HU201921B - New process for producing 6-acylforscholine derivatives - Google Patents
New process for producing 6-acylforscholine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201921B HU201921B HU883268A HU326888A HU201921B HU 201921 B HU201921 B HU 201921B HU 883268 A HU883268 A HU 883268A HU 326888 A HU326888 A HU 326888A HU 201921 B HU201921 B HU 201921B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- forskolin
- dimethylamino
- propionyl
- deacetyl
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására. Ezek a vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók.
Ismert 6,7-diacil-7-dezacetil-forszkolin előállítására olyan eljárás, amely szerint a (II) általános képletű vegyület 7-es helyzetében lévő hidroxilcsoportot közvetlenül acilezik (222 413A számú európai közrebocsátási irat).
Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy az acilezési reakció az 1-es helyzethez viszonyítva a 7-es helyzetben nem eléggé szelektív.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű 6-acil-forszkolin-származékokat - a képletben R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely az alábbi csoportokkal van - a nitrogénatomon keresztül - helyettesítve: di( 1—4 szénatomos-alkil)-amino-, morfolino-, piperidino-csoport,
R3 jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy alkcnil-csoport
- meglepő módon nagy tisztaságban állíthatjuk elő a (II) általános képletű 6-acil-7-dezacetil-forszkolin-származék - a képletben
R2 cs R2 jelentése a megadott 1-es és 7-es helyzetben lévő hidroxilcsoportjainak acilczőszcrrel való acilezésével, majd a kapott (III) általános képletű l,6,7-triacil-7-dezacelil-forszkolin-származékot - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott szolvolízisnek vetjük alá és így szelektív eltávolítjuk az
1-es helyzetben lévő acilcsoportot.
Az (I) és (III) általános képletű vegyületekben R1 jelentésében az alkil-karbonil-csoport például acetil-, propionil-, butiril-, pentánod-, hexanoil-csoport.
Az (I), (II) és (III) általános képletben R2 jelentésében a helyettesített alkil-karbonil-csoport például dimetil-amino-acetil-, piperidino-acetil-, 2-morfolino-propionil-, 3-(dimctil-amino)-propionil-, 4-(dimetil- amino)-butiril-, 6-(dimetil-amino)-hexanoil-, 2-(dimetil-amino)-propionil-csoport.
Az R3 alifás csoport 2-3 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, így vinil-, etil- vagy ciklopropilcsoport lehet.
A (II) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket: 7-dezacctil-6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, 7-dezacetil-6-(piperidino-acetil)-forszkolin, 7-dczacetil-6-[2-(dimetil-amino)-propionilj-forszkolin, 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 7-dezacetil-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 7-dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 7-dezacetil- 14,15-dihidro-6-(piperidino-acetil)-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin.
A (III) általános képletű vegyületek példáiként a következőket soroljuk fel: 1 -acetil-6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, l-propionil-6-(dimetil-amino-acetil)-7-dezacetil-7 -propionil-forszkolin, 1 -acetil-6-(piperidino-acetil)-forszkolin, l-butiril-6-(piperidino-acetil)-7-dczacetil-7-butiril-forszkolin, l-acetil-6-[2-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, l-acetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil] -forszkolin, 1 -acetil-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, l-acetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril] -forszkolin, 1 -acetil-14,15-dihidro-6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, l-acetil-14,15-dihidro-6-[3-(dimetil-amino)-propionil] -forszkolin, 1 -acetil-14,15-dihidro-6-[4-(dimctil-amino)-butiril]-forszkolin, 1-propionil-14,15-dihidrö-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]2
-7-dezacetil-7-propionil-forszkolin, l-acetil-14,15-dihidro-6-(piperidino-acetil)-forszkoíin, l-acetil-14,15-dihidro-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott acilezőszerek például a következők lehetnek: ecetsav, propionsav, vajsav, valamint ezek rcakcióképcs származékai.
Ilyen származékok lehetnek a savhalogenidek, a savanhidridek, a vegyes anhidridek és a Leuchs-féle anhidridek.
A (II) általános képletű vegyületek acilezését mintegy 2-50 mól, előnyösen mintegy 2-4 mól acilezőszerrel folytatjuk le 1 mól 01) általános képletű vegyületre számítva, oldószerben, mintegy 0 ’C hőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, néhány perctől mintegy 24 óráig terjedő, előnyösen néhány perctől 2 óráig terjedő idő alatt. Az acilczési reakcióban alkalmazható oldószer, például benzol, kloroform, éter, diklór-metán, 1,1,1-triklót-etán, 1,2-diklór-ctán, széntetraklorid és ctil-acctát.
Az előző eljárás szerint kapott (III) általános képletű vegyület 1-cs helyzetében végrehajtott szelektív dezacetilezését az alkoholízises, aminolízises és hidrolízises, előnyösen a hidrolíziscs reakcióknál ismert módon folytatjuk le. A hidrolízist hidrolizálószer jelenlétében folytatjuk le oldószerben, mintegy 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, mintegy néhány perctől mintegy 12 óráig terjedő, előnyösen mintegy 5 perctől mintegy 3 óráig terjedő idő alatt. A reakcióidőt előnyösen röviden tartjuk, ha a reakcióhőmérséklet magas, míg a reakcióidő hosszú lehet, ha a reakcióhőmérséklet alacsony. A hidrolíziscs reakcióban alkalmazható oldószer például vízben oldódó oldószer, így alkohol (így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol stb.), acetonitril-dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, aceton, tetrahidrofurán vagy ezek vizes elegye, amely a vizet legfeljebb 50 térf./térf.%ban tartalmazza, előnyösen mintegy 0,5-20 térf/térf.% vizet tartalmazó vizes 1,4 szénatomos alkohol. A hidrolizálószcr bázis vagy sav lehet.
A hidrolízises reakcióban alkalmazható bázisok lehetnek alkálifem-hidroxidok, így nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid; alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát és aminok, így ammónia és trietilamin, míg a savak lehetnek ásványi savak, így kénsav és sósav. A bázist, illetve a savat az oldószer mintegy 0,01 - mintegy 50%, előnyösen mintegy 0,05 - mintegy 10% mennyiségben tartalmazza.
Az előzőekben említett amint mintegy 0,1 - mintegy 3 mól mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyületre számítva.
Bizonyos körülmények között a szelektív dezacilezési reakció tovább folyhat, mint kívánatos és így a (II) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciónak túlzott mértékben való végbemenetelét elkerülhetjük, ha a szelektív dezacilezés befejeződése után a reakcióelegyet semlegesítjük.
A reakció befejeződése után a kapott forszkolin származékot izoláljuk a reakcióelegyből, adott esetben a visszamaradó anyagot vízzel vagy vizes sóoldattal hígítjuk, a reakcióelegyet szerves oldószemei extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és a mosott fázist bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot átkristályo-23
HU 201 921 Β sítjuk. így a kívánt terméket kromatográfiás vagy egyéb eljárás nélkül könnyen tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás kitermelését (1-1. vagy
1-2. példa), valamint a 222 413A számú európai közrebocsátási irat szerint elérhető kitermelést az 1. táblázat- 5 bán adjuk meg.
1. táblázat
Kitermelés
6-[4-(dimetil-amino)-butirilj-forszkolin (7-dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolinra számítva)
A találmány szerinti 83% (1-1. eljárás számú példa)
Az ismert eljárás 31%
6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin (7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolinra számítva)
54% (1-2. példa)
32%
A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással a 6,7-diacil-7-dezacetil-forszkolin nagy kitermeléssel állítható elő. 25
A 222 413A számú európai közrebocsátási irat szerint a következőképpen dolgoznak:
a 6-acil-7-dezacetil-forszkolinnak diklór-metánban készített oldatát acetil-kloriddal reagáltatják piridin jelenlétében. A reakció befejeződése után a végterméket 30 szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítják.
1-1. példa
6-[4-(DimetiI-amino)-butiril]-forszkolin előállítása ml ecetsavanhidridet hozzáadunk 31,7 g 7-dcza- 35 cetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 0,5 g 4-(dimetil-aminoj-piridin és 120 ml piridin elegyéhez jéghűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk. 40
A visszamaradó anyagot feloldjuk 600 ml metanolban, majd hozzáadunk 250 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 35 percig, majd szűrjük és így 31,2 g nyers kristályos anyagot kapunk. A kapott ners kristályos 45 anyagot acetonból átkristályosítjuk, így kapunk 28,7 g 6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint (a 7-dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolinra számított kitermelés 83%).
IR (KBr) γ: 3450,1730,1710 cm’1. 50
A kapott reakcióterméket a hidrolízis előtt szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így kapjuk az 1-acetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint.
Ή-NMR (CDClj) 8:5,84 (1H, t, J = 3,5 Hz), 5,57 (1H, széles s), 5,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,41 (6H, s), 2,03 55 (6H, s), 1,64 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,97 (3H, s).
1-2. példa
6-[3-(Dimctil-amino)-propionil]-forszkolin előállítása 60 g 7-Dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]•forszkolin, 36 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 48 ml vízmentes piridin és 5,9 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 35 mg 4-(dimetil-amino)-piridinL A kapott reak- 65 cióelegyet további 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 5 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez és bcpároljuk.
A visszamaradó anyagot 120 ml metanollal és 25 ml vízzel hígítjuk, majd hozzáadunk 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A kapott reakcióelegyhez 50 ml 1 n sósav-oldatot adunk a reakció leállítása céljából, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diizopropil-éterrcl extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 13,4 g anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban, majd hozzáadunk dimetil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanolból és ciklohexán/diklórmetán elegyéből átkristályosítjuk. így 7,04 g 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapunk (kitermelés 54% a 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil)forszkolinra számítva).
IR (KBr)y: 3200,1735,1710 cm1.
A 6-(3-(dimetil-amino)-propionil)-forszkolin szintézisében a hidrolízis előtt kapott reakcióterméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így az 1-acetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapjuk.
IR (Nujol)γ: 3500,1735,1710cm1.
Ή-NMR (CDClj) δ: 5,85 (1H, q, J = 4,8 Hz, J = 2,9
Hz), 5,57 (1H, széles s), 5,55 (1H, d, J = 4,8 Hz),
2,32 (6H, s), 2,023 (3H, s), 2,020 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,98 (3H, s).
MS (hidroklorid) m/z (realtív intenzitás).
552 (M* szabad bázis, 18), 160 (22), 118 (70), 116 (33), 59 (39), 58 (100).
1-3. példa
- Acetil-6-(2-morfojino-propionil)-forszkolin előállítása
945 mg acetil-kloridnak diklór-metánban készített oldatát hozzáadjuk 6 részletben 700 mg 7-dezacetil-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 1 g piridin és 30 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 9 óra alatt. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk és a kapott reakcióelegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán/toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 606 mg l-acetil-6-(2-morfolinq-propionil)-forszkolint kapunk színtelen szilárd diasztereomer elegyként (kitermelés 75%).
IR (Nujol)γ: 3490,1750,1715,1230 cm1.
MS m/z (relatív intenzitás): 593 (M+, 0,03), 549 (0,7),
518(0,5),410(0,7),228(0,9), 191 (1,2), 160(8), 115 (23),114(100),70(9).
6-(2-Morfolino-propionil)-forszkolin előállítása
0,75 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 372 mg l-acetil-6-(2-morfolino-propionil)- forszkolin és 20 ml metanol elegyéhez. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció
-3HU 201921 Β befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk. A viszszamaradó anyagot telített vizes sóoldattal mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük a szárítószer eltávolítására. A szúrletet bepároljuk, így 388 mg szilárd terméket kapunk. A kapott terméket hexán/etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, így 214 mg 6-(2-morfolino-propionil)-forszkolint kapunk (kitermelés 62%).
IR (Nujol) γ: 3170,1735,1710 cm1.
MS m/z (relatív intenzitás): 551 (M+, 0,2), 518 (2), 158 (20), 115 (100), 114 (100), 70 (47).
1-4. példa
6-(Piperidino-acctil)-forszkolin előállítása
520 mg ecetsavanhidridet hozzáadunk 188 mg 7-dezacetil-6-(pipcridino-acetil)-forszkolin, 10 mg4-(dimetil-amino)-piridin és 4 ml piridin elegyehez jéghűtés közben. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a rcakcióelegyhez metanolt adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet bcpároljuk, így olajos anyag marad vissza. A visszamaradó anyaghoz telített vizes sóoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szúrletet bcpároljuk, így 224 mg szilárd terméket kapunk. A kapott termékből 120 mg-ot feloldunk 5 ml metanolban, majd hozzáadunk az oldathoz 0,20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-odatot. A kapott reakcióelegyet 25 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes sóoldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bcpároljuk, így 113 mg visszamaradó anyagot kapunk. A visszamaradó anyagot hexán/etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, így 59 mg 6-(piperidino-acctil)-forszkolint kapunk [kitermelés 54% a 7-dezacetil-6-(piperidino-acetil)-forszkolinra számítva],
IR (Nujol)γ: 3180,1745,1710 cm1.
Ή-NMR (CDClj) 8: 5,85 (1H, q, J = 4,2 Hz, J = 2,7
Hz), 5,55 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,61 (1H, széles s),
3,18 és 3,14 (mindegyik 1H, d, J = 16Hz), 2,5 (4H, m), 2,03 (3H, s), 1,66 83H, s), 1,44 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,96 (3H, s).
MS m/z: 535 (M+)
A fenti szintézisben a nátrium-hidroxiddal végzett szelektív hidrolízis előtti terméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így kapjuk az l-acctil-6-(piperidino-acetil)-forszkolint.
MS m/z: 577 (M+).
1-5. példa
6-[3-(Dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidro-forszkolin-hidroklorid előállítása
200 mg 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]14,15-dihidroforszkolin, 7 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 2 ml vízmentes piridin és 0,4 ml ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet bepároljuk.
A visszamaradó anyagot telített vizes sóoldattal hígítjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szúrletet bepároljuk, így kapjuk az l-acetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionií]-14,15-dihidroforszkolint (231 mg).
A visszamaradó anyagot 2 ml metanollal hígítjuk, majd hozzáadunk 0,4 ml 0,25 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük 1,5 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 0,6 ml 1 n sósav-oldatot adunk a reakció leállítására, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A viszszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szúrletet bepároljuk, így 202 mg anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot feloldjuk 2 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 0,15 ml 4 n, dioxánban készített sósav-oldatot. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, így 210 mg szilárd terméket kapunk. A viszszamaradó anyagot mctanol/etil-acetát (2: 3) elegyéből átkristályositjuk, így 112 mg 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin-hidrokloridot kapunk (kitermelés 48% a 7-dezacetil-6-[3-(dimctil-amino)- propionil] -14,15-dihidroforszkolinra számítva).
1. referenciapélda
7-Dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin előállítása
703 mg 7-dczacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]forszkolin, 23 mg 5%-os, szénre felvitt palládium katalizátor és 20 ml metanol elegyét hidrogén légkörben keverjük szobahőmérsékleten 1 óra 40 percen át a reakció befejeződéséig. A kapott reakcióelegyet a katalizátor eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 680 mg szilárd anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot kloroform/izopropil-éter (1:5) elegyéből átkristályosítjuk, így 541 mg 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolint kapunk (kitermelés 77%).
op.: 163-165 ’C.
IR (Nujol)γ: 3200,1735,1705 cm1.
Ή-NMR (CDClj) δ: 5,94 (1H, t, J = 4 Hz), 4,50 (1H, széles s), 4,18 (1H, d, J = 5 Hz), 2,26 (6H, s), 1,53 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 0,95 (3H, s).
MS m/z (relatív intenzitás): 469 (M+, 5), 159 (13), 118 (48), 116 (12), 91 (30), 69 (13), 59 (10), 58 (100), 57 (11),55,(13).
Az előzőekben említett vegyületek előállításánál kiindulási vegyületként alkalmazott (1) képletű 6-acil-7-dezacelil-forszkolin-származékokat - a képletben R10 jelentése hidroxilcsoport, amely lehet észteresítve, R2 és R3 jelentése a megadott alkálifém alkalmazása nélkül állítjuk elő úgy, hogy a (2) általános képletű 7-acil-7-dezacetil-forszkolin-származékot - a képletben R10, R2 és R3 jelentése a megadott melegítjük és így a 7-es helyzetben lévő acilcsoportnak a 6-os helyzetbe való átrendeződését érjük el.
Az (1) és (2) általános képletben R10 jelentése: aciloxi-csoport, így formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, benzoiloxi-, 4-metoxi-benzoiIoxi-, dimetil-amino-acetoxi-, pipcridino-acetoxi-, dictil-amino-ace-47
HU 201 921 Β toxi-, morfolino-acetoxi-, (4-hidroxi-piperidino)-acetoxi-, dipropil-amino-acetoxi-, 2-(elil-amino)-propioniloxi-, tio-morfolino-acetoxi-, 2-morfolino-propioniloxi-, izopropil-amino-acetoxi-, 2-(dimetil-amino)-propioniloxi-, terc-butil-amino-acetoxi-, 3-(dimetil-amino)-propioniloxi-, (4-metil-pipcrazino)-acetoxi-, 2-(dimetil-amino)-butiril-oxi-, 3-(dimctií-amino-butiriloxi-, 4-(dimetil-amino)-butiriloxi-, glikoloiloxi-, 2,3-dihidroxi-propioniloxi-, tioglikoloiloxi-, hemiszukciniloxi-, hemiglutaroiloxi-, gliciloxi-, 2-amino-propioniloxi-, 3-amino-propioniloxi-, 2-(metil-amino)-butiriloxi-, nikotinoiloxi-, furoiloxi-, hisztídiloxi- és liziloxicsoport; szililoxi-csoport, így trimetil-szililoxi-, terc-butil-difenil-szililoxi- és terc-butil-dimetil-szililoxi-csoport; helyettesített alkoxiesoport, így (2-metoxi-etoxi)-metoxi-, metoxi-, metil-tio-metoxi-, metoxi-metoxi- és bcnziloxiesoport és helyettesített alkoxi-karboniloxi-csoport így benziloxi-karboniloxi és terc-butoxi-karboniloxi-csoport.
R2 jelentése acetil-, propionil, butiril-, dimctil-amiηο-acetil-, dietil-amino-acetil-, morfolino-acetil-, piperidino-acetil-, dipropil-amino-acctil-, 2-(dimetil-amino)-propionil-, 3-(dimetil-amino)-propionil-, 3-(dietil-amino)- propionil-, 2-morfolino-propionil-, 3-piperidino-propionil-, 4-(dimetil-amino)-butiril-, 2-(dimeül-amino)-butiril-, 3-(dietil-amino)-butiril-, 4-morfolino-butiril-, 3-piperidino-butiril-, 3-(dimctil-amino)-pentanoil-, 4-(dietil-amino)-pcntanoil-, 2-piperidino-hexanoil-, 3-morfolino-hexanoil-csoport.
A 2-3 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport R3 jelentésében például vinil- vagy etilcsoport.
A (2) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következőket:
7-dezacetil-7-(dimctiI-amíno-acetiI)-forszkoIin, 7-dezacelil-7-(piperidino-acetil)-forszkolin, 7-dczacetil-7-[2-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 7-dezacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil)]-forszkolin,7-dezacetil-7-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 7-dezacctil-7-[4-(dimetil-amino)-buliril]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-(dimetiI-amino-acetil)-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-[3-(dimetil-amino)-propio nil]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 1-acetil-forszkolin, l-(terc-butil-dimetil-szilil)-forszkolin, 1-benzoil-forszkolin, 1-benzil-forszkolin, 1-metil-forszkolin, l-(trimetil-szilil)-forszkolin, 1-(terc-butil-difenil-szilil)-forszkolin, l-(2-metoxi-etoxi-metil)-forszkolin, l-(metil-tio-metil)-forszkolin, 1-(metoxi-metil)-forszkolin, l-(benziloxi-karbonil)-forszkolin, l-(terc-butoxi-karbonil)-forszkolin, 1-acelil-7-dezacetil-7-propionil-forszkolin, l-(terc-butil-dimetil-szilil-7-butiril-7-dezacetil-forszkolin, 1-benzoil-14,15-dihidroforszkolin, 14,15-dihidro-l-(trimetil-szilil)-forszkolin, l-metoxi-14,15-dihidro-7-dezacetil-7-propionil-forszkolin.
Az eljárásban, ha oldószert nem alkalmazunk, a (2) általános képletű vegyületet legalább 100 ’C, előnyösen 130-300 ’C hőmérsékletre melegítjük, különösen előnyösen 150-250 ’C hőmérsékletre. Oldószer alkalmazása esetén a reakcióhőmcrscklct legalább mintegy 50 'C, előnyösen mintegy 70 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet.
Bár a melegítés ideje a hőmérséklettől függ, a melegítést általában legalább 1 percig, előnyösen 5 perc és 10 óra közötti ideig, különösen előnyösen 15 perc és 60 perc közötti ideig folytatjuk le oldószer alkalmazása nélkül és 3-8 órán át folytatjuk le oldószer alkalmazásával.
A (2) általános képletű vegyület melegítésének módját nem korlátozzuk különösen, a vegyületet melegíthetjük közvetlenül vagy pedig oldószerben. Ha a vegyületet közvetlenül melegítjük, az átrendeződés előnyösen olvadt állapotban megy végbe. Ha oldószert alkalmazunk a melegítés során, az oldószer lehet olyan, amely a (2) általános képletű vegyületet oldja, illetve amelyben ez a vegyület oldhatatlan, és az oldószer előnyösen vízmentes oldószer, hogy hidrolízis okozta dezacileződés ne menjen végbe. Előnyös vízmentes oldószerek például az Ν,Ν-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a szulfolán, az l-metil-2-pirrolidinon, az 1,1,2,2-tetraklór-etán, a nitrobenzol, a klórbenzol, a folyékony paraffin, az 1,1,2,2-tetraklór-etilén, az oktil-acetát, a diglim, a triglim, az ecetsav, a piridin, az acetonitril, a trietil-amin és a butironitril.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a 6-acil-7-dizacetil-forszkolin-származékot átkristályosítással nyerjük ki.
2-1. példa
7-Dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin előállítása
29,05 g 7-dezacetil-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint 160 ’C hőmérsékleten melegítünk, 10 percig olvadt állapotban keverünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet diklórmetán/metil-etil-keton elegyéből átkristályositjuk, így 14,71 g 7-dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint kapunk. Az átkristályosítás anyalúgját bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így további 9,64 g 7-dezacetil-6-[4-(dimetil- amino)-butiril]-forszkolint kapunk (összes kitermelés 84%).
IR (KBr) γ: 3150,1730,1710 cm1.
2-2. példa
7-Dezacetil-6- [4-(dimetil-amino)-butiril] -forszkolin előállítása mg 7-dezacetil-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]- forszkolint 140 ’C hőmérsékletre melegítünk.
Bár a vegyület olvadáspontja 140 ’C felett van, a vegyület rövid ideig tartó melegítés hatására megolvad.
Egy óra elteltével a melegítést leállítjuk, így 35 mg 7-dezaceűl-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint kapunk (kitermelés 71%).
2-3. példa
7-Dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin előállítása
1,00 g 7-dezacetil-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]forszkolin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 150 ’C hőmérsékleten melegítjük keverés közben.
Egy óra elteltével a reakciót leállítjuk, így 720 mg 7-dezacetil-6-[4-(dimctil-amino)-butiril]-forszkolint kapunk (kitermelés 72%).
HU 201921 Β
2-4. példa
7-Dezacetil-6-[3-(dimctil-amino)-propionil]-forszkolin előállítása
40,10 g 7-dezacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint 150 C hőmérsékleten melegítünk és 10 percig olvadt állapotban keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és feloldjuk 500 ml diklór-metánban. A kapott oldatba jéghűtés közben dimetil-amin-gázt vezetünk be. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel mossuk, így 19,8 g 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapunk (kitermelés 49%).
A mosás anyalúgját bcpároljuk, így 23,41 g visszamaradó anyagot kapunk, amelyet az, előzőekben leírt átrendeződési reakciónak vetünk alá. így további 9,71 g 7-dezacctil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapunk (összes kitermelés 74%).
2-5. példa
7-Dezacetil-6-(pipcridino-acctil)-forszkolin előállítása
145 mg 7-dezacctil-7-(pipcridino-acctil)-forszkolint 180 ‘C hőmérsékletre melegítünk és 30 percig olvadt állapotban hagyunk állni. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és hexán/ctil-acctát elegyéből átkristályositjuk. így 83 mg 7-dczacctil-6-(pipcridino-acctil)-forszkolint kapunk (kitermelés 57%).
2-6. példa
6- Acetil-7-dczacetil-forszkolin előállítása
120 mg forszkolint 240 ’C hőmérsékletre melegítünk és 5 percig olvadt állapotban hagyunk állni. A reakcióelegyet lehűtjük és hcxán/kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 56 mg 6-acetil-7-dezacetil-forszkolint kapunk (kitermelés 47%).
2- 7. példa
7- Dezacetil-l ,6-diacctil-forszkolin előállítása
145 mg 1-acetil-forszkolint 240 ’C hőmérsékletre melegítünk és olvadt állapotban hagyunk állni.
perc elteltével a reakciót leállítjuk, így 7-dezacetil-1,6-diacetil-forszkolint kapunk.
5-7. példa
7-Dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin előállítása
297 mg 7-dczacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és 20 ml acetonitrilt összekeverünk és melegítés közben visszafolyatás közben forralunk (81,6 ’C). 4 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldathoz 2 ml 50%os vizes dimetil-amin-oldatot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. így kapjuk a 7-dezacctil-6-[3-(dimetü-amino)-propionil]-forszkolint.
3- 2. példa
1,12 g 7-dczacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és 30 ml ecetsavat összekeverünk és viszszafolyatás közben forralunk (118 ’C) egy órán át keverés közben. így kapjuk a 7-dczacetil-6-[3-(dimelil-amino)-propionil] -forszkolint.
3-3. példa
1,02 g 7-dezacctil-7-[3-(dimctil-amino)-propionil]6
-forszkolint és 20 ml piridint összekeverünk és visszafolyatás közben forralunk (115 ’C) 30 percen át keverés közben. így kapjuk a 7-dczacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil] -forszkolint.
3-4. példa
394 mg 7-dezacctil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]•forszkolint és 10 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt összekeverünk és 22 órán át 130 ’C hőmérsékleten keverünk. így kapjuk a 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolinL
3-5. példa
7-Dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin előállítása
101 mg 7-dezacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]14,15-dihidroforszkolin és 10 ml acetonitril elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 0,20 ml 50%-os vizes dimetil-amin-oldatot és 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. így kapjuk a 7-dezacetil-6-[3-(dimctiI-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolint.
2. referenciapélda
7-Dezacctil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin-hidroklorid előállítása
1,00 g 7-dczacctil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 26 mg 5%-os, szénre felvitt palládium katalizátor és 20 ml metanol elegyét hidrogén-atmoszférában keverjük szobahőmérsékleten 2 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így olajos anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és hozzáadunk 0,6 ml, dioxánban készített 4 n sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 339 mg 7-dezacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin-hidrokloridot kapunk (kitermelés 31%). op.: 260-261 ’C (bomlás). IR (Nujol)γ: 3230,2720,1735,1710,cm1.
MS m/z (relatív intenzitás): 469 (M+ szabad bázis, 6),
159(11),118(41),116(12),86(16),84(25),71(11),
69(11), 58(100),57(16), 55 (16).
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű 6-acil-forszkolinszármazékok - a képletben
R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely az alábbi csoportokkal van - a nitrogénatomon keresztül-helyettesítve: di(l—4 szénatomos-alkil)-amino-, morfolino-, piperidino-csoport,
R3 jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy aj a (II) általános képletű 6-acil-7-dezacetil-forszkolin-származékot - a képletben R2 és R} jelentése a megadott - acilczőszerrel reagáltatjuk és így a hidroxilcsoportot az 1-es és 7-es helyzetben acilezzük, majd az 1-es helyzetben lévő acilcsoportot szolvolízissel eltávolítjuk, vagy aj a (III) általános képletű l,6,7-triacil-7-dczacelilforszkolin-származékból - a képletben R1, R2 és R3
-611
HU 201 921 Β jelentése a megadott - az l.-cs helyzetben lévő acilcsoportot szolvolízissel lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szolvolízisként hidrolízist alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist hidrolizálószer jelenlétében és oldószerjelenlétében folytatjuk le.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vízoldható oldószert alkalmazunk, amely legfeljebb mintegy 50 térf./térf.% vizet tártál- 10 máz.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolizálószerként bázist vagy savat alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 15 hogy a bázist az oldószerben mintegy 0,01 és mintegy 50% közötti koncentrációban alkalmazzuk.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként mintegy 0,5 - mintegy
20 tórf./tórf.% vizet tartalmazó vizes 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk és hidrolizálószerként alkálifém5 hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, ammóniát vagy aminokat alkalmazunk és ezeknek a koncentrációja az oldószerben mintegy 0,05 és mintegy 10 tömeg/térf.%.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
R1 jelentése acetilcsoport,
R2 jelentése 3-(dimetil-amino)-propionil-csoport és R3 jelentése vinil- vagy etilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15963887 | 1987-06-29 | ||
| JP15963987 | 1987-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201921B true HU201921B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=26486367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883268A HU201921B (en) | 1987-06-29 | 1988-06-28 | New process for producing 6-acylforscholine derivatives |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0297496B1 (hu) |
| KR (1) | KR950011419B1 (hu) |
| CN (1) | CN1016869B (hu) |
| CZ (1) | CZ279431B6 (hu) |
| DE (1) | DE3887212T2 (hu) |
| ES (1) | ES2061564T3 (hu) |
| HU (1) | HU201921B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737353A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Hoechst Ag | Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5177207A (en) * | 1989-01-11 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US4999351A (en) * | 1989-01-11 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| EP0447962A1 (en) * | 1990-03-17 | 1991-09-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
| JPH0482885A (ja) * | 1990-07-23 | 1992-03-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | ６―アシル―７―デアセチルフォルスコリン誘導体の新規な製造法 |
| PL170900B1 (pl) * | 1990-11-01 | 1997-02-28 | Nippon Kayaku Kk | Sposób wytwarzania 6-(3-dwumetyloaminopropionylo)-forskolinu PL PL PL |
| CN105693684B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-10-09 | 昆明医科大学 | 一种异佛司可林的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2690684A (en) * | 1984-02-24 | 1985-09-10 | Kenji Adachi | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
-
1988
- 1988-06-28 ES ES88110260T patent/ES2061564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 HU HU883268A patent/HU201921B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 DE DE3887212T patent/DE3887212T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-28 EP EP88110260A patent/EP0297496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 CN CN88103990A patent/CN1016869B/zh not_active Expired
- 1988-06-29 CZ CS884626A patent/CZ279431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-29 KR KR1019880007903A patent/KR950011419B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0297496B1 (en) | 1994-01-19 |
| CN1030583A (zh) | 1989-01-25 |
| EP0297496A2 (en) | 1989-01-04 |
| CN1016869B (zh) | 1992-06-03 |
| KR890000513A (ko) | 1989-03-15 |
| CZ462688A3 (en) | 1994-11-16 |
| DE3887212T2 (de) | 1994-06-01 |
| EP0297496A3 (en) | 1990-06-20 |
| CZ279431B6 (cs) | 1995-04-12 |
| KR950011419B1 (ko) | 1995-10-04 |
| DE3887212D1 (de) | 1994-03-03 |
| ES2061564T3 (es) | 1994-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007046554A1 (ja) | ジベンゾオキセピノピロール化合物の製造方法、その中間体及び該中間体の製造方法 | |
| EP3481201B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| HU201921B (en) | New process for producing 6-acylforscholine derivatives | |
| CA2373077A1 (en) | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| JPH07285922A (ja) | グルタミン誘導体の製造法 | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US5206361A (en) | Thiazolinoazetidinone derivative | |
| EP1371638B1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| US5484954A (en) | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacteylforskolin derivatives | |
| US6043364A (en) | Regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| WO1998032736A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique | |
| JP4148550B2 (ja) | ５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
| US6906039B2 (en) | Process for preparation of erythromycin compounds | |
| JP3496979B2 (ja) | 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法 | |
| JP3216673B2 (ja) | ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法 | |
| EP0639558B1 (en) | Process for preparation of 1-acyl-2-substituted-hydrazines | |
| JP2002047263A (ja) | ２−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法 | |
| KR20030067764A (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
| EP0468444A1 (en) | Process for the preparation of 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl analogues of forskolin and intermediates thereof | |
| JP2004075643A (ja) | クマリン化合物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |