JPS62178600A

JPS62178600A - ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬

Info

Publication number: JPS62178600A
Application number: JP62013917A
Authority: JP
Inventors: ジーン・マイケル・ブライト
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1986-01-23
Filing date: 1987-01-23
Publication date: 1987-08-05
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: ES2032437T3; DE3777665D1; HUT46043A; KR870007201A; FI874123A0; CA1295085C; EP0231087A2; JPH06122698A; DK34087D0; ATE74138T1; EP0231087A3; JPH0747600B2; AU6790987A; PT84157A; JPH075630B2; HU201094B; NZ219012A; ZA87466B; IE870169L; GR3004346T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗感染系、および細菌感染の危険性が高い患者
における抱土防御刺激のだめの免疫調節薬（ｉｍｔｎｕ
外ｏｔｎ６ｄ１１１αｔｏｙ）として有用な特定の新規
なアシルトリペプチド、それらの中間体、ならびにそれ
らアシルトリペプチドの製法に関する。

従来の技術比較的新しい免疫薬埋字の分野、特に免疫調節に閥する
部分は急速に進展し続けている。各種の天然化合物が研
究され、これには化学的にＮｘ−Ｃ１−（Ｎ”−Ｌ〜ス
レオニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギ
ニンとして知られるテトラペプチドであるタフトシンが
含まれる。合成ペプチドグリカンｔｓ導体、特にムラミ
ルジペプチドとして知られているものに多大な関心が向
けられている。免疫調節薬特に免疫賦活薬（ｉｍｍｕｎ
ｏ−ａ　ｔ　ｉｍ％ｌａ％ｔ）として研究されている広
範な化合物の概要についてはデュヵーらのアニュ・レブ
・メデイ・ケミ、　（Ａｓｓｓ、　Ｒａｐ、　Ｍａｄ、
　Ｃｈａｍ）、１４．１４６−１６７（１９７９）、レ
ーダラーのジェイ、メデイ、ケミ、　（Ｊ、　Ｍａｄ、
　Ｃｈａｍ　）　、２３゜８１９−８２５（１９８０）
、およびジェイ、タラロペツクのドラッグズ・オプ゛・
ザ・ツユ−チャー、８．６１５−６３８（１９８３）が
注目される。

免疫賦活系であるペプチドは多数の特許明細曹に記載さ
れている。

Ｌ−アラニル−α−グルタミン酸−Ｎ−アシル系ジペプ
チド、ドイツ特許第３，０２４，３５５号、１９８１年
１月１５日発行；Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル部分またはＬ−アラニル
−Ｄ−グルタミル部分を含むテトラ−およびペンタペプ
チド、それぞれ英国特許第２．０５３，２３１号、１９
８１年２月４日発行、およびドイツ特許第３．０２４，
２８１号、１９８１年１月８日発行；Ｎ〜アラニルＮ−アラニル−α−グルタミル系トリペプ
チド誘導体、Ｃ−末端アミノ酸かりシンまたはジアミノ
ピメリン酸であるもの、ドイツ特許第３，０２４，３６
９号、１９８１年１月１５日発行；ならびにＮ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピメリン
およびカルボキシメチルアミノ各成分から構成されるラ
クチルテトラペプチド、欧州特許第１１２８３号、１９
８０年５月２８日発行。

次式（Ａ）（式中、Ｒｔは水素原子またはアシル基であり；Ｒ２は
特に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベン
ジルであり；Ｒ”およびＲ４はそれぞれ水素原子、カル
ボキシ、−ＣＯＮＲ’Ｅ”　で、ｌ）、ここでＲ？は水
素原子、低級アルキル（水酸基により置換されていても
よい）であり；Ｒ１はモノ−またはジカルボキシ−低級
アルキルであＩＱ；Ｒゝは水素原子またはカルボキシで
あり、ただしＲ４およびＢｓのうち一方が水素原子であ
る場合、他方は−ＣＯＮＲ７Ｒ−であり；Ｒ６は水素原
子であり；ｍは１〜３、九は０〜２である）の構造をも
つ他の免疫賦活ポリペプチド、ならびにカルボキシ基お
よびアミン基が保護されたそれらの誘導体が米国特許第
４，３１１，６４０号および４，３２２，３４１号；ヨ
ーロッパ特許出願第２５，４８２；５０，８５６；５１
．８１２；５３，３８８；５５，８４６および５７４１
９号に示されている。

キタウラらはジェイ６メディ、ケミ（Ｊ、Ｍａｄ。

Ｃｈｕｒｎ）、２５，３３５−３３７（１９８２）にＮ
２−（ガンマ−Ｄ−グルタミル）−メソ−２（Ｌ）、２
’　ＣＤ）　　−ジアミノピメリン酸を式（，４）の化
合物に特徴的な生物応答を引き出しうる最小構造である
と報告している。これは九が１であり；ＲＩがＣＨ３Ｃ
Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−であり：Ｒ”　ｄＥｃＨ，であり：
Ｒ１およびＲ１がそれぞれ−ＣＯＯＨであり；Ｒ４が−
ＣＯＮＨＣＨ，Ｃ０ＯＨであり；Ｒ“がＨである。この
式（Ａ）の化合物はＦＫ−１５６として知られている。

問題を解決するための手段本発明者らは、Ｙ、Ｚ、Ｒ’およびＲ２がそれぞれ水素
原子である式（１）の化合物が有効な免疫調節薬である
ことを見出した。

本発明は、０　　ＩＩ（Ｃ１ｆｔ＞ｔばａ（式中、Ｒ１は水素原子またはベンジル基であり−Ｒ１
は水素原子種たけメチル基であり：ここでＺは水素原子
でおり；Ｙは水素原子である）ならびにＹ、Ｚ、Ｒ”ま
たはＲ２の少なくとも１つが水素原子である化合物の薬
剤学的に受容できる塩を提供する。

Ｙ、Ｚ、Ｒ’およびＲ２の少なくとも１つが水素原子以
外のものである式（Ｉｌの化合物はこれらの化合物の中
間体である。

同様に本発明に含唸れるものは、式（１１の化合物の製
造用中間体として有用な特定の他の化合物である。これ
らの中間体は式（Ｉｌｌおよび（ＩＩＩ）の構造をもつ
。

式中、Ｘは水素原子またはｔ−ブチル基である。

式中、Ｚは水素原子またはカルボベンジルオキシ基であ
る。

式（Ｉｌの化合物を形成するアミノ酸部分の立体配置は
これらの化合物の薬理活性に関して重要である。最も強
い活性は、上記式に示した立体化学の式（１１の化合物
において認められる。天然アミノ酸のものに関する立体
化学はＤ−またはＬ−と表示される。

本発明には式（１１の化合物の薬剤学的に受容できる塩
、特にアルカリ金属塩、殊にナトリウム塩およびカリウ
ム塩が含まれる。これらの塩は酸形の式＋１１の化合物
（Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺ＝ＩＩ）を水性アセトン中で
化学量論的にの適宜なアルカリ金属水酸化物と反応させ
ることによって容易に製造される。溶剤を除去すると目
的の塩が得られる。

式ｉｌｌの化合物は後記の反応序列により製造される。

この方法はアミノ酸間のペプチド結合の形成を伴う。ア
ミノ酸はアミン基およびカルボキシル基をもつので、特
定の反応を行うために、またはこの種の反応を最適なも
のにするためにこれらの基の保護および／またはこれら
の基の活性化（特にカルボキシル基の）ｔｔ必要とする
。この反応序列全体は各種工程に用いられる保護基に関
して新規である。反応序列を効果的にかつ最適条件で進
行させるためには種々の保護基が必要である。これによ
って特定の工程で、他の部位の保護基を保持した状態で
特定の基を好都合にかつ選択的に除去できるからである
。特定の一連の反応条件下でそれぞれ除去できる３種の
保護基を用いるので、この反応序列は三直父性（ｔｒｉ
ｏｒｔｈｏｇｏ％αｌ）であると記載される。本発明方
法を新規なものにしているのはこの三直父性である。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（■）（■） ↓ （Ｉｌｌ）　　Ｚ＝カルボベンジルオキシ＠　　；ｌ＝
Ｈ ↓ 本方法において基本的な出発単位であるアスパラギン酸
部分のアミン官能基はカルボベンジルオキシ基により保
護される。この種の保護基は尚業者に知られている比較
的緩和な条件下でベンジルエステル結合を接触水添分解
することによって容易に除去される。置換カルボベンジ
ルオキシ基、たとえばｐ−クロル−１ｐ−ニトロ−１ｐ
−メトキシ−１ｐ−フェニルアゾ−および３，５−ジメ
トキシ置換カルボベンジルオキシ基な好ましい非置換カ
ルボベンジルオキシ基の代わりに保護基として使用でき
ることは当業者にはもちろん認識されるであろう。これ
らもそれぞれ接触水添分解により除去される。

アスパラギン酸部分のβ−カルボキシル基はｔ−ブチル
エステル基に転化することにより保護され、この基は不
活性溶剤中で無水の酸により処理することによって好都
合に除去される。

構造式（Ｉｎ）、（ｕ）および（１）のＤ−アラニン部
分のカルボキシル基はメチルエステルとして保護され、
これは必要な場合にけん化によって除去される。同様に
フェニルエステルもけん化によって開裂するのでこのカ
ルボキシル基の保護に使用できる。このカルボキシル基
に対する好ましい保護基はメチルエステルである。エチ
ルエステルはメチルエステルまたはフェニルエステルの
いずれよりも望ましくない。これｔけん化によって除去
するためにはより過酷な条件を必要とし、これによって
官能基脱保ｆａＬ（ｄａｂｌｏｃｋｉ％ｇ）の選択性が
低下するからである。

式ｔＵ＋および（１１においてＤ−グルタミル部分のカ
ルボキシル基はベンジルエステルまたは置換ベンジルエ
ステルに転化することにより保護される。

これらの基は後記のように接触水添分解により除去され
る。

これら３種の保護基、すなわちアスパラギン酸部分のβ
−カルボキシル基上のｔ−ブチル基、アラニン部分のカ
ルボキシル基上のメチル基、およびグルタミン酸部分の
カルボキシル基上のベンジル基は、Ｒ１およびＲ２がそ
れぞれ水素原子であり、Ｂｓが先きに定めたものである
式（１１の化合物の製造に重要である。これらの保護基
をそれぞれ選択的に除去することにより、目的部位にお
ける反応を他の部位に影響を与えることなく行うことが
できる。たとえばアスパラギン酸部分からｔ−ブチル基
を除去することにより、この部位に基Ｈａ−ｔ、。

導入して式（Ｉｌの化合物Ｖｇ造することが可能となる
。

化合物（ｆＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）および（■）はイト
ウによリケミ、ファル、プレ、　（Ｃｈａｍ、　Ｐｈａ
ｒ、　Ｂｕｌｌ、１１７．１６７９−１６８６（１９６
９）に報告された既知の化合物である。化合物（鴇）、
すなわちＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスノク
ラキン酸β−ｔ−ブチル（カルボベンジルオキシ−Ｌ−
アスパラギン酸β−ｔ−プチルエステルトシテも知られ
ている）もシュレーダーらによりアン。

ケミ、　（Ａｎｎ、　Ｃｈｅ雇、）、６７３．２０８（
１９６４）に記載されている。（ｖｌＩ）から（Ｉｎ）
のカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−アスパルチルーＤ−
７ラニンメチルエステルへの転化は（ｖＩＩ）　ｙｘ反
応不活性ｉ　剤（すなわち反応体または生成物と認識で
きるほどに反応しないもの）中でカンプリング剤（好ま
しくはカルボジイミド）の存在下にＤ−アラニンメチル
エステルでアシル化することにより行われる。

用いられるカルボジイミド試薬の選択は、それらのうち
特定のもの（たとんばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド）がラセミ化を起こしやすいにもかかわ
らず重要ではない。ラセミ化は反応混合物中に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１〜２当量）もしくはその
誘導体、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１〜２
当量）が存在することにより最小限に抑えることができ
る。これらは活性エステルを形成し、反応を促進する作
用乞もつ。本発明においては１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−
トルエンスルホネートが好ましいカップリング剤である
。

このカップリング反応に適した溶剤は塩化メチレン、エ
ーテル、ベンゼン、ジオキサンおよびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。

遊離アミノ−エステル生成物口を放出させる反応には酸
受容体も用いられる。好ましい塩基はＮ−メチルモルホ
リンであるが、他の塩基、たとえばピリジン、トリエチ
ルアミンなども、望ましくない副反応、たとえばエステ
ル系反応体および生成物の加水分解を起こさない限り使
用できる。

このカップリング反応はすべての反応体を実施例１に示
した順序で、すなわち反応体（ＩＩ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、酸受容体、（■）に結合させる反
応体、およびカップリング剤の順序で添加することによ
り行うことが好都合である。

各反応体を次ぎの反応体に添加する前に溶解しておき、
反応な円滑に行う。同様に反応を円滑に行うためにこの
添加工程では約−１０〜約＋１０℃の温度で反応を行い
、次いで周囲温度にまで昇温させて反応を終了する。所
望により溶剤の沸点までの高い温度を採用することもで
きる。

次いでＺがカルボベンジルオキシである式（■）の化合
物を、当業者に知られている方法に従５接触水添分解に
よりＺが水素原子である式（ＩＩＩ）の化合物に転化す
る。本発明の好ましい方法は炭素上の水酸化パラジウム
（特にパールマン触媒：水酸化パラジウム含ｉ２０％、
水分３１％）を用いて水素圧約１〜約１００ｐｊｊ（０
，０７〜７．０３＃／ｃ１ｒＬ２）、好ましくは約５０
　ｐｓ　ｉ　（３，５２Ａｙ／ｃｍ”　）でメタノール
中において行う水素添加からなる。生成物は標準法によ
り採取される。

反応序列における欠ぎの工程であるヘプタノイルグルタ
ミル部分の尋人、すなわちＺが水素原子である（ｉｌｌ
）から（ＩＩ）への転化は先きに（■）から（Ｉ［Ｄへ
の転化について述べたアシル化反応により行われる。

こうして得られた式（ＩＩＩの化合物（Ｘ＝ｔ−ブチル
）を酸無水物により不活性溶剤中でＸが水素原子である
式ｔＵｔの化合物に変える。この加水分解は適宜な溶剤
中で（たとえば無水の酸−ジオキサンまたは無水の酸−
テトラヒドロフラン）周囲温度において行われる。好ま
しい酸は鉱酸、たとえばＨＣＬＳＨＥｒ、　ＨＦおよび
ＨＮＯ３である。好ましい酸は無水ＨＣ１である。生成
物は既知の方法により、たとえば溶剤を除去し、残渣を
抽出することによって採取される。

Ｘが水素原子である式ｔＵｔの化合物へのＢＳ基の導入
は先きに（■）から（ＤＩ）の製造につき述べたアシル
化法により達成される。

Ｒ３基のための反応体として用いられるアミノ酸、すな
わち（ａｌ　　　　　　　　　　　　（６１のアミノ基が適
宜な基により保獲されていることは認められるであろう
。反応体（ａ）においてＹはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基を表わし、（ｂ）においてＺはカルボベンジルオキ
シ基を表わす。（α）およヒｔｂ１のカルボキシル基は
それぞれメチルエステルおよびベンジルエステルとして
保護される。しかしく（Ｅｌまたは（６１の保護基の性
質は全体的な反応序列には関係がない。これらの保護基
は（ａ）および（６１の合成にとって好都合であったも
のである。他の保護基も使用できる。

作用本発明の生成物は細菌の攻撃に対する宿主（哺乳動物）
の防御を刺激するための免疫調節薬として有用である。

これらは、既存のまたは臨床的に誘発された免疫抑制に
より細菌感染の危険性が高い動物（特にヒト）に対して
特に価値がある。これらは個々の細菌性攻撃に対して有
効な抗園栗と併用される。

Ｃ，Ｈ／ＨｍＮ雄マウス（チャールズ・リバー・ブリー
ディング−ラボラトリーズより）を用いた試験法を以下
に示す。マウスを使用前に５日間気候順応させたのち、
被験化合物の各種希釈物（１０，１および０．１ｍ９／
却）またはブセシーボ（発熱物質を含まない食塩液）に
より（０，２７！の容量を使用）皮下（ＳＣ）または経
口（ｐｏ）処理した。処理方式は用いる感染性生物に依
存した。すなわち肺炎杆菌（Ｋｌａｂａｉｍｌｌａ　ｐ
＊ｇｓｍｏｎｉａａ　）攻撃の一２４〜θ時間前に行い
、この攻撃は股部に筋肉内投与するものであった。攻撃
には０．２−の容量を用いた。７日後に死亡率を記録し
た。

培養物の調製；肺炎杆菌：培養物を純培養のため凍結保存血液カラフレ
インハートインフュージョン（Ｂｉｒ　）　寒天に画線
培養した。１８時間培養物から３コロニーを取出し、Ｂ
ＨＩプロス９−に入れた。ブロス培養物を３７℃で２時
間、回転振と５機上で増殖させたのち、０．２−を数個
のＢＨＩ寒天斜面の表面に画線培養した。３７℃で１８
時間インキユペートシたのち、斜面なりＨＩプロスで洗
い、スペクトロニック２０を用いて培養濃度を調整し、
マウスにおいてＬＤｌ（１０攻撃水準を達成するのに適
した希釈を行った（約２５０ＣＦＵ／動物）（ＣＦＵ＝
コロニー形成単位）。

ヒトにおける免疫賦活薬などの免疫調節薬として用いる
場合、本発明の化合物は一般に組成物の形で経口、皮下
、筋肉内、静脈内または腹腔内の仔路で好都合に投与さ
れる。この種の組成物には薬剤学的に実用されるものが
含まれる。たとえばこれらはでんぷん、乳糖、特定の種
類のクレーなどを含有する錠剤、丸剤、散剤または顆粒
剤の形で投与できる。またこれらと同じかまたはこれら
に類する賦形剤との混合物としてカプセル剤の形でこれ
らを投与することができる。これらは経口用の懸濁剤、
液剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の形で投与
することもでき、これらは矯味矯臭剤および着色剤を含
有しつる。本発明の治療薬の経口投与のためには約５０
〜約５００１ｎ９’に含有する錠剤またはカプセル剤が
大部分の用途に適している。

個々の患者に最適な用量は医師が決定するであろう。こ
れはその患者の年令、体重および応答、ならびに投与経
路に応じて異なるであろう。しかし一般に成人における
初期用量は１回量または分割量として２〜１００１９７
ｋ１７日であろう。好ましい経口用量範囲は約１０〜約
３００１ｎｇ／＃／日である。好ましい非経口用量は約
０．１〜約１００１１１ｇ７ｋＶ７日であり、好ましい
範囲は約０．１〜約２０ｍ９７Ｍ７日である。

本発明はここに示す用途のための上記配合物用として価
値ある薬剤組成物（単位用量刑形を含む）をも提供する
。特定の用途に有効な１８童な得る丸めに前記のように
これらの剤形を１回または多数回投与することができる
。

実施例下記実施例は詳細な説明のために提示されるにすぎない
。簡略化のためＮＭＲスペクトルのピークの形状につい
て下記の略号を用いる。８、−重線；ｄ、二重線；ｔ、
三重線；ｑ、四重線；惧、多重線。

実施例１゜カルボベンジルオキシ−α−（Ｚ、）−アスパルチル−
Ｄ−アラニンメチルエステル−β−Ｃ−プチルエステル無水塩化メチレン３を中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−
アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル７８．２ｆ（
０，２４モル）の溶液に０〜５℃で窒素雰囲気下に十分
に撹拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３２
．６２ｆ（０，２４モル）Ｎ−メチルモルホリン２３．
０ｇＩｔ（２１，１６ｆ、０．２１モル）、Ｄ−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩２８．１０？（０，２０モル）
および１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート
１０７．２８ｒ（０，２５モル）を順次添加した。各試
薬は次ぎ乞添加する前に十分に溶解させた。次いで反応
混合物を周囲温度で１８時間撹拌したのち２．５ｔずつ
の５％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、最後に水で順次洗浄した。

硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を真空中で製編して
粗生成物（８４，！Ｍ’）−４淡黄色シロップとして得
た。この粗生成物の一部（３０，Ｏｒ）をフラスコカラ
ム上でシリカゲル（微細メツシュ）１５００ノを用いて
酢酸エチルとへキサンの容量比１：１．５の混合物で溶
離するクロマトグラフィー処理した。カラムの進行は薄
層クロマトグラフィーにより追跡した（シリカゲルｔｌ
ｃプレート：ｆｆ［エチル／ヘキサン＝１＝１で溶離；
熱および１０％エタノール性スプレーにより発色；生成
物Ｒｆ＝０．４１　）。純生成物のみを含有するカラム
画分を合わせて真空中でｍｍＬ、、表題の化合物を無色
固体ｘｏ、９５１収率３７％）として得た。

１３　Ｃ５ｓｎｒ　ＣＣＤＣｌ５）　ｐｐ情１７２．９
．１７０．６．１７０．１（アミド、エステルカルボニ
ル）、１５６．１（カルバメートカルボニル）、１３６
．２．１２８．５．１２８．２．１２８．１（芳香族Ｃ
）、８１．７．６７．２．５２．３．５１．４．４８．
２．３７．５．２８．０．１８．０；’Ｈｎｔｎｒ　（
ＣＤＣｔｓ）δＬ、３７（３Ｈ，ｄ、アラニルＣＨ，−
）、ＡＥＸパターン、ＨＡおよびＨＢ多重線’ａ：含ｔ
ｒ　（２ｍ　、アスパルチルメチレンＨ）２．６２およ
び２．９０に中心、Ｈｘは解像不能な多重線４．５〜４
．６３内（２Ｈ，アスパルチルおよびアラニルメｆンＨ
）　；　３．７２　（３Ｈ，ａ、−Ｃｏ、ＣＨ，）　；
５．１４（２Ｈ％ｍ、ベンジルＨ）、７．３５　（５Ｈ
，ｔｎ、芳香族Ｈ）。

上記方法をカルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラキンｔ
ｌｌ−β−ｔ−ブチルエステル１４５ｆ（０，４４９モ
ル）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール６０．７２（
０，４４９モル）、Ｎ−メチルモルホリン４１．（１（
３７，７２ｆ、０．３７４モル）、Ｄ−アラニンメチル
エステル塩ｓ塩５２．１９Ｆ（０，３７４モ＃）および
１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カ
ルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート２００
　？　（０，４４９モル）を用いてスケールアップして
、粗生成物（黄色シロップ）１６０．９′？を得た。粗
生成物全体を塩化メチレン１．５ｔに入れ、シリカゲル
（３２〜６３メツシユのもの１７０ｆｌ’添加した。混
合物を激しく撹拌し、真空中で乾燥させた。

粗生成物ヲ吸着したシリカゲルｔ、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：２）中のシリカゲル１却を装填したクロマトグ
ラフィーカラムに装填した。酢酸エチル／ヘキサン（１
：２）で溶離して（カラム画分のｔｉｃ監視）、表題の
生成物１４０．２？（収４９２％）をワックス状固体と
して得た。

実施例２゜ α−（Ｌ）−アスバルケルーＤ−アラニンメチルコステ
ルーβ−ｔ−７”チルエステル無水メタノール９５〇−中のカルボベンジルオキシーα
−（Ｚ、）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル６２．５Ｐ（０，１５３ミリモル）の汁液な２０℃で
５０　ｐｓ　ｉ　（３，５２Ｈ／Ｃｒ１Ｌ”　）におい
１パル装置により５時間、炭素上の水酸化パラジウム触
媒（パールマン触媒：水酸化パラジウム含１２０％、水
分３１％）６３Ｐｉ用いて水素添加した。反応混合物を
濾過したのちフィルターケージをメタノール５００　ｍ
ｌずつで２回洗浄した。ＰＮとメタノール洗液を合わせ
て真空中で濃縮し、作を得た。この粗生成物を酢酸エチ
ル１ｔに浴解し得られた溶液を５％炭酸水素ナトＩＪウ
ム水溶液５００−および水５００−で順次洗浄し、次い
マ硫酸ナトリクムで乾燥させた。乾燥した有機相を次い
で真空中でｌＡ３６して表題の化合物を無色の泪（２９
，６Ｆ、収率７０％）として得た。’Ｈｎｎｈｒ（６０
ｍＨｚ、ＣＤＣｌ、）、δ１．３９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ’）、１．４５（９Ｈ，ｇ）、２．３−２．８　（
２Ｈ。

惰）、３．５−３．８　（１ｐｚ、一部子明瞭なｍ）、
３．７２（３Ｈ，ａ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）、７．７
５（＠広いｄ）。

実施例３゜ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーα−ベンジルエス
テル−α−（Ｚ、）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン
メチルエステルーβ−ｔ−メチルエステルヘプタノイル−ｒ−Ｄ−グルタミン・α−ベンジルエス
テル（１３，９１Ｆ、３９．８ミリモル）、α−（Ｚ、
）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル−β−
１−ブチルエステル（９，１０ｒ、３３．０ミリモル）
、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，３８ｒ、３
９．８ミリモル）、および１−シクロへキシル−３−（
２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−、ｌ−
トルエンスルホネート（１７，７５Ｆ、３９．８ミリモ
ル）をこの順で無水塩化メチレン３９６ｔｎｔ中におい
て０〜５℃で混和した。次いでこの混合物を２０℃で２
０時間撹拌シた。塩化メチレン３００ｒＲｔで希釈した
のち反応混合物を１ｔずつの５％塩酸水溶液、飽和炭酸
水素す）　１７ウム水溶液および水で洗浄した。有機相
？：硫酸ナトＩＪウムで乾燥させ、真窒中で０縮して油
を得た。この粗生成物（２１，７１’にシリカゲル（３
２〜６３メツシユ）１７００Ｐ上で酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３＝１により溶離するクロマトグラフィー処理した
。薄層クロマトグラフィー（シリカゲルｔｉｃプレート
；酢酸エチル／ヘキサン＝３：１；熱および１０％エタ
ノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）により
判定して目的生成物を含有するカラム画分を合わせて溶
剤な真窄中で除去し、無色固体残渣を得た。残渣を酢酸
エチル４００　ｔｒｔｌＪｌｃ＠解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム４００−で２回、次いで水４　Ｕ　Ｏｍｌ（痕跡
量の不純物を除去するために）で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた有機相を濃縮して、純粋な表題の化合
物を非晶質の無色固体（６，２７ｒ、収率３１％）とし
て得た。Ｒ／＝０．６８　（シリカゲルＴＬＣプレート
、酢酸二チル／ヘキサン＝１−１で溶離；熱および１０
％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）
。”Ｃｎｍｒ　（ＣＤＣｌ４）ｐア惰　１７３．４、１
７２．９、１７２．１、１７２．０．１７０．８．１７
０．２（カルボニル）：１３５．３．１２８．６．１２
８．４．１２８．３（芳香族（ＩＩ’）；６７．２．８
１．６．５２．２．５１．５、−４９．４．４８．３（
−Ｃｏ、Ｃ１ｌ、およびアミノ酸の不斉Ｃ）；３６．９
．３６．４．３２，０．３１．５．２８，９．２８．０
．２５．５．２２．４．１７．６．１＝＠、０゜’　Ｉ
ｆ　ｓｍｒ　（ＣＤＣ４）多重線、δ０．８３および１
．１−１．７（Ｈ，ＣＨｓ（ＣＨ４’）４−およびグル
タミルＣ−３メチレンｆｆ）、１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、アラニンＣＨ，−）　；　１．４０［９Ｈ，
ｓ　、−Ｃ（ＣＨ８）ｚ］、重複多重５２．１−２．４
（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２およびグルタミルＣ−４メ
チレンＨ）：ＡＥＸパターン、ＨＡ多重線、２．５７　
（ＩＨ）に中心、ＨＢ多重線、２．７８　（ＩＨ）に中
ｒ９．　Ｈ１多Ｍ線、４．４７（ＩＨ）に多重線、δ７
．Ｂ＝１５Ｈｇ　１．７ＡＸ２ＪＢＸ＝６Ｈｚ、　　ア
スパルチルメチレンおよびメチンＨ；７．３０（５Ｈ，
ｓ。

芳香族Ｈ）。

実施例４゜ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーα−ベンジルエス
テル−α−Ｌ−アス／　Ｎ１１ルチル−Ｄ−７ラニンメ
チルエステルヘブタノイルーγ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−（Ｌ）−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチル
エステル−β−ｔ−ブチルエステル（６，１３Ｆ、１０
．０ミリモル）を無水５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０．
０−に溶解し、周囲温度で１．５時間撹拌した。浴剤馨
真空中で除去し、残渣を酢酸エチル３００　ｍｌに入れ
、得られた溶ｉを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５０
−で洗浄した。

分離した水相に新たな酢酸エチル４５０−を＠層し、一
方６Ｎ塩酸の添加によりｐＨを１．５に調整した（かな
り起泡）。十分に混和したのち各相を分離し、水相をさ
らに２回、酢酸エチル３５〇−ずつで抽出した。酢酸エ
チル抽出液を合わせて水６００　ｍｅで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合
物を無色泡状物４．５２？（収率８２％）として得た。

Ｒｆ＝ｔｌｃプレート；酢酸／酢酸エチ＃／ｎ−ブタノ
ール／水＝１　：　１　：　１　：　ｌで溶離；熱およ
び１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより
プレートを発色させた）。”Ｃｎｔｎｒ　（ＣＤ、ＯＨ
）　ｐｐｔｎ１７６．３．１７４．７．１７４．４．１
７３．８．１７３．１．１７２．７．５３，２．５２．
８．５１．１゜’　Ｈｓｔｎｒ　（ＣＤ＠ＯＤ）多重線
δ０．９および１．２−１．７　［１３Ｈ。

ＣＨ，（ＣＨｔ）ａ−およびグルタミルＣ−３メチレン
Ｈ）、Ｌ３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、アラニンＣＨ，
−）；多重線２か所、２．２−２．４　（４Ｈ，ヘプタ
ノイルＣ−２およびグルタミルＣ−４メチレンＨ）、Ａ
ＢＸパターン、ＨＡ多重線、２．６５（ＩＨ）に中心、
ＨＢ多重線、２．８４（ＩＨ）に中心、Ｈｘ多ｉ＃１．
４．８０に中心１．７ＡＢ＝　１８ｌｇ％ＪＡＸＱｄＪ
Ｂｚ　＝　６　Ｈｚ、アスパルチルメチレンおよびメチ
ンＨ，３，６８Ｃ３Ｈ，ｓ、−ＣＯ，ＣＨ，）；　　重
複多重線２か所、４．３６〜４．５３　（２Ｈ）、グル
タミルおよびアラニルメチンＨ０実施例５゜ベンジルＮ！−（ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルー
α−ベンジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α
−Ｄ−アラニンメチルエステル）　−ＮＺ　−カルボベ
ンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート無水塩化メチレン７９５ｒｄ中のＮ”−カルボベンジル
オキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート・モノ塩
酸塩３．７８Ｌ／（０，０１３８モル）の溶液（水浴中
で冷却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーα−
ベンジルエステル−α−（Ｌ）　−アスハルチルーＤ−
アラニンメチルエステル５．４３ｒ（９，８８モル）、
Ｎ−メチルモルホリン１．８０１ｎｔ（１６，４モル）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．４５ｆ（１０
，７モル）、および１−シクロへキシル−３−（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエン
スルホネート３．５４ｒ（９，ｘモル）をこの順に添加
した。冷却浴を取り除き、反応混合物ｔ８囲温度で１７
時間撹拌した。次いで有機層をＩＮ塩酸水浴液１ｔで２
回洗浄した。有機層および水層は酸洗浄中に乳化した。

この乳濁液は乳化した部分を水１ｔで最終況浄すること
により分離した。次いで有機層をｌＮ水酸化ナトリワム
水溶液１ｔで２回洗浄した。この場合も、透明な水相を
除去したのち、乳化した部分“を水１ｔで澄明化した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、
欠いて真窒乾燥して表題の化合物を無色の顆粒状固体５
．７８Ｓ’（収率７４％）として得た。”Ｈｓｎげ（Ｃ
ＤｓＯＤ）多重線、０．９および１．２−１．７　［１
３Ｈ。

Ｃ１１ｓ（ＣＨｘ’ｈ−およびグルタミルＣ−３−メチ
レン］；Ｌ−３５（３１１，ｄ、アラニンＣＨ１−）　
；　３．６７　（３Ｈ。

ａ　、　−Ｃｏ、Ｃ１ｌ、）　：　４．３−４．５　（
４Ｈ、ｍ：なった多重線、−ＣＯＮＩＩ−ＣＨ−Ｃｏ−
）　；多ｆｆｉ線５．１　（２Ｈ）および５．１７（４
Ｈ）、ベンジル−〇Ｈ，−；７．３４（１５Ｈ，ｍ、芳
香族Ｈ）。

実施例６゜ｎ３−しヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーβ−ＣＬ
）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕
−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸エタノール２８〇
−中のベンジル、ｙ！　−［ヘプタノイル−γ−Ｄ−グ
ルタミルーα−ベンジルエステル−β−（Ｚ、）−アス
パルチル−α−Ｄ−７５二ンメチルエステル］　＋　Ｈ
Ｒ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロ
ピオネート０．８３Ｆ（０，９７ミＩＪモル）の溶液を
パールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水酸化パ
ラジウム合溝・２０％、水分約３１％）１．３Ｆにより
パル装置で５０　ｐｓｉ　（３，５２＃／のりにおいて
５５時間水素添加した。触媒を濾過し、溶剤を真空中で
除去して表題の化合物を無色非晶質固体として得た。

Ｒｆ＝０．４９　（シリカゲルｔｉｅプレート；酢酸／
酢酸エチル／水／ｎ−ブタノール＝１：１：１：１で溶
離；プレート乞熱および１０％エタノール性ホスホモリ
ブテン酸スプレー）。’　Ｈｎｍｒ　（ＤＭＥ　０−ｄ
６）δ０．８６（３Ｈ，惰）および１．０５−１．８６
（１６Ｈ，重なった一連の多重線；　ＣＨＢ（ＣＨｔ）
ａ　　＊グルタミルＣ−３メチレンＨ、アラニンＣＨ１
）；２．０６−２．３３（４Ｈ，慣、ヘプタノイルＣ−
２およびグルタミルＣ−４メチレンｌ；２．３５−２．
６７（２Ｈ，ｍ、アスパルチルメチレンＨ）、３．１−
３．８　（２Ｈ、幅広いｍ；メチレンＨ１ジアミノプロ
ピオン酸部分）、３．６２　（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯ２
ＣＩＩ３）　；　重なった多重縁２か１＝ＪＴ４．０６
−４．３５（２Ｈ）および４．５　（ＬＨ，ｒＰＬ）、
　アミノ酸メチン実施例７゜Ｎ３−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルクミルーβ−（Ｌ
）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−Ｄ−２．３−
ジアミノプロピオン酸トリナトリウム塩水８．３−およ
びアセトン２５ｍ１中のＮＳ−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ
−グルタミルーβ−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル〕−Ｄ−２，３−ジアミノプロピ
オン酸２．００？（３，７ミｌＪモル）の溶液（水浴中
で冷却）に１．０ＯＮ水酸化ナトリウム１０．９２３ｆ
ｆ＋７！（１０，９ミリモル）？ニ一度に添加した。水
浴を取り除き、溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。

アセトンを回転蒸発させ、凍結乾燥して、表題の化合物
を非晶質の無色（■体２．１４ｙ（収率９７％）として
得た。

Ｒｆ＝　Ｏ，，１６（シリカゲルｔＬｃプレート；酢酸
／酢酸エチル／ＴＬ−ブタノール／水＝１：１：１：１
で浴離；プレート？熱および１０％エタノール法リンモ
リブデン酸スプレーにより発色）。”Ｃｎｍデ（ＤｔＯ
’）７４１）脩１８０．６．１７９．８．１７８．５．
１７６．８．１７５．８，１７２．３．１７１．８．５
５．９８．５４．９５．５１．４２．５１．１６゜実施
例８゜＃３−［ヘプタノイル−ｒ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−（Ｌ＞−アスパルチル−α−Ｄ−７
ラニンメチルエステルー４−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン無水塩化メチレン３００ｒｎｌ中の４−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジ
ン１．Ｏｆ、ｌ’（３，８７ミリモル）の浴液（水浴中
で冷却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーα−
ベンジルエステル−α−（Ｌ）−アス、ｓｏルチルーＤ
−アラニンメチルエステル１．９０？（３，４６ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンツトリアゾール０．５２９（
３，５８ミリモル）、および１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メトーｐ−
トルエンスルホネー）１．４４ｒ（４，０６ミリモル）
をこの順に添加した。反応ｇ、？周囲温度で１８時間撹
拌した。

混合物を等容も′のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で２回
、および等答被のＩＮ塩ｒ俊水浴液、水、最後にプライ
ンで１回洗浄した。分離した有機相を無水４１ｅｌ’？
２ナトリウムで乾燥させ、真望中で濃縮して無色固体（
１，９４１乞得た。この粗生成物を、同様な様式で行っ
たパイロット試＃ｉ／ｚｏの規模）で得た゛阻生酸物９
３・１ＬｔＪと合わせた。この合わせた粗生成物をシリ
カゲル（３２〜６２メツシユ）１５０？のカラムで、酢
酸エチル／メタノール＝９８：２で液流するクロマトグ
ラフィー処理し、カラムの進行乞薄層クロマトグラフィ
ーにより追跡した（生成物のＲｆ＝０．２４ニジリカゲ
ルｔｉｃプレート；酢酸エチル／メタノール＝９．８：
０．２により溶離；熱および１０％エタノール注リンモ
リブデン酸スプレーにより発色）。こうして純粋な表題
の化合物ｘ、ｏ４ｒ（収率３６％）を無色の非晶質固体
として単離した。’　ｌ１ｎｔｎｒ　（６０ｍＨｔ　。

ＣＤＣ１，）、δ１．４５（９＃、ｓ）、重なった一重
線２本３．７１．３．７２　（６Ｈ）、５．１４（２Ｈ
，８）、７．３１　（５Ｈ，ｓ　）。

実施例９゜Ｎ３−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーα−ベン
ジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボメト
キシピペリジンＮ３−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルーα−ベン
ジルエステルーβ−（Ｌ＞−アスパルチル−α−アラニ
ンメチルエステル］−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン（１，０４
ｒ、１．３１ミリモル）？ジオキサン中の４Ｎ無水塩葭
浴敲（２０℃）６．８づ中で４時間撹拌した。反応液ビ
真双中で濃縮して油を得た。これケ酢酸エチル６０ｍ１
に溶解した。

この浴液を水８０−と共に撹拌し、２Ｎ塩酸水溶液でｐ
Ｈ’Ｙ２．０に調整した。十分に混合し、各層を分離し
く乳濁液を透明にするのに十分なプラインを添加したの
ち）、水相を等容量の新たな酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出液は共に廃棄した。次いで水相を新たな酢
酸エチル８０ｍ１と共に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム
でｐＨ’ｆｆ：９．５に調整した。分離した水相を第２
の新たな酢酸エチルで抽出した。塩基性水相の酢酸エチ
ル抽出液２回分を合わせて等容量の水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を
無色の泡状物５６４〜（収率６３％）として得た。生成
物は本質的に純粋であることが示された。

（Ｒｆ＝０．５０　；シリカゲルｔｉｃプレート；酢酸
／外−ブタノール／水＝１／４／ｌで溶離；熱および１
０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色
）をさらに精製することなく次ぎの工程に用いた。

実施例１０、Ｎ３−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミルー！−（Ｌ
）−アスパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４
−アミノ−４−カルボメトキシピペリジメタノール１０
６−中のＮ３−〔ヘプタ／イル−γ−Ｄ−グルタごルー
α−ベンジルエステル−β−（Ｌ）−アスパルチル−α
−アラニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボ
メトキンピペリジン５６４ｍｑ（０，８２ミリモル）の
溶液ｆｆ：５０ｐａｔ　（３，５２ＡＶ／ｃ＋ｒＬ”　
’）　（２０℃）でパル装置により１８時間、パールマ
ン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水酸化パラジウム
含量２０％、水分３１％）水素添加した。触媒を濾過し
、熱メタノール１５０−で洗浄した。メタノール洗液お
よび涙液を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を無
色泡状物４７８〜（収率９８％）として得た。

Ｒｆ＝０．３６（シリカゲルプレート；酢酸／ｎ−ブタ
ノール／水＝１：４：１；熱および１０％エタノール性
リンモリブデン酸スプレーにより発色）。

”Ｈｆ＆ｆｎｒ　（６０ｍＨｚ　、　ＣＤ３０Ｄ　、δ
３．７３（３Ｈ，ｓ）および３．８６（３Ｈ，ｇ）、−
ＣＯ，ＣＨ，。

実施例１１゜Ｎ１−〔ヘプタノイル−ｒ−Ｄ−グルタミル−β−（Ｌ
）−アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−４−アミノー
４−カルボキシピペリジン・トリナトリウム塩アセトン１．３−および水０．４ｄ中のＮ３−〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−グルタミルーβ−（Ｌ）−アズハルチ
ル−α−アラニンメチルエステル：］−］４−アミ／−
カルボメトキシピペリジン１００１７１９０．１７ミリ
モル）の溶液（５℃）に１．０００＃水酸化ナトリウム
水＠液０．４９１ｆｆｉ７！（０，４９ミリモル）を一
度に添加した。この溶液を５℃で３時間撹拌した。得ら
れた透明な溶液の凍結乾燥により表題の化合物（９７ｍ
９、収率９２％）を無色の非晶質固体として得た。Ｒｆ
＝０．２６　（シリカゲルｔｉｅプレート：酢酸／か一
ブタノール／水＝１：４：１により溶離；プレートを熱
および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーに
より発色）。

”Ｃｎｍｒ　（Ｄ２０　）　ｐｐｍ　１８３．４．１７
９．９．１７８．６．１７６．９．１７５．８．１７１
．９．１６９．９．５６．８．５５．０．５１．５．５
１．０．４３．２．３９．５．３６．３．３５．５．３
５．０．３２．７．３１．１．２８．４．２５．６．２
２．２、１８．２、１３．８゜製造例ＡＮ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボキ
シピペリジン−４−アミノ−４−カルボキシピペリジン臭化水素酸塩〔（ピー・ヤコプソン、クー・シャラムバ
ーク、ピー・クロゲスガード−ラルゼン、アクタ・ヘミ
力・スカンディナビアＥ　３４．３１９−３２６（１９
８０）１２．２５？（１０ミリモル）をリン酸二水素カ
リウム緩衝液（ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液中の０．０
５リン酸二水素カリウム）１８−および水６ｍｌの溶液
に溶解した。この溶液を水浴で１時間にわたって冷却し
、この間にトルエン３．Ｏｄ中のカルボベンジルオキシ
クロリド（１，５７ｍｌ、　　１１ミリモル）の溶液３
よびＩＮ水酸化ナトリウム水浴′に！Ｌを同時にｉＸｉ
加してｐＨ１，ｃｊを維持した。次いで混合物乞５℃で
１時間、周囲温度でさらに４時間撹拌した。この反応中
に生じた沈殿を濾過し７、フィルターケークをジエチル
エーテル３０−ずつで３回洗浄した。非晶質の無色固体
を真突？ｆ７．燥して表題の化合物Ｌ４？（収率５０％
）を得た。’Ｈｎｍｒ　（６０ｍ１１ｘ　：　ＣＦ３Ｃ
Ｏ２Ｄ　）δ２．０〜２．７　（４Ｈ、ｒ４広いｍ）、
３．５−４．５　（４Ｈ。

幅広い−ｎＬ）、５．２８　（２Ｈ、ａ　）、７．４　
（５Ｈ、ｓ）。

製造例ＢＮ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボメ
トキシピペリジン蒸留した塩化チオニル（１，２５ｍ；２．０５Ｌ／；１
７．２ミリモル）を無水メタノール１９．０ｆｆｉ７！
に添加した。Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−
４−カルボキシピペリジン（０，５ｒ　；　１．８ミリ
モル）金塩化チオニル／メタノール混合物の２（６，６
ゴ）に溶Ｍ、（７、得られた溶液を２０分間遠流した。

塩化チオニル／メタノール試薬の他のス（６，６ｍ）を
反応液にざδ加し、これを次いで１時間遠流した。最後
のス（６，６ｍ）の塩化チオニル／メタノール試柴乞反
応液に添加したのちさらに１時間遠流した。次いで反応
混合物を真空中で５−の容量に濃縮し；酢酸エチル４０
づを添加した。

沈殿（未反応出発物質の塩酸塩；１２０ｒｎ９）を戸云
し、母０．をＩ〔空中でご縮して白色固体（３４７ｍ９
）をイｂだ。粗生成物をクロロホルム２５−に溶解し、
水２５−と共に撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加により水相のｐＨ？：８．４に調整した。水相を
分離し、等容量のクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム抽出液を合わせて乾燥させ（硫酸すｌ−ＩＪウム）、
真空中で濃縮して目的生成物を無色の油（２２８ｍ９、
収率４３％）として得り。Ａｌ＝ｏ、ｓ　１（シリカゲ
ルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９：１で溶離
；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレ
ーにより発色）。”　Ｈｎｍｒ　（６０ｍＨｚ　、　Ｃ
ＤＣｊ３）δ１．２　２．３（６Ｈ，ｍ）、３．２−４
．０（４Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．１６（
２Ｈ，ｇ）、７．３９（５Ｈ，ｓ）。

製造例ＣＮ−カルボベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン乾燥塩化メチレン１．〇−中のＮ−カルボベンジルオキ
シ−４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン１．９
５８ｒ（６，７ミリモル）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（アルドリッヒ・ケミカル社：ミルウオーキ
ー、ライスコンシン）１．６０？（７，３６ミリモル）
？：添加し、密栓した溶液を周囲温度で４８時間撹拌し
た。溶剤を真空中で除去したのち残渣を、あらかじめ同
様に行った（０．１２倍の規模）パイロット反応の粗層
残渣と合わせ、塩化メチレン２０−に溶解した。次いで
この溶液を等各社の低温のＩＮ塩酸水浴液、水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。

有機相暑無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して油（２，４７ｒ）を得た。この油をヘキ
サン８０ｍ１と共に１５分間摩砕した。

次いでヘキサンを慎重にデカントした。この摩砕処坤ン
６回反復して油を固化させ、これにより表題の化合物乞
無色の非晶質固体として得た。これ′？：真空中で乾燥
させた。１．０７１（収率３６％）。

Ｒｆ＝０．６　（シリカゲルプレート；塩化メチレン／
メタノール＝９：１で＃離；熱および１０％エタノール
性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。

’　Ｈｎｍｒ　（６０ｔｒｄｌｚ　、　ＣＤＣＬ、）δ
１．４９　（９Ｈ、ａ）、１．８２．２（４Ｈ，ｍ）、
２．９−４．０５　（４Ｈ、きわめて幅広い多重線）、
３．６７（３Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２
４（５Ｈ，ｓ）。

製造例Ｄ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カル
ボメトキシピペリジンメタノール１５〇−中のＮ−カルボベンジルオキシ−４
−Ｃｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カルボ
メトキシピペリジン１．５６　Ｌ／（４，０ミリモル）
の溶液を５０ｐｓｓ（３，５２却／工２）（２０℃）テ
ハル装置上で１８時間、パールマン触媒（炭素上の水酸
化パラジウム；水酸化パラジウム含量２０％、水分３１
％）を用いて水素化（７た。触媒をｐ過し、Ｐ液を真空
中で濃縮して表題の化合物（１，０２ｒ；収率１００％
）乞無色の非晶質固体としてイ０た。’　Ｈｘｍｒ　（
６０ｍＨｚ　、　ＣＤＣ１，）δ１．２３（９Ｈ，ｇ）
、１．８−２．３５　（４Ｈ、幅広いｆｎ）、２．７８
−３．２３（４Ｈ，ｇ広い−）、３．７７　（３Ｈ，ｓ
　）。

代　　理　　人　　弁理士　　　湯　浅　恭　三　ｉ：
、＝；辷、１．：・；Ｊ（外５名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはベンジル基であり；Ｒ
＾２は水素原子またはメチル基であり；Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；ここでＺは水素原子またはカルボベンジルオキシ基であ
り；Ｙは水素原子またはｔ−ブトキシカルボニル基であ
る）の化合物、ならびにＹ、Ｚ、Ｒ＾１またはＲ＾２の少な
くとも１つが水素原子である化合物の薬剤学的に受容で
きる塩。
（２）Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
（３）ＹおよびＲ＾１がそれぞれ水素原子である、特許
請求の範囲第２項に記載の化合物。
（４）Ｒ＾２が水素原子である、特許請求の範囲第３項
に記載の化合物。
（５）Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
（６）Ｒ＾１およびＺがそれぞれ水素原子である、特許
請求の範囲第５項に記載の化合物。
（７）Ｒ＾２が水素原子である、特許請求の範囲第５項
に記載の化合物。
（８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｘは水素原子またはｔ−ブチル基である）の化
合物。
（９）Ｘが水素原子である、特許請求の範囲第８項に記
載の化合物。
（１０）Ｘがｔ−ブチル基である、特許請求の範囲第８
項に記載の化合物。
（１１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｚは水素原子またはベンジルオキシカルボニル基
である）の化合物。
（１２）Ｚが水素原子である、特許請求の範囲第１１項
に記載の化合物。
（１３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ＾１は水素原子またはベンジル基であり；Ｒ＾
２は水素原子またはメチル基であり；Ｙは水素原子またはｔ−ブチルオキシカルボニル基であ
り；そしてＺは水素原子またはカルボベンジルオキシ基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＹまたはＺの少なくとも１つは水素原
子以外のものである）の化合物を脱保護することよりなる、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ）（式中、Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼である）の化合物の製法。
（１４）Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＹおよびＺがそれぞれ水素原
子である特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはそ
の薬剤学的に受容できる塩からなる抗感染薬。
（１５）薬剤学的に受容できるキャリヤー、特許請求の
範囲第１項に記載の化合物（Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙおよび
Ｚがそれぞれ水素原子である）もしくはその薬剤学的に
受容できる塩からなる免疫賦活用組成物。