JPH075630B2 - ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 - Google Patents
ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体Info
- Publication number
- JPH075630B2 JPH075630B2 JP5114986A JP11498693A JPH075630B2 JP H075630 B2 JPH075630 B2 JP H075630B2 JP 5114986 A JP5114986 A JP 5114986A JP 11498693 A JP11498693 A JP 11498693A JP H075630 B2 JPH075630 B2 JP H075630B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glutamyl
- solution
- acid
- aspartyl
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗感染薬、および細菌感
染の危険性が高い患者における宿主防御刺激のための免
疫調節薬(immunomodulator）として有用な特定の新規な
アシルトリペプチドの中間体に関する。
染の危険性が高い患者における宿主防御刺激のための免
疫調節薬(immunomodulator）として有用な特定の新規な
アシルトリペプチドの中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】比較的新しい免疫薬理学の分野、特に免
疫調節に関する部分は急速に進展し続けている。各種の
天然化合物が研究され、これには化学物にＮ2 −〔１−
（Ｎ2−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−アルギニンとして知られるテトラペプチドで
あるタフトシンが含まれる。合成ペプチドグリカン誘導
体、特にムラミルジペプチドとして知られているものに
多大な関心が向けられている。免疫調節薬特に免疫賦活
薬(immunostimulant）として研究されている広範な化合
物の概要についてはデュカーらのアニュ・レプ・メディ
・ケミ.(Annu. Rep.Med. Chem)，１４，１４６−１６７
（１９７９），レーダラーのジェイ．メディ．ケミ．
(J．Med. Chem)，２３，８１９−８２５（１９８０）、
およびジェイ．クラロベックのドラッグズ・オブ・ザ・
フューチャー，８，６１５−６３８（１９８３）が注目
される。
疫調節に関する部分は急速に進展し続けている。各種の
天然化合物が研究され、これには化学物にＮ2 −〔１−
（Ｎ2−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−アルギニンとして知られるテトラペプチドで
あるタフトシンが含まれる。合成ペプチドグリカン誘導
体、特にムラミルジペプチドとして知られているものに
多大な関心が向けられている。免疫調節薬特に免疫賦活
薬(immunostimulant）として研究されている広範な化合
物の概要についてはデュカーらのアニュ・レプ・メディ
・ケミ.(Annu. Rep.Med. Chem)，１４，１４６−１６７
（１９７９），レーダラーのジェイ．メディ．ケミ．
(J．Med. Chem)，２３，８１９−８２５（１９８０）、
およびジェイ．クラロベックのドラッグズ・オブ・ザ・
フューチャー，８，６１５−６３８（１９８３）が注目
される。
【０００３】免疫賦活薬であるペプチドは多数の特許明
細書に記載されている。
細書に記載されている。
【０００４】Ｌ−アラニル−α−グルタミン酸−Ｎ−ア
シル系ジペプチド、ドイツ特許第３，０２４，３５５
号、１９８１年１月１５日発行；Ｄ−アラニル−Ｌ−グ
ルタミル部分またはＬ−アラニル−Ｄ−グルタミル部分
を含むテトラ−およびペンタペプチド、それぞれ英国特
許第２，０５３，２３１号、１９８１年２月４日発行、
およびドイツ特許第３，０２４，２８１号、１９８１年
１月８日発行；Ｎ−アシル−Ｎ−アラニル−α−グルタ
ミル系トリペプチド誘導体、Ｃ−末端アミノ酸がリシン
またはジアミノピメリン酸であるもの、ドイツ特許第
３，０２４，３６９号、１９８１年１月１５日発行；な
らびにＮ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピ
メリルおよびカルボキシメチルアミノ各成分から構成さ
れるラクチルテトラペプチド、欧州特許第１１２８３
号、１９８０年５月２８日発行。
シル系ジペプチド、ドイツ特許第３，０２４，３５５
号、１９８１年１月１５日発行；Ｄ−アラニル−Ｌ−グ
ルタミル部分またはＬ−アラニル−Ｄ−グルタミル部分
を含むテトラ−およびペンタペプチド、それぞれ英国特
許第２，０５３，２３１号、１９８１年２月４日発行、
およびドイツ特許第３，０２４，２８１号、１９８１年
１月８日発行；Ｎ−アシル−Ｎ−アラニル−α−グルタ
ミル系トリペプチド誘導体、Ｃ−末端アミノ酸がリシン
またはジアミノピメリン酸であるもの、ドイツ特許第
３，０２４，３６９号、１９８１年１月１５日発行；な
らびにＮ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピ
メリルおよびカルボキシメチルアミノ各成分から構成さ
れるラクチルテトラペプチド、欧州特許第１１２８３
号、１９８０年５月２８日発行。
【０００５】次式（Ａ）
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアシル基であり；Ｒ2 は
特に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベン
ジルであり；Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ水素原子、カル
ボキシ、−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 であり、ここでＲ7 は水素原
子、低級アルキル（水酸基により置換されていてもよ
い）であり；Ｒ8 はモノ−またはジカルボキシ−低級ア
ルキルであり；Ｒ5 は水素原子またはカルボキシであ
り、ただしＲ4 およびＲ5 のうち一方が水素原子である
場合、他方は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 であり；Ｒ6 は水素原子
であり；ｍは１〜３、ｎは０〜２である）の構造をもつ
他の免疫賦活ポリペプチド、ならびにカルボキシ基およ
びアミノ基が保護されたそれらの誘導体が米国特許第
４，３１１，６４０号および４，３２２，３４１号；ヨ
ーロッパ特許出願第２５，４８２；５０，８５６；５
１，８１２；５３，３８８；５５，８４６および５７，
４１９号に示されている。
特に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベン
ジルであり；Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ水素原子、カル
ボキシ、−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 であり、ここでＲ7 は水素原
子、低級アルキル（水酸基により置換されていてもよ
い）であり；Ｒ8 はモノ−またはジカルボキシ−低級ア
ルキルであり；Ｒ5 は水素原子またはカルボキシであ
り、ただしＲ4 およびＲ5 のうち一方が水素原子である
場合、他方は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 であり；Ｒ6 は水素原子
であり；ｍは１〜３、ｎは０〜２である）の構造をもつ
他の免疫賦活ポリペプチド、ならびにカルボキシ基およ
びアミノ基が保護されたそれらの誘導体が米国特許第
４，３１１，６４０号および４，３２２，３４１号；ヨ
ーロッパ特許出願第２５，４８２；５０，８５６；５
１，８１２；５３，３８８；５５，８４６および５７，
４１９号に示されている。
【０００６】キタウラらはジェイ．メディ．ケミ(J．Me
d. Chem)，２５，３３５−３３７（１９８２）にＮ2 −
（ガンマ−Ｄ−グルタミル）−メソ−２（Ｌ），２′
（Ｄ）−ジアミノピメリン酸を式（Ａ）の化合物に特徴
的な生物応答を引き出しうる最小構造であると報告して
いる。これはｎが１であり；Ｒ1 がＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）
−ＣＯ−であり；Ｒ2 がＣＨ3 であり；Ｒ3 およびＲ5
がそれぞれ−ＣＯＯＨであり；Ｒ4 が−ＣＯＮＨＣＨ2
ＣＯＯＨであり；Ｒ6 がＨである。この式（Ａ）の化合
物はＦＫ−１５６として知られている。
d. Chem)，２５，３３５−３３７（１９８２）にＮ2 −
（ガンマ−Ｄ−グルタミル）−メソ−２（Ｌ），２′
（Ｄ）−ジアミノピメリン酸を式（Ａ）の化合物に特徴
的な生物応答を引き出しうる最小構造であると報告して
いる。これはｎが１であり；Ｒ1 がＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）
−ＣＯ−であり；Ｒ2 がＣＨ3 であり；Ｒ3 およびＲ5
がそれぞれ−ＣＯＯＨであり；Ｒ4 が−ＣＯＮＨＣＨ2
ＣＯＯＨであり；Ｒ6 がＨである。この式（Ａ）の化合
物はＦＫ−１５６として知られている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｙ，Ｚ，
Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ水素原子である式（Ｉ）の化
合物
Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ水素原子である式（Ｉ）の化
合物
【化３】 ここでＺは水素原子であり；Ｙは水素原子である）なら
びにＹ，Ｚ，Ｒ1 またはＲ2 の少なくとも１つが水素原
子である化合物の薬剤学的に受容できる塩が有効な免疫
調節薬であることを見出した。
びにＹ，Ｚ，Ｒ1 またはＲ2 の少なくとも１つが水素原
子である化合物の薬剤学的に受容できる塩が有効な免疫
調節薬であることを見出した。
【０００８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造用中間
体として有用な式(II)の構造をもつ化合物である。
体として有用な式(II)の構造をもつ化合物である。
【０００９】
【化４】 式中、Ｘは水素原子またはｔ−ブチル基である。
【００１０】式（Ｉ）の化合物を形成するアミノ酸部分
の立体配置はこれらの化合物の薬理活性に関して重要で
ある。最も強い活性は、上記式に示した立体化学の式
（Ｉ）の化合物において認められる。天然アミノ酸のも
のに関する立体化学はＤ−またはＬ−と表示される。
の立体配置はこれらの化合物の薬理活性に関して重要で
ある。最も強い活性は、上記式に示した立体化学の式
（Ｉ）の化合物において認められる。天然アミノ酸のも
のに関する立体化学はＤ−またはＬ−と表示される。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は後記の反応序列により
製造される。この方法はアミノ酸間のペプチド結合の形
成を伴う。アミノ酸はアミノ基およびカルボキシル基を
もつので、特定の反応を行うために、またはこの種の反
応を最適なものにするためにこれらの基の保護および／
またはこれらの基の活性化（特にカルボキシル基の）を
必要とする。この反応序列全体は各種工程に用いられる
保護基に関して新規である。反応序列を効果的にかつ最
適条件で進行させるためには種々の保護基が必要であ
る。これによって特定の工程で、他の部位の保護基を保
持した状態で特定の基を好都合にかつ選択的に除去でき
るからである。特定の一連の反応条件下でそれぞれ除去
できる３種の保護基を用いるので、この反応序列は三直
交性(triorthogonal）であると記載される。本発明方法
を新規なものにしているのはこの三直交性である。
製造される。この方法はアミノ酸間のペプチド結合の形
成を伴う。アミノ酸はアミノ基およびカルボキシル基を
もつので、特定の反応を行うために、またはこの種の反
応を最適なものにするためにこれらの基の保護および／
またはこれらの基の活性化（特にカルボキシル基の）を
必要とする。この反応序列全体は各種工程に用いられる
保護基に関して新規である。反応序列を効果的にかつ最
適条件で進行させるためには種々の保護基が必要であ
る。これによって特定の工程で、他の部位の保護基を保
持した状態で特定の基を好都合にかつ選択的に除去でき
るからである。特定の一連の反応条件下でそれぞれ除去
できる３種の保護基を用いるので、この反応序列は三直
交性(triorthogonal）であると記載される。本発明方法
を新規なものにしているのはこの三直交性である。
【００１２】
【化５】 本方法において基本的な出発単位であるアスパラギン酸
部分のアミノ官能基はカルボベンジルオキシ基により保
護される。この種の保護基は当業者に知られている比較
的緩和な条件下でベンジルエステル結合を接触水添分解
することによって容易に除去される。置換カルボベンジ
ルオキシ基、たとえばｐ−クロル−、ｐ−ニトロ−、ｐ
−メトキシ−、ｐ−フェニルアゾ−および３，５−ジメ
トキシ置換カルボベンジルオキシ基を好ましい非置換カ
ルボベンジルオキシ基の代わりに保護基として使用でき
ることは当業者にはもちろん認識されるであろう。これ
らもそれぞれ接触水添分解により除去される。
部分のアミノ官能基はカルボベンジルオキシ基により保
護される。この種の保護基は当業者に知られている比較
的緩和な条件下でベンジルエステル結合を接触水添分解
することによって容易に除去される。置換カルボベンジ
ルオキシ基、たとえばｐ−クロル−、ｐ−ニトロ−、ｐ
−メトキシ−、ｐ−フェニルアゾ−および３，５−ジメ
トキシ置換カルボベンジルオキシ基を好ましい非置換カ
ルボベンジルオキシ基の代わりに保護基として使用でき
ることは当業者にはもちろん認識されるであろう。これ
らもそれぞれ接触水添分解により除去される。
【００１３】アスパラギン酸部分のβ−カルボキシル基
はｔ−ブチルエステル基に転化することにより保護さ
れ、この基は不活性溶剤中で無水の酸により処理するこ
とによって好都合に除去される。
はｔ−ブチルエステル基に転化することにより保護さ
れ、この基は不活性溶剤中で無水の酸により処理するこ
とによって好都合に除去される。
【００１４】構造式(III），(II)および（Ｉ）のＤ−ア
ラニン部分のカルボキシル基はメチルエステルとして保
護され、これは必要な場合にけん化によって除去され
る。同様にフェニルエステルもけん化によって開裂する
のでこのカルボキシル基の保護に使用できる。このカル
ボキシル基に対する好ましい保護基はメチルエステルで
ある。エチルエステルはメチルエステルまたはフェニル
エステルのいずれよりも望ましくない。これをけん化に
よって除去するためにはより過酷な条件を必要とし、こ
れによって官能基脱保護(deblocking)の選択性が低下す
るからである。
ラニン部分のカルボキシル基はメチルエステルとして保
護され、これは必要な場合にけん化によって除去され
る。同様にフェニルエステルもけん化によって開裂する
のでこのカルボキシル基の保護に使用できる。このカル
ボキシル基に対する好ましい保護基はメチルエステルで
ある。エチルエステルはメチルエステルまたはフェニル
エステルのいずれよりも望ましくない。これをけん化に
よって除去するためにはより過酷な条件を必要とし、こ
れによって官能基脱保護(deblocking)の選択性が低下す
るからである。
【００１５】式(II)および（Ｉ）においてＤ−グルタミ
ル部分のカルボキシル基はベンジルエステルまたは置換
ベンジルエステルに転化することにより保護される。こ
れらの基は後記のように接触水添分解により除去され
る。
ル部分のカルボキシル基はベンジルエステルまたは置換
ベンジルエステルに転化することにより保護される。こ
れらの基は後記のように接触水添分解により除去され
る。
【００１６】これら３種の保護基、すなわちアスパラギ
ン酸部分のβ−カルボキシル基上のｔ−ブチル基、アラ
ニン部分のカルボキシル基上のメチル基、およびグルタ
ミン酸部分のカルボキシル基上のベンジル基は、Ｒ1 お
よびＲ2 がそれぞれ水素原子であり、Ｒ3 が先に定めた
ものである式（Ｉ）の化合物の製造に重要である。これ
らの保護基をそれぞれ選択的に除去することにより、目
的部位における反応を他の部位に影響を与えることなく
行うことができる。たとえばアスパラギン酸部分からｔ
−ブチル基を除去することにより、この部位に基Ｒ3 を
導入して式（Ｉ）の化合物を製造することが可能とな
る。
ン酸部分のβ−カルボキシル基上のｔ−ブチル基、アラ
ニン部分のカルボキシル基上のメチル基、およびグルタ
ミン酸部分のカルボキシル基上のベンジル基は、Ｒ1 お
よびＲ2 がそれぞれ水素原子であり、Ｒ3 が先に定めた
ものである式（Ｉ）の化合物の製造に重要である。これ
らの保護基をそれぞれ選択的に除去することにより、目
的部位における反応を他の部位に影響を与えることなく
行うことができる。たとえばアスパラギン酸部分からｔ
−ブチル基を除去することにより、この部位に基Ｒ3 を
導入して式（Ｉ）の化合物を製造することが可能とな
る。
【００１７】化合物(IV)，（Ｖ），(VI)および(VII）は
イトウによりケミ．ファル．ブレ．（Chem．Phar．Bul
l.)，１７，１６７９−１６８６（１９６９）に報告さ
れた既知の化合物である。化合物(VII）、すなわちＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ
−ブチル（カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸
β−ｔ−ブチルエステルとしても知られている）もシュ
レーダーらによりアン．ケミ．(Ann．Chem．），６７
３，２０８（１９６４）に記載されている。(VII）から
（III)のカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｄ−アラニンメチルエステルへの転化は（VII)を反応
不活性溶剤（すなわち反応体または生成物と認識できる
ほどに反応しないもの）中でカップリング剤（好ましく
はカルボジイミド）の存在下にＤ−アラニンメチルエス
テルでアシル化することにより行われる。用いられるカ
ルボジイミド試薬の選択は、それらのうち特定のもの
（たとえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）がラセミ化を起こしやすいにもかかわらず重要では
ない。ラセミ化は反応混合物中に１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１〜２当量）もしくはその誘導体、また
はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１〜２当量）が存在
することにより最小限に抑えることができる。これらは
活性エステルを形成し、反応を促進する作用をもつ。本
発明においては１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスル
ホネートが好ましいカップリング剤である。
イトウによりケミ．ファル．ブレ．（Chem．Phar．Bul
l.)，１７，１６７９−１６８６（１９６９）に報告さ
れた既知の化合物である。化合物(VII）、すなわちＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ
−ブチル（カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸
β−ｔ−ブチルエステルとしても知られている）もシュ
レーダーらによりアン．ケミ．(Ann．Chem．），６７
３，２０８（１９６４）に記載されている。(VII）から
（III)のカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｄ−アラニンメチルエステルへの転化は（VII)を反応
不活性溶剤（すなわち反応体または生成物と認識できる
ほどに反応しないもの）中でカップリング剤（好ましく
はカルボジイミド）の存在下にＤ−アラニンメチルエス
テルでアシル化することにより行われる。用いられるカ
ルボジイミド試薬の選択は、それらのうち特定のもの
（たとえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）がラセミ化を起こしやすいにもかかわらず重要では
ない。ラセミ化は反応混合物中に１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１〜２当量）もしくはその誘導体、また
はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１〜２当量）が存在
することにより最小限に抑えることができる。これらは
活性エステルを形成し、反応を促進する作用をもつ。本
発明においては１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスル
ホネートが好ましいカップリング剤である。
【００１８】このカップリング反応に適した溶剤は塩化
メチレン、エーテル、ベンゼン、ジオキサンおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
メチレン、エーテル、ベンゼン、ジオキサンおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００１９】遊離アミノ−エステル生成物(III）を放出
させる反応には酸受容体も用いられる。好ましい塩基は
Ｎ−メチルモルホリンであるが、他の塩基、たとえばピ
リジン、トリエチルアミンなども、望ましくない副反
応、たとえばエステル系反応体および生成物の加水分解
を起こさない限り使用できる。
させる反応には酸受容体も用いられる。好ましい塩基は
Ｎ−メチルモルホリンであるが、他の塩基、たとえばピ
リジン、トリエチルアミンなども、望ましくない副反
応、たとえばエステル系反応体および生成物の加水分解
を起こさない限り使用できる。
【００２０】このカップリング反応はすべての反応体を
実施例１に示した順序で、すなわち反応体(III）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、酸受容体、（III)に結
合させる反応体、およびカップリング剤の順序で添加す
ることにより行うことが好都合である。各反応体を次の
反応体に添加する前に溶解しておき、反応を円滑に行
う。同様に反応を円滑に行うためにこの添加工程では約
−１０〜約＋１０℃の温度で反応を行い、次いで周囲温
度にまで昇温させて反応を終了する。所望により溶剤の
沸点までの高い温度を採用することもできる。
実施例１に示した順序で、すなわち反応体(III）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、酸受容体、（III)に結
合させる反応体、およびカップリング剤の順序で添加す
ることにより行うことが好都合である。各反応体を次の
反応体に添加する前に溶解しておき、反応を円滑に行
う。同様に反応を円滑に行うためにこの添加工程では約
−１０〜約＋１０℃の温度で反応を行い、次いで周囲温
度にまで昇温させて反応を終了する。所望により溶剤の
沸点までの高い温度を採用することもできる。
【００２１】次いでＺがカルボベンジルオキシである式
(III）の化合物を、当業者に知られている方法に従う接
触水添分解によりＺが水素原子である式(III）の化合物
に転化する。本発明の好ましい方法は炭素上の水酸化パ
ラジウム（特にパールマン触媒：水酸化パラジウム含量
２０％、水分３１％）を用いて水素圧約１〜約１００ps
i(０．０７〜７．０３kg／cm2 ）、好ましくは約５０ps
i(３．５２kg／cm2 ）でメタノール中において行う水素
添加からなる。生成物は標準法により採取される。
(III）の化合物を、当業者に知られている方法に従う接
触水添分解によりＺが水素原子である式(III）の化合物
に転化する。本発明の好ましい方法は炭素上の水酸化パ
ラジウム（特にパールマン触媒：水酸化パラジウム含量
２０％、水分３１％）を用いて水素圧約１〜約１００ps
i(０．０７〜７．０３kg／cm2 ）、好ましくは約５０ps
i(３．５２kg／cm2 ）でメタノール中において行う水素
添加からなる。生成物は標準法により採取される。
【００２２】反応序列における次の工程であるヘプタノ
イルグルタミル部分の導入、すなわちＺが水素原子であ
る(III）から(II)への転化は先に(VII）から(III）への
転化について述べたアシル化反応により行われる。
イルグルタミル部分の導入、すなわちＺが水素原子であ
る(III）から(II)への転化は先に(VII）から(III）への
転化について述べたアシル化反応により行われる。
【００２３】こうして得られた式（II）の化合物（Ｘ＝
ｔ−ブチル）を酸無水物により不活性溶剤中でＸが水素
原子である式（II）の化合物に変える。この加水分解は
適宜な溶剤中で（たとえば無水の酸−ジオキサンまたは
無水の酸−テトラヒドロフラン）周囲温度において行わ
れる。好ましい酸は鉱酸、たとえばＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ
ＦおよびＨＮＯ3 である。好ましい酸は無水ＨＣｌであ
る。生成物は既知の方法により、たとえば溶剤を除去
し、残渣を抽出することによって採取される。
ｔ−ブチル）を酸無水物により不活性溶剤中でＸが水素
原子である式（II）の化合物に変える。この加水分解は
適宜な溶剤中で（たとえば無水の酸−ジオキサンまたは
無水の酸−テトラヒドロフラン）周囲温度において行わ
れる。好ましい酸は鉱酸、たとえばＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ
ＦおよびＨＮＯ3 である。好ましい酸は無水ＨＣｌであ
る。生成物は既知の方法により、たとえば溶剤を除去
し、残渣を抽出することによって採取される。
【００２４】
【実施例】下記実施例は詳細な説明のために提示される
にすぎない。簡略化のためＮＭＲスペクトルのピークの
形状について下記の略号を用いる。
にすぎない。簡略化のためＮＭＲスペクトルのピークの
形状について下記の略号を用いる。
【００２５】ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；
ｑ、四重線；ｍ、多重線。
ｑ、四重線；ｍ、多重線。
【００２６】〔参考例１〕 カルボベンジルオキシ−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ
−アラニンメチルエステル−β−ｔ−ブチルエステル 無水塩化メチレン３ｌ中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−
アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル７８．２ｇ
（０．２４モル）の溶液に０〜５℃で窒素雰囲気下に十
分に撹拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３
２．６２ｇ（０．２４モル）、Ｎ−メチルモルホリン２
３．０ml（２１．１６ｇ、０．２１モル）、Ｄ−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩２８．１０ｇ（０．２０モル）
および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート
１０７．２８ｇ（０．２５モル）を順次添加した。各試
薬は次を添加する前に十分に溶解させた。次いで反応混
合物を周囲温度で１８時間撹拌したのち２．５ｌずつ５
％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最
後に水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた有
機層を真空中で濃縮して粗生成物（８４．５ｇ）を淡黄
色シロップとして得た。この粗生成物の一部（３０．０
ｇ）をフラスコカラム上でシリカゲル（微細メッシュ）
１５００ｇを用いて酢酸エチルとヘキサンの容量比１：
１．５の混合物で溶離するクロマトグラフィー処理し
た。カラムの進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡
した（シリカゲルｔｌｃプレート；酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１：１で溶離；熱および１０％エタノール性スプレ
ーにより発色；生成物Ｒｆ＝０．４１）。純生成物のみ
を含有するカラム画分を合わせて真空中で濃縮し、表題
の化合物を無色固体１０．９５ｇ（収率３７％）として
得た。
−アラニンメチルエステル−β−ｔ−ブチルエステル 無水塩化メチレン３ｌ中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−
アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル７８．２ｇ
（０．２４モル）の溶液に０〜５℃で窒素雰囲気下に十
分に撹拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３
２．６２ｇ（０．２４モル）、Ｎ−メチルモルホリン２
３．０ml（２１．１６ｇ、０．２１モル）、Ｄ−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩２８．１０ｇ（０．２０モル）
および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート
１０７．２８ｇ（０．２５モル）を順次添加した。各試
薬は次を添加する前に十分に溶解させた。次いで反応混
合物を周囲温度で１８時間撹拌したのち２．５ｌずつ５
％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最
後に水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた有
機層を真空中で濃縮して粗生成物（８４．５ｇ）を淡黄
色シロップとして得た。この粗生成物の一部（３０．０
ｇ）をフラスコカラム上でシリカゲル（微細メッシュ）
１５００ｇを用いて酢酸エチルとヘキサンの容量比１：
１．５の混合物で溶離するクロマトグラフィー処理し
た。カラムの進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡
した（シリカゲルｔｌｃプレート；酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１：１で溶離；熱および１０％エタノール性スプレ
ーにより発色；生成物Ｒｆ＝０．４１）。純生成物のみ
を含有するカラム画分を合わせて真空中で濃縮し、表題
の化合物を無色固体１０．９５ｇ（収率３７％）として
得た。
【００２７】13Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）ppm １７２．
９，１７０．６，１７０．１（アミド，エステルカルボ
ニル）、１５６．１（カルバメートカルボニル）、１３
６．２，１２８．５，１２８．２，１２８．１（芳香族
Ｃ）、８１．７，６７．２，５２．３，５１．４，４
８．２，３７．５，２８．０，１８．０；1 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）、δ１．３７（３Ｈ，ｄ，ア
ラニルＣＨ3 −）、ＡＢＸパターン、ＨA およびＨB 多
重線を含む（２Ｈ，アスパルチルメチレンＨ）２．６２
および２．９０に中心、ＨX は解像不能な多重線４．５
〜４．６３内（２Ｈ，アスパルチルおよびアラニルメチ
ンＨ）；３．７２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ2ＣＨ3 ）；５．
１４（２Ｈ，ｍ，ベンジルＨ）、７．３５（５Ｈ，ｍ，
芳香族Ｈ）。
９，１７０．６，１７０．１（アミド，エステルカルボ
ニル）、１５６．１（カルバメートカルボニル）、１３
６．２，１２８．５，１２８．２，１２８．１（芳香族
Ｃ）、８１．７，６７．２，５２．３，５１．４，４
８．２，３７．５，２８．０，１８．０；1 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）、δ１．３７（３Ｈ，ｄ，ア
ラニルＣＨ3 −）、ＡＢＸパターン、ＨA およびＨB 多
重線を含む（２Ｈ，アスパルチルメチレンＨ）２．６２
および２．９０に中心、ＨX は解像不能な多重線４．５
〜４．６３内（２Ｈ，アスパルチルおよびアラニルメチ
ンＨ）；３．７２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ2ＣＨ3 ）；５．
１４（２Ｈ，ｍ，ベンジルＨ）、７．３５（５Ｈ，ｍ，
芳香族Ｈ）。
【００２８】上記方法をカルボベンジルオキシ−Ｌ−ア
スパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル１４５ｇ（０．
４４９モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６
０．７ｇ（０．４４９モル）、Ｎ−メチルモルホリン４
１．０ｇ（３７．７２ｇ、０．３７４モル）、Ｄ−アラ
ニンメチルエステル塩酸塩５２．１９ｇ（０．３７４モ
ル）および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネ
ート２００ｇ（０．４４９モル）を用いてスケールアッ
プして、粗生成物（黄色シロップ）１６０．９ｇを得
た。粗生成物全体を塩化メチレン１．５ｌに入れ、シリ
カゲル（３２〜６３メッシュのもの１７０ｇ）を添加し
た。混合物を激しく撹拌し、真空中で乾燥させた。粗生
成物を吸着したシリカゲルを、酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）中のシリカゲル１kgを装填したクロマトグラ
フィーカラムに装填した。酢酸エチル／ヘキサン（１：
２）で溶離して（カラム画分のｔｌｃ監視）、表題の生
成物１４０．２ｇ（収率９２％）をワックス状固体とし
て得た。
スパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル１４５ｇ（０．
４４９モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６
０．７ｇ（０．４４９モル）、Ｎ−メチルモルホリン４
１．０ｇ（３７．７２ｇ、０．３７４モル）、Ｄ−アラ
ニンメチルエステル塩酸塩５２．１９ｇ（０．３７４モ
ル）および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネ
ート２００ｇ（０．４４９モル）を用いてスケールアッ
プして、粗生成物（黄色シロップ）１６０．９ｇを得
た。粗生成物全体を塩化メチレン１．５ｌに入れ、シリ
カゲル（３２〜６３メッシュのもの１７０ｇ）を添加し
た。混合物を激しく撹拌し、真空中で乾燥させた。粗生
成物を吸着したシリカゲルを、酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）中のシリカゲル１kgを装填したクロマトグラ
フィーカラムに装填した。酢酸エチル／ヘキサン（１：
２）で溶離して（カラム画分のｔｌｃ監視）、表題の生
成物１４０．２ｇ（収率９２％）をワックス状固体とし
て得た。
【００２９】〔参考例２〕 α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル−β−ｔ−ブチルエステル 無水メタノール９５０ml中のカルボベンジルオキシ−α
−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル
６２．５ｇ（０．１５３ミリモル）の溶液を２０℃で５
０psi(３．５２kg／cm2 ）においてパル装置により５時
間、炭素上の水酸化パラジウム触媒（パールマン触媒：
水酸化パラジウム含量２０％、水分３１％）６３ｇを用
いて水素添加した。反応混合物を濾過したのちフィルタ
ーケークをメタノール５００mlずつで２回洗浄した。濾
液とメタノール洗液を合わせて真空中で濃縮し、油を得
た。この粗生成物を酢酸エチル１ｌに溶解し、得られた
溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlおよび水
５００mlで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。乾燥した有機層を次いで真空中で濃縮して表題の
化合物を無色の油（２９．６ｇ、収率７０％）として得
た。
ル−β−ｔ−ブチルエステル 無水メタノール９５０ml中のカルボベンジルオキシ−α
−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル
６２．５ｇ（０．１５３ミリモル）の溶液を２０℃で５
０psi(３．５２kg／cm2 ）においてパル装置により５時
間、炭素上の水酸化パラジウム触媒（パールマン触媒：
水酸化パラジウム含量２０％、水分３１％）６３ｇを用
いて水素添加した。反応混合物を濾過したのちフィルタ
ーケークをメタノール５００mlずつで２回洗浄した。濾
液とメタノール洗液を合わせて真空中で濃縮し、油を得
た。この粗生成物を酢酸エチル１ｌに溶解し、得られた
溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlおよび水
５００mlで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。乾燥した有機層を次いで真空中で濃縮して表題の
化合物を無色の油（２９．６ｇ、収率７０％）として得
た。
【００３０】1Ｈｎｍｒ（６０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）、δ
１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、１．４５（９Ｈ，
ｓ）、２．３−２．８（２Ｈ，ｍ）、３．５−３．８
（１Ｈ，一部不明瞭なｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、
４．５２（１Ｈ，ｍ）、７．７５（幅広いｄ）。
１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、１．４５（９Ｈ，
ｓ）、２．３−２．８（２Ｈ，ｍ）、３．５−３．８
（１Ｈ，一部不明瞭なｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、
４．５２（１Ｈ，ｍ）、７．７５（幅広いｄ）。
【００３１】〔実施例１〕 ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメ
チルエステル−β−ｔ−ブチルエステル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミン・α−ベンジルエス
テル（１３．９１ｇ、３９．８ミリモル）、α−（Ｌ）
−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル−β−ｔ
−ブチルエステル（９．１０ｇ、３３．０ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．３８ｇ、３
９．８ミリモル）、および１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−
トルエンスルホネート（１７．７５ｇ、３９．８ミリモ
ル）をこの順で無水塩化メチレン３９６ml中において０
〜５℃で混和した。次いでこの混合物を２０℃で２０時
間撹拌した。塩化メチレン３００mlで希釈したのち反応
混合物を１ｌずつの５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。この粗生
成物（２１．７ｇ）をシリカゲル（３２〜６３メッシ
ュ）１７００ｇ上で酢酸エチル／ヘキサン＝３：１によ
り溶離するクロマトグラフィー処理した。薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルｔｌｃプレート；酢酸エチル／
ヘキサン＝３：１；熱および１０％エタノール性リンモ
リブデン酸スプレーにより発色）により判定して目的生
成物を含有するカラム画分を合わせて溶剤を真空中で除
去し、無色固体残渣を得た。残渣を酢酸エチル４００ml
に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム４００mlで２回、次い
で水４００ml（痕跡量の不純物を除去するために）で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機層を濃縮し
て、純粋な表題の化合物を非晶質の無色固体（６．２７
ｇ、収率３１％）として得た。
テル−α−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメ
チルエステル−β−ｔ−ブチルエステル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミン・α−ベンジルエス
テル（１３．９１ｇ、３９．８ミリモル）、α−（Ｌ）
−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル−β−ｔ
−ブチルエステル（９．１０ｇ、３３．０ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．３８ｇ、３
９．８ミリモル）、および１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−
トルエンスルホネート（１７．７５ｇ、３９．８ミリモ
ル）をこの順で無水塩化メチレン３９６ml中において０
〜５℃で混和した。次いでこの混合物を２０℃で２０時
間撹拌した。塩化メチレン３００mlで希釈したのち反応
混合物を１ｌずつの５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。この粗生
成物（２１．７ｇ）をシリカゲル（３２〜６３メッシ
ュ）１７００ｇ上で酢酸エチル／ヘキサン＝３：１によ
り溶離するクロマトグラフィー処理した。薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルｔｌｃプレート；酢酸エチル／
ヘキサン＝３：１；熱および１０％エタノール性リンモ
リブデン酸スプレーにより発色）により判定して目的生
成物を含有するカラム画分を合わせて溶剤を真空中で除
去し、無色固体残渣を得た。残渣を酢酸エチル４００ml
に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム４００mlで２回、次い
で水４００ml（痕跡量の不純物を除去するために）で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機層を濃縮し
て、純粋な表題の化合物を非晶質の無色固体（６．２７
ｇ、収率３１％）として得た。
【００３２】Ｒｆ＝０．６８（シリカゲルｔｌｃプレー
ト、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶離；熱および１
０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発
色）。13 Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）ppm １７３．４，１７２．
９，１７２．１，１７２．０，１７０．８，１７０．２
（カルボニル）；１３５．３，１２８．６，１２８．
４，１２８．３（芳香族Ｃ）；６７．２，８１．６，５
２．２，５１．５，４９．４，４８．３（−ＣＯ2 ＣＨ
3 およびアミノ酸の不斉Ｃ）；３６．９，３６．４，３
２．０，３１．５，２８．９，２８．０，２５．５，２
２．４，１７．６，１４．０。
ト、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶離；熱および１
０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発
色）。13 Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）ppm １７３．４，１７２．
９，１７２．１，１７２．０，１７０．８，１７０．２
（カルボニル）；１３５．３，１２８．６，１２８．
４，１２８．３（芳香族Ｃ）；６７．２，８１．６，５
２．２，５１．５，４９．４，４８．３（−ＣＯ2 ＣＨ
3 およびアミノ酸の不斉Ｃ）；３６．９，３６．４，３
２．０，３１．５，２８．９，２８．０，２５．５，２
２．４，１７．６，１４．０。
【００３３】1Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）多重線、δ０．
８３および１．１−１．７（Ｈ，ＣＨ3 （ＣＨ4 ）4 −
およびグルタミルＣ−３メチレンＨ）、１．３４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，アラニンＣＨ3 −）；１．４０〔９
Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ3 ）3 〕、重複多重線２．１−２．
４（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２およびグルタミルＣ−４
メチレンＨ）；ＡＢＸパターン、ＨA 多重線、２．５７
（１Ｈ）に中心、ＨB 多重線、２．７８（１Ｈ）に中
心、ＨX 多重線、４．４７（１Ｈ）に多重線、ＪAB＝１
５Hz、ＪAX＝ＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンおよび
メチンＨ；７．３０（５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
８３および１．１−１．７（Ｈ，ＣＨ3 （ＣＨ4 ）4 −
およびグルタミルＣ−３メチレンＨ）、１．３４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，アラニンＣＨ3 −）；１．４０〔９
Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ3 ）3 〕、重複多重線２．１−２．
４（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２およびグルタミルＣ−４
メチレンＨ）；ＡＢＸパターン、ＨA 多重線、２．５７
（１Ｈ）に中心、ＨB 多重線、２．７８（１Ｈ）に中
心、ＨX 多重線、４．４７（１Ｈ）に多重線、ＪAB＝１
５Hz、ＪAX＝ＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンおよび
メチンＨ；７．３０（５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
【００３４】〔実施例２〕 ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチル
エステル−β−ｔ−ブチルエステル（６．１３ｇ、１
０．０ミリモル）を無水５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１
０．０mlに溶解し、周囲温度で１．５時間撹拌した。溶
剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル３００mlに入
れ、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５
０mlで洗浄した。分離した水層に新たな酢酸エチル４５
０mlを積層し、一方６Ｎ塩酸の添加によりｐＨを１．５
に調整した（かなり起泡）。十分に混和したのち各層を
分離し、水層をさらに２回、酢酸エチル３５０mlずつで
抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて水６００mlで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し
て、表題の化合物を無色泡状物４．５２ｇ（収率８２
％）として得た。
テル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチル
エステル−β−ｔ−ブチルエステル（６．１３ｇ、１
０．０ミリモル）を無水５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１
０．０mlに溶解し、周囲温度で１．５時間撹拌した。溶
剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル３００mlに入
れ、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５
０mlで洗浄した。分離した水層に新たな酢酸エチル４５
０mlを積層し、一方６Ｎ塩酸の添加によりｐＨを１．５
に調整した（かなり起泡）。十分に混和したのち各層を
分離し、水層をさらに２回、酢酸エチル３５０mlずつで
抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて水６００mlで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し
て、表題の化合物を無色泡状物４．５２ｇ（収率８２
％）として得た。
【００３５】Ｒｆ＝ｔｌｃプレート；酢酸／酢酸エチル
／ｎ−ブタノール／水＝１：１：１：１で溶離；熱およ
び１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより
プレートを発色させた）。
／ｎ−ブタノール／水＝１：１：１：１で溶離；熱およ
び１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより
プレートを発色させた）。
【００３６】13Ｃｎｍｒ（ＣＤ3 ＯＨ）ppm １７６．
３，１７４．７，１７４．４，１７３．８，１７３．
１，１７２．７，５３．２，５２．８，５１．１。
３，１７４．７，１７４．４，１７３．８，１７３．
１，１７２．７，５３．２，５２．８，５１．１。
【００３７】1Ｈｎｍｒ（ＣＤ3 ＯＤ）多重線、δ０．
９および１．２−１．７〔１３Ｈ，ＣＨ3 （ＣＨ2 ）4
−およびグルタミルＣ−３メチレンＨ〕、１．３７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，アラニンＣＨ3 −）；多重線２か
所、２．２−２．４（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２および
グルタミルＣ−４メチレンＨ）、ＡＢＸパターン、ＨA
多重線、２．６５（１Ｈ）に中心、ＨB 多重線、２．８
４（１Ｈ）に中心、ＨX多重線、４．８０に中心、ＪAB
＝１８Hz、ＪAX＝ＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンお
よびメチレンＨ；３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ2 ＣＨ
3 ）；重複多重線２か所、４．３６〜４．５３（２
Ｈ）、グルタミルおよびアラニルメチンＨ。
９および１．２−１．７〔１３Ｈ，ＣＨ3 （ＣＨ2 ）4
−およびグルタミルＣ−３メチレンＨ〕、１．３７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，アラニンＣＨ3 −）；多重線２か
所、２．２−２．４（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２および
グルタミルＣ−４メチレンＨ）、ＡＢＸパターン、ＨA
多重線、２．６５（１Ｈ）に中心、ＨB 多重線、２．８
４（１Ｈ）に中心、ＨX多重線、４．８０に中心、ＪAB
＝１８Hz、ＪAX＝ＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンお
よびメチレンＨ；３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ2 ＣＨ
3 ）；重複多重線２か所、４．３６〜４．５３（２
Ｈ）、グルタミルおよびアラニルメチンＨ。
【００３８】〔参考例３〕 ベンジルＮ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−
α−ベンジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α
−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｎ2 −カルボベンジ
ルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート 無水塩化メチレン７９５ml中のベンジルＮ2 −カルボベ
ンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート・
モノ塩酸塩３．７８ｇ（０．０１３８モル）の溶液（氷
浴中で冷却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−
α−ベンジルエステル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ
−アラニンメチルエステル５．４３ｇ（９．８８モ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン１．８０ml（１６．４モ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．４５ｇ
（１０．７モル）、および１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−
トルエンスルホネート３．８４ｇ（９．１モル）をこの
順に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温
度で１７時間撹拌した。次いで有機層を１Ｎ塩酸水溶液
１ｌで２回洗浄した。有機層および水層は酸洗浄中に乳
化した。この乳濁液は乳化した部分を水１ｌで最終洗浄
することにより分離した。次いで有機層を１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１ｌで２回洗浄した。この場合も、透明
な水層を除去したのち、乳化した部分を水１ｌで澄明化
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発
させ、次いで真空乾燥して表題の化合物を無色の顆粒状
固体５．７８ｇ（収率７４％）として得た。
α−ベンジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α
−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｎ2 −カルボベンジ
ルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート 無水塩化メチレン７９５ml中のベンジルＮ2 −カルボベ
ンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート・
モノ塩酸塩３．７８ｇ（０．０１３８モル）の溶液（氷
浴中で冷却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−
α−ベンジルエステル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ
−アラニンメチルエステル５．４３ｇ（９．８８モ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン１．８０ml（１６．４モ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．４５ｇ
（１０．７モル）、および１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−
トルエンスルホネート３．８４ｇ（９．１モル）をこの
順に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温
度で１７時間撹拌した。次いで有機層を１Ｎ塩酸水溶液
１ｌで２回洗浄した。有機層および水層は酸洗浄中に乳
化した。この乳濁液は乳化した部分を水１ｌで最終洗浄
することにより分離した。次いで有機層を１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１ｌで２回洗浄した。この場合も、透明
な水層を除去したのち、乳化した部分を水１ｌで澄明化
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発
させ、次いで真空乾燥して表題の化合物を無色の顆粒状
固体５．７８ｇ（収率７４％）として得た。
【００３９】1Ｈｎｍｒ（ＣＤ3 ＯＤ）多重線、０．９
および１．２−１．７〔１３Ｈ，ＣＨ3 （ＣＨ2 ）4 −
およびグルタミルＣ−３−メチレン〕；１．３５（３
Ｈ，ｄ，アラニンＣＨ3 −）；３．６７（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯ2 ＣＨ3 ）；４．３−４．５（４Ｈ，重なった多重
線，−ＣＯＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−）；多重線５．１（２
Ｈ）および５．１７（４Ｈ）、ベンジル−ＣＨ2 −；
７．３４（１５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
および１．２−１．７〔１３Ｈ，ＣＨ3 （ＣＨ2 ）4 −
およびグルタミルＣ−３−メチレン〕；１．３５（３
Ｈ，ｄ，アラニンＣＨ3 −）；３．６７（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯ2 ＣＨ3 ）；４．３−４．５（４Ｈ，重なった多重
線，−ＣＯＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−）；多重線５．１（２
Ｈ）および５．１７（４Ｈ）、ベンジル−ＣＨ2 −；
７．３４（１５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
【００４０】〔参考例４〕 Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル〕−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸 エタノール２８０ml中のベンジルＮ3 −〔ヘプタノイル
−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル〕−Ｎ2 −カルボベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオネート０．８３ｇ（０．９７ミリモル）の
溶液をパールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水
酸化パラジウム含量２０％、水分約３１％）１．３ｇに
よりパル装置で５０psi(３．５２kg／cm2 ）において５
５時間水素添加した。触媒を濾過し、溶剤を真空中で除
去して表題の化合物を無色非晶質固体として得た。
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル〕−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸 エタノール２８０ml中のベンジルＮ3 −〔ヘプタノイル
−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル〕−Ｎ2 −カルボベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオネート０．８３ｇ（０．９７ミリモル）の
溶液をパールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水
酸化パラジウム含量２０％、水分約３１％）１．３ｇに
よりパル装置で５０psi(３．５２kg／cm2 ）において５
５時間水素添加した。触媒を濾過し、溶剤を真空中で除
去して表題の化合物を無色非晶質固体として得た。
【００４１】Ｒｆ＝０．４９（シリカゲルｔｌｃプレー
ト；酢酸／酢酸エチル／水／ｎ−ブタノール＝１：１：
１：１で溶離；プレートを熱および１０％エタノール性
ホスホモリブデン酸スプレー）。
ト；酢酸／酢酸エチル／水／ｎ−ブタノール＝１：１：
１：１で溶離；プレートを熱および１０％エタノール性
ホスホモリブデン酸スプレー）。
【００４２】1Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）、δ０．８
６（３Ｈ，ｍ）および１．０５−１．８６（１６Ｈ，重
なった一連の多重線；ＣＨ3 （ＣＨ2 ）4 −，グルタミ
ルＣ−３メチレンＨ，アラニンＣＨ3 ）；２．０６−
２．３３（４Ｈ，ｍ，ヘプタノイルＣ−２およびグルタ
ミルＣ−４メチレンＨ）；２．３５−２．６７（２Ｈ，
ｍ，アスパルチルメチレンＨ）、３．１−３．８（２
Ｈ，幅広いｍ；メチレンＨ，ジアミノプロピオン酸部
分）、３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ2 ＣＨ3 ）；重なっ
た多重線２か所４．０６−４．３５（２Ｈ）および４．
５（１Ｈ，ｍ）、アミノ酸メチンＨ。
６（３Ｈ，ｍ）および１．０５−１．８６（１６Ｈ，重
なった一連の多重線；ＣＨ3 （ＣＨ2 ）4 −，グルタミ
ルＣ−３メチレンＨ，アラニンＣＨ3 ）；２．０６−
２．３３（４Ｈ，ｍ，ヘプタノイルＣ−２およびグルタ
ミルＣ−４メチレンＨ）；２．３５−２．６７（２Ｈ，
ｍ，アスパルチルメチレンＨ）、３．１−３．８（２
Ｈ，幅広いｍ；メチレンＨ，ジアミノプロピオン酸部
分）、３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ2 ＣＨ3 ）；重なっ
た多重線２か所４．０６−４．３５（２Ｈ）および４．
５（１Ｈ，ｍ）、アミノ酸メチンＨ。
【００４３】〔参考例５〕 Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−Ｄ−２，
３−ジアミノプロピオン酸トリナトリウム塩 水８．３mlおよびアセトン２５ml中のＮ3 −〔ヘプタノ
イル−γ−Ｄ−グルタミル−β−（Ｌ）−アスパルチル
−α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｄ−２，３−ジ
アミノプロピオン酸２．００ｇ（３．７ミリモル）の溶
液（氷浴中で冷却）に１．００Ｎ水酸化ナトリウム１
０．９２３ml（１０．９ミリモル）を一度に添加した。
氷浴を取り除き、溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し
た。アセトンを回転蒸発させ、凍結乾燥して、表題の化
合物を非晶質無色固体２．１４ｇ（収率９７％）として
得た。
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−Ｄ−２，
３−ジアミノプロピオン酸トリナトリウム塩 水８．３mlおよびアセトン２５ml中のＮ3 −〔ヘプタノ
イル−γ−Ｄ−グルタミル−β−（Ｌ）−アスパルチル
−α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｄ−２，３−ジ
アミノプロピオン酸２．００ｇ（３．７ミリモル）の溶
液（氷浴中で冷却）に１．００Ｎ水酸化ナトリウム１
０．９２３ml（１０．９ミリモル）を一度に添加した。
氷浴を取り除き、溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し
た。アセトンを回転蒸発させ、凍結乾燥して、表題の化
合物を非晶質無色固体２．１４ｇ（収率９７％）として
得た。
【００４４】Ｒｆ＝０．４６（シリカゲルｔｌｃプレー
ト；酢酸／酢酸エチル／ｎ−ブタノール／水＝１：１：
１：１で溶離；プレートを熱および１０％エタノール性
リンモリブデン酸スプレーにより発色）。
ト；酢酸／酢酸エチル／ｎ−ブタノール／水＝１：１：
１：１で溶離；プレートを熱および１０％エタノール性
リンモリブデン酸スプレーにより発色）。
【００４５】13Ｃｎｍｒ（Ｄ2 Ｏ）ppm １８０．６，１
７９．８，１７８．５，１７６．８，１７５．８，１７
２．３，１７１．８，５５．９８，５４．９５，５１．
４２，５１．１６。
７９．８，１７８．５，１７６．８，１７５．８，１７
２．３，１７１．８，５５．９８，５４．９５，５１．
４２，５１．１６。
【００４６】〔参考例６〕 Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 無水塩化メチレン３００ml中の４−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン
１．００ｇ（３．８７ミリモル）の溶液（氷浴中で冷
却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニ
ンメチルエステル１．９０ｇ（３．４６ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５２ｇ（３．５８
ミリモル）、および１−シクロヘキシル−３−（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエン
スルホネート１．４４ｇ（４．０６ミリモル）をこの順
に添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌した。混
合物を等容量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、お
よび等容量の１Ｎ塩酸水溶液、水、最後にブラインで１
回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空中で濃縮して無色固体（１．９４ｇ）を得
た。この粗生成物を、同様な様式で行ったパイロット試
験（１／２０の規模）で得た粗生成物９３mgと合わせ
た。この合わせた粗生成物をシリカゲル（３２〜６２メ
ッシュ）１５０ｇのカラムで、酢酸エチル／メタノール
＝９８：２で液離するクロマトグラフィー処理し、カラ
ムの進行を薄層クロマトグラフィーにより追跡した（生
成物のＲｆ＝０．２４；シリカゲルｔｌｃプレート；酢
酸エチル／メタノール＝９．８：０．２により溶離；熱
および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーに
より発色）。こうして純粋な表題の化合物１．０４ｇ
（収率３６％）を無色の非晶質固体として単離した。
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 無水塩化メチレン３００ml中の４−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン
１．００ｇ（３．８７ミリモル）の溶液（氷浴中で冷
却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニ
ンメチルエステル１．９０ｇ（３．４６ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５２ｇ（３．５８
ミリモル）、および１−シクロヘキシル−３−（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエン
スルホネート１．４４ｇ（４．０６ミリモル）をこの順
に添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌した。混
合物を等容量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、お
よび等容量の１Ｎ塩酸水溶液、水、最後にブラインで１
回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空中で濃縮して無色固体（１．９４ｇ）を得
た。この粗生成物を、同様な様式で行ったパイロット試
験（１／２０の規模）で得た粗生成物９３mgと合わせ
た。この合わせた粗生成物をシリカゲル（３２〜６２メ
ッシュ）１５０ｇのカラムで、酢酸エチル／メタノール
＝９８：２で液離するクロマトグラフィー処理し、カラ
ムの進行を薄層クロマトグラフィーにより追跡した（生
成物のＲｆ＝０．２４；シリカゲルｔｌｃプレート；酢
酸エチル／メタノール＝９．８：０．２により溶離；熱
および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーに
より発色）。こうして純粋な表題の化合物１．０４ｇ
（収率３６％）を無色の非晶質固体として単離した。
【００４７】1Ｈｎｍｒ（６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）、δ
１．４５（９Ｈ，ｓ）、重なった一重線２本３．７１、
３．７２（６Ｈ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、７．３１
（５Ｈ，ｓ）。
１．４５（９Ｈ，ｓ）、重なった一重線２本３．７１、
３．７２（６Ｈ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、７．３１
（５Ｈ，ｓ）。
【００４８】〔参考例７〕 Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボメト
キシピペリジン Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−アラニ
ンメチルエステル〕−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン（１．０４
ｇ、１．３１ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ無水塩酸
溶液（２０℃）６．８ml中で４時間撹拌した。反応液を
真空中で濃縮して油を得た。これを酢酸エチル６０mlに
溶解した。この溶液を水８０mlと共に撹拌し、２Ｎ塩酸
水溶液でｐＨを２．０に調整した。十分に混合し、各層
を分離し（乳濁液を透明にするのに十分なブラインを添
加したのち）、水層を等容量の新たな酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液は共に廃棄した。次いで水層を
新たな酢酸エチル８０mlと共に撹拌し、２Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨを９．５に調整した。分離した水層を第２
の新たな酢酸エチルで抽出した。塩基性水層の酢酸エチ
ル抽出液２回分を合わせて等容量の水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を
無色の泡状物５６４mg（収率６３％）として得た。生成
物は本質的に純粋であることが示された。（Ｒｆ＝０．
５０；シリカゲルｔｌｃプレート；酢酸／ｎ−ブタノー
ル／水＝１／４／１で溶離；熱および１０％エタノール
性リンモリブデン酸スプレーにより発色）をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボメト
キシピペリジン Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−アラニ
ンメチルエステル〕−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン（１．０４
ｇ、１．３１ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ無水塩酸
溶液（２０℃）６．８ml中で４時間撹拌した。反応液を
真空中で濃縮して油を得た。これを酢酸エチル６０mlに
溶解した。この溶液を水８０mlと共に撹拌し、２Ｎ塩酸
水溶液でｐＨを２．０に調整した。十分に混合し、各層
を分離し（乳濁液を透明にするのに十分なブラインを添
加したのち）、水層を等容量の新たな酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液は共に廃棄した。次いで水層を
新たな酢酸エチル８０mlと共に撹拌し、２Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨを９．５に調整した。分離した水層を第２
の新たな酢酸エチルで抽出した。塩基性水層の酢酸エチ
ル抽出液２回分を合わせて等容量の水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を
無色の泡状物５６４mg（収率６３％）として得た。生成
物は本質的に純粋であることが示された。（Ｒｆ＝０．
５０；シリカゲルｔｌｃプレート；酢酸／ｎ−ブタノー
ル／水＝１／４／１で溶離；熱および１０％エタノール
性リンモリブデン酸スプレーにより発色）をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
【００４９】〔参考例８〕 Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−
（Ｌ）−アスパルチル−α−アラニンメチルエステル〕
−４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン メタノール１０６ml中のＮ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ
−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−（Ｌ）−ア
スパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４−アミ
ノ−４−カルボメトキシピペリジン５６４mg（０．８２
ミリモル）の溶液を５０psi(３．５２kg／cm2 ）（２０
℃）でパル装置により１８時間、パールマン触媒（炭素
上の水酸化パラジウム；水酸化パラジウム含量２０％、
水分３１％）水素添加した。触媒を濾過し、熱メタノー
ル１５０mlで洗浄した。メタノール洗液および濾液を合
わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を無色泡状物４７
８mg（収率９８％）として得た。
（Ｌ）−アスパルチル−α−アラニンメチルエステル〕
−４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン メタノール１０６ml中のＮ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ
−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−（Ｌ）−ア
スパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４−アミ
ノ−４−カルボメトキシピペリジン５６４mg（０．８２
ミリモル）の溶液を５０psi(３．５２kg／cm2 ）（２０
℃）でパル装置により１８時間、パールマン触媒（炭素
上の水酸化パラジウム；水酸化パラジウム含量２０％、
水分３１％）水素添加した。触媒を濾過し、熱メタノー
ル１５０mlで洗浄した。メタノール洗液および濾液を合
わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を無色泡状物４７
８mg（収率９８％）として得た。
【００５０】Ｒｆ＝０．３６（シリカゲルプレート；酢
酸／ｎ−ブタノール／水＝１：４：１；熱および１０％
エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。
酸／ｎ−ブタノール／水＝１：４：１；熱および１０％
エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。
【００５１】1Ｈｎｍｒ（６０MHz,ＣＤ3 ＯＤ）、δ
３．７３（３Ｈ，ｓ）および３．８６（３Ｈ，ｓ）、−
ＣＯ2 ＣＨ3 。
３．７３（３Ｈ，ｓ）および３．８６（３Ｈ，ｓ）、−
ＣＯ2 ＣＨ3 。
【００５２】〔参考例９〕 Ｎ3 −〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−４−アミ
ノ−４−カルボキシピペリジン・トリナトリウム塩 アセトン１．３mlおよび水０．４ml中のＮ3 −〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−（Ｌ）−アスパルチ
ル−α−アラニンメチルエステル〕−４−アミノ−カル
ボメトキシピペリジン１００mg（０．１７ミリモル）の
溶液（５℃）に１．０００Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
０．４９１ml（０．４９ミリモル）を一度に添加した。
この溶液を５℃で３時間撹拌した。得られた透明な溶液
の凍結乾燥により表題の化合物（９７mg、収率９２％）
を無色の非晶質固体として得た。
（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−４−アミ
ノ−４−カルボキシピペリジン・トリナトリウム塩 アセトン１．３mlおよび水０．４ml中のＮ3 −〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−（Ｌ）−アスパルチ
ル−α−アラニンメチルエステル〕−４−アミノ−カル
ボメトキシピペリジン１００mg（０．１７ミリモル）の
溶液（５℃）に１．０００Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
０．４９１ml（０．４９ミリモル）を一度に添加した。
この溶液を５℃で３時間撹拌した。得られた透明な溶液
の凍結乾燥により表題の化合物（９７mg、収率９２％）
を無色の非晶質固体として得た。
【００５３】Ｒｆ＝０．２６（シリカゲルｔｌｃプレー
ト；酢酸／ｎ−ブタノール／水＝１：４：１により溶
離；プレートを熱および１０％エタノール性リンモリブ
デン酸スプレーにより発色）。
ト；酢酸／ｎ−ブタノール／水＝１：４：１により溶
離；プレートを熱および１０％エタノール性リンモリブ
デン酸スプレーにより発色）。
【００５４】13Ｃｎｍｒ（Ｄ2 Ｏ）ppm １８３．４，１
７９．９，１７８．６，１７６．９，１７５．８，１７
１．９，１６９．９，５６．８，５５．０，５１．５，
５１．０，４３．２，３９．５，３６．３，３５．５，
３５．０，３２．７，３１．１，２８．４，２５．６，
２２．２，１８．２，１３．８。
７９．９，１７８．６，１７６．９，１７５．８，１７
１．９，１６９．９，５６．８，５５．０，５１．５，
５１．０，４３．２，３９．５，３６．３，３５．５，
３５．０，３２．７，３１．１，２８．４，２５．６，
２２．２，１８．２，１３．８。
【００５５】〔製造例Ａ〕 Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボキ
シピペリジン 臭化水素酸塩〔（ピー・ヤコブソン，ケー・シャウムバ
ーグ，ピー・クログスガード−ラルゼン，アクタ・ヘミ
カ・スカンディナビアＢ３４，３１９−３２６（１９８
０）〕２．２５ｇ（１０ミリモル）をリン酸二水素カリ
ウム緩衝液（１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の０．０５
リン酸二水素カリウム）１８mlおよび水６mlの溶液に溶
解した。この溶液を氷浴で１時間にわたって冷却し、こ
の間にトルエン３．０ml中のカルボベンジルオキシクロ
リド（１．５７ml、１１ミリモル）の溶液および１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を同時に滴加してｐＨ７．０を維
持した。次いで混合物を５℃で１時間、周囲温度でさら
に４時間撹拌した。この反応中に生じた沈殿を濾過し、
フィルタ−ケークをジエチルエーテル３０mlずつで３回
洗浄した。非晶質の無色固体を真空乾燥して表題の化合
物１．４ｇ（収率５０％）を得た。
シピペリジン 臭化水素酸塩〔（ピー・ヤコブソン，ケー・シャウムバ
ーグ，ピー・クログスガード−ラルゼン，アクタ・ヘミ
カ・スカンディナビアＢ３４，３１９−３２６（１９８
０）〕２．２５ｇ（１０ミリモル）をリン酸二水素カリ
ウム緩衝液（１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の０．０５
リン酸二水素カリウム）１８mlおよび水６mlの溶液に溶
解した。この溶液を氷浴で１時間にわたって冷却し、こ
の間にトルエン３．０ml中のカルボベンジルオキシクロ
リド（１．５７ml、１１ミリモル）の溶液および１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を同時に滴加してｐＨ７．０を維
持した。次いで混合物を５℃で１時間、周囲温度でさら
に４時間撹拌した。この反応中に生じた沈殿を濾過し、
フィルタ−ケークをジエチルエーテル３０mlずつで３回
洗浄した。非晶質の無色固体を真空乾燥して表題の化合
物１．４ｇ（収率５０％）を得た。
【００５６】1Ｈｎｍｒ（６０mHz ；ＣＦ3 ＣＯ2
Ｄ）、δ２．０−２．７（４Ｈ，幅広いｍ）、３．５−
４．５（４Ｈ，幅広いｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、
７．４（５Ｈ，ｓ）。
Ｄ）、δ２．０−２．７（４Ｈ，幅広いｍ）、３．５−
４．５（４Ｈ，幅広いｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、
７．４（５Ｈ，ｓ）。
【００５７】〔製造例Ｂ〕 Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボメ
トキシピペリジン 蒸溜した塩化チオニル（１．２５ml；２．０５ｇ；１
７．２ミリモル）を無水メタノール１９．０mlに添加し
た。Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カル
ボキシピペリジン（０．５ｇ；１．８ミリモル）を塩化
チオニル／メタノール混合物の１／３（６．６ml）に溶
解し、得られた溶液を２０分間還流した。塩化チオニル
／メタノール試薬の他の１／３（６．６ml）を反応液に
添加し、これを次いで１時間還流した。最後の１／３
（６．６ml）の塩化チオニル／メタノール試薬を反応液
に添加したのちさらに１時間還流した。次いで反応混合
物を真空中で５mlの容量に濃縮し；酢酸エチル４０mlを
添加した。沈殿（未反応出発物質の塩酸塩；１２０mg）
を濾去し、母液を真空中で濃縮して白色固体（３４７m
g）を得た。粗生成物をクロロホルム２５mlに溶解し、
水２５mlと共に撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加により水層のｐＨを８．４に調整した。水層を分
離し、等容量のクロロホルムで抽出した。クロロホルム
で抽出液を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空
中で濃縮して目的生成物を無色の油（２２８mg、収率４
３％）として得た。
トキシピペリジン 蒸溜した塩化チオニル（１．２５ml；２．０５ｇ；１
７．２ミリモル）を無水メタノール１９．０mlに添加し
た。Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カル
ボキシピペリジン（０．５ｇ；１．８ミリモル）を塩化
チオニル／メタノール混合物の１／３（６．６ml）に溶
解し、得られた溶液を２０分間還流した。塩化チオニル
／メタノール試薬の他の１／３（６．６ml）を反応液に
添加し、これを次いで１時間還流した。最後の１／３
（６．６ml）の塩化チオニル／メタノール試薬を反応液
に添加したのちさらに１時間還流した。次いで反応混合
物を真空中で５mlの容量に濃縮し；酢酸エチル４０mlを
添加した。沈殿（未反応出発物質の塩酸塩；１２０mg）
を濾去し、母液を真空中で濃縮して白色固体（３４７m
g）を得た。粗生成物をクロロホルム２５mlに溶解し、
水２５mlと共に撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加により水層のｐＨを８．４に調整した。水層を分
離し、等容量のクロロホルムで抽出した。クロロホルム
で抽出液を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空
中で濃縮して目的生成物を無色の油（２２８mg、収率４
３％）として得た。
【００５８】Ｒｆ＝０．５１（シリカゲルプレート；塩
化メチレン／メタノール＝９：１で溶離；熱および１０
％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発
色）。
化メチレン／メタノール＝９：１で溶離；熱および１０
％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発
色）。
【００５９】1Ｈｎｍｒ（６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）、δ
１．２−２．３（６Ｈ，ｍ）、３．２−４．０（４Ｈ，
ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、
７．３９（５Ｈ，ｓ）。
１．２−２．３（６Ｈ，ｍ）、３．２−４．０（４Ｈ，
ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、
７．３９（５Ｈ，ｓ）。
【００６０】〔製造例Ｃ〕 Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 乾燥塩化メチレン１．０ml中のＮ−カルボベンジルオキ
シ−４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン１．９
５８ｇ（６．７ミリモル）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（アルドリッヒ・ケミカル社；ミルウォーキ
ー，ウイスコンシン）１．６０ｇ（７．３６ミリモル）
を添加し、密栓した溶液を周囲温度で４８時間撹拌し
た。溶剤を真空中で除去したのち残渣を、あらかじめ同
様に行った（０．１２倍の規模）パイロット反応の粗製
残渣と合わせ、塩化メチレン２０mlに溶解した。次いで
この溶液を等容量の低温の１Ｎ塩酸水溶液、水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て油（２．４７ｇ）を得た。この油をヘキサン８０mlと
共に１５分間摩砕した。次いでヘキサンを慎重にデカン
トした。この摩砕処理を６回反復して油を固化させ、こ
れにより表題の化合物を無色の非晶質固体として得た。
これを真空中で乾燥させた。１．０７ｇ（収率３６
％）。
ルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 乾燥塩化メチレン１．０ml中のＮ−カルボベンジルオキ
シ−４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン１．９
５８ｇ（６．７ミリモル）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（アルドリッヒ・ケミカル社；ミルウォーキ
ー，ウイスコンシン）１．６０ｇ（７．３６ミリモル）
を添加し、密栓した溶液を周囲温度で４８時間撹拌し
た。溶剤を真空中で除去したのち残渣を、あらかじめ同
様に行った（０．１２倍の規模）パイロット反応の粗製
残渣と合わせ、塩化メチレン２０mlに溶解した。次いで
この溶液を等容量の低温の１Ｎ塩酸水溶液、水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て油（２．４７ｇ）を得た。この油をヘキサン８０mlと
共に１５分間摩砕した。次いでヘキサンを慎重にデカン
トした。この摩砕処理を６回反復して油を固化させ、こ
れにより表題の化合物を無色の非晶質固体として得た。
これを真空中で乾燥させた。１．０７ｇ（収率３６
％）。
【００６１】Ｒｆ＝０．６（シリカゲルプレート；塩化
メチレン／メタノール＝９：１で溶離；熱および１０％
エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。
メチレン／メタノール＝９：１で溶離；熱および１０％
エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。
【００６２】1Ｈｎｍｒ（６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）、δ
１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ，ｍ）、
２．９−４．０５（４Ｈ，きわめて幅広い多重線）、
３．６７（３Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２
４（５Ｈ，ｓ）。
１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ，ｍ）、
２．９−４．０５（４Ｈ，きわめて幅広い多重線）、
３．６７（３Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２
４（５Ｈ，ｓ）。
【００６３】〔製造例Ｄ〕 ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カル
ボメトキシピペリジン メタノール１５０ml中のＮ−カルボベンジルオキシ−４
−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カルボ
メトキシピペリジン１．５６ｇ（４．０ミリモル）の溶
液を５０psi(３．５２kg／cm2 ）（２０℃）でパル装置
上で１８時間、パールマン触媒（炭素上の水酸化パラジ
ウム；水酸化パラジウム含量２０％、水分３１％）を用
いて水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮し
て表題の化合物（１．０２ｇ；収率１００％）を無色の
非晶質固体として得た。
ボメトキシピペリジン メタノール１５０ml中のＮ−カルボベンジルオキシ−４
−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カルボ
メトキシピペリジン１．５６ｇ（４．０ミリモル）の溶
液を５０psi(３．５２kg／cm2 ）（２０℃）でパル装置
上で１８時間、パールマン触媒（炭素上の水酸化パラジ
ウム；水酸化パラジウム含量２０％、水分３１％）を用
いて水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮し
て表題の化合物（１．０２ｇ；収率１００％）を無色の
非晶質固体として得た。
【００６４】1Ｈｎｍｒ（６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）、δ
１．２３（９Ｈ，ｓ）、１．８−２．３５（４Ｈ，幅広
いｍ）、２．７８−３．２３（４Ｈ，幅広いｍ）、３．
７７（３Ｈ，ｓ）。
１．２３（９Ｈ，ｓ）、１．８−２．３５（４Ｈ，幅広
いｍ）、２．７８−３．２３（４Ｈ，幅広いｍ）、３．
７７（３Ｈ，ｓ）。
Claims (3)
- 【請求項１】 次式 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはｔ−ブチル基である）の化
合物。 - 【請求項２】 Ｘが水素原子である、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】 Ｘがｔ−ブチル基である、請求項１に記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86/00126 | 1986-01-23 | ||
| PCT/US1986/000126 WO1987004440A1 (en) | 1986-01-23 | 1986-01-23 | Heptanoyl-glu-asp-ala-amino acid immunostimulants |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62013917A Division JPH0647599B2 (ja) | 1986-01-23 | 1987-01-23 | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06122697A JPH06122697A (ja) | 1994-05-06 |
| JPH075630B2 true JPH075630B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=22195344
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62013917A Expired - Lifetime JPH0647599B2 (ja) | 1986-01-23 | 1987-01-23 | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 |
| JP5114989A Expired - Lifetime JPH0747600B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
| JP5114986A Expired - Lifetime JPH075630B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62013917A Expired - Lifetime JPH0647599B2 (ja) | 1986-01-23 | 1987-01-23 | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 |
| JP5114989A Expired - Lifetime JPH0747600B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851388A (ja) |
| EP (1) | EP0231087B1 (ja) |
| JP (3) | JPH0647599B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003515B1 (ja) |
| AT (1) | ATE74138T1 (ja) |
| AU (1) | AU568996B2 (ja) |
| CA (1) | CA1295085C (ja) |
| DE (1) | DE3777665D1 (ja) |
| DK (1) | DK34087A (ja) |
| ES (1) | ES2032437T3 (ja) |
| FI (1) | FI874123A (ja) |
| GR (1) | GR3004346T3 (ja) |
| HU (1) | HU201094B (ja) |
| IE (1) | IE59174B1 (ja) |
| IL (1) | IL81337A (ja) |
| NZ (1) | NZ219012A (ja) |
| PT (1) | PT84157B (ja) |
| WO (1) | WO1987004440A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA87466B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK77487A (da) * | 1986-03-11 | 1987-09-12 | Hoffmann La Roche | Hydroxylaminderivater |
| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| DE3930739A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1237474B (it) * | 1989-10-05 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Composti tripeptidici e loro uso farmaceutico come immuno-modulatori |
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| US5908919A (en) * | 1993-10-01 | 1999-06-01 | Terrapin Technologies | Urethane mediated, GST specific molecular release systems |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4354966A (en) * | 1978-11-14 | 1982-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides, process for preparation thereof and use thereof |
| US4411925A (en) * | 1980-01-21 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides |
| US4394308A (en) * | 1980-05-27 | 1983-07-19 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters |
| GR81332B (ja) * | 1980-12-01 | 1984-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4399066A (en) * | 1981-01-29 | 1983-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof |
| US4619915A (en) * | 1984-10-19 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants |
| JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
| CA1295784C (en) * | 1985-11-25 | 1992-02-11 | James Patrick Rizzi | Peptide immunostimulants |
-
1986
- 1986-01-23 US US07/137,534 patent/US4851388A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-23 WO PCT/US1986/000126 patent/WO1987004440A1/en active Application Filing
- 1986-01-23 HU HU861130A patent/HU201094B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-19 DE DE8787300424T patent/DE3777665D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-19 ES ES198787300424T patent/ES2032437T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 EP EP87300424A patent/EP0231087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 AT AT87300424T patent/ATE74138T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 IL IL81337A patent/IL81337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 CA CA000527762A patent/CA1295085C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 PT PT84157A patent/PT84157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NZ NZ219012A patent/NZ219012A/xx unknown
- 1987-01-22 KR KR1019870000489A patent/KR900003515B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-22 AU AU67909/87A patent/AU568996B2/en not_active Ceased
- 1987-01-22 DK DK034087A patent/DK34087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-22 IE IE16987A patent/IE59174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-22 ZA ZA870466A patent/ZA87466B/xx unknown
- 1987-01-23 JP JP62013917A patent/JPH0647599B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-22 FI FI874123A patent/FI874123A/fi not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-04-15 GR GR920400700T patent/GR3004346T3/el unknown
-
1993
- 1993-05-17 JP JP5114989A patent/JPH0747600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-17 JP JP5114986A patent/JPH075630B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0747600B2 (ja) | 1995-05-24 |
| EP0231087B1 (en) | 1992-03-25 |
| HU201094B (en) | 1990-09-28 |
| FI874123A0 (fi) | 1987-09-22 |
| KR870007201A (ko) | 1987-08-17 |
| ES2032437T3 (es) | 1993-02-16 |
| FI874123A (fi) | 1987-09-22 |
| HUT46043A (en) | 1988-09-28 |
| EP0231087A3 (en) | 1989-11-23 |
| EP0231087A2 (en) | 1987-08-05 |
| CA1295085C (en) | 1992-01-28 |
| US4851388A (en) | 1989-07-25 |
| IE870169L (en) | 1987-07-23 |
| ZA87466B (en) | 1988-07-22 |
| JPH06122697A (ja) | 1994-05-06 |
| IE59174B1 (en) | 1994-01-26 |
| NZ219012A (en) | 1988-11-29 |
| JPH06122698A (ja) | 1994-05-06 |
| DE3777665D1 (de) | 1992-04-30 |
| JPS62178600A (ja) | 1987-08-05 |
| PT84157B (pt) | 1989-07-31 |
| AU568996B2 (en) | 1988-01-14 |
| IL81337A0 (en) | 1987-08-31 |
| WO1987004440A1 (en) | 1987-07-30 |
| KR900003515B1 (ko) | 1990-05-21 |
| IL81337A (en) | 1991-06-30 |
| PT84157A (en) | 1987-02-01 |
| ATE74138T1 (de) | 1992-04-15 |
| DK34087D0 (da) | 1987-01-22 |
| GR3004346T3 (ja) | 1993-03-31 |
| DK34087A (da) | 1987-10-16 |
| AU6790987A (en) | 1987-07-30 |
| JPH0647599B2 (ja) | 1994-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4742048A (en) | Tetrapeptides and pentapeptides, their preparation and compositions containing them | |
| HU198086B (en) | Process for producing immunostimulatn acyl-tripeptides | |
| EP0155809A2 (en) | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof | |
| EP0478729B1 (en) | Process for manufacturing aspartame from a diketopiperazine and novel intermediates and derivatives therefor | |
| WO1988003022A1 (en) | Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors | |
| JPH075630B2 (ja) | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 | |
| US5218089A (en) | Retro-inverso analogues of thymopentin and the method for their synthesis | |
| DE69911061T2 (de) | N-3, 3-dimethylbutyl-l-asparaginsäure und ihre ester, verfahren zur herstellung dieser und das verfahren um daraus n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanin-1-methylester herzustellen | |
| US4916119A (en) | Peptides, their preparation and compositions containing them | |
| EP0178845A2 (en) | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants | |
| Hemmi et al. | STUDIES ON A NEW IMMUNOACTIVE PEPTIDE, FK-156 IV. SYNTHESIS OF FK-156 AND ITS GEOMETRIC ISOMER | |
| US4250086A (en) | Method and composition for preparation of H-SAR-LYS-SAR-GLN-NH2 | |
| JP3941883B2 (ja) | ドラスタチン１５の製法及びその中間体 | |
| CHEN et al. | Stereoselective synthesis of Xaaψ [CH2CH (OH)] Yaa dipeptidomimetics and their inclusion in HIV‐1 protease inhibitors | |
| CA1158237A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
| EP0129163B1 (en) | Arphamenine and its related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| SU664560A3 (ru) | Способ получени пептидов или их солей | |
| US4652668A (en) | Aromatic amino acid derivatives | |
| EP0297816B1 (en) | Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents | |
| EP0018793B1 (en) | Peptides and process for their preparation | |
| US3966700A (en) | Process for preparing synthetic L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamide | |
| EP0040435A1 (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| Fukami et al. | Synthesis of 2-substituted d-tryptophan-containing peptide derivatives with endothelin receptor antagonist activity | |
| MIYAZAKI et al. | CYCLIC PEPTIDES: X. Bitter Taste and Chymotryptic Hydrolysis of Cyclic Depsidipeptides Containing a Tryptophan Residue | |
| CA1182110A (en) | Physiologically active tetrapeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |