PL101401B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych histydyny - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych histydyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL101401B1 PL101401B1 PL1976187742A PL18774276A PL101401B1 PL 101401 B1 PL101401 B1 PL 101401B1 PL 1976187742 A PL1976187742 A PL 1976187742A PL 18774276 A PL18774276 A PL 18774276A PL 101401 B1 PL101401 B1 PL 101401B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- carbon atoms
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 p-nitrophenoxy Chemical group 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- UGOPTYHSSLZCIG-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(O)=O UGOPTYHSSLZCIG-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- OQLRECJURLQKBJ-KGZKBUQUSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(N)=O OQLRECJURLQKBJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- ZMCAJYDBVDOURQ-GJZGRUSLSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-5-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)CC1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 ZMCAJYDBVDOURQ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- MORPQHFMBMITSI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC1(C)CCNC1C(N)=O MORPQHFMBMITSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQFPHEQRDRITQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCNC1C(N)=O SQFPHEQRDRITQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJFFONDFZKSGAZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCNC1C(O)=O AJFFONDFZKSGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ONODUWMRAZDTQG-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(N)=O ONODUWMRAZDTQG-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- GGHFGLUXXIRLGF-KGZKBUQUSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(N)=O GGHFGLUXXIRLGF-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-3-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WADGSHSLXJAHEZ-WOWAASLYSA-N 1-[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]-3,3-dimethyl-2-[(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC(C1(C(N)=O)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)(C)C)C1=CNC=N1 WADGSHSLXJAHEZ-WOWAASLYSA-N 0.000 description 1
- ZWVXUZYECNAQFP-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZWVXUZYECNAQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JUELDLFLGGJAGV-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound CCC1=CNCC1 JUELDLFLGGJAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical class [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MAXAAPZJHJMAGN-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl acetate propan-2-ol hydrate Chemical compound O.CC(C)O.CC(O)=O.CCOC(C)=O MAXAAPZJHJMAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFWCSGJOVUQCME-YUMQZZPRSA-N pEH Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 XFWCSGJOVUQCME-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych histydyny o wlasciwosciach
terapeutycznych.
Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub
grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R1 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, R2
oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe
alkilowa o 1-6 atomach wegla lub cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe
alkilowa o 1 —6 atomach wegla.
Zwiazki te sa pochodnymi z aminokwasów, kwasu L-piroglutaminowego i L-histydyny i wiadomo, ze w
zwiazkach o ogólnym wzorze 1 reszty histydylowa i piroglutamylowa znajduja sie w konfiguragi L.
Nowe zwiazki wykazuja dzialanie farmakologiczne u myszy w rezerpinowej metodzie hypotermi, tescie
badania dzialania przeciwdepresyjnego i moga byc stosowane do zwalczania stanów depresyjnych.
Nowe zwiazki pod wzgledem chemicznym sa powinowate do hormonu tarczycy (TRH), L-piroglutamy-
lo-L-histydylo-L- prolinoamidu i moga wykazywac dzialanie podobne do hormonu przysadki mózgowej.
Sposób wedlug wynalazku polega na sprzeganiu L-histydynowej pochodnej o wzorze 2, w którym A i Y
oznaczaja odpowiednio grupy chroniace lub grupy zdolne do tworzenia wiazan peptydowych ze zwiazkiem o
wzorze 3 lub 4, w których B oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca, X oznacza grupe zdolna do tworzenia
wiazania peptydowego, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, nastepnie otrzymany dwupeptyd
sprzega sie z drugim zwiazkiem i wydziela grupy < chroniace.
Zwykle nowe zwiazki wytwarza sie przez sprzeganie standardowymi technikami chemicznymi peptydu
zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupe
chroniaca, taka jak nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X
oznacza grupe zdolna do tworzenia wiazania peptydowego, taka jak hydroksylowa, podstawiona grupe
fenoksylowa, np. p-nitrofenoksylowa, trój- lub piecio- chlorofenoksylowa albo grupe azydowa, B oznacza atom
wodoru lub grupe chroniaca, taka jak benzyloksykarbonyIowa, z utworzeniem grupy dwupeptydowej, a2 101 401
nastepnie otrzymana grupe oznaczona symbolem Y przeprowadza sie w grupe zdolna do tworzenia wiazania
peptydowego, taka jak grupa hydroksylowa lub azydowa i poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym
R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie a nastepnie wydziela grupy chroniace.
Reakcje sprzegania obejmujaca grupe karboksylowa, to jest jezeli X we wzorze 2 oznacza grupe
hydroksylowa lub jezeli w dwupeptydzie Y oznacza grupe hydroksylowa, przeprowadza sie w obecnosci, srodka
sprzegajacego, takiego jak N^T-dwucykloheksylokarbodwuimid, korzystnie w obecnosci inhibitora racemizuja-
cego, takiego jak hydroksybenzotriazol.
Ewentualnie nowe zwiazki mozna otrzymac przez sprzeganie standardowymi technikami chemii peptydów,
zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe N-chroniaca, stosowania zwykle w
chemii peptydów, taka jak III rz.-butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, a Y oznacza grupe zdolna do
tworzenia wiazania peptydowego, tak jak grupa hydroksylowa, podstawiona grupa fenoksylowa lub grupa
azydowa, ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym
Wytwarza sie dwupeptyd. Grupe N-chroniaca wydziela sie i otrzymany zwiazek poddaje sie sprzeganiu
standardowymi technikami chemii peptydów, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe
zdolna do tworzenia wiazania peptydowego, taka jak grupa hydroksylowa, podstawiona grupa fenoksylowa,
grupa azydowa lub atom chloru, a B oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca, taka jak grupa
benzyloksykarbonylowa, po czym wydziela sie wszystkie grupy chroniace. Reakcje sprzegania, obejmujace wolne
grupy karboksylowe, to jest gdy X lub Y oznaczaja grupe hydroksylowa, przeprowadza sie w obecnosci srodka
sprzegajacego, takiego jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, korzystnie w obecnosci inhibitora racemizacji,
takiego jak hydroksybenzotriazol.
Zwiazki o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie z
odpowiadajacych alkilopodstawionych prolin przez chronienie funkgi iminowej, na przyklad grupa III
rz.-butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, dzialajac zwiazkiem zawierajacym ta grupe karbonylowa
jednym ze standardowych sposobów w chemii peptydów, taka jak sposób z mieszanym bezwodnikiem lub
aktywowanym estrem, sprzegajac aktywowany zwiazek z amoniakiem lub amina w odpowiednim rozpuszczal¬
niku i wydzielajac N-chroniaca grupe standardowymisposobami stosowanymi w chemii peptydów.
Temperaturypodano w stopniach Celsjusza.
Przyklad I. L-piroglutamylo-L- histydylo-trans-3- metylo-L-prolinoamid. (I, R=H>R1=trans-3-CH3>
R2 =R3 =R4 =H) (i) N-III rz.-butoksykarbonylo- trans-3-metylo-L- prolina.
Do roztworu 1,25 g trans-3-metylo-L- proliny w 12 ml III rz.-butanolu i 8 ml wody dodaje sie 3,5 ml
trójetyloaminy i 3,5 g weglanu III rz.-butylo-2,4,5- trójfenylowego. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 60°
w ciagu 2 godzin, odparowuje a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml IN roztworu wodoroweglanu sodu i
roztwór przemywa sie eterem. Nastepnie dodaje sie kwas cytrynowy w postaci stalej i produkt ekstrahuje sie
octanem etylu. Polaczone ekstrakty suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 1,6 g surowego
krystalicznego produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu lekka frakcja ropy naftowej (40-60),
otrzymujac 1,33 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 146-150° o [a]2^ - 60,1 (c, 1,0, chloroform),
(ii) N-III rz.-butoksykarbonylo-trans-3- metylo-L-prolinoamid.
Do roztworu 1,1 g N-III rz.-butoksykarbonylo-trans-3- metylo-L-proliny w 50 ml czterowodorofuranu
dodaje sie 6,0 ml N-metylomorfoliny w temperaturze -20°C. Nastepnie wkrapla sie 0,8 g swiezo oddestylowa¬
nego chloromrówczanu izobutylowego. Roztwór miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze -20°, dodaje 5 ml
stezonego roztworu amoniaku. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin, odparowuje, wprowadza do 100 ml octanu
etylu, przemywa 10% wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, wysala i suszy nad Na2S04. Po odparowaniu
otrzymuje sie 1,0 g surowego krystalicznego produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu vlekka frakcja
ropy naftowej /40—60°C/; otrzymuje sie 0,91 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 100-101°,
_[a]p° - 79,7° (c, 1,0 chloroform), (iii) Chlorowodorek trans-3- metylo-L-prolinamidu.
Roztwór chlorowodoru w dioksanie (7,5N, 5 ml) dodaje sie dó roztworu 0,65 g N-III rz.-butoksykarbony-
lo-trans-3- metylo-L-prolinoamidy w 10 ml dioksanu. Po dwóch godzinach krystaliczna substancje odsacza sie i
rekrystalizuje z mieszaniny etanol/eter otrzymujac 0,47,g produktu o temperaturze topnienia 235-237°,
[alp0 — 14,8° (c, 1,0, woda), (iv) L-piroglutamylo-L- histydylo-trans-3- metylo-L-prolinoamid.
Do roztworu L-piroglutamylo-L- histydyno-azydu, otrzymanego z 0,9 g hydrazydu w 15 ml dwumetylo-
formamidu w temperaturze -20°C, dodaje sie 0,50 g chlorowodorku trans-3-metylo-L-prolinoamidu w 5 ml
dwumetyloformamidu oraz 0,45 ml trójetyloaminy. Mieszanine pozostawia sie na 12 godzin w temperaturze
pokojowej, saczy, odparowuje, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml 1% wodnego roztworu pirydyny
i wprowadza na kolumne sulfoetylowej zywicy „Sephadex" C-25 (50 g zwazonej mokrej zywicy, kolumna o
srednicy 2 cm) równowazonej 1% wodnym roztworem pirydyny.101 401 3
Kolumne eluuje sie technika gradientowa z zastosowaniem 5% wodnego roztworu pirydny przez 1 1 kuliste
naczynie napelnione 1% wodnym roztworem pirydyny. Frakcje zawierajace produkt {jak wykazaly skrecenia
optycznie i pomiary wartosci Rf) laczono, odparowywano, a pozostalosc rozcierano z eterem otrzymujac 0,70 g
wodzianu produktu w postaci amorficznej substancji stalej o temperaturze topnienia 145-148°, [a]^0 -46,7°
(c, 1,0, woda), Rf3B 0,48.
Analiza elementarna(%): C H N
znaleziono: * 52,5 7,0 21,3
obliczono dla Ci 7H24N604H2O: 51,8 6,7 21,3
Przyklad II. L-piroglutanylo-L- histydylo-trans-3- etylo-dL-prolinamidu (i) Trans-3-etylo-dl-prolina
Do roztworu 150 mg sodu w 10 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 11,5 g (38 mM) estru dwuetylowego
kwasu benzyloksykarbonyloaminomalonowego rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego etanolu. Do mieszaniny,
podczas mieszania, wkrapla sie 3,2 g (38 mM) pentanalu-2 w 10 ml etanolu i roztwór miesza sie w ciagu 1
godziny. Nastepnie dodaje sie roztwór 0,29 ml kwasu octowego, w 1 ml etanolu i otrzymany roztVór poddaje sie
uwodornianiu w ciagu 2 godzin pod cisnieniem atmosferycznym z zastosowaniem 5% palladu na weglu jako
katalizatora. Katalizator wydziela sie przez saczenie, a przesacz odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w
chloroformie i roztwór przemywa sie solanka zawierajaca mala ilosc wodoroweglanu sodu, suszy nad Na2S04 i
odparowuje. Po destylowaniu pozostalosci pod cisnieniem 15 mmHg, otrzymuje sie 5,65 g 4-etylo-5,5-dwukar-
boetoksy-2- proliny w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 115—120° (15 mmHg). IR 1715,
1610 cm"1.
Do mieszaniny 80 ml 1 M NaOH oraz 80 ml etanolu dodaje sie 4,68 g (19,5 mM) proliny i roztwór miesza
sie w temperaturze 50° w ciagu 4 godzin. Roztwór chlodzi sie, dodaje 1,0 g borowodorku sodu i miesza w ciagu
dalszych 10 godzin w teiftperaturze 25° C. Nastepnie roztwór zakwasza sie powoli rozcienczonym HC1 do
wartosci pH 4, zateza i wprowadza na kolumne zywicy Dowex X50WX8 (postac H+, 100 ml). Eluowanie 2M
roztworem wodnym amoniaku daje roztwór z którego po odparowaniu otrzymuje sie 2,1 g trans-3-etylo-dl-
proliny o temperaturze topnienia 208-209°, Rf 3B 0,43. Analiza na analizatorze aminokwasów Jeol 6AH
(kolumna 50 cm, bufor 0,2 N kwasu cytrynowego, wartosc pH 3,25, temperatura 57° (wykazala pojedynczy pik)
czas eluowania wynosil 117 minut), (ii) III rz.-butoksykarbonylo-trans-3-etylo- dl-prolina
Zwiazek ten wytwarza sie z 1,72 g trans-3- etylo-dl-proliny sposobem opisanym w przykladzie I (i).
Otrzymuje sie 2,82 g produktu w postaci oleju o Rf 3A 0,92. (iii) III rz.-butoksykarbonylo-trans-3- etylo-dl-proli-
noamid.
Zwiazek ten wytwarza sie z 3,5 g III rz.-butoksykarbonylo-trans-3- etylo-dl-proliny sposobem opisanym w
przykladzie I (ii). Po chromatografowaniu na kolumnie z zelu krzemionkowego otrzymuje sie 3,1 g III
rz.-butoksykarbonylo-trans-3- etylo-dl-prolinoamidu w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia
78-80°C. (iv) Chlorowodorek trans-3- etylo-dl-prolinamidu.
Zwiazek ten wytwarza sie z 3,0 g III rz.-butyloksykarbonylo-trans-3- etylo-dl-prolinoamidu sposobem
opisanym w przykladzie I (iii). Otrzymuje sie 1,5 g chlorowodorku trans-3- etylo-dl-prolinoamidu w postaci
krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 206-207°, Rf 3A 0,22, Rf 3B 0,72. (v) Trans-3-etylo-dl-proli-
. noamid
Chlorowodorek trans-3- etylo-dl-prolinoamid w ilosci 0,5 g rozpuszcza sie w wodzie i wprowadza na
kolumne DEAE - zywica Dephadex (postac OH"). Frakcje zawierajace produkt (wykazane-chromatografia
cienkowarstwowa) laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 0,45 g wodzianu trans-3- etylo-dl-prolinoamidu
w postaci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 89,5-91°, Rf 3A 0,22, Rf 3B 0,72. (vi) L-pirogluta-
mylo-L- histydylo-trans-3- etylo-dl-prolinamid.
W 6 ml dwumetyloamidu rozpuszcza sie 288 mg (2 mM) trans-3- etylo-dl- prolinoamidu, 822 mg (2 mM)
benzyloksykarbonylo-L- piroglutamylo-L- histydyny i 550 mg (4 mM) hydroksybenzotriazolu. Roztwór chlodzi
sie do temperatury 0°, dodaje 480 mg (2,2 mM) dwucykloheksylokarbodwuimidu i mieszanine miesza sie w
ciagu 18 godzin. Nastepnie mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje. Otrzymana substancje oleista rozpuszcza
sie w 80 ml mieszaniny czterowodorofuran-woda (1 :1), dodaje 60 mg palladu na weglu (10%) i roztwór poddaje
sie uwodornianiu w ciagu 4 gpdzin pod cisnieniem atmosferycznym. Nastepnie katalizator wydziela sie przez
. saczenie, a przesacz odparowuje sie do sucha. Otrzymana substange w postaci gumy rozdziela sie i wprowadza
do 50 ml octanu etylu i 80 ml wody. Faze wodna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w
roztworze wodnym zawierajacym 1% kwasu octowego (0,05%) pirydyny. Roztwór ten wprowadza sie na
kolumne S.P.-zywica Sephadex C25 (postac pirydyniowa), co równowazy sie woda zawierajaca 1% kwasu
octowego (0,05%)piry4yny- Kolumne eluuje sie technika gradientowa z zastosowaniem wody zawierajacej 1%
kwasuoctowego;{X% pirydyny przez 50 ml kuliste naczynia napelnionego woda zawierajaca 1%kwasu octowego)4 101 401
0,05% pirydyny. Frakcje zawierajace produkt (wykazane chromatografia cienkowarstwowa) laczy sie i odparo¬
wuje, otrzymujac 205 mg L-piroglutamylo-L- histydylo-trans-3- etylo-dl- prolinoamidu w postaci amorficznej
substancji barwy bialej o temperaturze topnienia 156-160, Rf 3AO, 27, Rf 3B 0,50. Analiza aminokwasowa po
hydrolizie kwasowej daje nastepujace wyniki: 0,95 histydyny, 0,99 kwasu glutaminowego, 1,06 3-etylopiroliny.
Przyklad III. L-piroglutamylo-L-histydylo-3,3- dwumetylo-dl- prolinamid (i) 3,3-dwumetylo-di-pro-
lina.
W 15 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 3,09 g (10 mM) estru dwuetylowego kwasu benzyloksykarbo-
nyloaminomalonowego i dodaje do roztworu etoksytlenku sodu (otrzymanego ze 100 mg sodu) w 3 ml etanolu.
Nastepnie dodaje sie 840 mg (10 mM) 3-metylobutanalu-2 w 6 ml etanolu i roztwór miesza sie w temperaturze
° w ciagu 24 godzin. Po czym dodaje sie 0,28 ml kwasu octowego i roztwór poddaje sie uwodornianiu w ciagu
24 godzin z zastosowaniem 500 mg palladu na weglu (10%) jako katalizatora. Roztwór odsacza sie, odparowuje,
a pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na kolumnie krzemowej z zastosowaniem mieszaniny eter/eter
naftowy (40-60°) (1 :1) jako eluantu. Otrzymuje sie 0,9 g 2,2-dwukarboetoksy-3,3-dwumetyloprolidyny.
Otrzymany dwuester w ilosci 850 mg ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 10 ml 5M kwasu solnego,
w ciagu 4 godzin. Po odparowaniu otrzymuje sie sproszkowana substancje barwy bialej. Po rekrystalizacji z
mieszaniny metanol-eter otrzymuje sie 451 mg chlorowodorku 3,3-dwumetylo-dl-proliny w postaci krysztalów
barwy bialej o temperaturze topnienia 110—112°. (ii) III rz.-butoksykarbonylo-3,3- dwumetylo-dl-prolina.
Zwiazek ten wytwarza sie z 1,07 g chlorowodorku 3,3-dwumetylo-dl- proliny sposobem opisanym w
przykladzie I (i). Otrzymuje sie 1,45 g III rz.-butyloksykarbonylo-3,3- dwumetylo-dl-proliny w postaci stalej
substangi krystalicznej barwy bialej o temperaturze topnienia 107—108°. (iii) III rz.-butyloksykarbonylo-
3,3-dwumetylo-dl-prolinamid.
Zwiazek ten wytwarza sie z 900 mg III rz.-butyloksykarbonylo- 3,3-dwumetylo-dl- proliny sposobem
opisanym w przykladzie I (ii).
Otrzymuje sie 375 mg III rz.-butyloksy-3,3-dwumetylo-dl-prolinoamidu w postaci stalej substancji krysta¬
licznej barwy bialej o temperaturze topnienia 115—117°. (iv) Chlorowodorek 3,3-dwumetylo-dl- prolinoamidu
Zwiazek ten wytwarza sie z 300 mg III rz.-butyloksylarbonylo-3,3- dwumetylo-dl- prolinoamidu sposobem
opisanym w przykladzie I (iii). Otrzymuje sie 175 mg chlorowodorku 3,3-dwumetylo-dl- prolinoamidu w postaci
stalej substangi krystalicznej barwy bialej o temperaturze topnienia 220-223°. (v) 3,3-dwumetylo-dl prolino-
amid.
Zwiazek ten wytwarza sie ze 170 mg soli chlorowodorowej sposobem opisanym w przykladzie II (v).
Otrzymuje sie 135 mg produktu w postaci stalej barwy bialej. Rf 3A 0,19 Rf 3B 0,70. (vi) L-piroglutamy-
lo-L-histydylo- 3,3-dwumetylo-dl-prolinoamid
Zwiazek ten wytwarza sie ze 100 mg 3,3-dwumetylo-dl- prolinoamidu sposobem opisanym w przykladzie
II (vi). Otrzymuje sie 195 mg produktu w postaci proszku barwy bialej o temperaturze topnienia 180°
(temperatura mieknienia 135°) Rf 3B 0,65. Analiza aminokwasowa po hydrolizie kwasowej dala nastepujace
wyniki: 1,02 histydyna, 0,89 kwas glutaminowy, 1,02 3,3-dwumetyloprolina [a]^2 + 5,9° (c=l, dwumetylo-
formamid.
Przyklad IV. L-piroglutamylo-N'- metylo-L-histydylo-trans- 3-metylo-L-prolinoamid (i) Benzyloksy-
karbonylo-L-piroglutamylo-N'-metylo-L-histydyna.
W 5 ml wody rozpuszcza sie 428 mg N* -metylo-L-histydyny, i 288 mg weglanu sodu i roztwór doprowadza
sie do wartosci pH 8,5. Nastepnie dodaje sie 933 mg estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu benzyloksy-L-
proglutaminowego w 5 ml dioksanu i roztwór miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 22°C. Roztwór
odparowuje sie i pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na kolumnie z zelem krzemionkowym
(15X330 mm) z zastosowaniem mieszaniny izopropanol-octanetylu-kwas octowy-woda (3 :1 :1 :1) jako
eluantu. Po odparowaniu odpowiedniej frakcji, otrzymuje sie 615 mg produktu w postaci stalej substancji barwy
bialej o temperaturze topnienia 192-195°, Rf 3A 0,21, Rf 3B 0,69, [ot]tf - 1,3° (c=l, dwumetyloformamid).
(ii) L-piroglutamylo-N* -metylo-L-histydylo-trans-3- metylo-L-prolinoamid
Zwiazek ten wytwarza sie z 207 mg benzyloksykarbonylo-L-piroglutamylo- N'-metylo-L- histydyny i 77 mg
trans-3-metylo-L- prolinoamidu, sposobem opisanym w przykladzie II (vi), otrzymuje sie 90 mg stalego
hydroskopowego produktu barwy bialej o temperaturze topnienia 135-140°, Rf 3B 0,60, Rf 3A, [a ]j? - 23,9°
(c=l, dwumetyloformamid).
Analiza(%): C H N
znaleziono: 55,0 7,0 21,2
Obliczono dla
C18H23N604: 55,4 6,7 21,5101401 5
Przyklad V. L-piroglutamylo-L-histydylo-trans-3-metylo-L-prolinocykloheksyloamid (i) Illrz.-buto-
ksykarbonylo-trans-3-metylo-L-prolinocykloheksyloamid.
Zwiazek ten wytwarza sie z 1,15 g III rz.-butyloksykarbonylo-trans- 3-metylo- L-proliny i 2,85 ml
cykloheksyloaminy, sposobem opisanym w przykladzie I (ii). Otrzymuje sie 1,3 g produktu w postaci stalej
barwy bialej o temperaturze topnienia 130-134°, Rf 1F 0,53. (ii) Trans-3-metylo-L-pirolinocykloheksyloamid
Zwiazek ten wytwarza sie z 900 mg III rz.-butyloksykarbonylo-trans-3- metylo-L-prolinocykloheksylo-
amidu, sposobem opisanym w przykladzie I (iii) oraz I (iv). Otrzymuje sie 410 mg produktu o temperaturze
topnienia 111-113°, Rf 2A 0,33 (iii) L-piroglutamylo-L- histydylo-trans-3- metylo-L- prolinocykloheksyloamid
¦ Zwiazek ten wytwarza sie z 565 mg benzyloksykarbonylo-L- piroglutamylo-L- histydyny i 300 mg trans-3-
metylo-L-prolinocykloheksyloamidu sposobem opisanym w przykladzie II (vi). Otrzymuje sie 272 mg produktu
w postaci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 145-150°, Rf 3A 0,43, Rf 3B 0,78, [a ]" - 14,9° (c=l,
dwumetyloformamid) Rf 4A 0,50.
Przyklad VI. L-piroglutamylo-L- histydylo-trans-3- metylo-L- prolinoheksyloamid
Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie V. Otrzymuje sie produkt w postaci proszku
barwy bialej o wartosci Rf 4A, 0,52, Rf 3B 0,82.
W powyzszych przykladach chromatografie cienkowarstwowa przeprowadzano > na plytkach GF354 zelu
KieseFa z zastosowaniem nizej podanego ukladu rozpuszczalników:
1E — metanol, chloroform 1:4,
1F — metanol, chloroform 1:9,
2A- chloroform, metanol, kwas octowy 18:2:1,
3A — chloroform, metanol, kwas octowy, woda 80 :18 :2 : 3,
3B — chloroform, metanol, kwas octowy, woda 30 :20 :4 : 6,
4A — n-butanol, octan etylu, kwas octowy, woda 1:1:1:1,
6C — n-butanol, pirydyna, kwas octowy, woda 30 :20 :6 :12,
7C - octan etylu, pirydyna, kwas octowy, woda 120 :20 :6 :12.
Zwiazek wytworzony wedlug przykladu I w badaniu u myszy powoduje odwrócenie hypotermi wywolanej
rezerpina zgodnie z metoda B. M. Askew, Life Sci., 10, 725 (1963), wykazane wartoscia K0,05 testu U. Mann'a
Whitney'a po 4 godzinach u myszy poddanych dzialaniu rezerpiny.
Zwiazek ten wykazal 3-4 krotnie wieksza potencje niz TRH przy podawaniu w dawkach doustnych
1-30 mg/kg.
Srodki terapeutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc w postaci
odpowiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego. Srcdki doustne moga byc stosowane w postaci
kapsulek, tabletek, granulek lub preparatów cieklych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.
Srodki odpowiednie do podawania pozajelitowego moga byc w postaci sterylnych preparatów do
wstrzykiwania, takichjak roztwory wodne lub roztwory soli.
W tym celu zwykle dawkowanie srodków moze byc stosowane w postaci dawek jednostkowych. Dla
podawania doustnego dawka jednostkowa moze zawierac 1 —100 mg zwiazku o wzorze 1.
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych histydyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R1 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla. R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla. R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym kazdy A i Y oznaczaja grupe chroniaca lub grupe zdolna do utworzenia wiazania peptydowego, poddaje sie najpierw sprzeganiu ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym B oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca, a X oznacza grupe zdolna do utworzenia wiazania peptydowego lub ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany dwupeptyd poddaje sie sprzeganiu z pozostalym innym zwiazkiem i wydziela grupy chroniace.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie najpierw sprzeganiu ze zwiazkiem o wzorze 3, a nastepnie otrzymany dwupeptyd, w którym B oznacza atom wodoru lub grupe benzyloksykarbonylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Y oznacz;; grupe hydroksylowa lub azydowa, poddaje sie sprzeganiu ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R1 oznacz^ grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru; grupe heksylowa lub6 101 401 cykloheksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, przy czym jezeli B oznacza grupe benzyloksykarbonylowa to zwiazek poddaje sie uwodornianiu.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa wówczas reakcje sprzegania przeprowadza sie w obecnosci dwucykloheksylokarbo- dwuimidu lub hydroksybenzotriazolu.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych histydyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla. R1 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla i ewentualnie jezeli R1 i R2 znajduja sie przy sasiednich atomach wegla, wówczas razem tworza grupe metylenowa -CH2-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A i Y oznaczaja odpowiednio grupy chroniace lub grupy zdolne do tworzenia wiazania peptydowego poddaje sie sprzeganiu ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X oznacza grupe zdolna do tworzenia wiazania peptydowego albo ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, do otrzymania dwupeptydu z histydyna przylaczona do kwasu L piroglutaminowego lub L-proinoami- du, a nastepnie poddaje sprzeganiu z pozostalym niesprzezonym zwiazkiem. H CH2 C0NRfV ° B C0NRV Wz6r3. WzorA. -R2 H CH2 CONH. Wzór1. JLs C0~ nh ~ ch — CO— N\T~-F ANH-CH—COY CH 6 N—» 6 Wzar
5. / R R' Wz6r2. Hrl 9 _D2 R1 HfQ—-R> CONH- Wzór
6. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB10144/75A GB1523598A (en) | 1975-03-08 | 1975-03-08 | Tripeptides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL101401B1 true PL101401B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=9962321
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976187742A PL101401B1 (pl) | 1975-03-08 | 1976-03-05 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych histydyny |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4060603A (pl) |
JP (1) | JPS5940144B2 (pl) |
AR (1) | AR208361A1 (pl) |
AT (1) | AT352918B (pl) |
BE (1) | BE839187A (pl) |
CA (1) | CA1059994A (pl) |
CH (1) | CH608484A5 (pl) |
CS (1) | CS197268B2 (pl) |
DE (1) | DE2609154C2 (pl) |
DK (1) | DK97376A (pl) |
EG (1) | EG13624A (pl) |
ES (1) | ES445763A1 (pl) |
FI (1) | FI62823C (pl) |
FR (1) | FR2303559A1 (pl) |
GB (1) | GB1523598A (pl) |
GR (1) | GR59891B (pl) |
HU (1) | HU175652B (pl) |
IE (1) | IE42784B1 (pl) |
IL (1) | IL49122A (pl) |
LU (1) | LU74483A1 (pl) |
MX (1) | MX3055E (pl) |
NL (1) | NL7602257A (pl) |
NO (1) | NO144604C (pl) |
OA (1) | OA05260A (pl) |
PH (1) | PH11727A (pl) |
PL (1) | PL101401B1 (pl) |
PT (1) | PT64853B (pl) |
SE (1) | SE411671B (pl) |
SU (1) | SU619101A3 (pl) |
YU (1) | YU58176A (pl) |
ZA (1) | ZA761062B (pl) |
ZM (1) | ZM2576A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5920647B2 (ja) * | 1976-10-01 | 1984-05-15 | 武田薬品工業株式会社 | 注射剤 |
US4182856A (en) * | 1978-04-25 | 1980-01-08 | Miles Laboratories, Inc. | Reagents for use in binding assays to determine diphenylhydantoin |
CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
JPS59195038U (ja) * | 1983-06-14 | 1984-12-25 | 株式会社村上開明堂 | バツクミラ− |
JPS59195037U (ja) * | 1983-06-14 | 1984-12-25 | 株式会社村上開明堂 | バツクミラ− |
GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
FR2622581B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1990-02-16 | Inorgan Sa Rech Develop Pharm | Nouveaux derives de l-proline, leur preparation et leurs applications biologiques |
FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DK437289D0 (da) * | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Hans Bundgaard | Prodrug derivatives of thyrotropin-releasing hormone (trh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2343035C2 (de) * | 1973-08-25 | 1982-04-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
-
1975
- 1975-03-08 GB GB10144/75A patent/GB1523598A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-01 AR AR262475A patent/AR208361A1/es active
- 1976-02-20 CA CA246,250A patent/CA1059994A/en not_active Expired
- 1976-02-20 US US05/659,913 patent/US4060603A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-23 SE SE7602165A patent/SE411671B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 ZA ZA761062A patent/ZA761062B/xx unknown
- 1976-02-27 PT PT64853A patent/PT64853B/pt unknown
- 1976-02-29 IL IL49122A patent/IL49122A/xx unknown
- 1976-03-02 FI FI760538A patent/FI62823C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-02 PH PH18163A patent/PH11727A/en unknown
- 1976-03-03 GR GR50233A patent/GR59891B/el unknown
- 1976-03-03 ZM ZM25/76A patent/ZM2576A1/xx unknown
- 1976-03-03 JP JP51023063A patent/JPS5940144B2/ja not_active Expired
- 1976-03-04 NO NO760741A patent/NO144604C/no unknown
- 1976-03-04 ES ES445763A patent/ES445763A1/es not_active Expired
- 1976-03-04 BE BE164854A patent/BE839187A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 NL NL7602257A patent/NL7602257A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-05 DE DE2609154A patent/DE2609154C2/de not_active Expired
- 1976-03-05 OA OA55754A patent/OA05260A/xx unknown
- 1976-03-05 DK DK97376*#A patent/DK97376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-03-05 SU SU762331353A patent/SU619101A3/ru active
- 1976-03-05 PL PL1976187742A patent/PL101401B1/pl unknown
- 1976-03-05 CH CH282376A patent/CH608484A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 FR FR7606369A patent/FR2303559A1/fr active Granted
- 1976-03-05 LU LU74483A patent/LU74483A1/xx unknown
- 1976-03-08 CS CS761513A patent/CS197268B2/cs unknown
- 1976-03-08 AT AT169776A patent/AT352918B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-08 MX MX000050U patent/MX3055E/es unknown
- 1976-03-08 IE IE477/76A patent/IE42784B1/en unknown
- 1976-03-08 YU YU00581/76A patent/YU58176A/xx unknown
- 1976-03-08 HU HU76RE580A patent/HU175652B/hu unknown
- 1976-03-09 EG EG139/76A patent/EG13624A/xx active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1060435A (en) | Peptides | |
FI80877C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro/4,(3+n)/-2-azaalkan-3-karboxylsyraderivat och vid framstaellning av dessa anvaendbara foerening. | |
US3875207A (en) | Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses | |
US4839465A (en) | Di-(D-tryptophyl and/or tetrahydropyridoindolylcarbonyl)-containing peptide amides and process for preparation thereof | |
PL101401B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych histydyny | |
US4623639A (en) | Peptide derivatives | |
US3705140A (en) | Peptides related to the c-terminal sequence of cck-pz and caerulein | |
US3821188A (en) | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides | |
US4407746A (en) | Cyclohexyl and phenyl substituted enkephalins | |
CA1315471C (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
US5028692A (en) | Gastrin releasing peptide antagonist | |
SU1743356A3 (ru) | Способ получени производных трипептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
US4108855A (en) | Compounds of ergolene and ergoline structure and method for the preparation thereof | |
GB1582420A (en) | Phenylamino phenylacetic acid amide compounds and processes for their preparation | |
SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
Salvadori et al. | Synthesis and opioid activity of dermorphin tetrapeptides bearing D-methionine S-oxide at position 2 | |
US4459225A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
US4172130A (en) | α-AMINOACYL CONTAINING NEW PEPTIDES WITH GASTRIN EFFECTS AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
Schattenkerk et al. | Studies on polypeptides xiv synthesis of possible rennin substrates | |
EP0080283A1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
US3944590A (en) | Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses | |
SU664560A3 (ru) | Способ получени пептидов или их солей | |
US4199568A (en) | Tetrapeptide amides |