CZ279431B6 - Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279431B6 CZ279431B6 CS884626A CS462688A CZ279431B6 CZ 279431 B6 CZ279431 B6 CZ 279431B6 CS 884626 A CS884626 A CS 884626A CS 462688 A CS462688 A CS 462688A CZ 279431 B6 CZ279431 B6 CZ 279431B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethylaminopropionyl
- solvent
- acetyl
- forskolin
- deacetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylfoskolinového derivátu obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená acylovou skupinu vybranou ze skupinu zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terc, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dfihydroxypropinoyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexynoyl, tyrosyl, hemisukcinyl, thienol, prolyl, histidyl, lysyl, ormithyl, 2-dimethylaminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl a 4-dimethylamino-2-methylbutyryl, R.sup.2.n. znamená acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terc. butoxykarbonylaminoacetyl, glykoyl, 2-merfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzykoxykarbonylaminoprŕ
Description
Tento vynález sé týká nového způsobu výroby 6,7-deacetyl-forskolinových derivátů, o nichž se předpokládá, že se budou používat jako léčiva. Sloučeniny mají pozitivní inotropní, hypotenzivní a adenylát-cyklasu stimulující účinky.
Známé způsoby přípravy 6,7-diacyl-7-deacetyl-forskolinových derivátů zahrnují způsob, vyznačující se tím, že se přímo acyluje hydroxylová skůpina v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce II (EP 222 413A).
Přímá acetylace podle předcházejícího způsobu je však nevýhodná v tom, že selektivita acylace hydroxylové skupiny v poloze 7 vedle hydroxylové skupiny v poloze 1 je nízká.
Autoři tohoto vynálezu zjistili, že vysoce kvalitní 6,7-diacyl-7-deacetyl-forskolinové deriváty obecného vzorce I
v němž
Ί > ' '
R znamena acy.lovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, diméthylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzyloxykarbpnylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoýl, tyrosyl, hemísukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl,.ornithyl, 2-dimethylaminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl a 4-dimethylamino-2-methylbutyryl.,
R znamena acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropiohyl , 3-benzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoyl, hemísukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl, tyrosyl, -ornithyl, 2-dimethylaminopropíonyl, 3-dimethylamino-2-methylpropionyl, 4-dimethylamino-2-methylbutyryl a 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-karbonyl a
O
R znamena vinyl, ethyl nebo cyklopropyl, se mohou podle vynalezu připravovat tak, že se eliminuje acylová skupina v poloze 1 1,6,7-triacyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného vzorce III
-1CZ 279431 B6
(ΙΠ) v němž
R , R a R znamenají jak shora uvedeno, solvolýzou sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplota varu rozpouštědla po dobu 1 minuty až 12 hodin.
Mezi., příklady sloučenin obecného vzorce III patříl-formyl-6-dimethyl-aminoacetyl-7-deacetyl-7-formylforškolin, l-acetyl-6-dimethylaminoacetylforskolin, l-propionyl-6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-propionylforskolin, l-acetyl-6-piperidinoaCetylforskolin, 1-butyry1-6-piperidinoacety1-7-deacetyl-7-butyrylforskolin , l-acetyl-6-(2-dimethylaminopropionyl)forskolin, 1-pentanoyl-6- ( 2-dimethylaminopropionyl)-7-deac.étyl-7-.pentanoylforskolin, 1-acetyl-6- ( 3-dimethylaminopropionyl) forskolin, l-hexanoyl-6- ( 3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-hexanoylforskolin, 1-dimethylaminoacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin, l-piperidinoacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl )-7-déacetyl-7-piperidinoacetylforskolin, 1-(terč. butoxykarbonylaminoacetyl)-6-(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-(terč.butoxykarbonylaminoacetyl)forskolin, l-acetyl-6-(2-morfolinopropionyl)forskolin, 1-(2-morfolinopropionyl)-6-(2-morfolinopropionyl)-7-deacetyl-7-(2-morfolinopropionyl)forskolin, 1-a.cetyl-6- ( 4-dimethylaminobutyryl) f orskolin, 1- ( 3-dime.thylaminopropiónyl)-6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl )forskolin, 1-(3-benzyloxykarbonylaminopropionyl)-6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetyl-7-(3-benzyloxykarbonylaminopropionyl)forskolin, 1-(2-pyrrolidinobutyryl)-6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetyl-(2-pyrrolidinobutyryl)forskolin, 1-acetyl-6-hemisukcinylforskolin, 1-(3-thiomorfolinobutyryl)-6-hemisukcinyl-7-deacetyl-7-(3-thiomorfolinobutyryl)forskolin, l-acetyl-14,15-dihydro-6-dimethylaminoacetylforskolin, 1-(4-dimethylaminobutyryl )-14,15-dihydro-6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-(4-dimethylaminobutyryl ) forskolin , l-acetyl-14,15-dihydro-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, 1-(6-dimethylaminohexanoyl)-14,15-dihydro-6-(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-(6-dimethylaminohexanoyl ( forskolin), l-acetyl-14,15-dihydro-6-(4-dimethylaminobutyrýl)forskolin, l-propionyl-14,15-dihydro-6-(4-dimethylaminóbutyryl)-7-deacétyl-7-propionylforskolin, l-acetyl-13-cyklopropyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dinorforskolin, l-acetyl-13-cyklopropyl-6-(4-dimethylaminobutyryl)-14,15-dinorforskolin, l-acetyl-14,15-dihydro-6-piperidinoacetylforskolin, 1-acetyl-14,15-dihydro-6-(2-morfolinopropionyl)forskolin, l-acetyl-6-(3-dímethylamino-2-methylpropionyl)forskolin, l-acetyl-14,15-dihydro-6-(3-dimethylamino-2-methylpropionyl)for skolinl-acetyl-13-cyklopropyl-6-(3-dimethylamino-2-methýlpropionyl)-14,15-dinorforskolin,. . l-acetyl-6-(4-dimethylamino-2methylbutyryl) forskolin, l-acetyl-14,15-d.ihydro-6- ( 4-dimethylamino-2-methylbutyryl)forskolin a l-acetyl-13-cykloprópyl-6-(4-dimethylamino-2-methyl-butyryl)-14,15-dinorforskolin.
Výchozí sloučenina obecného vzorce III se připraví tak, že se působením acylačního činidla acylují hýdroxylové skupiny v polohách 1 a 7 6-acyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného vzorce II
(Π) v němž
7 x a R .znamenají jak shora uvedeno.
Mezi příklady acylačních činidel, která se používají podle tohoto vynálezu, patří kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina valerová, kyselina kapronová, glycin, N,N-dimethylglycin, piperidinoctová kyselina, N-terc.butoxykarbonylglycin, kyselina glykolová, kyselina 2-morfolinpropionová, alanin, 3-dimethylaminopropionová kyselina, 3^bénzyloxykarbonylaminopropionová kyselina, 2,3-dihydroxypropionová kyselina, 2-pyrrolidinmáselná kyselina, 3-thiomorfolinomáselná kyselina, 4/-4-dimethýlaminomásélná kyselina, 3-methylaminovalerová kyselina, 6-dimethylaminokapronová kyselina, tyrosin, kyselina jantarová, prolin, histidin, lysin, ornithin, thiofenkarboxylová kyselina, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylová kyselina, 3-dimethylamino-2-methylpropionová kyselina, 4-dimethylamino-2-methylmáselná kyselina a jejich reaktivní deriváty. Mezi reaktivní deriváty patří halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, smíšené anhydridy kyselin a Leuchovy anhydridy.
Acylace sloučeniny obecného vzorce II se provádí tak, že se používají asi 2 až.asi 50 molů, s výhodou asi 2 až asi 4 moly, acylačního činidla na mol sloučeniny v rozpouštědle za teploty asi 0 'C až teploty varu rozpouštědla, s výhodou asi 0 ’C až teploty místnosti, po dobu několika minut až asi 24 hodin, s výhodou několika minut až asi dvou hodin. Mezi příklady rozpouštědel, která se při acylačních reakcích používají, patří benzen, chloroform, ether, dichlormethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan a octan ethylnatý.
Selektivní deacylace v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce III, která se připraví shora uvedenou acylací v poloze 1, se provádí buď alkoholýzou, aminolýzou, nebo hydrolýzou, s výhodou hydrolýzou. Hydrolýza se provádí za přítomnosti hydrolyzačního činidla v rozpouštědle za teploty od asi 0 CC do teploty varu
-3CZ 279431 B6 rozpouštědla, s výhodou od asi 0 °C do teploty místnosti podobu asi jedné minuty až asi 12 hodin, s výhodou asi 5 minut až asi 3 hodin. Je výhodné, když je reakční doba krátká, protože potom sp. používá vysoká reakční teplota; jestliže je reakční teplota nízká, potom je reakční doba dlouhá. Mezi příklady rozpouštědel, která se při hydrolýze používají, patří rozpouštědla rozpustná ve vodě, jako jsou například alkoholy (methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, buthanol atd.), acetonitril, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, aceton, tetrahydrofuran a jejich směsi s vodou až do 50 objemových procent. S výhodou se používá vodný alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, který obsahuje asi 0,5 až asi 20 objemových procent vody. Jako hydrolyzační činidlo se používá báze nebo kyselina.
Mezi báze, která se při hydrolýze používají, patří alkalické hydroxidy, jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkolických kovů, jako je například uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, a aminy, jako je například amoniak a triethylamin. Mezi kyseliny, které se při hydrolýze používají, patří minerální kyseliny, jako je. například kyselina sírová a kyselina chlorovodíková. Taková báze nebo kyselina se používá jako asi 0,01% až asi 50% roztok v rozpouštědle, s výhodou asi 0,05% až 10% roztok.
Jestliže skupina R nebo R znamená propionylovou skupinu, která má v β-poloze aminový substituent, například dimethylaminopropionylovou skupinu, je výhodné, když se reakční směs po acylaci nebo po selektivní deacylaci zpracuje s aminem, který odpovídá aminovému substituentu, v rozpouštědle za teploty 0 C až teploty místnosti po dobu 1 minuty až 12 hodin. Tím se zabrání tvorbě vedlejšího produktu. Mezi příklady rozpouštědel, která se používají při tomto zpracování, patří benzen, tetrachlormethan, dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichloréthan, ether, diisopropylether, ethylacetát, aceton, propanol, ethanol a methanol.
Shora uvedený amin se může používat v množství asi 0,1 až asi 3 moly na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Jestliže to okolnosti vyžadují, používá se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II nadbytek selektivní deacetylace. Nadbytečné reakci se lze vyhnout neutralizací po ukončení selektivní deacetylace.
Po ukončení reakce se takto připravený 6,7-diacy.l-7-deacetylforskolinový derivát izoluje tak, že se reakční směs zahustí. Získaný odparek se popřípadě zředí vodou nebo vodným roztokem chloridu sodného. Získaná směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, organická vrstva se promyje, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se překrystaluje. Takto lze podle tohoto vynálezu získanou sloučeninu snadno vyčistit aniž by se používala chromatografie nebo podobné metody.
Výtěžky sloučenin připravených postupem podle tohoto vynálezu (příklad 1-1 nebo 1-2) a postupem podle EP 222 413A jsou uvedeny v tabulce 1.
-4CZ 279431 B6
Tabulka 1
| výtěžek | ||
| 6- (4-dimethylaminobutyryl)forskolin [výtěžek vztažen na 7- deacetyl-6-(4-diméthylaminobutyryl)forskolin] | 6- (3-dimethylaminopřopionyl)forskolin '[výtěžek vztažen na 7- deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionylforskolin] | |
| způsob podle tohoto . vynálezu | 83 % (př. 1-1) | 54 % (př. 1-2) |
| způsob podle literatury | 31 % | 3 2 % |
Z výsledků v tabulce 1 je zřejmé, že 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin lze připravit způsobem podle tohoto vynálezu ve vysokém výtěžku. .
Způsob, který je popsán v EP 222 413 A, je následující: Roztok 6-acyl-7-deacetylforskolinu v dichlormethanu se nechá zreagovat s acetylchloridem za přítomnosti pyridinu. Po skončení reakce se reakční produkt vyčistí chromatografií na šilikagelu.
Příklad 1-1
6- /4-Dimethylaminobutyryl/forskolin
1/ Syntéza výchozího materiálu
Za chlazení ledem se 30 ml anhydridu kyseliny octové přidá ke směsi 31,7 g 7-deacetyl-6-/4-dimethylaminobutyryl/forskolinu, 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a 120 ml pyridinu. Směs se míchá dva dny za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí. Reakční produkt se vyčisti chromatografií na koloně silikagelu. Získá se l-acetyl-6-/4-diméthylaminobutyryl/forskolin.
NMR spektrum /CDCl^, δ/: 5,84 /1H, triplet, J = 3,5 Hz/,5,57 /1H, široký singlet/, 5,56 /1H, dublet, J = 4,8 Hz/, 2,41/6Ή, singlet/, 2,03 /6H, singlet/, 1,64 /3H, singlet/, 1,52/3H, singlet/, 1,34 /3H, singlet/, 1,04 /3H, singlet/, 0,97/3H, singlet/.
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
Koncentrát se rozpustí v 600 ml methanolu, k roztoku se přidá 250 ml 1N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá 35 minut za teploty místnosti. Zfiltrováním se získá 31,2 g surových krystalů. Překrystalováním těchto surových krystalů z acetonu se získá 28,7 g 6-/4-dimethylaminobutyryl/forskolinu [výtěžek vztažen na
7- deacetyl-6-/4-dimethylaminóbutyryl/forskolin: 83 %]. .
IČ spektrum /KBr/: 3 450, 1 730 a 1 710 cm -1.
Příklad 1-2
6-/3-Dimethylaminopropionyl/forsko,lin
1/ Syntéza výchozího materiálu . Směs, která obsahuje 12 g 7-deacetyl-6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolinu, 35 mg 4-dimethylaminopyridinu, 48 ml bezvodého pyridinu a 5,9 ml anhydridu kyseliny octové, se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Potom se přidá 35 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá 5 ml methanolu a směs se zahustí. Reakční produkt se vyčistí chromatograf.ií na koloně silikagelu. Získá se tak l-acetyl-6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolin.
IČ spektrum /nujol/: 3 500, 1 735 al 710 cm-1.
.¼ NMR spektrum /CDC13, δ/: 5,85 /1H, kvartet, J = 4,8 Hz, J =
2,9 Hz/, 5,57 /1H, široký singlet/, 5,55 /1H, dublet, J = 4,8
Hz/, 2,32 /6H, singlet/, 2,023 /3H, singlet/, 2,020 /3H, singlet/, 1,65 /3H, singlet/, 1,53 /3H, singlet/, 1,34 /3H, singlet/, 1,04 /3H, singlet/, 0,98 /3H, singlet/. Hmotové spektrum /hydrochlorid/ /relativní intenzity/: . m/z 522 /M+ volné báze/, /18/, 160 /22/, 118 /70/, 116/33/, 59 /39/, 58/100/.
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
Koncentrát se zředí 120 ml methanolu a 25 ml vody. Přidá se 40 ml 1N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Ke směsi se přidá 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, aby se reakce zastavila a reakční směs se zahustí. Koncentrát, se zředí vodou, přidá se tolik vodného amoniaku, aby se roztok stal bázickým a produkt se extrahuje diisopropyletherem. Organická vrstva se vysuší, nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo, se odfiltruje. Filtrát odpařením dosucha·poskytne
13,4 g odparku. Tento odparek se rozpustí v dichlormetanu. K roztoku se přidá dimethylámin. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi cyklohexanu s dichlormethanem. Získá se 7,04 g 6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolinu [výtěžek vztažený na 7-deacetyl-6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolin: 54 %j .
IČ spektrum /KBr/: 3 200, 1 735 a 1 710 cm-1.
Příklad 1-3
1/ Syntéza výchozího materiálu /1 -Acetyl-6-/2.-morf olinpropiony 1/f orskolin/
-6CZ 279431 B6 . Roztok. 945 mg acetylchloridu v dichlormethanu se přidá v šesti dávkách ke směsi 700 mg 7-deačetyl-6-/2-morfolinpropionyl/forskolinu, 1 g pyridinu a 30 ml dichlormethanu za teploty místnosti v. časovém období 9 hodin. Po ukončení reakce se k reakční směsi, přidá voda, směs se Upraví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného na bázickou reakci a produkt se extrahuje dichlormethahem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odfiltrováním se odstraní sušicí činidlo. Filtrát se odpaří dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi hexanu s toluenem. Získá se tak 606 mg l-acetyl-6-/2-morfolinpropionyl/forskolinu jako bezbarvá diastereoměrn.í směs (výtěžek: 75 %).
IČ spektrum (nujol): 3 490, 1 750, 1.715 a 1 230 cm’1.
Hmotové spektrum (relativní intenzity): m/z 593 (M+, 0,03), 549 (0,7), 518 (0,5), 410 (0,7), 228 (0,9), 191 (1,2), 160 (8), 115 (23), 114 (100), 70 (9).
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
6-(2-Morfolinpropionyl)forskolin
0,75 ml 1N vodného hydroxidu sodného se přidá ke směsi, která obsahuje 372 mg l-acetyl-6-(2-morfolinpropionyl)forskolinu a 20 ml methanolu. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Po ukončení reakce se. reakční směs zahustí. Koncentrát se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní odfiltrováním. Filtrát zahuštěním poskytne 388 mg pevného odparku. Tento odparek se překrystaluje ze směsi hexanu s ethylacetátem. Získá se tak 214 mg 6-(2-morfolinpropionyl)forskolinu (výtěžek: 62 %).
IČ spektrum (nujol): 3 170, T 735 a 1 710 cm-1.
Hmotové spektrum (relativní intezitý): m/z 551 (M~, 0,2), 518 (2), 158 (20), 115 (100) , '114 (100), 70 (47).
Příklad 1-4
6-Piperidin-acetylforskolin
1/ Syntéza výchozího materiálu
520 mg anhydridu kyseliny octové se přidá ke směsi, která obsahuje 188 mg 7-deacetyl-6-piperidinoacetylforskolinu, 10 mg 4-dimethylaminopyridinu a 4 ml pyridinu, za chlazení ledem. Směs se míchá 3,5 hodiny, za teploty místnosti. Po ukončení reakce se k reakční směsi za chlazení ledem přidá methanol. Směs zahuštěním poskytne olejovitý zbytek. Nasycený vodný roztok chloridu se přidá k tomuto zbytku; pH získané směsi se přidáním koncentrovaného vodného amoniaku upraví na hodnotu větší než 7. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 224 mg pevného produktu. Reakční produkt se vyčistí
-7CZ 279431 B6 chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak l-acetyl-6-piperidinacetylforskolin.
Hmotové spektrum: m/z 577 (M+).
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
120 mg tohoto produktu se rozpustí v 5 ml methanolu, přidá se 0,20 ml 1N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá 25 minut za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí. Koncentrát se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad. bezvodýr. síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 113 mg odparku. Tento odparek překrystalováním že směsi hexanu s ethylacetátem poskytne 59 mg 6-piperidin-acetylforskolinu (výtěžek vztažený na 7-deacetyl-6-piperidinacetylforskolin: 54 %).
IČ spektrum (nujol): 3 180, 1 745 a 1 710 cm-1.
1H NMR spektrum (CDC13, δ): 5,85 (1H, kvartet, J = 4,2 Hz, J =
2,7 Hz), 5,55 (1H, d, J - 4,4 Hz), 4,61 (1H, široký singlet), 3,18 a 3,14 (každý 1H, d, J = 16 Hz), 2,5 (4H, multiplet), 2,03 (3H, singlet), 1,66 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 1,35 (3H, singlet), 1,03 (3H, Singlet), 0,96 (3H, singlet).
Hmotové spektrum: m/z 535 (MT).
Příklad 1-5
Hydrochlorid. 6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu
1/ Syntéza výchozího materiálu
Směs, která obsahuje. 200 mg 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl ) -14 , 15-dihydrof orskolinu, 7 mg 4-dimethylaminopyridinu, 2 ml bezvodého pyridinu a 0,4 ml anhydridu kyseliny octové se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Po ukončení'reakce se. k reakční směsi za chlazení ledem přidá 1 ml methanolu a směs se zahustí. Koncentrát se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pH roztoku se koncentrovaným vodným amoniakem upraví na bázickéa produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní Odfiltrováním. Filtrát zahuštěním poskytne 231 mg l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu.
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
Koncentrát se zředí 2 ml methanolu. Potom se přidá 0,4 ml 0,25N Vodného hydroxidu sodného za chlazení ledem. Směs se míchá za chlazení ledem 1,5 hodiny. Ke směsi se přidá 0,6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, aby se reakce zastavila. Směs sé zahustí. Koncentrát se zředí vodou, pH roztoku se upraví koncentrovaným vodným amoniakem na bázické a . produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá 202 mg
-8- .
odparku. Tento odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu, potom se přidá 0,15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se zahustí. Získá se 210 mg pevného odparku. Tento odparek se překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem (2 : 3). Získá se tak 112 mg 6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu jako hydrochlorid [výtěžek vztažený na 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl ) -14 , 15-dihydrof orskolin : 48 %].
Referenční příklad 1
7-Deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolin
Směs 703 mg 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 23 mg 5% paladia na uhlí a 20 methanolu se míchá 1 hodinu 40 minut v atmosféře vodíku za teploty místnosti (do ukončení reakce). Od reakční směsi se odfiltruje katalyzátor. Zahuštěním filtrátu se získá 689 mg pevného odparku. Tento odparek se překrystaluje ze směsi chloroformu s isopropyletherem (1 : 5).
Získá se tak 541 mg 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu (výtěžek 77 %). Teplota tání: 163 až 165,’C.
IČ spektrum (nujol): 3 200, 1 735 a 1 705 cm-1.
^H NMR spektrum (CDClg, δ): 5,94 (1H, triplet, J - 4 Hz) , 4,50 (1H, široký singlet), 4,18 (1H, dublet, J = 5.Hz), 2,26 (6H, singlet) , 1,53 (3H, singlet), .1,42 (3H, singlet), 1,31 (3H, singlet), 1,10 (3H, singlet), 0,97 (3H, triplet, J = 7 Hz),. 0,95 (3H, singlet).
Hmotové spektrum (relativní intenzita): m/z 469 (M+, 5), 159 (13), 118 (48), 116.(12), 91 (30),.69 (13), 59 (10), 58 (100), (11) , 55 (13 ) .
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetyl-forskolinových derivátů obecného vzorce I v němž ηR znamena acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč. butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl,. 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoyl, tyrosyl, hemisukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl, ornithyl, 2-dimethylaminopropionyl, '3-dimethylaminopropionyl a 4-dimethylamino-2-methylbutyryl,R znamena acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-behzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-méthylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoyl, hemisukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl, tyrosyl, ornithyl, 2-dimethylaminopropionyl, 3-dimethylamino-2-methylpropionyl, 4-dimethylamino-2-methylbutyryl a 2,2-dimethýl-l,3-dioxolan-4-karbonyl aOR znamena vinyl, ethyl nebo cyklopropyl, vyznačuj ιοί se tím, že se eliminuje acylová skupina v poloze 1 1,6,7-triacyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného-10CZ 279431 B6 v němž12 3 . ,R , R a R. znamenají jak shora uvedeno, solvolýzou sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle při teplotě 0 ’C až teplota varu rozpouštědla po dobu 1 minuty až 12 hodin.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako solvolýza používá hydrolýza.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí za přítomnosti hydrolyzujícího činidla v rozpouštědle.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá rozpouštědlo rozpustné ve vodě, které může obsahovat až 50 objemových procent vody.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako hydrolyzující činidlo používá báze nebo kyselina.
6. Způsob podle nároku 5, vyzná . č u j í c í se t í m, že koncentrace báze nebo kyseliny v rozpouštědle je 0,01 až 50 % hmot, obj ·. 7. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako rozpouštědlo používá vodný alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, který obsahuje 0,5 až 20 objemových.% vody a že se ja-. ko hydrolyzační činidlo používají hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrouhličitany alkalických kovů, amoniak nebo aminy, přičemž toto hydrolyzační činidlo je v rozpouštědle přítomno v koncentraci 0,5 až 10 objemových procent. - 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená 9 o acetyl, R znamena 3-dimethylaminopropionyl a R znamená vinyl nebo ethyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15963887 | 1987-06-29 | ||
| JP15963987 | 1987-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ462688A3 CZ462688A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ279431B6 true CZ279431B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=26486367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884626A CZ279431B6 (cs) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0297496B1 (cs) |
| KR (1) | KR950011419B1 (cs) |
| CN (1) | CN1016869B (cs) |
| CZ (1) | CZ279431B6 (cs) |
| DE (1) | DE3887212T2 (cs) |
| ES (1) | ES2061564T3 (cs) |
| HU (1) | HU201921B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737353A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Hoechst Ag | Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5177207A (en) * | 1989-01-11 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US4999351A (en) * | 1989-01-11 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| EP0447962A1 (en) * | 1990-03-17 | 1991-09-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
| JPH0482885A (ja) * | 1990-07-23 | 1992-03-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | ６―アシル―７―デアセチルフォルスコリン誘導体の新規な製造法 |
| PL170900B1 (pl) * | 1990-11-01 | 1997-02-28 | Nippon Kayaku Kk | Sposób wytwarzania 6-(3-dwumetyloaminopropionylo)-forskolinu PL PL PL |
| CN105693684B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-10-09 | 昆明医科大学 | 一种异佛司可林的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2690684A (en) * | 1984-02-24 | 1985-09-10 | Kenji Adachi | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
-
1988
- 1988-06-28 HU HU883268A patent/HU201921B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 EP EP88110260A patent/EP0297496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 DE DE3887212T patent/DE3887212T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-28 ES ES88110260T patent/ES2061564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 CN CN88103990A patent/CN1016869B/zh not_active Expired
- 1988-06-29 KR KR1019880007903A patent/KR950011419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-29 CZ CS884626A patent/CZ279431B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950011419B1 (ko) | 1995-10-04 |
| DE3887212D1 (de) | 1994-03-03 |
| KR890000513A (ko) | 1989-03-15 |
| CN1016869B (zh) | 1992-06-03 |
| ES2061564T3 (es) | 1994-12-16 |
| EP0297496A3 (en) | 1990-06-20 |
| HU201921B (en) | 1991-01-28 |
| DE3887212T2 (de) | 1994-06-01 |
| CZ462688A3 (en) | 1994-11-16 |
| EP0297496B1 (en) | 1994-01-19 |
| CN1030583A (zh) | 1989-01-25 |
| EP0297496A2 (en) | 1989-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279431B6 (cs) | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů | |
| EP0711766A1 (en) | 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof | |
| SU1297723A3 (ru) | Способ получени оптически чистых моноэфиров винной кислоты и оптически активных алканоламинов или их солей | |
| KR100519691B1 (ko) | 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 | |
| Kato et al. | Total synthesis of uracil polyoxin C | |
| RU2182908C2 (ru) | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование | |
| KR19980702346A (ko) | 아미노 테트라론 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0684367B2 (ja) | フオルスコリン誘導体の新規製造法 | |
| Vince et al. | Synthesis of cyclohexyl carbocyclic puromycin and its inhibition of protein synthesis | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| US5338867A (en) | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds | |
| US5484954A (en) | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacteylforskolin derivatives | |
| AU761629B2 (en) | Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides | |
| RU2304583C1 (ru) | Способ синтеза ди- и триаминохлоринов | |
| JPH09323960A (ja) | ３−アミノ−１，２−オキシランの製造方法 | |
| HU201951B (en) | Process for producing homonojirimycin derivatives | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| JP2504934B2 (ja) | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 | |
| US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07215955A (ja) | 光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法 | |
| DZIEDUSZYCKA et al. | Synthesis of 3, 4‐iminocyclohexyl‐glycine and its N‐benzyloxy‐carbonyl derivative | |
| JPH0363560B2 (cs) | ||
| JPH06157505A (ja) | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 | |
| CN111808040A (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| JPH0710858A (ja) | 新規タキソール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020629 |