HU201094B - Process for producing immunostimulant acyltripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing immunostimulant acyltripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU201094B HU201094B HU861130A HU113086A HU201094B HU 201094 B HU201094 B HU 201094B HU 861130 A HU861130 A HU 861130A HU 113086 A HU113086 A HU 113086A HU 201094 B HU201094 B HU 201094B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- cooch
- cooh
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
-1(CHih c»o
Ή . /ch>
L ’CH-CONH-CH D
CH/CH^
COOR
CH-CONH-CH
I
Ο H U I
CHj(CHz)5-C-N/CH,
D ^COOR2 (I)
-COOH
CH2 I 3 CO-R3
COOH (IA) /-\ ,NHY
COOR (a)
^.NHZ
-nh-ch2-’ch d ^COOR1 (b)
HU 201094 Β
A találmány tárgya eljárás bizonyos, fertözésellenes szerekként, valamint a fokozott bakteriális fertőzésnek kitett betegek védekező-képességét az immunrendszer serkentése útján módosító szerekként használható, új 5 acil-tripeptidek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az immunofarmakológia viszonylag új területe, és különösen az a része, amely az im- 10 munrendszer módosításával foglalkozik, továbbra is gyors ütemben fejlődik. E tekintetben már számos, természetes anyagot megvizsgáltak, például a tuftsin nevű tetrapeptidet, amely kémiailag N^Ll-lN^-L-treonil-L-li- 15 zil)-L-prolil]-L-arginin. Nagy figyelmet szenteltek a szintetikus peptidoglikán-származékoknak, különösen a muramil-dipeptidek néven ismert ilyen vegyületeknek. Az immunrendszert módositö, és különösen serkentő 20 hatású vegyületek széleskörű vizsgálatát leíró közlemények közül felhívjuk a figyelmet a következőkre: Dukar és munkatársai, Annu.
Rep. Med. Chem., 14, 146-167. (1979), Lederer, J. Med. Chem., 23, 819-825. (1980) és J. 25 Kralovec, Drugs of the Future, 8, 615-638. (1983).
Számos szabadalmi leirás ismertet inimunstimuláns (az immunrendszert serkentő hatású) peptideket, igy: 30 az 1981. január 15-én közzétett, 3,024,355 számú NSZK-beli szabadalmi leírás L-alanil-oC-glu társav-N-acil-dipeptideket ismertet;
az 1981. február 4-én közzétett, 35 2,053,231 számú brit szabadalmi leirás, valamint az 1981. január 8-án közzétett, 3,024,281 számú NSZK-beli szabadalmi leírás D-alanil-L-glutamil-egységet vagy L-alanil-D-glutamil-egységet tartalmazó tetra- és pentapeptide- 40 két ismertet;
az 1981. január 15-én közzétett, 3,024,369 számú NSZK-beli szabadalmi leírás olyan N-acil-L-alanil-of-D-glutamil-tripeptid-származékokat ir le, amelyek C-terminális 45 aminosava lizin vagy diamino-pimelinsav; és az 1980. május 28-án közzétett, 11283 számú európai szabadalmi leirás olyan laktil-tetrapeptidek előállításáról számol be, amelyek N-laktil-alanil-csoportot, glutamilcsopor- 50 tót, diamino-pimelil-csoportot és karboxi-metil-amino-csoportot tartalmaznak.
A 4,311,640 számú és 4,322,341 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint a 25,482, 50,856, 51,812, 53,388, 55,846 és 57,419 55 számú európai nyilvánosságrahozatali iratok további, olyan (A) általános képletű, immunstimuláns polipeptideket, valamint ezeknek a karboxilcsoporton és aminocsoporton védett származékait ismertetik, ahol az (A) általános 60 képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,
R2 jelentése többek között hidrogénatom, rövidezénláncú alkilcsoport, hidroxi-metil-ceoport vagy benzilcsoport, 65
R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, karboxilesoport vagy -CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy adott eseLben hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és
R8 jelentése egy vagy két karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, akkor a másiknak a jelentése karboxilesoport vagy -CONR’R8 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, m jelentése 1, 2 vagy 3, és n jelentése 0, 1 vagy 2.
Kitaura és munkatársai [J. Med. Chem.,
25, 335-337. (1982)] leírják, hogy az N2-(gamma-D-glutamil)-mezo-2(L),2(D)-diamino-pimelinsav az a legkisebb szerkezeti elem, amely már mutatja az (A) általános képletű vegyületekre jellemző biológiai hatást, tehát ez egy olyan (A) általános képletű vegyűlet, ahol n jelentése 1,
Rl jelentése 2-hidroxi-propionil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport,
R3 és Rs jelentése egyaránt karboxilesoport, R4 jelentése karboxil-metil-amino-karbonil-csoport., és
Re jelentése hidrogénatom.
Az említett (A) általános képletü vegyület kódszáma: FK-156.
Azt találtuk, hogy az (IA) általános képletű, ahol
R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és
R1, R2, Z és Y hidrogénatom, valamint az ilyen vegyületek bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói az immunrendszert hatásosan módosító vegyületek.
Az Y, Z, R* és R2 közül legalább az egyiknek a helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket köztitermékekként használhatjuk fel az Y, Z, R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek előállításához.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása szempontjából lényeges szerepe van az ezen vegyületeket alkotó aminosavak konfigurációjának. A leghatásosabbak azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek szetereokémiája megfelel az (I) általános képlet mellett feltüntetettnek. A vegyületek sztereokémiáját az egyes aminosav-összetevőkre D- vay L-betűvel adjuk meg.
A találmány oltalmi körébe beletartoznak az (I) általános képletü vegyületek bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói, különösen az alkálifém, és ezen belül a nátrium- és kálium-sói is. E sókat egyszerűen előállíthatjuk olyan módon, hogy az R1, R2, Y és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) ál-33
HU 201094 Β talános képletű vegyüietek sav-formáját vizes acetonban a megfelelő alkálifém-hidroxid sztöchiometrikus (számított) mennyiségével reagáltatjuk. Az oldószer ledesztillálása útján a kivánt sóhoz jutunk.
Az (I) általános képletü vegyületeket az A-reakcióvázlattal szemléltetett reakciósorral állítjuk elő. Az eljárás lényege az, hogy peptidkötéseket hozunk létre aminosavak között, az aminosavakat pedig a bennük jelenlevő aminocsoportok és karboxilcsoportok miatt meg kell védeni, és/vagy aktiválni kell, és különösen a karboxilcsoportot kell aktiválni ahhoz, hogy igy bizonyos reakciót kiválthassunk, vagy az optimális körülmények között végezhessük el. A teljes reakciósor az egyes lépésekben használt védőcsoportok révén különleges. Az itt alkalmazott különböző védőcsoportok szükségesek ahhoz, hogy a reakciósort sikeresen és optimális módon kivitelezzük, ugyanis egy adott védőcsoportot kényelmesen és szelektíven lehasithatunk egy adott reakciólépésben, mégpedig oly módon, hogy a molekula egyéb részeihez kapcsolódó védőcsoport vagy védőcsoportok ne szenvedjenek károsodást. A jelen eljárásban háromféle védőcsoportot alkalmazunk, és e háromféle csoport különböző reakciókörülmények között távolítható el, ezért eljárásunkat háromdimenziósnak nevezzük. Ez a háromdimenziós jelleg teszi eljárásunkat különlegessé.
Az eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először az aszparaginsav, az alapvető kiindulási vegyület amino-csoportját benziloxi-karbonil-csoporttal védjük. Az említett védőcsoportot a szakemberek előtt ismert, viszonylag enyhe körülmények között, könnyen eltávolíthatjuk oly módon, hogy a benzil-észter-cso portot katalitikus hidrogenolizis útján elhasitjuk. A szakemberek előtt természetesen az is nyilvánvaló, hogy az említett, előnyösen helyettesítetlen benziloxi-karbonil-csoport helyett védócsoportként használhatunk helyettesített benziloxi-karbonil-csoportokat, például ρ-klór-, p-nitro-, ρ-metoxi-, p-fenilazo- vagy 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-csoportot is. Valamennyi ilyen csoportot katalitikus hidrogenolizis útján lehet eltávolítani.
Az aszparaginsav β-karboxil-csoportját úgy védjük, hogy tercier-butil-észter-csoporttá alakítjuk, ezt a védőcsoportot egyszerűen eltávolíthatjuk oly módon, hogy a védett vegyületet egy semleges oldószerben vagy vízmentes savval kezeljük.
Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületekben szereplő, D-alaninból leszármaztatható csoport karboxilcsoportját metil-észter formájában védjük, ezt a csoportot hidrolízis útján hasíthatjuk le. Hasonló módon, használhatnánk az említett karboxilcsoport védésére a fenil-észter-csoportot is, ugyanis hidrolízis útján ez is lehasitható. Az említett karboxilcsoport előnyös védőcsoport4 ja a metil-észter-csoport. Az etil-észter-csoport kevésbé kívánatos, mint akár a metil-észter-csoport, akár a fenil-észter-csoport, ugyanis az etil-észter-csoportnak a hidrolízis útján való lehasitáea erélyesebb reakciókörülményeket igényel, és ezáltal a védőcsoportok lehasitásának szelektivitása csökken.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben szereplő D-glutamil-csoport karboxil10 csoportját benzil-észter-csoport vagy helyettesített benzil-észter-csoport formájában védjük. E csoportokat a fent leírt módon, katalitikus hidrogénezés útján távolíthatjuk el.
Mindhárom védőcsoport, tehát az aszparaginsav β-karboxil-csoportját védő tercier-butil-észter-csoport, az alanin karboxilcsoportját védő metil-észter-csoport, és a glutaminsav karboxilcsoportját védő benzil-ész20 ter-csoport lényeges az (I) általános képletű, ahol
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése a fenti, vegyüietek előállítása szempontjából. Az emlí25 tett védőcsoportok szelektív eltávolithatósága lehetővé teszi, hogy a molekula kivént részén elvégezzünk bizonyos reakciókat, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit károsítanánk. így például, a védett aszparaginsavról a tercier-butil-észter-csoportot lehasitva egyéb R3 csoportokat vezethetünk be az említett helyre, és igy (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
A (IV), (V), (VI) és (VII) képletű vegyü35 letek Itoh közleményéből [Chem. Pharm. Bull., 17, 1679-1686. (1969)] közleményéből ismeretesek. A (VII) képletű vegyületet, az N-benziloxi-karbonil-L-aszparaginsav-/3-tercier-butil-észtert Schröder és munkatársai is leir40 ták: Ann. Chem., 673, 208. (1964). A (VII) képletű vegyületet úgy alakítjuk át a (III) képletű benziloxi- karbonil-oC-L-a6zpartil-D-alanin-metil-észter-£-tercier-butil-észterré, hogy a (VII) képletű vegyületet D-alanin-me45 til-észter-hidrokloriddal acilezzük, mégpedig valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, vagyis egy olyan oldószerben, amely nem reagál észrevehető mértékben a reagensekkel vagy a termékekkel, továbbá e reakciót valamely kondenzálószer, előnyösen egy karbodiimid jelenlétében végezzük. A karbodiimid megválasztása nem döntő jelentőségű, habár bizonyos karbodiimidek, például az Ν,Ν1-diciklohexil-karbodimid racemizációt okozhat. A racemizáció mértékét igen csekélyre szoríthatjuk vissza, ha a reakcióelegyhez 1-2 mól egyenértéknyi mennyiségű 1-hidroxi-benzotriazolt vagy helyettesített származékát, vagy pedig 1-2 mól egyenérték60 nyi mennyiségű N-hidroxi-szukcinimidet adunk, e reagensek aktív észtereket képeznek, és ezáltal elősegítik a reakciót.
A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)65
-4HU 201094 B
-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot használunk kondenzálÓBzerként.
A kondenzációs reakcióhoz alkalmas oldószerek a diklór-metán, dietil-éter, benzol, dioxán és az Ν,Ν-dimetil-formamid. 5
A reakcióhoz használunk egy savmegkötő szert is, ennek segítségével szabadítjuk fel a (III) általános képletű terméket, az amino-észtert. Bázisként előnyösen N-metil-morfolint használunk, habár alkalmazhatunk 10 egyéb bázisokat is, például piridint vagy trietil-amint, vagy bármely olyan bázist, amely nem vált ki nem-kívánatos mellékreakciókat, például a reagensekben vagy a termékekben jelenlevő észtercsoportok hidrolizi- 15 sét.
A kapcsolási reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy az egyes reagenseket az 1. példával szemléltetett sorrendben összekeverjük, vagyis a (III) általános képletű reá- 20 genshez először hozzáadjuk az 1-hidroxi-benzotriazolt, ezután a savmegkötő szert, majd a (III) általános képletü vegyülethez kapcsolni kivánt reagenst, és végül a kondenzálószert. Az egyes reagensek beadagoló- 25 sa után hagyjuk ezeket feloldódni, majd csak ezután adjuk az elegyhez a kővetkező reagenst, igy biztosítjuk a reakció sima lefutását. A reakciót a beadagolás során - ismét csak a reakció sima lefutása céljából - kő- 30 rülbelül -10 °C és körülbelül +10 °C közötti hőmérsékleten kezdjük, majd a reakció teljessé tétele érdekében hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Kivánt esetben alkalmazhatunk ennél magasabb hő- 35 mérsékletet is, például legfeljebb az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékletet.
Ezután a Z helyén benziloxi-karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet a szakemberek előtt ismert módon 40 végzett katalitikus hidrogenolizis utján átalakítjuk a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletú vegyületté. Ezt a műveletet a jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint 45 célszerűen csontszenes palládium-hidroxid mint katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján hajtjuk végre, az előnyős katalizátor különösen a Pearlman-féle katalizátor, amely 20% palládium-hidroxidot és 31% 50 vizet tartalmaz. A hidrogenolizist előnyösen körülbelül 7 · 103 Pa és körülbelül 7 · 105 Pa közötti, és előnyösen körülbelül 3,5 · 105 Pa hidrogén nyomáson, metanolban végezzük.
A reakció lejátszódása után a terméket a 55 szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el.
A következő reakciólépésben a molekulába beépítjük a heptanoil-glutamil-csoportot, vagyis a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó 60 (III) általános képletü vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, mégpedig az acilezést ugyanúgy végezve, amint ezt a fentiekben a (VII) képletü vegyületnek a (III) általános képletű vegyületté való átalakítására leírtuk.
Ezután az igy kapott, X helyén tercier-butil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy vízmentes savnak egy semleges oldószerrel készült oldata segítségével átalakítjuk az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté. A hidrolízist egy alkalmas oldószerben, például a vízmentes sav és dioxán, vagy a vízmentes sav és tetrahidrofurán elegyében, szobahőmérsékleten végezzük. Előnyös savak az ásványi savak, például a sósav, a bróm-hidrogénsav, a fluor-hidrogénsav és a salétromsav. Előnyösen vízmentes sósavat használunk. A terméket önmagában ismert módszerekkel, például az oldöezer ledesztillálása és a maradék oldószeres kivonatolása utján különítjük el.
Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekbe bizonyos R3 csoportokat ugyanolyan acilezési eljárással építhetünk be, mint amelyet a fentiekben a (III) általános képletű vegyületeknek a (VII) képletű vegyületből kiinduló átalakítására leirtunk.
Megjegyezzük, hogy az R3 csoportok bevitelére alkalmas reagensek, mégpedig a (VIII) és (IX) általános képletű aminosavak aminocsoportjait megfelelő csoportokkal védjük. A (VIII) általános képletű vegyületben Y jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport, és a (IX) általános képletű vegyületben
Z jelentése benziloxi-karbonil-csoport.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek karboxilcsoportját metil-észter-csoport vagy benzil-észter-csoport formájában védjük. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületekben szereplő védőcsoportok jellege azonban nem döntő jelentőségű a jelen találmány szerinti vegyületek előállítása szempontjából. Az említett védőcsoportok segítségével a (VIII) és (IX) általánoe képletű vegyületeket kényelmesen elő lehet állítani, de ehhez a reakciósorhoz használhatunk más védócsoportokat is.
A jelen találmány szerinti vegyületek módosítani képesek egy (emlős) gazdaszervezetnek az immunrendszerét, amennyiben serkentik a bakteriális fertőzéssel szemben mutatott védekezőképességét. E vegyületek különösen értékesek olyan állatok, és különösen emberek kezelése szempontjából, amelyek már meglevő vagy klinikailag kiváltott immun-szuppresszált állapotuk miatt fokozottan ki vannak téve a bakteriális fertőzések veszélyének. E vegyületeket azokkal a baktériumellenes szerekkel együtt alkalmazzuk, amelyek az adott bakteriális fertőzéssel szemben hatásosak.
Az alábbiakban leírjuk a jelen találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatára szolgáló módszert. E vizsgálathoz a Charles River Breeding Laboratory-ból származó
C3H/HeN törzsbeli hím egereket használunk, ás az állatokat öt napig akklimatizáljuk. Ezután vagy szubkután vagy orálisan beadjuk az állatoknak a vizsgálandó vegyületek különböző hígításait (10 mg/kg, 1 mg/kg és 0,1 mg/kg) vagy a placebót (lázkeltő anyagot nem tartamazó, fiziológiás só-oldat), a beadott térfogat minden esetben 0,2 ml. A kezelés időpontja a fertőzéshez használt mikroorganizmustól függ, abban az esetben, ha a fertőzést Klebsiella pneumoniae-val végezzük, akkor a kezelést a fertőzés előtt 24 és 0 órával végezzük; a fertőző anyagot az állatok hátába, intramuszkulárisan adjuk be. A fertőző anyagot ugyancsak 0,2 ml térfogatban adagoljuk. Az állatok halálozási arányszámát hét nap múlva határozzuk meg.
A FERTŐZŐ TENYÉSZETEK ELŐÁLLÍTÁSA
K. pneumoniae: a tenyészetet tisztaságának ellenőrzése céljából egy fagyasztott vérmintából agy-vér infúziós agaron szélesztjük.
A 18 órás lemeztenyészetról kiemelünk három telepet, és ezeket 9 ml agy-vér infúziós táptalajra visszük. Ezt a tenyészetet egy forgó rendszerű rázóasztalon 2 órán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük, majd 0,2 ml térfogatú részleteiket több agy-vér infúziós 30 agarral készült ferdeagar felületén szélesztjük. További 18 órás, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a ferdeagarokat agy-vér infúziós agarral mossuk, a tenyészetek sűrűségét egy Spectronic 20 műszerrel beál- 35 litjuk, és a hígítást olyan értékre állítjuk be, amely megfelel az egerek LDioo fertőzési szintjének (körülbelül 250 CFU/állat, vagyis 250 telepképző egység állatonként).
Ha a jelen találmány szerinti vegyületeket embereken az immunrendszer módosítására vagy serkentésére kívánjuk használni, akkor e vegyületeket célszerűen orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan adagoljuk, mégpedig általában valamely gyógyászati készítmény formájában. Az ilyen készítményeket a gyógyszerészi gyakorlatban szokásosan alkalmazzák. így például adagolhatjuk e vegyületeket tabletták, pirulák, porok vagy granulátumok formájában, amely készítmények töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta agyagokat és más hasonlókat is tartalmazhatnak. E vegyületeket adagolhatjuk kapszulákban is, amelyekben ugyanilyen, vagy ezekkel egyenértékű töltőanyagok vannak jelen. Alkalmazhatunk továbbá orális szuszpenziókat, oldatokat, emulziókat, szirupokat, amelyek ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A jelen talál- 60 mány szerinti hatóanyagok orális adagolására a legtöbb esetben a körülbelül 50 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák alkalmasak.
Egy adott beteg esetében a kezelőorvos határozza meg a leginkább célszerű dózist, amely az adott beteg életkorától, testsúlyától és a hatóanyagra adott válaszreakciójától, 5 valamint az adagolás módjától függ. Általában azonban felnőttek esetében a kezdeti dózis napi körülbelül 2-100 mg/kg között lehet, egyszeri dózis vagy több részre osztott dózis formájában. Az előnyös napi orális dózis 10 körülbelül 10 mg/kg és körülbelül 300 mg/kg között van, az előnyös napi parenterális dózis pedig körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg között van, az előnyős napi dózis-tartomány körülbelül 0,1 mg/kg és körül15 belül 20 mg/kg közé esik.
A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként a jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó, és a fentiekben megadott célra használható, továbbá általában 20 dózisegység-formájú gyógyászati készítmények előállítására. A dózisforma szolgálhat egyetlen vagy több dózis bevitelére, amint ezt a fentiekben említettük, és így ezek alkalmazásával az adott cél eléréséhez szüksé25 ges napi dózist be lehet vinni a szervezetbe.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az NMR-spektrumok adatainak megadása során az alábbi rövidítéseket használjuk:
s szingulett, d dublett, t triplett, q kvartett, m multiplett.
1. példa
Benziloxi-karbonil-aC-(L)-aszpartil-D-alanin-metil-észtei—á-tercier-butil-észter
78,2 g (0,24 mól) benziloxi-karbonil-L-aszparaginsav-ű-tercier-butil-észter [Itoh, 45 Chem. Pharm. Bull., 17, 1679-1686. (1969)] 3 1 vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0-5 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, erélyes keverés közben hozzáadunk először 32,62 g (0,24 mól) 1-hidroxi50 -benzotriazolt, utána 23,0 ml (21,16 g, 0,21 mól) N-metil-morfolint, ezután 28,10 g (0,20 mól) D-alanin-metil-észter-hidrokloridot, és végül 107,28 g (0,25 mól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol55 -szulfonátot, mégpedig oly módon, hogy megvárjuk, míg az egyes reagensek beoldódnak a reakcióelegybe, és csak ezután adjuk hozzá a következő reagenst. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd előszűr 2,5 1 5%-os, vizes sósavval, utána 2,5 1 vízzel, ezután 2,5 1 telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ée végül 2,5 1 vizzel mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldó65 szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
HU 201094 Β
Ily módon világossárga színű szirup formájában 84,5 g nyersterméket kapunk. E nyerstermék egy 30,0 g súlyú részletét egy 1500 g finom szemcseméretű szilikagéllel töltött gyors-kromatográfiás oszlopon kromatog- 5 rafáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1,5 arányú elegyét használjuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, szilikagél lemezeken, eluens: etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegye, 10 a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat; a termék Rf-értéke: 0,41. A kizárólag tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldó- 15 szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 10,95 g cim szerinti vegyületet kapunk, hozam: 37%.
l3C-NMR-spektrum (CDCb,, ppm: 20
172,9, 170,6, 170,1 (amid, észter-karbonil), 156,1 (karbamát-karbonil), 136,2, 128,5, 128,2, 128,1 (aromás), 81,7, 67,2, 52,3, 51,4, 48,2,
37,5, 28,0, 18,0. 25 lH-NMR-spektrum (CDCb), delta:
1,37 (3H, d, alanil-CH3), ABX-rendszer, Ha, és Hb multiplettekkel (2H, aszpartil metilén-protonok): súlypontja: 2,62 és 2,90, Hx beleolvad a 30
4,5-4,63 közötti multiplettbe (2H, aszpartil- és alanil metinprotonok);
3,72 (3H, s, -CO2CH3), 5,14 (2H, m, benzil-protonok), 7,35 (5H, m, aro- 35 más).
A fenti eljárás nagyítása során 145 g (0,449 mól) benziloxi-karbonil-L-aszparaginsav-j3-tercier-butil-észterból, 60,7 g (0,449 mól) 1-hidroxi-benzotriazolból, 41,0 ml 40 (37,72 g, 0,374 mól) N-metil-morfolinból,
52,19 g (0,374 mól) D-alanin-nietil-észter-hidrokloridból és 200 g (0,449 mól) 1-ciklohexil-3- (2-morf olino-etil )-kar bodiimid- meto-p- toluol-szulfonátból kiindulva sárga színű szirup 45 formájában 160,9 g nyersterméket kapunk. Ennek a nyersterméknek a teljes mennyiségét feloldjuk 1,5 1 diklór-metánban, és hozzáadunk 170 g, 32-63 mesh szemcseméretű szilikagélt. Az elegyet erélyesen összerázzuk, 50 majd csökkentett nyomáson megszáritjuk. A Bzilikagélre adszorbeált nyersterméket felvisszük egy 1 kg szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopra, a minta felviteléhez etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét használ- 55 juk. Ezután az oszlopot etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluáljuk, és a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. Ily módon viaszszerű, szilárd anyag formájában 140,2 g (hozam: 92%) tisz- 60 ta, cim szerinti vegyületet kapunk.
2. példa i>C-(L)-Aszpartil-D-alanin-Bietil-észter-j)-tercier-butil-észter
62,5 g (0,153 mól) benziloxi-karbonil-oC-(L)-aszpartil-D-alanin-metil-észte r-β-tercie r-butil-észter 950 ml vízmentes metanollal készült elegyét 63 g csontszenes palládium-hidroxid (Pearlman-féle katalizátor: 20% palládium-hidroxidot és 31% vizet tartalmaz) jelenlétében, 3,5 · 105 pa nyomáson, 20 °C hőmérsékleten, 5 órán át egy Parr-féle készülékben hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és kétszer 500 ml metanollal mossuk. A szűrletet és metanolos mosófolyadékot egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos nyersterméket feloldjuk 1 1 etil-acetátban, az oldatot először 500 ml 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen olaj formájában 29,6 g (hozam: 70%) cim szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (60 mHz, CDCb), delta:
1,39 (3H, d, J=7 Hz), 1,45 (9H, s),
2,3-2,8 (2H, m), 3,5-3,8 (1H, részben elfedett m), 3,72 (3H, s), 4,52 (1H,
m), 7,75 (széles, d).
3. példa
Heptanoil-gamma-D-glutamil-eC-benzil-észter-K-(L}-aszpartil-oi-D-alanin-nietil-észter-á- tercier- b u til-észter
13,91 g (39,8 mmól) heptanoil-gamma-D-glutaminsav-oC-benzil-észtert, 9,10 g (33,0 mmól) oC-(L)-aszpartil-D-alanin-metil-észter-/3-tercier-butil-észtert, 5,38 g (39,8 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 17,75 (39,8 mmól) 1-ciklohexil- 3-((2- morf olino-etil )-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot a fenti sorrendben, 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 396 ml vízmentes diklór-metánhoz. Az elegyet 20 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, és először 1 1 5%-os, vizes sósavval, utána 1 1 telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonót-oldattal, és végül 1 1 vízzel mossuk. Ezután a szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az igy kapott,
21,7 g súlyú, olajos nyersterméket 1700 g 32-63 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát ée hexán 3:1 arányú elegyét használjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal megállapítjuk, hogy mely frakciók tartamazzák a kívánt terméket, a vizsgálatot szilikagél lemezeken végezzük, eluens: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk
-711
HU 201094 Β elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az igy kapott színtelen, szilárd maradékot feloldjuk 400 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 400 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 400 ml vizzel mossuk (nyomnyi mennyiségű szennyezés eltávolítása céljából), utána vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon amorf, színtelen szilárd anyag formájában 6,27 g (hozam: 31%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,68 (szilikagél lemezen, eluens: etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat).
l3C-NMR-spektrum (CDCb), ppm:
173.4, 172,9, 172,1, 172,0, 170,8,
170,2 (karbonilok), 135,3, 128,6,
128.4, 128,3 (aromás), 67,2, 81,6,
52,2, 51,5, 49,4, 48,3 (-CO2CH3 és az aminosavak aszimmetriás szénatomjai), 36,9, 36,4, 32,0, 31,5, 28,9,
28,0, 25,5, 22,4, 17,6, 14,0.
’H-NMR-spektrum (CDCb): multiplettek: delta:
0,83 és 1,1-1,7 [H, CH3(CH2)4- és glutamil C-3 metilén-protonok), 1,34 (3H, d, J=7 Hz), alanin CH3-), 1,40
19H, s, -C(CH3b), átfedő multiplettek 2,1-2,4 (4H, heptanoil C-2 és glutamil C-4 metilén-protonok), ABX-rendszer a Ha multiplett súlypontja: 2,57 (1H), a Hb multiplett súlypontja: 2,78 (1H), a Hx multiplett súlypontja: 4,47 (1H), Jab=15 Hz, JaxSJbx=6 Hz, aszpartil metilén- és metin-protonok, 7,30 (5H, m, aromás).
4. példa
Heptanoil-ganma-D-glutamil-DC-benzil-észter-cC-L-aszpartil-D-alanin-metil-észter
6,13 g (10,0 mmól) heptanoil-gamma-D-glutamil-oC-benzil-észter-cC-(L)-aszpartil-D-alanin-metil-észter-ű-tercier-butil-észtert feloldunk 10,1 ml, vízmentes dioxánnal készült, 5 normál sósav-oldatban, és az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot 350 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. Az elválasztott vizes részre 450 ml tiszta etil-acetátot rétegezőnk, és az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósav adagolásával 1,5-re állítjuk, eközben az elegy számottevő mértékben habzik. A pH beállítása után a szerves és vizes részt alaposan összekeverjük, majd a vizes részt elválasztjuk, és további kétszer 350 ml etil-acetáttal kirázzuk.
Az egyesített etil-acetátos részeket 600 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 4,52 g (hozam: 82%) cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,23 (szilikagél lemezen, eluens: ecetsav, etil-acetát, n-butanol és viz 1:1:1:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat. 13C-NMR-spektrum (CDaOH), ppm:
176,3, 174,7, 174,4, 173,8, 173,1,
172,7, 53,2, 52,8, 51,1.
’H-NMR-spektrum (CD3OD): multiplettek: delta: 0,9 és 1,2-1,7 (13H, CH3(CHz)4- és glutamil C-3 metilén-protonok], 1,37 (3H, d, J=7 Hz), alanin CH3-); két multiplett 2,2-2,4 (4H, heptanol C-2 és glutamil C-4 metilén-protonok); ABX-rendszer, a Ha multiplett súlypontja: 2,65 (1H), a Hb multiplett súlypontja: 2,84 (1H), a Hx multiplett súlypontja: 4,80, Jab=18 Hz, Jaz Jbx=6 Hz, aszpartil metilén- és metin-protonok; 3,68 (3H, s, -CO2CH3,; két átfedő multiplett 4,36-4,53 (2H), glutamil és alanil metil-protonok.
5. példa lfl-[lieptanoil-gamina-D-glutainil-oC-benzil-észter-p-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-metil-észterJfft-benziloxi-karbonil-D-2,3-diamino-propionsav- benzil-észter
3,78 g (0,0138 mól) N^benziloxi-karbonil-D- 2,3- diami no- propionsav-monohidroklorid 795 ml vízmentes diklór-metánnal készült, és jeges fürdőben tartott oldatához hozzáadunk először 5,43 g (9,88 mmól) heptanoil-gamma-D-glutamil-oC- be nzil-észter-cC-(L )-aszpartil-D-alanin-metil-észtert, ezután 1,80 ml (16,4 mmól) N-metil-morfolint, ezután 1,45 g (10,7 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt, és végül 3,84 g (9,1 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szerves részt kétezer 1 1 1 normál, vizes sósavval mossuk, ennek során mindkét réteg emulziót képez. Az emulziót úgy törjük meg, hogy az emulziós részeket végül 1 1 vizzel mossuk. Ezután a szerves részt kétszer 111 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Ebben az esetben is, a vizes rész tiszta részének elválasztása után az emulziós részt 1 1 vízzel mossuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot csök-813
HU 201094 Β kentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon színtelen, szemcsés szilárd anyag formájában 5,78 g (hozam: 74%) cim szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrura (CD3OD): multiplettek: delta: 0,9 és 1,2-1,7 [13H, CH3(CHz)4- és glutamil C-3 metilén]; 1,35 (3H, d, alanin CH3-); 3,67 (3H, s, -CO2CH3), 4,3-4,5 (4H, átfedő multiplettek, -CONH-Cff-CO-), multipettek 5,1 (2H) és 5,17 (4H), benzil -CH2-; 7,34 (15H, in, aromás).
6. példa lfi-[Heptanoil-gamma-D-glutamil-B-(L)-aszpartil-cC-D-alanin-metil-észter]-D-2,3-diainino-propionsav
0,83 g (0,97 mmól) N3-[heptanoil-gammaD-glutamil-oC-benzil-észter-/3-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-metil-észterl-NZ-benziloxi-karbonil-D-2,3-diamino-propionsav-benzil-észter 280 ml etanollal készült oldatát egy Parr-féle készülékben, 1,3 g Pearlman-féle katalizátor (csontszenes palládium-hidroxid, amelynek palládium-hidroxid-tartalma: 20%, és víztartalma: körülbelül 31%) jelenlétében, 3,5 · 105 Pa nyomáson 55 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 374 mg (hozam: 71%) cim szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,49 (szilikagél lemezen, eluens: ecetsav, etil-acetát, víz és n-butanol 1:1:1:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat).
^-NMR-spektrum (DMSO-de), delta:
0,86 (3H, m) és 1,05-1,86 (16H, átfedő multiplett-sorozat, CH3(CH2)<-, glutamil C-3 metilén-protonok, alanin CH3), 2,06-2,33 (4H, m, heptanoil C-2 és glutamil C-4 metilén-protonok), 2,35-2,67 (2H, m, aszpartil metilén-protonok), 3,1-3,8 (2H, széles m, metilén-protonok, diamino-propionsav), 3,62 (3H, s,
-CO2CH3), két átfedő multiplett 4,06-4,35 (2H) és 4,5 (IH, m), aminosav metil-protonok.
7. példa lA-[Heptanoil-gamma-D-glutamil-B-(L)-aszpai·til-cC-D-alanin]-D-2,3-diamino-propionsav-trinátriumsó
2,00 g (3,7 mmól) N3-[heptanoil-gamma-D-glutamil-£-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-raetil-észter]-D-2,3-diamino-propionsav, 8,3 ml víz és 25 ml aceton elegyével készült oldatához jeges fürdőben egyszerre hozzáadunk 10,923 ml (10,9 mi.iól) 1,00 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a jeges fürdőt ei5 távolítjuk, és az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon amorf, színtelen szilárd 10 anyag formájában 2,14 g (hozam: 97%) cim szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,46 (szilikagél lemezen, eluens: ecetsav, etil-acetát, n-butanol és viz 1:1:1:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegítjük azokat).
13-C-NMR-spektrum (D2O), ppm:
180,6, 179,8, 178,5, 176,8, 175,8,
172,3, 171,8, 55,98, 54,95, 51,42,
51,16.
8. példa fiP-lHeptanoil-gamma-D-glutainil-tf-benzil-észter-ő-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-inetil-észter]-4-( tercier- b u toxi-karbonil-aniino)-4-inetoxi-karbonil-piperidin
1,00 g (3,87 mmól) 4-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-4-metoxi-karbonil-piperidin 300 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk elő35 szőr 1,90 g (3,46 mmól) heptanoil-gamma-D-glutamil-cC-benzil-észter-oC-(L)-aszpartil-I>-alanin-metil-észtert, utána 0,52 g (3,58 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt, és ezután 1,44 g (4,06 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfoli40 no-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat azonos térfogatú részleteivel kétszer, majd 1 normál, vizes sósav, víz és végül telített nátrium-klorid-ofdat azonos térfogatú részleteivel egyszer kimossuk. Az elválasztott szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 1,94 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket egyesítjük egy húsezor kisebb méretben, tájékozódás céljából ugyanilyen módon elvégzett kísérlet 93 mg súlyú nyerstermékével, és az egyesített nyerstermékeket egy 150 g, 32-62 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. A kromatografá60 lást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, mégpedig szilikagél lemezeken, eluensként etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk, és a lemezeket úgy hívjuk eló, hogy 10%-os etanolos foszfor-molib65 dénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük
-915
HU 201094 Β azokat. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,24. Ily módon színtelen, amorf, szilárd anyag formájában 1,04 g (hozam: 36%) tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk. lH-NMR-spektrum (60 inHz, CDCb), delta:
1,45 (9H, s), két átfedő szingulett: 3,71, 3,72 (6H), 5,14 (2H, s), 7,31 (5H, s).
9. példa fP-[Heptanoil-gamma-D-glutamil-c(-benzil-észtei—0-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-metil-észter]-4-amino-4-metoxi-karbonil-piperidin
1,04 g (1,31 mmól) N3-[heptanoil-gamma-D-glutamil-oC-benzil-észter-í- (L )-aszpartil-c<-alanin-metil-észter]-4-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-4-metoxi-karbonil-piperidin 6,8 ml vízmentes dioxánnal készült, 10 normál sósav-oldattal készült elegyét 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 60 ml etil-acetátban. Az oldatot 80 ml vízzel keverjük, és az elegy pH-ját 2 normál, vizes sósavval 2,0-ra állítjuk. A szerves és vizes részt alaposan összekeverjük, utána az emulzió megbontása céljából kellő mennyiségű telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a vizes részt elválasztjuk, és azonos térfogatú, tiszta etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket elöntjük. A vizes részt 80 ml tiszta etil-acetáttal keverjük, és az elegy pH-ját 2 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ezután a vizes részt elválasztjuk, és tiszta etil-acetáttal ismét kirázzuk. A meglúgositott, vizes rész etil-acetátos kirázása utján kapott szerves részeket egyesítjük, azonos térfogatú vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 564 mg (hozam:63%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ez a termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta. Rr-értéke=0,50 (szilikagél lemezen, eluens: ecetsav, n-butanol és viz 1:4:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk eló, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat). Az így kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
10. példa tP-[Heptanoil-gamma-D-glutamil-J3-(L)-aszpai— til-oC-D-alanin-metil-eszter]-4-anuno-4-metoxi-karbonil-piperidin
564 mg (0,82 mmól) NMheptanoil-gamma-D-glutamil-oC-benzil-észter-B-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-metil-észter]-4-amino-4-metoxi10
-karbonil-piperidin 106 ml metanollal készült oldatát egy Parr-féle készülékben, 395 mg Pearlman-féle katalizátor (csontszenes palládium-hidroxid, amelynek palládium-hidroxid-tartalma: 20%, és víztartalma: 31%) jelenlétében, 3,5 · 105 Pa nyomáson, 18 órán át 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és 150 ml forró metanollal mossuk. A szűrletet és a metanolos mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 478 mg (hozam:98%) cim szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,36 (szilikagél lemezen, eluens: ecetsav, n-butanol és víz 1:4:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat).
^-NMR-spektrum (60 mHz, CD3OD), delta:
3,73 (3H, s), és 3,86 (3H, s),
-CO2CH3.
11. példa ffi-[Heptanoil-gamn>a-D-glutaniil-ű-(L)-aszpartil-cC-D-alanin]-4-amino-4-karboxi-piperidin-trinátriumsö
100 mg (0,17 mmól) N3-[heptanoil-gamma-D-glutamil-/i-(L)-aszpartil-oC-D-alanin-metil-észter]-4-amino-metoxi-karbonil-piperidin 1,3 ml és 0,4 ml víz elegyével készült oldatéhoz 5 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 0,491 ml 1,000 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,49 mmól). Az oldatot 3 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd az igy kapott tiszta oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 97 mg (hozam: 92%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,26 (szilikagél lemezen, eluens: ecetsav, nbutanol és víz 1:4:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat). l3-C-NMR-spektrum (D2O), ppm:
183,4, 179,9, 178,6, 176,9, 175,8,
171,9, 169,9, 56,8, 55,0, 51,5, 51,0, 43,2, 39,5, 36,3, 35,5, 35,0, 32,7, 31,1, 28,4, 25,6, 22,2, 18,2, 13,8.
12. példa
N-Benziloxi-karbonil-4-amino-4-karboxi-piperidin
2,25 g (10 mmól) 4-amino-4-karboxi-piperidin-hidrobromidot (P. Jacobsen, K. Schaumburg, P. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scandinavica B34, 319-326. (1980)] feloldunk 18 ml kálium-dihidrogén-foszfát-puffer (0,05
-1017
HU 201094 Β mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldat 1 normál, vizes nátrum-hidroxid-oldatban) és 6 ml viz elegyében. Az oldathoz jeges fürdőben, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,57 ml (11 mmól) benziloxi-karbonil-klorid 3,0 ml toluollal ké- 5 szült oldatát, és eközben az elegy pH-ját vizes 1 normál nátrium-hidroxid-oldat időnkénti adagolásával 7,0-n tartjuk. A beadagolás után az elegyet 1 órán át 5 °C hőmérsékleten, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció során kivált csapadékot kiszűrjük, és háromszor 30 ml dietil-éterrel mossuk. Az igy kapott, amorf, színtelen szilárd anyagot csökkentett nyomáson megszáritjuk, ily módon 1,4 g (hozam:
50%) cim szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (60 mHz, CF3CO2D), delta:
2,0-2,7 (4H, széles m), 3,5-4,5 (4H, széles m), 5,28 (2H, s), 7,4 (5H, s).
13. példa
N-Benziloxi-karbonil-4-amino-4-metoxi-karbonil-piperidin
19,0 ml vízmentes metanolhoz hozzáadunk 1,25 ml (2,05 g, 17,2 mmól) desztillált tionil-kloridot. Ezután 0,5 g N-benziloxi-karbonil-4-amino~4-karboxi-piperidint feloldunk a fenti tionil-kloridból és metanolból előállított elegy 1/3 részében (6,6 ml), és az oldatot 20 percig forraljuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a fenti, tionil-kloridból és metanolból előállított reagens másik harmadát (6,6 ml), és az elegyet 1 órán át forraljuk. Ezután hozáadjuk a tionil-kloridból és metanolból előállított reagens utolsó harmadát is (6,6 ml), és a reakcióelegyet ismét 1 órán át forraljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra betöményítjük, és a maradékhoz hozzáadunk 40 ml etil-acetátot. A kivált csapadékot, a reagálatlan kiindulási anyag 120 mg súlyú sósavat sóját kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehérszinü, szilárd anyag formájában 347 mg nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk 25 ml kloroformban, az oldatot 25 ml vízzel keverjük, és a vizes rész pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 8,4-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és azonos térfogatú kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos részeket vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen olaj formájában 228 mg (hozam: 43%) kivánt terméket kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,51 (szilikagél lemezen, eluens: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat). 'H-NMR-spektrum (60 mHz, CDCb),: delta:
1,2-2,3 (6H, m), 3,2-4,0 (4H, m), 3,72 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,39 (5H, s).
14. példa
N-Benziloxi-karbonil-4-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-4-metoxi-karbonil-piperidin
1,958 g (6,7 mmól) N-benziloxi-karbonil-4-amino-4-metoxi-karbonil-piperidln 1,0 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,60 g (7,36 mmól) di-tercier-bu10 til-dikarbonátot (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wlsconsin). Az oldatot egy szorosan lezárt lombikban 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felold15 juk egy korábbi, 0,12-szeres méretben, analóg módon elvégzett tájékozódó reakció termékével, és az egyesített nyerstermékeket feloldjuk 20 ml diklór-metánban. Az oldatot azonos térfogatú, hideg 1 normál, vizes só20 savval, majd vízzel, és végül telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson 25 ledesztilláljuk. Az igy kapott, 2,47 g súlyú olajos maradékot negyedórán át 80 ml hexánnal eldörzsöljük. Ezután a hexánt óvatosan leöntjük, és ezt az eldörzsölési műveletet hatszor megismételjük, ennek során az olajos 30 termék megszilárdul. Ily módon, csökkentett nyomáson való szárítás után színtelen, amorf szilárd anyag formájában 1,07 g (hozam: 36%) din szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,6 35 (szilikagél lemezen, eluens: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hivjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegltjük azokat).
'H-NMR-spektrum (60 mHz, CDCb), delta:
1,49 (9H, s), 1,8-2,2 (4H, m), 2,9-4,05 (4H, nagyon széles multiplett), 3,67 (3H, s), 5,07 (2H, s), 7,24 (5H, s).
15. példa
4-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-4-metoxi50 -karbonil-piperidin
1,56 g (4,0 mmól) N-benziloxi-karbonil-4-tercier-butoxi-karbonil-amino-4-metoxi-karbonil-piperidin 150 ml metanollal készült ol55 datát egy Parr-féle készülékben, 1,01 g Pearlman-féle katalizátor (csontszenes palládium-hidroxid, amelynek palládium-hidroxid- tartalma 20%, és víztartalma 31%) jelenlétében, 3,5 105 Pa nyomáson, 18 órán át 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 1,02 g (hozam: 100%) cim szerinti vegyü65 letet kapunk.
-1119
HU 201094 Β ty-NMR-spektrum (60 mHz, CDCb), delta:
1,23 (9H, s), 1,8-2,35 (4H, széles ni), 2,78-3,23 (4H, széles m), 3,77 (3H, s).
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
Y jelentése hidrogénatom vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport, és
Z jelentése hidrogénatom vagy benziloxi-karbonil-csoport, továbbá, ahol Y, Z, R1 és R2 közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatom, vegyűletek és ezek bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VIIIA) vagy (VIIIB) képletű vegyületet valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, egy vizelvonó kondenzálószer jelenlétében a (IIA) képletű vegyülettel acilezzük, majd kívánt esetben az így előállított acilezett termékről egy vagy több védőcsoportot lehasítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletű - ahol
R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol R1, R2, Y és Z jelentése hidrogénatom vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű, ahol R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport, és
Z jelentése hidrogénatom vagy benziloxikar bonil-c söpört, továbbá, ahol R1, R2, Y és Z közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, vegyületről a védőcsoporto(ka)t lehasitjuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészitésben szokásos vívó- és segédanyagokkal együtt a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos, önmagában ismert módszerekkel megfelelő gyógyszerformákká alakítjuk.
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4960 - KJK
90.3346.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
-12HU 201094 Β
Int Cl5 C 07 K 5/02
A 61 K 37/02
Ο H II I ch3(ch2)5-c-n
D
K
CH
COOR (ch2)2 c=o
I
NH
I *
L *CH-CONH-CH
I
CH2 C = 0
-CH3
D 'COOR' (0 ch3(ch2)s-c-n
D
COOH c=o
-13HU 201094 Β
Int Ci3 C 07 K 5/02
A 61 K 37/02 ch3(chz)5-c-n
O=C
D
NH E | %
L *CH-CONH-CH ch2
COOX
CHj
COOCHj
CH3(cHa)5-c-N
-14Int Cl3
HU 201094 B C 07 K 5/02 A 61 K 37/02
D
C-N-CH-COOCH,
I ch5
Oh)
H-N
ΝΗΎ
COOR r
H-N
V
NH(3 - 0 - (tere (Vili)
COOCH (vili a)
-15HU 201094 B
C 07 K 5/02
A 61 K 37/02
Int Cl5 h2n-ch2-ch •NH-C-O-CHj-Zq\ (vm e>) cooch2-
CO-NH-CH-R4
I (ch2)3 fi i
R-HN-CH-FC
CBZ-NH £ „COOH
CBZ-N 0 L >í_J=O
COOH (iv)
COOH (V)
-16HU 201094 Β
Int Cl5 C 07 R 5/02
A 61 K 37/02
A raakciovozlai (^olylatos)
CBZ-NH *^COOH
L
CBZ-N O
L \í-Lq (vil) •cooc(chJ cooc(ch3)3 (VI)
CBZ-NH 0 ° D c-nh^cooch3 HjN^^nhJ^cooch
T -- L1 •cooc(ch3)3
Z=benziloxí- karbonilcsoport (Hl)
COOC(CHj)j Z= hidrogénatom (Hl)
CHj (ch2)5 C-NH^COOCH^0?>
D
CH3(CH2)5C-NH^ ^C00CHm(Q 0
NH
L ^X-NH cqOCH3 o
NH ΛΝΗ COOCH
D ^cooc(ch3)3 X= tercier butilcsoport (H) 'COOH (H)X=H (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1986/000126 WO1987004440A1 (en) | 1986-01-23 | 1986-01-23 | Heptanoyl-glu-asp-ala-amino acid immunostimulants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46043A HUT46043A (en) | 1988-09-28 |
| HU201094B true HU201094B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=22195344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861130A HU201094B (en) | 1986-01-23 | 1986-01-23 | Process for producing immunostimulant acyltripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851388A (hu) |
| EP (1) | EP0231087B1 (hu) |
| JP (3) | JPH0647599B2 (hu) |
| KR (1) | KR900003515B1 (hu) |
| AT (1) | ATE74138T1 (hu) |
| AU (1) | AU568996B2 (hu) |
| CA (1) | CA1295085C (hu) |
| DE (1) | DE3777665D1 (hu) |
| DK (1) | DK34087A (hu) |
| ES (1) | ES2032437T3 (hu) |
| FI (1) | FI874123A0 (hu) |
| GR (1) | GR3004346T3 (hu) |
| HU (1) | HU201094B (hu) |
| IE (1) | IE59174B1 (hu) |
| IL (1) | IL81337A (hu) |
| NZ (1) | NZ219012A (hu) |
| PT (1) | PT84157B (hu) |
| WO (1) | WO1987004440A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA87466B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK77487A (da) * | 1986-03-11 | 1987-09-12 | Hoffmann La Roche | Hydroxylaminderivater |
| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| DE3930739A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1237474B (it) * | 1989-10-05 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Composti tripeptidici e loro uso farmaceutico come immuno-modulatori |
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| US5908919A (en) * | 1993-10-01 | 1999-06-01 | Terrapin Technologies | Urethane mediated, GST specific molecular release systems |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4354966A (en) * | 1978-11-14 | 1982-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides, process for preparation thereof and use thereof |
| US4411925A (en) * | 1980-01-21 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides |
| US4394308A (en) * | 1980-05-27 | 1983-07-19 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters |
| GR81332B (hu) * | 1980-12-01 | 1984-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4399066A (en) * | 1981-01-29 | 1983-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof |
| US4619915A (en) * | 1984-10-19 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants |
| JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
| CA1295784C (en) * | 1985-11-25 | 1992-02-11 | James Patrick Rizzi | Peptide immunostimulants |
-
1986
- 1986-01-23 HU HU861130A patent/HU201094B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 WO PCT/US1986/000126 patent/WO1987004440A1/en active Application Filing
- 1986-01-23 US US07/137,534 patent/US4851388A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-19 EP EP87300424A patent/EP0231087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 AT AT87300424T patent/ATE74138T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 ES ES198787300424T patent/ES2032437T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 DE DE8787300424T patent/DE3777665D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 IL IL81337A patent/IL81337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 PT PT84157A patent/PT84157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NZ NZ219012A patent/NZ219012A/xx unknown
- 1987-01-21 CA CA000527762A patent/CA1295085C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-22 AU AU67909/87A patent/AU568996B2/en not_active Ceased
- 1987-01-22 KR KR1019870000489A patent/KR900003515B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-22 ZA ZA870466A patent/ZA87466B/xx unknown
- 1987-01-22 DK DK034087A patent/DK34087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-22 IE IE16987A patent/IE59174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-23 JP JP62013917A patent/JPH0647599B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-22 FI FI874123A patent/FI874123A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-04-15 GR GR920400700T patent/GR3004346T3/el unknown
-
1993
- 1993-05-17 JP JP5114989A patent/JPH0747600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-17 JP JP5114986A patent/JPH075630B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0231087A3 (en) | 1989-11-23 |
| IL81337A0 (en) | 1987-08-31 |
| JPH0747600B2 (ja) | 1995-05-24 |
| IL81337A (en) | 1991-06-30 |
| JPH0647599B2 (ja) | 1994-06-22 |
| EP0231087A2 (en) | 1987-08-05 |
| FI874123A (fi) | 1987-09-22 |
| FI874123A0 (fi) | 1987-09-22 |
| JPH06122697A (ja) | 1994-05-06 |
| PT84157B (pt) | 1989-07-31 |
| AU568996B2 (en) | 1988-01-14 |
| ZA87466B (en) | 1988-07-22 |
| PT84157A (en) | 1987-02-01 |
| KR900003515B1 (ko) | 1990-05-21 |
| CA1295085C (en) | 1992-01-28 |
| HUT46043A (en) | 1988-09-28 |
| NZ219012A (en) | 1988-11-29 |
| US4851388A (en) | 1989-07-25 |
| DK34087D0 (da) | 1987-01-22 |
| WO1987004440A1 (en) | 1987-07-30 |
| DE3777665D1 (de) | 1992-04-30 |
| IE870169L (en) | 1987-07-23 |
| GR3004346T3 (hu) | 1993-03-31 |
| DK34087A (da) | 1987-10-16 |
| ATE74138T1 (de) | 1992-04-15 |
| JPH075630B2 (ja) | 1995-01-25 |
| EP0231087B1 (en) | 1992-03-25 |
| IE59174B1 (en) | 1994-01-26 |
| KR870007201A (ko) | 1987-08-17 |
| AU6790987A (en) | 1987-07-30 |
| ES2032437T3 (es) | 1993-02-16 |
| JPS62178600A (ja) | 1987-08-05 |
| JPH06122698A (ja) | 1994-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4565653A (en) | Acyltripeptide immunostimulants | |
| US5317014A (en) | Peptides and pseudopeptides derived from tachykinin | |
| US4996358A (en) | Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors | |
| NZ200164A (en) | N-substituted amido-amino acids and pharmaceutical compositions | |
| IE62334B1 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK154436B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tri-, tetra- og pentapeptider eller salte deraf | |
| EP0506628B1 (en) | Aminoacyl and oligopeptidyl derivatives of allopurinol exhibiting immunostimulatory activity, and pharmaceutical formulations containing these substances | |
| HU201094B (en) | Process for producing immunostimulant acyltripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| GB2045255A (en) | Peptide angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| KR870000810B1 (ko) | 펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| HU201776B (en) | Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same | |
| US5089476A (en) | Glutamic acid derivatives | |
| US5494898A (en) | Peptide skeletal muscle relaxants | |
| US4767743A (en) | Peptide immunostimulants | |
| EP0227306B1 (en) | Peptide immunostimulants | |
| US6180759B1 (en) | Process for the preparation of azacycloalkylakanoyl pseudotetrapeptides | |
| KR900004648B1 (ko) | 펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| US3862110A (en) | Linear oligopeptides useful for the production of deferri-ferrichrome and ferrichrome | |
| HU208156B (en) | Process for producing /n-(gamma-glutamyl)-glycyl/-alanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| Yuan et al. | Part I. Asymmetric synthesis of 2, 6-diaminopimelic acids (DAP) and γ-D (L)-glutamyl-L-meso-diaminopimelic acid dipeptide. Part II. Total synthesis of TAN-1057 and analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |