CZ57198A3

CZ57198A3 - Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů

Info

Publication number: CZ57198A3
Application number: CZ98571A
Authority: CZ
Inventors: Petr Rndr. Bulej; Jiří Ing. Faustmann; Ladislav Ing. Cvak; Radek Ing. Cibulka
Original assignee: Galena A. S.
Priority date: 1998-02-26
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 1999-09-15
Also published as: CZ287047B6

Description

Oblast techniky:

Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných amidů kyseliny dlysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů. Tyto amidy mají významné farmakodynamické účinky a některé nacházejí uplatnění v terapeutické praxi.

Dosavadní stav techniky:

Způsobům přípravy těchto amidů byla již v minulosti věnována značná pozornost (viz přehledné články J. Org. Chem. 24, 368 (1959), Eur. J. Med. Chem. 13, 373 (1978)), avšak stále je žádoucí metoda, která by poskytovala vysoké výtěžky.

Výchozí látkou pro přípravu výše uvedených derivátů je kyselina dlysergová resp. d-dihydrolysergová a její deriváty. Pro kondenzaci kyseliny dlysergové a d-dihydrolysergové s aminy byly různými autory navrženy:

• metoda azidová (Helv. Chim. Acta 38, 421 (1955));

® metoda chloridová (Experientía 17, 206 (1961));

• metoda smíšeného anhydridu kyseliny sírové (J. Org. Chem. 24, 368 (1959));

• metoda smíšeného anhydridu kyseliny trifluoroctové (patent US 2 736 728);

• metoda karbonylimidazolová (Coli. Czech. Chem. Commun. 27, 1585 (1962));

• metoda dicyklohexylkarbodiimidová (Planta Med. 6, 395 (1958));

• chlormravenčanová metoda (patent BE 6 332 683);

• oxalylchloridová metoda (patent DE 25 57 792);

• dicyklohexylkarbodiimidová-N-hydroxybenztriazolová metoda (Experientia 33, .881 (1977));

• metoda aktivního pentachlorfenylesteru (patent DE 2 305 514);

Λ

• metoda fenyi-N-fenylfosforylamidochloridová (patent CS 246 643);

a jiné metody.

Většina těchto metod poskytuje, zejména při provedení ve větším měřítku, neuspokojivé výsledky. Příčinou jsou někdy citlivé reakční podmínky, např. u metody chloridové a smíšených anhydridů. Tyto metody poskytují uspokojivé výtěžky jen v případě kyseliny d-dihydrolysergové, která je mnohem stálejší. Jindy je příčinou obtížné odstraňování vedlejšího produktu vznikajícího z kondenzačního činidla (metody dicyklohexylkarbodiimidové, karbonyíimidazolová), velice často je kondenzace kyseliny d-lysergové a jejich derivátů s aminy doprovázena vznikem C-8-epimerů. Řada používaných kondenzačních činidel je vysoce toxická nebo se jedná o alergeny (fenyl-N-fenylfosforylamidochlorid, N,N’dicyklohexylkarbodiimid aj.).

Podstata vynálezu:

Postup podle vynálezu řeší novým a jednodušším způsobem přípravu substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů obecného vzorce I

ve kterém

Ri - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

1-hydroxy-2- alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

R₂ - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu -(CH₂)n-N(R₅R6), kde R₅ a R₆ znamenají alkylovou skupínu s 1 θζ 3 atomy uhlíku,

R₃ - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 - 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 - 4 atomy uhlíku,

R₄ - značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 - 4 atomy uhlíku, x-y - značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami. Postup spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce II,

ve kterém R₃, R₄ a x—y mají shora uvedený význam, se kondenzuje s amino sloučeninou obecr}ího vzorce III, z^R>

HN lil ve kterém Rj a R₂ mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze, organického rozpouštědla a kondenzačního činidla anhydridu kyseliny propanfosforité vzorce IV,

IV

ve kterém m > 3.

• 9 « 9999 • 999 * 9 · · 9 · · * 9 9φφ 9 9 9 99 9 9 9 »99999 999

9999 99 99 ···· 99 99

Kondenzační činidlo se s výhodou apiikuje ve formě roztoku v organickém rozpouštědle, přičemž se použije organické rozpouštědlo vybráno ze skupiny tvořené ethylácetátem, toluenem, dichlormethanem, dimethylformamidem, acetonem, chloroformem, tetrahydrofuranem, dioxanem nebo směsi kterýchkoli z těchto rozpouštědel.

Jako báze se s výhodou použije sloučenina vybrana ze skupiny tvořene pyridinem, N-ethylpiperidinem, triethylaminem, hydroxidem draselným, hydroxidem sodným, bezvodým uhličitanem draselným nebo bezvodým uhličitanem sodným.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a aminem obecného vzorce III se s výhodou provádí při teplotě od -10 °C do +130 °C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Kondenzační činidlo anhydrid kyseliny propanfosforité vzorce IV je látkou komerčně dostupnou, využívanou k syntéze peptidu. Výhodou použití kondenzačního činidla vzorce IV k přípravě substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a ddihydrolysergové je možnost pracovat v běžných organických rozpouštědlech za laboratorní teploty. Produkty kondenzace s kyselinou d-lysergovou mají malou tendenci epimerizovat, při kondenzaci nevznikají žádné nerozpustné vedlejší produkty. Tyto jsou navíc dobře rozpustné ve vodě a proto se snadno odstraňují:; Na rozdíl od fenyl-N-fenylfosforylamidochloridu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a dalších, výše uvedených činidel má anhydrid kyseliny propanfosforité nízkou toxicitu a není alergenem.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1. Příprava 3-(+)-1-butanol-2-amidu kyseliny d-lysergové (methylergometrinu)

Připraví se roztok 1,3 g kyseliny d-lysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,8 ml S-(+)-Uf)utanolu a reakční směs se vychladí na + 5 °C.

Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 • * )

.i min. při teplotě + 5 °C. Po následujícím přidání 5,3 mi 50 % rozioku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 hod. při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,3 g (80 %), teplota tání = 187,2 °C.

Příklad 2. Příprava S-(+)-1-propanol-2-amidu kyseliny d-lysergové (ergometrinu)

Připraví se roztok 1,3 g kyseliny d-lysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,7 ml S-(+)-$j5řopanolu a reakční směs se vychladí na + 5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě + 5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50 % roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 hod při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,29 g (83 %), teplota tání = 177,3 °C.

Příklad 3. Příprava S-(+)-1-butanol-2-amidu kyseliny d-dihydrolysergové

Připraví se roztok 1,29 g kyseliny d-dihydrolysergové v 50 ml dímethylformamidu. K roztoku se přidá 0,8 ml S-(+)-L-^I^utánolu a reakční směs se vychladí na + 5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min. při teplotě + 5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50 % roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1

Φ · » ♦ · φ · φ · ·· • · φ · φ φ · ·· · φφ φ · φ · φ φ ΦΦΦ φ φ φφνφφφ· · φ φ'φφφ φφ ·Φ φφφφ ···· hod. při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,45 g (89 %), teplota tání = 189,2 °C.

Příklad 4. Příprava S-(+)-1 -propanol-2-amidu kyseliny d-dihydrolysergové

Připraví se roztok 1,29 g kyseliny d-dihydrolysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,7 ml S-í+J-^-^řopanolu a reakční směs se vychladí na + 5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min. při teplotě + 5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50 % roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 hod. při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,43 g (92 %), teplota táňí = 200,7 °C.

Příklad 5. Příprava anilidu kyseliny d-dihydrolysergové

Připraví se roztok 1,29 g kyseliny d-dihydrolysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,8 ml předestilovaného anilinu a reakční směs se vychladí na + 5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě + 5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50 % roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 hod při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční

φ» ·» • · 9 * · 9 **99» • 9 « 9 » 9 · * · ♦· « φ · · · ί « · · 9 9 9· • 9 9 9 4 9 · ·· • ««I ·· »9 ··· ··9» směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 mi ). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce.se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,5 g (91 %), teplota tání =

215,2 °C.

λ Příklad 6. Příprava N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-methyl-ergolin-8p-karboxamidu ^! Připraví se roztok 1,3 g kyseliny d-dihydroly.sergové v 120 ml ethylacetátu.

K roztoku se přidají 2 ml Ν,Ν-dímethyl-trimethylendiaminu a reakční směs se vychladí na + 5 °C. Poté se k reakční směsi přidají 4 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min. při teplotě + 5 °C. Po následujícím přidání 8 ml 50 % roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v ethylacetátu se reakční směs míchá 1 hod. při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti..minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Organická fáze se oddělí, a přitetí ke krystalizaci. Výtěžek 1,58 g (92,9 %), teplota tání 176,8 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a ddihydrolysergové a jejich derivátů obecného vzorce I, ve kterém

Ri - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1hydroxy-2-alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

R₂ - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu -(CH₂)n-N(RsR6), kde R₅ a R_e znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R₃ - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 - 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2-4 atomy uhlíku,

R₄ - značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 - 4 atomy uhlíku, x-y - značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II ♦ · ve kterém

R₃, R₄ a x--y mají shora uvedený význam, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce lil

HN

III ve kterém Rí a R₂ mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze, organického rozpouštědla a kondenzačního činidla anhydridů kyseliny propan-fosforité vzorce IV

IV ve kterém m > 3.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kondenzační činidlo vzorce IV aplikuje ve formě roztoku v organickém rozpouštědle.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo vybráno ze skupiny tvořené ethylacetátem, toluenem, dichlormethaIV • · nem, dimethyiformamidem, acetonem, chloroformem nvo VAW nem nebo směsi kterýchkoli z těchto rozpouštědel.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije sloučenina vybrána ze skupiny tvořené pyridinem, N-ethylpiperidinem, triethylaminem, hydroxidem draselným, hydroxidem sodným, bezvodým uhličitanem draselným nebo bezvodým uhličitanem sodným.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a aminem obecného vzorce III provádí při teplotě od -10 *C až do + 130 °C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla.