v rozmezí od 59 do 60 °C.

Analýza pro CmH^^ vypočteno·:

C 52^,63 ‘^, H 5^6 · %, . N 12^,28 %, nalezeno·:

C 52^,78 ‘^, H 5^,30 %, N 12,19· %.

Příklad 28 ^0,84 · g · ²-amino-pyrrolinu a 1,5 ^g 2-ethylesteru kyseliny acetoctové · se zahřívá v 10 mililitrech ethanolu 5 hodin k varu. Po odpaření ethanolu se zbývající olejová kapalina rozpustí v 15 ml chloroformu a dvakrát se protřepe s 10 ml 5% roztoku hydrouhličitanu sodného. Chloroformová fáze se · vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající bezbarvá olejovitá kapalina se rozpustí v acetonu a do roztoku se začne uvádět plynný · chlorovodík. Přidáním etheru se vyloučí bílé krystaly. Získá se 1,2 g (výtěžek 56 %) hydrochloridu 3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidinu o teplotě tání 182 °C.

Analýza pro C^HigNaOCl vypočteno:

C 55,94 %, H 7,04 °/o, N 13,04 %, Cl 16,51 %, nale zeno*

C 56,18 o/o, H 7,12 %, N 12,86 %, Cl 16,32 %.

Příklad 29

1,96 g 2-amino-5-methyl-pyrrolinu a 3,84 gramy ethylesteru kyseliny 2-formylfenyloctové se zahřívá 5 hodin ve 20 ml ethanolu k varu. Pak se rozpouštědlo, odpaří a zbývající olejovitá kapalina · se zpracuje postupem ' podle příkladu 8. Získá se tím 1,08 gramu (výtěžek 24 °/o) 3-fenyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo· [ 1,2-a ] pyrimidinu, který po překrystalování ze směsi sloučenina dávka i.

acetonu s etherem taje při teplotě v rozmezí od 118 do 122 °C.

Analýza pro C^H^N-O vypočteno:

C 74,14 %, H 6,22 «/o, N 12,35 %, t Я 1 CJ *7P ΤΊ Γ\ ·

C 74,15 %, H ' 6,21 %, N 12,48 %.

Dále se ještě získá 1,5 g (výtěžek 33 %) 3-fenyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolof 1,2-a] pyrimidinu, který po překrystalování z isopropanolu taje při teplotě 178 stupňů Celsia.

Analýza pro C₁₄H₁₄N2O vypočteno:

C 74,14 %, H 6,22 %, N 12,35 %, nalezeno:*

C 73,89 o/o, H 6,15 %, N 12,33 %.

*

Výsledky farmakologických testů

Účinnost sloučenin, · vyrobených způsobem podle vynálezu, proti angíně se stanoví inhibicí akutní koronární insuficience u krys, která se vyvolá intravenosně aplikovaným Vasopressinem. (Arcg. ' Int. Pharmacodyn. 1966, 160, str. 147).

Zkoumané sloučeniny se aplikují intravenosně ve vodném roztoku.

v. mg/kg ochranný účinek °/o u Krysy ethylester kyseliny 4 · oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové ethylester kyseliny 2-oxo-2,4,6,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a] pyrimidin-3-kar boxylové 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrro1'0 [ jl ,2-a ] pyrimldin-3-karboxylát papaverin

53,6

40,5

55,0

36,9

Claims (4)

1. PŘEDMĚT

   1. Způsob výroby 2,3- a 3,4-disubstiouvaných, tetrahydropyrrolo[ 1,2-a Jpyrimidinů obecného vzorce I a II

   VYNALEZU kde

   R znamená atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atom^y uhh^ku v al^kox^ylové části, nitrilovou skupinu, karbamoylovou; skupinu nebo hydrazidokarbonylovou skupinu a

   R² znamená vod^ík nebo alkylovou skupinu s 1 a^{ž 4} atom^y uMíke ja^ko^ž i jejich, směsí farmaceutic^ky vhodnýc^h adtónfch soh s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující se tm že se derivát 2-amino-p^yr.rolmu oděného vzorce III (III) kde

   R má výše uvedený význam, . nechá ' při te^plotě v rozmez^í od —15 do :150 °C reagovat s . deriv^átem . · ^kyseliny .a^kr^ylov^é o^becn^ého vzorce IV

   R2 . R3 \ / . C=C / \ R4OCOOR kde'

   R² m^á výše uvedený význam^,..........

   R³ znamen^á alk^ylovou skupinu ^;s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nitrilovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, ^r4 znamená atom vodíku ne^bo alk^ylovou skupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku a ^r5 znamená alkylovou sku^pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle, s vý^hodou ze sku^piny^, zahrnuji'^ alkotoly, ^ketony, estery, aromatické nebo halogenované uhlovodíky, a popřípadě · se vzniklá směs 4-oxo-pyrrolo[ 1,2-a,]pyrimidinu , obecného· vzorce I · is · ·--(owj-pyrrolol 1,2-aapyrimidinem obecného vzorce · II . . rozdělí ve své složky, a popřípadě se. získaná sloučenina . · obecného vzorce I nebo II, .. kde . R , a R² mají . výše ' uvedený ... význam . a . ^R1 ' -znamená alko^xykarbon^ylovou skupinu, zmýdelněním . převede v karboxylovou kyselinu obecného· vzorce .I . -nebo ', II, kde . R.a ^r2 .. maj^í výše uve^dený význam- a. ^R1 znamená karboxylovou skupinu, nebo reakcí s amoniakem se . převede v amid kyseliny obecného vzorce I nebo II,. kde R a R² maj^í vý^še uvedený význam . a ^R1 znamená ^karbamo^ylovou skupinu, ne^bo reakcí s hydrazinem se převede ve . slou. čenínu . obecného, ' vzorce.''· I ... nebo. II, kde R 'a ^r2 maj^í vý^še uvedený význam a R¹ znamená hydrazidoka.rb-n.ylovO'U . ' sltupinu, . a . popřípad^ě se složenina obecného vzorce I ne^bo II, ^kde ^R a R² maj^í vý^še uvedený význam a R¹ znamen^{á k}ar^b-x^yIov-u s^upinu^, esterifikuje za . vzniku sloučeniny obecného vzorce .. I . ..nebo 'II, kde R¹ znamená 'alkoxykartion^ylo.vou.'. skupinu . 'a . ..R a . R² ' maj^í vý^še uvedený .'. význam, -. .nebo- . se . popřípadě. získaná sloučenina obecného ' vzorce I . nebo II, ' převede . ve . f-armaceutick^y ' vb.o^dnou adiční sůl s kyselinou .nebo v kvartérní 'sůl.
2. 2. Způsob podle' bodu . 1, . vyznačující. se tím, . že . jako. . sloučeniny obecného vzorce IV se použije diethylesteru kyseliny ethoxymeth^ylenmalonové^, et^hylesteru ^kyselin^y ethoxymethylenkyanooctové, ethylesteru kyseliny ' 2-formylpropionové, ethylesteru ' kyseliny 2-formylfen^yl-ct-vé nebo ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo' 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí . v přítomnosti Inertního alkoholu, ' 1 s ' . výhodou v ' přítomnosti ethylalkoholu//
4. 4. Způsob podle bodů' 1 až ' 3, ' vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I a П, ^kde ^R, ^R1 a R² maj^í výše . uve^dený význam, od sebe oddělí fťákcionovanou krystalizací.