DE3930739A1 - Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE3930739A1
DE3930739A1 DE3930739A DE3930739A DE3930739A1 DE 3930739 A1 DE3930739 A1 DE 3930739A1 DE 3930739 A DE3930739 A DE 3930739A DE 3930739 A DE3930739 A DE 3930739A DE 3930739 A1 DE3930739 A1 DE 3930739A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
olefin
glycyl
allyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE3930739A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Dr Berner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Priority to DE3930739A priority Critical patent/DE3930739A1/de
Priority to MYPI90001572A priority patent/MY106459A/en
Priority to IL95662A priority patent/IL95662A0/xx
Priority to NZ235274A priority patent/NZ235274A/xx
Priority to IE332890A priority patent/IE903328A1/en
Priority to HU907361A priority patent/HU208156B/hu
Priority to CA002035458A priority patent/CA2035458A1/en
Priority to PCT/EP1990/001561 priority patent/WO1991004268A1/en
Priority to JP2512607A priority patent/JPH04501862A/ja
Priority to PT95302A priority patent/PT95302A/pt
Priority to AU63596/90A priority patent/AU645759B2/en
Priority to EP90117694A priority patent/EP0417803A1/de
Priority to KR1019910700483A priority patent/KR920701239A/ko
Priority to ZA907363A priority patent/ZA907363B/xx
Publication of DE3930739A1 publication Critical patent/DE3930739A1/de
Priority to FI912349A priority patent/FI912349A0/fi
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Acylpeptide der Formel
worin R₁ für eine Alkyl- oder die Trifluormethylgruppe und das Symbol - - - für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen und wobei an den in der Formel I als , und bezeichneten Positionen S- oder R-Konfiguration herrscht, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel
worin R₁ und - - - obige Bedeutung besitzen und R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Hydroxyschutzgruppe stehen, nach an sich bekannten Methoden entschützt.
Als Schutzgruppe können allgemein zum Schutz von Hydroxygruppen bekannte Schutzgruppen eingesetzt werden, beispielsweise Benzyl oder niederes Alkyl. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einer Base, wie NaOH.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und können erhalten werden, indem man
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R₁ bis R₄ obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R₁ bis R₃ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel worin R₄ obige Bedeutung besitzt, unter Lewissäure-Katalyse umsetzt oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R₁ bis R₄ obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel IIa reduziert.
Die Verbindungen der Formel III können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
In diesem Reaktionsschema besitzen R₁ bis R₃ obige Bedeutung. R′, R′′ und R′′′ sind Schutzgruppen.
Dieses Verfahren kann folgendermaßen ausgeführt werden:
Ausgehend von geschütztem α-Aminomalonester der Formel IV erhält man nach α-Alkylierung, Verseifung und Decarboxylierung das Racemat des α-Alkylglycinesters der Formel VI. Diese Verbindung wird verseift, beispielsweise bei 0° mit 1 N NaOH, und mit Hilfe eines D-Alanin- bzw. eines L-Alaninderivates gekuppelt. Die jeweils entstehenden diastereomeren Gemische werden chromatographisch getrennt, wobei die Konfiguration am Glycinteil mit Hilfe einer enzymatischen Hydrolyse zugeordnet wird. Dabei erhält man sterisch einheitliche Produkte der Formel VII (R/R, S/R, R/S und S/S). Das gemischte Anhydrid aus N-(R₁-CO)-(R)-glutaminsäure-benzylester und Chlorameisensäureisobutylester wird jeweils mit den so erhaltenen Verbindungen der Formel VII umgesetzt, wobei man die Diastereomeren der Formel III erhält.
Die Verbindungen der Formel I zeigen eine Beeinflussung der unspezifischen antimikrobiellen Resistenz und besitzen vorteilhafterweise eine besonders geringe Pyrogenität. Diese Wirkung kann beispielsweise mit folgenden Testmethodenn gezeigt werden:
1. Pyrogenitätsprüfung
Die Prüfung der Pyrogenität erfolgt entsprechend der US-Pharmacopeia 1985 (USP XXI) nach intravenöser Verabreichung der Prüfsubstanz in verschiedenen Dosen an je 3 Kaninchen. Als pyrogen wird eine Substanzdosis bezeichnet, wenn die Summe der Temperaturerhöhung von 3 Tieren innerhalb von 3 Stunden nach Injektion deutlich über 1,5°C liegt.
Bei den Verbindungen der Formel I wurde bis zu Dosen von 500 µg/kg Körpergewicht keine Pyrogenität festgestellt.
2. Endotoxinschock-Induktion in der Maus
Der Test erfaßt die Erzeugung eines Endotoxinschocks bzw. eines klinisch ähnlichen Zustandes mit letalem Ausgang durch LPS oder LPS-ähnliche Substanzen in Galac­ tosamin-(GalN)-sensibilisierten Mäusen. Männliche C57 bl.-Mäuse (6 Tiere pro Kollektiv) erhalten simultan i. p. 8 mg GalN, gelöst in 0,5 ml PBS, und i. v. 0,1µg LPS aus Salmonella abortus equi (Sigma), gelöst in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung. Diese Behandlung führt zum Tod aller Tiere innerhalb von 6-12 Stunden (C. Galanos et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 76 (1979) 5939-5943). Anstelle des LPS im Standardverfahren werden Prüfsubstanzen in verschiedenen Dosierungen i. v. simultan mit GalN verabreicht. Die Beurteilung des Ergebnisses erfolgt anhand eines Vergleiches der geringsten Dosis, die zum Tod aller Tiere einer Gruppe führt, oder durch Berechnung einer LD₅₀ mittels der Spearman-Kälber-Methode. Die LD₅₀ beträgt für die Substanz des Beispiels 1 1870 µg/kg.
3. Steigerung der unspezifischen Resistenz gegen mikrobielle Septikämien in der neutropenischen Maus
Dieses Modell gestattet die Prüfung einer substanzbedingten unspezifischen Abwehrsteigerung in mikrobiell infizierten, neutropenischen Mäusen. Zur Erzeugung einer Neutropenie erhalten je 10 weibliche B₆D₂F₁-Mäuse 1×200 mg/kg Körpergewicht Cyclophosphamid in 0,2 ml Aqua dest. gelöst, s. c. am Tag 0 verabreicht. Am Tag 3 wird die Prüfsubstanz, soweit möglich, in physiologischer NaCl-Lösung, ansonsten jedoch auch in anderer Weise gelöst (0,3 ml) parenteral (vorranging i. p.) verabreicht. Die Infektion erfolgt am Tag 4 durch i. v. Verabreichung des jeweiligen Inoculums in einem Volumen von 0,2 ml (Keimzahl pro Maus z. B. Pseudomonas aeruginosa Δ 12: ca. 6×10⁴). Die Versuchstiere werden bis zum 10. Tag nach der Infektion beobachtet und täglich die auftretenden Todesfälle registriert. Im Vergleich zur Infektionskontrolle bzw. zu Standards wird die Überlebensrate als Parameter ausgewertet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nach mehrmaliger parenteraler Applikation (1× täglich an 3 Tagen) in Dosisbereichen von 12,5-50 mg/kg signifikante Erhöhung (<80%) der Überlebensraten.
4. Induktion von Kolonie stimulierenden Faktoren (CSF)
CSFs sind Mediatoren, die im Organismus für die Aufrechterhaltung der Haemopoese verantwortlich sind und darüber hinaus vielseitige biologische Funktionen im Netzwerk der Immunabwehrreaktionen besitzen. Die biologische Eigenschaft von Substanzen, CSFs zu induzieren, wird als mögliches therapeutisches Potential angesehen, das zur Behandlung von Patienten zur Steigerung der zellulären Immunabwehr oder zur beschleunigten Rekonstitution des Blutes nach immunsuppressiver Behandlung eingesetzt werden kann. Zur experimentellen Prüfer von CSF-induzierenden Eigenschaften wurden die Substanzen parenteral (i. p., i. v., s. c.) oder oral in Dosierungen von 0,2-50 mg/kg Körpergewicht an B₆D₂F₁-Mäuse appliziert. 4-6 Stunden nach der Therapie wurden die Tiere entblutet, das Serum gewonnen und auf CSF-Aktivität untersucht. Der Gehalt des Serums an CSF-Aktivität wird in einem Zellkulturassay bestimmt, bei dem Maus-Knochenmarkszellen aus B₆D₂F₁-Mäusen mit verschiedenen Serumkonzentrationen für 7 Tage inkubiert und anschließend die Proliferationsraten der Zellen im Vergleich zu Negativkontrollen bestimmt werden [d. Metcalf, The haemopoietic colony stimulating factors, 1984, Elsevier; L. M. Green et al., J. Immunol. Methods 70, 257-268 (1984)]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nach parenteraler bzw. oraler Verabreichung in Dosierungen von 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht nach ein- oder mehrmaliger Applikation Induktion hoher CSF-Aktivitäten in Mäusen.
5. Untersuchung der Induktion von Tumor-Necrosis-Faktor (TNF)
Die TNF-Induktion wurde in Maus-Knochenmark-Zellkulturen untersucht. Hierfür wurden Knochenmarkszellen von BDF₁-Mäusen für 8-10 Tage in Teflonsäckchen in Proliferationsmedium (DMEM H21+10% FCS+5% Pferdeserum+15% L 929 Zellüberstand= CSF+Penicillin 10 U/ml und Streptomycin 100 µg/ml kultiviert. Durch Zentrifugationsschritte wurden die Zellen anschließend gewaschen und im Induktionsmedium (RPMI 1640+5% FCS+Penicillin 10 U/ml+Streptomycin 100 µg/ml+1% Glutamin) auf 1× 10⁶ Zellen/ml verdünnt, je 1 ml/well in 24 well Costarplatten aufgeteilt und 24 Stunden mit und ohne rm Interferon gamma (100 U/ml) bei 37°C/5% CO₂ inkubiert. Die Zellkulturen wurden jetzt mit Induktionsmedium ohne FCS 2× gewaschen und für 4 Stunden mit den im gleichen Medium verdünnten Substanzen im Konzentrationsbereich von 0,1-100 µg/ml (1 : 10-Verdünnungsstufen) inkubiert. Die Überstände werden geerntet, bei -70°C eingefroren oder direkt auf TNF-Aktivität untersucht [Sayers, T. J. et al. 1987, J. Immunol. 136, 2935-2940]. Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen nur geringe TNF-Induktion, was auf ein niedriges endotoxisches Potential schließen läßt, aber eine Aktivierung der Makrophagen für die Immunabwehr anzeigt.
TNF-Assay
In Mikrotiterplatten werden L929-Zellen zu 3×10⁴ Zellen/Näpfchen/100 µl über Nacht vorkultiviert (37°C/5% CO₂), mit 100 µl der jeweiligen Probe versetzt und in Serie in 1 : 2-Stufen weiterverdünnt. Nach Zugabe von 100 µl Actinomycin D (1 µg/ml Medium) in jedes Näpfchen wird weitere 18 Stunden bei 37°C/5% CO₂ inkubiert. Nach Entfernen der Überstände wird der verbliebene Zellrasen mit Giemsa-Lösung gefärbt und die Absorption bei 620 nm am Titertek Multiskan Autoreader (Flow) gemessen. Eine Einheit TNF ist definiert als jene Aktivität, welche eine 50%ige Lyse der L929-Targetzellen hervorruft. Als positive Kontrolle wird in jedem Assay ein TNF-Standard (rec. murine TNF from Genzyme) mit einer Ausgangskonzentration von 1000 units TNF/ml mitgeführt. Angaben in internationale units TNF human beziehen sich auf Vergleiche mit TNF-human (rec. DNA) code number 86/659 from W. H. O. international laboratory for biological standards, Herfordshire, EN 6 3 QG. In diesem Test induzieren die Verbindungen der Formel I in Konzentrationen von 0,1 bis 10 µg/ml.
6. Beeinflussung der PCA in vitro
In einem weiteren Test wird die Beeinflussung der "procoagulant activity" (PCA) untersucht. Nach Stimulation mit LPS synthetisieren humane Endothelzellen PCA, gemessen als Verkürzung der Gerinnungszeit von Plasma. Ebenso verkürzen M⌀ nach LPS-Behandlung sowie Peritonealleukozyten (gewonnen von Kaninchen) nach Auslösen der generellen Shwartzman-Reaktion die Gerinnungszeit von recalzifiziertem Plasma. Zur Untersuchung der Beeinflussung der durch LPS generierten PCA in vitro wurden Thioglycolat-stimulierte Peritoneal-M⌀ von B₆D₂F₁-Mäusen in einem Versuchsdesign (a) über Nacht mit LPS allein bzw. mit LPS und Prüfsubstanz in DMEM Medium ohne fötales Kälberserum (FCS) behandelt. Im Versuchsdesign (b) wurden ebensolche Maus-M⌀ 24 Stunden lang mit LPS bzw. Prüfsubstanz behandelt und nach Mediumwechsel über Nacht mit LPS stimuliert. Die Gerinnungszeit von recalzifiziertem humanen Kontrollplasma nach Zugabe der mehrfach eingefrorenen und ultrabeschallten M⌀-Suspension wurde mittels Häkchenmethode gemessen. Zugabe von Prüfsubstanz reduziert die durch LPS ausgelöste PCA unter jene des Kontrollwertes (Verlängerung der Gerinnungszeit). Ebenso führt Vorbehandlung mit Prüfsubstanz zu einer Reduzierung der PCA.
7. Beeinflussung der PCA in vivo
In vivo konnte die Beeinflussung der LPS-induzierten PCA von Maus-Peritonealleukozyten nach Vorbehandlung der Tiere mit Prüfsubstanz folgendermaßen gezeigt werden:
B₆D₂F₁-Mäuse wurden am Tag 1, 2 und 3 mit LPS bzw. Prüfsubstanz, intraperitoneal verabreicht, behandelt. Zusätzlich erhielten alle Tiere am Tag 3 1,5 ml Thioglycolat i. p. Am Tag 6 wurden Peritoneal-M⌀ gewonnen, die Probe jedes Tieres auf 1×10⁶/ml Zellen eingestellt und 24 Stunden lang mit LPS in DMEM-Medium ohne FCS stimuliert. Die PCA dieser Zellen wurde, wie oben beschrieben, bestimmt. Vorbehandlung mit LPS bzw. mit Prüfsubstanz erbringt eine deutlich verringerte PCA. Ein ähnlicher Befund konnte bei Vorversuchen mit Kaninchen erhoben werden.
Für die genannten Anwendungen ist die indizierte parenterale Dosis zwischen ca. 0,1 mg und ca. 70 mg, einmal verabreicht zur Erzielung eines Adjuvanseffektes, z. B. bei supportiver Behandlung, oder täglich, wobei im letzteren Fall die Dosis auf 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag aufgeteilt oder in Retardform gegeben wird. Indizierte Dosiseinheiten für die Verabreichung enthalten daher zwischen ca. 0,025 und ca. 35 mg Substanz der Formel I, wenn tägliche Verabreichung, oder bis zu 70 mg Substanz der Formel I, wenn eine einzelne, adjuvante Behandlung gewünscht wird.
Aufgrund ihrer immunmodulierenden Aktivität eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Adjuvantien für Vakzine. Für diese Verwendungsart ist eine indizierte Dosis zwischen 0,5 und 100 mg, vorzugsweise ca. 70 mg, verabreicht am Tage der Impfung mit einer möglichen Wiederholung bei gleicher Dosis 2 bis 4 Wochen später.
Pharmazeutische Bereitungen, enthaltend die Verbindungen der Formel I, können gemäß galenischen Standardverfahren, z. B. durch Vermischen mit konventionellen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen, hergestellt werden. Solche Bereitungen können beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen hergestellt werden und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Erfindung betrifft daher auch eine Methode zur Bekämpfung von Erkrankungen und Infektionen, wie sie oben beschrieben sind, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes davon an den Kranken, sowie die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als chemotherapeutische Mittel, insbesondere als Immunmodulatoren, als antivirale Mittel und als antiinflammatorische Mittel.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(R)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-pentensäure-5-yl]glycyl-(R)-alanin (Verfahren a)
270 mg N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-pen­ tensäurebutylester-5-yl]glycyl-(R)-alaninmethylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 1,2 ml 1 N NaOH gelöst und bei 0° innerhalb von 3 Stunden verseift. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl auf pH 4,5 eingestellt und anschließend lyophilisiert. Der Rückstand wird über HP20 (DAICEL) mit einem Wasser/Aceton-Gradienten (bis 15% Aceton) chromatographiert. Nach nochmaligem Lyophilisieren erhält man die Titelverbindung.
NMR(D₂O): 5.95 (m, 1H Olefin); 5.66 (dd, 1H Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 4.18 (m, 3H, α-H-Ala, α-H-Glu, CHOH); 1.36, 1.38 (d, 3H, CHCH₃, 6 Hz); 0.86 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:
Beispiel 2: N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(S)-α-[(2-R/S)-hydroxy-4-pentensäure-5-yl]- glycyl-(S)-alanin
NMR(D₂O): 5.95 (m, 1H, Olefin); 5.68 (dd, 1H, Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 4.19 (m, 2H, α-H-Ala, α-H-Glu); 4.1 (m, 1H, CHOH); 1.36, 1.34 (d, 1H, CHCH₃, 6 Hz); 0.88 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅.
Beispiel 3: N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(S)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-pentensäure-5-yl]- glycyl-(R)-alanin
Fp: 213-217° (2-Propanol/Di(2-propyl)ether)
NMR(D₂O): 5.89 (td, 1H, Olefin, 10 Hz, 6 Hz); 5.67 (dd, 1H, Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 4.18 (m, 2H, α-H-Ala, α-H-Glu); 4.07 (m, 1H, CHOH); 1.35, 1.33 (d, 1H, CHCH₃, 6 Hz); 0.88 (s, 3H, CH₃(CH₂)₅.
Die benötigten Ausgangspunkte können folgendermaßen erhalten werden:
a) 2-t-Butyloxycarbonylamino-2-allyl-malonsäurediethylester
Zu einer Lösung aus 1,8 g Natrium in 100 ml absolutem Ethanol wird nach Ausbilden des Alkoholates tropfenweise eine Lösung aus 20,5 g 2-t-Butyloxycarbonylamino-malonsäurediethylester in 20 ml Ethanol zugesetzt. Man fügt anschließend 9 g Allylbromid zu und kocht das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen NaBr wird im Vakuum eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann. Eine Probe wurde zur Charakterisierung über Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester=4/1) chromatographiert.
NMR(CDCl₃): 5.9 (m, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, Olefin); 5.13 (m, 2H, Olefin); 4.25 (m, 4H, OCH₂CH₃); 3.04 (d, 2H, CH₂=CHCH₂, 7 Hz); 1.44 (s, 9H, (CH₃)₃C)); 1.26 (t, 6H, OCH₂CH₃).
b) t-Butyloxycarbonyl-(R/S)-allyl-glycinethylester
14,5 g 2-t-Butyloxycarbonylamino-2-allyl-malonsäure-diethylester werden in einer Lösung aus 30 ml Ethanol und 46 ml 1 N NaOH aufgenommen und 16 Stunden bei 20° gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum von Ethanol befreit, mit 1 N HCl auf pH 3,5 eingestellt und mit Essigsäurethylester extrahiert. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung die Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung der Decarboxylierung in Xylol (2 Stunden unter Rückfluß) unterworfen wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und über eine kurze Kieselgelsäule (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester=6/1) filtriert.
NMR (CDCl₃): 5.65 (m, 1H, Olefin); 5.12 (m, 3H, NH, Olefin); 4.35 (m, 1H, H); 4.2 (q, 2H, OCH₂CH₃); 2.53 (m, 2H, b-H); 1.45 (s, 9H, (CH₃)₃C)); 1.28 (t, 3H, OCH₂CH₃).
c) t-Butyloxycarbonyl-(R)-α-allyl-glycyl-(R)-alaninmethylester und t.Butyloxycar­ bonyl-(S)-α-allyl-glycyl-(R)-alaninmethylester
Zu einer Lösung von 4,3 g t.Butyloxycarbonyl-(R,S)-α-allyl-glycin, 2,75 g R-Alaninmethylester und 2 g N-Methylmorpholin in 100 ml Methylenchlorid werden bei 20° portionsweise 4,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden wird vom Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, die Reaktionslösung zur Trockene eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester=5/1) chromatographiert. Man erhält die beiden diastereomeren Titelverbindungen.
R-Diastereomer:
[α]D=+17,4° (CH₃OH)
NMR (CDCl₃): 6.72 (d, 1H, NH, 7,5 Hz); 5.78 (m, 1H, Olefin); 5.15 (m, 2H, Olefin); 4.62 (quin, 1H, α-H-Ala, 7,2 Hz); 4.2 (q, 1H, α-H-Gly, 7,2 Hz); 3.8 (s, 3H, OCH₃); 2.55 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂); 1.5 (s, 9H, (CH₃)₃C); 1.4 (d, 3H, CH₃CH).
S-Diastereomer:
[α]D=+13,9° (CH₃OH)
NMR (CDCl₃): 6.75 (d, 1H, NH, 7,5 Hz); 5.75 (m, 1H, Olefin); 5.18 (m, 2H, Olefin); 4.6 (quin, 1H, α-H-Ala, 7,5 Hz); 4.2 (q, 1H, α-H-Gly, 7,2 Hz); 7.76 (s, 3H, OCH₃); 2.52 (m, 2H, CH₂CH=CH₂); 1.45 (s, 9H, (CH₃)₃C); 1.4 (d, 3H, CH₃CH).
d) t-Butyloxycarbonyl-(R)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninethylester und t.Butyloxycarbo­ nyl-(S)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninethylester
Man verfährt analog wie unter c) beschrieben.
R-Diastereomer:
[α] D=-12,1° (CH₃OH)
NMR (CDCl₃): 6.78 (d, 1H, NH, 7,5 Hz); 5.78 (m, 1H, Olefin); 5.15 (m, 2H, Olefin); 4.57 (quin, 1H, α-H-Ala, 6,25 Hz); 4.2 (q, 2H, OCH₂CH₃, 7,5 Hz); 4.2 (m, 1H, α-H-Gly); 2.52 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂); 1.45 (s, 9H, (CH₃)₃C); 1.4 (d, 3H, CH₃CH, 6,25 Hz); 1.26 (t, 3H, OCH₂CH₃, 7,5 Hz).
S-Diastereomer:
[α] D=-24,3° (CH₃OH)
NMR (CDCl₃): 6.8 (d, 1H, NH, 7,5 Hz); 5.78 (m, 1H, Olefin); 5.15 (m, 2H, Olefin); 4.55 (quin, 1H, α-H-Ala, 6,25 Hz); 4.2 (q, 2H, OCH₂CH₃, 7,5 Hz); 4.2 (m, 1H, α-H-Gly); 2.5 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂); 1.45 (s, 9H, (CH₃)₃C); 1.4 (d, 3H, CH₃CH, 6,25 Hz); 1.26 (t, 3H, OCH₂CH₃, 7,5 Hz).
e) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-allyl-glycyl-(R)-alaninmethylester
Eine Lösung von 1,5 g t-Butyloxycarbonyl-(R)-α-allyl-glycyl-(R)-alaninmethylester und 950 mp p-Toluolsulfonsäure in 20 ml 80%iger Trifluoressigsäure wird bei 20° 30 Minuten gehalten und anschließend im Vakuum bei 50°C zur Trockene eingeengt. Nach Aufnehmen in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,5 g N-Methylmorpholin die Base freigesetzt und diese Lösung einem Gemisch aus 1,75 g N-Heptanoyl-(R)-glutaminsäure-α-benzylester, 0,5 g N-Methylmorpholin und 0,6 g Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml Methylenchlorid langsam zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wird wie üblich aufgearbeitet und über Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol=100/7) chromatographiert.
NMR (DMSO): 8.81 (d, 1H, NH, 6 Hz); 8.21 (d, 1H, NH, 6 Hz); 7.95 (d, 1H, NH, 7 Hz); 7.37 (s, 5H, C₆H₅); 5.13 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 5.72 (m, 1H, Olefin); 5.05 (m, 2H, Olefin); 4.26 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.25 (m, 1H, α-H-Glu); 4.36 (m, 1H, α-H-Gly); 3.63 (s, 3H, OCH₃); 1.29 (d, 3H, CHCH₃); 0.86 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
f) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(S)-α-allyl-glycyl-(R)-alaninmethylester
Ausgehend von t-Butyloxycarbonyl-(S)-α-allyl-glycyl-(R)-alaninmethylester verfährt man analog wie unter e) beschrieben:
NMR (DMSO): 8.37 (d, 1H, NH, 6 Hz); 8.21 (d, 1H, NH, 6 Hz); 7.95 (d, 1H, Nh, 7 Hz); 7.37 (s, 5H, C₆H₅); 5.12 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 5.7 (m, 1H, Olefin); 5.05 (m, 2H, Olefin); 4.27 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.26 (m, 1H, α-H-Glu); 4.38 (m, 1H, α-H-Gly); 3.61 (s, 3H, OCH₃); 1.25 (d, 3H, CHCH₃); 0.86 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
g) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninmethylester
Ausgehend von t-Butyloxycarbonyl-(R)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninethylester verfährt man analog wie unter e) beschrieben:
NMR (DMSO): 8.35 (d, 1H, NH, 6 Hz); 8.20 (d, 1H, NH, 6 Hz); 7.94 (d, 1H, NH, 7 Hz); 5.11 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 7.37 (s, 5H, C₆H₅); 5.7 (m, 1H, Olefin); 5.05 (m. 2H, Olefin); 4.22 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.25 (m, 1H, α-H-Glu); 4.4 (m, 1H, α-H-Gly); 4.07 (q, 2H, OCH₂CH₃, 6 Hz); 1.24 (d, 3H, CHCH₃); 1.17 (t, 3H, OCH₂CH₃); 0.84 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
h) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(S)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninethylester
Ausgehend von t-Butyloxycarbonyl-(S)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninethylester verfährt man analog wie unter e) beschrieben:
NMR (DMSO): 8.39 (d, 1H, NH, 6 Hz); 8.23 (d, 1H, 6 Hz); 7.98 (d, 1H, NH, 7 Hz); 7.37 (s, 5H, C₆H₅); 5.75 (m, 1H, Olefin); 5.12 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 5.08 (m, 2H, Olefin); 4.23 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.25 (m, 1H, α-H-Glu); 4.36 (m, 1H, α-H-Gly); 4.06 (q, 2H, OCH₂CH₃, 6 Hz); 1.28 (d, 3H, CHCH₃); 1.17 (t, 3H, OCH₂CH₃); 0.84 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
i) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-penten­ säurebutylester-5-yl]glycyl-(S)-alaninethylester
Einer Lösung aus 1,17 g frisch destilliertem Glyoxylsäurebutylester und 3,12 g Zinntetrachlorid in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird bei 20° eine Lösung aus 1,06 g N-Hep­ tanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-allyl-glycyl-(S)-alaninethylester in 10 ml absolutem Methylenchlorid langsam zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wird wie üblich aufgearbeitet und über Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Isopropanol/ Cyclohexan=3/2/7) chromatographiert.
NMR (DMSO): 8.4, 8.38 (2d, 1H, NH); 8.22 (d, 1H, NH, 6 Hz); 8.12 (d, 1H, NH, 7 Hz); 7.38 (s, 5H, C₆H₅); 5.68 (m, 1H, Olefin); 5.5 (m, 1H, Olefin); 5.13 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 4.92 (bt, 1H, α-H-Gly); 4.21 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.24 (m, 1H, α-H-Glu); 4.05 (m, 4H, OCH₂CH₃ u. OCH₂CH₂CH₂CH₃); 1.27 (d, 3H, CHXH₃, 6 Hz); 1.18 (t, 3H, OCH₂CH₃); 0.88 (t, 3H, O(CH₂)₃CH₃); 0.85 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
j) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(S)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-penten­ säurebutylester-5-yl]glycyl-(S)-alaninethylester
Ausgehend von N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(S)-α-allyl-glycyl-(S)- alaninethylester, verfährt man analog wie unter i) beschrieben:
NMR (CDCl₃): 6.95 (m, 2H, NH); 6.64 (d, 1H, NH, 6 Hz); 7.35 (s, 5H, C₆H₅); 5.5, 5.87 (td, 1H, Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 5.62 (dd, 1H, Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 5.18 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 4.95 (m, 1H, α-H-Gly); 4.51, 4.56 (quin, 1H, α-H-Ala); 4.2 (m, 5H, OCH₂CH₃, OCH₂C₃H₇, α-H-Glu); 1.41 (t, 3H, OCH₂CH₃); 0.94, 0.95 (t, 3H, O(CH₂)₃CH₃); 0.87 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
k) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-penten­ säurebutylester-5-yl]glycyl-(R)-alaninmethylester
Ausgehend von N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(R)-α-allyl-glycyl-(R)- alaninmethylester verfährt man analog wie unter i) beschrieben:
NMR (DMSO): 5.74 (td, 1H, Olefin, 12 Hz, 7 Hz); 5.57 (dd, 1H, Olefin, 12 Hz, 7 Hz); 4.86 (m, 1H, α-H-Gly); 4.33 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.34 (m, 1H, α-H-Glu); 4.08 (m, 3H, CHOH, OCH₂C₃H₇); 3.64 (s, 3H, OCH₃); 1.3 (d, 3H, CHCH₃, 6 Hz); 0.9 (t, 3H, O(CH₂)₃CH₃); 0.84 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).
m) N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(S)-α-[2-(R/S)-hydroxy-4-penten­ säurebutylester-5-yl]glycyl-(R)-alaninmethylester
Ausgehend von N-Heptanoyl-(R)-γ-glutamyl-(α-benzylester)-(S)-α-allyl-glycyl-(R)- alaniumethylester verfährt man analog wie unter i) beschrieben:
NMR (DMSO): 5.5 (dd, 1H, Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 5.44 (d, 1H, OH, 5 Hz); 5.12 (s, 2H, OCH₂C₆H₅); 4.89 (t, 1H, α-H-Gly); 4.72, 4.68 (td, 1H, Olefin, 12 Hz, 6 Hz); 4.26 (m, 1H, α-H-Glu); 4.25 (quin, 1H, α-H-Ala, 6 Hz); 4.03 (m, 3H, OCH₂C₃H₇, CHOH); 3.62 (s, 3H, OCH₃); 1.25 (d, 3H, CHCH₃, 6 Hz); 1.38 (t, 3H, O(CH₂)₃CH₃); 1.34 (t, 3H, CH₃(CH₂)₅).

Claims (2)

1. Neue Acylpeptide der Formel worin R₁ für eine Alkyl- oder die Trifluormethylgruppe und das Symbol - - - für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen und wobei an den in der Formel I als , und bezeichneten Positionen S- oder R-Konfiguration herrscht.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Acylpeptide der Formel worin R₁ für eine Alkyl- oder die Trifluormethylgruppe und das Symbol - - - für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen und wobei an den in der Formel I als , und bezeichneten Positionen S- oder R-Konfiguration herrscht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel worin R₁ und - - - obige Bedeutung besitzen und R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Hydroxyschutzgruppe stehen, nach an sich bekannten Methoden entschützt.
DE3930739A 1989-09-14 1989-09-14 Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE3930739A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930739A DE3930739A1 (de) 1989-09-14 1989-09-14 Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
MYPI90001572A MY106459A (en) 1989-09-14 1990-09-12 (n-( (gamma) -glutamyl) glycyl) alanine derivatives.
IL95662A IL95662A0 (en) 1989-09-14 1990-09-12 (n-(ypsilon-glutamyl)glycyl)alanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ235274A NZ235274A (en) 1989-09-14 1990-09-12 (n-(gamma-glutamyl) glycyl) alanine derivatives and pharmaceutical compositions
PCT/EP1990/001561 WO1991004268A1 (en) 1989-09-14 1990-09-13 [N-(η-GLUTAMYL)GLYCYL]ALANINE DERIVATIVES
HU907361A HU208156B (en) 1989-09-14 1990-09-13 Process for producing /n-(gamma-glutamyl)-glycyl/-alanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA002035458A CA2035458A1 (en) 1989-09-14 1990-09-13 ¬n-(û-glutamyl)glycyl|alanine derivatives
IE332890A IE903328A1 (en) 1989-09-14 1990-09-13 [n-( -glutamyl)glycyl]alanine derivatives
JP2512607A JPH04501862A (ja) 1989-09-14 1990-09-13 ［Ｎ―（γ―グルタミル）グリシル］アラニン誘導体
PT95302A PT95302A (pt) 1989-09-14 1990-09-13 Processo para a preparacao de derivados de {n-(gama-glutamil)-glicil}-alanina e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU63596/90A AU645759B2 (en) 1989-09-14 1990-09-13 {N-(gamma-glutamyl)glycyl}alanine derivatives
EP90117694A EP0417803A1 (de) 1989-09-14 1990-09-13 [N-(gamma-Glutamyl)glycyl]alanin-Derivate
KR1019910700483A KR920701239A (ko) 1989-09-14 1990-09-13 〔N-(γ-글루타밀)글리실〕알라닌 유도체
ZA907363A ZA907363B (en) 1989-09-14 1990-09-14 (n-(ypsilon-glutamyl)glycyl)alanine derivatives
FI912349A FI912349A0 (fi) 1989-09-14 1991-05-14 ((n-(v -glutamyl) glysyl) alaninderivat.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930739A DE3930739A1 (de) 1989-09-14 1989-09-14 Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3930739A1 true DE3930739A1 (de) 1991-03-28

Family

ID=6389436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3930739A Withdrawn DE3930739A1 (de) 1989-09-14 1989-09-14 Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0417803A1 (de)
JP (1) JPH04501862A (de)
KR (1) KR920701239A (de)
AU (1) AU645759B2 (de)
CA (1) CA2035458A1 (de)
DE (1) DE3930739A1 (de)
HU (1) HU208156B (de)
IE (1) IE903328A1 (de)
IL (1) IL95662A0 (de)
MY (1) MY106459A (de)
NZ (1) NZ235274A (de)
PT (1) PT95302A (de)
WO (1) WO1991004268A1 (de)
ZA (1) ZA907363B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9512100D0 (en) * 1995-06-14 1995-08-09 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ATE407124T1 (de) 2000-01-11 2008-09-15 Molecular Insight Pharm Inc Polypharmacophore verbindungen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201094B (en) * 1986-01-23 1990-09-28 Pfizer Process for producing immunostimulant acyltripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
IL95662A0 (en) 1991-06-30
HUT56381A (en) 1991-08-28
HU208156B (en) 1993-08-30
AU645759B2 (en) 1994-01-27
PT95302A (pt) 1991-05-22
EP0417803A1 (de) 1991-03-20
KR920701239A (ko) 1992-08-11
WO1991004268A1 (en) 1991-04-04
AU6359690A (en) 1991-04-18
CA2035458A1 (en) 1991-03-15
JPH04501862A (ja) 1992-04-02
HU907361D0 (en) 1991-07-29
ZA907363B (en) 1992-05-27
NZ235274A (en) 1992-12-23
IE903328A1 (en) 1991-04-10
MY106459A (en) 1995-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69024965T2 (de) Dehydrodidemnin b
DE3100974C2 (de)
DE3884470T2 (de) Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel.
DE2450355A1 (de) Aus n-acyl-muraminsaeurederivaten gebildete adjuvanzien und diese enthaltende impfstoffe
DE2847608A1 (de) Glykopeptide und verfahren zu ihrer herstellung
EP0111266A2 (de) Substituierte Tetrapeptide
EP0934329B1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten (20-o-verknüpfung)
EP0981542B1 (de) Glycokonjugate von 20(s)-camptothecin
DE2718010C2 (de)
EP0589949B1 (de) Neue peptide (didemnine), ihre herstellung und verwendung
DE69116321T2 (de) Immunostimulierendes Mittel das Interleukin-2 und 5&#39;-Deoxy-5-fluorouridin enthält
DE69112573T2 (de) Immunstimulierendes arzneimittel, das polare glycopeptidolipide von mycobakterium-chelonae enthält.
DE3731953A1 (de) Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3024355A1 (de) Neue dipeptide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3930739A1 (de) Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0338308A2 (de) Substituierte N-Glycosylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69836315T2 (de) Verwendung von TCF-II zur Behandlung von durch Krebs verursachtem Gewichtsverlust, Anaemie und TNF-Erhöhung
DE2633976A1 (de) Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CH637123A5 (en) Monocyclic peptide, its preparation and use
DE3835962A1 (de) Polyisodiaminocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel und pflanzenschutzmittel
EP1196439B1 (de) Verbindungen mit antibiotischer wirkung
CH640521A5 (en) Cyclosporin D
DE3834877A1 (de) Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0622375A1 (de) Chrysospermine, Peptidwirkstoffe aus Apiocrea chrysosperma mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zu Herstellung und Verwendung derselben
DE4123365A1 (de) Acylaminopentansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal