FI80877C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro/4,(3+n)/-2-azaalkan-3-karboxylsyraderivat och vid framstaellning av dessa anvaendbara foerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro/4,(3+n)/-2-azaalkan-3-karboxylsyraderivat och vid framstaellning av dessa anvaendbara foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80877C FI80877C FI831009A FI831009A FI80877C FI 80877 C FI80877 C FI 80877C FI 831009 A FI831009 A FI 831009A FI 831009 A FI831009 A FI 831009A FI 80877 C FI80877 C FI 80877C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- spiro
- alkyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 80877
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro[4,(3+n)]- 2-atsa-alkaani-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä näiden valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö
kelpoisten spiro[4,(3+n)]-2-atsa-alkaani-3-karboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 w nA,_ il ho9c / 15 ^<εΗ2>„ jossa n on 1 tai 2; R1 on (Cj-CgJ-alkyyli; R2 on vety tai (C1-C6)-alkyyli; ja 20 X merkitsee kahta vetyatomia tai yhtä happiatomia, lukuunottamatta yhdistettä 2-[N-( l-karboetoksi-3-fenyylipro-pyyli)-(S)-alanyyli]spiro[4.4]-2-atsanonaani-3(S)-karbok-syylihappo sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
25 Lisäksi keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdis teiden valmistuksessa käyttökelpoista yhdistettä, joka on kaavan (lii') HN- 30 HOjC^O (III'> mukainen spiro[4.5]-2-atsadekaani-3-karboksyylihappo.
FI-patenttihakemuksessa 812 652 esitetään indolii-35 ni-, oktahydroindoli-, tetrahydroisokinoliini- ja dekahyd- 2 80877 roisokinoliinijohdannaisia, joita voidaan käyttää ACE-es-täjinä. Lisäksi FI-patenttihakemuksessa 812 652 esitetään eräitä spirosyklisiä aminohappojohdannaisia, jotka eroavat kaavan I mukaisista spiroyhdisteistä konfiguraation eli 5 kiraalisen tai kiinteän osan ympärillä olevien atomien järjestäytyneisyyden suhteen. Lisäksi näiden yhdisteiden välillä ovat paljon oleellisemman luontoisia eroja, joita esiintyy yksittäisten atomien peräkkäisessä järjestyksessä ja sidosten luonteessa.
10 Kaavassa I voi spirosyklin 3-asemassa olevalla C-atomilla ja ketjun tähdellä (*) merkityillä C-atomeilla olla sekä R- että S-konfiguraatio. Edullisina pidetään kuitenkin yhdisteitä, joiden spirosyklin 3-asemassa olevalla C-atomilla ja joiden ketjun tähdellä merkityillä ΟΙ 5 atomeilla on kulloinkin S-konfiguraatio.
Erityisen edullisina pidetään sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R1 on metyyli ja 20 R2 on vety tai C1-C4-alkyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on kaava II
/=\ f ?°2r2 r1 (II) 30
jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III
HN- H02C / (III) ^<CH2>n 35 3 80877 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti lopuksi ryhmät R2 lohkaistaan hydrogenolyyttisesti, happames-ti tai emäksisesti ja saadut, kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttä-5 viksi suoloiksi.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu edullisesti peptidi-kemian tunnettujen menetelmien mukaisesti. Erityisen edullisina pidetään sellaisia menetelmiä, jotka suojaavat 10 riittävästi rasemoitumiselta, kuten esim. DCC/HOBt-mene-telmä tai DE-hakemusjulkaisussa 29 01 843 kuvattu alkaani-fosfonihappoanhydridi-menetelmä.
Menetelmiä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on jo esitetty.
15 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1 tai
2, voidaan valmistaa siten, että yhdisteet, joilla on kaava IV
20 1 N\ 4 0 ICH2'n"" R (IV) jossa n merkitsee samaa kuin edellä ja R4 on (C^-QJ-alkyy-li, metalloidaan metalli-orgaanisella reagenssilla iner-25 tissä liuottimessa ja lopuksi saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava
/\^HY
Hal y (V) 30 CoJr5 jossa Hai on bromi tai kloori, R5 on (C^-CjJ-alkyyli, tai (C7-C9)-aralkyyli ja Y on happamesti lohkaistava ali-faattinen tai aromaattinen asyyliryhmä, 35 4 80877
tai saatetaan reagoimaan yhdisteidenkanssa, joilla on kaava VI
CH2>^^ ^ NHY
5 (VI) C02R5
jossa R5 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteiksi, joilla on kaava VII
10 ncv (CH ,-l CHO ΝΗΪ ,VII) 2 n 15
jossa n, R5 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, viimeksimainitut syklisoidaan käsittelemällä hapolla yhdisteiksi, joilla on kaava VIII
20 0? (Vili) (CH0) 2 n 25 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, nämä yhdisteet pelkistetään kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, jossa n merkitsee samaa kuin edellä. Nämä yhdisteet voidaan esteröidä.
Schiffin emäkset (kaava IV), jotka ovat peräisin 30 alkyyliamiinista R4-NH2, kuten esimerkiksi butyyliamiinista ja vastaavasta, 5-8 rengas-C-atomia sisältävästä sykloal-kaanialdehydistä, muutetaan inertissä liuottimessa, kuten esim. dietyylieetterissä, THF:ssä tai dimetoksietaanissa metalliorgaanisella yhdisteellä sen karbanioniksi.
35 Kaavan V mukaisissa N-asyloiduissa halogeeniserii- 5 80877 niestereissä tai kaavan VI mukaisissa vastaavissa akryyli-estereissä Y on edullisesti happamesti lohkaistava asyyli-ryhmä, esim. asetyyli tai tert.-butyylioksikarbonyyli ja R5 merkitsee edullisesti metyyliä, mutta myös jotain muuta 5 alkyyliä tai aralkyyliä.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet muodostuvat rasemaat-teina. Ne syklisoidaan hapoissa, edullisesti vesipitoisissa mineraalihapoissa, kuten esim. noin 2 N suolahapossa kaavan VII mukaisiksi yhdisteiksi jolloin samanaikaisesti 10 tapahtuu entasylointi ja esterin lohkaisu.
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden pelkistys voi tapahtua sekä katalyyttisellä hydrauksella (esimerkiksi käyttäen Pt/C:tä normaaliolosuhteissa) tai kompleksisilla boorihydrideillä tai boraani-amiinikomplekseilla edulli-15 sesti alemmissa alkoholeissa.
Saaduista (kaavan I mukaisista estereistä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia dikarboksyylihappoja lohkaisemalla ryhmät R2 happamia, emäksisiä ja/tai hydrogenolyytti-siä menetelmiä käyttäen (siinä tapauksessa, että X = hap-20 pi, esim. käyttäen Pd/BaS04:ää DMF:ssä). Muodostuvien dia-stereomeerien erottaminen on mahdollista sekä kaavan I mukaisten monoesterien että dikarboksyylihappojen kohdalla käyttäen kromatografisia menetelmiä, esim. pylväskromato-grafointia silikageelillä. Yksittäisissä tapauksissa on-25 nistuu yhdisteiden fraktiokiteytys, useimmiten niiden mi- neraalihapposuoloina (esim. niiden hydroklorideina) dia-stereomeerisiksi puhtaisi tuotteiksi.
Yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on pitkään kestävä, intensiivinen verenpainetta alentava vai-30 kutus. Ne imeytyvät suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen hyvin ja niitä voidaan käyttää syntytavaltaan mitä erilaisimman kohonneen verenpaineen vastustamiseksi, yksinään tai yhdistelmänä muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai diureettisesti vaikuttavien 35 yhdisteiden kanssa. Käyttö voi tapahtua intravenöösisti.
6 80877 subkutaanlsesti tai oraalisesti, oraalista annostelua pidetään edullisena. Annostus on oraalisessa annossa 0,1 -100 mg kutakin yksittäisannosta kohden, edullisesti 1-50 mg, erityisesti 1-30 mg normaalipainoisella aikuisella 5 ihmisellä. Tämä vastaa annosta, joka on 1-1300 pg/kg/päi-vä, edullisesti 13-700 pg/kg/ päivä, erityisesti 13-400 pg/kg/päivä.
Vaikeissa tapauksissa annostusta voidaan myös kohottaa, koska toksisia ominaisuuksia ei ole vielä tähän 10 mennessä havaittu. Myöskin annoksen alentaminen on mahdollista ja on paikallaan ennen kaikkea silloin, kun samanaikaisesti annetaan diureetteja. Intravenöösissä tai sub-kutaanisessa annostelussa tulisi yksittäisannoksen olla 0,01-20 mg.
15 Eläinkokeessa havaittiin esimerkiksi seuraavia vai kutuksia:
Mitattiin 310 ng:lla angiotensiini I:tä aikaansaadun verenpainetta kohottavan reaktion estyminen rotalla.
20 a) i.v. annostelu (30 min kuluttua annostelusta)
Yhdiste I: _Rl_n_X_annos_Estyminen CH3 C2H5 1 =H2 100 pg/kg 95 % CH3 C2H5 2 =H2 100 pg/kg 95 % 25 CH3 C2H5 2 =0 100 pg/kg 95 % CH3 H 3 =H2 100 pug/kg 95 % b) i.d. annostelu (30 min. kuluttua annostelusta) R*_R*_n_X_annos_Estyminen 30 CH3 C2H5 1 =H2 1 mg/kg 85-95 % CH3 C2H5 2 *H2 0,1 mg 60-70 %
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät sisäisinä suoloina. Jos molemmat karboksyyliryhmät ovat vapaita, 35 voidaan lisäksi muodostaa alkali- ja kalsium-, magnesium- 7 80877 ja sinkkisuoloja ja fysiologisesti hyväksyttävien amiinien kanssa muodostettuja suoloja.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus selventää keksinnön mukaisia menetelmätapoja, rajoittamatta kuitenkaan 5 keksintöä tässä edustettuina oleviin, mainittuihin aineisiin. Kaikista, mukaanluettuna esimerkeissä mainitsemattomat yhdisteet, saatiin tyydyttävät analyysit (CHN-ana-lyysit, NMR-spektrit).
Esimerkki 1 10 Spiro[4.5]-2-atsadekaani-3-karboksyylihappo 16.7 g:aan butyyli-iminometyylisykloheksaania 300 mlrssa vedetöntä dimetoksietaania lisätään 6,4 g bu-tyylilitiumia (heksaani-liuoksen muodossa) -76 °C:ssa suo-jakaasu-atmosfäärissä (argon). 15 min kuluttua lisäyksen 15 päättymisestä tiputetaan hyvin jäähdyttäen 18 g N-asetyy-li-klooriseriinimetyyliesteriä 100 ml:ssa DMErtä. Sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan alhaisessa lämpötilassa, annetaan lämmetä ja haihdutetaan vakuumissa. Raakaseos saatetaan happameksi 200 ml:11a 2 N HCl:ää ja kuumennetaan 45 min 20 ajan paluujäähdyttäen. Haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan jääetikkaan, lisätään 1 g Pt/C:tä (10 % Pt:tä) ja hydrataan normaalipaineessa. Suodatetaan, haihdutetaan ja kromatografoidaan silikageelipylvään läpi käyttäen systeemiä: kloroformi/metanoli/jääetikka/vesi - 25/15/2/2.
25 Vastaavasta eluaatista kiteytyy haihduttamisen jälkeen aminohappo. Sp.: 205 eC (hajoten).
Rf: 0,51 (silikageelilevyt, systeemi sama kuin pylväskro-matografiässä).
Esimerkki 2 30 (S,S,S )-N-(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-alanyy- li-spiro[4.4]-2-atsanonaani-3-karboksyylihappo 14.8 g (D,L)-spiro[4.4]-2-atsanonaani-3-karbok-syylihappobentsyyliesteri-hydrokloridia, 6,7 g 1-hydroksi-bentsotriatsolia ja 13,8 g (S,S)-N-(l-karbetoksi-3-fenyy- 35 lipropyyli)alaniinia liuotetaan 200 ml:aan DMF:ää ja anne- 8 80877 taan reagoida yön ajan 10,2 g:n kanssa disykloheksyylikar-bodi-imidiä. Tertiääristen emästen, esim. 6,4 ml:n N-etyy-limorfoliinia, lisäys kohottaa saantoa ainoastaan epäoleellisesta Suodatetaan erilleen saostuneesta DC-virtsa-5 aineesta, suodos haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan etik-kaesteriin, ravistellaan vesipitoisen natriumbikarbonaat-tiliuoksen kanssa, orgaaninen faasi kuivataan kiinteällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös erotetaan pylväskromatografisesti käyttäen 1 kg silikageeliä 10 (60 A huokoskoko) systeemissä etikkaesteri/petrolieetteri 2:1. Ensiksi eluoidaan (S,S,S), sen jälkeen (S,S,R)-iso-meeri. Ohutkerroskromatografointi silikageelilevyillä käyttäen edellä olevaa eluointiainesysteemiä: Rf = 0,7 tai 0,6.
15 Sen jälkeen kun vastaavat eluaatit on haihdutettu yhdisteet saadaan sitkeinä öljyinä. NMR-spektrit (CDCl3:ssa) vahvistavat rakenteen.
Esimerkki 3 (S,S,S)- tai (S,S,R)-N-(l-karbetoksi-3-fenyyli-20 propyyli)-alanyyli-spiro[4.4]-2-atsanonaani-3-karbok- syylihappo
Esimerkissä 2 saadut diastereomeeriset bentsyylies-terit liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja bentsyyli poistetaan seoksesta hydrogenolyyttisesti 1 g:11a Pd/C:tä (10 % 25 Pd:tä). Vedynoton päätyttyä suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Pentaania lisättäessä voidaan vakuumissa saada sekaionisten dipeptidijohdannaisten kiinteä, hygroskooppinen vaahto.
(S,S,S)-yhdiste: [a]jj°= -78,9 (c = 1,5, metanoli) 30 (S,S,R)-yhdiste: [a]p° » +28,4 (c = 1, metanoli).
Vastaavia spiro[4.5]-, [4.6]- ja [4.7]-2-atsa-alkaa-ni-3-karboksyylihappojohdannaisia saadaan vastaavalla tavalla. (S,S,S)- tai (S,S,R)-N-(l-karbetoksi-3-fenyylipro-pyyli) alanyyl i - spiro [4.5] -2-atsadekaani -3 -karboksyy 1 ihapon 35 kiertoarvot ovat esim.
9 80877 (S, S, S )-yhdiste: [a];;1 = -38,3 (c = 1, metanoli) (S, S, R)-yhdiste: [α]ρΧ= +18,5 (c = 1, metanoli).
Esimerkki 4 N-(l-karbetoksl-3-okso-3-fenyylipropyyli)alanyyli-5 spiro[4,5]-2-atsadekaani-3-karboksyylihappo
Yhdistettä voidaan saada eri menetelmiä käyttäen: a) vastaavasti kuten esimerkeissä 2 ja 3. Bent-syyliesterin lohkaiseminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti Pd/BaS04:llä DMF:ssä, jotta vältettäisiin fenyyli-renkaa- 10 seen nähden α-asemaisen ketoryhmän ei-toivottu pelkistyminen. Hydraus keskeytetään nopeasti tapahtuvan bentsyylies-terilohkaisun päätyttyä.
b) Käyttäen spiro[4.5] -2-atsadekaani-3-karboksyyli-happo-tert.-butyyliesteriä peptidi-kytkentään ja sen jäl- 15 keen lohkaisemalla esteri happamesti HCl/dioksaanilla tai vedettömällä trifluorietikkahapolla vastaavasti kuten pep-tidikemian tunnetuissa menetelmissä.
Esimerkki 5 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)alanyyli-spiro-20 [4.4]-2-atsanonaanl-3-karboksyylihappo 1 g etyyliesteriä esimerkistä 3 liuotetaan 25 ml:aan dioksaania ja saippuoidaan ekvivalenttisella määrällä 2 N natronlipeätä. pH saatetaan pienellä määrällä suolahappoa arvoon 4, haihdutetaan kuiviin, lisätään hiu-25 kan kyllästettyä NaCl-liuosta ja otsikon yhdiste uutetaan n-butanolilla, saanto: 700 mg.
Rf: 0,31 (silikageeli, systeemi: CHCl3/metanoli/jääetikka 50: 10:2).
Esimerkki 6 30 Yleinen ohje spiro-aminohappo-bentsyyliesterihydro- kloridien synteesiä varten: -5 °C:ssa tiputetaan 50 g tionyylikloridia 300 mitään bentsyylialkoholia. Sekoitetaan 30 min ajan ja sitten lisätään 0,2 moolia aminohappo-hydrokloridia. Sen jäl-35 keen kun seosta on pidetty 6-10 tunnin ajan huoneen lämpö- 10 80877 tilassa on reaktio päättynyt. Reaktioliuos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös seostetaan di-isopropyylieetterillä. Tällä tavoin saadaan esimerkiksi spiro[4.5]-2-atsadekaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridia: 5 Sp.: 145 °C, Rf - 0,71 (silikageeli, systeemi: CHCI3/CH3OH/CH3COOH 50/10/2).
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spi-ro[4, (3+n)]-2-atsa-alkaani-3-karboksyylihappojohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I \-/ ^NH * 9 10 - il Jk/O a> R HOnC^ / 2 ^(CH2)n jossa n on 1 tai 2;
15 R1 on (Cx-C6)-alkyyll; R2 on vety tai (C1-C6)-alkyyli; ja X merkitsee kahta vetyatomia tai yhtä happiatomia, lukuunottamatta yhdistettä 2-[N-( l-karboetoksi-3-fenyylipro-pyyli)-(S)-alanyyli]spiro[4.4]-2-atsanonaani-3(S)-karbok-20 syylihappo sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suo lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on kaava II ._. X COpR2 R1 nh^N:o2h (II) 30 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III HN- « H02C'^^'^y (HI) ScH2)n 12 80877 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti lopuksi ryhmät R2 lohkaistaan hydrogenolyyttisesti, happames-ti tai emäksisesti ja saadut, kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttä-5 viksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa spirosyklin 3-asemassa olevalla C-ato-milla sekä ketjun tähdellä merkityillä C-atomeilla on kul- 10 loinkin S-konfiguraatio.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli ja R2 on vety tai (C^-C*)-alkyyli.
4. Spiro[4.5]-2-atsadekaan!-3-karboksyy1ihappo, Jolla on kaava III' 1¾ H02C (III') 20 13 80877
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3211397 | 1982-03-27 | ||
| DE19823211397 DE3211397A1 (de) | 1982-03-27 | 1982-03-27 | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831009A0 FI831009A0 (fi) | 1983-03-24 |
| FI831009L FI831009L (fi) | 1983-09-28 |
| FI80877B FI80877B (fi) | 1990-04-30 |
| FI80877C true FI80877C (fi) | 1990-08-10 |
Family
ID=6159524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831009A FI80877C (fi) | 1982-03-27 | 1983-03-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro/4,(3+n)/-2-azaalkan-3-karboxylsyraderivat och vid framstaellning av dessa anvaendbara foerening. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558064A (fi) |
| EP (1) | EP0090341B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58177968A (fi) |
| KR (1) | KR900007242B1 (fi) |
| AT (1) | ATE28565T1 (fi) |
| AU (1) | AU565400B2 (fi) |
| CA (1) | CA1197857A (fi) |
| DE (2) | DE3211397A1 (fi) |
| DK (1) | DK164789C (fi) |
| ES (2) | ES520987A0 (fi) |
| FI (1) | FI80877C (fi) |
| GR (1) | GR78496B (fi) |
| HU (2) | HU190875B (fi) |
| IE (1) | IE54291B1 (fi) |
| MA (1) | MA19758A1 (fi) |
| NO (1) | NO162284C (fi) |
| NZ (1) | NZ203699A (fi) |
| PH (1) | PH19270A (fi) |
| PT (1) | PT76450B (fi) |
| ZA (1) | ZA832139B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| US4876359A (en) * | 1986-10-07 | 1989-10-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel gamma-butyrolactone derivatives |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ286951A (en) * | 1995-07-13 | 1998-02-26 | Anormed Inc Substituted Under | N-n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate |
| PT796855E (pt) | 1996-03-20 | 2002-07-31 | Hoechst Ag | Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE518184C2 (sv) | 2000-03-31 | 2002-09-03 | Perstorp Flooring Ab | Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement vilka sammanfogas med hjälp av sammankopplingsorgan |
| MXPA05010165A (es) * | 2003-04-15 | 2005-11-16 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [c]-condensados y su uso para el tratamiento de estados artriticos. |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3218540A1 (de) * | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1982
- 1982-03-27 DE DE19823211397 patent/DE3211397A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-23 GR GR70883A patent/GR78496B/el unknown
- 1983-03-23 EP EP83102868A patent/EP0090341B1/de not_active Expired
- 1983-03-23 AT AT83102868T patent/ATE28565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 DE DE8383102868T patent/DE3372707D1/de not_active Expired
- 1983-03-24 FI FI831009A patent/FI80877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 HU HU832796A patent/HU190875B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 DK DK138283A patent/DK164789C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 JP JP58049107A patent/JPS58177968A/ja active Granted
- 1983-03-25 PT PT76450A patent/PT76450B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ES ES520987A patent/ES520987A0/es active Granted
- 1983-03-25 KR KR1019830001217A patent/KR900007242B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 NZ NZ203699A patent/NZ203699A/en unknown
- 1983-03-25 AU AU12871/83A patent/AU565400B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 US US06/478,780 patent/US4558064A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-25 ZA ZA832139A patent/ZA832139B/xx unknown
- 1983-03-25 MA MA19978A patent/MA19758A1/fr unknown
- 1983-03-25 PH PH28692A patent/PH19270A/en unknown
- 1983-03-25 NO NO831095A patent/NO162284C/no unknown
- 1983-03-25 CA CA000424488A patent/CA1197857A/en not_active Expired
- 1983-03-25 IE IE662/83A patent/IE54291B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 HU HU831026A patent/HU190486B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 ES ES521655A patent/ES521655A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80877C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro/4,(3+n)/-2-azaalkan-3-karboxylsyraderivat och vid framstaellning av dessa anvaendbara foerening. | |
| US4761399A (en) | Dipeptide compounds having pharmaceutical activity and compositions containing them | |
| US4879403A (en) | Process for the preparation of cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| US4386073A (en) | Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| IE41803B1 (en) | Derivatives of histidyl-prolinamide | |
| US4316892A (en) | 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin | |
| US4518587A (en) | Dipeptides of L-5-hydroxytryptophan, processes for their preparation and drugs in which they are present | |
| US5432159A (en) | N-(α-substituted-pyridinyl)carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| US4060603A (en) | Histidine derivatives | |
| US3931139A (en) | Tripeptides having an antidepressive and prolactin-releasing action | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| EP0080283B1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
| EP0503044B1 (en) | Peptide compounds of laevorotatory amino acids and ring molecules, and therapeutical applications thereof | |
| US4278595A (en) | Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system | |
| GB2080310A (en) | Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme | |
| CA1257748A (en) | N-acyl derivatives of peptides, their preparation and their use in the treatment of disorders, and agents for this purpose | |
| IE44485B1 (en) | Dipeptide derivatives | |
| US5504071A (en) | Compounds with a sequence of three radicals, the central one being α-a | |
| US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
| AU670866B2 (en) | Phosphonomethyldipeptides | |
| US4442030A (en) | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |