KR900003515B1 - 헵타노일-glu-asp-ala-아미노산 면역자극물질 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

햅 타노일-GLU-ASP-ALA-아미노산 면역자극물질
본 발명은 박테리아 감염 위험이 증가된 상태의 환자에 있어서 숙주방어기전의 자극용 함감연제 및 면역조절제로서 유용한 신규의 아실트리펩타이드, 이의 제조에 사용되는 중간체, 및 상기 아실트리펩타이드의 제조방법에 관한 것이다.
비교적 새로운 면역약리학의 영역, 특히 면역조절을 취급하는 부분은 급속히 발전하고 있다. 화학명으로는 N2-[1-(N2-L-트레오닐-L-리 실)-L-프롤릴-L-아리기닌으로 공지된 테트라펩타이드 터프트신(tuftsin)을 포함하여, 다양한 천연화합물들이 연구되어 왔다. 또한 합성 펩티도글리칸 유도체, 특히 무라밀 디펩타이드로 공지된 화합물물에 많은 관심이 쏟아졌다. 면역조절제, 및 특히 면역자극물질로서 연구된 광범위한 화합물들의 요약은 하기 문헌에 기재되어 있다[참조 : Dukar et a1., Annu, Rep. Med Chem., 14, 146-167 (1979), Lederer, J. Med. Chem., 23,819-825 (1980) 및 J. Kralovec, Drugs of the Future, 8, 615-638(1983)].
면역자극물질인 펩타이드는 하기한 바와 같이 다수의 특허명세서에 기재되어 있다 : L-알라닐-알파-글루타르산 N-아실 디팹타이드 (198l년 1월 15일자로 공고된 독일연방공화국 특허 제 3,024,355 호) : D-알라닐-L-글루타밀 잔기 또는 L-알라닐-D-그루타밀 잔기를 함유하는 테트라-및 펜타-펩타이드(1981년 2월 4일자로 공고된 영국 특허 제 2,053,231 호 및 1981년 1월 8일자로 공고된 독일연방공화국 특허제 3,024,281 호) ; C-말만 아미노산이 리신 또는 디아미노피멜산인 N-아실-L-알라닐-알파-D-글루타밀 트리펩타이드유도체(1981년 1월 l5일자로 공고된 독일연방공화국 특허 제 3,024,369 호); 및 N-락틸알라닐, 글루타밀, 디아미노피멜릴 및 카복시메틸아미노 성분들로 이루어진 락틸 테트라펩타이드(1980년 5월28일자로 공고된 유럽특허 제 11283 호).
또한 면역자극물질인 일반식(A)의 폴리펩타이드, 및 카복시 및 아미노그룹이 보호되어 있는 이의 유도체는 미합중국 특허 제4,311,640 및 4,322,341 호와, 유럽 특허원 제 25,482, 50,856, 51,812, 53,388, 55,846 및 57, 419 호에 기재되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 아실이고, R2는 그중에서는 수소, 저급알킬, 하이드록시메틸, 또는 벤질이며, R3및 R4는 각기 수소, 카복시, 또는-CONR7R8이고, R7은 수소, 또는 하이드록시로 임의 치환된 저급 알킬이며, R8은 모노-또는 디카복시 저급알킬이고, R5는 수소 또는 카복시이며, 단 R4·및 R5중의 하나가 수소일 경우에 다른 하나는 카복시 또는-CONR7R8이고, R6는 수소이며, m은 1 내지 3이고, n은 0내지 2이다.
기따우라(kitaura)등은 n이 1이고, R1이 CH3CH(OH)-CO-이며, R2가 CH3이고, R3및 R5가 각기-COOH 이며, R4가-CONHCH2COOH이고, R6가 H인 일반식(A)화합물의 특징인 생물학적 반응을 야기시킬 수 있는 최소 구조로서 N2-(감마-D-글루타밀)-메조-2(L), 2(D)-디아미노피멜산을 보고하였다[참조 : J. Med. Chem., 25, 335-337(1982)]. 상기 일반식(A)의 화합물은 FK-156으로 공지되어 있다.
본 발명에 이르러, Y, Z, R1및 R2가 각기 수소인 일반식(I)의 화합물, 및 Y, Z, R1및 R2중의 적어도 하나가 수소인 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 유효한 면역조절제인 것으로 밝혀졌다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 수소 또는 렌질이고, R2는 수소 또는 메틸이며, R3는
Figure kpo00003
Figure kpo00004
이고, Z는 수소이며, Y는 수소이다.
Y, Z, R1및 R2중의 적어도 하나는 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 Y, Z, R1및 R2가 모두 수소인일반식(I)화합물의 제조를 위한 중간체이다.
또한 본 발명에는 일반식(I)화합물의 제조를 위한 중간체로 유용한 기타 화합물도 포함된다. 중간체는 일반식(II) 및 (III)으로 표시된다.
Figure kpo00005
상기식에서, X는 수소 또는 3급-부틸이고, Z는 수소 또는 카보벤질옥시이다.
일반식(I)화합물을 구성하는 아미노산 잔기의 배위는 상기 화합물의 생리학적 활성의 관점에서 중요하다. 가장 강력한 활성은 상기 일반식으로 표시되는 입체화학을 갖는 일반식(I)의 화합물에서 관찰된다. 이의 입체화학은 천연 아미노산의 입체화학에 대해 D-또는 L-로 표시된다.
또한 본 발명에는 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 알칼리 금속(나트륨 및 칼륨)염이 포함된다. 이러한 염은 일반식(I)화합물의 산 형태(R1, R2, Y 및 Z=H)를 수성 아세톤중에서 적절한 알칼리 금속 수산화물 화학량론적 양과 반응시켜 쉽게 제조한다. 용매를 제거하여 목적한 염을 수득한다.
일반식(I)의 화합물은하기한 반응경로에 의해 제조한다. 그 방법은, 특정 반응을 얻거나 그 반응을 최적화하기 위해서, 아미노산의 아미노 및 카복시 그룹에 기인하여 이들 그룹을 보호하고/하거나 활성화시켜야 하는(특히 카복시 그룹)아미노산들 사이의 펩타이드 결합의 형성을 포함한다. 총 반응경로는 여러 단계에서 사용된 보호그룹 때문에 독특하다. 사용된 상이한 보호그룹들은 이들이, 보호그룹 또는 그룹들이 또는 부위에 보유된 특정단계에서 기존 그룹을 편리하고 선택적으로 제거하도록 허용하므로 반응의 성공적이고 최적 결과를 얻기 위해서 필요하다. 각 그룹이 반응조건의 특정 세트하에서 제거될 수 있는 세개의 상이한 보호그룹들이 사용되므로, 반응 경로는 3직교방향(triorthogonal)으로 도시된다. 이 3직교방향성(triorthogonality)이 본 방법을 독특하게 만든다.
Figure kpo00006
본 방법에서 아스파르트산 잔기의 아미노 작용기인 염기성 출발단위를 카보벤질옥시 그룹으로 보호시킨다. 상기 보호그룹은 본 분야의 전문가에게 공지된 비교적 완화한 조건하에서 벤질 에스테르 결합을 촉매적으로 가수분해시켜 쉽게 제거한다. 물톤 본 분야의 전문가는 p-클로로-, p-니트로-, p-메톡시-, p-페닐아조 및 3,5-디메톡시-치환된 카보벤질옥시와 같은, 치환된 카보젠질옥시 그룹을 상기한 바람직한 비치환된 카보렌질옥시 그룹 대신에 보호그룹으로 사용할 수 있다는 점을 인정할 것이다. 이들도 각기 촉매적 가수소분해로 제거한다.
아스파르트산 잔기의 베타-카복시 그룹은 3급-부틸 에스테르 그룹으로 전환시켜 보호되며, 상기 에스테르 그룹은 통상 불활성 용매중에서 무수산으로 처리하여 제거한다.
일반식(III), (II) 및 (I)의 D-알라닌 잔기의 카복시 그룹은 메틸 에스테르로 보호되며, 메틸 에스테르는 필요시 비누화시켜 제거한다. 유사하게, 페닐 에스테르를 상기 카복시 그룹을 보호하는데 사용할 수 있고, 이 또한 비누화로 분해시킨다. 상기 카복시 그룹에 대해 바람직한 보호그룹은 메틸 에스테르이다. 에틸에스테르는 메틸 또는 페닐 에스테르 보다 덜 바람직한데, 그 이유는 비누화에 의한 상기 그룹의 제거가 더욱 엄밀한 조건을 요구하며 이로부터 탈차단 선택성이 감소된 작용그룹이 초래되기 때문이다.
일반식(II) 및 (I)에서 D-글루타밀 잔기의 카복시 그룹은 벤질, 또는 치환된 벤질 에스테르로 전환시켜 보호한다. 이 그룹들은 하기한 바와 같이 촉매적 가수소분해로 제거한다.
세개의 각 보호그룹. 즉 아스파르트산 잔기의 베타 카복시 그룹상에의 3급-부틸, 알라닌 잔기의 카복시그룹상에의 메틸, 및 글루탐산 잔기의 카복시 그룹상에의 벤질은, 각 R1및 R2가 수소이고 R3가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)화합물의 제조에 중요하다. 상기 각 보호그룹의 선택적 제거는 기타부위에 영향을 미치지 않으면서 목적한 부위에서의 반응수행을 허용한다. 예를들어 보호된 아스파르트산 잔기로부터의 3급-부틸 그룹의 제거는 상기부위에 그룹 R3를 도입시켜 일반식(I)화합물을 생성시킨다.
화합물(IV), (V), (VI) 및 (VII)는 하기 문헌에 기재된 공지 화합물들이다[참조 : Itoh. Chem. Pharm. Bull. 17, 1679-1686(1969)]. 또한 카보벤질옥시-L-아스파르트산 베타 3급-부틸 에스테르로 공지된 화합물(VII), 즉 베타-3급-부틸 N-벤질옥시카보닐-L-아스파르테이트도 또한 하기 문헌에 기재되어 있다[참조 : Schroder et al. Ann. Chem. 673, 208(1964)]. 화합물(VII)의 화합물(III), 즉 카보벤질옥시-알-파-L-아스파르틸-D-알라닌 메틸 에스테르 베타 3급-부틸 에스테르로의 전환은, 반응물 또는 생성물과거의 반응하지 않는 반응 불활성용매 중에서 커플링제, 바람직하게는 카보디이미드의 존재하에 화합물(VIl)를 D-알라닌 메틸에스테르 염산염으로 아실화시켜 수행된다. 사용된 카보디이미드 시약의 선택은 비록 이들중 몇몇, 예를들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드가 라세미화를 야기시킬 지라도 중요하지 않다. 라세미화는 활성 에스테르를 형성하고 반응을 촉진시키는 1-하이드록시벤조트리아졸(1 내지 2당량) 또는 이의 치환된 유도체, 또는 N-하이드록시 석신이미드(1 내지 2당량)의 반응혼합물중에 존재시켜 최소화시킬 수 있다. 본 발명에서는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디이미드메토-p-톨루엔 설포네이트가 바람직한 커플링제이다.
상기 커플링 반응에 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에테르, 벤젠, 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
유리 아미노-에스테르 생성물(III)을 유리시키기 위해서 산 수용체를 또한 반응에 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 N-메틸모르폴린이고, 피리딘, 트리에틸아민 등의 기타염기가 에스테르 반응물 및 생성물의 가수분해와 같은 바람직하지 않은 부반응을 야기시키지 않는한 이들을 사용할 수 있다.
상기 커플링 반응은 실시예 1에 예시된 순서도 모든 반응물을 가하여 통상 수행한다 : 즉 반응물(III),1-하이드록시벤조트리아졸, 산 수용체, (III)에 커플링시킬 반응물 및 커플링제. 각 반응물은 다음 반응물에 가하기 전에 용해시켜 순조로운 반응 제공한다. 반응은 상기 부가단계중에 약-10℃ 내지 약 +10℃의온도에서 수행하고, 재차 반응을 순조롭게 한후, 주위온도에서 가온시켜 반응을 완결시킨다. 경우에 따라 용매의 비점까지의 고온을 사용할 수 있다.
이어서 본 분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라 촉매적 가수소분해로 Z가 카보벤질옥시인 일반식(III)의 화합물을 Z가 수소인 일반식(III)의 화합물로 전환시킨다. 바람직한 본 발명의 방법은 약 1내지 약 100psi (0.07 내지 7.03kg/sg. cm), 및 바람직하게는 약 50psi (3.52kg/sg. cm)의 수소압하에 메탄올중에서 탄소상 수산화 팔라듐(및 특히 펄만의 촉매(peariman's catalyst) : 수산화 파라듐 함량 20% 수함량31%)을 사용하여 수소화시키는 것이다.
헵타노일 글루타밀 잔기를 도입시키는 다음 단계 : 즉 z가 수소인(III)의 (II)로의 전환은 (VII)의 (III)으로의 전환에 대해 상기한 바와 같은 아실화 반응으로 수행한다.
이어서 이로부터 수득된 X가 3급-부틸인 일반식(II)화합물은 불활성 용매중 무수산에 의해 X가 수소인일반식(II)화합물로 전환시킨다. 가수분해는 무수산-디옥산 또는 무수산-테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 주위온도하에 수행한다. 유리 산은 HC1, HBr, HF 및 HNO3와 같은 무기산이다. 바람직한 산은 무수 HCl이다. 생성물은 용매를 제거하고 잔사를 추출시키는 공지방법으로 회수한다.
R3그룹을 X가 수소인 일반식(II)화합물에 도입시키는 것은(VII)로부터 (III)을 제조하는 상기 아실화 공정에 의해 달성된다.
R3그룹에 대해 반응물로 제공되는 아미노산, 즉
Figure kpo00007
의 아마노그룹은 적절한 그룹들로 보호시킨다. 반응물 (a)에서 Y는 3급-부틸옥시카보닐 그룹이고 ; (b)에서 Z는 카보벤질옥시 그룹이다. (a) 및 (b)의 카복시 그룹은 각기 메틸 및 벤질 에스테르로 보호시킨다. 그러나 (a) 또는 (b)중의 보호그룹의 특성은 총반응 경로와는 무관하다. 상기 보호그룹은 (a) 및 (b)의 편리한 합성을 제공한다. 기타 보호그룹을 사용할 수 있다.
본 발명의 생성물은 세균침입에 대한 숙주(포유동물) 방어물의 자극용 면역조절제로 유용하다. 이들은 특히 기존에 존재하거나·임상적으로 유발된 면역억압에 기인한 세균 감엄 위험이 증가된 상태의 동물, 특히 인체에 중요하다. 이들은 특정 세균 침입에 대항하여 효과적인 항균제와 함께 사용된다.
C3H/HeN 숫쥐를 사용한 찰스리버 브리딩 래보라토리(Charles River Breeding Laboratory)로부터의 시험공정을 이하에 나타낸다. 쥐를 사용전 5일간 적응시킨 후, 시험화합물의 다양한 희석액(10.l 및 0.1mg/kg) 또는 위약 (피로겐 비함유 염수) 0.2ml의 용적을 사용하여 피하(sc) 또는 경구(po)처리한다. 처방은 사용된 감염 미생물에 따른다 : 클레브시엘라 뉴모니아에 (klebsiella pneumoniae)의 침입-24 내지 0시간전에 상기 첼린지(challenge)를 엉덩이에 근육내(IM)투여한다. 0.2ml의용적을 챌린지에 사용한다. 치사율은 7일후에 기록한다.
배지 제조 : 클레브시엘라 뉴모니아에 : 배지를 순수하게 하기 위해서 냉동혈액으로부터 뇌심장 침출(BHI) 한천상에 뻗치게 한다. 18시간 플레이트 배지로부터 세개의 콜로니를 선택하여 9ml의 BH1 육즙에 둔다.육즙배지를 회전진탕기상에서 37℃로 2시간동안 성장시킨 후에 0.2ml를 다수의 BHI 한천경사면상에 뻗치게 한다. 37℃에서 18시간 배양한 후에, 경사면을 BHI 육즙으로 세척하고, 스팩트로닉(Spectronic) 20을 사용하여 배지 밀도를 조정하고, 적절히 희석시켜 쥐내에서의 LD l00 챌린지 수준 (약 250CFu/동물)을 얻는다(CFu=콜로니 형성 단위).
인체의 면역자극제용 면역조절제로 사용된 경우에, 본 발명의 화합물은 통상 경구, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내를 통해, 일반적으로 조성물 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 실시에 따른다. 예를들어 이들은 전분, 유당, 특정타입의 점토 등과 같은 부형제를 함유하는 정제, 환제, 산제 또는 과립제의형태로 투여될 수 있다. 이들은 같거나 상당하는 부형제와 혼합하여 캅셀제로 투여될 수 있다. 이들은 또한 향미제 및 착색제를 함유할 수 있는 경구, 현탁액제, 용액제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제의 형태로 투여될 수도 있다. 본 발명의 치료제 경구투여시, 약 50 내지 약 500mg을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 최적 적용에 적절하다.
담당의사는 개개 환자에게 가장 적절한 용량을 결정할 것이고, 이는 특정환자의 연령, 체중 및 반응, 및 투여경로에 따른다. 그러나, 일반적으로 성인의 개시 용량은 단일 분할용량으로 일일에 약 2 내지 l00mg/kg이다. 유리한 경구용량범위는 약 10 내지 약 300mg/kg/일이다. 유리한 비경구용량은 약 0.1 내지 약100mg/kg/일이며; 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 20mg/kg/일이다.
본 발명은 또한 본문에 기재된 용도에 대한 본문에 기재된 화합물의 사용에 중요한, 단위용량 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용량형태는 특정용도에 효과적인 일일용량을 얻기 위해서 전술한 바와같이 단일 또는 분할용량으로 제공할 수 있다.
하기 실시예는 단지 본 발명을 더 예시하기 위해서 제공된다. 편의상 NMR 스떽트럼에서의 피크 형태에 대해 하기 약어를 사용한다 : S, 단일선(singlet); d, 이중선(doublet); t, 삼중선(triplet) : q, 사중선(quartet) : m, 다중선(mu1tiplet) .
[실시예 1]
카보벤질옥시-알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 메틸 에스테르-베타-3급-부틸 에스테르
0。내지 5℃에서 질소 대기하에 무수 메틸렌 클로라이드 31 중 카보벤질옥시-L-아스파르트산-베타-3급-부틸 에스테르[참조 : Itoh, Chem, Pharm, Bull,17,1679-1686(l969)] 78.2g(0.24몰)의 잘 교반된 용액에, 각 반응물을 다음 반응물에 가하기 전에 용해시키면서, 1-하이드록시벤조트리아졸 32.62g(0.24몰), N-메틸모르풀린 23.0ml(21.16g,0.21몰), D-알라닌 메틸 에스테르 염산염 28.10g(0.20몰) 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔 설포네이트 107.28g(0.25몰)을 연속적으로 가한다. 이어서 반응혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반시킨 후, 2.5l 씩의 5%수성염산, 물, 포화수성 중탄산나트륨 및 물로 순서대로 세척한다. 황산나트륨-건조된 유기상을 진공하에 농축시켜 연황색 시럽으로서 조생성물(84.5g)을 수득한다. 조생성물의 일부(30.0g)를 실리카겔(미세한 메쉬) 1500g을 사용하고 1 : 1 : 5의 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플라스크 컬럼상에서 크로마토그래프시킨다. 컬럼의 진행은 박층 크로마토그래피(실리카겔 tlc 플레이트 : 1 : 1의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출; 가열 및 10% 에탄올성 분무액으로 전개; 생성물 Rf=0.41)로 추적한다. 순수한 생성물만을 함유하는 컬럼 분획물을 합하고 진공하에 농축시켜 무색 고체로서 표제화합물 10.95g(수율 : 37%)을 수득한다. 13Cnmr(CDCl3)PPm 172.9, 170.6, 170.1(아미드, 에스테르 카보닐들),156.1(카바메이트 카보닐),136.2, 128.5, 128.2, 128.1(방향족 탄소들),81.7, 67.2, 52.3, 51.4, 48.2, 37.5, 28.0, 18.0 : 1Hnmr(CDCl3)델타 1.37(3H, d, 알라닐 CH3-) 2.62 및 2.90이 중심인 HA및 HB다중선(2H, 아스파르틸 메틸렌 양성자들), 분할안된 다중선 내의 Hx 4.5-4.63(2H, 아스파르틸 및 알라닐 메틴 양성자들)를 갖는 ABX 패턴; 3.72(3H, S,-CO2CH3); 5.14(2H, m, 벤질성 양성자들), 7.35(5H, m, 방향족 양성자들).
카보벤질옥시-L-아스파르트산-베타-3급-부틸 에스테르 145g (0.449몰),1-하이드록시벤조트리아졸 60.7g(0.449몰), N-메틸 모르폴린 41.0ml (37.72g,0.374몰), D-알라닌 메틸 에스테르 염산염 52.19g(0.374몰) 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔 설포네이트 200g(0.449몰)을 사용하여 상기 공정을 반복수행하여 조생성물(황색 시럽) 160.9g을 수득한다. 전체 조생성물을 메틸렌 클로라이드 1.5l에 용해시키고 실리카겔 (32 내지 63메쉬 170g)을 가한다. 혼합물을 격렬하게 진탕시키고 진공하에 건조시킨다. 실리카겔을 흡수한 조생성물을 에틸아세테이트/헥산(1 : 2)중 실리카겔 1Kg이 충진된 크로마토그래피 컬럼상에 충진시킨다. 에틸아세테이트/헥산(1 : 2)으로 용출시켜 (컬럼 분회물은 tlc 로 추적), 왁스상 고체로서 순수한 표제생성물 140.2g (수율 : 92%)을 수득한다.
[실시예 2]
알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 에틸 에스테르-베타 3급-부틸 에스테르
무수 메탄올 950ml 중 카보벤질옥시-알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 메틸 에스테르-베타-3급-부틸 에스테르 62·5g (0·153밀리몰)용액을 50psi 및 20℃에서 파르(parr)장치상에서 5시간동안 탄소상 수산화팔라듐 촉매(pearlman의 촉매 : 수산화팔라듐 함량 20%, 수함량 31%) 63g을 사용하여 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과시킨 후 여과 케이크를 500ml 씩의 메탄올로, 2회 세척한다. 여액 및 메탄올 세척물을 합하여 진공하에 농축시켜 오일로 만든다. 조생성물을 에틸 아세테이트 11에 용해시키고, 수득되는 용액을 5%수성 중탄산나트륨 500ml 및 물 500ml로 순서대로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서 건조된 유기상을 진공하에 농축시켜 무색오일로서 표제화합물 29.6g (수율 : 70%)을 수득한다. Hnmr (60mHz, CDCl3), 델타 1.39(3H, d, J=7Hz), 1.45(9H, s), 2.3-2.8(2H, m), 3.5-3.8(1H, 부분차단된m), 3.72 (3H, s), 4.52 (1H, m), 7.75(브로드, d).
[실시예 3]
헵타노일-감마-D-클루타밀-알파-벤질-에스테르-알파-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌 메틸에스테르-베타-3급-부틸 에스테르
헵타노일-감마-D-글루타믹 알파-벤질 에스테르 (13.91g, 39.8밀리몰), 알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 메틸 에스테르-베타-3급-부틸 에스테르 (9.10g, 33.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.38g, 39.8밀리몰) 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르몰리노에틸)카보디이미드 메토-P-톨루엔 설포네이트(17.75g, 39.8밀리몰)을 0 내지 5℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 396ml중에서 순서대로 혼합시킨다. 이어서 혼합물을 20℃에서 20시간동안 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드 300ml로 희석시킨 후에, 반응 혼합물물5% 수성염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물 각기 1ℓ씩으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 오일로 만든다. 조생성물(21.7g)을 실리카겔 (32 내지 63메쉬) 1700g 상에서 3 : 1의 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피시킨다. 박층 크로마로그래퍼(실리카겔 tlc 플레이트 : 3 : 1의 에틸아세테이트/ 헥산으로 용출; 가열 및 10% 에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개)로 확인된 목적 생성물을 함유하는 컬럼 분획물을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸아세테이트 400ml에 용해시키고 1N수성 수산화나트륨 400ml로 2회 세척한 후에 물400ml로 세척한다(미량의 불순물 제거용). 황산나트륨-건조된 유기상을 농축시켜 무정형의 무색 고체로서 순수한 표제 화합물을 수득한다(6.27g, 수율 : 31%).
Rf=0.68(실리카겔 t1c 플레이트,1 : 1의 에틸아세테이트/헥산으로 용출 : 가열 및 10%에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개). 13Cnmr(CDCl3)ppm173.4, 172.9, 172.1, 172.0, 170.8, 170.2(카보닐들) : 135.3, 128.6, 128.4, 128.3(방향족 탄소들) : 67.2, 81.6, 52.2, 51.5, 49.4, 48.3(-CO2CH3및 아미노산비대칭 탄소들) : 36.9, 36.4, 32.0, 31.5, 28.9, 28.0, 25.5, 22.4, 17.6, 14.0.1Hnmr(CDCl3)델타 0.83에서의 다중선 및 1.1-1.7[H,CH3(CH2)4-및 클루타밀 C-3메틸렌 양성자들]1.34(3H,d,J=7Hz,알라닌 CH3-) : 1.40[9H, s-C(CH3)3], 중복 다중선 2.1-2.4(4H,헵타노일 C-2 및 글루타밀 C-4 메틸렌 양성자들) : 2.57중심의 HA다중선(1H),2.78중심의 HB다중선(1H), 4.47중심의 Hx다중선(1H)을 갖는 ABX 패턴, JAB=15H2, JAX∼JBX=6H2아스파르틸 메틸렌 및 메틴 양성자들 : 7.30(5H,m, 방향족 양성자들).
[실시예 4]
헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-알파-L-아스파르틸-D-알라닌메틸에스테르
헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 메틸 에스테르-베타-3급-부틸 에스테르[6.13g(10.0밀리몰)]를 무수 5N 염산-디옥산 용액 10.lml에 용해시키고,주위온도에서 1.5시간동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 300ml에 용해시켜 수득되는 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 350ml로 세척한다. 분리시킨 수성상은 6N 수성염산을 가해 pH를 1.5로 조정하면서 신선한 에틸 아세테이트 450ml와 함께 층을 만든다(거품이 많이 생김). 상당히 혼합시킨 후에, 상을 분리시키고, 수성상은 에틸 아세테이트 350ml씩으로 2회 이상 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 600ml로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 포움으로서 표제화합물을수득한다.(4.52g,수율 : 82%). Rf=0.23(실리카켈 tlc플레이트, 1 : 1 : 1 : 1의 아세트산/에틸아세테이트/n-부탄올/물로 용출 : 가열 및 10% 에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개시킨 플레이트).13Cnmr(CD3OH) ppml76.3, 174.7, 174.4, 173.8, 173.1, 172.7, 53.2, 52.8, 51.1.1Hnmr(CD3OD)델타 0.9에서의 다중선 및 1.2-1.7[13H,CH3(CH2)4-및 클루타밀 C-3에틸렌 양성자],1.37(3H, d, J=7Hz 알라닌 CH3-); 2개의 다중선 2.2-2.4(4H, 헵타노일 C-2 및 글루타밀 C-4 메틸렌 양성자들) : 2.65중심의 HA다중선(1H), 2.84중심의 HB다중선(1H),4.80중심의 Hx 다중선을 갖는 ABX 패턴 JAB=18HZ, JAZ
Figure kpo00008
JBX아스파르틸메틸렌 및 메틴양성자들 : 3.68(3H,s,-CO2CH) : 2개의 중복 다중선 4.36-4.53(2H), 글루타밀 및 알라닐 메틴 양성자들.
[실시예 5]
벤질N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질에스테르-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌 메틸 에스테르]-N2-카보벤질옥시-D-2,3-디아미노프로피오네이트
무수 메틸렌 클로라이드 795ml중 렌질 N2-카보벤질옥시-D-2,3-디아미노프로피오네이트 일염산염 3.78g(0.0138몰) 의 빙욕 냉각시킨 용액에, 헵타노일-감마-D-글루타릴-알파-벤질 에스테르-알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 메틸 에스테르 5.43g(9.88몰), N-메틸 모르폴린 1.80ml(16.4몰),1-하이드록시 벤조트리 아졸 1.45g(10.7몰) 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디 이미드메토-p-톨루엔설포네이트 3.84g(9.1몰)을 순서대로 가한다. 냉각욕을 제거하고 반응혼합물을 주위온도에서 17시간동안 교반시킨다. 이어서 유기층을 1N수성 염산 1ℓ로 2회 세척한다. 유기층 및 수성층을 산세척중에 유화시킨다.유제는 유화부분의 최종세척물을 물 1ℓ를 가함으로써 파괴시킨다. 이어서 유기층을 1N수성수산화나트륨 1ℓ로 2회 세척한다.
재차 맑은 수성상을 제거한 후에, 유화부분을 11의 물세척으로 맑게 한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 회전증발시킨 후 진공하에 건조시켜 무색 과립상 고체로서 표제화합물 5.78g(수율 : 74%)을 수득한다.
1Hnmr(CD3OD)델다 0.9에서의 다중선 및 1.2-1.7[13H,CH3(CH2)4-및 글루타밀 C-3메틸렌] 1.35(3H, d, 알라닌 CH3-) : 3.67(3H,s,-CO2CH3);4.3-4.5(4H,중복다중선-CONH-CH-CO-) : 5.1에서의 다중선(2H) 및 5.17(4H), 벤질성-CH2-: 7.34(15H,m,방향족 양성자들).
[실시예 6]
N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌 메틸 에스테르]-D-2,3-디아미노 프로피온산
에탄올 280ml중 벤질 N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌 메틸 에스테르]-N2-카보벤질옥시-D-2,3-디아미노프로피오네이트 0.83g(0.97밀리몰)의 용액을 펄만의 촉매(탄소상 수산화 팔라듐 : 수산화 팔라듐 함량 20%, 수함량 약 31%)1.3g을 사용하여 파르 장치상에서 50psi하에 55시간동안 수소화시킨다.
촉매를 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 무정형 고체로서 표제화합물 374mg(수을 : 71%)을 수득한다. Rf=0.49(실리카켈 tlc 플레이트 : 1 : 1 : 1 : 1의 아세트산/에틸아세테이트/물/n-부탄올로 용출 : 가열 및 10%에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개시킨 플레이트).1Hnmr(DMSO-d6)델타 0.86(3H,m)및 1.05-1.86(16H,중복계열의 다중선; CH3(CH2)4-글루타밀 C-3메틸렌 양성자들, 알라닌-CH3) : 2.06-2.33(4H,m, 헵타노일 C-2 및 글루타밀 C-4메틸렌 양성자들); 2.35-2.67(2H,m, 아스파르틸 메틸렌 양성자들), 3.1-3.8(2H, 브로드 m : 메틸렌 양성자들, 디아미노프로피온산 잔기), 3.62(3H,s,CO2CH3) : 2개의 중북 다중선 4.06-4.35(2H) 및 4.5(1H,m), 아미노산 메틴 양성자들.
[실시예 7]
N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌]-D-2,3-디아미노프로피온산, 삼나트륨염
물 8.3ml 및 아세톤 25ml 중 N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌 메틸 에스테르]-D-2,3-디아미노프로피온산 2.00g(3.7밀리몰)의 빙욕 냉각시킨 용액에 1.00N 수산화나트륨 10.923ml(l0.9)밀리몰)를 단번에 모두 가한다. 빙욕을 제거하고, 용액을 주위온도에서 1.5시간동안 교반시킨다. 아세톤을 회전증발시키고, 동결건조시켜 무정형 무색 고체로서 표제화합물 2.14g(수율 : 97%)을 수득한다 : Rf=0.46(실리카겔 tlc 플레이트; 1 : 1 : 1 : 1의 아세트산/에틸아세테이트/n-부탄올/물로 용출 : 가열 및 10%에 탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개시킨 플레이트). 13Cnmr(D2O)ppm 180.6, 179.8, ,178.5, 176.8, 175.8, 172.3, 171.8, 55.98, 54.95, 51.42, 51.16.
[실시예 8]
N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질에스테르-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌 메틸 에스테르]-4-(3급-부틸옥시카보닐 아미노)-4-카보메톡시-피페리딘
무수 메틸렌 클로라이드 300ml 중 4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-4-카보메톡시피페리딘 1.00g(3.87밀리몰)의 빙욕 냉각시킨 용액에, 헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-알파-(L)-아스파르틸-D-알라닌 에틸 에스테르 1.90g(3.46밀리몰),1-하이드록시벤조트리아졸 0.52g(3.58밀리몰) 및 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트 1.44g(4.06밀리몰)을 순서대로 가한다. 반응물은 주위온도에서 18시간동안 교반시킨다. 혼합물을 동용적의 1N수성 수산화나트륨으로 2회, 동용적의 1N 수성 염산으로 1회, 물 및 염수로 세척한다. 분리시킨 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색고체(1.94g)를 수득한다. 이 조생성물을 동일한 방식으로 수행된 파일럿 수행(1/20 스케일)에서 수득된 조생성물 93mg과 혼합시킨다. 합한 조물질을 실리카겔(32 내지 62메쉬)150g상에서 98 : 2의 에틸아세테이트/메탄올로 용출시키고 박층 크로마토그래피(생성물 Rf=0.24 : 실리카겔 tlc 플레이트 : 9.8 : 0.2의 에틸 아세테이트/메탄올로 용출 : 가열 및 10%에탄올성 포스포몰리브덴산분무액으로 전개)로 진행을 추적하면서 크로마토그래프시킨다. 이로부터 수득된 순수한 표제 화합물 1.04g(수율 : 36%)을 무색 무정형 고체로서 분리시킨다.1Hnmr(60mHf, CDC13), 델타 1.45(9H,s), 3.71, 3.72에서의 2개의 중복단일선들(6H), 5.14(2H,s), 7.31(5H,s).
[실시예 9]
N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌메틸 에스테르]-4-아미노-4-카보메톡시-피페리딘
N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-베타(L)-아스파르틸-알파-알라닌 메틸에스테르]-4-(3급-부틸옥시카보닐 아미노)-4-카보메톡시-피페리딘(1.04g, 1.31밀리몰)을 디옥산중 4N무수염산용액 6.8ml(20℃)중에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 60ml에 용해시킨다. 용액을 물 80m와 함께 교반시키고, 2N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 2.0으로 조정한다. 잘 혼합시킨 상들을 분리시키고(충분한 염수를 가하여 유제를 맑게하면서 수성상을 동용적의 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 양쪽의 에틸 아세테이트 추출물들을 버린다. 이어서 수성상을 신선한 에틸 아세테이트 80ml와 함께 교반시키고,2N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9.5로 조정한다. 분리시킨 수성상을 두번째의 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 염기성 수성상의 에틸아세테이트 추출물 2개를 합하고, 동용적의 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 포움으로서 표제화합물 564mg(수율 : 63%)을 수득한다. 박층크로마토그래피(Rr=0.50) : 실리카겔 플레이트 : l/4/1/의 아세트산/n-부탄올/물로 용출; 가열 및 10%에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개)에 의해 거의 순수한 것으로 확인된 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
[실시예 10]
N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-베타-(L)-아스파르틸-알파-알라닌 메틸 에스테르]-4-아미노-4-카보메톡시-피페리딘
메탄올 106ml중 N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-알파-벤질 에스테르-베타-(L)-아스파르틸-알파-알라닌 메틸 에스테르]-4-아미노-4-카브메톡시-피페리딘 564mg(0.82밀리몰)의 용액을 50Psi(20℃)하에 파르 장치상에서 18시간동안 펄만의 촉매(탄소상 수산화 팔라듐 : 수산화 팔라듐 함량20%, 수함량31%)를 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 뜨거운 메탄올 150ml로 세척한다. 메탄올 세척액 및 여액을 합하고 진공하에 농축시켜 무색 포움으로서 표제화합물 478ml(수율 : 98%)을 수득한다.
R=0.36(실리카겔 플레이트 : 1 : 4 : 1의 아세트산/n-부탄올/물로 용출 : 가열 및 10%에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개).1Hnmr(60mHz, CD3OD), 델타 3.73(3H,s) 및 3.86(3H,s),-CO2CH3.
[실시예 n]
N3-[헵타노일-감마-D-클루타밀-베타-(L)-아스파르틸-알파-D-알라닌-4-아미노-4-카복시-피페리딘, 삼나트륨염
아세톤 1.3ml 및 물 0.4ml중 N3-[헵타노일-감마-D-글루타밀-베타-(L)-아스파르틸-알파-알라닌 메틸 에스테르-4-아미노-카보메톡시-피페리딘 100mg(0.17밀리몰)의 5℃용액에 1.000N 수성 수산화나트륨 0.491ml(0.49밀리몰)를 단번에 모두 가한다. 용액을 5℃에서 3시간동안 교반시킨다. 수득되는 맑은 용액을 동결건조시켜 무색 무적형 고체로서 표제 화합물(97mg, 수율 : 92%)을 수득한다.
Rf=0.26[실리카겔 tlc 플레이트; 1 : 4 : 1의 아세트산/n-부탄올/물로 용출 : 가열 및 10% 에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개시킨 플래이트], 13Cnmr(D2O)ppm 183.4, 179.9, 178.6, 176.9, 175.8, 171.9, 169.9, 56.8, 55.0, 51.5, 51.0, 43.2, 39.5, 30.3, 35.5, 35.0, 32.7, 31.1, 28.4, 25.6, 22.2,18.2,13.8.
[제조실시예 A]
N-카보벤질 옥시-4-아미노-4-카복시-피페리딘
4-아미노-4-카복시-피페리딘 브롬화수소산염 ([P.Jacobsen, K,Schaunmburg, P.Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scandinavica B 34,319-326(1980)]; 2.25g, 10밀리몰)을 인산이수소 칼륨 완층액(1N 수성 수산화나트륨 중 0.05몰의 인산 이수소 칼륨)18ml 및 물 6ml의 용액에 용해시킨다. 용액을 빙욕으로 1시간동안 냉각시키고, 이때 톨루엔 및 1N 수성 수산화나트륨 3.0ml중 카보벤질옥시 클로라이드(1.57ml, 11밀리몰)의 용액을 동시에 적가하여 pH를 7.0으로 유지시킨다. 이어서 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반시키고, 주위온도에서 4시간 더 교반시킨다. 반응중에 형성된 침전물을 여과시키고 여과 케이크를 디에틸에테르로 3회(30ml) 세척한다. 무정형 무색 고체를 진공하에 건조시켜 표제화합물 1.4g(수율 : 50%)을 수득한다.1Hnmr(60mHZ; CF3CO2D) 델타 2.0-2.7(4H,브로드m), 3.5-4.5(4H,브로드m), 5.28(2H,s), 7.4(5H, s).
[제조실시예 B]
N-카보벤질 옥시-4-아미노-4-카보메톡시-피페리딘
증류시킨 티오닐 클로라이드(1.25ml; 2.05g; 17.2밀리몰)를 무수 메탄올 19.0ml에 가한다. N-카보벤질옥시-4-아미노-4-카복시-피페리딘(0.5g : 1.8밀리몰)을 티오닐 클로라이드/메탄올 혼합물의 1/3(6.6ml)에 용해시키고, 수득되는 용액을 20분간 환류시킨다. 또다른 티오닐 클로라이드/메탄올시약 6.6ml (전체 용적의 1/3)를 반응물에 가하여 1시간 동안 환류시킨다. 최종 티오닐 클로라이드 메탄올 시약 6.6ml(전체 용적의 1/3)을 반응물에 가한 후 1시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응혼합물을 건공하에 5ml 용적으로 농축시키고 : 에틸아세테이트 40ml를 가한다. 침전물(미처리 출발물질의 염산염 : 120mg)물 여과하고, 모액을 진공하에 농축시켜 백색고체(347mg)를 수득한다. 조생생물을 클로로포름 25ml에 용해시키고 물 25ml와 함께 교반시키고 포화 수성 중탄산나트륨을 부가하여 수성상의 pH를 8.4로 조정한다. 수층을 분리시키고 동용적의 클로로포름으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 건조시키고 (황산나트륨)진공하에 농축시켜 무색오일로서 목적생성물 228mg(수율 : 43%)을 수득한다. Rf=0.51(실리카겔 플레이트 : 9. : 1의 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출 : 가열 및 l0% 에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개).
1Hnmr(60mHZ,CDCl3)델타 1.2-2.3(6H,m), 3.2-4.0(4H,m), 3.72(3H,s), 5.16(2H,s), 7.39(5H,s).
[제조실시예 C]
N-카보벤질옥시-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-4-카보메톡시-피페라딘
무수메틸렌 클로라이드 1.0ml중 N-카보벤질옥시-4-아미노-4-카보메톡시-피페라진 1.958g(6.7밀리몰)의 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트(참조 : Aldrich Chemical Co., : Milwaukee, wiscomsin) 1.60g(7.36 밀리몰)을 가하고; 꽉 마개를 채운 용액을 주위온도에서 48시간동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제지한 후에, 잔사를 상기한 바와 유사하게 수행된 (0.12스케일)파일럿 반응의 조잔사와 합하고 : 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시킨다. 이어서 용액을 동용적의 찬 1N 수성염산, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 오일(2.47g)로 만든다. 오일을 헥산 80ml로 15분간 연마한다. 이어서 헥산을 조심스립게 따라낸다. 연마공정을 6회 반복시켜 오일을 고체화하여, 무색 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득하고 이를 진공하에 건조시킨다 : 1.07g(수율 : 36%). Rf=0.6(실리카겔 플레이트 ; 9 : 1의 메틸렌 클로라이드/메틸렌으로 용출 ; 가열 및 10% 에탄올성 포스포몰리브덴산 분무액으로 전개).
1Hnmr(60mHZ,CDC13)델타 1.4g(9H,s),l.8-2.2(4H,m), 2.9-4.05(4H,매우 브로드 다중선), 3.67(3H, s), 5.07(2H, s), 7.24(5H, s).
[제조실시예 D]
4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-4-카보메톡시-피페리딘
메탄올 150ml중 N-카보벤질옥시-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-4-카보메톡시-피페리딘 1.56g(4.0밀리몰)의 용액을 50psi(20℃)하에 파르장치상에서 18시간동안 펄만의 촉매(탄소상 수산화팔라듐 : 수산화팔라듐 함량의 20%, 수함량 31%)를 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 무색 무정형 고체로서 표제화합물 1.02g(수율 : 100%)을 수득한다.1Hmmr(60mHZ,CDCl3)델타 1.23(9H,s), 1.8-2.35(4H, 브로드m), 2.78-3.23(4H, 브로드m), 3.77(3H, s).

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 화합물, 및 Y, Z, R1및 R2중의 적어도 하나가 수소인 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1은 수소 또는 벤질이고, R2는 수소 또는 메틸이며,
    Figure kpo00010
    이고, Z는 수소 또는 카보벤질옥시이며, Y는 수소 또는 3급-부톡시카브닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3가
    Figure kpo00011
    인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Y 및 R1이 각기 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R3가
    Figure kpo00012
    인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1및 Z가 각기 수소인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  8. 일반식(II)의 화합물.
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 수소 또는 3급-부틸이다.
  9. 제 8 항에 있어서, X가 수소인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, X가 3급-부틸인 화합물.
  11. 일반식(III)의 화합물.
    Figure kpo00014
    상기식에서, Z는 수소 또는 벤질옥시카보닐이다.
  12. 제 11 항에 있어서, Z가 수소인 화합물.
  13. 일반식(I)의 화합물을 탈차단시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-A)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상 기 식 에 서, R3'는
    Figure kpo00016
    또는
    Figure kpo00017
    이며, R3는
    Figure kpo00018
    또는
    Figure kpo00019
    이고, R1는 수소 또는 벤질이며, R2는 수소 또는 메틸이고, Y는 수소 또는 3급-부틸옥시카보닐이며, Z는 수소 또는 카보벤질옥시이고, 단, R1, R2, Y 및 Z중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
  14. R1, R2, Y 및 Z가 각기 수소인 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 면역 자극 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
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