CZ279431B6 - Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279431B6 CZ279431B6 CS884626A CS462688A CZ279431B6 CZ 279431 B6 CZ279431 B6 CZ 279431B6 CS 884626 A CS884626 A CS 884626A CS 462688 A CS462688 A CS 462688A CZ 279431 B6 CZ279431 B6 CZ 279431B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethylaminopropionyl
- solvent
- acetyl
- forskolin
- deacetyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 dimethylaminoacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N (3R,4aS,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bR)-3-ethenyl-5,6,10-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-2,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromen-1-one Chemical class O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZPFVBLDYBXHAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C(O)=O)O1 OZPFVBLDYBXHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLSDGHWWXDHEE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(N(C)C)C(O)=O CXLSDGHWWXDHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRBTQOCAOTJCZ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ium-1-ylbutanoate Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCC1 PVRBTQOCAOTJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRKIWQSOIPFET-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(C)CN(C)C JZRKIWQSOIPFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYVUUWWXGDGCP-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CNCCO1 UMYVUUWWXGDGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWBRASWTCYYBY-UHFFFAOYSA-N 3-thiomorpholin-4-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)N1CCSCC1 QXWBRASWTCYYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-M 4-(methylamino)butyrate Chemical compound CNCCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylfoskolinového derivátu obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená acylovou skupinu vybranou ze skupinu zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terc, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dfihydroxypropinoyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexynoyl, tyrosyl, hemisukcinyl, thienol, prolyl, histidyl, lysyl, ormithyl, 2-dimethylaminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl a 4-dimethylamino-2-methylbutyryl, R.sup.2.n. znamená acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terc. butoxykarbonylaminoacetyl, glykoyl, 2-merfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzykoxykarbonylaminoprŕ
Description
Tento vynález sé týká nového způsobu výroby 6,7-deacetyl-forskolinových derivátů, o nichž se předpokládá, že se budou používat jako léčiva. Sloučeniny mají pozitivní inotropní, hypotenzivní a adenylát-cyklasu stimulující účinky.
Známé způsoby přípravy 6,7-diacyl-7-deacetyl-forskolinových derivátů zahrnují způsob, vyznačující se tím, že se přímo acyluje hydroxylová skůpina v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce II (EP 222 413A).
Přímá acetylace podle předcházejícího způsobu je však nevýhodná v tom, že selektivita acylace hydroxylové skupiny v poloze 7 vedle hydroxylové skupiny v poloze 1 je nízká.
Autoři tohoto vynálezu zjistili, že vysoce kvalitní 6,7-diacyl-7-deacetyl-forskolinové deriváty obecného vzorce I
v němž
Ί > ' '
R znamena acy.lovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, diméthylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzyloxykarbpnylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoýl, tyrosyl, hemísukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl,.ornithyl, 2-dimethylaminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl a 4-dimethylamino-2-methylbutyryl.,
R znamena acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropiohyl , 3-benzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoyl, hemísukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl, tyrosyl, -ornithyl, 2-dimethylaminopropíonyl, 3-dimethylamino-2-methylpropionyl, 4-dimethylamino-2-methylbutyryl a 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-karbonyl a
O
R znamena vinyl, ethyl nebo cyklopropyl, se mohou podle vynalezu připravovat tak, že se eliminuje acylová skupina v poloze 1 1,6,7-triacyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného vzorce III
-1CZ 279431 B6
(ΙΠ) v němž
R , R a R znamenají jak shora uvedeno, solvolýzou sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplota varu rozpouštědla po dobu 1 minuty až 12 hodin.
Mezi., příklady sloučenin obecného vzorce III patříl-formyl-6-dimethyl-aminoacetyl-7-deacetyl-7-formylforškolin, l-acetyl-6-dimethylaminoacetylforskolin, l-propionyl-6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-propionylforskolin, l-acetyl-6-piperidinoaCetylforskolin, 1-butyry1-6-piperidinoacety1-7-deacetyl-7-butyrylforskolin , l-acetyl-6-(2-dimethylaminopropionyl)forskolin, 1-pentanoyl-6- ( 2-dimethylaminopropionyl)-7-deac.étyl-7-.pentanoylforskolin, 1-acetyl-6- ( 3-dimethylaminopropionyl) forskolin, l-hexanoyl-6- ( 3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-hexanoylforskolin, 1-dimethylaminoacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin, l-piperidinoacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl )-7-déacetyl-7-piperidinoacetylforskolin, 1-(terč. butoxykarbonylaminoacetyl)-6-(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-(terč.butoxykarbonylaminoacetyl)forskolin, l-acetyl-6-(2-morfolinopropionyl)forskolin, 1-(2-morfolinopropionyl)-6-(2-morfolinopropionyl)-7-deacetyl-7-(2-morfolinopropionyl)forskolin, 1-a.cetyl-6- ( 4-dimethylaminobutyryl) f orskolin, 1- ( 3-dime.thylaminopropiónyl)-6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl )forskolin, 1-(3-benzyloxykarbonylaminopropionyl)-6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetyl-7-(3-benzyloxykarbonylaminopropionyl)forskolin, 1-(2-pyrrolidinobutyryl)-6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetyl-(2-pyrrolidinobutyryl)forskolin, 1-acetyl-6-hemisukcinylforskolin, 1-(3-thiomorfolinobutyryl)-6-hemisukcinyl-7-deacetyl-7-(3-thiomorfolinobutyryl)forskolin, l-acetyl-14,15-dihydro-6-dimethylaminoacetylforskolin, 1-(4-dimethylaminobutyryl )-14,15-dihydro-6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-(4-dimethylaminobutyryl ) forskolin , l-acetyl-14,15-dihydro-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, 1-(6-dimethylaminohexanoyl)-14,15-dihydro-6-(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetyl-7-(6-dimethylaminohexanoyl ( forskolin), l-acetyl-14,15-dihydro-6-(4-dimethylaminobutyrýl)forskolin, l-propionyl-14,15-dihydro-6-(4-dimethylaminóbutyryl)-7-deacétyl-7-propionylforskolin, l-acetyl-13-cyklopropyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dinorforskolin, l-acetyl-13-cyklopropyl-6-(4-dimethylaminobutyryl)-14,15-dinorforskolin, l-acetyl-14,15-dihydro-6-piperidinoacetylforskolin, 1-acetyl-14,15-dihydro-6-(2-morfolinopropionyl)forskolin, l-acetyl-6-(3-dímethylamino-2-methylpropionyl)forskolin, l-acetyl-14,15-dihydro-6-(3-dimethylamino-2-methylpropionyl)for skolinl-acetyl-13-cyklopropyl-6-(3-dimethylamino-2-methýlpropionyl)-14,15-dinorforskolin,. . l-acetyl-6-(4-dimethylamino-2methylbutyryl) forskolin, l-acetyl-14,15-d.ihydro-6- ( 4-dimethylamino-2-methylbutyryl)forskolin a l-acetyl-13-cykloprópyl-6-(4-dimethylamino-2-methyl-butyryl)-14,15-dinorforskolin.
Výchozí sloučenina obecného vzorce III se připraví tak, že se působením acylačního činidla acylují hýdroxylové skupiny v polohách 1 a 7 6-acyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného vzorce II
(Π) v němž
7 x a R .znamenají jak shora uvedeno.
Mezi příklady acylačních činidel, která se používají podle tohoto vynálezu, patří kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina valerová, kyselina kapronová, glycin, N,N-dimethylglycin, piperidinoctová kyselina, N-terc.butoxykarbonylglycin, kyselina glykolová, kyselina 2-morfolinpropionová, alanin, 3-dimethylaminopropionová kyselina, 3^bénzyloxykarbonylaminopropionová kyselina, 2,3-dihydroxypropionová kyselina, 2-pyrrolidinmáselná kyselina, 3-thiomorfolinomáselná kyselina, 4/-4-dimethýlaminomásélná kyselina, 3-methylaminovalerová kyselina, 6-dimethylaminokapronová kyselina, tyrosin, kyselina jantarová, prolin, histidin, lysin, ornithin, thiofenkarboxylová kyselina, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylová kyselina, 3-dimethylamino-2-methylpropionová kyselina, 4-dimethylamino-2-methylmáselná kyselina a jejich reaktivní deriváty. Mezi reaktivní deriváty patří halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, smíšené anhydridy kyselin a Leuchovy anhydridy.
Acylace sloučeniny obecného vzorce II se provádí tak, že se používají asi 2 až.asi 50 molů, s výhodou asi 2 až asi 4 moly, acylačního činidla na mol sloučeniny v rozpouštědle za teploty asi 0 'C až teploty varu rozpouštědla, s výhodou asi 0 ’C až teploty místnosti, po dobu několika minut až asi 24 hodin, s výhodou několika minut až asi dvou hodin. Mezi příklady rozpouštědel, která se při acylačních reakcích používají, patří benzen, chloroform, ether, dichlormethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan a octan ethylnatý.
Selektivní deacylace v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce III, která se připraví shora uvedenou acylací v poloze 1, se provádí buď alkoholýzou, aminolýzou, nebo hydrolýzou, s výhodou hydrolýzou. Hydrolýza se provádí za přítomnosti hydrolyzačního činidla v rozpouštědle za teploty od asi 0 CC do teploty varu
-3CZ 279431 B6 rozpouštědla, s výhodou od asi 0 °C do teploty místnosti podobu asi jedné minuty až asi 12 hodin, s výhodou asi 5 minut až asi 3 hodin. Je výhodné, když je reakční doba krátká, protože potom sp. používá vysoká reakční teplota; jestliže je reakční teplota nízká, potom je reakční doba dlouhá. Mezi příklady rozpouštědel, která se při hydrolýze používají, patří rozpouštědla rozpustná ve vodě, jako jsou například alkoholy (methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, buthanol atd.), acetonitril, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, aceton, tetrahydrofuran a jejich směsi s vodou až do 50 objemových procent. S výhodou se používá vodný alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, který obsahuje asi 0,5 až asi 20 objemových procent vody. Jako hydrolyzační činidlo se používá báze nebo kyselina.
Mezi báze, která se při hydrolýze používají, patří alkalické hydroxidy, jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkolických kovů, jako je například uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, a aminy, jako je například amoniak a triethylamin. Mezi kyseliny, které se při hydrolýze používají, patří minerální kyseliny, jako je. například kyselina sírová a kyselina chlorovodíková. Taková báze nebo kyselina se používá jako asi 0,01% až asi 50% roztok v rozpouštědle, s výhodou asi 0,05% až 10% roztok.
Jestliže skupina R nebo R znamená propionylovou skupinu, která má v β-poloze aminový substituent, například dimethylaminopropionylovou skupinu, je výhodné, když se reakční směs po acylaci nebo po selektivní deacylaci zpracuje s aminem, který odpovídá aminovému substituentu, v rozpouštědle za teploty 0 C až teploty místnosti po dobu 1 minuty až 12 hodin. Tím se zabrání tvorbě vedlejšího produktu. Mezi příklady rozpouštědel, která se používají při tomto zpracování, patří benzen, tetrachlormethan, dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichloréthan, ether, diisopropylether, ethylacetát, aceton, propanol, ethanol a methanol.
Shora uvedený amin se může používat v množství asi 0,1 až asi 3 moly na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Jestliže to okolnosti vyžadují, používá se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II nadbytek selektivní deacetylace. Nadbytečné reakci se lze vyhnout neutralizací po ukončení selektivní deacetylace.
Po ukončení reakce se takto připravený 6,7-diacy.l-7-deacetylforskolinový derivát izoluje tak, že se reakční směs zahustí. Získaný odparek se popřípadě zředí vodou nebo vodným roztokem chloridu sodného. Získaná směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, organická vrstva se promyje, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se překrystaluje. Takto lze podle tohoto vynálezu získanou sloučeninu snadno vyčistit aniž by se používala chromatografie nebo podobné metody.
Výtěžky sloučenin připravených postupem podle tohoto vynálezu (příklad 1-1 nebo 1-2) a postupem podle EP 222 413A jsou uvedeny v tabulce 1.
-4CZ 279431 B6
Tabulka 1
| výtěžek | ||
| 6- (4-dimethylaminobutyryl)forskolin [výtěžek vztažen na 7- deacetyl-6-(4-diméthylaminobutyryl)forskolin] | 6- (3-dimethylaminopřopionyl)forskolin '[výtěžek vztažen na 7- deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionylforskolin] | |
| způsob podle tohoto . vynálezu | 83 % (př. 1-1) | 54 % (př. 1-2) |
| způsob podle literatury | 31 % | 3 2 % |
Z výsledků v tabulce 1 je zřejmé, že 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin lze připravit způsobem podle tohoto vynálezu ve vysokém výtěžku. .
Způsob, který je popsán v EP 222 413 A, je následující: Roztok 6-acyl-7-deacetylforskolinu v dichlormethanu se nechá zreagovat s acetylchloridem za přítomnosti pyridinu. Po skončení reakce se reakční produkt vyčistí chromatografií na šilikagelu.
Příklad 1-1
6- /4-Dimethylaminobutyryl/forskolin
1/ Syntéza výchozího materiálu
Za chlazení ledem se 30 ml anhydridu kyseliny octové přidá ke směsi 31,7 g 7-deacetyl-6-/4-dimethylaminobutyryl/forskolinu, 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a 120 ml pyridinu. Směs se míchá dva dny za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí. Reakční produkt se vyčisti chromatografií na koloně silikagelu. Získá se l-acetyl-6-/4-diméthylaminobutyryl/forskolin.
NMR spektrum /CDCl^, δ/: 5,84 /1H, triplet, J = 3,5 Hz/,5,57 /1H, široký singlet/, 5,56 /1H, dublet, J = 4,8 Hz/, 2,41/6Ή, singlet/, 2,03 /6H, singlet/, 1,64 /3H, singlet/, 1,52/3H, singlet/, 1,34 /3H, singlet/, 1,04 /3H, singlet/, 0,97/3H, singlet/.
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
Koncentrát se rozpustí v 600 ml methanolu, k roztoku se přidá 250 ml 1N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá 35 minut za teploty místnosti. Zfiltrováním se získá 31,2 g surových krystalů. Překrystalováním těchto surových krystalů z acetonu se získá 28,7 g 6-/4-dimethylaminobutyryl/forskolinu [výtěžek vztažen na
7- deacetyl-6-/4-dimethylaminóbutyryl/forskolin: 83 %]. .
IČ spektrum /KBr/: 3 450, 1 730 a 1 710 cm -1.
Příklad 1-2
6-/3-Dimethylaminopropionyl/forsko,lin
1/ Syntéza výchozího materiálu . Směs, která obsahuje 12 g 7-deacetyl-6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolinu, 35 mg 4-dimethylaminopyridinu, 48 ml bezvodého pyridinu a 5,9 ml anhydridu kyseliny octové, se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Potom se přidá 35 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá 5 ml methanolu a směs se zahustí. Reakční produkt se vyčistí chromatograf.ií na koloně silikagelu. Získá se tak l-acetyl-6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolin.
IČ spektrum /nujol/: 3 500, 1 735 al 710 cm-1.
.¼ NMR spektrum /CDC13, δ/: 5,85 /1H, kvartet, J = 4,8 Hz, J =
2,9 Hz/, 5,57 /1H, široký singlet/, 5,55 /1H, dublet, J = 4,8
Hz/, 2,32 /6H, singlet/, 2,023 /3H, singlet/, 2,020 /3H, singlet/, 1,65 /3H, singlet/, 1,53 /3H, singlet/, 1,34 /3H, singlet/, 1,04 /3H, singlet/, 0,98 /3H, singlet/. Hmotové spektrum /hydrochlorid/ /relativní intenzity/: . m/z 522 /M+ volné báze/, /18/, 160 /22/, 118 /70/, 116/33/, 59 /39/, 58/100/.
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
Koncentrát se zředí 120 ml methanolu a 25 ml vody. Přidá se 40 ml 1N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Ke směsi se přidá 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, aby se reakce zastavila a reakční směs se zahustí. Koncentrát, se zředí vodou, přidá se tolik vodného amoniaku, aby se roztok stal bázickým a produkt se extrahuje diisopropyletherem. Organická vrstva se vysuší, nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo, se odfiltruje. Filtrát odpařením dosucha·poskytne
13,4 g odparku. Tento odparek se rozpustí v dichlormetanu. K roztoku se přidá dimethylámin. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi cyklohexanu s dichlormethanem. Získá se 7,04 g 6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolinu [výtěžek vztažený na 7-deacetyl-6-/3-dimethylaminopropionyl/forskolin: 54 %j .
IČ spektrum /KBr/: 3 200, 1 735 a 1 710 cm-1.
Příklad 1-3
1/ Syntéza výchozího materiálu /1 -Acetyl-6-/2.-morf olinpropiony 1/f orskolin/
-6CZ 279431 B6 . Roztok. 945 mg acetylchloridu v dichlormethanu se přidá v šesti dávkách ke směsi 700 mg 7-deačetyl-6-/2-morfolinpropionyl/forskolinu, 1 g pyridinu a 30 ml dichlormethanu za teploty místnosti v. časovém období 9 hodin. Po ukončení reakce se k reakční směsi, přidá voda, směs se Upraví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného na bázickou reakci a produkt se extrahuje dichlormethahem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odfiltrováním se odstraní sušicí činidlo. Filtrát se odpaří dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi hexanu s toluenem. Získá se tak 606 mg l-acetyl-6-/2-morfolinpropionyl/forskolinu jako bezbarvá diastereoměrn.í směs (výtěžek: 75 %).
IČ spektrum (nujol): 3 490, 1 750, 1.715 a 1 230 cm’1.
Hmotové spektrum (relativní intenzity): m/z 593 (M+, 0,03), 549 (0,7), 518 (0,5), 410 (0,7), 228 (0,9), 191 (1,2), 160 (8), 115 (23), 114 (100), 70 (9).
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
6-(2-Morfolinpropionyl)forskolin
0,75 ml 1N vodného hydroxidu sodného se přidá ke směsi, která obsahuje 372 mg l-acetyl-6-(2-morfolinpropionyl)forskolinu a 20 ml methanolu. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Po ukončení reakce se. reakční směs zahustí. Koncentrát se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní odfiltrováním. Filtrát zahuštěním poskytne 388 mg pevného odparku. Tento odparek se překrystaluje ze směsi hexanu s ethylacetátem. Získá se tak 214 mg 6-(2-morfolinpropionyl)forskolinu (výtěžek: 62 %).
IČ spektrum (nujol): 3 170, T 735 a 1 710 cm-1.
Hmotové spektrum (relativní intezitý): m/z 551 (M~, 0,2), 518 (2), 158 (20), 115 (100) , '114 (100), 70 (47).
Příklad 1-4
6-Piperidin-acetylforskolin
1/ Syntéza výchozího materiálu
520 mg anhydridu kyseliny octové se přidá ke směsi, která obsahuje 188 mg 7-deacetyl-6-piperidinoacetylforskolinu, 10 mg 4-dimethylaminopyridinu a 4 ml pyridinu, za chlazení ledem. Směs se míchá 3,5 hodiny, za teploty místnosti. Po ukončení reakce se k reakční směsi za chlazení ledem přidá methanol. Směs zahuštěním poskytne olejovitý zbytek. Nasycený vodný roztok chloridu se přidá k tomuto zbytku; pH získané směsi se přidáním koncentrovaného vodného amoniaku upraví na hodnotu větší než 7. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 224 mg pevného produktu. Reakční produkt se vyčistí
-7CZ 279431 B6 chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak l-acetyl-6-piperidinacetylforskolin.
Hmotové spektrum: m/z 577 (M+).
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
120 mg tohoto produktu se rozpustí v 5 ml methanolu, přidá se 0,20 ml 1N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá 25 minut za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí. Koncentrát se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad. bezvodýr. síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 113 mg odparku. Tento odparek překrystalováním že směsi hexanu s ethylacetátem poskytne 59 mg 6-piperidin-acetylforskolinu (výtěžek vztažený na 7-deacetyl-6-piperidinacetylforskolin: 54 %).
IČ spektrum (nujol): 3 180, 1 745 a 1 710 cm-1.
1H NMR spektrum (CDC13, δ): 5,85 (1H, kvartet, J = 4,2 Hz, J =
2,7 Hz), 5,55 (1H, d, J - 4,4 Hz), 4,61 (1H, široký singlet), 3,18 a 3,14 (každý 1H, d, J = 16 Hz), 2,5 (4H, multiplet), 2,03 (3H, singlet), 1,66 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 1,35 (3H, singlet), 1,03 (3H, Singlet), 0,96 (3H, singlet).
Hmotové spektrum: m/z 535 (MT).
Příklad 1-5
Hydrochlorid. 6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu
1/ Syntéza výchozího materiálu
Směs, která obsahuje. 200 mg 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl ) -14 , 15-dihydrof orskolinu, 7 mg 4-dimethylaminopyridinu, 2 ml bezvodého pyridinu a 0,4 ml anhydridu kyseliny octové se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Po ukončení'reakce se. k reakční směsi za chlazení ledem přidá 1 ml methanolu a směs se zahustí. Koncentrát se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pH roztoku se koncentrovaným vodným amoniakem upraví na bázickéa produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní Odfiltrováním. Filtrát zahuštěním poskytne 231 mg l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu.
2/ Syntéza předmětné sloučeniny
Koncentrát se zředí 2 ml methanolu. Potom se přidá 0,4 ml 0,25N Vodného hydroxidu sodného za chlazení ledem. Směs se míchá za chlazení ledem 1,5 hodiny. Ke směsi se přidá 0,6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, aby se reakce zastavila. Směs sé zahustí. Koncentrát se zředí vodou, pH roztoku se upraví koncentrovaným vodným amoniakem na bázické a . produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá 202 mg
-8- .
odparku. Tento odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu, potom se přidá 0,15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se zahustí. Získá se 210 mg pevného odparku. Tento odparek se překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem (2 : 3). Získá se tak 112 mg 6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu jako hydrochlorid [výtěžek vztažený na 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl ) -14 , 15-dihydrof orskolin : 48 %].
Referenční příklad 1
7-Deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolin
Směs 703 mg 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 23 mg 5% paladia na uhlí a 20 methanolu se míchá 1 hodinu 40 minut v atmosféře vodíku za teploty místnosti (do ukončení reakce). Od reakční směsi se odfiltruje katalyzátor. Zahuštěním filtrátu se získá 689 mg pevného odparku. Tento odparek se překrystaluje ze směsi chloroformu s isopropyletherem (1 : 5).
Získá se tak 541 mg 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-14,15-dihydroforskolinu (výtěžek 77 %). Teplota tání: 163 až 165,’C.
IČ spektrum (nujol): 3 200, 1 735 a 1 705 cm-1.
^H NMR spektrum (CDClg, δ): 5,94 (1H, triplet, J - 4 Hz) , 4,50 (1H, široký singlet), 4,18 (1H, dublet, J = 5.Hz), 2,26 (6H, singlet) , 1,53 (3H, singlet), .1,42 (3H, singlet), 1,31 (3H, singlet), 1,10 (3H, singlet), 0,97 (3H, triplet, J = 7 Hz),. 0,95 (3H, singlet).
Hmotové spektrum (relativní intenzita): m/z 469 (M+, 5), 159 (13), 118 (48), 116.(12), 91 (30),.69 (13), 59 (10), 58 (100), (11) , 55 (13 ) .
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetyl-forskolinových derivátů obecného vzorce I v němž ηR znamena acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč. butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl,. 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-benzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-methylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoyl, tyrosyl, hemisukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl, ornithyl, 2-dimethylaminopropionyl, '3-dimethylaminopropionyl a 4-dimethylamino-2-methylbutyryl,R znamena acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, glycyl, dimethylaminoacetyl, piperidinoacetyl, terč, butoxykarbonylaminoacetyl, glykoloyl, 2-morfolinopropionyl, 2-aminopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 3-behzyloxykarbonylaminopropionyl, 2,3-dihydroxypropionyl, 2-pyrrolidinobutyryl, 3-thiomorfolinobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-méthylaminopentanoyl, 6-dimethylaminohexanoyl, hemisukcinyl, thienoyl, prolyl, histidyl, lysyl, tyrosyl, ornithyl, 2-dimethylaminopropionyl, 3-dimethylamino-2-methylpropionyl, 4-dimethylamino-2-methylbutyryl a 2,2-dimethýl-l,3-dioxolan-4-karbonyl aOR znamena vinyl, ethyl nebo cyklopropyl, vyznačuj ιοί se tím, že se eliminuje acylová skupina v poloze 1 1,6,7-triacyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného-10CZ 279431 B6 v němž12 3 . ,R , R a R. znamenají jak shora uvedeno, solvolýzou sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle při teplotě 0 ’C až teplota varu rozpouštědla po dobu 1 minuty až 12 hodin.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako solvolýza používá hydrolýza.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí za přítomnosti hydrolyzujícího činidla v rozpouštědle.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá rozpouštědlo rozpustné ve vodě, které může obsahovat až 50 objemových procent vody.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako hydrolyzující činidlo používá báze nebo kyselina.
6. Způsob podle nároku 5, vyzná . č u j í c í se t í m, že koncentrace báze nebo kyseliny v rozpouštědle je 0,01 až 50 % hmot, obj ·. 7. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako rozpouštědlo používá vodný alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, který obsahuje 0,5 až 20 objemových.% vody a že se ja-. ko hydrolyzační činidlo používají hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrouhličitany alkalických kovů, amoniak nebo aminy, přičemž toto hydrolyzační činidlo je v rozpouštědle přítomno v koncentraci 0,5 až 10 objemových procent. - 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená 9 o acetyl, R znamena 3-dimethylaminopropionyl a R znamená vinyl nebo ethyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15963987 | 1987-06-29 | ||
| JP15963887 | 1987-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ462688A3 CZ462688A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ279431B6 true CZ279431B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=26486367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884626A CZ279431B6 (cs) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0297496B1 (cs) |
| KR (1) | KR950011419B1 (cs) |
| CN (1) | CN1016869B (cs) |
| CZ (1) | CZ279431B6 (cs) |
| DE (1) | DE3887212T2 (cs) |
| ES (1) | ES2061564T3 (cs) |
| HU (1) | HU201921B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737353A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Hoechst Ag | Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4999351A (en) * | 1989-01-11 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5177207A (en) * | 1989-01-11 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| EP0447962A1 (en) * | 1990-03-17 | 1991-09-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
| JPH0482885A (ja) * | 1990-07-23 | 1992-03-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | ６―アシル―７―デアセチルフォルスコリン誘導体の新規な製造法 |
| PL170900B1 (pl) * | 1990-11-01 | 1997-02-28 | Nippon Kayaku Kk | Sposób wytwarzania 6-(3-dwumetyloaminopropionylo)-forskolinu PL PL PL |
| CN105693684B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-10-09 | 昆明医科大学 | 一种异佛司可林的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2690684A (en) * | 1984-02-24 | 1985-09-10 | Kenji Adachi | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
-
1988
- 1988-06-28 HU HU883268A patent/HU201921B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 ES ES88110260T patent/ES2061564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 EP EP88110260A patent/EP0297496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 DE DE3887212T patent/DE3887212T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-29 CN CN88103990A patent/CN1016869B/zh not_active Expired
- 1988-06-29 KR KR1019880007903A patent/KR950011419B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-29 CZ CS884626A patent/CZ279431B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0297496B1 (en) | 1994-01-19 |
| CN1016869B (zh) | 1992-06-03 |
| EP0297496A3 (en) | 1990-06-20 |
| HU201921B (en) | 1991-01-28 |
| KR890000513A (ko) | 1989-03-15 |
| CZ462688A3 (en) | 1994-11-16 |
| DE3887212T2 (de) | 1994-06-01 |
| CN1030583A (zh) | 1989-01-25 |
| KR950011419B1 (ko) | 1995-10-04 |
| ES2061564T3 (es) | 1994-12-16 |
| DE3887212D1 (de) | 1994-03-03 |
| EP0297496A2 (en) | 1989-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0222413A2 (en) | Novel forskolin derivatives | |
| CZ279431B6 (cs) | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů | |
| JPS6247196B2 (cs) | ||
| EP0711766A1 (en) | 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof | |
| KR19980702346A (ko) | 아미노 테트라론 유도체 및 그 제조방법 | |
| HU193587B (en) | Process for the production of optically pure tartaric acid-monoesters of optically active alkanol, amines | |
| AP1071A (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds. | |
| Kato et al. | Total synthesis of uracil polyoxin C | |
| RU2182908C2 (ru) | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование | |
| JPH0684367B2 (ja) | フオルスコリン誘導体の新規製造法 | |
| RU2304583C1 (ru) | Способ синтеза ди- и триаминохлоринов | |
| Vince et al. | Synthesis of cyclohexyl carbocyclic puromycin and its inhibition of protein synthesis | |
| US5338867A (en) | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds | |
| US5484954A (en) | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacteylforskolin derivatives | |
| AU761629B2 (en) | Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides | |
| Otero et al. | Highly functionalized cyclic and bicyclic β− amino acids from sugar β− nitroesters | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| JPH09323960A (ja) | ３−アミノ−１，２−オキシランの製造方法 | |
| HU201951B (en) | Process for producing homonojirimycin derivatives | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| JPH0363560B2 (cs) | ||
| JP2504934B2 (ja) | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 | |
| US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
| DZIEDUSZYCKA et al. | Synthesis of 3, 4‐iminocyclohexyl‐glycine and its N‐benzyloxy‐carbonyl derivative | |
| JPH07215955A (ja) | 光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020629 |