SU664560A3

SU664560A3 - Способ получени пептидов или их солей

Info

Publication number: SU664560A3
Application number: SU772556814A
Authority: SU
Inventors: Шен Иштван; Кишфалуди Лайош; Варро Винце; Варга Ласло; Нафради Йожеф
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт(Инопредприятие)
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1977-12-23
Publication date: 1979-05-25
Also published as: HU175151B; JPS53111059A; FR2375192A1; DE2754770C2; NL7714045A; FR2375192B1; GB1580674A; JPS6223000B2; SE7714291L; BE862053A; SE441834B; DE2754770A1; US4183909A

Description

1

Изобретение относитс к способам получени пептидов - новых соединений , обладающих биологической активностью , которые могут найти применение в медицине.

В пептидной химии в синтезе пептидных цепей широко используют различные методы конденсации, например метод активированных эфиров, йарбодйимидный и т.п. 1.

Использование известных методов конденсации пептидных цепей позвол ет получить новые пептиды, обладающи биологической активностью.

Цель изобретени - новых пептидов, обладающих интер1есными фармакологическими свойствами.

.Предлагаемый способ получени пептидов общей формулы

- Pi- - Тгр - В - Asp - Phg - NHj где А - 2-(L,D)-(трет-бутилоксикарбониламиноокси )ацетил, 2-(L,D)-(трет-бутилоксикарбониламиноокси )пропионил;

В - метионил, лейцил, норлейцил, 2-аминодеканоил,

или их coлeй заключаетс в том, что тетрапептид общей формулы

Н - Тгр - В - Asp - Phg - NHg где В имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

А - X где А имеет указанные значени ;

X - пентахлорфенокси- или пентафторфеноксигруппа .

Исходные тетрапептидамиды Ьбщей формулы

Н - Тгр - В - Asp - Phg - NHg где В имеет указанные значени , получают известным способом частичной конденсации или постепенным удлинением цепи азидным методом, методом смешанных ангидридов, карбодиимидным методом, методом активированных эфиров и т.п.

Функциональные.группы, не принимающие участи в реакции, при необходимости защищают, в частности, группами , отдел емыми с помощью гидролиза , ацидолиза или каталитического гирировани . Карбокси,льную группу защищают , например, этерификацией бензиловым спиртом, трет-бутанолом или п-хлорбензиловым спиртом. Дл защиты аминоокси- и аминогрупп используют формильную, тозильную, тритильную , трифторацетильную, о-нитросульфенильную , фталильную, п-хлоркарбобензоксигруппу , однако предпочтитёльно примен ть карбобёнэокси- и третбутилоксикарбонильные группы. Атом .азота в индольйой основе триптофана защищают формильной группой. Соответствующим подбором защитных групп осуществл ют селективн.ое или одновременное отделение их известным способом (например, гидролизом,;ацидолизом , каталитическим гидрированием ) . i Дл присоединени защищенной (ами ноокси)ацильной группы на аминном конце примен ют пентагашогенфениловые эфиры, активный эфир ввод т в ре акцию ,сН - Тгр - В - Asp - Phg - NH имеющим карбоксильную группу на конце цепи. Дл синтеза последнего используют Z - L - Phg - ОН или Z - D - Phg - О где Z - защитна группа, и после отделени защитной группы Z постепенно наращивают.тетрапептид защищенными (N-оксисукцинимид )аминокислотными эфирами или (пентагалогенфенил)аминокислотными эфирами. Защитную группу Z отдел ют обработкой уксуснокислым бромистым водородом или каталитическим гидрогенолизом . Вместо защитной группы Z используют вес-группу, которую отдел ют обработкой в более слабо кислой ;среде. Фрагмент, защищающий /5 -карбоксильную группу аспарагиновой кислоты отдел ют селективно на стади х дипеп хлороформ : метанол 95:5 (1); хлороформ : метанол 9:1 (2); хлороформ : н-гексан уксусна . этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна зтилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна .Дл обнаружени п тен на тонкослойных хроматограмглах примен ют раствор нингидрина. Пластины после обрызгивани просушивают в течение 5 мин при . Затем хроматограммы помещают в камеру с газообразным хлором и после аэрации обрабатывают раствором о-толуидин/KJ. Дл очистки веществ колоночной хроматографией примен ют силикагель (кизельгель G) с зернами размером 62-200 мкм. Пример .. 1. N- (Бензилоксикарбонил)-D-фенил глйцинаьйд. К раствору 24,0 г (84 ммоль) Z - D - Phg - ОН в 170 мл хлороформа добавл ют 11,6 мл (84 ммоль) амина. Затем к полученному раствору прикапывают 8,9 мл (84 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты при -10 С и смесь перемешивают еще в течение 10 мин при -10°С, далее ввод т газообразный аммиак в течение 1 ч. тида, трипептида или тетрапептида или вместе с группой, защищающей аминогруппу , ацидолизом или каталитическим гидрогенолизом. Конечные продукты очищают кристаллизацией , переосаждением, адсорбцйонной хроматографией на силикагеле или ионообменной хроматог зафией на кар-, боксиметилцеллюлозе. Новые соединени получают в виде свободных кислот или солей в зависимости от метода их получени . Соли, . образованные с помощью органических или неорганических кИслот, могут быть превращены во внутренние соли известныг/ш методами или при очистке. В приведенные: далее примерах используют следующие сокращени : Одбу -об - (аминоокси) уксусна кислота, ОА2а - Л -(аминоокси)пропионова кислота, DCC - дициклогексилкарбодиимид, . РСРОН - пентахлорфенол, PFPOH - пентафторфенол, SuOH - оксисукци- 1имид, DMF - диметилформамид, HMFA - гексаметилентриагтад ортофосфорной кислоты. Тонкослойную хроматографию провод т на сло х силикагел (торговое наименование - кизельгель д), приготовленных по Ыталю. Дл про влени хроматограмм примен ют следующие смеси растворителей: ота 8 1:1) (3); вода 20:6:11) 9:1 лота вода 20:6:11) 8:2 лота вода 20:6:11) лота 20:6:11) лота 20:6:11) лота 20:6:11) лота 20:6:11) 85:15 (10); лота Смесь оставл ют на ночь и затем упаривают в вакууме, твердый остаток обрабатывают водой. Продукт кристаллизуют из этанола . Получают 11,8 г (49,4%) хроматографически чистого Z - D - Phg - NH2 плав щегос при 171-17-3°С; R| 0,75 ,8® (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 67,43; Н 5,70 N 9,98. (М 284,30) Вычислено, %: С 67,59;Н 5,67; N 9,85. 2. D-Фенилглицинамид-гидробромид. К раствору 20,0 г (70 ммоль) Z - D - Phg - NHjnpHMep 1.1). В 40 мл уксусной кислоты добавл ют 70 мл 8 н. раствора бромистого - водорода в уксусной кислоте. Спуст 1 ч реакционную смесь разбавл ют эфиром, гидробромид отфильтровывают. Соль, содержащую большое избыточное количество бромистого водорода, перекристаллизовывают из дес тикратного количества этанола. 5 Получают 14,15 г (87,5%) Н - D - Phq - , т.пл. 263,0263 , R| 0,40 I Л -75,б (с 1, В диметилформамиде) -. Найдено, %: С 41,40; Н 4,82; N 12,01. СдН|о ON2Br{M 231,10) Вычислено, %: С 41,60; Н 4,77; N 12,13. 3.N-(Бензилоксикарбонил)-Ь-аспа рагил- /Ь - (трет-бутилэфир)-О-фенилглицинамид . 6,31 г Z - Asp - () -OSu, 3,89 г (16,8 ммоль) Н D - Phg -NH2 ,HBr (пример 1. 2) и 2,10 мл (15 ммоль) триэтиламина суспендируют в 150 мл хлороформа и реакционну массу оставл ют на ночь. Загустевшу суспензию упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этан ла. Получают 5,02 г (73,6%) хромато рафически чистого Z - Asp - () - D - Phg - NH2 1 плав щегос при 17 181°C. После перекристаллизации из этилацетата продукт плавитс при 188-189°С; к| 0,75; об -59, 9 (с в димеТилформа1Вдде) . Найдено, %: с 63,22; Н 6,60; N 8,96. С24Н290бМз (М 455,50) Вычислено, %: С 63,28; Н 6,42; N 9,23. 4.L-Аспврагил-р-(трет-бутилэфи -D-фенилглицинамид-гидрохлорид. К раствору 12,83 г (28,2 ммоль) Z - Asp - () - D - Phg - NHj, (пример 1.3) в 200 tm диметилформам да при охлаждении добавл ют 2,46 м ( 28,2 ммоль) концентрированной сол ной кислоты, а затем 2 г паллади н активированном угле. При посто нном перемешивании через суспензию пропускают водород в течение 2,5 ч. Ка тализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и остаток раствор ют в эт ноле. Раствор осветл ют, растворитель отгон ют в вакууме и остаток Обрабатывают эфиром. Получают 10,0 г (99%) хроматографически чистого Н - Asp - () -- D - Phg - HC плав щегос при 169-170°C, R 0,15. 5.N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-метионил-Ь-аспарагил- /Ь-(трет-бутил эфир)-D-фенилглицинамид. К раствору 5,0 г (14 ммоль) Н - Asp - () - D - Phg - NHj-HCK ( пример 1.4) и 4,85 г (14 ммоль) BOC-Met-OSu в 60 мл диметилформамида добавл ют 1,96 мл (14 ммоль) триэтил амина. На следующий день суспензию упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой. Получают 7,83 г продукта , который осветл ют, обрабатыва гор чий раствор в 40 мл этанола при кипении .40 мл воды. Получают 6,57 г ( 84%) хроматографически чистогоБОС . Met-Asp-lO Buj-D-Phg - NH2 плав щегос при 194-196°С. После перекрис таллизации из, этанола т.пл. 1970 198°С; R 0,75; Л -67,2(с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 56,81; Н 7,34; N 9,98; S 5-69 552,69) Вычислено, %: С 56,51; Н 7, 30; N 10,14; S 5,78. 6 . Ь-Метионил-Ь-аспарагил-О-фенил-, глицинамид-гидрохлорид. К раствору 5,6 г (10,1 ммоль) BOC-Met-A5p-()-D-Phg- NHj (пример 1.5) в 10 мл уксусной кислоты добавл ют 3,5 мл (35 ммоль) меркаптоэтанола и 50 мл 4 н. раствора НСЕ в лед ной уксусной кислоте. Через 30 мин реакционную смесь упаривают в вакууме и твердый остаток обрабатывают безводным эфиром. Получают 4,84 г H-Met-Asp-D-Pfi -NH2-нее (к| 0,1), содержащего избыточную сол ную кислоту .. 7.N-(трет-Бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-D-фенил глицин акшд. К раствору 4,4 г (10,2 ммоль)Н-Met-Asp-D-Phg-NH2-нее (пример 1.6) и 4,10 г (10,5 ммоль) БОС-Тгр-05и в 100 мл диметилформамида добавл ют 2,85 мл (20,4 глмоль) триэтих амина. На следующий день суспензию упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой. Получают 6,66 г (95,8%) 50C-Tnp-Met-Asp-Г-Phg-NH2,т.пл. 216218С (с разложением). После перекристаллизации из 80%-ного этанола продукт плавитс с разложением при 222°С; н| 0,3; оО д -65,5(0 , в диметилформамиде). Найдено, %.: С 58,23; Н 6,30; N 12,60; S 4,86. СэзН4208 б5 (М 682,81) Вычислено, %: С 58,05; Н 6,20; N 12,31; S 4,68. 8.Ь-Триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-О-фенил глицин с1мид. . 6,0 г (88,8 ммолъ)ЪОС-Т1: р-M.et-Asf -D-Ph -NHa (пример 1.7) обрабатывают 60 МП сол нокислого раство1 а диоксана в присутствии 3,1 мл (44 ммоль)меркаптоэтанола. Через 15 мин реакционную.смесь разбавл ют безводным эфиром. Гидрохлорид, содержащий 6,23 г избыточной сол ной кислоты, отфильтровывают. Затем из этой смеси готов т суспензию в 150 мл воды. рН суспензии довод т до 7 с помощью триэтиламина, после чего переешивают смесь,- отфильтровывают осаок и, наконец, промывают его водой. Получают 4,0 г (78%) Н-Тгр- Met - Asp-D-Phg-NHj который, разлага сь, лавитс при 230-232 0; н| 0,3. 9.Пентахлорфениловый эфир третбутилоксикарбониламинооксиуксусвой кислоты. 8,0 г (41,8 ммоль)БОС-О Еу-ОН и 11,1 г (42,0 ммоль) пентахлорфеноа раствор ют в 160 мл безводного иоксана. Раствор охлаждают до темпеатуры не менее 5°С и затем к нему

добавл ют 8,6 г (42,0 ммоль) дициклогексилкарбодимида . Реакционную смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают , фильтрат упаривают в вакууме, а остаток перекристаллиэовывают из смеси диоксана и этанола; Получают 13,7 г (74,3%) БОС-ОбСу-ОРСРт .пл. 167-168°С R 0,7.

Найдено, %: С 35,37; Н 2,90; N 3,31; се 40,12.

С|зН|2 OsNCEj (М439,-51)

Вычислено, %: С 35,52; Я 2,75; N 3,18; се 40,33.

10. 2-(трет-Бутилоксикарбониламинокси -ацетил-Ь-.триптофил-Ь-метионил-L-acпapaгил-L-фeнилглкцинaмид .

К суспензии 1,50 г (2,57 ммоль) H-Trp-Met-Asp-D-Phg - NH2 (пример 1.8) .в 15 мл диметилформамида добавл ют 2,26 мл (5,11 ммоль) триэтиламина и 1,20 г (2,73 мoль) BOC-OgEy-OPCP (пример 1.9). Суспензию перемешивают до полного растворени всех веществ, раствор оставл ют на ночь.Затем упаривают, к ос- татку добавл ют эфир. Получают 2,12 сырь jKOTOpoe раствор ют в небольшом количестве смеси 5 растворителей и пропускают через колонку, приготовленную из 20 г силикагел . Затем смесью 5 растворителей осуществл ют элюирование при скорости 15 мл/час. Фракции, содержащие продукт, упаривают , остаток дважды перекристаллизовьгаают из 20 мл 80%-ного этанола. Получают 0,82 г (41,4%)IiOC-0(5B4-Tt-p-Met-Asp-D-Phg Nt ,кoтopый,разлага сь, плавитс при 199-г200С; R 0,15 R| 0,40;- сс )D -40,3° (с 1,0, в диметилформамиде ).

Найдено, %: С 55,91; Н 6,18; N 13,35; S 4,16.

CjgH sOioN S (М 755,86)

Вычислено, %: С 55,62; Н 6,00; N 12,97; S 4,24. Цример2.

1.N-(Бензилоксикарбонил)-L-фенилглидинамид .

К раствору 27,6 г (97 ммоль)7,-ЬPh -QH в 300 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют 13,55 мп (9 7 ммоль) триэтиламина, а затем при 12,1 мл (97 ммоль) пивапоилхлорида . Суспензию смешанного ангидрида перемешивают при -10°С в течение 10. мин. Охлаждение убирают, реакционйую массу оставл ют на 1ч при комнатной температуре и ввод т газообразный аммиак. Реакционную смесь оставл ют на ночь, упаривают и остаток обрабатывают, как описано дл D-энантиомера. Получают 18,90 г (68,7%) i-U-Phd-NHo, т.пл. 172173С , R 0,75; ТсС,, 4-80,7° (с 1,0 в диметилформамиде).

2.L-Фенилглицинамид-гидробромид Продукт обрабатывают в услови х,

описанных в примере 1.2, примен в качестве иcxoднo o Zi-L- Phg-NH2Получают гидробромнд, выход 88,8%, ,25; -f76,5°(c 1,0, в диметилформамиде ),

3.N-(Бензилоксикарбонил)-L-acnaрагил- /5 - (трет-бутилэфир) -L-фенилглицинамид .

8,65 г (37,5 ) H-L-Ph -NH2 НВ (пример 2.2) ввод т во взаимодействие с 21,6 г (37,5 ммоль) Z.-Asp-(0 Bul-OPCP в 160 мл диметилформамида в присутствии 5,15 МП (37,5 ммоль) триэтиламина. После 30 мин перемешивани в суспензию добавл ют еще 5,15 мл (37,5 ммоль) триэтиламина . Реакционную.смесь выдерживают в течение ночи, затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают водой, продукт (13,9 г) перекристаллизовывают из .водного этанола. Получают 10,6 г (65,8%) хроматографически чистого Z- Asp- ()- L -Ph -NHg: ., т.пл. 207-208°С. Дополнитель- . на перекристаллизаци из этанола повышает температуру плавлени продукта до 209°С; ,75; ,б (с 1,57, в диметилформамидё). 5 Найдено, %: С 63,50; Н 6,38; N 9,23.

, (М 455,50) Вычислено, %:С63,28;Н6,42; N,9,23.

Осадок, полученный из эфирного маточного раствора первичного продукта , отфильтровьавают, промывают водой, перекристаллизоЁывают из этанола. Получают 0,47 г (2,9%) Z.-Asp-() dlUi U, i.. f J-u t CJ Л5Э - ----189 С,

5 -D-Phd-NH2 )т.пл. 188-11

R 0,75; Л.о -59,(c 1,0,

в диметил формамидё) 7

4.L-Аспарагил-/2) - (трет-бутилэфир)-L-фенилглицинамид-гидрохлорид .

Примен ют 9,6 г (21 ммоль) Z-Asp- (QtBul-L-Ph -NH (пример 2.3), отщепл ют защитную группу в услови х .описанных дл D-диастереомера (пример 1.4). Получают 8.,03 г хроматографически чистого Н-Asp-()-L-Ph 5 -NH2 ней содержащего.избыточную сол ную кислоту, Rf 0,35.

5.N-(трёт-Бутилоксикарбонил)-L-метионил-Ь-аспарагил- Ь - (трет-бутилэфир )-L-фенилглицинамид.

0 К раствору 3,95 г (10,5 ммоль) H-Asp-(0 Bu}-L-Phg-NH5 -нее (пример 2,4) и 5,22 г (12,6 ммоль) БОС-Met-OPFP в 50 мл безводного диметилформамида добавл ют 2,94 мл (21 ммоль)

5 триэтиламина. Смесь экстрагируют гексаном , гексановый экстракт отдел ют и промывают водой. Экстракт упаривают , 5,38 г первичного продукта раствор ют в 25 мл кип щего метанола и осаждают 25 мл воды. Получают

4,70 г (81%) :BOC-Met-Asp-()-l.-Phg-NH2 небольшое количество которого очищают перёосаждением из смеси мета- нола с эфиром, получают продукт с т.пл. 162-163 С; R| 0,75; л jj -5,5° 5 (с 1,0, в диметилформамиде).

Найдено, %: С 56,70; Н 7,34;

N 10,35; S 5,68,

С2бН4оОг«45 (М 552,69) Вычислено, %: С 56,51; Н 7,30;

N 10,14; 55,7.

6.Ь-Метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинаютд-гидрохлорид

4,2 г (7,6 ммоль)БОС-Ме1-А5р-(О Б-L-Ph6-NH2обрабатывают в услови х , описанных дл диастереомера. Получают 3,2 г -(97%) H-Met - Asp-L-Phg-KHj-HCe т .пл. 198-200°С;

R 0,25 {среднее значение дл D-диастереомера ).

7.N(трет-Бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид .

из 3,45 г (8. ммоль) H-Met-Asp-L-Phg- NH2нес в услови х, описанных раньше (пример 1.7), получают 4,77 г

(97,9%)BOC-Trp-Met-Asp-L., который, разлага сь, плавитс при 191-193®С. Перекристаллизацию небольшой пробы осуществл ют из 80%-ного этанола, полученный продукт,.разлага сь , плавитс при 200 С; Rj 0,35; ) 0° (с 1/0, в диметилформамиде)

Найдено, %: С 58,05; Н 6,

N 12,64; S 4,77. C53H42OgN S (М 682,81)

Вычислено, %: С 58,04; Н 6,20; N 12,31; S 4,68. 8 .Ы-Триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид ,

4,4г (6,33 ммоль) ВОС-Тгр-Met-A6p-L-Phg-NH2 (пример 2.7) обрабатывают в услови х, описанных в примере 1.8. Получают 2,90 г (76,5%) Н-Trp-Met-Asp-L-Ph -NH2 который . плавитс с разложением при 210С; R 0,30.

9.2- (трет-Бутилоксикарбониламиноокси )ацетил-Ь-триптофил-Ь-метионил-Ь -аспарагил-Ь-фенилглицинамид.

Процесс ведут в услови х, описанных дл D-диастереомера (пример 1.10 использу в качестве исходного продукта 1,0 г (1,71 ммоль) H-Tpp-Met-As . -.U-Phu NH2 (пример 2.8).

Первичный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, дл элюировани используют смесь 10 растворителей . Получают 0,48 г (37,2%)

BOC-OgEy Trp-Met-Asp-L-Phg-NH2

т.пл. 169-;L70®C (с разложением); R| 0,35; й,р 4-8,2°(с 1,0, в диметилформамиде ) .

Йайдено, %: С 55,11; Н 6,23; N 13,04; S 4,10.

N78 (М 755,86)

Вычислено, %: С 55,62; Н 6,00 N 12,97; S 4,24.

П р и М е р 3.

1. Пентахлорфениловый эфир 2- (трет-бутилоксикарбониламиноокси)-D-пропирновой кислоты.

К раствору 4,10 г (20 ммоль) БОС-D-OAeoi-OHи 5,32 г (20 ммоль)

пентахлорфенола в 20 мл диметилформамида , охлажденному до добавдйют 4,12 г (20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида . Реакционную смесь при 0°с перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждение убирают и реакционную массу оставл ют на ночь при комнат но;; температуре. Осадок отфильтровывают , маточник упаривают в вакууме . Остаток обрабатывают безводным эфиром и фильтруют. Получают

6.25г продукта, который очищают перекристаллизацией из этанола. Получают 5,80 г (64%) ВОС-Р-ОАба-ОРСР, т.пл. 123-124°С; н| 0,85; Л р68,95 ( с 1,0, в диоксане).

Найдено, %:- С 37,16; Н 3,29; СЕ 39,01. . C,4Hi405NC«5 (М 453,54)

Вычислено, %: С 37,10; и 3,10; се 39,10.

2. 2-D-(треТ-Бутилоксикарбониламинокси )пропионил-Ь-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид .

К раствору 1,5 г (2,57 ммоль) Н-Тгр-Met-Asp-D-Phg-NH2 (пример 1.8) в 50 мл диметилформамида добавл ют

2.26МП (5,14 ммоль) триэти.ламина

и 1,24 г (2,73 ммоль)БОС В-ОАЕа-6РСР (пример 3.1) Смесь выдерживают 5 ч упаривают в вакууме и остаток растирают с эфиром. Получают 1,9 г первичного продукта. После перекристаллизации из 10 мл 96%-ногр этанола выдел ют 1,06 г (53,5%) хроматоаграфически чистогоBOt-C-OAEoi-ТЬр-Met-Asp-В-РН -МНгТ .пл. 200-204 0 (с разложением ) ; R| 0,15; R| 0,30; Л Jjj-24,9 ( с 1,0, в диметилформамиде).

Найдено, %: С 56,33; Н 5,88; . N 12,70;, S .

СзбН470 о М 769,89) . Вычислено, %: С 56,16; и 6,15; N 12,74; S.4,16.

Пример ,4. 2-П-(трет-Бутилоксикарбойилокси )пропионил-Ь-триптофил-Ь-метионил Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид .

раствору 1,0 г (1,71 ммоль) Н-Trp-Met-Asp-L-Phg-NHz (пример 2.8) в 3Q мл диметилформамида добавл ют 0,24 мл (1,71 ммоль) триэтиламина и 0,85 г (1,88 ммоль) вое-и-Одеа-ОРСР (пример 3.1), Смесь оставл ют на ночь затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают безводным эфиром. Первичный продукт раствор ют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и пропускают через колонку со 100 г силикагел . Продукт элюируют смесью 10 растворителей со скоростью 15 мл/ч Фракции, содержащие продукт, объедин йт , упаривают-и получают 0,74 г (56%)BOC-D-OAea-Tpp-Met-A5p-L-Pn -NH2 т.пл. 167-168С; R| 0,30; ct .jj +29,8 (с 1,0, вдиметилформамиде).

Найдено, S: С 56,40; Н 6,31; N 12,65; S 4,01.

Ca H rOioNrS (М 769,89) Вычислено, %: С 56,16; Н 6,15; N 12, 74,- S 4,16. П р .и м е р 5 . 1.Ы-(Бензилоксикарбонил)-Ъ-лейцил-Ь-аспарагил- /Э - (трет-бутилэфир) -D-фенилглицинамид. К раствору 5,0 г (14,0 ммоль),. H-Asp-(otBu)-D-Phg-NH2 нес (пример 1.4) и 5,13 г (14,2 ммоль) Z-beu-OSu в 60 мл диметилформамида добавл ют 1,96 мл (14,0 ммоль) триэтиламина . Реакционную смесь оставл ют на ночь и затем упаривают в ва кууме, остаток ра.стирают с водой. Полученные 7,32 г первичного продук та раствор ют в этаноле, осветл ют кристаллизуют. Получают 6,05 г ( 77,7%)2:.-Leu-A5p-()-r -Phrf-NH2 т.пл. 192-194С; R 0,75. Небольшую пробу подвергают перекристаллизации йэ .этанола, дополнительно очищенный продукт имеет т.пл. 195-196 0, ccjjj -69,5°(с 1,0, в диметилформам де) . Найдено, %: С 63,54; Н 7,38; N 10,07. СзоН4оОтМ4 (М 568,67) Вычислено, %: С 63,36; Н 7,09; N 9,8. 2.Ь-Лейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид . К 5,20 г (9,15 ммоль)2:.-Ьеи-Аэр- ()--D-Phg-NH2 (пример 5.1) добавл . ют 50 мл 1 Н. раствора бромистого в дорода в уксусной кислоте, смесь вы держивают 1 ч. Реакционную массу упа ривают в вакууме и гидробромид изолируют безводным эфиром. 5,33 г гидробромида суспендируют в 50 мл хлороформа, рй суспензии довод т до 7 с помощью триэтиламина, полученный гелеобразный продукт отфильтровывают и промывают этанолом. Получают H-Ueu-Asp-D-Phg - NH 2 выход 2.45 г (70,5%); т.пЛ. 218-220С;ч Rj 0,25. 3.N-(трет-Бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-О -фенилглицинамид.

К раствору 2,.25 г (5,93 ммоль)

H-Ueu-Asp-tJ-Phjg - NH (пример 5.2) в смеси, из 50 мл диметилформамида и 10 мл гексаметилентриамида ортофосфорнойкислоты добавл ют 0,84 мл (5,93 1лмоль) триэтиламина и 2,65 г (6,6 ммоль)2 ОС-Тгр-.05и . Реакционную смесь перемешивают 4 ч и полученный прозрачный раствор оставл ют на ночь. Затем в вакууме отгон ют диметилформамид , к остатку добавл ют воду и оставл ют на холоде, выпавший осадок отфильтровывают. Первичный продукт (4,31 г) суспендируют в воде, суспензию дважды довод т до кипени , затем фильтруют в гор чем состо нии. Получают 2,87 г (72,8%)BOC-Trp-Leu-Asp-D-Phg-MH2; -Т.пл. 195-200 C;Rf 0,55 Продукт перерабатывают без дальнейшей очистки,

4. Ь-Триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид .

П р и м е р 6.

1. N-(Бензилоксикарбонил)-Ь-лейцил-Ь-аспарагил- (трет-бутилэфир)-L-фенилглицинамид .

В качестве исходного вещества берут 4,0 г (11,2 ммоль) Н-Asp-()-1,-Phg-КНз-нее (пример 2.4) и обработк осуществл ют способом, описанным в примере 5..1. Раствор первичного продукта (5,42 г) в эфире осветл ют. Получают 3,0 г (47%)2-Leu-A5p-{0 Bu)РИй-КНекоторый разлага сь, плавитс при 193-194«С; R: 0,70; R 0,65; О (с 1,0, в диметилформшлиде) .

Найдено, %: С 63,79; Н 7,30; N 9,59.

(М 568,67)

Вычислено, %: С 63,36; Н 7,09; N 9,85.

2 . Ь-Лейцил Ь-аспарагил- /5 - (трет-бутилэфир )-L-фенилглициламид-гидрохлорид . 0 , 12 2,8 г (4,2 ммоль) BOC-Tpp-Leu-Asp-B-Ph -NH2 (пример 5.3) обрабатывают 30 сол нокислого диоксана в присутствии 0,59 глл (8,4 ммоль) меркаптоэтанола . Через 15 мин реакционную смесь разбавл ют безводным эфиром, 2,60 г гидробромида суспендируют в 150 мл„воды, pri суспензии довод т до 6 с помощью триэтилами а, осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,22 г (93,7%) Н-Тгр-Leu-Asp-D-Ph6-NH2который , разлага сь, плавитс при 246-248 С; R 0,35. 5. 2-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси )-ацетил-Ь-триптофил-Ъ-лейцил-Ь-аспарагил-О-фениЛглицинамид . К раствору 1,10 г (1,95 ммоль)Н-Trp-Leu-Asp-p-Phgr NHj (пример 5.4) и 0,28 г (2,0 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамиде добавл ют 0,92 г (2,10 ммоль)БОС-0 еу-ОРСР (пример 1.9). Смесь оставл ют на ночь, упаривают в вакууме и остаток растирают с безводным эфиром. Первичный продукт (1,46 г) в гор чем состо нии отфильтровывают из дес тикратного количества этилацетата. Полученные 1,31 г вещества раствор ют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и пропускают через колонку , приготовленную из 80 г силикагел . Элюирование осуществл ют смесью 10 растворителей со скоростью 8 мл/ч. Фракции, содержащие чистый продукт, собирают, упаривают и получают 0,52 г продукта, который перекристаллизовывают из 80%-нЬго этанола . Получают 0,45 г (31,3%)BOC-Og64-Trp-Leu-Asp-ri-Phg-NH2 который плавитс при 206-208С; R 0,75; -51,7° (с 0,5, в диметилформамиде ). Найдено, %: С 58,70; Н 6,65; N 13,51. C3iH470|oNT (М 737,82) Вычислено, %: С 58,60; Н 6,42t N 13,29. . 2,75 г (4,84 ммоль) Z-Leu - AsplO Bu -L-Ph -NH2 (пример 6.1) раствор ют в 50 мл диметилформамида и защитную группу отдел ют гидрированием в при сутствии 0,45 f/in (5,2 М14оль) концен трированной сол ной кислоты с испол зованием в качестве катализатора па -лади на активированном угле. Спуст 2 ч катализатор отфильтровывают, фил трат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают безводным эфиром. Полу чают 2,25 г (98,5%)H-Leu-Asp-()-Phd-NH2HCeкоторый плавитс при 182laJC; R 0,15. 3. Ь-Лейцил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид-гидрохлорид , 2,25 г (4,80 ммоль)Н-Ьеи-А5р-{0 Ви -L-Phg-NHj-нее (пример 6.2) обра батывают 20 мл сол нокислой уксусно кислоты. Спуст 40 мин реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток растирают с эфиром. Получают 2,0 г (99%) H-Leu-Asp-L-Phg-NHv; НСЕ, который оазлага сь, плавитс при 210С; Rf 0,20. 4-. N-(тpeт-Бyтилoкcикapбoнил)-L-тpиптoфил-L-мeтиoнил-L-acпapaгил-L-фeнилглицил амид. К. раствору 2,2 г (5,3 ммоль) Н-Ueu-Asp-L-Phg-NHg-нее (пример 6.3 в 60 МП диметилформамида в присутствии 1,48 мл (10,6 ммоль) триэтиламина добавл ют 2,32 г (5,8 ммоль) БОС-Тгр-05ц, Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток раствор ют водой. Первичный продукт (3,30 г) раствор ют в 70 МП 80%-ного этанола осветл ют и кристаллизуют. Получают 2,30 г (65%)BOC-rnp-Ueu-Asp-L-Phg-WH который, разлага сь, плавитс при 205-207С; Rf 0,40; oCJo -7,3°(с 1, в диметилформамиде). 5.ь-Триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид . 2,23 г (3,25 ммоль)БОС-Тгр-Цеи-А5р-Ь-РН -МН5 (пример 6.4) обрабатывают 25 мл сол нокислого диоксана в присутствии 0,47 мп (6,7 ммоль) меркаптоэтанола . Через 10 мин .реакционную смесь разбавл ют безводным эфиром . Гидрохлорид отфильтровывают и суспендируют в воде, с помощью триэтиламина довод т значение рН суспензии до 7, отфильтровывают осадок и прог/ывают водой. Получают 1,16 г ( 61%) H-Trp-Ueu-Asp-L,-Phtf-NH2 , который , разлага сь, плавитс при 214215С; R| 0,40. 6.2-(трет-Бутилоксикарбрниламино окси)ацетил-Ь-триптофил-Ь-лейцил-L-аспарагил-Ь-фенилглицинамид . К раствору 0,57 г (1,0 ммоль) H-Trp-Leu-Asp-U-Ph -NHg (пример 6.5) и 0,48 г (1,1 м14ольТБОС-О Бу-ОРСР (пример 1.9) в 15 мл диметилформамида добавл ют 0,14 мл (1,0 ммоль) три этиламина. Смесь оставл ют на ночь, упаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром.Полученный первичный продукт (0,81 г) очищают способо описанным уже дл D-диастереомера. Получают 0,30 г (40,5%) БОС-О Бу-Тгр-Ьец-Азр-Ь-РН -КНг-Вродукт , разлага сь, плавитс при 196-198°С; Rf 0,35; о (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,35; Н 6,20; N 13,07. СзбН47010 N7(M 737,82) Вычислено, %: С 58,60; Н 6,42; N 13,29. П р и м е р 7. 2-D-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси )пропинил-ь-триптофил-ь-лейцил-Ь-аспарагил-П-фенилглицинамид . К реакционной смеси из 1,15 г (2,03 ммоль) Н-Тгр-Ьеи-Абр-и-РПб-ЧНз (пример 5.4) и 1,0 г (2,2 ммоль) jBOC-D-OABa-OPcP (пример 3.1) в 10 мл диметилформамида добавл ют 0,29 мл (2,03 ммоль) триэтиламина. Смесь выдерживают в течение ночи, затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром. Первичный продукт (1,56 г) раствор ют в 50 мп 80%-ного этанола, содержащего 0,3 мп уксусной кислоты. Перед кристаллизацией раствор осветл ют. Получсцот 0,86 г (56%) BOC-D-OAeoi-Trp-Leu-Asp-D-Ph -NHa, который, разлага сь, .плавитс при 213-214 С; R 0,2; R| О, 4; л j,-28, 7 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено,.%: С 59,10; Н 6,52; N 13,20. О fa N7 (М 751,85) Вычислено, %: С 59,11; Н 6,57; N 13,04. П р и м е р 8. 2-D-(трёт-БутилоксикарбоНиламиноокси ) пропионил-lj-триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид , 0,57 г (1,0 ммоль)H-Trp-Leu-AspL-Ph -NH2 (пример 6.5) и 0,50 г (1,1 ммоль) БОС-П-ОАСа-ОРСР (пример 3.1) обрабатывают 15 мл диметилформамида в присутствии 0,14 МП (1,0 ммоль) триэтиламина. Смесь оставл ют на ночь и затем упаривают в ваьбууме, остаток растирают с эфиром, первичный продукт (0,77 г) раствор ют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и пропускают через коонку с 30 г силикагел . Элюирование осуществл ют смесью 10 растворителей со скоростью 5 мл/ч. Фракции, содеращие продукт, объедин ют, упаривают получают 0,46 г продукта. Последний аствор ют в 10 мл метанола и осажают , добавл 70 мл эфира. Получают 0,26 г (34,2%)BOC-D-OAeci-Trp-beu-AspЬ-РНб-МН2 оторый , разлага сь, плавит при 184-185°С; Rf О, 4; ( об р + 18,8 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,92; Н 6,40; 12,88. С57Н490|0 N7(M 751,85) Вычислено, %: С 59,11; Н 13,04. Пример 9 1. Н-трет-Бу илоксикарбонил-Ь-норейцинпентафторфениловый эфир.

15

10,0 г (24,3 ммоль)ЪОС-нее-ОН« DOHA раствор ют в смеси из 75 мл фира и 25 мл 2 н. раствора серной ислоты. После разделени фаз органиескую фазу отдел ют, затем промыват сначала 25 мл 2 н. раствора серной кислоты, а затем водой. Эфирный аствор упаривают в вакууме. Маслообразный продукт (5,44 г) вместе с 4,42 г (24 ммоль) пентафторфенола аствор ют в 30 мл этилацетата. Раствор охлаждают до , добавл ют к нему 4,63 г (22,5. ммоль) дициклогексилкарбодимида . Суспензию в течение 1 ч выдерживают йа холоде, а затем фильтуют . Фильтрат упаривают в вакууме, остаток раствор ют в 50 мл н-гексана и раствор про.мывают 5 раз (по 20 мл) 5%-ным раствором бикарбоната на.три , а затем 2 раза По 20 мл водой. Раствйр высушивают и упаривают в вакууме . Маслообразный остаток на холоДе затвердевает. Получают 8,12 г (91%) BOC-NBe-ОРРР , который плавитс при 55-57°С; Л -26, (с 1,0, в диоксане); R| 0,80; R 0,85.

Найдено, %: С 51,51; Н 4,68; F 24,66.

C,7H2o04NF5(M397,35) Вычислено, %: С 51,39; и 5,07; Р 23,91. .

2. L-Аспарагил-(трет-бутилэфир)-D-фенилглицинамид .

10,6 г (23,2 ммоль) 2,-Asp-()-D-Phg - N Н 2 (пример 1.3) суспендируют в 350 мл метанола и подвергают реакций восстановлени водородом при атмосферном давлении в присутствии 1,1 г 10%-ного паллади Hai активированном угле. Через 3 ч суспензию фильтруют, катсшизатор промывают диметилфС1рмамиддм , промйвйуй) жидкость смешиваю с фильтратом. Упаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из lOti мл метанола. . Получают . 5,5 г (74%)H-A5p-()-D-Phg-NH2 который, плавитс при 170-171 С; Rf 0,15.

Найдено, %: С 59,80; Н 7,10i N 13,18. .

С|бНгз04Мз (М 311.28) Вычислено, % С 59,79; Н 7,21; N 13,08..

3. Ы-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил- /5 - (трет-бутилйфир )-D-фенилглицинамид.

1,60 г (5,0 ммоль) Н-Asp-( -Phg-NHs и 1,99 г (5,0 ммоль)абС-Кее-ОРРР раствор ют в 10 мл диметилфррмамида в присутствии 0,70 мл (5,0 ммоль) триэ чтил амин а. На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме и твердый остаток промывают эфиром. Получают 2,45 г (91,9%)BOC-Nee-A3p- (oBu)-D-Phg-NH2 который плавитс при г07-208°С; К| 0,75; -62,8° (с 1,0, В диметилформамиде).

Найдено, % С 60,63; Н 8,04; N 10,18.

664560

16

( 534,64) Вычислено, %: С -60,65; Н 7,92; N10,48.

4.Ь-Норлейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид .

2,20 г (4,11 ммоль)SOC-Nee-А5р-()-D-Phg-NH2 обрабатывают 15 мл 4 н. раствора уксусной кислоты в сол ной кислоте. Через 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, твердый остаток обрабатывают эфиром и фильтруют. Получают 1,70 г (99%)H-Nee- Sp-P-Pt1g-NH2HCE который, разлага сь, плавитс при 225°С; RJ 0,20; оС ,7 (с 1,0, в диметилформамиде).

5.Ы-трет-Бутилоксикарбонил Ь-триптофил-Ь-норлейцил-ь-аспарагил- . -D-фенилглицинамид.

1,57 г (3,78 ммoль)H-Nee-Asp-D-Phg-NHaHCE и 1,52 г (3,78 ммоль) БОС-Тгр-OSu в 50 мл диметилформамида обрабатывают 1,06 мл (7,6 ммоль) триэтиламина. Смесь оставл ют на ночь, затем упаривают в вакууме и остаток обрабатьавают водой. Получают 2,45 г (97,5%)BOC-Trp-Nee.-Asp-D-Phg-NH2, который, разлага сь, плавитс при 217®С; R| 0,35; Л „ -32,7°(с 1,0, в диметилформамиде) . ;

Найдено, %: С 61,41; Н 6,86; N 12,65.

C34H4408N(M 664,77)

Вычислено, %: С 61,43; Н 6,67; N 12,64.

6.Ь-Триптофил-Ь-норЛейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид ,

2,20 г (3,.32 ммоль)ЭОС-ТРр-NEe-Aep-D-Png NH2 обрабатывают 25 t 4н. раствора диоксана в сол ной кислоте в присутствии 1,20 мл (17 ммоль) меркаптоэтанола. Через 15 мин раствор упаривают- в вакууме, к остатку добавл ют эфир. Осадок отфильтровывают, . получают 1,99 г (99%) H-Trp-Wee-A5p-D-Phй-NH2HCB который, разлага сь, плавитс при 217-221°С; Н 0,35; 1г) -54,2° (с 1,0, в диметилформамиде ) ..

7.2-D-(трет-Вутилоксикарбониламиноокси )пpoпиoнил-L-тpипtoфил-L-нopлeйцил-L-acпapaгил-D-фeнилглицинa шд ,

1,80 г (3,0 ммоль)Н-Тгр-мее-А5р-О-Phg-NH2-HCe и 1,36 г (3,0 ммоль)-БОС-ТЭ-ОАСд-ОРСРв 30 мл диметилформамида обрабатывают в 1,26 мл (9,0 ммоль) триэтиламина. Смесь оставл ют на ночь, упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой Осадок 5 отфильтровывают, полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле . Получают 0,99 г BOC D-OACol-Tnp-NBe-Asp-D-Ph -NHJKOтopый , разлага сь, плавитс при 211-212 0; н| 0,35;R| 0,25; «Зо -22,8 (с 1,0, в диметилформа МИДе). ..

Найдено, %: С 59,10; ri 6,30; N 31,21.

Claims

Сз7Н490,о N4 (М 751,85) Вычислено, %: С 59,11; Н 6,57; 5 N 13,04. Пример 10. 1.Ы-трет-Бутилоксикарбонил-Ъ-норвалин-пентафторфениловый эфир. 8,0 г (20 )БОС-Ку01-ОН/ЮСНА с 60 мл эфира и 20 мл 2 н. серной кислоты встр хивают дб полного раст ворени . Эфирный раствор промывают 20 мл 2 н. раствора серной кислоты, сушат и упаривают в вакууме. Оставшеес масло вместе с 3,70 г (20 ммо пентахлорфенола раствор ют в 25 мл этилацетата. К раствору добавл ют 3,92 г (19 -ммоль) дициклогексилкарбодиимида и смесь выдерживают 1 ч при . Суспензию фильтруют, фильт рат упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 50 МП н-гексана. Раствор промывают 2 раза (по 20 мл) 5%ным раствором бикарбонату натри , а затем 2 раза (по 20 мл) водой. Раст вор упари:вают в вакууме. Маслообраз ный остаток кристаллизуют на холоде Получают 6,21 г (81%) БОС-Nva-OPPP. который плавитс при 60-62°С,,70 -32,3° (с 1,0, в диоксане) . Найдено, %: ,С 50,06; Н 4,64; F 24,63. Вычислено, %: С 50,14; Н 4,73; F 24,78. 2,Н-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил- /J - (трет-бутилэфир )-D-фенилглицинамид. 1,60 г (5,0 ммоль) H-Asp-()--D-Phg-NHa (пример 9.2) и 1,91 г (5,0 ммоль) БОС-Nvot-UPPP в 10 мл дйметилформамида обрабатывают 0,0 (5 ммоль) триэтиламина. Смесь оставл ют на ночь, затем упаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром . Получают 2,36 г (87,4%)BOC-Nva -Asp-()-D-Phg-.NH2 который плавит с при 200-202 С; R 0,75; Л ( с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 60,08; Н 7,68; N 10,96, C26H4o07N4(M 520,61) Вычислено, %: С 59,98; Н 7,7 N 10,76. 3. Ь-Норвалил-Ь аспарагил-В-фенил глицинамид-гидрохлорид. 2,0 г (3,84 ммoль)ЪOC-Nva-A5p-(0 -D-Phg-NHg обрабатывают 15 мл 4 н. раствора уксусной кислоты в сол ной кислоте. Через 1 ч суспензию разбавл ют эфиром и фильтруют холодной. Получают 1,52 г (98%)H-Nva-A5p-r-Phg Гидрохлоридплавитс ,разлага сь , при 204°С; R 0,15; ( Л р-58 ( с 1,0, в диметилформамиде). 4. Н-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-три тофил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил-О-фенил глицинамид. 1,50 г (3,74 )Н-1Ч а-А5р-Г-РЬ -МНгНСе . и 1,50 г (3,74 ммоль)БОС-Тгр-ОЭи pacTBopWT в 30 мл дймети формамида, добавл ют 1,05 мп (7,5 ммоль) триэтиламина. Реакцион ,ную смесь оставл ют на ночь, затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и фильтруют. Продукт (2,36 г) перекристаллизовывают из 300 мл 80%-ного этанола. Получают 1,54 г (66,2%)BOC-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NH2, т.пл. 240С (с разложением); R 0,35; -60,5 (с 1,0, в диметилформамиде ). Найдено, %:С60,66;Н6,59; N 12,57. . СззН гОвЫб (М 650,71) Вычислено, %: С 60,91; Н 66,51; N 12,92. 5. Ь-Триптофил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид . 1,50 г (2,30 ммоль) BOC-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NHj обрабатывают 20 мл 4 н. раствора диоксана в сол ной кислоте в присутствии 0,77 мл (11 ммоль) меркаптоэтанола. Спуст 30 мин суспензию упаривают в вакууме, твердуй остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают . Получают 1,34 г (99%) H-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NH2 НСБ,т. пл. 216°С. (с разложением); R 0,30; (ос,-53,3° (с 1,0, в диметилформамиде). 6. 2-D-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси )пpoпйoнил-L-tpиптoфил-L-нopвaлил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид . 1,24 г (2,11 ммоль)H-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NH2HCEH 0,95 г (2,10 ммоль)ВОС-Г-ОА а-ОРСР раствор ют в 40 мл диметилформамиде и добавл ют 0,88 мл (6;3 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь оставл ют на ночь, затем упаривают и остаток обрабатывают водой и фильтруют, промывсцот водой и эфиром. Продукт (1,40 г) перекристаллизовывают из смеси пиридина, уксусной кислоты и воды, приготовленной в соотношении 20:6:11. Получают 0, 72 г БОС-С-ОЛеа-Тгр -Nva-Asp-D-Ph -KHo, т.пл. 210°С; ,28; об -26,5 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,57; Н 6,20; N 13,17. СзбНдтОюМг (М 737,79) Вычислено, %: С 58,61; Н6,42; N-13,29. При мер.11. 1. Пентафторфениловый эфир 2-L- (трет-бутйлоксикарбониламино)декановой кислоты. К раствору 4,25 г (44,7 ммоль)БОСAde-OH 2,94 г (16,0 ммоль) пентафторфёнола в 40 мл этилацетата, охажденному до , добавл ют 2,99 г ( 14,5 ммоль) дициклогексилкарбодииг1и Реакционную смесь 1 ч перемешиают при комнатной температуре и 1 ч при 0°С. Выпавший осадок отфильтовывают и фильтрат упаривают в вакуме . Оставшеес масл нистое вещество аствор ют в 40 мл н-гексана. Растор в делительной воронке промывают раз (по 20 мл) 5%-ным раствором икарбоната натри в 2 раза (по 20 мл) одой сушат и упаривают в вакууме. статок кристаллизуют на холоде. Поучают 5,82 г (87,5%)BOC-L-Ade-IIPPP т.пл. 45-46«Сг К| 0,85; об -18,1 (с 1,0, в диоксане). Найдено, %: С 55,56 Н 5,96; F 20,89. CziHjgO NF Вычислено, %: С 55,63; Н 6,22; F 20,95. 2. 2-L-(трет-Бутилоксикарбониламино ) деканоксил-Ь-аспарагил- Ь - (трет-бутиэфир)-D-фенилглицинамид. 0,96 г (3,0 ммоль)НА&р-()-1)-Ph -NH2 (npHMep 9.2) и 1,36 г (3,0 ммол БОС-L-Ade-OPFP раствор ют в 10 мл диметилформамида, к раствору добавл ют 0,42 мл (3,0 ммоль) диэтиламин Реакционную смесь оставл ют на ночь затем упаривают и к остатку добавл ют эфир. Суспензию фильтруют и осадок промывает эфиром. Получают 1,53 (86,4%)BOC-L-Ade-Asp-D-Phg-NH2, т.пл. 182-183°С; к1о,70; оС р-27 ( с 1,0, в диметилфорТчамиде). Найдено, %: С 62,89 Н 8,66; N 9,44. Сз, М 590,89) Вычислено, %: С 63,02; Н 8,55; N 9,49. 3. 2-Ь-Аминодеканоил-Ь-аспарагйл -D-фенилглицинамид-гидрохлорид. 1,40 г (2,37 ммoль)БOC-L-AdeA5p-D-Ph -NHg обрабатывают 15 мл 4 н. .раствора уксусной кислоты в сол ной кислоте. Спуст 1 ч реакционную сме упаривают в вакууме. Твердый остаток обрабатывают эфиром и фильтруют. Получают 1,0 г (89,3%)H-U-Ade-Asp-r-PM -NHa-HCe т.пл. 177-178с; к1 0,35; й,д -58,9 (с 1,0, в диметилформами Де) ... 4.Ы-Ь-трет-Бутилоксикарбонил-М-индформил-Ь-триптофил-2-Ь-аминодеканоил-Ь-аспарагил-О-фенилглициламид 0,90 г (1,90 ммоль) H-b-Ade-A5p-D ,-NH2HCE и 0,94 гВОС-Тгр(Гог -ОРКР раствор ют в 15 мп диметилформамида и добавл ют 0,53 мл (3,8 ммоль) тр&этиламина. На следующий день реак ционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и фильтруют , затем пpo 1ывaют водой и эфиром Получают 1,26 г (92,0%)BOC-Trp-(Porj-l -Ade-Asp-D-Ph|-NH2,т.пл. 210С (с разло жейием) ; R 0,45; оС j, -50,5(с 1, в диметилформамиде). Найдено, %: С 62,52; Н.6,81 ; N 11,38. Сэ9Н5209 б (М. 748,89) . Вычислено, %: С 62,55; Н 7,00 N il,22. 5.Ь-Триптофил-2-Ь-аминодеканоил -Ь-аспарагил-В-фенилглицинамий-гидр хлорид. 1,15 г (1,53 ммоль)БОС-Трр-(Гог)-Ь-Ade-Asp-D-Phg-NHo обрабатывают 10 мл 4 н. раствора диоксана в сол ной кислоте в присутствии 0,53 мл (7,5 ммоль) меркаптоэтанола. Через 15 мин реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфи ром и отфильтровывают. Таким способом получают 0,98 г (98%) H-Tnp-L-WeAsp-D-PMg-NH2-НСЕ Гидрохлорид плавитс при 225°С (с разложением) ;К 0,45; .Л р-47,б (с 1,0, в диметилформамиде ). 6. Трет-Бутилоксикарбониламино ,оксиацетил-Ь-триптофил- -2-Ь-аминодеканоил-Ь-аспарагил-П-фенилглицинамид . 0,85 г (1,24 ммоль) H-Tc.tp-L-Ade-Asp-r-Phg-NHjHCe и 0,55 г (1,24 шюль) ВОС-О Ку - ОРСР(пример 1.9) раст- вор ют в 10 мл диметилформамида .в присутствии 0,52 мл (3,72 ммоль) триэтиламина. На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток фильтруют, осадок промывают водой и эфиром. Продукт (0,82 г) раствор ют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и обычным способом осуществл ют хроматографию на колонке с силикагелем. Получают 0,42 rBOC-O ey-Trp-L-Ade-Asp-D-Phg-NHg, т.пл. 194-198°С (с разложением); R| 0,35; R 0,25; ос -35,9°(с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 60,54; и 6,87; N 12,16. С40 350|0«Т (М 793,99) Вычислено, %: С 60,51; Н 6,98; N 12,35. Пример 2. 1. Пентафторфениловый эфир 2-D- (трет-дибутилоксикарбониламино) декановой кислоты. Способом, описанным дл L-изомера (пример 11.1), получают плав щийс при 45-46с продукт с 75%-ным выходом; R| 0,85; об р +18,1(с 1,0, ,в диоксане) .. 2, 2-0-трет-Бутилоксикарбониламинодеканоил-Ь-аспарагил- (трет-бутилэфир )-D-фенилглицинамид. 1,20 г (3,72 ммоль) H-Asp-(OtBu)-D-Phg-NHg (пример 9.2) и 1,82 г (4,0 ммоль) BOC-D-Ade-OPPP раствор ют в 10 мл диметилформамида в присутствии 0,56 мл (4,0 ммоль) триэтиламина . Через 30 мин реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток фильтруют . Получают 1,95 г (88,8%)БOC-AdeA6p- () , который плавитс при 156-157С; R| 0,85; Л -47,5° (с 1,0,. в диметилформамиде). Найдено, %: С 63,14; Н 8,60; N 9,56. .Сз , H5007N4 (М 590,74) Вычислено, %: С 63,02; Н 8,53; N 9,49. 3. 2-0-Аминодеканоил-ь-аспарагил-D-фенилглицинамид-гидрохлорид . 1,83 г (3,08 ммoль)BOC-Ade-A5p-()-P-Phg-NH2 обрабатывают 11 мп 4 н. раствора уксусной кислоты в сол ной кислоте. Спуст 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток фильтруют. Получают 1,45 г (99%)НрAde-Asp-D-Ph -NH2-HCe который плавитс при 150-153 С; Н О,,4° (с 1,0, в диметилформамиде). 4.Ы-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-триптофил-2-П-аминодеканойл-Ь-аспй рагил-D-фенилглицин-амид, К раствору 1,40 г (2,97 ммоль)Н-Asp-D-Phg-NH2НСе и 1,44 г ( 3,05 ммоль) БОС-Тгр-ОРГр . в 15 м диметилформамида добавл ют 1,26 мл ( 9,0 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение ноч упаривают в вакууме, остаток на хол де обрабатывают эфиром и суспензию фильтруют. Осадок прогллвают эфиром, затем водой., содержащей небольшое количество уксусной кислоты и чисто водой. Получают 1,72 (80,4%)БОС-Трр-Ade-L .-Asp-O-Plig-Nli2 т.пл. 170°С ( с разложением); к 0,50; oi , (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %:.С 63,39; Н 7,21; N 11,58. C gKf20gti(K 720,84) Вычислено, %: С 63,31; Н 7,27; N11,66. 5.Ь-Триптофил-2-0-аминодеканоил -Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид . 1,60 г (2,22 )BOC-Trp-D-Ade-A -r-Phg-VUg обрабатывают 15 мл 4 и. растэора диоксана в сол ной кислоте в присутствии 0,78 мл (11,1 ммоль) меркаптоэтанола. Через 10 мин реакционную смесь упаривают и остаток фильтруют. Этим способом получают 1,37. г (93,8%)H-Tnp-n-Ade-Asp-r-Pl7 -NHgHCE который, .разлага сь, плавит с при 243С; Rf 0,40; ,7® (с 1,0, в диметилформамиде). 6.трет-Бутилоксикарбониламинооксиацетил-Ьт-триптофил-2-0-аминодеканоил-Ь-аспарагил-О-фенилглицин-амид . К раствору 1,30 г (1,98 ммоль)Н-Trp-D-Ade-A6p-D-Ph -NH2-HCe и.0.95 (2,1 ммоль) БОС-Ogey-OPCP(пример 1.9) в 15 мл диметилформамида добавл ют 0,84 мл (6,0 ммоль) триэтиламина . На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме. Маслообразный остаток обрабатывают водой. Суспензию фильтруют и остаток промывают водой, содержащей небольшое количество уксусной кислоты. Проду:ст перекристаллизовывают из 80%-ного этанола. Получают 0,96 г ( 61,2%)BOC-Ogey-Trp-t)-Ade-Asp-D-Phg-4H2,, т.пл. 200-203°С (с разложением); RJ 0,45; сс JD -26,9(с 1,0, в диметилформамиде ) . Найдено, %: С 60,50; Н 6,50; N 12,19. C4oH550foNT (М 793,90) Вычислено, %: С 60,51; Н 6,98; N12,35. Формула изобретени Способ получени пептидов общей формулы A-Trp-B-Asp-Phg-NHg где А - 2-(L,D)-(тpeт-бyтилoкcикapбoнилaJУIИнooкcи ) ацетил, 2-(L,D)-трет-бутилоксикарбониламиноокси )пропионил; В - метионил, лейцил, норлейцил, 2-амлнодеканоил, или их солей о тличающийС тем, что тетрапептиды общей форулы: H-Trp-B-Asp-Phg-NHg де В имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соедиением общей формулы А - X де А имеет указанные значени ; .; X - пентахлорфенокси- или пентаторфеноксигруппа . Источники информации, прин тые во нимание при экспертизе 1. Шредер Э., Любке К. ПепМир , 1967, иды, Ч.1, М., . 116.