CZ309620B6 - Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů - Google Patents
Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309620B6 CZ309620B6 CZ2020-438A CZ2020438A CZ309620B6 CZ 309620 B6 CZ309620 B6 CZ 309620B6 CZ 2020438 A CZ2020438 A CZ 2020438A CZ 309620 B6 CZ309620 B6 CZ 309620B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- general formula
- alcohol
- mixture
- acid
- tertiary
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical class CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 claims description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 6
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000328 methylergometrine Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N ergometrine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- KDESEECZHLTGMH-QMMMGPOBSA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)C KDESEECZHLTGMH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XKTHEYZJHAEELX-QRPNPIFTSA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)C XKTHEYZJHAEELX-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů obecného vzorce I reakcí příslušné kyseliny obecného vzorce II s odpovídajícím primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce III v přítomnosti kondenzačního činidla na bázi tetramethyluroniových solí obecného vzorce IVa, HBTU (2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát), TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborát) nebo HATU (1-[bis(dimethylamino)methylen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorfosfát), a organické báze ve směsi rozpouštědel,v níž může být přítomen primární, sekundární anebo terciální alifatický alkohol, s výjimkou methanolu.
Description
Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů obecného vzorce I kde Ri znamená atom vodíku nebo Cl až C4 alkyl,
R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, anebo Cl až C6 alkyl nebo cykloalkyl a/nebo C6 až C14 aryl,
R3 znamená methyl, ethyl, w-propyl, isopropyl, allyl a/nebo kyanoskupinu,
R4 znamená Cl až CIO alkyl, nebo C3 až C6 cykloalkyl, nebo C6 až C14 aryl, nebo skupinu kde Ré znamená methyl nebo ethyl, a/nebo skupinu kde nje přirozené číslo 1 až 6 a R7 a Rs jsou Cl až C4 alkyly,
R5 znamená atom vodíku a/nebo Cl až CIO alkyl, nebo C3 až C6 cykloalkyl, nebo C6 až C14 aryl a/nebo R4 a R5 tvoří alicyklický či heterocyklický kruh s třemi až sedmi členy.
Dosavadní stav techniky
Přípravě amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů, obecného vzorce I, kondenzací odpovídajících kyselin obecného vzorce II
- 1 CZ 309620 B6
(Π) kde substituenty Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, s primárními nebo sekundárními aminy obecného vzorce III
(III) kde substituenty R4 a R5 mají výše uvedený význam, byla v minulosti věnována mimořádná pozornost. Stav techniky do roku 1998 je důkladně popsán v CZ 287047. Třebaže od té doby byla publikována řada prací, které zahrnují přípravu amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů, nebyla publikována žádná nová metoda, která by přinášela pokrok ve výtěžku nebo v technice provedení těchto kondenzačních reakcí.
Podstata vynálezu
Příprava amidů I je spojená se dvěma hlavními problémy. Tím prvním je špatná rozpustnost výchozích kyselin II ve většině rozpouštědel. Obecně se kondenzace kyselin II s aminem III provádí ve středně polárních organických rozpouštědlech, například v dichlormethanu, chloroformu, ethylacetátu nebo tetrahydrofuranu, v přítomnosti bází (obvykle triethylamin nebo jiný terciální amin) při relativně nízkých teplotách (20 až 50 °C). I při použití velkého množství rozpouštěla trvá reakce poměrně dlouho a výtěžky nejsou uspokojivé. Příčinou je právě nízká rozpustnost kyselin II, respektive jejich solí s terciálními aminy, v těchto rozpouštědlech - reakce vždy probíhá v suspensi. Snaha urychlit reakci zvýšením teploty k cíli nevede, protože vlastní reakce se urychlí jenom málo a už se projeví nízká stabilita látek, reakční směs obvykle zčerná a dochází k izomerizaci, jak výchozí kyseliny II, tak vzniklého amidu I v poloze 8 a produktem reakce je směs žádaného amidu I a epimerního derivátu kyseliny isolysergové. Důsledkem je nízký výtěžek amidu I. Rovněž snaha o urychlení reakce použitím polárních aprotických rozpouštědel (dimethylformamid, dimethylsulfoxid) nebývá úspěšná. Rozpustnost kyselin II se sice podstatně zvýší, ale velmi se zkomplikuje izolace produktů I, protože produktem reakce bývá směs amidu I a jeho 8 epimeru. Výtěžky bývají nízké a kvalita produktu špatná.
Postupem podle vynálezu se jako kondenzační činidlo pro přípravu amidů obecného vzorce I kondenzací kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III používají moderní kondenzační činidla na bázi tetramethyluroniových solí obecného vzorce IVa. Tato činidla existují i v izomerní formě guanidinové soli obecného vzorce IVb (Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 441). Nicméně forma IVa přechází v izomerní formu IVb za podmínek amidační reakce, a proto mezi nimi není z pohledu popsaného vynálezu rozdíl. Příkladem takových činidel tetramethyluroniového typu jsou komerčně dostupné látky HBTU (2-( I//-bcnzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát), TBTU (2-( I //-bcnzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3tetramethyluronium tetrafluorborát) nebo HATU (1 -[bis(dimethylamino)methylen]-1 Η-1,2,3triazolo[4,5-á]pyridinium 3-oxidhexafluorfosfát). Činidla byla vyvinuta pro syntézu peptidů. Při
-2 CZ 309620 B6 experimentech s těmito činidly jsme překvapivě zjistili, že s nimi lze kondenzační reakce kyselin II s aminy III provádět i v přítomnosti alkoholů.
X = CHneboN. Y = PFj\ BF/. Cl· nebo BrL
X - CH nebo N. Y - PF6\ BF4. Cl’ nebo BY (IVb)
Obecně představují alkoholy jedinou skupinu rozpouštědel, v nichž jsou kyseliny II, respektive jejich soli s terciálními aminy, rozpustné. Nicméně pro kondenzaci kyselin II s aminy III nebylo až doposud možno této rozpustnosti v alkoholech využít, protože v takovém případě by vznikl vedle žádaného amidu I také ester kyseliny II s příslušným alkoholem. Ovšem v případě činidel tetramethyluroniového typuje tvorba amidu I natolik preferována, že lze tvorbu příslušného esteru zanedbat. Výjimku tvoří pouze methanol, kde bylo v reakční směsi nalezeno kolem 10 % methylesteru. Ostatní primární a zejména sekundární aterciální alkoholy prakticky příslušné estery neposkytují. Teoreticky, by bylo možno provést kondenzaci jenom v alkoholu, ale z praktického hlediska je mnohem výhodnější použít směs alkoholu a středně polárního rozpouštědla neutišitelného s vodou. Reakce probíhá velmi rychle a její konec je indikován rozpuštěním suspense a izolace reakčního produktu je triviální - k reakční směsi se přidá voda, oddělí se organická fáze, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zkrystaluje z vhodného rozpouštědla. V některých případech se dokonce podařilo izolovat amid I ve formě adiční soli s vhodnou kyselinou přímo z reakční směsi po ukončení kondenzace, jak bude uvedeno v příkladech. Jako středně polární rozpouštědlo nemísitelné s vodou lze použít dichlormethan, chloroform, toluen, ethylacetát, a/nebo jiné rozpouštědlo, s výhodou však, vzhledem k nízké stabilitě některých amidů I, dichlormethan, který má nejnižší bod varu, a proto nedochází při odpařování rozpouštědla k degradačním reakcím.
Obecně se pro přípravu amidů pomocí činidel tetramethyluroniového typu používají dva protokoly. Podle jednoho se nejdříve připraví reakcí kyseliny a činidla v přítomnosti terciálního aminu aktivní ester a teprve potom se přidá příslušný primární nebo sekundární amin. Podle druhého protokolu se činidlo přidá k míchané směsi kyseliny a primárního či sekundárního aminu a vhodné báze, ta však není nutná, protože jako báze může posloužit i přebytek aminu III. Experimentálně bylo zjištěno, že v případě přípravy amidů obecného vzorce I je nutno použít druhý protokol. Pokud se činidlo přidá k roztoku či suspensi kyseliny II ve výše definované směsi rozpouštědel a v přítomnosti terciálního aminu, dojde velmi rychle k degradaci kyseliny II (reakční směs zčerná). Kondenzace kyseliny II s aminem III, ve výše definované směsi rozpouštědel a v přítomnosti terciálního aminu, pomocí činidel tetramethyluroniového typu probíhá velmi rychle při teplotách kolem 20 °C. Mírné snížení či zvýšení teploty není na závadu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Příprava (5)-(+)-l-butanol-2-amidu kyseliny d-lysergové (methylergometrinu)
6,9 g kyseliny d-lysergové bylo rozmícháno ve směsi 140 ml dichlormethanu a 35 ml isopropylalkoholu a 5,2 g (5)-(+)-2-aminobutanolu. K suspensi míchané při teplotě místnosti bylo přidáno 9,8 g HBTU (2-(l//-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát). Nakonec bylo přidáno 1,7 g triethylaminu a směs byla míchána při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Kyselina lysergová se rozpustila. Poté bylo přímo do reakční směsi přidáno 9,5 g kyseliny maleinové a vyloučil se krystalický produkt. Suspense byla na RVO částečně odpařena a bylo přidáno 50 ml isopropylalkoholu. Po ochlazení v lednici byl odfiltrován krystalický hydrogenmaleát methylergometrinu. Po usušení bylo získáno 9,5 g produktu o čistotě 97,5 %, což odpovídá výtěžku 89 %.
Příklad 2. Příprava (5)-(+)-1-propanol-2-amidu kyseliny <7-lyscrgové (ergometrinu)
20,0 g kyseliny <7-lyscrgové bylo rozmícháno ve směsi 500 ml dichlormethanu a 100 ml ethanolu. Suspense byla míchána při teplotě místnosti a postupně bylo přidáno 12 ml (5)-(+)-2aminopropanolu, 30,0 g TBTU (2-(l//-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborát) a nakonec 6,5 ml triethylaminu. Po cca 1 hodině míchání se suspense rozpustila a podle TLC analýzy byla kondenzace dokončena. Do reakční směsi bylo přidáno 100 ml vody a byly odděleny fáze. Vodná fáze byla potom ještě 3x vyextrahována 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly odpařeny na odparek a ten byl zkrystalován ze 100 ml dichlormethanu. Bylo získáno se 17,2 g báze ergometrinu. Matečné louhy obsahovaly směs ergometrinu a ergometrininu a jejich zpracováním opakovanou epimerizací bylo získáno dalších 4,1 g ergometrinu. Báze ergometrinu byla nakonec převedena na kyselý maleinan a bylo získáno 21,9 g hydrogenmaleátu ergometrinu.
Příklad 3. Příprava anilidu kyseliny čZ-lysergové
Směs 1,00 g kyseliny <7-lyscrgové a 0,42 g anilinu byla rozmíchána ve směsi 30 ml dichlormethanu a 10 ml isopropylalkoholu. Suspense byla míchána při teplotě místnosti a postupně bylo přidáno 1,55 g HBTU (2-( 1 //-bcnzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát) a nakonec 3,1 ml triethylaminu. Po cca 2 hodinách míchání došlo k rozpuštění suspenze. Konverze byla sledována TLC analýzou. Po 2,5 h bylo přidáno 20 ml 10%-ního vodného čpavku. Po cca 5 min. míchání byla oddělena organická fáze. Vodná fáze byla extrahována 10 ml dichlormethanu.
-4 CZ 309620 B6
Spojené organické fáze byly odpařeny na odparek. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii na 10 g silikagelu. Eluce byla provedena dichlormethanem polarizovaným methanolem (0 až 15 %). Produkt byl získán jako směs dvou epimerů v množství 1,22 g.
Příklad 4. Příprava amidu kyseliny ď-2-bromlysergové s isopropyl esterem L-leucinu
Směs 300 mg kyseliny ď-2-bromlysergové a 200 mg hydrochloridu isopropyl L-leucinátu byla suspendována ve směsi 9 ml dichlormethanu a 3 ml isopropyl alkoholu. Suspense byla míchána při teplotě místnosti a postupně bylo přidáno 460 mg HBTU (2-(l//-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium hexafluorfosfáť) a nakonec 0,72 ml triethylaminu. Po cca 2 hodinách míchání došlo k rozpuštění suspenze. Konverze byla sledována TLC analýzou. Po 3 h bylo přidáno 5 ml 10%-ního vodného čpavku. Po cca 5 min. míchání byla oddělena organická fáze. Vodná fáze byla extrahována 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly odpařeny na odparek. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii na 5 g silikagelu. Eluce byla provedena dichlormethanem polarizovaným methanolem (0-15 %). Produkt byl získán jako směs dvou epimerů v množství 360 mg.
Příklad 5. Příprava (3-dimethylamino)propylamidu kyseliny 6-nor-6-allylergolin-8-karboxylové
Kyselina 6-nor-6-allylergolin-8-karboxylová (5,0 g) byla rozmíchána ve směsi 75 ml dichlormethanu a 35 ml isopropylalkoholu. Suspense byla míchána při teplotě místnosti a postupně bylo přidáno 2,1 g 3-(dimethylamino)propylaminu, 5,1 g triethylaminu a nakonec 7,7 g HBTU (2(l//-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát). Po 2 hodinách míchání byla kondenzace dokončena na základě TLC analýzy. Reakční směs byla 3 x promyta 30 ml 10 %-ního vodného roztoku čpavku. Organická fáze byla odpařena a zkrystalizována ze směsi ethylacetát a MTBE. Po vysušení bylo získáno 4,1 g amidu.
Claims (8)
1. Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové obecného vzorce I
kde Ri znamená atom vodíku nebo Cl až C4 alkyl,
R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, anebo Cl až C6 alkyl nebo Cl až C6 cykloalkyl a/nebo C6 až C14 aryl,
R3 znamená methyl, ethyl, w-propyl, isopropyl, allyl a/nebo kyanoskupinu,
10 R4 znamená Cl až CIO alkyl, nebo C3 až C6 cykloalkyl, nebo C6 až C14 aryl, nebo skupinu
kde Ré znamená methyl nebo ethyl, a/nebo skupinu
15 kde nje přirozené číslo 1 až 6 a R7 a Rs jsou Cl až C4 alkyly,
R5 znamená atom vodíku a/nebo Cl až CIO alkyl, nebo C3 až C6 cykloalkyl, nebo C6 až C14 aryl a/nebo R4 a R5 tvoří alicyklický či heterocyklický kruh s třemi až sedmi členy kondenzací kyseliny obecného vzorce II
-6CZ 309620 B6
kde substituenty Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce III
(ΠΙ), kde substituenty R4 a R5 mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že se jako kondenzační činidlo použije činidlo na bázi tetramethyluroniových solí obecného vzorce IVa
(IVa) , kde X znamená CH nebo N a anion Y znamená tetrafluorborát, nebo hexafluorfosfát, nebo halogenid a reakce se provádí v rozpouštědle, kterým je alifatický alkohol nebo směs alifatického alkoholu a inertního rozpouštědla, kterým je halogenovaný uhlovodík, toluen nebo ethylacetát a/nebo jejich směsi.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti terciálního aminu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, žeterciálním aminem je triethylamin, ethyldiisopropylamin a/nebo pyridin.
-7 CZ 309620 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že alifatickým alkoholem je primární, nebo sekundární a/nebo terciální alkohol.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že primárním alkoholem je ethanol, nebo n-propanol, nebo n-butanol a/nebo isobutylalkohol.
5
6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že sekundárním alkoholem je isopropylalkohol a/nebo
2-butanol.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že terciálním alkoholem je terciální butanol.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kondenzační reakce provádí při teplotě od -10 do
60 °C, s výhodou při teplotě okolí.
10 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kondenzační činidlo přidá k míchané směsi kyseliny obecného vzorce II a aminu obecného vzorce III ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu a potom se přidá terciální amin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-438A CZ309620B6 (cs) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-438A CZ309620B6 (cs) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2020438A3 CZ2020438A3 (cs) | 2022-02-09 |
| CZ309620B6 true CZ309620B6 (cs) | 2023-05-24 |
Family
ID=80115825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2020-438A CZ309620B6 (cs) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309620B6 (cs) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ57198A3 (cs) * | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Galena A. S. | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů |
-
2020
- 2020-07-31 CZ CZ2020-438A patent/CZ309620B6/cs unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ57198A3 (cs) * | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Galena A. S. | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2020438A3 (cs) | 2022-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR0313070B1 (pt) | Métodos para preparação de um diastereômero desejado de uma tetraidro-beta-carbolina e para preparação de um composto | |
| KR101284202B1 (ko) | 아고멜라틴 할로겐산염 복합체 및 이의 제조 방법 | |
| US8779161B2 (en) | Asenapine maleate | |
| TW202003514A (zh) | 使用非鏡像異構物酒石酸酯藉由外消旋物解析製備（４ｓ）－４－（４－氰基－２－甲氧基苯基）－５－乙氧基－２，８－二甲基－１，４－二氫－１，６－啶－３－甲醯胺之方法 | |
| JPH0730018B2 (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| EP3176167A1 (en) | Pyrazole derivative manufacturing method | |
| US3755328A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| CZ309620B6 (cs) | Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů | |
| JP2015522596A (ja) | ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形 | |
| WO2019167085A1 (en) | Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate | |
| ES2229688T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidroxi-quinolina como agentes inhibidores de la monoxido de nitrogeno sintasa (nos). | |
| US20090069306A1 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| SE437030B (sv) | 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar | |
| Devi et al. | Synthesis and Stereochemistry of N4 Amino-1, 2, 4-Triazoles with unsymmetrical substituents at 3, 5-Positions | |
| JP2973497B2 (ja) | Ｎ―ニトロイソチオ尿素誘導体の製造法 | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| WO2024109801A1 (zh) | 一种手性吡咯衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN107043405B (zh) | 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 | |
| Rajan et al. | Improved process for the preparation of (4S) 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2, 8-dimethyl-1, 4-dihydro-1, 6-naphthyridine-3-carboxamide | |
| US3141887A (en) | Process for the preparation of | |
| WO2023143205A1 (zh) | 7-氮杂螺[4,5]癸烷-6,10-二酮类化合物的晶型及其制备方法 | |
| TW202517274A (zh) | 化合物之新穎製備方法及新結晶形式 |